发明领域

本发明提供了化合物、包含该化合物的药物组合物以及应用该化合物 治疗或预防与过氧化物增殖物激活受体(PPAR)家族的活性有关的疾病或 病症的方法。

背景

过氧化物增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其是调 节基因表达的配体-活化转录因子。某些PPAR与大量疾病状态有关，所述 的疾病状态包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、 动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心 血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤 病症、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。 因此，调节PPAR的活性的分子在治疗这些疾病中可用作治疗剂。

发明概述

一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、 保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物以及该化合物的药学上可接受 的盐和溶剂化物(例如水合物)：

其中：

n选自0、1、2和3；

W选自N和CH；

Y选自O、S、(CH2)1-2和CR4aR4b；其中R4a和R4b独立地选自氢和 C1-6烷基；

Z选自S和O；

R1选自-X1CR5R6X2CO2R7、-X1SCR5R6X2CO2R7和 -X1OCR5R6X2CO2R7；其中X1和X2是独立地选自键或C1-4亚烷基；并且 R5和R6独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R5和R6与它们所连 接的碳原子一起形成C3-12环烷基；并且R7选自氢和C1-6-烷基；

每个R2独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和C3-12 环烷基；

R3是C1-8烷基；

R4选自C1-4烷基、卤素、卤代-C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基。

第二方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含式I化合物 或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其药学上可接受的 盐，与一种或多种适宜的赋形剂混合。

第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，在所述疾病中PPAR 活性的调节可以防止、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方法包括 给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和 异构体混合物或其药学上可接受的盐。

第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物 中的用途，在所述疾病中PPAR活性对疾病的病理学和/或症状学有作用。

第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药 衍生物、保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物以及其药学上可接受 的盐的方法。

发明详述

定义

“烷基”作为基团和作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构元 素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代-烷基 包括三氟甲基、五氟乙基等。

“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳环集合。 例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的 二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。 例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋 喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯 并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑 基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示通过亚烷基连接的如上所述的 芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。

“环烷基”表示含有指定数目的环原子的饱和的或部分不饱和的单环、 稠合二环或桥连多环的集合。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环 戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请中所定义的环烷基，条件是 一个或多个指定的环碳被选自下列的基团代替：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、 -S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在本申 请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪 基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基 等。

“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。

“治疗”指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。

优选实施方案的描述

本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，在所述疾病中 PPARδ活性的调节能够防止、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方 法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。

在一个实施方案中，对于式I化合物而言：

n选自0、1和2；

W选自N和CH；

Y选自O、S、CH2；

Z选自S和O；

R1选自-X1CR5R6X2CO2H、-X1SCR5R6X2CO2H和 -X1OCR5R6X2CO2H；其中X1和X2独立地选自键或C1-4亚烷基；并且R5 和R6独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R5和R6与它们所连接 的碳原子一起形成C3-12环烷基；且

每个R2独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和C3-12环烷基；

R3是C1-8烷基；且

R4是卤代-C1-4烷氧基。

在另一个实施方案中，Y选自O、S；并且R1选自-CH2CR5R6CO2H、 -OCR5R6CO2H、-SCR5R6CO2H、-CR5R6CH2CO2H和-CR5R6CO2H；其中 R5和R6独立地选自氢、甲基、甲氧基和乙氧基；或者R5和R6与它们所 连接的碳原子一起形成环戊基。

在另一个实施方案中，每个R2独立地选自甲基和环丙基；并且R3选 自甲基和异丙基。

优选的本发明化合物选自：2-乙氧基-3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5- 基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸、2-乙氧基 -3-{3-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]- 苯基}-丙酸、{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2- 基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸、3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟 甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸、3-{2-环丙基-5-[4-(2- 异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丙 酸、3-{5-环丙基-4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑 -2-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸、3-{2-环丙基-3-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5- 基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸、2-{4-[4-(2-异丙 氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-3-甲基-苯氧 基}-2-甲基-丙酸、3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁 唑-2-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸、3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4- 三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丁酸、2-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶 -5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙 酸、{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧 基]-2，3-二甲基-苯氧基}-乙酸、2-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲 氧基-苯基)-噁唑-2-基甲硫基]-2，5-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-{4-[4-(2- 异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，3-二甲基- 苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟 甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸、2-{4-[4-(2-异丙氧基- 嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，5-二甲基-苯氧 基}-2-甲基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧 基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，5-二甲基-苯基}-丙酸、{2-环丙基-5-[4-(2-异丙 氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-乙酸、{3- 环丙基-5-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧 基]-苯基}-乙酸、{4-环丙基-3-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基- 苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-乙酸、{2-环丙基-3-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5- 基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-乙酸、{3-环丙基 -4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯 氧基}-乙酸、{5-环丙基-4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯 基)-噁唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸、{3-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5- 基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-乙酸、3-{3-[4-(2-异丙 氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸、 2-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]- 苯氧基}-丙酸、2-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑 -2-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-{3-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4- 三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-[4-(2-异丙氧 基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙 酸、1-{3-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧 基]-苯基}-环戊烷甲酸、3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基- 苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，5-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酸、{4-[4-(2-异丙氧基- 嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，5-二甲基-苯氧基}- 乙酸、{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲硫 基]-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸、3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲 氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-2，5-二甲基-苯基}-2，2-二甲基-丙酸和 2-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧 基]-2，5-二甲基-苯基硫烷基}-2-甲基-丙酸。

更优选的式I化合物详细描述在下文的实施例和表格中。

药理学和用途

本发明化合物调节PPAR的活性，并且因此可用于治疗疾病或病症， 在所述疾病或病症中PPAR对疾病的病理学和/或症状学有作用。本发明另 外提供了本发明化合物在制备治疗疾病或病症的药物中的用途，在所疾病 或病症中PPAR对疾病的病理学和/或症状学有作用。

因此，这类化合物可以用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆 固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、 高胆固醇血症、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、恶 病质、HIV消耗性(wasting)综合征、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、 厌食症、神经性厌食症、食欲过盛、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应 激性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。优选用于治疗或预防血脂异常症、 高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯 血症、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、癌症、皮肤病症、IBD(应激 性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

本发明化合物还可以用于治疗长期危重疾病，增加肌肉质量和/或肌肉 强度，增加瘦体重，维持老年人的肌肉强度和功能，增强肌肉耐力和肌肉 功能以及逆转或预防老年人的虚弱。

另外，本发明化合物可以在哺乳动物中用作降血糖剂，用于治疗和预 防其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰岛素抵抗的病症，例如1型和 2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖 受损(IFG)和X综合征。优选1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、 葡萄糖耐量降低(IGT)和空腹葡萄糖受损(IFG)。

根据以上所述，本发明另外提供了在需要该治疗的个体中预防或治疗 任意上述疾病或病症的方法，该方法包含给所述个体施用治疗有效量(参见 下文的“施用和药物组合物”)的本发明化合物或其药学上可接受的盐。对 于任意上述用途而言，所需剂量将取决于施用方式、待治疗的具体病症和 所需效果而不同。本发明还涉及：i)本发明化合物或其药学上可接受的盐， 其用作药物；以及ii)本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防 或治疗任意上述疾病或病症的药物中的用途。

施用和药物组合物

通常，本发明化合物将以治疗有效量通过本领域已知的任意常用的和 可接受的方式单独或者与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以根 据疾病严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其它因素 而有很大变化。通常，推荐以日剂量约0.03至2.5mg/kg体重全身施用可 获得令人满意的结果。大型哺乳动物、例如人类的推荐日剂量范围为约0.5 mg至约100mg，方便地例如以每天至多四次的分剂量或者以缓释形式施 用。适于口服施用的单位剂型包含约1至50mg活性成分。

本发明化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径施用，特别是通 过肠内(例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式)或者非肠道(例如以注射溶 液剂或混悬剂的形式)、局部(例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂)施用， 或以鼻用或栓剂的形式施用。通过混合、制粒或包衣的方法，可以按照常 规方法制备包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物以及至 少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可 以是片剂或明胶胶囊剂，所述的片剂或明胶胶囊剂包含活性成分以及a)稀 释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸； b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚 乙二醇；就片剂而言，还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、 黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的 话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠或泡腾混合物； 和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗水溶 液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/ 或包含助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节 渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。 适于透皮应用的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可 吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是 绷带的形式，该绷带包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选 的速率控制屏障(历经延长的时间周期以受控和预定的速率递送化合物至 宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的方法。还可以应用基质透皮制剂。适于局 部应用(例如用于皮肤和眼)的制剂优选本领域众所周知的水溶液剂、软膏 剂、乳膏剂或凝胶剂。这类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、 缓冲剂和防腐剂。

本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本文所述 的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合施用(药物 组合)。

因而，本发明还涉及药物组合，例如组合制剂或药物组合物(固定组 合)，其包含：1)如上定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐；和2)至 少一种选自下列的活性成分或其各种情况中的药学上可接受的盐以及任选 的药学上可接受的载体：

a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物(mimetic)；胰岛 素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素 磺脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化 剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖 原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、 NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204； 钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制 剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例 如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4) 和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维 格列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、saxagliptin、 GSK23A；AGE断裂剂(breaker)；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列 酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯 磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(在专利申请WO 03/043985中被描述为 实施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；

b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑 制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美 伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏 伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体) 和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；

c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右苯丙胺、 苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马 吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非 拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体 拮抗剂；

d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米； 利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转 化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖 诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP 酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、 terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制 剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎 地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬 沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、 RO 66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他 洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔； 影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂， 例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、 硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶 抑制剂；

e)增加HDL的化合物；

f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia和KT6-971；

g)Apo-A1类似物和模拟物；

h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；

i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；

j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；

k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节 剂；

l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆，抗雌激素剂，拓扑异构酶 I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物， 铂化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制 剂，优选伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯 基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})，其在欧洲专利申请EP-A-0 564 409中被描述 为实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4- 吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在专利申请WO 04/005281中被描 述为实施例92；和

m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物， 例如替加色罗(在美国专利号5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马 来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。

最优选的组合搭档是替加色罗、伊马替尼、vildagliptin、二甲双胍、 噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4- 三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、 磺脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛 伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。

