多层微流体探头及其制造方法
阅读：216发布：2023-03-03
专利汇可以提供多层微流体探头及其制造方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种多层微 流体 探头 (MFP)(100)。所述探头一般包括彼此面对的第一层(110)和第二层(120)，和从第一层(110)延伸的至少一个管端口(182)。所述第一层包括一个或多个通孔(112)，其使得第一层朝向第二 层流 体连通。所述第二层包括至少一个微通道(124)，实现至孔径(122)的流体连通。这样的多层MFP探头比单一结构的探头更容易制造。具体地说，微通道可被 刻蚀 为凹槽(124)，其位于两层的界面的 水 平。所述MFP探头还可使 用例 如用于管端口的标准配件与管 接口 。本发明例如对于在表面上构图连续和不连续的 生物 分子的图案、以及在非 接触 模式直接处理抗蚀剂材料有显著能 力 。，下面是多层微流体探头及其制造方法专利的具体信息内容。
1.一种多层微流体探头(100)，包括第一层(110)，第二层(120)，和第一管端口(181)，所述第一管端口从第一层的顶面延伸，其中：
第一层具有第一通孔(111)，其使得所述第一端口和第一层的底面之间流体连通；
第二层包括：在第二层的一个面上的第一孔径(121)；和第一微通道(123)，其使得第二层的顶面和所述第一孔径之间流体连通，所述第二层的顶面面向所述第一层的底面；和所述探头被进一步配置为使得所述第一通孔和所述第一微通道之间流体连通，所述第一微通道的至少一部分是凹槽，其在第二层(120)的顶面上敞开且由所述探头的一层的底面的一部分封闭，
且其中
所述微流体探头还包括第二管端口(182)、第二通孔(112)、第二孔径(122)和第二微通道(124)，被配置为类似所述第一管端口(181)、所述第一通孔(111)、所述第一孔径(121)和所述第一微通道(123)，
所述探头还被配置为：
使得一方面在第一通孔(111)和第一孔径(121)之间，另一方面在第二通孔(112)和第二孔径(122)之间分别流体连通；和
允许在接近所述多个孔径的表面上在第二孔径(122)中的一个处吸入一些经由第一孔径(121)沉积的流体。
2.如权利要求1所述的微流体探头，其中，所述第一微通道的至少一部分是凹槽，其由第一层(110)的底面的一部分封闭。
3.如权利要求1或2所述的微流体探头，其中，所述第一孔径(121)为从第二层的底面朝向第二层的顶面延伸通过第二层的通孔。
4.如权利要求1或2所述的微流体探头，其中，所述第一微通道的至少一部分是延伸直到第一孔径(121)的凹槽，所述孔径形成在所述凹槽的端部，位于第二层的顶面的边缘(310)的水平。
5.如权利要求4所述的微流体探头，其中，所述第一微通道的平均截面沿其平均方向连续地变化。
6.如权利要求1所述的微流体探头，还包括被设置在所述第一层和/或第二层中的一个或多个光学窗口(115，125)。
7.如权利要求6所述的微流体探头，其中，：
所述光学窗口(125)被设置在第二层(120)中；和
所述第一层是透明的。
8.如权利要求1所述的微流体探头，还包括在所述第一层和第二层之间的透明的第三层(130)，所述探头还被配置为通过第三层使得在所述第一通孔和所述第一微通道之间流体连通。
9.一种制造权利要求1到8中的任一个所述的微流体探头的制造方法，包括以下步骤：
提供所述第一层和第二层；
制造在第一层中的第一通孔和第二通孔和第二层中的第一微通道和第二微通道，其中将第一微通道和第二微通道的至少一部分制造为在第二层的顶面开口的凹槽；
组装所述第一层和第二层。
10.如权利要求9所述的方法，其中，制造的步骤还包括制造大致平行于第二层的顶面和延伸直到第二层的顶面的边缘(310)的第一微通道(123)。
11.如权利要求10所述的方法，其中，制造所述第一微通道被实现为使得所述微通道的平均截面沿它的平均方向连续地变化，并且
其中，所述方法还包括以下步骤：
切割所述边缘(310)以在所述微通道的端部修改一孔径的平均截面。
12.如权利要求9所述的方法，其中，第一微通道(123)和第二微通道(124)平行于第二层的顶面和延伸直到第二层的顶面的边缘(310)，从而所述多个微通道的至少一个平均截面沿所述多个微通道的平均方向变化，并且
其中，所述方法还包括以下步骤：
切割所述边缘(310)以在所述多个微通道的端部修改所述多个孔径的平均截面。
13.如权利要求9所述的方法，其中，制造还包括：
在第二层中提供一个或多个光学窗口(125，125')；和
分别在第一层(110)和第二层(120)中提供第一入口光学窗口(117，117')和第二入口光学窗口(127，127')，从而可使从第一入口光学窗口(117，117')到第二入口光学窗口(127，127')流体连通，且第二入口光学窗口(127，127')与所述一个或多个光学窗口(125，
