具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物
专利汇可以提供具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且在此提供了抗 微 生物 剂和抗微生物剂相关化合物的具有高穿透性的组合物(high penetration compositions，HPC)或具有高穿透性的前药(high penetration prodrugs，HPP)。HPC/HPP穿透生物屏障后可被转 化成 母药或药物 代谢物 ，从而提供 治疗 。此外，该HPC/HPP可到达母药不能到达的区域，或者可在靶向作用区域达到足够高的浓度，从而提供一种全新的治疗方式。，下面是具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物专利的具体信息内容。
1.一种抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的高穿透性的组合物，其含有：
a)一功能单元；
b)一连接物；
c)一转运单元；
其中所述功能单元通过所述连接物共价连接于所述转运单元；
其中所述功能单元含有一抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的部分；
其中所述转运单元含有一可质子化的氨基团；以及
其中所述连接物含有一化学键，所述化学键可在高穿透性组合物跨过生物屏障后被剪
切。
2.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中所述化学键选自由以下成分组成的组：共
价化学键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。
3.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中可剪切的键被剪切后，所述抗微生物剂或
抗微生物剂相关化合物的部分转化为所述抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物。
4.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中所述功能单元含有所述抗微生物剂或抗
微生物剂相关化合物的部分的亲脂性衍生物。
5.如权利要求4所述的高穿透性组合物，其中所述亲脂性衍生物选自由以下成分组成
的组：碳酸酯、酯、酰胺、氨基甲酸酯、N-mannich碱、醚、硫醚、硫酯、磷酸酯、肟和亚胺。
6.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物选
自由以下成分组成的组：抗微生物剂、抗微生物剂代谢物、以及可被代谢成抗微生物剂或抗
微生物剂代谢物的治疗物质，以及其类似物。
7.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中可质子化的氨基团选自由以下成分组成
的组：取代和未取代的一级氨基团、取代和未取代的二级氨基团、以及取代和未取代的三级
氨基团。
8.如权利要求1所述的高穿透性组合物，其中可质子化的氨基团选自由以下成分组成
的组：结构式Wa、结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结
构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式W-13、结构
式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式W-17和结构式W-18，包括其立体异构体及其药学
上可接受的盐；
HA选自由以下基团组成的集合：无、HCl，HBr，HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵
酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸(gentisinic acid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronic acid)，糖酸，
甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸；
R选自由以下基团组成的集合：无、CH2COOR6、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环
烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的多氟烃基、取代
和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、
和取代和未取代的杂芳基、其中R中的任何CH2可被O、S、P、NR6或任何其他药用可接受的基团
替代。
R1-R3可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、取代和未取代的烃基、取代和未取
代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取
代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；
R5选自由以下基团组成的集合：H、-CONH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、
Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代
和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳
基、取代和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、-C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W；
R6、R36和R46可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(＝O)R5、
2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚满基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基、取代和
未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代
和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳
基、-COW、L1-L4-L2-W和W；
R6选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、COR5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚满基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基、取代和未取代的烃基、取代和未取
代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代
和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳
基、-C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W；
R11-16分别独立选自由以下基团组成的集合：无、H、CH2COOR11、取代和未取代的烃基、取
代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的
多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和
未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；
L1选自由以下基团组成的集合：无、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-
CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-；
L2选自由以下基团组成的集合：无、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-
CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N
(L3)-L5-和L3；
L 4 选 自 由 以 下 基 团 组 成 的 集 合 ：C ＝ O 、C ＝ S 、
对于每个L1、L2和L4，L3和L5可分别独立选自由下列基团组成的集合：无、H、CH2C(＝O)
OL6、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取
代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代
和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、其中任意碳原子
或氢原子可分别进一步被O、S、P、NL3、或任何其他药用可接受基团取代；
L6可独立选自由下列基团组成的集合：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和
未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳
基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取
代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、
N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；以及
L7可独立选自由下列基团组成的集合：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和
未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳
基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取
代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、
N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；以及
W选自由以下基团组成的集合：H、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代
和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔
基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构
式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-
11、结构式W-12、结构式W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式W-17、结构式W-
18和结构式Wa。
9.具有如下化学结构的高穿透性组合物：
包括其立体异构体和药用可接受盐类，其中
F含有β-内酰胺类抗生素或抗生素相关化合物，其含有选自下列结构的结构式：结构式
F-1、结构式FP-1、结构式FP-2、结构式FP-3、结构式FP-4、结构式FP-5、结构式FP-6、结构式
FP-7、结构式FP-8、结构式FP-9、结构式FP-10、结构式FP-11、结构式FP-12、结构式FP-13、结
构式FP-14、结构式FP-15、结构式FP-16、结构式FP-17、结构式FP-18、结构式FP-19、结构式
FP-20、结构式FP-21、结构式FP-22、结构式FP-23、结构式FP-24、结构式FP-25、结构式FP-
26、结构式FP-27、结构式FP-28、结构式FP-29、结构式FP-30、结构式FP-31、结构式FP-32、结
构式FP-33、结构式FP-34、结构式FP-35、结构式FP-36、结构式FP-37、结构式FP-38、结构式
FP-39、结构式FP-40、结构式FP-41、结构式FP-42、结构式FP-43、结构式FP-44、结构式FP-
45、结构式FP-46、结构式FP-47、结构式FP-48、结构式FP-49、结构式FP-50、结构式FP-51、结
构式FP-52、结构式FP-53、结构式FP-54、结构式FP-55、结构式FP-56、结构式FP-57、结构式
FP-58、结构式FP-59、结构式FP-60、结构式FP-61、结构式FP-62、结构式FP-63、结构式FP-
64、结构式FP-65、结构式FP-66、结构式FP-67、结构式FP-68、结构式FP-69、结构式FP-70、结
构式FP-71、结构式FP-72、结构式FP-73、结构式FP-74、结构式FP-75、结构式FP-76、结构式
FP-77、结构式FP-78、结构式FP-79、结构式FP-80、结构式FP-81、结构式FP-82、结构式FP-
83、结构式FP-84、结构式FP-85、结构式FP-86、结构式FI-1、结构式FI-2、结构式FI-3、结构
式FI-4、结构式FI-5、结构式FI-6、结构式FI-7、结构式FI-8、结构式FI-9、结构式FI-10、结
构式FI-11、结构式FI-12、结构式FI-13、结构式FI-14、结构式FI-15、结构式FI-16、结构式
FI-17、结构式FI-18、结构式FI-19、结构式FI-20、结构式FI-21、结构式FI-22、结构式FI-
23、结构式FI-24、结构式FI-25、结构式FI-26、结构式FI-27、结构式FI-28、结构式FI-29、结
构式FI-30、结构式FI-31、结构式FI-32、结构式FI-33、结构式FS-1、结构式FS-2、结构式FS-
3、结构式FS-4、结构式FS-5、结构式FS-6、结构式FS-7、结构式FS-8、结构式FS-9、结构式FS-