优选药物组合包含治疗有效量的如上定义的本发明化合物以及治疗有 效量的上述其它治疗剂，例如各自采用如本领域中报道的有效治疗剂量。 组合搭档(1)和(2)可以在一个组合单位剂型中或在两个分开的单位剂型中 一起、依次或分别施用。单位剂型也可以是固定组合。

由通用名或商品名确定的活性剂的结构可从标准著作“默克索引(The Merck Index)”或医师桌面参考书(the Physician′s Desk Reference)的现行 版本或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs)中获知。其相应内容引入本文作为参考。任 何本领域技术人员完全能够确定活性剂，并且基于这些参考文献，同样能 够制备并在体外和体内标准试验模型中测试药物的适应症和性质。

在另一优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，该药物组合 物包含治疗有效量的本文所述化合物以及治疗有效量的至少一种选自上述 a)至m)的活性成分或其各种情况中的药学上可接受的盐。

本文所述的药物组合物或组合用于制备治疗下列疾病的药物：血脂异 常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力 衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节 炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、 IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病，以及其中涉及葡萄糖耐量降 低、高血糖症和胰岛素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢 降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)和X综合征。

这类治疗剂包括雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄 激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例 如磺脲类，例如格列吡嗪和亚莫利；促胰岛素磺脲受体配体，例如氯茴苯 酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶 -1B(PTP-1B)抑制剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍 类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血 糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二 肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728 和LAF237；降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还 原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他 汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他 汀、fluindostatin和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂或FXR(肝X受体)和 LXR(法尼醇X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。本发明 化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前或之后通过相同或 不同的施用途径分别施用或者在同一药物制剂中一起施用。

本发明还提供了药物组合，例如药盒，其包含：a)第一种药物，其为 本文公开的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物，和b)至少 一种共同药物。药盒可以包含其施用说明书。

本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等指的是包括给单一患 者施用所选择的治疗剂，并且还旨在包括其中药物不必通过相同施用途径 或者同时施用的治疗方案。

本文所用的术语“药物组合”指的是将一种以上活性成分混合或组合 而得到的产品并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合” 指的是将活性成分，例如式I化合物和共同药物，以单一实体或剂量的形 式同时施用于患者。术语“非固定组合”指的是将活性成分，例如式I化 合物和共同药物，作为分开的实体同时、共同或依次(没有特别的时间限制) 施用于患者，其中这类施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。 后者还应用于鸡尾酒疗法，例如三种或三种以上活性成分的施用。

制备本发明化合物的方法

本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述反应中，可能有必要 保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(其中它们在终产 物中是需要的)以避免它们参与不希望的反应。根据标准实践可以使用常规 保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护 基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley and Sons，1991。

式I化合物，其中R4是环状的(例如环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳 基)可以通过以下反应流程1进行制备：

反应流程1

其中n、R1、R2、R3、R4、Y、Z和W如发明概述中式I所定义。Q 是卤素，优选Cl或者Br；并且R30独立地选自氢、C1-6烷基，或者R30可 以被环化。式I化合物通过将式2化合物与式3化合物在适宜催化剂(例如 Pd(Ph3)4等)、适宜碱(例如Na2CO3等)和适宜溶剂(例如水、乙醇、DMF等) 的存在下反应来制备。该反应在约120℃至约200℃(微波)的温度下进行， 并且耗费约20分钟完成。

式I化合物，其中R1定义为-X1CR5R6X2CO2R7(如下所示)、 -X1SCR5R6X2CO2R7和-X1OCR5R6X2CO2R7，其中R7是烷基基团，例如在 式6化合物中为甲基，其转化为式I中的氢，可以通过以下反应流程2进 行制备：

反应流程2

其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、X2、Y、Z和W如式I 中所定义。式I化合物通过使式4化合物在适宜碱(例如氢氧化锂等)和适宜 溶剂(例如THF、水等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约50℃的 温度下进行，并且耗费约30小时完成。

式I化合物可以通过如反应流程3的方法进行制备：

反应流程3

其中n、R1、R2、R3、R4、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义。 式I化合物通过使式7化合物与式8化合物任选在溶剂(例如乙醇等)存在下 反应来制备。该反应在约10℃至约200℃(微波)的温度下进行，并且耗费 约30小时完成反应。

其中Y是S或O的式(2)化合物，可以通过如反应流程4中的方法进 行制备：

反应流程4

其中n、R1、R2、R3、R4、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义； Y是S或O，并且Q是卤代基团，优选Br或者Cl。式I化合物通过使式 10化合物与式11化合物在适宜溶剂(例如乙腈(cyanomethyl)、乙醇等)存在 下反应来制备。该反应在约10℃至约80℃的温度下进行，并且耗费约24 小时完成。

其中Y是S或O的式(2)化合物可以通过如反应流程5中的方法进行 制备：

反应流程5

其中n、R1、R2、R3、R4、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义。 式I化合物通过使式14化合物与式11化合物在适宜溶剂(例如DCM、THF、 乙醇等)和适宜活化试剂(例如三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯等)的存在下反 应来制备。该反应在约0℃至约50℃的温度下进行，并且耗费约24小时完 成。

详细反应条件描述在下文实施例中。

其它制备本发明化合物的方法

将游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应可以将本 发明化合物制备为药学上可接受的酸加成盐。或者，将游离酸形式的化合 物与药学上可接受的无机或有机碱反应可以将本发明化合物制备为药学上 可接受的碱加成盐。或者，应用起始原料或中间体的盐可以制备本发明化 合物的盐形式。

由相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离 酸或游离碱形式。例如，通过用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等) 处理可以将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。通过用适 宜的酸(例如盐酸等)处理可以将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应 的游离酸。

通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，在0 至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、 三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发 明化合物的未氧化形式。

通过本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前药衍 生物(例如，关于进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，生物有机和药物化 学快报(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，第4卷，第1985页)。 例如，将未衍生化的本发明化合物与适宜的甲氨酰化剂(例如1，1-酰氧基烷 基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应可以制备适当的 前药。

通过本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的保护的 衍生物。可用于产生和除去保护基的技术的详细描述可以参见T.W. Greene，“有机化学中的保护基团(Protecting Groups in Organic Chemistry)”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。

本发明化合物可以方便地在本发明的过程中制成或者形成溶剂化物 (例如水合物)。应用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂 混合物中重结晶，可以方便地制备本发明化合物的水合物。

通过将化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应形成一对非对映 异构化合物，分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体，可以将本 发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管应用本发明化合物的共价非 对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，但是可离解的络合物是优 选的(例如结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例 如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且利用这些不同可以容易地分离。非 对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/ 拆分技术来分离。然后通过任意不引起外消旋化的实用方法回收旋光纯的 对映异构体以及拆分剂。可用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立 体异构体的技术的更详细描述可以参见Jean Jacques，Andre Collet， Samuel H.Wilen，“对映体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。

总而言之，式I化合物可以通过以下方法制备，其包括：

(a)反应流程1、2、3、4或5的方法；以及

(b)任选将本发明化合物转化为药学上可接受的盐；

(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；

(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化为药学上可接受的的N-氧 化物；

(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式；

(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；

(g)任选将未衍生化的本发明化合物转化为药学上可接受的的前药衍 生物；以及

(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。

如果没有特别描述原料的制备，那么这些化合物是已知的或者可以类 似于本领域已知的方法或如在下文实施例中公开的方法进行制备。

本领域技术人员将理解以上转化仅仅是制备本发明化合物的方法的代 表，并且其它众所周知的方法可以类似地应用。

实施例

通过以下中间体和实施例进一步举例说明本发明，但不构成限制，所 述的中间体和实施例说明了本发明的式I化合物的制备。

中间体5：4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑

步骤A：在烘干的三颈烧瓶中，将1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(8.93g， 55.35mmol)溶解在干燥的THF(50mL)中，并冷却至0℃。滴加加入正丁 基锂(2.5M己烷溶液，21.55mL，53.88mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌10 分钟后，将其冷却至-78℃。在30分钟内将溶解在干燥的THF(64mL)中的 4′-(三氟甲氧基)苯乙酮1(10.0g，48.98mmol)滴加加入。将反应物在-78℃ 搅拌45分钟。快速加入三氟乙酸2，2，2-三氟乙酯(11.43g，58.78mmol)。20 分钟后，将反应物倒入含有200mL的5％HCl水溶液的分液漏斗中，并 用250mL乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将 残留物溶解在乙腈(50mL)中，然后加入水(0.88mL，48.98mmol)和三乙胺 (7.43g，73.47mmol)。在室温下，在30分钟内加入新制备的甲磺酰叠氮 (methanesulfonyl azide)(8.98g，73.47mmol)的乙腈(16mL)溶液。[甲磺酰 叠氮由下面方法制备：将甲磺酰氯(8.85g，73.47mmol)溶解在丙酮(50mL) 中。然后历经30分钟加入叠氮化钠(7.56g，116.0mmol)。在室温下，将反 应物搅拌1.5小时，然后将其过滤，并用丙酮洗涤。将滤液浓缩，并作为 粗制品使用]。将反应物搅拌1小时，然后浓缩。将残留物用乙醚(200mL) 稀释，用10％NaOH洗涤3次，然后用盐水洗涤。经MgSO4干燥，过滤 并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱(乙醚/己烷，梯度)纯化，得到2-重 氮基-4′-三氟甲氧基苯乙酮2，为黄色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(s，1H).MS计算值： C9H6F3N2O2(M+)230.0，实测值：203.0(M+H+-N2)。

步骤B：将氯化铝(19.6g，146.78mmol)分次小心地滴加到无水乙腈(200 mL)中。在室温下，在30分钟内，将溶解在无水乙腈(200mL)的2-重氮基 -4′-三氟甲氧基苯乙酮2(16.89g，73.39mmol)通过注射器滴加加入，用排气 口释放产生的氮气。将反应物搅拌45分钟，然后倾倒乙醚(500mL)中。溶 液用0.2N HCl小心淬灭，然后用1N NaOH处理至pH 9-10。分离有机层， 将水层用乙醚萃取两次，用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥， 过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱(乙醚/己烷，梯度)纯化，得到 2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑3，为油状物：1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(s，1H)， 2.46(s，3H).MS计算值：C11H9F3NO2(M+H+)244.1，实测值：244.0。

步骤C：将2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑3(3.07g，12.62mmol) 溶于氯仿(100mL)，然后滴加加入溴(649μL，12.62mmol)，并且将混合物 在室温搅拌15小时。将溶液用CH2Cl2(100mL)稀释并用饱和NaHCO3溶 液(150mL)和盐水(130mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得 到粗产物，将其用硅胶色谱(乙醚/己烷，梯度)纯化，得到4-溴-2-甲基-5-(4- 三氟甲氧基-苯基)-噁唑4，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝ 7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.22(d，2H，J＝8.6Hz)，2.47(s，3H).MS计算值： C11H8BrF3NO2(M+H+)321.9，实测值：321.9.