125')流体连通。
多层微流体探头及其制造方法
技术领域
[0001] 本发明通常涉及微流体探测装置的领域，且具体地，涉及微流体探头及其制造方法。
背景技术
[0002] 微流体通常是指微制造装置，其用于将液体泵送、取样、混合、分析和定量供给。它的突出的特征来源于液体在微米长度尺度所展示的特有的行为。[1，2]液体在微流体中的流动典型是层状。正好在一毫微升以下的容积可由具有在微米范围内的横向尺寸的制造结构达到。被限制在大尺度的反应(通过反应物的扩散)可被加速。[3]最终，液体的平行流可被精确地和再现地控制，允许在液体/液体和液体/固体界面处进行化学反应和制造梯度。[4]微流体从而用于生命科学中的各种应用。
[0003] 大部分微流体装置具有用户芯片界面和闭合的流路。闭合的流路促使将功能元件(例如，加热器、混合器、泵、紫外检测器、阀等)整合到一个装置中而最小化了涉及泄漏和蒸发的问题。然而，加工或图案化具有这样的微流体的表面是难以实现的。
[0004] 喷墨被设计为可以例如在非接触模式中，而不是在有浸液的情况下传递墨汁。[5]其它技术可在甚至更高的分辨率进一步图案化表面，但受限于它们在液体环境中操作的能力。[6，7]液体环境使干燥人造物品、生物分子的变性减到最少，且使得可以操作活的微生物。
[0005] 为了在有液体环境的情况下图案化表面和分析在表面上的样品，开发了几种策略以克服闭合的微流体的限制。一些策略依赖将液体限制在表面附近[8，9]，或仍然在液体的良好限定区域中传递生物分子的精确的量。[10]扫描毫微移液管和中空原子力显微镜(AFM)探针也被开发用于以微米精确度在表面上图案化生物分子。[11，12，13]。
[0006] 作为其它示例，开发了非接触微流体探测技术(或″MFP″)(参见例如US2005/0247673)，其允许通过添加或移除生物细胞而图案化表面，创建沉积在表面上的蛋白质的表面密度梯度，使反应局部化在接近于表面的液体界面，将在表面上的粘附细胞着色和移除。[14]其它应用已被测试。[15，16]
[0007] 图1A-D描述这样的MFP探头100且进一步示出它的工作原理。探头100的限制液体的部分105(图1D)是硅芯片，其具有两个孔径101、102。使其靠近所关注的基板300。在芯片100的另一面上的水平微通道115(图1C)用形成在聚(二甲硅氧烷)(PDMS)连接块90中的通孔91、92连接所述两个孔径，如图1A。插入在PDMS中的毛细管81、82提供机动泵和孔径101、102之间的连接。由此，通过控制注射通过一个孔径101的液体420的流量和通过将液体420从另一孔径102重新吸出(与一些浸液410一起)，获得被注入的液体
420的限制，如图1D。如此装配的这样的MFP探头在图1C中被示意性地描述。
420的限制，如图1D。如此装配的这样的MFP探头在图1C中被示意性地描述。
[0008] 尽管该MFP技术在许多方面和对于一些应用范围是有利的，但在制造方面的挑战仍留待解决。具体地，用PDMS连接块90组装硅探头100和插入玻璃毛细管81、82是劳动密集的。因为硅芯片和PDMS小且难于操纵，这样的操作还具有有限的成品率。此外，在粘合到硅探头和毛细管的插入中，在PDMS块90中的应力可导致PDMS的分离。而且，使用例如深反应离子蚀刻(DRIE)或等离子蚀刻在厚的硅晶片中微制造小孔径，可以是挑战性的和耗费时间的，这是因为探头必须具有用于例如机械稳定性的厚度。这样的限制可以阻碍技术的工业化运用。
发明内容
[0011] 在一个实施例中，本发明提供多层微流体探头，该探头包括第一层，第二层，和从第一层的顶面延伸的管端口，其中：第一层具有通孔，其使得在所述端口和第一层的底面之间流体连通；第二层包括：在第二层的一面上的孔径，和微通道，其使得在第二层的顶面和所述孔径之间流体连通，所述第二层的顶面面向第一层的底面；及探头还被配置为使得在所述通孔和所述微通道之间流体连通。
[0012] 在其它实施例中，所述探头可以包括一个或多个以下特征：
[0013] 微通道的至少一部分是凹槽，该凹槽在第二层的顶面上敞开，且被探头的层的底面的一部分封闭，优选地被第一层的底面的一部分封闭；
[0014] 孔径从它的底面朝向顶面延伸通过第二层，优选地为通孔；
[0015] 微通道的至少一部分是延伸直到孔径的凹槽，孔径形成在凹槽的端部，位于第二层的顶面的边缘的水平；
[0016] 微通道的特征沿它的平均方向变化，优选地是连续地变化；
[0017] 微流体探头还包括一个或多个被设置在第一和/或第二层中的窗口；
[0018] 窗口被设置在第二层中；且第一层优选地是透明的；
[0019] 微流体探头还包括在第一和第二层之间的第三层，优选地是透明的，探头还被配置为使得在通孔和微通道之间通过第三层流体连通；和