10、结构式FS-11、结构式FS-12、结构式FS-13、结构式FS-14、结构式FS-15、结构式FS-16、结
构式FS-17、结构式FS-18、结构式FS-19、结构式FS-20、结构式FT-1、结构式FT-2、结构式FT-
3、结构式FT-4、结构式FT-5、结构式FT-6、结构式FT-7、结构式FT-8、结构式FT-9、结构式FT-
10、结构式FT-11、结构式FT-12、结构式FT-13、结构式FT-14、结构式FT-15、和结构式FT-16，
包括其立体异构体和药用可接受的盐类；
Y选自由以下基团组成的集合：H、OH、NHCHO、NHC(＝O)R6、OC(＝O)CH3，OC(＝O)R6、OCH3，
OC2H5，OR6、CH3SO3，R6SO3、NO2、CN，CF3，OCF3、OC2F5、OC3F7、F，Br，I、Cl，以及取代和未取代的烃氧基；
选自由结构式NS-1、结构式NS-2、结构式NS-3、结构式NS-4、和结构式NS-5组成
的集合：
X1选自由以下基团组成的集合：H、OH、OCH3、OC2H5、OR6、C(＝O)NH2、CH2OC(＝O)NH2、CH2OC
(＝O)CH3、CH2OC(＝O)CH6、OC(＝O)CH3、OC(＝O)R6、CH2OCH3、CH3、C2H5、R6、Cl、F、Br、I、HC＝CHCH3、HC＝CH2、CH2OCH3、CH2OR6、S(CH2)n-NHR7、结构式X1-1、结构式X1-2、结构式X1-3、结构式X1-4、结构式X1-5、结构式X1-6、结构式X1-7、结构式X1-8、结构式X1-9、结构式X1-10、结构式X1-11、结构式X1-12、结构式X1-13、结构式X1-14、结构式X1-15、结构式X1-16、结构式X1-17、结构式X1-18、结构式X1-19、结构式X1-20、结构式X1-21、结构式X1-22、结构式X1-23、结构式
X1-24、结构式X1-25、结构式X1-26、结构式X1-27、结构式X1-28、结构式X1-29、结构式X1-30、结构式X1-31、结构式X1-32、结构式X1-33、结构式X1-34、结构式X1-35、结构式X1-36、结构式
X1-37、结构式X1-38、结构式X1-39、结构式X1-40、结构式X1-41、结构式X1-42、结构式X1-43、结构式X1-44、结构式X1-45、结构式X1-46、结构式X1-47、结构式X1-48、结构式X1-49、结构式
X1-50、结构式X1-51、结构式X1-52、结构式X1-53、结构式X1-54、结构式X1-55、结构式X1-56、结构式X1-57、结构式X1-58、结构式X1-59、结构式X1-60、结构式X1-61、结构式X1-62、结构式
X1-63、结构式X1-64、结构式X1-65、结构式X1-66、结构式X1-67、结构式X1-68、结构式X1-69、结构式X1-70、结构式X1-71、结构式X1-72、结构式X1-73、结构式X1-74、结构式X1-75、结构式
X1-76、结构式X1-77、结构式X1-78、结构式X1-79、结构式X1-80、结构式X1-81、和结构式X1-
82：
Rs-与Y一起为R6OCH2C(R5)＝及其单独选自由以下基团组成的集合：R6OOCCH(NHR7)
(CH2)nCONH-、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSCONH-、CF3SCH2CONH-、CF3CH2CONH-、CHF2SCH2CONH-、
CH2FSCH2CONH-、NH2COCHFS-CH2CONH-、R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2CONH-、CNCH2SCH2CONH-、
CH3(CH2)nCONH-、R7N＝CHNR7CH2CH2S-、R7N＝C(NHR7)NHCO-、CH2、CH3C(Cl)＝CHCH2SCH2CONH-、(CH3)2C(OR6)-、CNCH2CONH-、CNCH2CH2S-、R7HN＝CH(NR7)CH2CH2S-、CH2＝CHCH2SCH2CONH-、
CH3CH(OH)-、CH3CH(OR8)-、CH3CH(Y1)-、(CH3)2CH-、CH3CH2-、和CH3(CH2)nCH＝CH(CH2)mCONH-，R7N＝C(NHR7)NHC(＝O)CH2，其中n或m＝0、1、2、3、4、5、6......，结构式Rs-1、结构式Rs-2、结构式Rs-3、结构式Rs-4、结构式Rs-5、结构式Rs-6、结构式Rs-7、结构式Rs-8、结构式Rs-9、结
构式Rs-10、结构式Rs-11、结构式Rs-12、结构式Rs-13、结构式Rs-14、结构式Rs-15、结构式
Rs-16、结构式Rs-17、结构式Rs-18、结构式Rs-19、结构式Rs-20、结构式Rs-21、结构式Rs-
22、结构式Rs-23、结构式Rs-24、结构式Rs-25、结构式Rs-26、结构式Rs-27、结构式Rs-28、结
构式Rs-29、结构式Rs-30、结构式Rs-31、结构式Rs-32、结构式Rs-33、结构式Rs-34、结构式
Rs-35、结构式Rs-36、结构式Rs-37、结构式Rs-38、结构式Rs-39、结构式Rs-40、结构式Rs-
41、结构式Rs-42、结构式Rs-43、结构式Rs-44、结构式Rs-45、和结构式Rs-46；
W选自由以下基团组成的集合：H、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代
和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔
基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、结构式Wa、结构式W-1、结构式W-2、结构
式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式W-17
和结构式W-18：
Z选自由以下基团组成的集合：CH2、S、SO、SO2、NH、NR6、CHCH3、CHCH2CH3、CHR6、R6、-C(＝O)、和O；
AA代表任意氨基酸；
每个m和n可分别独立选自由0和整数组成的集合；
HA选自由以下基团组成的集合：无、HCl，HBr，HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵
酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸(gentisinic acid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronic acid)，糖酸，
甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸；
R选自由以下基团组成的集合：无、CH2C(＝O)OR6、取代和未取代的烃基、取代和未取代
的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的多氟烃基、
取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳
基、和取代和未取代的杂芳基、其中R中的任何CH2可被O、S、P、NR6或任何其他药用可接受的
基团替代。
R1-R3可分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、取代和未取代的烃基、取代和未取
代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取
代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；
R5和R35分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、C(＝O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N
(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的
芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、-C(＝O)-
W、L1-L4-L2-W和W；
R6、R36和R46分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(＝O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚满基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基、取代和未
取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烯基、取
代和未取代的炔基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳
基、取代和未取代的杂芳基、-C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W；
R7和R37分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、CH3NHC(＝O)CH2CH
(NHR8)C(＝O)、R5N＝C(NHR6)NHC(＝O)-、C(＝O)CH3、C(＝O)R6、PO(OR5)OR6、取代和未取代的
烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和
未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代
和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、L1-L4-L2-W和C(＝O)-W；
R8和R38分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(＝O)NH2、C3H7、C4H9、C5H11、R6、C(＝O)R6、C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NH2、CH2OC(＝O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(＝O)OR6、CH(CH3)C(＝O)OR6、CH2C(＝O)OR6、C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的多
氟烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基、取代
和未取代的卤代烃基、和取代和未取代的烃羰基；
R11-16分别独立选自由以下基团组成的集合：无、H、CH2C(＝O)OR11、、取代和未取代的烃
基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未
取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、
取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；
X选自由以下基团组成的集合：无、OC(＝O)、C(＝O)、CH2、CH、S、NH、NR6、和O；
X2选自由以下基团组成的集合：无、H、CH2(CH2)nOR8、Cl、F、Br、I、NO2、CN、CF3、C2F5、C3F7、OCF3、OC2F5、NH2、NHR6、CH3、C2H5、R6、C(＝O)NH2、CH2OC(＝O)NH2、CH2C(＝O)OR5、CH2(CH2)nN(CH3)2、CH2(CH2)nSO3R5、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的烃基、取代和未取代的
烃硫基、取代和未取代的烃氨基、和取代和未取代的烃氧基；
X3选自由以下基团组成的集合：无、H、N3、SO3W、F、Cl、Br、OH、OCH3、OR6、CH3、R6、C(＝O)OW、OW、L1-L4-L2-W和I；
X4选自由以下基团组成的集合：无、CY1、N和CH；
X5和X35分别独立选自由以下基团组成的集合：无、C(＝O)、OC(＝O)、CH2、CH、S、O和NR5；
X6、X36和X46分别独立地选自由以下基团组成的集合：无、C(＝O)、OC(＝O)、CH2、CH、S、O
和NR5；
Y1、Y31、Y2、Y32、Y3和Y4分别独立地选自由以下基团组成的集合：H、OH、OW、OC(＝O)W、L1-
L4-L2-W、OC(＝O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、R6、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(＝O)R6、CH2C(＝O)OR8、OCH3、OC2H5、OR6、CH3SO2、R6SO2、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(＝O)NH2)NHR6、CH2C(＝O)NH2、F、Br、I、Cl、CH＝CHC(＝O)NHCH2C(＝O)OW、CH＝CHC(＝O)NHCH2L1-L4-L2-W、NR8C(＝O)R5、SO2NR5R8、C(＝O)R5、SR5、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃
基、和取代和未取代的卤代烃基和取代和未取代的烃羰基；
L1和L31分别独立地选自由以下基团组成的集合：无、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N
(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-；
L2和L32分别独立地选自由以下基团组成的集合：无、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N
(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3；