步骤D：将N-溴代琥珀酰亚胺(4.89g，27.5mmol)加入到4-溴-2-甲基 -5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑4(2.0g，6.25mmol)的四氯化碳(40mL)溶液 中。将上述溶液在75℃搅拌20h。将溶液用CH2Cl2(100mL)稀释并用饱和 Na2CO3溶液和盐水洗涤，有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产 物，采用硅胶色谱法，将其用乙醚/己烷(梯度)纯化，得到4-溴-2-溴甲基-5-(4- 三氟甲氧基-苯基)-噁唑5，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.91 (d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，4.41(s，3H).MS计算值： C11H7Br2F3NO2(M+H+)399.9，实测值：399.8。

中间体10：(2-环丙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯

步骤A：将(3-羟基-苯基)-乙酸(10g，65.7mmol)溶解于EtOH(60mL) 中。加入催化量的亚硫酰氯(～0.5mL)，并且将溶液在室温下搅拌6小时。 在真空中除去溶剂，得到(3-羟基-苯基)-乙酸乙酯6(11.8g，定量)：MS计 算值：C10H13O3(M+H+)181.1，实测值：181.0。

步骤B：将(3-羟基-苯基)-乙酸乙酯6(5.93g，32.9mmol)和咪唑(6.72g， 98.7mmol)溶于DMF(16mL)中，并在室温搅拌10分钟。然后将溶解在 DMF(4mL)中的TBDMSCl(7.44g，49.4mmol)缓慢加入，并将混合物在室 温搅拌过夜。然后加入水(50mL)，将混合物用乙醚萃取两次，合并有机层， 用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到[3-(叔丁基-二甲基- 硅氧基)-苯基]-乙酸乙酯7，为油状物：1H-NMR(400MHz3 CDCl3)δ＝ 6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.54(d，J＝8.1 Hz，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，2H)，3.35(s，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)，0.79(s， 9H)，0.00(s，6H)；MS计算值：C16H27O3Si(M+H+)295.2，实测值：295.1。

步骤C：将[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-乙酸乙酯7(9.20g，31.2 mmol)和醋酸钾(3.10g，31.2mmol)溶于乙酸(120mL)中，并且冷却至15℃。 保持温度大约为15℃，以一定速度将溶解在HOAc(60mL)中的溴(1.60mL， 31.2mmol)加入，然后将混合物在该温度下搅拌2小时。过滤不溶盐，并 浓缩滤液。将残留物溶于乙醚中，并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，有 机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，将残留物用快速色谱法(EtOAc/己烷梯 度)纯化，得到[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-乙酸乙酯8，为无色 油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(d，J＝ 2.9Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.6Hz，J＝2.9Hz，1H)，3.99(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.51(s，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，0.78(s，9H)，0.00(s，6H)；MS计算值： C16H26O3BrSi(M+H+)373.1，实测值：373.0。

步骤D：将[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-乙酸乙酯8(1.00g， 2.68mmol)、磷酸钾(1.99g，9.38mmol)和环丙基硼酸(0.35g，4.02mmol) 溶于甲苯(12mL)中。加入三环己基膦(0.23g，0.80mmol)、醋酸钯(0.09g， 0.40mmol)和水(0.6mL)，并将混合物加热至100℃过夜。然后用EtOAc(160 mL)稀释混合物，然后连续用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤 并浓缩，得到粗产物[5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-环丙基-苯基]-乙酸乙酯 9，为无色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.91(d，J＝8.3Hz，1H)， 6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.3Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.84(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.97(s，9H)， 0.87(m，2H)，0.57(m，2H)，0.00(s，6H)；MS计算值：C19H31O3Si(M+H+)335.2， 实测值：335.1。

步骤E：将粗产物[5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-环丙基-苯基]-乙酸乙酯 9溶于THF(5mL)和TBAF(5mL的1.0M THF溶液)的混合物中，并且在 室温下搅拌90分钟。加入水(75mL)，并将混合物用EtOAc(100mL)萃取 两次。合并有机层，用0.1M HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓 缩，残留物用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到(2-环丙基-5-羟基- 苯基)-乙酸乙酯10，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.92(d，J＝ 8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3Hz，J＝2.6Hz，1H)， 4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，.1.80(m，1H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)， 0.85(m，2H)，0.55(m，2H)；MS计算值：C13H17O3(M+H+)221.1，实测值： 221.0。

中间体15：(3-环丙基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯

步骤A：将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸(5g，29.7mmol)溶于MeOH(25mL) 中。加入催化量的亚硫酰氯(～0.25mL)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。 在真空中除去溶剂，得到(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯11(5.44g，定量)： MS计算值：C9H11O4(M+H+)183.1，实测值：183.0。

步骤B：将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯11(2.50g，13.9mmol)和咪唑 (3.78g，55.5mmol)溶于DMF(10mL)中，并在室温下搅拌10分钟。然后 将溶解在DMF(4mL)中的TBDMSCl(1.67g，11.1mmol)缓慢地加入，并将 混合物在室温下搅拌8小时。加入水(50mL)，并将混合物用乙醚萃取两次。 合并有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，将粗产物溶 于DCM/正己烷1∶9中，并过滤，得到以下物质的混合物，所述物质为双 硅基化副产物和[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-羟基-苯基]-乙酸甲酯12，为 无色油状物：MS计算值：C15H25O4Si(M+H+)297.1，实测值：297.1。

步骤C：将[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-羟基-苯基]-乙酸甲酯12 (1.81g，6.1mmol)和三乙胺(0.85mL，6.1mmol)溶于DCM(30mL)中，并冷 却至0℃。滴加加入溶于DCM(20mL)的三氟甲磺酸酐(1.03mL，6.1 mmol)，然后将混合物在0℃搅拌3h。将溶液用饱和NaHCO3、水和盐水 洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物用快速色谱法(EtOAc/ 己烷梯度)纯化，得到[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]- 乙酸甲酯13，为无色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.61(s，1H)， 6.58(s，1H)，6.44(s，1H)，3.49(s，3H)，3.37(s，2H)，0.76(s，9H)，0.00(s，6H)；MS 计算值：C16H24F3O6SSi(M+H+)429.1，实测值：429.1。

步骤D：将[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]-乙酸 甲酯13(0.5g，1.13mmol)、磷酸钾(0.84g，3.96mmol)和环丙基硼酸(0.13g， 1.472mmol)溶于甲苯(6mL)中。加入三环己基膦(32mg，0.11mmol)、醋酸 钯(13mg，0.06mmol)和水(0.3mL)，并将混合物加热到100℃过夜。然后 用EtOAc(100mL)稀释混合物，并用水和盐水连续洗涤。有机层经MgSO4 干燥，过滤并浓缩，得到粗产物[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-环丙基-苯基]- 乙酸甲酯14，为无色油状物：MS计算值：C18H29O3Si(M+H+)321.2，实 测值：321.1。

步骤E：粗产物[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-环丙基-苯基]-乙酸甲酯 14(0.22g，0.69mmol)溶于THF(5mL)和TBAF(5mL的1.0M THF溶液) 的混合物中，并在室温下搅拌90分钟。加入水(75mL)，并将混合物用 EtOAc(100mL)萃取两次。合并有机层，用0.1M HCl和盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化， 得到(3-环丙基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯15，为油状物：1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝6.56(s，1H)，6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)， 1.81(m，1H)，0.92(m，2H)，0.66(m，2H)；MS计算值：C12H15O3(M+H+)207.1， 实测值：207.1。

中间体17和18：(4-溴-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯和(2-溴-3-羟基-苯基)- 乙酸甲酯

步骤A：将(3-羟基-苯基)-乙酸(3.0g，19.7mmol)溶于MeOH(50mL) 中。加入催化量的亚硫酰氯(～0.1mL)，并将溶液在室温下搅拌6小时。在 真空下除去溶剂，得到(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯16(3.2g，定量)：MS计算 值：C9H11O3(M+H+)167.1，实测值：167.0。

步骤B：将叔丁胺(5mL，48mmol)溶于甲苯(40mL)中，并且冷却至-30 ℃，然后滴加加入溴(1.2mL，24mmol)，并在-30℃下搅拌0.5小时。将混 合物冷却至-78℃，并且滴加加入(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯16(4g，24mmol) 的DCM(20mL)溶液，并在室温下搅拌16小时。加入1N HCl(20mL)， 并将混合物用DCM(50mL)萃取，并用饱和NaHCO3(50mL)溶液洗涤，然 后是用盐水(20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，将区域异 构体通过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)分离和纯化，得到17(4-溴-3-羟基- 苯基)-乙酸甲酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)； MS计算值：C9H10BrO3(M+H+)244.9，实测值：245.0；和18(2-溴-3-羟基- 苯基)-乙酸甲酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.17(t，J＝8.0Hz，1H)， 6.94(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，3.79(s，2H)， 3.72(s，3H)；MS计算值：C9H10BrO3(M+H+)244.9，实测值：245.0。

中间体21：(4-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯

步骤A：将(4-溴-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯17(751mg，2.09mmol)和 TBDMSCl(346mg，2.30mmol)溶于DCM(4mL)中。加入三乙胺(0.44mL， 3.13mmol)和DMAP(25mg，0.21mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。 加入水(10mL)，并将混合物用DCM萃取。将有机层用1N HCl和盐水洗 涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并用快速色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯 化，得到[4-溴-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-乙酸甲酯19，为油状物： 计算值：C15H24BrO3Si(M+H+)359.1，实测值：359.0。