[0020] 微流体探头还包括第二管端口、第二通孔、第二孔径和第二微通道，被配置为与所述管端口、通孔、孔径和微通道类似，探头还被配置为：使得在一方面在第一通孔和第一孔径之间，及在另一方面在第二通孔和第二孔径之间分别流体连通；且允许在接近孔径的表面上在其中一个孔径处吸入经由另一孔径沉积的一些流体。
[0021] 在另一实施例中，本发明还涉及根据本发明的上述方面的微流体探头的制造方法，其包括以下步骤：提供第一层和第二层；制造第一层中的通孔和第二层的微通道；及组装第一和第二层。
[0022] 在进一步的实施例中，该方法可以包括一个或多个以下特征：
[0023] 制造的步骤还包括：将微通道的至少一部分制造为在第二层的顶面上敞开的凹槽；
[0024] 制造的步骤还包括制造大致平行于第二层的顶面和延伸直到其边缘的微通道；
[0026] 制造步骤还包括制造第一微通道和第二微通道，两者均平行于第二层的顶面和延伸直到其边缘，从而微通道的至少一个特征沿微通道的平均方向变化，且该方法还包括以下步骤：切割所述边缘以在微通道的端部修改多个孔径的特征；和
[0027] 制造步骤还包括：提供第二层中的一个或多个窗口；和分别提供第一层中的第一入口窗口和第二层中的第二入口窗口，从而使得可以从第一入口窗口到第二入口窗口流体连通，且第二入口窗口与所述一个或多个窗口流体连通。
附图说明
[0029] 图1A-1D示出现有技术的MFP和它的工作原理；
[0030] 图2是根据本发明的实施例的MFP探头的分解图；
[0031] 图3-4示出根据图2的实施例的变体的MFP探头的分解图；
[0032] 图5A-5E示出根据图2的变体的设置有光学窗口的MFP探头层的截面图；
[0033] 图6示意性地描述图2的MFP探头的截面图，其沿微通道，通过垂直于的层的平均平面的表面；
[0034] 图7是根据本发明的另一实施例的MFP探头的分解图；
[0035] 图8关注在图7的MFP探头的边缘表面；
[0036] 图9是图7的MFP探头在制造初期的层的示意俯视图；和
[0037] 图10-11示出在图9的MFP探头中的微通道的形状的变体。
具体实施方式
[0038] 作为以下描述的介绍，首先指出本发明的总体方面，涉及多层微流体探测(或MFP)头。探头典型地包括面对彼此的第一和第二层、及管端口。管端口从第一层延伸。第一层包括通孔，其可以面向端口，由此使得通过第一层朝向第二层流体连通。第二层包括至少一个微通道，将流体连通接续到在第二层的面上的孔径。
[0039] 这样的多层MFP探头比用单体构造制成的探头更容易制造和封装，诸如在背景部分中提及的。特别是，微通道可有利地被刻为凹槽，凹槽位于两个层之间的界面的水平。MFP探头可进一步使用例如用于管端口的标准配件与管互相接合。本发明例如对于在表面上构图连续和不连续的生物分子的图案、以及在非接触模式直接处理抗蚀剂材料有显著能力。
[0040] 图2示出根据本发明的实施例的多层MFP探头100的分解图。多层探头包括至少一个第一层110和第二层120。其还具有管端口181和182，从层110的顶面延伸(在将口和第一层组装之后)。层110还包括通孔111和112。如图中所示，通孔和口被配置为使得从端口到第一层110的底面(即朝向第二层)流体连通。
[0041] 第二层120还包括孔径121、122，在其面(例如底面，在图2中不可见)上敞开。它们优选地延伸通过第二层，例如作为通孔，其实际上容易被加工。孔径121、122将参考后续的附图被更详细地讨论。
[0042] 第二层120还包括微通道123、124，其与各自连接的孔径121、122一起，使得从第二层的顶面(即，朝向第一层110的底面)直到孔径123、124流体连通。在图2中的示例中，流体连通因此被允许朝向第二层120的底面。实际上，本发明的大多数实施例包括多对端口、通孔、微通道和相应的孔径，如以下示例。对于下面将讨论的应用，微通道的任务是使得从通孔(可能很大)直到孔径(比较小且可能彼此靠近)流体连通。
[0043] 注意到，如所示出的，MFP探头还被配置为使得在通孔111、112和微通道123、124之间流体连通。为了这一目的，微通道的端部可以面向通孔，如所描述的。所述端部可以例如具有相较于微通道的平均界面稍微大的尺寸。
[0044] 如从图2显而易见的，这样的MFP探头容易被制造。第一，将附加的层用于探头允许管端口被容易地安装在其上，其比例如PDMS块中的毛细管更加容易地操纵。第二，只有下层120需要实质的机加工，用于生成孔径和微通道。现在，在其他条件都相同的情况下，下层120可比整个MFP探头更薄。相应地，生成孔径(例如作为通孔)更容易被实现(例如通过深反应离子蚀刻)，尽管它们的可能更小的尺寸。