L4 和L 34分 别独 立地 选自由 以下 基团 组成的 集 合 ：C ＝O 、C ＝S 、
对于每个L1、L31、L2、L32、L4和L34，L3和L5可分别独立选自由下列基团组成的集合：无、H、
CH2C(＝O)OL6、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取
代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫
基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、其中任
意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、P、NL3、或任何其他药用可接受基团取代；
L6可独立选自由下列基团组成的集合：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和
未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳
基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取
代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、
N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；以及
L7可独立选自由下列基团组成的集合：H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和
未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳
基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取
代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、S、
N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；以及
任何CH2基团可被O、S或NH取代。
10.权力要求9的高穿透性组合物，其含有选自以下的结构：结构式P-1、结构式P-2、结
构式P-3、结构式P-4、结构式P-5、结构式P-6、结构式P-7、结构式P-8、结构式P-9、结构式P-
10、结构式P-11、结构式P-12、结构式P-13、结构式P-14、结构式P-15、结构式P-16、结构式P-
17、结构式P-18、结构式P-19、结构式P-20、结构式P-21、结构式P-22、结构式P-23、结构式P-
24、结构式P-25、结构式P-26、结构式P-27、结构式P-28、结构式P-29、结构式P-30、结构式P-
31、结构式P-32、结构式P-33、结构式P-34、结构式P-35、结构式P-36、结构式P-37、结构式P-
38、结构式P-39、结构式P-40、结构式P-41、结构式P-42、结构式P-43、结构式P-44、结构式P-
45、结构式P-46、结构式P-47、结构式P-48、结构式P-49、结构式P-50、结构式P-51、结构式P-
52、结构式P-53、结构式P-54、结构式P-55、结构式P-56、结构式P-57、结构式P-58、结构式P-
59、结构式P-60、结构式P-61、结构式P-62、结构式P-63、结构式P-64、结构式P-65、结构式P-
66、结构式P-67、结构式P-68、结构式P-69、结构式P-70、结构式P-71、结构式P-72、结构式P-
73、结构式P-74、结构式P-75、结构式P-76、结构式P-77、结构式P-78、结构式P-79、结构式P-
80、结构式P-81、结构式P-82、结构式P-83、结构式P-84、结构式P-85、结构式P-86、结构式I-
1、结构式I-2、结构式I-3、结构式I-4、结构式I-5、结构式I-6、结构式I-7、结构式I-8、结构
式I-9、结构式I-10、结构式I-11、结构式I-12、结构式I-13、结构式I-14、结构式I-15、结构
式I-16、结构式I-17、结构式I-18、结构式I-19、结构式I-20、结构式I-21、结构式I-22、结构
式I-23、结构式I-24、结构式I-25、结构式I-26、结构式I-27、结构式I-28、结构式I-29、结构
式I-30、结构式I-31、结构式I-32、结构式I-33、结构式S-1、结构式S-2、结构式S-3、结构式
S-4、结构式S-5、结构式S-6、结构式S-7、结构式S-8、结构式S-9、结构式S-10、结构式S-11、
结构式S-12、结构式S-13、结构式S-14、结构式S-15、结构式S-16、结构式S-17、结构式S-18、
结构式S-19、结构式S-20、结构式T-1、结构式T-2、结构式T-3、结构式T-4、结构式T-5、结构
式T-6、结构式T-7、结构式T-8、结构式T-9、结构式T-10、结构式T-11、结构式T-12、结构式T-
13、结构式T-14、结构式T-15、和结构式T-16，包括其立体异构体和药用可接受盐类，其中；
m，n，R1，R2，R5，R35，R6，R36，R46，R7，R8，R38，T，W，X，X1，X4，X5，X35，X6，X36，X46，X7，Y1，Y2，Y31，Y32，Y3，Y4，Z，AA，HA，R，Rs，和R11-R16与权利要求8和9定义一样。
11.一种药物组合物，含有如权利要求9所述的高穿透性组合物以及药用可接受的载
体。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体为极性的。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体选自由以下组分组成
的组：醇、酮、酯、水、以及水相溶液。
14.一种穿透生物屏障的方法，包括向生物屏障给药如权利要求11所述的药物组合物。
15.一种为某期望性质筛选抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP的方法，包括以
下步骤：
1)将一测试功能单元通过一连接物共价连接至一转运单元形成一测试组合物(或将一
功能单元通过一连接物共价连接至一测试转运单元，或将一功能单元通过一测试连接物共
价连接至一转运单元)；
2)将该测试组合物给药于一生物系统；以及
3)确定该测试组合物是否具有期望的性质或特点。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述期望性质选自由以下组分组成的组：
1)所述测试组合物穿透所述生物屏障的能力；
2)所述测试组合物转化为母药或活性治疗物质的能力；
3)所述测试组合物的穿透速度；
4)所述测试组合物的效率；和
5)所述测试组合物的效果。
17.一种在生物对象中诊断某症状的方法，包括以下步骤：
1)将权利要求9中所述的任一组合物给药于所述生物对象；
2)检测在该生物对象中所述组合物的存在、位置或含量；以及
3)检测在所述生物对象中的症状。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述组合物带有标记。
19.一种在生物对象中诊断某症状的方法，包括以下步骤：
1)将权利要求11中所述的任一组合物给药于所述生物对象；
2)检测在该生物对象中所述组合物的存在、位置或含量；以及
3)检测在所述生物对象中的症状。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物带有标记。
21.一种在生物对象中治疗某症状的方法，包括向所述生物对象给药如权利要求9所述
的高穿透性组合物或如权利要求11所述的药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述症状选自由疼痛、受伤和微生物相关症状组成
的集合。
23.如权利要求22所述的方法，其中微生物相关的症状选自由细菌相关症状、原生动物
相关症状、真菌相关症状和病毒引起的症状组成的集合。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述细菌相关症状选自以下症状组成的集合：细菌
相关的症状包括，例如，感染(如：呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、医院感染、假单胞
菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染(如：皮肤感染、中毒症，急性感染性心内膜炎、败血病、坏
死性肺炎)，植入假体后感染、伴有败血病和肺炎的机会感染)，瘟疫(如：淋巴腺鼠疫和肺炎
型鼠疫)，炭疽(如：皮肤炭疽、肺炭疽和胃肠炭疽)，莱姆病、布鲁氏菌病、百日咳、急性肠炎、呼吸道感染、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生儿包涵体性结膜炎、性病淋巴肉芽肿、假
膜性结肠炎、气性坏疽、食物中毒、厌氧菌性蜂窝织炎、白喉、痢疾、新生儿脑膜炎、出血性结
肠炎、溶血性尿毒症综合征、兔热病、肺炎、支气管炎、胃溃疡、军团病、庞提亚克热、钩端螺
旋体病、李氏杆菌病、麻风病、结核病、支原体肺炎、淋病、新生儿眼炎、脓毒性关节炎、相继
爆发流行性脑膜炎球菌病、华-弗二氏综合征(急性暴发性脑膜炎球菌菌血症)、落矶山斑疹
热、伤寒症型沙门氏菌病(typhoid fever type salmonellosis)、伴有胃肠炎和结肠炎的
沙门氏菌病、细菌性痢疾/杆菌性痢疾、膀胱炎、脑膜炎和败血病、子宫内膜炎、中耳炎、鼻窦
炎、梅毒、坏死性筋膜炎、链球菌性咽炎、猩红热、风湿热、脓疱病、丹毒、产褥热和霍乱。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述感染症状选自由以下症状组成的集合：某一器
官的感染其中该器官选自肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠胃(rectum stomach)、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠、呼吸道感染、上呼吸道、尿路、医院感染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染、皮肤感染、中毒症、急
性感染性心内膜炎、败血病、坏死性肺炎、植入假体后感染、和伴有败血病和肺炎的机会感
染。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述原生动物相关症状选自由以下症状组成的集
合：痢疾、昏睡并和弓形体病。
27.如权利要求23所述的方法，其中真菌相关症状选自由以下症状组成的集合：曲霉
病、芽生菌病、癣菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、
paracoccidiomycosis、孢子丝菌病和接合菌病。
28.如权利要求23所述的方法，其中病毒相关症状选自由以下症状组成的集合：流行性
感冒、黄热病和艾滋病。
具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药
组合物
利申请200910141944.X的优先权，该中国申请以参考方式合并于此。
技术领域
应用。本发明还涉及这些药物组合物在筛选新药候选物上的用途，以及这些药物组合物用
于诊断某生物对象的某种症状的用途。
背景技术
治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗原生动物
相关症状的抗原生动物药物。
和抗微生物剂药物，in D.F.Smith，Ed.，立体异构手册：治疗药物，Boca Raton，FL，CRC
Press，1989；R.B.Morin and M.Gorman Eds.，β-内酰胺类抗生素的化学和生物学，卷1-3，
纽约Academic Press，1982；and A.LDemain and N.A.Solomon、Eds.、含β-内酰胺结构的抗
生素，卷1和2，药物学试验手册，卷67，纽约，Springer，1983)。β-内酰胺类抗生素的实例包
括青霉素衍生物、头孢菌素、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂、磺胺类以及
喹诺酮类。
剂的低吸收率。静脉注射、皮下注射或肌肉注射不仅痛而且只能由一小部分经过训练的人
完成注射，另外还增加了针头带来的伤害、感染或其它损伤。
水平，避免药物的全身暴露。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)提出口服药
物会产生其他问题，即能有效治疗末梢位置的疼痛或发炎时需要的血液中药物的浓度要比
实际需要的浓度高许多。这些浓度水平比如果该药可以准确地传输至痛点或伤处时所需的
浓度高很多。但对于大多数抗微生物剂，外用给药的方式不能使药物达到可以有效治疗疾
病的浓度。
一连接物共价连接于一转运单元。“HPP”和“HPC”术语在本发明中可单独或共同使用，除特
别指出的情况外，可互相替换。
实现转运是被期望的。
部分而获得。在某些实施方式中，功能单元的羧基、氨基、胍基或其他亲水基团可用烃基、芳
基、或杂芳基酯或酰胺基团保护形成更加亲脂的HPP或HPC。
病毒生长。
的治疗物质结构的化合物。抗微生物剂相关化合物进一步包括抗微生物剂或抗微生物剂代
谢物的类似物或模拟物(mimic)，或者是某治疗物质，其中该治疗物质可在HPP或HPC穿透一
层或多层生物屏障后代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物。
生动物药物。
单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂、以及其组合。青霉素衍生物的实例包括，
但不限于氨基类青霉素(如：阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基类青霉素(如：羧苄青霉
素、替卡西林和替莫西林)、脲基类青霉素(如：阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美西林、磺
苄西林、苄星青霉素、青霉素G(苄青霉素)、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、青霉素O