步骤B：将[4-溴-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-乙酸甲酯19(663mg， 1.85mmol)、磷酸钾(1.37g，6.47mmol)和环丙基硼酸(0.19g，2.22mmol) 溶于甲苯(40mL)中。加入三环己基膦(42mg，0.18mmol)、醋酸钯(26mg， 0.09mmol)和水(2mL)，并将混合物加热到100℃过夜。然后用EtOAc(160 mL)稀释混合物，并用水和盐水连续洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并 浓缩，并且通过快速色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到[3-(叔丁基-二甲 基-硅氧基)-4-环丙基-苯基]-乙酸甲酯20，为无色油状物：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.67(s，3H)，3.53(s， 2H)，2.10(m，1H)，1.03(s，9H)，0.89(m，2H)，0.61(m，2H)，0.23(s，6H)；MS计 算值：C18H29O3Si(M+H+)321.2，实测值：321.1。

步骤C：将[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-环丙基-苯基]-乙酸甲酯 20(479mg，1.49mmol)溶于THF(20mL)和TBAF(1.8mL，1.79mmol)的混 合物中，并在室温下搅拌90分钟。加入1 N HCl(40mL)，并将混合物用 EtOAc(40mL)萃取。将有机层用1 N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥， 过滤并浓缩，得到(4-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯21(0.42g，定量)，为 油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝ 1.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，1.79(m， 1H)，0.95(m，2H)，0.63(m，2H).MS计算值：C12H15O3(M+H+)207.1，实测 值：207.0。

中间体22：(2-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯

除了用溴化物18代替17外，按照制备中间体21的方法，制备标题化 合物，为澄清液体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.12(t，J＝7.6Hz，1H)， 6.82(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，3.86(s，2H)， 3.70(s，3H)，1.62(m，1H)，1.10(m，2H)，0.63(m，2H).MS计算值： C12H15O3(M+H+)207.1，实测值：207.0。

中间体25：(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯

步骤A：将4-羟基苯甲醛(7.03g，57.6mmol)溶于乙腈(60mL)中。在 搅拌下加入碳酸钾粉末(11.98g，86.7mmol)，然后滴加加入苄基溴(7mL，59 mmol)。将混合物在氮气气氛下剧烈搅拌3小时。过滤并浓缩，得到4-苄 氧基-苯甲醛23(12.4g，定量)，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝9.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(m，5H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)， 5.16(s，2H).MS计算值：C14H13O2(M+H+)213.1，实测值：213.2。

步骤B：将4-苄氧基-苯甲醛23(1.24g，5.84mmol)和乙氧基乙酸乙酯 (1.2mL，8.8mmol)溶于干燥的THF(30mL)中。加入固体叔丁醇钾(1.45g， 12.9mmol)，并在氮气气氛下将混合物搅拌过夜。将得到的混悬液通过硅 藻土545过滤。将固体用THF充分洗涤。浓缩合并的有机溶液，得到3-(4- 苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯24，为油状物。将该粗物质直接用于 下一步：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(m，5H)， 6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.09(s，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)， 3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(m，6H).MS计算值：C20H23O4(M+H+)327.2， 实测值：327.2。

步骤C：将3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯24(0.80g，2.45 mmol)溶于乙醇(40mL)中。将溶液用氮气脱气，然后用催化量的5％钯炭 (palladium black on carbon)(0.28g，0.13mmol)处理。将溶液在60psi氢 气下振摇5小时。过滤并浓缩，得到(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙 酯25，为油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.10(d，J＝8.4Hz，2H)， 6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(t，J＝6.9Hz，1H)， 3.60(m，1H)，3.36(m，1H)，2.94(d，J＝6.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)， 1.17(t，J＝7.0Hz，3H).MS计算值：C13H19O4(M+H+)239.1，实测值：239.1。

中间体26：(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯

除了用4-羟基-2-甲基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛外，按照制备中间体25 的方法，制备标题化合物，其为澄清油状物：MS计算值： C14H20NaO4(M+Na+)275.1，实测值：275.1。

中间体27：(±)-2-乙氧基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯

除了用3-羟基-苯甲醛代替4-羟基苯甲醛外，按照制备中间体25的方 法，制备标题化合物，其为澄清油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝ 7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.3，1.6Hz， 1H)，6.71(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，4.18(qd，J＝7.1，0.9Hz，2H)，3.97(dd，J＝ 7.4，5.8Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.37(m，1H)，2.98(s，1H)，2.96(d，J＝2.8Hz， 1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H).MS计算值： C13H18NaO4(M+Na+)261.1，实测值：261.1。

中间体28：(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯

除了用4-羟基-2，5-二甲基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛外，按照制备中间 体25的方法，制备标题化合物，其为澄清油状物：MS计算值： C14H20NaO4(M+Na+)275.1，实测值：275.2。

中间体31：3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯

步骤A：将4-溴-3-甲基-苯酚(25.11g，134mmol)溶于乙腈(125mL)中。 在搅拌下加入碳酸钾粉末(25.69g，186mmol)，然后滴加加入苄基溴(17mL， 143mmol)。将混合物在氮气气氛下剧烈搅拌6小时。通过一层(plug)硅藻 土545过滤并浓缩，得到4-苄氧基-1-溴-2-甲基-苯29，为灰白色固体：

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35(m，6H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)， 6.68(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.36(s，3H)。

步骤B：将4-苄氧基-1-溴-2-甲基-苯29(24.0g，86.6mmol)、三-邻-甲 苯基-膦(phosphane)(15.00g，49.3mmol)、乙基二异丙胺(35mL，212mmol) 和丙烯酸甲酯(35mL，388mmol)溶于丙腈(200mL)中。将混合物用氩气脱 气。加入醋酸钯(II)(4.00g，17.8mmol)，并将混合物加热至100℃，加热 18小时。将混合物冷却并且通过一层硅藻土545过滤。浓缩并用硅胶纯化 (0-40％乙酸乙酯在己烷中的梯度)，得到3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸 乙酯30，为油状物(30.8g，定量)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，J ＝15.8Hz，1H)，7.52(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，5H)，6.82(m，2H)，6.26(d，J ＝15.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)，2.42(s，3H).MS计算值： C18H19O3(M+H+)283.2，实测值：283.2。

步骤C：将从步骤B中得到的3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯30 溶于乙酸乙酯(200mL)和乙醇(20mL)中。将溶液用氮气脱气，然后用5％ 钯炭(1.15g，1.08mmol，1mol％)处理。将溶液在40psi氢气下振摇15小 时。过滤并浓缩得到3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯31，为油状物：

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝2.6Hz， 1H)，6.60(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.68(s，1H)，2.86(t，J＝8.8Hz， 2H)，2.55(d，J＝8.8Hz，2H)，2.26(s，3H).MS计算值：C11H14NaO3(M+Na+) 217.1，实测值：217.1。

中间体34：(±)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯

步骤A：将4-溴苯酚(3.55g，20.5mmol)溶于乙腈(50mL)中。在搅拌 下加入碳酸钾粉末(3.86g，27.9mmol)，然后滴加加入苄基溴(2.4mL，20.2 mmol)。将混合物在氮气气氛下剧烈搅拌6小时。过滤并浓缩得到4-苄氧 基-溴苯32(5.52g，定量)，为可慢慢固化的油状物：1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝7.37(m，7H)，6.87(m，2H)，5.07(s，2H)。

步骤B：将4-苄氧基-溴苯32(1.30g，5.2mmol)，三-邻-甲苯基-膦 (0.98g，3.2mmol)、乙基二异丙胺(2mL，12.1mmol)和甲基丙烯酸甲酯(2.20 mL，20.7mmol)溶于丙腈(100mL)中。用氩气使混合物脱气。加入固体醋 酸钯(II)(0.26g，1.2mmol)，并将混合物加热至100℃，加热18小时。将 混合物冷却并通过一层硅藻土545过滤。浓缩并用硅胶纯化(10-60％乙酸 乙酯在己烷中的梯度)，得到烯烃异构体33的1∶1混合物，为油状物。将 该混合物直接用于下一步。MS计算值：C18H19O3(M+H+)283.1，实测值： 283.1。

步骤C：将从上述步骤B中得到的1∶1烯烃混合物33溶于乙酸乙酯(50 mL)和乙醇(10mL)中。将溶液用氮气脱气，然后用催化量的5％钯炭 (0.50g，7mol％)处理。将溶液在60psi氢气下振摇15小时，过滤并浓缩 得到(±)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯34，为油状物：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，3.63(s， 3H)，2.94(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)，2.69(dqd，J＝7.4，6.8，6.7Hz，1H)， 2.60(dd，J＝13.1，7.4Hz，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H).MS计算值： C11H14NaO3(M+Na+)217.1，实测值：217.1。

中间体35：(±)-3-(4-羟基-苯基)-丁酸甲酯

除了在步骤B中用巴豆酸甲酯代替甲基丙烯酸甲酯外，按照制备中间 体34的方法，制备标题化合物，其为澄清油状物：1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.91(s，1H)， 3.62(s，3H)，3.22(m，1H)，2.55(m，2H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H).MS计算值： C11H14NaO3(M+Na+)217.1，实测值：217.1。

中间体36：(±)-3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯

除了在步骤B中用适当的芳基溴替换外，按照制备中间体34的方法， 制备标题化合物，其为澄清油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.83(s， 1H)，6.83(s，1H)，4.70(s，1H)，3.64(s，3H)，2.93(dd，J＝6.6，13.6Hz，1H)， 2.67(m，1H)，2.55(dd，J＝8.0，13.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.15(d， J＝6.9Hz，3H)。

中间体41：3-(2-环丙基-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯

步骤A：将3-(3-羟基-苯基)-丙酸(24.88g，149.7mmol)溶于甲醇(50mL) 中。在剧烈搅拌下滴加加入亚硫酰氯(5mL，68.7mmol)。将混合物在60℃ 搅拌3小时。冷却并浓缩得到3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯37(29.26g，定量)， 为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.15(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)， 6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(m，2H)，3.68(s，3H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)， 2.63(t，J＝7.6Hz，2H)。