[0045] 此外，微通道123、124的至少一部分优选地被设置为在第二层120的层厚度中的凹槽，凹槽在第二层120的顶面敞开。这样，形成微通道被容易地实现，尽管微通道的尺寸小。在组装之后，凹槽被第一层110的一部分封闭。凹槽可以通过工具直接刻在第二层120的上表面上。它可具有任何合适的截面形状，例如圆角的、方形、U或V截面。所需的工具典型地根据第二层120的材料来选择。在变体中，激光烧蚀可以被考虑。对于微通道的制造，最有利地仍然是深反应离子蚀刻，如稍后要讨论的。
[0046] 如在图2中描述的，凹槽123、124延伸直到各自的孔径121、122。在将参考图7-11讨论的变体中，孔径直接由凹槽的端部形成，位于第二层的顶面的边缘的水平，其也是容易加工的。
[0047] 接下来，如在图2-5E中进一步讨论的，MFP探头还可以包括在第一110和/或第二层120中的一个或多个光学窗口115、125，用于改进被研究的样本的显像。简要地，在实施例中，窗口被设置在MFP(图2)的两层110、120中。在变体中，窗口被设置在下层120中，只不过上层110是透明的(图3)。在其它变体中，MFP探头可以包括一个或多个附加的层(诸如图4中的层130)。如所示出的，不透明层110、120分别具有设置在其中的光学窗口115、125，面向彼此，且中间层130是透明的。
[0048] 光学窗口可以例如使用与当在第二层中形成孔径121和122时或当在第一层中形成通孔111和112时相同的技术和制造步骤而形成。
[0049] 此外，如图3中所描述的，第一入口窗口117和第二入口窗口127还可以被分别设置在第一层110和第二层120中。由于层110、120的布置，可使得从第一入口窗口117到第二入口窗口127流体连通。此外，第二入口窗口127与光学窗口125流体连通。为了该目的，通道可被简单地设置在第二层120中，通道将窗口125连接到入口窗口127。可以地，可以设置另一组窗口125′、入口窗口117′、127′，例如相对于多个微通道对称，用于改进观察。
[0050] 入口窗口117、127允许将液体分配到窗口125，和由此分配到在第二层120和样品表面之间的界面。在该方面及如所示出的，入口窗口117、127有利地设置为偏心的。
[0051] 在图4中，第三层130(透明的)设置在第一层110和第二层120之间的中间位置。但是，MFP探头仍配置为使得第一层110的通孔和第二层120的微通道之间通过第三层130流体连通。如上所述，它可以具有光学窗口125，上层110是透明的(例如SU8或玻璃)，如图3中的一样，或也具有窗口115(如图2中的一样)。然而，在下层120中(典型地在硅中)生成光学窗口减少它的机械稳定性。这可以使将层110和120接合的阶段变复杂。在这方面，中间层130(优选地是软层，例如用基于氧的等离子体处理的聚(二甲硅氧烷))用来使上和下层110、120的接合简单。同时，层110、120越薄，将它们以精确度加工就越简单，多层探头越实用。
[0052] 光学窗口125、125′允许非常容易地操作不透明样品。事实上，MFP探头通常在硅晶片中被微制造。如早前描述的，它们优选地具有孔径，用于在表面上注入和吸入液体。在探头和样品之间的间隙在这种情况下典型地用“浸没”液体填充。监测在MFP探头和样品之间的距离对与防止探头的损坏、选择要被探测的样品的区域、或监测发生在样品上的过程是有用的。因此，使用用于监测探头-样品相互作用的倒置显微镜，目前仅能够容易地研究透明的样品。
[0053] 由于设置在MFP探头层中的光学窗口，现在可容易地操作不透明的样品。这使得诸如组织切片分析的MFP技术的新应用成为可能。此外，要被处理或分析的样品可从上方监测；例如可使用标准的直立显微镜和双筒显微镜。
[0054] 即刻返回参考图3，光学窗口125、125′还有利地相一致，用于分配和保持所述浸液。例如，浸液可被直接吸入到入口窗口127中，其连接到光学窗口125，由是将它设计为偏心的原因。在变体中，浸液可使用连接到泵的毛细管分配。
[0055] 接下来，光学窗口的设计可以考虑到MFP探头层的制造工艺和机械稳定性的需求。各种形状可以被考虑，如在图5A-5E的截面图中所示的一样。所述图示意性地描述了MFP的组装层110、120(例如，参考图2提及的层110和120)。在图5A-5E中，内部粗线表示光学窗口115、125(115′、125′)的周边，例如它定出在制造中被移除的材料的区域的界。外线表示探头层的周边，例如从上方观察的。还描述以下元件的投影：
[0056] 对应于要被接合在上层上的口181、182的底面的区域的周边；
[0057] 对应于通过MFP探头的上层110的通孔111、112的区域；和
[0058] 在下层120的顶面上的多个微通道123、124(用于将通孔连接到孔径)。