(allylmercaptomethylpenicillinic)、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、
氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、匹氨西林、缩酮氨苄青霉素、巴氨西林(becampicillin)、美
坦西林、酞氨苄西林、复方阿莫西林(阿莫西林+克拉维酸)和哌拉西林。头孢菌素类抗生素
的实例包括但不限于：头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢
替坦、头孢西丁、头孢雷特、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌
酮、头孢唑肟、头孢克肟和头孢匹罗。青霉烯类抗生素的实例包括但不限于：法罗培南。单酰
胺环类抗生素的实例包括但不限于：氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯类抗生素的实例包括但
不限于：比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。β内酰胺酶抑制剂
的实例包括但不限于：三唑巴坦([2S-(2α，3β，5α)]-3-甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-
基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4二氧化钠盐)、舒巴坦((2S，5R)-3，
3-二甲基-7-酮-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4二氧化钠)和克拉维酸((2R，
5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-酮-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的
实例包括但不限于：[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯钠盐、[(N-苄氧羰基
氨基)甲基]-磷酸-(3-吡啶基)酯钠盐、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶(6-酮-3-(2-
[4-(N-嘧啶-2-基氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环辛-1，4-二烯羧酸)、1-环丙基-6-氟-4-酮-
7-哌嗪-1-y1-喹啉-3-羧酸及萘啶酸(1-乙基-7-甲基-4-酮-[1，8]萘啶-3-羧酸)。
他尼、氯噻酮、克罗帕米、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、双氯非
那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞来昔布、地瑞拉韦、丙
磺舒、枊氮磺胺毗啶和舒马普坦。
沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙
星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、
加雷沙星、依辛诺氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星(delafloxacin)和萘啶酸。
唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑)、
三唑类抗真菌类药物(如：氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑和特
康唑)、噻唑类抗真菌类药物(如：阿巴芬净)、丙烯胺类抗真菌类药物(如：特比萘芬、阿莫罗
芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素类(如：阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)及其它抗真菌类
药物例如苯甲酸、环吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧啶、灰黄霉素和卤普罗近。
HPP或HPC穿透的生物屏障的pH条件下基本上被质子化。在某些实施方式中，该氨基可以可
逆地被质子化或去质子化。
键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。
或HPC含有一个可在生理pH下以质子化形式存在的一级、二级、或三级氨基团。
其功能单元可被检测。在某些实施方式中，该HPP(或HPC)或其功能单元本身即可被检测、或
被可检测的标记物标记或缀合。
治疗抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物可治疗症状的方法，通过对该对象给药治疗有效
剂量的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物。在某些实施方式中，
用该方法可治疗的症状包括，但不限于，疼痛、受伤、以及与微生物相关的症状。与微生物相
关的症状是指由微生物如细菌、真菌、原生动物和病毒导致的症状。例如，由细菌导致的症
状(细菌相关的症状)、由原生动物导致的症状(原生动物相关的症状)、由真菌导致的症状
(真菌相关的症状)、以及由病毒导致的症状(病毒相关的症状)。细菌相关的症状包括，例
如，感染(如：某一器官的感染如肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠胃(rectum stomach)、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠、以及肛
门瘙痒症、呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、医院感染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡
萄球菌感染(如：皮肤感染、中毒症、急性感染性心内膜炎、败血病、坏死性肺炎)、植入假体
后感染、伴有败血病和肺炎的机会感染)、瘟疫(如：淋巴腺鼠疫和肺炎型鼠疫)、炭疽(如：皮
肤炭疽、肺炭疽和胃肠炭疽)、莱姆病、布鲁氏菌病、百日咳、急性肠炎、鹦鹉热、非淋菌性尿
道炎、沙眼、新生儿包涵体性结膜炎、性病淋巴肉芽肿、假膜性结肠炎、气性坏疽、食物中毒、
厌氧菌性蜂窝织炎、白喉、痢疾、新生儿脑膜炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征、兔热
病、肺炎、支气管炎、胃溃疡、军团病、庞提亚克热、钩端螺旋体病、李氏杆菌病、麻风病、结核
病、支原体肺炎、淋病、新生儿眼炎、脓毒性关节炎、相继爆发流行性脑膜炎球菌病、华-弗二
氏综合征(急性暴发性脑膜炎球菌菌血症)、落矶山斑疹热、伤寒症型沙门氏菌病(typhoid
fever type salmonellosis)、伴有胃肠炎和结肠炎的沙门氏菌病、细菌性痢疾、杆菌性痢
疾、膀胱炎、脑膜炎、败血病、子宫内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、梅毒、坏死性筋膜炎、链球菌性咽
炎、猩红热、风湿热、脓疱病、丹毒、产褥热和霍乱。原生动物相关症状包括，例如：疟疾、昏睡
病和弓形体病。真菌相关症状包括，例如：曲霉病、芽生菌病、癣菌病、念珠菌病、球孢子菌
病、隐球菌病、组织胞浆菌病、paracoccidiomycosis、孢子丝菌病和接合菌病。病毒相关症
状包括，例如：流行性感冒、黄热病和艾滋病。
雾剂途径、透粘膜途径、上皮途径、透皮途径、经皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和/
或注射给药途径。在某些优选的实施方式中，HPP或HPC可通过口服、透皮、外用、皮下和/或
注射途径给药。
给药、减少副作用(如，注射疼痛、胃肠道或肾反应、或其他副作用)，以及由于HPP、HPC或活
性物质高局部浓度带来的可能的新治疗方式。本发明的优势进一步包括，例如，HPP或HPC对
生物对象的系统给药可更快何更有效率地实现生物利用度、穿透难以跨越的生物屏障(如，
血脑屏障和血奶屏障)，以及由于通过生物屏障所带来的新治疗方式。
附图说明
二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，6-(5-甲基-3-苯基-2-异恶唑
啉-4-甲酰氨基)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(D)，6-[3-(邻氯苯基)-5-甲基-4-异恶
唑甲酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，6-[3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-4-异恶
唑甲酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(F)，青霉素V(G)，青霉素O(H)，甲氧苯青霉
素(I)，苯甲异噁唑青霉素(J)，邻氯青霉素(K)，和双氯青霉素(L)的累积总量。在每个例子
中，载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
素-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，6R-[2-[3-(甲磺酰基)-2-酮-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙
酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，6-D(-)-α-(4-乙基-2，3-二酮-1-哌嗪甲酰
氨基)-α-苯乙酰氨基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(D)，7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢烷
酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，氨苄青霉素(F)，阿洛西林(G)，美洛西林(H)，哌拉西林(I)，
和头孢菌素(J)的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液
(0.2M)。
酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-[[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙
酰氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，
3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7-[(2-噻吩基乙酰)氨基)]-5-硫杂-1-氮杂双
环-[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，7-[[[2-(乙酰氨基甲基)苯基]乙
酰基]氨基]-3-[[[1-(乙氧基羰基甲基)-1H-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂
双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(D)，7-[(乙酰氨基苯乙酰)氨基]-3-
氯-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，头孢孟
多(F)，头孢呋辛(G)，头孢西丁(H)，头孢雷特(I)，和头孢克洛(J)的累积总量。在每个例子
中，载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)
乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐
(B)，7-[[[[(4-乙基-2，3-二酮-1-哌嗪)羰基]氨基]-(4-乙酰氧基苯基)乙酰基]氨基]-3-
[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-
2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，7-[2-(2-乙酰氨基-4-噻唑基)-2-((Z)-甲氧亚氨基)乙酰氨
基]-3-(甲氧基甲基)-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯
盐酸盐(D)，7-[2-(2-乙酰氨基-4-噻唑)-2-((Z)-乙氧羰基甲氧基)亚氨基]乙酰氨基]-3-
(乙烯基)-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，
头孢噻肟(F)，头孢唑肟(G)，头孢哌酮(H)，头孢泊肟酯(I)，和头孢克肟(J)的累积总量。载
体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
3-甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-
4，4-二氧化物1-哌啶乙酯盐酸盐(他唑巴-PEE，曲线A)，(2S，5R)-3，3-二甲基-7-酮-4-硫
杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化钠(舒巴克坦，曲线G)，(2S，5R)-3，3-二
甲基-7-酮-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物N，N-二乙氨基乙酯
盐酸盐(舒巴克坦-DEE，曲线B)，2R-(2a，3Z，5a)-3-(2-羟乙烯基)-7-酮-4-氧杂-1-氮杂二
环[3.2.0]-庚烷-2-羧酸-(克拉维酸-曲线H)，2R-(2a，3Z，5a)-3-(2-羟乙烯基)-7-酮-4-氧