步骤B：将3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯37(3.16g，17.5mmol)溶于 DCM(40mL)中。加入碳酸钙粉末(2.27g，22.7mmol)。在混悬液剧烈搅拌 下，滴加加入溴(0.90mL，17.6mmol)的DCM(30mL)溶液。在加完后，将 混悬液用0.2g亚硫酸氢钠的水(5mL)溶液处理。有机层经MgSO4干燥， 过滤并浓缩，得到3-(2-溴-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯38，为无色油状物。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝3.0Hz， 1H)，6.60(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.69(s，3H)，3.00(t，J＝7.9Hz， 2H)，2.65(t，J＝7.9Hz，2H)。

步骤C：将3-(2-溴-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯38(4.45g，17.2mmol)溶于 DCM(80mL)中。加入咪唑(1.45g，21.3mmol)，并且将混合物在室温下搅 拌直到它变得均匀。加入叔丁基-二甲基氯硅烷(2.66g，17.7mmol)，并将 混合物在室温下搅拌18小时。用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到3-[2- 溴-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-丙酸甲酯39，为油状物：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)(存在两个主要的旋转异构体；给出含量最多的异构体的数据) δ＝7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝2.9Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.6，2.9Hz， 1H)，3.69(s，3H)，2.99(t，J＝8.2Hz，2H)，2.63(t，J＝8.2Hz，2H)，0.97(s，9H)， 0.18(s，6H).MS计算值：C16H26BrO3Si(M+H+)373.1，实测值：373.1。

步骤D：将3-[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-丙酸甲酯 39(5.74g，15.4mmol)溶于甲苯(165mL)中。加入环丙基硼酸(2.22g，25.8 mmol)、磷酸钾(11.71g，55.2mmol)和三环己基膦(1.81g，6.5mmol)，然后 加入水(10mL)。将混合物用氩气脱气。加入醋酸钯(II)(0.70g，3.1mmol)。 将混合物加热至95℃，加热3.5小时。冷却，分离有机层，经MgSO4干燥 并浓缩，然后通过硅胶层析(0-25％梯度，乙酸乙酯在己烷中)，得到3-[5-(叔 丁基-二甲基-硅氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯40，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝2.5Hz， 1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.08(t，J＝7.8Hz，2H)，2.64(t， J＝7.8Hz，2H)，1.83(m，1H)，0.97(s，9H)，0.88(m，2H)，0.58(m，2H)，0.16(s， 6H).MS计算值：C19H31O3Si(M+H+)335.2，实测值：335.2。

步骤E：将3-[5-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯 40(2.87g，8.6mmol)溶于THF(30mL)中。加入1M的四-(正丁基)氟化铵 的THF(10mL，10mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌4小时。浓缩至干 燥，并通过硅胶层析(10-60％梯度，乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到3-(2-环 丙基-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯41：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.87(d，J ＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，4.96(s， 1H)，3.70(s，3H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，1.82(m，1H)， 0.88(m，2H)，0.58(m，2H).MS计算值：C13H17O3(M+H+)221.1，实测值： 221.1。

中间体45：3-(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯

步骤A：将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯31(2.50g，12.9mmol)溶 于DCM(60mL)中，并冷却至0℃。加入碳酸钙粉末(2.27g，22.7mmol)。 在混悬液剧烈搅拌下，滴加加入溴(0.90mL，17.6mmol)的DCM(20mL)溶 液。在加完后，将混悬液升温至室温并用0.2g亚硫酸氢钠和5mL水处理， 然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(5-溴-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸 甲酯42(3.67g，定量)，为缓慢固化的无色油状物。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝7.21(s，1 H)，6.82(s，1H)，5.30(s，1H)，3.69(s，3H)，2.85(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(s，3H)。

步骤B：将3-(5-溴-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯42(从上述步骤A得 到)溶于DCM(45mL)中。加入咪唑(1.12g，16.5mmol)，并将混合物在室 温下搅拌至直到它变得均匀。加入叔丁基-二甲基氯硅烷(2.10g，13.9 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。用水洗涤，有机相经MgSO4 干燥并浓缩，得到3-[5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-甲基-苯基]-丙酸甲 酯43，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.25(s，1H)，6.65(s，1H)， 3.68(s，3H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)， 1.03(s，9H)，0.23(s，6H)。

步骤C：将3-[5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-甲基-苯基]-丙酸甲酯 43(4.67g，12.1mmol)溶于甲苯(70mL)中。加入环丙基硼酸(1.95g，22.7 mmol)、磷酸钾(9.15g，43.1mmol)和三环己基膦(1.44g，5.13mmol)，然后 加入水(10mL)。将混合物用氩气脱气。加入醋酸钯(II)(0.55g，2.45mmol)。 将混合物加热至95℃，加热3.5小时。冷却，分离有机层，经MgSO4干燥 并浓缩，然后通过硅胶层析(0-20％梯度，乙酸乙酯在己烷中)，得到3-[4-(叔 丁基-二甲基-硅氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯基]-丙酸甲酯44，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.56(s，1H)，6.54(s，1H)，3.67(s，3H)，2.81(t， J＝7.7Hz，2H)，2.51(t，J＝7.7Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.76(m，1H)，1.01(s，9H)， 0.85(m，2H)，0.57(m，2H)，0.22(s，6H).MS计算值：C20H33O3Si(M+H+)349.2， 实测值：349.2。

步骤D：将3-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯基]-丙酸 甲酯44(4.23g，12.1mmol)溶于THF(60mL)中。加入1M的四-(正丁基) 氟化铵的THF(18mL，18mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌4小时。浓 缩至干燥并通过硅胶层析(10-30％梯度，乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到 3-(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯45：1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ＝6.84(s，1H)，6.67(s，1H)，5.30(s，1H)，3.68(s，3H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)， 2.53(t，J＝7.7Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.74(m，1H)，0.93(m，2H)，0.60(m，2H). MS计算值：C14H19O3(M+H+)235.1，实测值：235.1。

中间体48：(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

步骤A：将(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(66.03g，340mmol)溶于二氯甲烷 (400mL)中。加入氯化铝(100.02g，750mmol)，并将浅棕色混合物在室温 下搅拌10分钟。使用加料漏斗滴加乙酰氯(35mL，493mmol)。调节滴加 的速度保持氯化氢气体相对慢地产生。将得到的黑棕色溶液冷却至室温， 然后倾倒入约300g粉碎的冰上。将混合物用DCM(300mL)稀释，并连续 用水、饱和NaHCO3溶液、水、饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。有机层经 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到46，为棕色油状物，固化成为晶状物质：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.4 Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s， 3H)，2.32(s，2H)，1.29(t，J＝7.2 Hz，3H)。

步骤B：将(4-乙酰-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯46(76.5g，324mmol)、 77％mCPBA(100.3g，407mmol)和p-TsOH(13g，68mmol)的二氯甲烷(450 mL)溶液加热至50℃(30h)。然后将反应混合物用1 M KI(2×500mL)和 NaHSO3(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到47， 为棕色浆状物。

步骤C：将(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯47(从上述步骤B得 到)的干燥的MeOH(400mL)溶液与0.5 M NaOMe的MeOH(650mL，325 mmol)溶液混合，并在室温下搅拌2小时。将溶液用1 M HCl中和，并用 H2O(2×500mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩得到48，为浅 棕色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(d，J ＝8.4Hz)，6.50(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.7(br.s，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s， 3H)，2.17(s，3H).MS计算值：C10H13O4(M+H+)197.1，实测值：197.4。

中间体52：(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

步骤A：将中间体48(5g，26mmol)溶于DCM(100mL)中。滴加加入 溴(1.44mL，28mmol)的DCM(20mL)溶液，并在室温下搅拌2小时。将混 合物用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(20mL)洗涤。经MgSO4，干 燥，过滤并浓缩。将残留物从EtOAc/己烷中重结晶，得到49(5-溴-4-羟基 -2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.01(s，1H)， 6.98(s，1H)，5.31(s，1H)，4.74(s，2H)，3.97(s，3H)，2.39(s，3H)；MS计算值： C10H12BrO4(M+H+)275.0，实测值：297.0(M+Na+)。

步骤B：将((5-溴-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯49(25.5mmol)和 TBDMSCl(4.23g，28.0mmol)溶于DCM(100mL)中。加入三乙胺(5.4mL， 38.2mmol)和DMAP(311mg，2.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。 将混合物用1 N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速 色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到[5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-甲 基-苯氧基]-乙酸甲酯50，为油状物：MS计算值：C16H26BrO4Si(M+H+) 389.1，实测值：389.0。

步骤C：将[5-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯 50(2.75g，7.0mmol)、磷酸钾(5.2g，24.5mmol)和环丙基硼酸(0.72g，8.4 mmol)溶于甲苯(80mL)中。加入三环己基膦(157mg，0.7mmol)、醋酸钯(98 mg，0.35mmol)和水(4mL)，并将混合物加热至100℃过夜。将混合物用 EtOAc(140mL)稀释，并连续用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过 滤并浓缩，得到粗产物[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧 基]-乙酸甲酯51，将其直接用于下一步骤：MS计算值：C19H31O4Si(M+H+) 351.2，实测值：351.2。

步骤D：将[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸 甲酯51(1.0g，3.1mmol)溶于THF(30mL)和TBAF(3.7mL，3.7mmol)的混 合物中，并在室温下搅拌90分钟。加入1 N HCl(40mL)，并将混合物用 EtOAc(40mL)萃取。将有机层用1 N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥， 过滤并浓缩。将残留物用己烷研磨，得到(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯氧基)- 乙酸甲酯52，为灰白色粉末：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.67(s，1H)， 6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，2.22(s，3H)，1.76(m，1H)，0.94(m，2H)， 0.59(m，2H).MS计算值：C13H17O4(M+H+)237.1，实测值：237.0。