[0059] 设置附加的元件，反映优选的实施例，在所述实施例中，设置中央平台105，其中，可能设置孔径(在该比例不可见)及柱104(用于防止探头碰撞在表面上和以帮助平面内对齐)。如何制造这样的平台和口在本领域中是已知的。
[0060] 例如，一对窗口115、125可被设计为如图5A中所示的，其只反映在图2中已经可见的形状。
[0061] 在图5B中，窗口115、125在层的边缘上开口，根据选择的用于层110、120的材料和可获得的加工工具，其可以更容易加工。
[0062] 在图5C-5D中，附加的窗口115′、125′被设置，优选地相对于探头的主纵向轴线与窗口115、125对称(如图5C中一样)。这增加了观察可能性。微通道123-124的形状可以相应地适应。但，微通道123、124仍然优选地被刻为在层上的凹槽。
[0063] 为了优化从空间中的给定点的可见度，适当的非对称模式可被设计，如图5E中一样。再次，微通道123-124的形状被相应地适配。
[0064] 接下来，根据本发明的实施例，图6示出在组装后的MFP探头的两个层110、120的纵向对称平面中的剖面的示意图。剖面是包括微通道的中轴线和垂直于层110、120的平均平面的剖面。如图2-4中一样，第一(上)层110和第二(下)层120被示出，以及微通道123、124和通孔111、112被示出。如上进一步提及的，一个或多个柱104和平台105被设置在第二层120的下侧上。作为将第一层110接合到第二层120的结果，旋涂粘合层200还可见。
[0065] 在图6的实施例中，孔径被形成为在第二层120中的通孔，在一端邻接各自的微通道123、124。水平分布的微通道123、124被刻在层120的顶面上，从对应于通孔111、112的位置且直到孔径的上端。由此实现简单的配置，其使从通孔(上侧)到孔径(下侧)通过微通道流体连通。如将在下面进一步讨论的，微通道123、124，通孔111、112，和孔径121、122使用相同的技术，即深反应离子蚀刻(DRIE)被有利地获得。
[0066] 同样地，在图6中，孔径121、122被配置为允许在孔径附近，在孔径122中的一个处吸入经由在样品表面上的另一孔径121沉积的一些流体。在设计阶段定义的它们的形状、尺寸和相对位置，将在很大程度上支配表面上液体的液动力流动限制(hydrodynamic flow confinement)(HFC)。贡献于HFC的其它参数是注射和吸入流量，在基板上的探头的轨迹和速度，和在探头和基板之间的分隔距离，其均可被相互作用地修改。
[0067] 如所述的，上述的MFP探头的制造被显著简化。基本上，制造方案包括两个主要阶段。在第一阶段中，制造：
[0068] 第一层中的一个或多个通孔，例如通过DRIE；及
[0069] 第二层中的一个或多个微通道，例如通过DRIE。
[0070] 如进一步提及的，孔径可被形成在第二层中，使用例如还是DRIE。例如，孔径，其具有典型的几十微米的侧向尺寸，被蚀刻为完全通过第二层。
[0071] 然后，第二阶段包括组装第一和第二层。为了方便操纵，端口优选地以后安装。
[0072] 现在讨论MFP探头的主要特征的制造的优选方法的详细内容。
[0073] 诸如在图2和6中描述的多层MFP探头是使用硅晶片微制造的，然而可以使用其它材料。为了区分起见，将上层110称作硅盖及将下层120称作HFC芯片。单侧和双侧抛光的硅晶片被分别用于硅盖和HFC芯片。两个片为例如直径4英寸和厚度400μm(Siltronix，日内瓦，瑞士)。
[0074] 微观结构使用标准光刻法、光绘聚合物掩模(Zitzmann GmbH，Eching，德国)和DRIE(参见例如STSICP，Surface Technology Systems，纽波特，英国)制成。HFC芯片的微通道可被蚀刻为深入HFC晶片的顶面50μm。晶片的下侧可被处理，以形成高度到50μm的平台和柱。将孔径开口使用DRIE蚀刻从晶片的下侧执行。由此可获得良好限定的具有侧向尺寸小于10μm的孔径。当薄硅晶片被用作HFC芯片时，孔径可被更精确地制造，而盖晶片可保持为厚的，以向探头提供机械强度。
[0075] 硅盖由通过一侧抛光的晶片蚀刻具有800μm直径的通孔产生。接下来，两个晶片的组装由将约3μm聚酰亚胺粘合剂(HD Microsystems GmbH，Neu-Isenburg，德国)旋涂到盖晶片的抛光侧上及由随后对齐和接合两个晶片而获得。接合发生在320℃、2巴压强持续十分钟(PRESSYSLE，Paul-Otto Weber GmbH，Remshalden，德国)。MFP探头可然后被切片和储存。