杂-1-氮杂二环[3.2.0]-庚烷-2-羧酸4-哌啶乙酯盐酸盐(克拉维酸-PEE，曲线C)，[(N-苯氧
碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(4-硝基苯基)酯钠盐(曲线I)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸
单-(4-硝基苯基)(N，N-二乙氨基甲基)酯.盐酸盐(曲线D)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸
单-(3-吡啶基)酯钠盐(曲线J)和[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(3-吡啶基)-(1-哌啶
乙基)酯.盐酸盐(曲线E)穿过Frannz池中人皮的累积总量(n＝5)。载体溶液是0.2M pH值
7.4的磷酸缓冲溶液。
基]亚联氨基)环己-1，4-二烯羧酸，6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-y1氨磺酰基)苯基]亚联氨
基)环己-1，4-二烯羧酸(柳氮磺胺吡啶，F)，6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-y1氨磺酰基)苯基]
亚联氨基)环己-1，4-二烯羧酸N，N-二乙氨基丙酯.盐酸盐(柳氮磺胺吡啶-DEPE、B)，1-环丙
基-6-氟-1，4-二氢-4-酮-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(环丙沙星、G)、1-环丙基-6-氟-1，4-二
氢-4-酮-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐丁酯.盐酸盐(环丙沙星-BE，C)，1-乙基-1，4-二氢-7-
甲基-4-酮-1，8-萘啶-3-羧酸(萘啶酸，H)，1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-酮-1，8-萘啶-3-羧
酸N，N-二乙氨基乙酯盐酸盐(萘啶酸-DEE、D)穿过Frannz池中人皮的累积总量(n＝5)。载体
溶液是pH值7.40.2M磷酸缓冲溶液。
透性的组合物”或“HPC”在本发明中是指某组合物，其含有通过连接物(linker)共价连接的
功能单元和转运单元。
HPC可穿透或跨过生物屏障；以及3)HPP/HPC可被剪切从而使母药的部分转化为母药或母药
的代谢物。
转化为亲脂性部分而获得。例如，功能单元的亲脂性部分可通过将功能单元的一个或多个
亲水性基团通过有机合成转化为亲脂性基团。亲水性基团的实例包括，但不限于，羧基、羟
基、硫醇、氨基、磷酸盐/膦酸酯、胍基和羰基。通过修饰这些亲水性基团生成的亲脂性部分
包括，但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸盐、氨基甲酸盐、酰胺、磷酸酯和或肟。在某些实施
方式中，功能单元可通过乙酰化或酰化实现亲脂性。在某些实施方式中，功能单元可通过酯
化实现亲脂性。
方法转化为亲脂性部分。
生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗
寄生虫相关症状的抗寄生虫药物。
进一步包括抗微生物剂的类似物或模拟物(mimic)、或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟
物，或者是某治疗物质，该治疗物质可在HPP或HPC穿透一层或多层生物屏障后代谢成抗微
生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物。
生动物药物。
含有β-内酰胺核的化合物。
包括，但不限于，氨基类青霉素(如：阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基类青霉素(如：羧
苄青霉素、替卡西林和替莫西林)、脲基类青霉素(如：阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美
西林、磺苄西林、苄星青霉素、青霉素G(苄青霉素)、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、青霉素O
(allylmercaptomethylpenicillinic)、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、
氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、匹氨西林、缩酮氨苄青霉素、巴氨西林(becampicillin)、美
坦西林、酞氨苄西林、复方阿莫西林(阿莫西林+克拉维酸)和哌拉西林。头孢菌素类抗生素
的实例包括但不限于：头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢
替坦、头孢西丁、头孢雷特、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌
酮、头孢唑肟、头孢克肟和头孢匹罗。青霉烯类抗生素的实例包括但不限于：法罗培南。单酰
胺环类抗生素的实例包括但不限于：氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯类抗生素的实例包括但
不限于：比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。β内酰胺酶抑制剂
的实例包括但不限于：三唑巴坦([2S-(2αt，3β，5α)]-3-甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-
1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4二氧化钠盐)、舒巴坦(2S，5R)-3，
3-二甲基-7-酮-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4二氧化钠和克拉维酸((2R，
5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-酮-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的
实例包括但不限于：[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯钠盐、[(N-苄氧羰基
氨基)甲基]-磷酸-(3-吡啶基)酯钠盐、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶(6-酮-3-(2-
[4-(N-嘧啶-2-基氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环辛-1，4-二烯羧酸)、1-环丙基-6-氟-4-酮-
7-哌嗪-1-y1-喹啉-3-羧酸和萘啶酸(1-乙基-7-甲基-4-酮-[1，8]萘啶-3-羧酸)。
他尼、氯噻酮、克罗帕米、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、双氯非
那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞来昔布、地瑞拉韦、丙
磺舒、枊氮磺胺毗啶和舒马普坦。
沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙
星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、
加雷沙星、依辛诺氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星(delafloxacin)和萘啶酸。
唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑、和噻康唑)、三唑类抗真菌类药物(如：氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、和
特康唑)、噻唑类抗真菌类药物(如：阿巴芬净)、丙烯胺类抗真菌类药物(如：特比萘芬、阿莫
罗芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素类(如：阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)及其它抗真菌
类药物例如苯甲酸、环吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧啶、灰黄霉素和卤普罗近。
式X1-11、结构式X1-12、结构式X1-13、结构式X1-14、结构式X1-15、结构式X1-16、结构式X1-
17、结构式X1-18、结构式X1-19、结构式X1-20、结构式X1-21、结构式X1-22、结构式X1-23、结构
式X1-24、结构式X1-25、结构式X1-26、结构式X1-27、结构式X1-28、结构式X1-29、结构式X1-
30、结构式X1-31、结构式X1-32、结构式X1-33、结构式X1-34、结构式X1-35、结构式X1-36、结构
式X1-37、结构式X1-38、结构式X1-39、结构式X1-40、结构式X1-41、结构式X1-42、结构式X1-
43、结构式X1-44、结构式X1-45、结构式X1-46、结构式X1-47、结构式X1-48、结构式X1-49、结构
式X1-50、结构式X1-51、结构式X1-52、结构式X1-53、结构式X1-54、结构式X1-55、结构式X1-
56、结构式X1-57、结构式X1-58、结构式X1-59、结构式X1-60、结构式X1-61、结构式X1-62、结构
式X1-63、结构式X1-64、结构式X1-65、结构式X1-66、结构式X1-67、结构式X1-68、结构式X1-
69、结构式X1-70、结构式X1-71、结构式X1-72、结构式X1-73、结构式X1-74、结构式X1-75、结构
式X1-76、结构式X1-77、结构式X1-78、结构式X1-79、结构式X1-80、结构式X1-81和结构式X1-
82：
CHF2SCH2CONH-、CH2FSCH2CONH-、NH2COCHFS-CH2CONH-、R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2CONH-、
CNCH2SCH2CONH-、CH3(CH2)nCONH-、R7N＝CHNR7CH2CH2S-、R7N＝C(NHR7)NHCO-、CH2、CH3C(Cl)＝
CHCH2SCH2CONH-、(CH3)2C(OR6)-、CNCH2CONH-、CNCH2CH2S-、R7HN＝CH(NR7)CH2CH2S-、CH2＝
CHCH2SCH2CONH-、CH3CH(OH)-、CH3CH(OR8)-、CH3CH(Y1)-、(CH3)2CH-、CH3CH2-、CH3(CH2)nCH＝
CH(CH2)mCONH-，R7N＝C(NHR7)NHC(＝O)CH2，结构式Rs-1、结构式Rs-2、结构式Rs-3、结构式
Rs-4、结构式Rs-5、结构式Rs-6、结构式Rs-7、结构式Rs-8、结构式Rs-9、结构式Rs-10、结构
式Rs-11、结构式Rs-12、结构式Rs-13、结构式Rs-14、结构式Rs-15、结构式Rs-16、结构式Rs-
17、结构式Rs-18、结构式Rs-19、结构式Rs-20、结构式Rs-21、结构式Rs-22、结构式Rs-23、结
构式Rs-24、结构式Rs-25、结构式Rs-26、结构式Rs-27、结构式Rs-28、结构式Rs-29、结构式
Rs-30、结构式Rs-31、结构式Rs-32、结构式Rs-33、结构式Rs-34、结构式Rs-35、结构式Rs-
36、结构式Rs-37、结构式Rs-38、结构式Rs-39、结构式Rs-40、结构式Rs-41、结构式Rs-42、结
构式Rs-43、结构式Rs-44、结构式Rs-45、和结构式Rs-46；
炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、可质子化氨基、药学可接受取代和会
取代的一级氨基、结构式Wa、结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结
构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式
W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式W-17和结构式W-18：
(glucaronic acid)，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺
酸和双羟萘酸；
基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代
的芳基、和取代和未取代的杂芳基，其中R中的任何CH2可被O、S、P、NR6或任何其他药学上可
接受的基团替代；
基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；
基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和
未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、-
C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W；
烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未
取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、-C(＝O)-W、L1-L4-L2-W和W；
代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取
代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、