中间体53：(4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯

将(4-羟基-苯氧基)-乙酸(10.98g，65.3mmol)溶于甲醇(50mL)中。加入 催化浓度的硫酸(0.2mL)，并将混合物加热回流过夜。冷却，用固体 NaHCO3和活性碳处理，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体(12.86g， 定量)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，6.75(d，J＝ 9.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.80(s，3H).MS计算值：C9H11O4(M+H+)183.1，实 测值：183.0。

中间体54：(3-环丙基-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯

除了在步骤A中用中间体53代替中间体48外，按照制备中间体52 的方法，制备标题化合物，其为透明固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝ 6.77(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.68(m，2H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，1.81(m， 1H)，0.96(m，2H)，0.64(m，2H).MS计算值：C12H15O4(M+H+)223.1，实测 值：223.0。

中间体59：3-(2-环丙基-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯

步骤A：将N-溴代琥珀酰亚胺(7.56g，42.5mmol)混悬在DCM(50mL) 中。一次性加入叔丁胺(5mL，47.5mmol)。45分钟后，滤去白色沉淀，将 澄清的滤液直接使用。

将3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯(7.56g，42mmol)溶于DCM(25mL)中， 并冷却至-78℃。在搅拌下滴加加入上述制备的澄清滤液。30分钟后，将混 合物加热并浓缩，得到55和56的混合物。用DCM研磨使二溴化的副产 物沉淀，并过滤除去。将滤液用硅胶色谱法纯化(10-100％乙酸乙酯在己烷 中)，得到3-(2-溴-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯55和3-(4-溴-3-羟基-苯基)-丙酸 甲酯56。55：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.14(t，J＝7.8Hz，1H)， 6.90(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，5.68(s，1H)， 3.69(s，3H)，3.07(t，J＝8.0Hz，2H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H).56：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(dd，J ＝8.4，2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.67(s，3H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝ 7.6Hz，2H)。

步骤B：将3-(2-溴-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯55(0.86g，3.32mmol)溶于 DCM(15mL)中。加入咪唑(0.36g，5.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌 直至均匀。加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.55g，3.6mmol)，并将混合物在室 温下搅拌18小时。用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到3-[2-溴-3-(叔 丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-丙酸甲酯57，为油状物：1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.28(dd，J＝ 8.0，1.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.06(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)， 1.03(s，9H)，0.34(s，6H).MS计算值：C16H26BrO3Si(M+H+)373.1，实测值： 372.6。

步骤C：将3-[2-溴-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-丙酸甲酯 57(1.18g，3.16mmol)溶于甲苯(25mL)中。加入环丙基硼酸(0.55g，6.4 mmol)、磷酸钾(2.60g，12.2mmol)和三环己基膦(0.38g，1.36mmol)，接着 加入水(5mL)。将混合物用氩气脱气。加入醋酸钯(II)(0.16g，0.71mmol)， 并将混合物加热至95℃(4小时)。冷却，分离有机层，经MgSO4干燥并浓 缩，接着通过硅胶色谱法纯化(0-30％梯度，乙酸乙酯在己烷中)，得到 3-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯58，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz， 1H)，6.64(d，J＝8.0，Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.17(t，J＝7.9Hz，2H)，2.63(t，J＝ 7.9Hz，2H)，1.54(m，1H)，1.03(s，9H)，0.96(m，2H)，0.62(m，2H)，0.34(s，6H). MS计算值：C19H31O3Si(M+H+)335.2，实测值：335.2。

步骤D：将3-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯 58(0.72g，2.2mmol)溶于THF(3mL)中。加入1M的四-(正丁基)氟化铵的 THF(4mL，4mmol)溶液，并将混合物在室温下搅拌18小时。浓缩至干并 且通过硅胶色谱法(5-50％梯度，乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到3-(2-环丙 基-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯59：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.09(t，J＝ 7.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，5.93(s， 1H)，3.69(s，3H)，3.15(t，J＝7.8Hz，2H)，2.63(t，J＝7.8Hz，2H)，1.59(m，1H)， 1.14(m，2H)，0.65(m，2H).MS计算值：C13H17O3(M+H+)221.1，实测值： 221.1。

中间体60：3-(4-环丙基-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯

除了在步骤B中用中间体56代替中间体55外，按照制备中间体59 的方法，制备标题化合物，其为澄清油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝1.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.7，1.5Hz， 1H)，5.47(s，1H)，3.67(s，3H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)， 1.76(m，1H)，0.94(m，2H)，0.62(m，2H).MS计算值：C13H17O3(M+H+)221.1，实测值：221.1。

中间体66：2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

步骤A：将4-苄氧基-苯酚(32.04g，160mmol)溶于DCM(550mL)和甲 醇(20mL)中。将碳酸钙粉末(21.83g，218mmol)混悬在溶液中。在剧烈搅 拌下，滴加加入溴(8.30mL，162mmol)的DCM(50mL)溶液。加完后，将 混悬液在室温下搅拌30分钟，然后将固体滤出。滤液经固体NaHCO3和 MgSO4干燥，然后过滤并浓缩得到油状物。在-20℃从乙醚/石油醚中重结 晶得到4-苄氧基-2-溴-苯酚61，为缓慢固化的无色油状物：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝7.38(m，5H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz， 1H)，6.87(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，4.99(s，2H)。

步骤B：将4-苄氧基-2-溴-苯酚61(43.6g，156mmol)溶于DCM(400mL) 中。加入咪唑(14.9g，219mmol)，并将混合物在室温下搅拌直至均匀。加 入叔丁基二甲基氯硅烷(23.6g，156.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 小时。用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到(4-苄氧基-2-溴-苯氧基)-叔 丁基-二甲基-硅烷62，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(m， 5H)，7.10(s，1H)，6.79(s，2H)，4.98(s，2H)，1.03(s，9H)，0.22(s，6H)。

步骤C：将(4-苄氧基-2-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷62(10.05g， 25.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(45mL)中。将混合物用氩气脱气。加入二氯 双(三苯基膦基)钯(II)(3.49g，4.97mmol)，然后加入四甲基锡(5.0mL，36.3 mmol)。将混合物加热至100℃(3小时)，在此之后它变为均匀的。冷却、 浓缩并通过硅胶色谱法(0-50％梯度，乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到(4-苄 氧基-2-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷63，为白色固体：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，2H)，7.37(m，2H)，7.31(m，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz， 1H)，6.67(m，2H)，4.99(s，2H)，2.18(s，3H)，1.01(s，9H)，0.18(s，6H).MS计算 值：C20H29O2Si(M+H+)329.2，实测值：329.2。

步骤D：将(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷63(5.03g， 15.3mmol)溶于THF(30mL)中。加入1M四-(正丁基)氟化铵的THF(18 mL，18mmol)溶液。然后将混合物在室温下搅拌4小时。浓缩至干并通过 硅胶色谱法(10-30％梯度，乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到4-苄氧基-2-甲基 -苯酚64：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，4H)，7.31(m，1H)，6.78(s， 1H)，6.69(s，2H)，4.99(s，2H)，2.27(s，3H)。

步骤E：将4-苄氧基-2-甲基-苯酚64(3.06g，14.3mmol)溶于乙腈(60 mL)中。向剧烈搅拌的溶液中加入碳酸铯粉末(8.71g，26.7mmol)。加入2- 溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.20mL，17.0mmol)，并将混合物在60℃下搅拌6小 时。过滤并浓缩得到2-(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯 65(5.11g，定量)，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(m，5H)， 6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝2.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.98(s，2H)， 3.80(s，3H)，2.21(s，3H)，1.54(s，6H).MS计算值：C19H22NaO4(M+Na+)337.2， 实测值：337.2。

步骤F：将2-(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯65(5.11g，14.3 mmol)溶于乙醇(120mL)中。将溶液用氮气脱气，然后用催化量的5％钯炭 (1.50g，4mol％)处理。将溶液在60psi氢气下振摇15小时。过滤并浓缩 得到油状物。硅胶色谱法(己烷至60％，乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到2-(4- 羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯66(3.42g，定量)，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.51(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.80(s，3H)，2.19(s，3H)， 1.53(s，6H).MS计算值：C12H16NaO4(M+Na+)247.1，实测值：247.1。

中间体67：2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

将2-甲基-对苯二酚(1.01g，8.13mmol)溶于乙腈(15mL)中。向剧烈搅 拌的溶液中加入碳酸铯粉末(2.86g，8.78mmol)。滴加加入溶于乙腈(5mL) 的2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(1.10mL，8.50mmol)。将混合物在室温下搅拌6 小时。过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(10-70％梯度，乙酸乙酯在己烷 中)纯化，得到2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.61(m，3H)，4.53(s，1H)，3.73(s，3H)，2.19(s， 3H)，1.53(s，6H).此结构通过NOESY实验来确定(在1.53ppm处的共振与 约6.61ppm处的芳香信号有中等强度的正nOe，没有观察到与2.19ppm 处的甲基基团的nOe)。MS计算值：C13H17O4(M+H+)225.1，实测值：225.1。

中间体68：2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

除了用适当的对苯二酚替换外，按照制备中间体67的方法，制备标题 化合物，其为澄清液体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.50(s，2H)，4.55(s， 1H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)，1.52(s，6H).MS计算值：C13H18NaO4(M+Na+) 261.1，实测值：261.1。

中间体69：(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

除了用适当的对苯二酚和溴乙酸酯替换外，按照制备中间体67的方 法，制备标题化合物，其为澄清油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝ 7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(s，J＝8.8Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.47(s，1H)， 3.80(s，3H)，2.23(s，3H)，2.17(s，3H).MS计算值：C11H14NaO4(M+Na+)233.1， 实测值：233.1。

中间体71：2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

步骤A：将2，5-二甲基醌(5.41g，39.7mmol)混悬在乙醚(70mL)中。加 入水(100mL)，然后加入固体连二亚硫酸钠(20.30g，116.6mmol)。将得到 的混合物剧烈振摇。最初的黄色混合物转变为深红色，然后变为无色。分 离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2，5-二甲基对苯 二酚70，为白色固体：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.32(s，2H)，6.45(s， 2H)，1.99(s，6H)。