[0076] 安装端口可使用环氧粘合剂环(NanoportTM Assemblies from Upchurch Scientific，Ercatech，伯尔尼，瑞士，提供环氧粘合剂环)进行。代替例如PDMS的成型块的标准端口和配件的使用减少需要用于组装探头的劳动。MFP探头优选地在实际将端口安装之前对泄露和堵塞进行测试，因为不能排除粘合剂侵入到微通道中。在该方面，一次性吸液管尖头可被切割以匹配通孔的尺寸，及液体可被推过通道，同时用放大镜观察，如果微滴可以离开孔径而没有在其他地方泄漏的话。将端口与通孔对齐可最终手动进行。后续的接合发生，例如在热板上或在炉子中在140℃持续约1小时。
[0077] 简短地返回到光刻步骤，多层MFP探头的制造可能对于HFC芯片使用三个光刻步骤(涂布，曝光和显影抗蚀剂，随后蚀刻硅)及对于硅盖使用一个步骤。比较起来，本领域中已知的单片式MFP探头需要三个步骤。然而，以前的探头还需要模制PDMS连接块，所述连接块需要等离子体处理和被接合到硅晶片，导致了之前讨论的缺点。
[0078] 和使用PDMS连接块对比，这里描述的新制造方法产生具有大的通孔(例如在1mm范围内的直径)的硅盖，其连接在端口和HFC芯片之间的结构。在另一方面，HFC芯片包括所有微观结构。特别是，在HFC芯片的上侧的微通道提供在通孔和孔径之间的流体连接，其位于HFC芯片的中心。当为实验调整探头时，平台附近的柱被用作调平辅助，如参考图5A-5E提及的。
[0079] 诸如上述的MFP探头特别对于表面处理应用尤其有用。表面处理应用，不像生物应用，处理更小的图案以及更宽范围的液体和化学品。采用薄的硅晶片(例如100μm厚)以制造HFC芯片，可以制造良好限定的具有小于10μm的侧向尺寸的孔径，使用常规的DRIE或聚焦离子束。探头的机械强度仅由硅盖提供。
[0080] 顺便提及，因为孔径可以是小的且彼此接近，而水平微通道充分地散开，从而留出充足的空间在硅盖上增加许多端口，诸如此处讨论的多层探头也更加适于使用许多处理液体。
[0081] 更通常地，本MFP技术具有图案化表面、处理材料、沉积和移除表面上的生物分子和细胞、分析表面上的细胞和生物分子、在表面上生成化学梯度、研究诸如组织切片的复杂生物标本、和生成具有诸如锥形腔体的非常规轮廓的结构的能力。
[0082] 接下来，将参考图7-11讨论本发明的多层探头的另一类型的实施例。
[0083] 如在图7中描述的，MFP探头与图2中的MFP探头相似(层110、120，通孔111、112，和管端口181和182被设置，类似于在图2中的它们的对应部分)。然而，在此处，微通道123-124延伸直到第二层120的顶面的边缘310，参见图8。孔径121、122实际上由凹槽
123、124的端部形成，位于边缘310的水平。基本上，这样的实施例相当于跳过了孔径的直接制造。例如，微通道被刻为水平伸展直到第二层120的顶面的边缘的凹槽，由此用于微通道的孔径产生，而无需附加的机加工。
123、124的端部形成，位于边缘310的水平。基本上，这样的实施例相当于跳过了孔径的直接制造。例如，微通道被刻为水平伸展直到第二层120的顶面的边缘的凹槽，由此用于微通道的孔径产生，而无需附加的机加工。
[0084] 在图7或8的具体实施例中，孔径121、122在垂直于下层120的顶面的面320上打开。这由后面将讨论的制造方法的有利的变体产生。该变体仍允许MFP探头在样品表面上的平滑操作。
[0085] 可考虑对图7-8的实施例的几个变体，其在许多方面有利。
[0086] 例如，可执行微通道制造使得微通道的特征(即平均截面)连续地变化。因此，可以优选地通过在层的组装之后，位于边缘表面320的水平，简单地切割两个层110、120，从而调节考虑的特征。
[0087] 图9示意性地示出该情况。它实际上反映MFP层的局部截面图，其平行于层110、120的其中一个的平均平面。它显著地示出两个微通道123、124，所述通道的截面随着他们朝向边缘表面310伸展而减小。其还进一步示出各种切割/切片标记410、412、420。切割可使用例如刀片、薄样切片机(microtome)、切片或锯工具进行。
[0088] 边缘表面310可因此沿标记420中的任一个，和沿标记410、412中的任一对切割或削减，在微通道的端部形成各种可能的孔径尺寸。附图标记121′，122′表示在切割前的孔径。
[0089] 此外，在微通道123、124之间的相对距离也变化，由此在切割之后的在孔径之间相对距离也可以被调节.
[0090] 在一变体中，只有孔径的尺寸通过切割边缘表面而被调节，如在图10中所描述的。这里，微通道123、124的截面的形状被设计为使得切割边缘将主要引起修改孔径尺寸，而不是显著修改它们的相对距离。进一步的变体在于仅调节孔径之间的距离，而不修改它们的尺寸。