取代和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、L1-L4-L2-W和C(＝O)-W；
W、W、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取
代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃
基、取代和未取代的卤代烃基、和取代和未取代的烃羰基；
未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔
基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；
未取代的烃氨基、和取代和未取代的烃氧基；
NHCH2L1-L4-L2-W、NR8C(＝O)R5、SO2NR5R8、C(＝O)R5、SR5、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃
基、取代和未取代的卤代烃基和取代和未取代的烃羰基；
L5-和L3；
取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取
代和未取代的烃氨基、取代和未取代的多氟烃基和取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳
原子或氢原子可分别进一步被O、S、P、NL3、或任何其他药学上可接受基团取代；
芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未
取代的多氟烃基和取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、
S、N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；
芳基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烃硫基、取代和未取代的烃氨基、取代和未
取代的多氟烃基和取代和未取代的卤代烃基，其中任意碳原子或氢原子可分别进一步被O、
S、N、P(O)OL6、CH＝CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、杂芳基或环状基团取代；以及
FP-4、结构式FP-5、结构式FP-6、结构式FP-7、结构式FP-8、结构式FP-9、结构式FP-10、结构
式FP-11、结构式FP-12、结构式FP-13、结构式FP-14、结构式FP-15、结构式FP-16、结构式FP-
17、结构式FP-18、结构式FP-19、结构式FP-20、结构式FP-21、结构式FP-22、结构式FP-23、结
构式FP-24、结构式FP-25、结构式FP-26、结构式FP-27、结构式FP-28、结构式FP-29、结构式
FP-30、结构式FP-31、结构式FP-32、结构式FP-33、结构式FP-34、结构式FP-35、结构式FP-
36、结构式FP-37、结构式FP-38、结构式FP-39、结构式FP-40、结构式FP-41、结构式FP-42、结
构式FP-43、结构式FP-44、结构式FP-45、结构式FP-46、结构式FP-47、结构式FP-48、结构式
FP-49、结构式FP-50、结构式FP-51、结构式FP-52、结构式FP-53、结构式FP-54、结构式FP-
55、结构式FP-56、结构式FP-57、结构式FP-58、结构式FP-59、结构式FP-60、结构式FP-61、结
构式FP-62、结构式FP-63、结构式FP-64、结构式FP-65、结构式FP-66、结构式FP-67、结构式
FP-68、结构式FP-69、结构式FP-70、结构式FP-71、结构式FP-72、结构式FP-73、结构式FP-
74、结构式FP-75、结构式FP-76、结构式FP-77、结构式FP-78、结构式FP-79、结构式FP-80、结
构式FP-81、结构式FP-82、结构式FP-83、结构式FP-84、结构式FP-85、结构式FP-86、结构式
FI-1、结构式FI-2、结构式FI-3、结构式FI-4、结构式FI-5、结构式FI-6、结构式FI-7、结构式
FI-8、结构式FI-9、结构式FI-10、结构式FI-11、结构式FI-12、结构式FI-13、结构式FI-14、
结构式FI-15、结构式FI-16、结构式FI-17、结构式FI-18、结构式FI-19、结构式FI-20、结构
式FI-21、结构式FI-22、结构式FI-23、结构式FI-24、结构式FI-25、结构式FI-26、结构式FI-
27、结构式FI-28、结构式FI-29、结构式FI-30、结构式FI-31、结构式FI-32、结构式FI-33、结
构式FS-1、结构式FS-2、结构式FS-3、结构式FS-4、结构式FS-5、结构式FS-6、结构式FS-7、结
构式FS-8、结构式FS-9、结构式FS-10、结构式FS-11、结构式FS-12、结构式FS-13、结构式FS-
14、结构式FS-15、结构式FS-16、结构式FS-17、结构式FS-18、结构式FS-19、结构式FS-20、结
构式FT-1、结构式FT-2、结构式FT-3、结构式FT-4、结构式FT-5、结构式FT-6、结构式FT-7、结
构式FT-8、结构式FT-9、结构式FT-10、结构式FT-11、结构式FT-12、结构式FT-13、结构式FT-
14、结构式FT-15、和结构式FT-16：
N-X-、-S-X-、-X5-、-O-X5-、-N-X5-、-S-X5-、-O-X7-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-N-、和C(＝O)-X-、
FP-3、结构式FP-4、结构式FP-5、结构式FP-6、结构式FP-7、结构式FP-8、结构式FP-9、结构式
FP-10、结构式FP-11、结构式FP-12、结构式FP-13、结构式FP-14、结构式FP-15、结构式FP-
16、结构式FP-17、结构式FP-18、结构式FP-19、结构式FP-20、结构式FP-21、结构式FP-22、结
构式FP-23、结构式FP-24、结构式FP-25、结构式FP-26、结构式FP-27、结构式FP-28、结构式
FP-29、结构式FP-30、结构式FP-31、结构式FP-32、结构式FP-33、结构式FP-34、结构式FP-
35、结构式FP-36、结构式FP-37、结构式FP-38、结构式FP-39、结构式FP-40、结构式FP-41、结
构式FP-42、结构式FP-43、结构式FP-44、结构式FP-45、结构式FP-46、结构式FP-47、结构式
FP-48、结构式FP-49、结构式FP-50、结构式FP-51、结构式FP-52、结构式FP-53、结构式FP-
54、结构式FP-55、结构式FP-56、结构式FP-57、结构式FP-58、结构式FP-59、结构式FP-60、结
构式FP-61、结构式FP-62、结构式FP-63、结构式FP-64、结构式FP-65、结构式FP-66、结构式
FP-67、结构式FP-68、结构式FP-69、结构式FP-70、结构式FP-71、结构式FP-72、结构式FP-
73、结构式FP-74、结构式FP-75、
C20烃氧基、C1-C20烯基、C1-C20炔基、芳基、杂芳基、C(＝O)-W、和W；
接受的酸性添加盐包括，但不限于，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢
盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸酯盐，醋酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸
盐，酸式酒石酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆根素酯盐(gentisinate)，延胡索
酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐(glucaronate)，糖酸盐，甲酸盐，安息香酸盐，谷氨酸盐，
甲基磺酸盐，乙基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(例如：1，11-亚甲基-二-
(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明中的某些化合物可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。
适用的碱性盐包括，但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、和二乙醇胺盐。关
于药学上可接受的盐的综述可参见BERGE ET AL.、66 J.PHARM.SCI.1-19(1977)，在此作为
参考文献引用并入。
乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯
基、十一碳烯基、十二碳烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、
辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、亚甲基、乙撑基(ethylene)、丙撑基
(propylene)、异丙撑基(isopropylene)、丁撑基(butylene)、异丁撑基(isobutylene)、叔
丁撑基(t-butylene)、戊撑基(pentylene)、己撑基(hexylene)、庚撑基(heptylene)、辛撑
基(octylene)、壬撑基(nonylene)、癸撑基(decylene)、十一碳撑基(undecylene)和十二碳
撑基(dodecylene)。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到30个碳原子。在某些实施方式
中，该碳氢基团含有1到20个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到12个碳原子。
环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到30个
碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基团含有1到20个碳原子。在某些实施方式中，该碳氢基
团含有1到12个碳原子。
O-Re2-，其中Re，Re1和Re2是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。
不限于，-Rc-F、-Rc-Cl、-Rc-Br、-Rc-I、-Rc(F)-、-Rc(Cl)-、-Rc(Br)-以及-Rc(I)-，其中Rc是烃基、环烃基或杂环烃基。
Re-SH、-Re-S-Re1-，其中Re和Re1是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。
Rc1、-N-Rc、-Rc-NH2、-Rc-N-Rc1和-Re-N(Re1)-Re2，其中Re，Re1和Re2是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃基。
H)、酮基(-Rc-C(O)-Rc1)、羧酸基(Rc-C(＝O)OH)、酯基(-Rc-C(＝O)O-Rc1)、甲酰氨基(-Rc-C
(＝O)O-N(Rc1)Rc2)、烯酮基(-Rc-C(O)-C(Rc1)＝C(Rc2)Rc3)、卤化酰基(-Rc-C(O)-X)以及酸酐
基(-Rc-C(O)-O-C(O)-Rc1)，其中Rc，Rc1，Re2和Rc3可以是相同或不同的烃基、环烃基或杂环烃
基。
基。
(“杂芳基”)。芳基的实例包括，但不限于，苯基、苄基、萘基、蒽基(anthracenyl)、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、喹恶啉基(quinoxalinyl)、吖啶基(acridinyl)、嘧啶基、喹唑啉
基、哒嗪基(pyridazinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲哚基、呋
喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、
吲唑基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、苯并异恶唑基、噻唑基(thiaxolyl)、胍基和苯并噻
唑基。
倍、约1000倍)。在某些实施方式中，可质子化的氨基团在生理pH时被实质上质子化。在某些
实施方式中，该氨基团的质子化可逆。在某些实施方式中，该转运单元在HPP通过一层或多
层生物屏障后可以或可以不从功能单元上剪切下来。在某些实施方式中，功能单元可能含
有一转运单元，特别是对于含有至少一个自由氨基团的抗微生物剂及抗微生物剂相关化合
物来说。
受的取代和未取代的三级氨基团。
构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结
构式W-17和结构式W-18，其定义与前述相同，包括其立体异构体和药学上可接受的盐类。
胺键、酯键、硫酯键、碳酸键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。
FP-7、结构式FP-8、结构式FP-9、结构式FP-10、结构式FP-11、结构式FP-12、结构式FP-13、结
构式FP-14、结构式FP-15、结构式FP-16、结构式FP-17、结构式FP-18、结构式FP-19、结构式
FP-20、结构式FP-21、结构式FP-22、结构式FP-23、结构式FP-24、结构式FP-25、结构式FP-
26、结构式FP-27、结构式FP-28、结构式FP-29、结构式FP-30、结构式FP-31、结构式FP-32、结
构式FP-33、结构式FP-34、结构式FP-35、结构式FP-36、结构式FP-37、结构式FP-38、结构式
FP-39、结构式FP-40、结构式FP-41、结构式FP-42、结构式FP-43、结构式FP-44、结构式FP-
45、结构式FP-46、结构式FP-47、结构式FP-48、结构式FP-49、结构式FP-50、结构式FP-51、结