步骤B：将2，5-二甲基对苯二酚70(3.73g，27mmol)溶于二甲基甲酰 胺(20mL)和乙腈(60mL)中。向剧烈搅拌溶液中加入碳酸铯粉末(9.16g， 28.1g)，然后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(3.50mL，27.0mmol)。将混合物在 75℃下搅拌18小时。过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(5-30％梯度，乙 酸乙酯在己烷中)纯化，得到2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲 酯71，为油状物。通过色谱法也得到回收的对苯二酚70。71：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝6.57(s，1H)，6.50(s，1H)，4.44(s，1H)，2.15(s，3H)，2.14(s， 3H)，1.52(s，6H).MS计算值：C13H18NaO4(M+Na+)261.1，实测值：261.1。

中间体72：(4-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

除了用适当的溴乙酸酯替换外，按照制备中间体71的方法，制备标题 化合物，其为澄清油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60(s，1H)，6.53(s， 1H)，4.58(s，2H)，3.60(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H).MS计算值： C11H15O4(M+H+)211.1，实测值：211.1。

中间体74：2-(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

步骤A：将2，5-二甲基苯酚(10.04g，82.2mmol)溶于甲醇(40mL)中。 加入硫氰酸钠(15.87g，195.8mmol)和溴化钠(7.37g，71.6mmol)，并将混 合物在0℃下搅拌。在剧烈搅拌下滴加加入溶于甲醇(40mL)的溴(4.50mL， 87.6mmol)。一旦加完后，将混合物在50℃搅拌1小时。将混合物冷却并 浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解并过滤。滤液用饱和NaHCO3水溶液、水 和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚72， 为油状物，一旦在高真空下干燥便固化：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝ 7.38(s，1H)，6.73(s，1H)，5.22(s，1H)，2.45(s，3H)，2.21(s，3H)。

步骤B：将2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚72(5.75g，32.1mmol)溶于乙腈 (25mL)中。加入碳酸铯粉末(15.32g，47.0mmol)。然后加入2-溴-2-甲基- 丙酸甲酯(4.50mL，34.8mmol)，并将混合物在60℃下搅拌18小时。过滤 并浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到2-(2，5- 二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯73，为油状物：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)(存在旋转异构体；给出的是量最多的异构体的数据)δ＝ 7.39(s，1H)，6.50(s，1H)，3.78(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62(s，6H). MS计算值：C14H17NNaO3S(M+Na+)302.1，实测值：302.1。

步骤C：将2-(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯 73(3.88g，13.9mmol)溶于甲醇(50mL)中。加入磷酸二氢钾(0.23g，1.69 mmol)、水(6mL)和二硫苏糖醇(2.80g，18.2mmol)，并将混合物在回流下 搅拌3小时。在冷却和浓缩后，将残留物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水 洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到油状物。硅胶色谱法(0-65％乙酸乙酯在 己烷中)纯化，得到2-(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯74，为 无色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.09(s，1H)，6.47(s，1H)，3.79(s， 1H)，3.10(s，1H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)，1.56(s，6H)。

中间体75：(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

除了用适当的溴乙酸酯替换外，按照制备中间体74的方法，制备标题 化合物，其为澄清油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.11(s，1H)，6.53(s， 1H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，3.11(s，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)。

中间体77：2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙酸甲酯

步骤A：将2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚72(1.50g，8.4mmol)溶于甲醇(30 mL)中。加入磷酸二氢钾(0.32g，2.35mmol)、水(4mL)和二硫苏糖醇(2.17g， 14.1mmol)，并将混合物在回流下搅拌3小时。在冷却并浓缩后，将残留 物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到油状 物。用硅胶色谱法(0-65％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到4-巯基-2，5-二甲基 -苯酚76，为无色蜡状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.10(s，1H)，6.63(s， 1H)，4.81(s，1H)，3.08(s，1H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H).MS计算值： C8H11O2S(M+H+)155.1，实测值：155.0。

步骤B：将4-巯基-2，5-二甲基-苯酚76(0.44g，2.85mmol)溶于乙腈(5 mL)中。加入碳酸铯粉末(1.55g，4.8mmol)。然后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲 酯(0.350mL，2.7mmol)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。过滤并浓缩， 接着通过硅胶色谱法(10-50％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到2-(4-羟基-2，5- 二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙酸甲酯77，为蜡状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ＝7.17(s，1H)，6.66(s，1H)，4.94(s，1H)，3.67(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)， 1.46(s，6H).MS计算值：C13H19O3S(M+Na+)255.1，实测值：255.1。

中间体79：2-(3-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯

步骤A：在30分钟内，向烘干的装有在干燥的THF(30mL)中的 NaH(3.33g，60％在矿物油中，83.3mmol)的圆底烧瓶中，加入溶于干燥的 THF(15mL)中的(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(5.00g，27.8mmol)。将反应物 在室温下再搅拌3小时，然后冷却至0℃。在30分钟内加入碘甲烷(9.23g， 65.0mmol)，将反应物在室温下搅拌3天。将反应物倒入3 N HCl(50mL) 和冰(50mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用10％NaHSO3、 水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱法(0-10％乙酸乙 酯在己烷中)纯化，得到2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯78，为无色油 状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.96(m， 1H)，6.94(t，J＝2.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)， 3.71(s，3H)，1.63(s，6H)；MS计算值：C12H16NaO3(M+Na+)231.1，实测值： 231.1。

步骤B：将2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯78(2.77g，13.3mmol) 溶于干燥的DCM(17mL)中。将溶液冷却至-65℃。加入溶于DCM(17mL) 中的三溴化硼(4.33g，17.3mmol)。将反应混合物在-65℃搅拌90分钟。然 后用MeOH淬灭该混合物。在真空中除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯稀释， 并用0.2 N HCl洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱法(0-25％乙酸乙酯在己烷 中)纯化，得到79，为淡黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.25(t， J＝8.0Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.88(s，1H)，6.79-6.76(m，1H)，3.72(s，3H)， 1.62(s，6H)；MS计算值：C11H14NaO3(M+Na+)217.1，实测值：217.1。

中间体80：2-(3-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

将间苯二酚(1.10g，10.0mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中。分次加入 NaH(0.44g，60％在矿物油中，11.0mmol)。然后将混合物在室温搅拌30分 钟。缓慢地加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.17g，12.0mmol)。将混合物加热 至70℃，并过夜。将溶剂蒸发。将残留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取三 次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶色 谱法(0-20％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到80，为无色油状物：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝6.97(t，J＝8.2Hz，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.29-6.26(m，2H)，3.67(s，3H)，1.49(s，6H)；MS计算值：C11H15O4(M+H+) 211.1，实测值：211.1。

中间体81：1-(3-羟基-苯基)-环戊烷甲酸甲酯

将1-(3-丁氧基-苯基)-环戊烷甲酸(0.55g，2.0mmol)溶于干燥的DCM(5 mL)中。将溶液冷却至0℃。加入溶于DCM(2mL)中的三溴化硼(0.79g， 3.1mmol)。将混合物温热至室温，并在该温度下搅拌4小时。然后用MeOH 淬灭该混合物。在真空下除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯稀释，并用0.2 N HCl洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，经 MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱法(0-25％乙酸乙酯在己烷中)纯化， 得到81，为无色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.17(t，J＝8.0Hz， 1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.72(dd，J＝1.0Hz，J＝7.8Hz，1H)， 5.16(s，1H)，3.62(s，3H)，2.63-2.59(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.88-1.65(m， 4H)；MS计算值：C13H16NaO3(M+Na+)243.1，实测值：243.2。

中间体83：2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

步骤A：将4-(苄氧基)苯酚(5.0g，25mmol)溶于DMF(40mL)中。向 该溶液中分次加入NaH(60％分散物，1.1g，27.5mmol)，同时将其保持在 室温下。将混悬物在室温下搅拌30分钟后，滴加加入α-溴异丁酸甲酯 (9.05g，50mmol)。将混合物在50℃搅拌3小时，然后浓缩。用水(200mL) 稀释残留物，并用EtOAc(3×150mL)萃取。分离有机层，并经MgSO4干 燥，过滤并浓缩。用快速色谱(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗产物，得到 2-(4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯82，为澄清油状物：1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ＝7.44-7.33(m，5H)，6.85(m，4H)，5.01(s，2H)，3.78(s， 3H)，1.55(s，6H).MS计算值：C18H21O4(M+H+)301.1，实测值：301.4。

步骤B：将2-(4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.5g，1.7mmol)溶 于EtOH(15mL)中。加入催化量的钯(0)炭后，将混合物置于1大气压的氢 气下，并在室温搅拌5小时。然后将混合物通过硅藻土545过滤，除去溶 剂，将残留物在高真空下干燥，得到2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯 83，为褐色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.76(d，J＝9.0Hz，2H)， 6.69(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.53(s，6H).MS计算值： C11H15O4(M+H+)211.1，实测值：211.3。

中间体84：(±)-2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸甲酯

将(±)-2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸(10.0g，54.9mmol)溶于甲醇(30mL)中。 加入催化用的亚硫酰氯(2mL)，并将混合物加热回流过夜。冷却，用固体 NaHCO3和活性炭处理，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物 84，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.77(d，J＝9.2Hz，2H)， 6.72(d，J＝9.2Hz，2H)，4.67(q，J＝6.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.59(d，J＝6.8 Hz，3H).MS计算值：C10H12NaO4(M+Na+)219.1，实测值：219.1。

中间体91：3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯

步骤A：将4-甲氧基-2，5-二甲基-苯甲醛85(1.24g，7.55mmol)溶于干 燥的二氯甲烷(12mL)中。在搅拌下滴加加入纯净的三溴化硼(1.75g，18.5 mmol)。黄褐色沉淀开始形成。将混悬物在室温下搅拌5天。将均匀的混 合物倒在150g冰上。在冰融化后，通过过滤分离得到固体苯酚86，并干 燥(1.28g，定量的)。1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ＝10.40(s 1H)，9.98(s，1H)， 7.54(s，1H)，6.68(s，1H)，3.36(s，1H)，2.49(s，3H)，2.13(s，3H)。