[0091] 微通道123、124甚至可被刻以在边缘表面310的水平上表现出曲率，如图11中所示。这里，切割边缘310会导致孔径的入射角的修改。因此，流体相对于样品表面的入射角可以被修改。这显著地影响了从孔径排出和由孔径吸入的液体的动量，其在一些应用中可以是有用的。
[0092] 更通常地，一个或多个微通道可被制造为平行于第二层120的顶面，延伸直到边缘310，使得它的一个特征(或多个)沿微通道被改变。如上所述，该特征可以是在微通道之间的相对距离，微通道的向外展开的取向或它们的混合。结果，切割边缘310允许在微通道123、124的端部调节孔径121、122的特征。
[0093] 从生产的观点看，有利的是，对于MFP层110、120使用的仅一个设计模板可实际作为获得MFP探头中的孔径的不同的最终布置的基础。
[0094] 尽管本发明已参考一些实施例被描述，但是本领域技术人员将理解可以进行不同的改变及用等同体替换，而不偏离本发明的范围。此外，可以形成许多变形以使具体的情形或材料适于本发明的教导，而不偏离本发明的范围。由此，本发明旨在不限于披露的具体实施例，但本发明将包括落入所附的权利要求的范围内的所有实施例。例如，尽管上述实施例仅描述了具有两个端口、两个通孔、两个孔径等的MFP探头，它可以被具体实施为具有仅一个端口、一个微通道和仅一个孔径的探头。更通常地，可以考虑一组或几组端口、微通道等等。
[0095] 引用参考文献
[0096] [I]Brody J P，Yager P，Goldstein R E and Austin R H 1996 Biotechnology at low Reynolds Numbers Biophys.J.71 3430-3441
[0097] [2]Knight J B，Vishwanath A，Brody J P and Austin R H 1998 Hydrodynamic Focusing on a Silicon Chip：Mixing Nano liter in Microseconds Phys.Rev.Lett.803863-3866
[0098] [3]Squires T M and Quake S R 2005 Micro fluidics：Fluid physics at the nano liter scale Rev.Mod.Phys.77 977-1026
[0099] [4]Kenis P J A，Ismagilov R F and Whitesides G M 1999 Microfabrication Inside Capillaries Using Multiphase Laminar Flow Patterning Science 285 83-85[0100] [5]Derby B 2008 Bioprinting：InkJet printing proteins and hybrid cell-containing materials and structures J.Mater.Chem.18 5717-5721
[0101] [6]Kim K H，Moldovan N and Espinosa H D 2005 A Nano fountain Probe with Sub-100nm Molecular Writing Resolution small 6 632-635
[0102] [7]Meister A，Liley M，Brugger J，Pugin R and Heinzelmann H 2004 Nanodispenser for atto liter volume deposition using atomic force microscopy probes modified by focused-ion-beam milling Appl.Phys.Lett.85 6260-6262[0103] [8]Ahmadzadeh H，Thompson L V and Arriaga E A 2005 On-column labeling for capillary electrophoretic analysis of individual mitochondria directly sampled from tissue cross sections Anal.Bioanal.Chem.384 169-174
[0104] [9]Rodolfa K T，Bruckbauer A，Zhou D，Schevchuk A，Korchev Y E and Klenerman D 2006 Nanoscale Pipetting for Controlled Chemistry in Small Arrayed Water Droplets Using a Double-Barrel Pipet Nano Lett.6 252-257