构式FP-52、结构式FP-53、结构式FP-54、结构式FP-55、结构式FP-56、结构式FP-57、结构式
FP-58、结构式FP-59、结构式FP-60、结构式FP-61、结构式FP-62、结构式FP-63、结构式FP-
64、结构式FP-65、结构式FP-66、结构式FP-67、结构式FP-68、结构式FP-69、结构式FP-70、结
构式FP-71、结构式FP-72、结构式FP-73、结构式FP-74、结构式FP-75、结构式FP-76、结构式
FP-77、结构式FP-78、结构式FP-79、结构式FP-80、结构式FP-81、结构式FP-82、结构式FP-
83、结构式FP-84、结构式FP-85、结构式FP-86、结构式FI-1、结构式FI-2、结构式FI-3、结构
式FI-4、结构式FI-5、结构式FI-6、结构式FI-7、结构式FI-8、结构式FI-9、结构式FI-10、结
构式FI-11、结构式FI-12、结构式FI-13、结构式FI-14、结构式FI-15、结构式FI-16、结构式
FI-17、结构式FI-18、结构式FI-19、结构式FI-20、结构式FI-21、结构式FI-22、结构式FI-
23、结构式FI-24、结构式FI-25、结构式FI-26、结构式FI-27、结构式FI-28、结构式FI-29、结
构式FI-30、结构式FI-31、结构式FI-32、结构式FI-33、结构式FS-1、结构式FS-2、结构式FS-
3、结构式FS-4、结构式FS-5、结构式FS-6、结构式FS-7、结构式FS-8、结构式FS-9、结构式FS-
10、结构式FS-11、结构式FS-12、结构式FS-13、结构式FS-14、结构式FS-15、结构式FS-16、结
构式FS-17、结构式FS-18、结构式FS-19、结构式FS-20、结构式FT-1、结构式FT-2、结构式FT-
3、结构式FT-4、结构式FT-5、结构式FT-6、结构式FT-7、结构式FT-8、结构式FT-9、结构式FT-
10、结构式FT-11、结构式FT-12、结构式FT-13、结构式FT-14、结构式FT-15、和结构式FT-16，
其定义如前所述；
接受的取代和未取代的二级氨基团、以及药学上可接受的取代和未取代的三级氨基团、结
构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-
8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-11、结构式W-12、结构式W-13、结构式W-14、结构式W-
15、结构式W-16、结构式W-17和结构式W-18，其定义如前所述；以及
其中X、X5和X7的定义如前所述。
7、结构式P-8、结构式P-9、结构式P-10、结构式P-11、结构式P-12、结构式P-13、结构式P-14、
结构式P-15、结构式P-16、结构式P-17、结构式P-18、结构式P-19、结构式P-20、结构式P-21、
结构式P-22、结构式P-23、结构式P-24、结构式P-25、结构式P-26、结构式P-27、结构式P-28、
结构式P-29、结构式P-30、结构式P-31、结构式P-32、结构式P-33、结构式P-34、结构式P-35、
结构式P-36、结构式P-37、结构式P-38、结构式P-39、结构式P-40、结构式P-41、结构式P-42、
结构式P-43、结构式P-44、结构式P-45、结构式P-46、结构式P-47、结构式P-48、结构式P-49、
结构式P-50、结构式P-51、结构式P-52、结构式P-53、结构式P-54、结构式P-55、结构式P-56、
结构式P-57、结构式P-58、结构式P-59、结构式P-60、结构式P-61、结构式P-62、结构式P-63、
结构式P-64、结构式P-65、结构式P-66、结构式P-67、结构式P-68、结构式P-69、结构式P-70、
结构式P-71、结构式P-72、结构式P-73、结构式P-74、结构式P-75、结构式P-76、结构式P-77、
结构式P-78、结构式P-79、结构式P-80、结构式P-81、结构式P-82、结构式P-83、结构式P-84、
结构式P-85、结构式P-86、结构式I-1、结构式I-2、结构式I-3、结构式I-4、结构式I-5、结构
式I-6、结构式I-7、结构式I-8、结构式I-9、结构式I-10、结构式I-11、结构式I-12、结构式I-
13、结构式I-14、结构式I-15、结构式I-16、结构式I-17、结构式I-18、结构式I-19、结构式I-
20、结构式I-21、结构式I-22、结构式I-23、结构式I-24、结构式I-25、结构式I-26、结构式I-
27、结构式I-28、结构式I-29、结构式I-30、结构式I-31、结构式I-32、结构式I-33、结构式S-
1、结构式S-2、结构式S-3、结构式S-4、结构式S-5、结构式S-6、结构式S-7、结构式S-8、结构
式S-9、结构式S-10、结构式S-11、结构式S-12、结构式S-13、结构式S-14、结构式S-15、结构
式S-16、结构式S-17、结构式S-18、结构式S-19、结构式S-20、结构式T-1、结构式T-2、结构式
T-3、结构式T-4、结构式T-5、结构式T-6、结构式T-7、结构式T-8、结构式T-9、结构式T-10、结
构式T-11、结构式T-12、结构式T-13、结构式T-14、结构式T-15、和结构式T-16：
位置、体液、组织、器官(内部或外部)、或身体的一部分运载或运输到另一个位置、体液、组
织、器官(内部或外部)、或身体的一部分。
他问题或综和症，具有适当的合理的获益/风险比例。
和醋酸纤维素；4)粉末黄蓍胶；5)麦芽；6)明胶；7)滑石粉；8)辅料，如可可油和栓剂蜡类；9)
油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；10)乙二醇类，如丙烯乙
二醇；11)多羟基化合物类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；12)酯类，如乙基油酸盐和
乙基月桂酸酯；13)琼脂；14)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；15)褐藻酸；16)无热原水；
17)等渗盐水；18)林格氏溶液；19)醇类，如乙醇和丙醇；20)磷酸盐缓冲溶液；以及21)其他
在药物制剂中应用的无毒可兼容物质如丙酮。
重量计)可以为0.0001％到100％，0.001％到450％，0.01％到430％，0.1％到20％，1％到
10％。
例如，适用于口服给药的单位剂量形式包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、和菱形剂(lozenge)，
适用于透皮给药的单位剂量形式包括溶液、混悬液、和凝胶。
到约100克，约0.01克到约10克，或约0.01克到约1克。每个给药对象每天的剂量可以从约
0.01毫克，到约100克。制备注射给药的组合物的实际方法在本领域公知或对于本领域技术
人员是显而易见的，而且在出版物中如Remington′s Pharmaceutical Science，21st ed.、
Mack Publishing Company、Easton、Pa.(2005)有更为详尽的描述。
组合物的步骤。在某些实施方式中，某HPP表现出的对一层或多层生物屏障的穿透速度可高
于其母药的约20倍或以上，50倍或以上，100倍或以上，200倍或以上，300倍或以上，500倍或
以上，1000倍或以上。
(substance)或物质(material)从一个隔间/区域向另一个隔间/区域的通透、穿透或转运。
本发明中的不同的空间区域或隔间可以有相同或不同的化学或生物环境。本发明中提到的
生物层包括，但不限于，生物膜、细胞层、生物结构、对象、生物体、器官或体腔的内表面，对
象、生物体、器官或体腔的外表面，或任意的结合或其复数。
包膜、液泡的膜或包膜、囊泡的膜或包膜、脂质体的膜或包膜、线粒体的膜或包膜、溶酶体的
膜或包膜、细胞核的膜或包膜、叶绿体的膜或包膜、质体(plastid)的膜或包膜、过氧化酶体
的膜或包膜、或微体的膜或包膜)。
性分子。双层结构由两层脂类结构组成，通过某种排列使它们的碳氢尾链面向对方通过疏
水效应聚拢形成油性核心，而它们的带电端基则面向膜两侧的水相溶液。在另一特定实施
方式中，该脂质双层结构可含有一种或多种包埋其中的蛋白和/或糖分子。
结构单分子层，特别地，S层指通常存在于细菌和古菌(archaea)的细胞包膜的一部分)，生
物薄膜(包封在一种自发形成的聚合物基质中有结构的微生物群落，其粘附于生物或惰性
表面)，以及植物细胞层(如，表皮)。细胞可以是正常细胞或病态细胞(如，疾病细胞，癌症细
胞)。
BBB由一类非透过性的内皮组成，其通过紧密连接结合临近的内皮细胞构成物理屏障以及
含有外排转运泵的转运屏障。生物结构还可以包括细胞、蛋白和糖类的混合物(如血栓)。
粉粒的细胞壁内层、或孢子的内层壁)，或其组合或复数。
肝、肺、胃、脑、肾、心、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠、胃、大肠
(colonrectum)、肠、静脉、呼吸系统、脉管、和肛门直肠)，皮肤，角质层(如，上皮细胞或角化
细胞的死细胞层或覆盖在动物毛发发干上的重叠细胞的表面层(superficial layer)，多
种无脊椎动物表皮外侧的多层结构，植物角质层或聚合物角质(cutin)和/或胶膜
(cutan))，花粉粒的细胞壁外层、或孢子的外层壁，以及其组合或复数。
层。上皮层含有多层结构包括基底细胞层、棘细胞层(spinous cell layer)、颗粒细胞层、
和角质层。在上皮的细胞被称为角化细胞。角质层(也叫“horny layer”)是上皮的最外层，
其中这里的细胞平坦且形状像鳞片(呈鳞片状)。这些细胞含有大量角蛋白，以多层的方式
排列使皮肤表面具有韧性、防油性和防水性。
关症状(如，感染)的发生、发展、进程、或减缓也被确定。
荧光蛋白、黄色荧光蛋白、红色荧光蛋白和德州红(Texas Red)。荧光可通过荧光计定量。
酶如辣根过氧化物酶(HRPO)、碱性磷酸酯酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖淀粉酶、溶菌酶、多糖氧
化酶(saccharide oxidases)(如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸盐脱氢
酶)、杂环氧化酶(如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶)、乳糖过氧化物酶、微过氧化物酶
(microperoxidase)，以及其相似物。酶-底物组合包括，例如：(i)辣根过氧化物酶(HRPO)与
作为底物的过氧化氢酶，其中过氧化氢酶氧化染料前体(如，邻苯二胺(OPD)或3，3′，5，5′-
四甲基联苯胺盐酸盐(TMB)；(ii)碱性磷酸酯酶(AP)与作为生色底物的对硝基苯基磷酸酯；
(iii)β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)与生色底物(如，对硝基苯基-β-D-半乳糖苷)或荧光生成
底物4-甲基伞形酮-β-D-半乳糖苷(4-nethylumbelliferyl-β-D-galactoside)。
物及该酶所需的辅助因子(如，可提供可检测生色基团或荧光基团的底物前体)。另外，还可
包括其他添加剂如稳定剂、缓冲剂(如，封闭缓冲液或裂解缓冲液)以及其相似物。多种反应
试剂的相对量可在较宽的范围内变动，从而提供多种浓度的反应试剂溶液，其在实质上优
化实验的灵敏度。特别的，反应试剂可以以干粉的形式提供，一般通过冷冻干燥得到，其中
也可包括赋形剂以在溶解以后提供具有合适浓度的反应试剂溶液。
物共价连接至一转运单元)；
或效果；4)测试转运单元的转运能力；以及5)测试连接物的可剪切性。
指治愈、缓解、抑制、或预防。
分子的集合，其或多或少地作为一个整体发挥功能且具有生命的性质，如动物、植物、真菌、
或微生物。
(leptocardia))，被囊动物(如，海樽纲、尾海鞘纲、深水海鞘纲、海鞘纲(ascidioidea))，体
节动物(如，昆虫纲、多足纲、malacapod，蛛形纲、海蜘蛛纲、肢口纲、甲壳纲、和环节动物)，
截趾虎(gehyrea)(anarthropoda)以及蠕虫(hehninthes)(如，轮虫门)。
(cycads)、银杏类、松柏类(conifers)、买麻藤类(gnetophytes)、被子植物。苔藓植物的实
例包括，但不限于，叶苔(liverworts)、金鱼藻、和藓类植物。蕨类植物的实例包括，但不限
于，瓶尔小草目(ophioglossales)(如，矛盾草(adders-tongues)、阴地蕨属、阴地蕨
(grape-ferns))，合囊蕨科、和薄囊真蕨(leptosporangiate ferns)。拟蕨植物的实例包
括，但不限于，石松纲(如，石松类、卷柏类(spikemosses)、和水韭(quillworts))，松叶蕨科
(如，石松植物门和松叶蕨目)和木贼科(如木贼类)。
菌门、和担子菌门。
游生物、三肠虫、和变形虫)。
物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物。
此也可通过抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC，或其药物组合物治疗。
的症状)、由原生动物导致的症状(原生动物相关的症状)、由真菌导致的症状(真菌相关的
症状)、以及由病毒导致的症状(病毒相关的症状)。
染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染(如：皮肤感染、中毒症，急性感染性心内膜炎、
败血病、坏死性肺炎)，植入假体后感染、伴有败血病和肺炎的机会感染)，瘟疫(如：淋巴腺
鼠疫和肺炎型鼠疫)，炭疽(如：皮肤炭疽、肺炭疽和胃肠炭疽)，莱姆病、布鲁氏菌病、百日
咳、急性肠炎、呼吸道感染、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生儿包涵体性结膜炎、性病淋
巴肉芽肿、假膜性结肠炎、气性坏疽、食物中毒、厌氧菌性蜂窝织炎、白喉、痢疾、新生儿脑膜
炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征、兔热病、肺炎、支气管炎、胃溃疡、军团病、庞提亚