步骤B：将4-羟基-2，5-二甲基-苯甲醛86(30.56g，0.2mol)溶于乙腈 (150mL)中。加入苄基溴(24mL，0.2mol)，然后加入碳酸钾粉末(36.92g， 0.27mol)。将混合物在60℃搅拌18小时。冷却并浓缩，然后用硅胶色谱 法(0-20％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到4-苄氧基-2，5-二甲基-苯甲醛87， 为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.13(s，1H)，7.61(s，1H)， 7.43(m，5H)，6.72(s，1H)，5.15(s，2H)，2.63(s，3H)，2.28(s，3H).MS计算值： C16H17O2(M+H+)241.1，实测值：241.1。

步骤C：将4-苄氧基-2，5-二甲基-苯甲醛87(4.77g，20mmol)溶于乙醚 (30mL)中。一次性加入硼氢化钠(1.0g，27mmol)，然后加入5mL无水乙 醇。将混合物在室温下剧烈搅拌3小时，然后小心倒在100mL 1N HCl水 溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后浓缩，得到(4-苄氧基-2，5- 二甲基-苯基)-甲醇88，为松软的固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝ 7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，2.35(s，3H)， 2.25(s，3H)。

步骤D：将(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-甲醇88(4.79g，19.7mmol)和 乙基二异丙胺(6.0mL，34.4mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中。一次性加入乙 酸酐(2.5mL，26.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。用1N HCl、 水、饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，然后经MgSO4 干燥并浓缩，得到乙酸4-苄氧基-2，5-二甲基-苄酯89，为油状物(4.93g，定 量的)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)， 5.07(s，2H)，5.04(s，2H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)。

步骤E：将乙酸4-苄氧基-2，5-二甲基-苄酯89(0.56g，2mmol)溶于干 燥的二氯甲烷(5mL)中。加入(1-甲氧基-2-甲基-丙烯基氧基)-三甲基硅烷(1 mL，5mmol)和高氯酸镁(0.09g，0.4mmol)，并将混悬液搅拌过夜。过滤并 用硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到3-(4-苄氧基-2，5-二甲 基-苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯90，为油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ＝7.37(m，5H)，6.81(s，1H)，6.67(s，1H)，5.02(s，2H)，2.82(s，3H)，2.25(s，3H)， 2.20(s，3H)，1.18(s，6H)。

步骤F：将3-(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯 90(0.45g，1.4mmol)溶于乙醇(20mL)中。加入钯炭(5％；0.16g，5mol％)， 并将混合物在1个大气压的氢气下剧烈搅拌18小时。过滤并浓缩得到3-(4- 羟基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯91，为油状物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝6.75(s，1H)，6.56(s，1H)，3.67(s，3H)，2.80(s，2H)，2.20(s， 3H)，2.16(s，3H)，1.17(s，6H)。

中间体93：2-异丙氧基-5-嘧啶硼酸

步骤A：将NaH(5.2g，130mmol)混悬在异丙醇(50mL)中。将混合物 在60℃搅拌30分钟。在停止产生气体后，将溶于异丙醇(100mL)的2-氯-5- 溴嘧啶(10.0g，52mmol)加入，并将混合物加热回流24小时。在真空中除 去溶剂，将残留物用H2O溶解，并用EtOAc萃取。分离有机层，并经MgSO4 干燥，过滤并浓缩，得到2-异丙氧基-5-溴-嘧啶92a，为浅棕色油状物。

步骤B：在氩气气氛下，将2-异丙氧基-5-溴-嘧啶92(0.65g，3mmol) 溶于干燥的乙醚(10mL)中并冷却至-78℃。滴加加入正丁基锂(1.6M的己 烷溶液，2.81mL，4.5mmol)，并将混合物在-78℃搅拌2小时。然后快速加 入三异丙基硼酸酯(1.72mL，7.5mmol)，并将混合物在-78℃再搅拌2小时。 使混合物升温至室温，用H2O(20mL)淬灭反应，并在室温下搅拌过夜。在 真空中除去乙醚，将水层调至pH 10(用2 M NaOH)，并用乙醚洗涤。然后 将水层调至pH 3(用48％HBr水溶液)，并用EtOAc萃取三次。将有机层 分离，并经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-异丙氧基-5-嘧啶硼酸93， 为白色固体，MS计算值：C7H12BN2O3(M+H+)183.1，实测值：183.1。

中间体97：4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑

步骤A：4-碘三氟甲氧基苯基(49.5g，171.6mmol)溶于DMF(800mL) 中，然后加入2-甲基噻唑(8.50g，85.5mmol)、三苯基膦(3.6g，13.73mmol)、 碳酸铯(55.9g，171.6mmol)、醋酸钯(II)(3.01g，13.7mmol)，并将混合物 在140℃搅拌24小时。然后将反应混合物通过硅藻土545过滤，并用饱和 K2CO3溶液和EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3、 盐水和水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用 硅胶色谱法(乙醚/己烷，梯度)纯化，得到2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)- 噻唑95。

步骤E：除了在步骤E中用2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑代替 2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑以及未加入吡啶外，按照制备中间体4 的方法，制备4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑96，为无色油状物：

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.56(m，2H)，7.21(m，2H)，2.67(s，3H).MS 计算值：C11H8BrF3NOS(M+H+)337.9，实测值：337.9。

步骤F：除了在步骤F中用4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑代 替4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑外，按照制备中间体5的方法， 制备4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑97，为黄色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.59(m，2H)，7.23(m，2H)，4.63(s，2H).MS计 算值：C11H7Br2F3NOS(M+2H)+416.9，实测值：416.8。

实施例A1：(±)-2-乙氧基-3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲 氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸

步骤A：将中间体25(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(0.051g， 0.21mmol)溶于乙腈(3mL)中。加入碳酸铯粉末(0.12g，0.37mmol)，然后 加入中间体5，即4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟-甲氧基-苯基)-噁唑(0.086g，0.22 mmol)。在室温下剧烈搅拌4小时后，将混合物过滤并浓缩，得到3-{4-[4- 溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯98， 为油状物。将该粗产物直接用于下一步骤。MS计算值：C24H24BrF3NO6(M+H+)558.1，实测值：558.1。

步骤B：粗产物(±)-3-{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧 基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯98(～0.21mmol)、2-异丙氧基-嘧啶-5-基-硼酸 (0.045g，0.25mmol)和碳酸钾(0.06g，0.43mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(2 mL)和水(0.2mL)中。将混合物用氩气脱气。加入四-(三苯基膦基)钯(0) (0.02g，8mol％)，并将混合物用微波炉加热至170℃，加热10分钟，得到 粗制的(±)-2-乙氧基-3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯 基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯99：MS计算值：C31H33F3N3O7(M+H+) 616.2，实测值：616.2。

步骤C：向含有(±)-2-乙氧基-3-{4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟 甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯99的粗混合物中，加入1M LiOH的H2O溶液(0.6mL)。将混合物在50℃搅拌12小时。将混合物用 1M HCl(0.8mL)酸化，并用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤，浓缩并用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到标题 化合物，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.80(s，2H)，7.61(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.0 Hz，2H)，5.33(七重峰，J＝5.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.06(dd，J＝6.1，4.4Hz， 1H)，3.62(qd，J＝6.6，5.0Hz，1H)，3.45(qd，J＝6.6，5.0Hz，1H)，3.09(dd，J＝ 14.1，3.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.1，7.7Hz，1H)，1.43(d，J＝5.8Hz，6H)， 1.17(t，J＝6.6Hz，3H).MS计算值：C29H29F3N3O7(M+H+)588.2，实测值： 588.2。

重复上面实施例A1中描述的方法，采用适当的起始原料，可获得如 表1中鉴定的下列式I化合物。

表1

转录试验

应用转染试验评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简而言 之，通过瞬时转染向哺乳动物细胞引入嵌合蛋白的表达载体以及报告质粒 (其中荧光素酶基因处于GAL4结合位点的控制之下)，所述嵌合蛋白含有 与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4 的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性改变并 且通过荧光素酶水平的改变可以监测这一点。如果转染细胞暴露于PPAR 激动剂，则PPAR-依赖性转录活性增加并且荧光素酶水平上升。

在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×106)接种于175cm2烧瓶 中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(Fungizome)、DMEM培养 基中。通过用PBS(30mL)洗涤、然后用胰蛋白酶(0.05％，3mL)分离来收 获细胞。加入试验培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))，使胰蛋白 酶失活。将细胞旋转沉淀并且重新悬浮至170,000个细胞/mL。制备 GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-荧光素酶报告质粒(1μg)、 Fugene(3∶1比率，6μL)和无血清培养基(200μL)的转染混合物并且在室温 下培养15-40分钟。将转染混合物加入至细胞中，得到0.16M细胞/mL， 然后将细胞(50μL/孔)平板接种到384孔白色实底的经过TC-处理的平板 中。将细胞在37℃和5.0％CO2下进一步培养5-7小时。制备每种试验化合 物在DMSO中的12点系列稀释液(3倍系列稀释)，起始化合物浓度为10 μM。向试验平板中的每孔细胞中加入试验化合物(500nL)并且将细胞在37 ℃和5.0％CO2下培养18-24小时。向每孔加入细胞裂解/荧光素酶测定缓 冲液Bright-GloTM(25％，25μL，Promega)。在室温下进一步培养5分钟 后，测量荧光素酶活性。

通过将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照的值对其进行标准化。 分析标准化数据并且应用Prizm图形拟合程序拟合剂量-响应曲线。EC50 被定义为化合物引起最大与最小值之间的半数响应的浓度。通过将由化合 物引起的响应与参比PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对功效(或 百分比功效)。

游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理 学性质，例如本申请所述的体外试验所示。对于PPARδ和/或PPARα和/ 或PPARγ而言，本发明化合物优选具有小于5μM、更优选小于500nm、 更优选小于100nm的EC50。本发明化合物优选：对PPARδ的EC50小于 或等于对PPARα的EC50，并且PPARδ的EC50至少比PPARγ的EC50 小10倍。

应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅为了说明目的，各种 根据实施例和实施方案的修改或变化将对本领域技术人员有所启示并且包 括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出 版物、专利和专利申请以所有目的在此引入作为参考。

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年9月7日提交的美国临时专利申请号60/734,592 的优先权权益。将该申请的全部公开内容以整体引入本文作为参考并用于 所有目的。