[0105] [10]Ying L，Bruckbauer A，Rothery A M，Korchev Y E and Klenerman D 2002 Programmable Delivery of DNA through a Nanopipet Anal.Chem.74 1380-1385[0106] [11]Meister A，Polesel-Maris J，Przybylska J，Studer P，Zambelli T，Liley M， J and Heinzelmann H 2008 Nanoscale dispensing in liquid environment of streptavidin on a biotin-functionalized surface using hollow atomic force microscopy probes Proceedings of the Micro-and Nano-Engineering 2008 Conference-MNE 2008 in press
[0107] [12]Bruckbauer A，Zhou D，Ying L，Korchev Y E，Abell C and Klenerman D2003 Multicomponent Submicron Features of Bio molecules Created by Voltage Controlled Deposition from a Nanopipet J.Am.Chem.Soc.125 9834-9839
[0108] [13]Bruckbauer A，Ying L，Rothery A M，Zhou D，Shevchuk A I，Abell C，Korchev Y E and Klenerman D 2002 Writing with DNA and Protein Using a Nanopipet for Controlled Delivery J.Am.Chem.Soc.124 8810-8811
[0109] [14]Juncker D，Schmid H and Delamarche E 2005 Multipurpose micro fluidic probe Nature Materials 4 622-628
[0110] [15]Shiku H，Yamakawa T，Nahimoto Y，Takahashi Y，Torisawa Y，Yasukawa T，Ito-Sasaki T，Yokoo M，Abe H，Kambara H and Matsue T 2009 A micro fluidic dual capillary probe to collect messenger RNA from adherent cells and spheroids Anal.Biochem.385 138-142
[0111] [16]Queval A，Perrault C M，Qasaimeh M A，McKinney R A and Juncker D 2008 Design and fabrication of a PDMS micro fluidic probe and perfusion chamber for micro fluidic experiments with organotypic brain slices Proceedings of μTAS2008 Conference 1663-1665
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 采用二次回流冷却模式的微通道热沉 | 2020-05-12 | 922 |
| 一种三维微通道及脉动流散热装置 | 2020-05-13 | 206 |
| 一种多相流混合反应通道及微反应器 | 2020-05-13 | 756 |
| 一种微流体通道导通性的判定方法 | 2020-05-13 | 548 |
| 微通道平行流蒸发器 | 2020-05-11 | 915 |
| 微流通道,其实施方法,和包括微流通道的微流系统 | 2020-05-12 | 848 |
| 多种流体的微通道设备 | 2020-05-11 | 649 |
| 微通道平行流蒸发器 | 2020-05-11 | 720 |
| 一种离心式多通道微流体芯片 | 2020-05-12 | 496 |
| 微流通道及其制备方法 | 2020-05-11 | 216 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
微流通道热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