克热、钩端螺旋体病、李氏杆菌病、麻风病、结核病、支原体肺炎、淋病、新生儿眼炎、脓毒性
关节炎、相继爆发流行性脑膜炎球菌病、华-弗二氏综合征(急性暴发性脑膜炎球菌菌血
症)、落矶山斑疹热、伤寒症型沙门氏菌病(typhoid fevet type salmonellosis)、伴有胃
肠炎和结肠炎的沙门氏菌病、细菌性痢疾/杆菌性痢疾、膀胱炎、脑膜炎和败血病、子宫内膜
炎、中耳炎、鼻窦炎、梅毒、坏死性筋膜炎、链球菌性咽炎、猩红热、风湿热、脓疱病、丹毒、产
褥热和霍乱。
微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物。
途径、透粘膜途径、透皮途径、上皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和/或注射给药途
径。该药物组合物可根据给药方式通过多种单位剂量形式给药。
(intraarticular)、囊下、蛛网膜下、脊柱内、和/或胸骨内注射和/或滴注。
他治疗成分。制剂可以以单位剂量的形式方便地提供，可以用药学领域公知的任何方法制
备。活性成分可与载体材料结合形成单剂量剂型，该活性成分的量可根据接受治疗的对象
以及给药的特定模式而变化。HPP可与载体材料结合形成药用有效剂量，该HPP的量一般为
可产生治疗效果的HPP的量。一般来说，以100％为基准，该HPP的量可在约1％到约99％的
HPP的范围内变动，优选从约1％到约20％。
地和紧密地与液体载体、细分的固体载体、或两者相联系，以及随后的，如果有必要的话，将
产品成型。
中的溶液剂或混悬剂、或水包油或油包水的液体乳剂、或酏剂(elixir)或糖浆剂、或锭剂
(pastilles)(使用惰性基质，如凝胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂以及相似物，
每种都含有预定量的HPP作为活性成分。化合物也可通过大药丸(bolus)、干药糖剂
(electuary)、或糊剂给药。
下任选：(1)填充剂或添加物，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，
如，羟甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如
甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)
溶解减速剂(solution retarding agents)，如石蜡；(6)促吸收剂，如季铵类化合物；(7)润
湿剂，如，乙酰醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土
(bentonite clay)；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫
酸钠、以及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂、和药丸剂的情况下，药物组合物还可
包括缓冲剂。相似种类的固体组合物还可作为软填充和硬填充明胶胶囊的填充剂，使用如
乳糖或奶糖(milk sugars)以及高分子量的聚乙二醇和其相似物作为赋形剂。
(例如，羧基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)或交联的羟甲基纤维素钠)、表面活性
剂或分散剂制备。压模的片剂可通过将粉末状的β-内酰胺抗生素或用惰性液体稀释剂润湿
的仿肽的混合物在适当的机器中压模制得。片剂，或其他固体剂型，如糖衣丸、胶囊、药丸和
颗粒剂、可选择性地刮伤(scored)或制得包衣和外壳，如肠衣和其他在药物制剂领域公知
的包衣。它们也可通过制剂提供HPP的缓释或控释，例如，使用多种比例的羟丙甲基纤维素
从而提供期望的释放曲线，使用其他聚合物基质、使用脂质体和/或使用微球。它们可被灭
菌，例如，通过细菌截留滤膜过滤，或通过在无菌固体组合物中加入灭菌剂，该无菌固体组
合物可在使用前即刻溶于无菌水中，或其他无菌的注射用的溶媒中。这些组合物还可选择
性地含有平抚剂(pacifying agents)，可以仅在、或倾向于在胃肠道的某特定部位释放
HPP，可选择性地通过延迟的方式释放。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。HPP
还可以是微胶囊的形式，在适当情况下还可带有一种或多种上述的赋形剂。
剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄
酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(尤其是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)，甘油、四氢糠醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇类和失水山梨醇的脂肪酸
类，以及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含佐剂如润湿剂、乳化剂和助悬
剂、甜味剂、搅味剂、着色剂、香精(perfuming agent)、和防腐剂。
(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄耆胶，以及其混合物。
栓剂蜡或水杨酸酯，赋形剂或载体在室温为固体，但在体温时为液体，因此在直肠或阴道腔
内可融化并释放活性物质。适用于阴道给药的制剂还包括，子宫套、止血棉塞(tampons)、乳
霜、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其含有本领域公知的适当载体。
的条件下与药学上可接受载体混合，可与任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂
(propellants)混合。软膏剂、糊剂、乳霜剂和凝胶剂可含有，除HPP组合物以外，赋形剂如动
物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、膨润
土类、硅酸、滑石粉、和氧化锌，或其混合物。粉剂和喷雾剂可含有，除HPP组合物外，赋形剂
如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝。硅酸钙和聚酰胺，或这些物质的混合物。喷雾剂可另含有
推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代碳氢化合物类，如丁烷和丙烷。对于外用给药或者透皮给
药最好的制剂是纯水，溶液，水相溶液，乙醇和水溶液，和异丙醇和水溶液。
化器。水相气雾剂的制备可通过将药物的水相溶液或混悬剂与常规的药学上可接受载体和
稳定剂共同制剂获得。载体和稳定剂可根据具体化合物的要求而变动，但通常可包括非解
离表面活性剂(吐温类、普流尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)，无毒蛋白如血清球蛋白，失水
山梨醇酯类、油酸类、卵磷脂类，氨基酸类如甘氨酸，缓冲剂类，盐类，糖类或糖醇类。气雾剂
一般可通过等渗溶液制备。
制可通过使用控速膜或将药物分散在聚合物基质或凝胶中。
的无菌粉剂，其可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、可使制剂与注射对象血液保持等渗的溶质、
或助悬剂或增稠剂。
和注射用有机酯类，如油酸乙酯。可保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，
通过在分散剂中保持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂。
泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸，以及其相似物。还可在组合物中优选包含等渗物质，如糖类，氯
化钠，以及其相似物。另外，还可通过加入延迟吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶，延长注射
用药物制剂的吸收。
以及使用的某特定聚合物的性质。其他生物可降解聚合物的实例包括，聚(原酸酯)和聚(酸
酐)。积存注射用制剂的制备还可通过将HPP包封在与身体组织兼容的脂质体或微乳中进
行。
量可对某具体病人产生治疗疗效方面的最有效结果，该精准量取决于，例如，具体HPP的活
性、具体性质、药物代谢性质、药物动力学性质、和生物利用度、给药对象的生理症状(包括
种族、年龄、性别、体重、食谱、疾病种类和阶段、整体身体症状、对具体剂量以及治疗种类的
反应性)、制剂中药学上可接受载体的性质、给药途径和频率、目标致病微生物导致的疾病
的严重程度或倾向等，在此仅列举几例。但是，以上指导原则可作为对治疗进行精细调节的
基础，如，确定给药的最佳剂量，其所需不超过由监测给药对象和调节剂量组成的常规实
验。可参考，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th
edition，Williams&Wilkins PA，USA)(2000)。
情况下，抗微生物剂的给药会造成疼痛，在许多情况下为治疗慢性症状需要经常拜访医生
且花费很高。
情况下到达症状发生的位点。HPP或HPC的局部给药和穿透使得HPP或HPC可达到的治疗物质
(agent)或药物的局部浓度与系统给药母药或药物时的局部浓度在同一水平，但HPP或HPC
的用量或剂量远低于系统给药母药或药物的量；此外，系统给药可能无法实现更高的局部
浓度，或者即使可能的话，系统给药也需要非常之高的治疗物质剂量。HPP或HPC或其剪切后
的母药的高局部浓度使得其对某症状的治疗更加有效，或者比系统给药母药更加迅速，并
且使得以前无法治疗的或未观察到的新症状可得到治疗。HPP或HPC的局部给药可减少生物
对象因系统给药造成的潜在痛苦，如与治疗物质系统暴露相关的副反应、胃肠道反应或肾
反应。另外，局部给药可使HPP或HPC通过多种生物屏障并通过，例如，总循环，到达系统，因
此无需系统给药(如注射)并避免了与注射给药相关的疼痛。
进入总循环，并到达某症状的作用位点。此外，HPP或HPC可通过生物屏障(如血脑屏障，血奶
屏障)，而如果仅给药母药则无法穿透此生物屏障，因此HPP或HPC可为以前无法治疗或未观
察到的症状提供新的治疗。
高出至少约10倍、约50倍、约100倍、约200倍、约300倍、约1000倍)。在使用抗微生物剂HPP或
HPC的对象中未观察到或几乎未观察到副作用，而在相同剂量下使用抗微生物剂的对象中
则观察到了副作用(如恶心)。
度穿透生物屏障，例如生物薄膜，细菌，真菌和其它微生物细胞壁从而克服耐药性问题。
这些具体组合物、材料和方法不应限制本发明，仅为说明在本发明范围内的具体实施例。本
领域技术人员无需创造性劳动且不离开本发明范围的前提下，可开发出等同组合物、材料
和方法。应理解，可使用本发明描述的方法作出多种变动但仍包括在本发明的界限之内。发
明人认为，这样的变动包括在本发明的范围内。
在某些实施方式中，获得的保护HPP可进一步部分或全部去保护从而分别获得保护的HPP或
未保护的HPP。
2-溴代-N，N′-二乙基乙基胺的溴化氢盐和30g碳酸氢钠被加入反应混合物中。混合物在室
温搅拌又12小时。过滤除去固体。溶在50ml乙醚中的3.5g盐酸气在搅拌下被加入到混合溶
液中。过滤收集固体产品。干燥后得到38g易吸湿性产品，产率78.2％。元素分析：
C22H32ClN3O5S；分子量：486.0。计算值％C54.37、H：6.64、N：8.65、Cl：7.29、O：16.46、S：6.60、测定值％C：54.32、H：6.68、N：8.61、Cl：7.32、O：16.51、S：6.56。
液中。反应在室温下搅拌10小时。过滤掉固体。氯仿层用5％碳酸氢钠溶液洗2次(2x100ml)
再用水洗3次(3x100ml)。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤。搅拌下3.5g氯化氢被加入到反
应混合物中，过滤收集固体产品。干燥后得到40g易吸湿性产品，产率77.5％。元素分析：
C23H34ClN3O6S；分子量：516.05.计算值％C：53.53、H：6.64、N：8.14、Cl：6.87、O：18.60、S：
6.21、测定值％C：53.49、H：6.68、N：8.11、Cl：6.90、O：18.64、S：6.18。
在室温搅拌16小时。38g 4-哌啶乙基溴溴化氢盐和30g碳酸氢钠被加入反应混合物中。混合
物在室温搅拌12小时。过滤除去固体。溶在50ml乙醚中的3.5 g盐酸气在搅拌下被加入到混
合溶液中。过滤收集固体产品。干燥后得到30g易吸湿性产品。元素分析：C26H33ClN4O5S；分子
量：549.08。计算值％C：56.88；H：6.06；N：10.20；Cl：6.46；O：14.57；S：5.83；测定值％C：
56.85；H：6.08；N：10.19；Cl：6.47；O：14.59；S：5.82.
基乙基胺溴化氢盐在乙酸乙酯中的混合物被加入到反应混合液中。混合物在室温搅拌16小
时。30g 2-溴代-N，N′-二乙基乙基胺溴化氢盐和30g碳酸氢钠被加入反应混合物中。混合物
在室温继续搅拌12小时。过滤除去固体。溶在50ml乙醚中的3.5g盐酸气在搅拌下被加入到
混合溶液中。过滤收集固体产品。干燥后得到30g易吸湿性产品。元素分析：C22H31ClN4O7S2；
分子量：563.08。计算值％C：46.93；H：5.55；N：9.95；Cl：6.30；O：19.89；S：11.39；测定值％C：46.91；H：5.57；N：9.93；Cl：6.32；O：19.91；S：11.36.
(360-400μn厚)把上池和接受池分开。
物穿过皮肤的量是用特定的高效液相色谱法来测定。结果如图1a1、图1a2、图1a3、图1a4、1b
和图1c所示，测试化合物的表观穿透值根据图1a1、图1a2、图1a3和图1a4的斜率计算得到，
并总结在表1a中。根据图1b、图1c的斜率计算得到的表观穿透值分别总结在表1b和表1c中。
或小于1μg/cm/h的母药对皮肤组织的穿透被认为无法检测。对于表观穿透值小于1μg/cm /
h的母药(如青霉素V、青霉素O)，其HPP具有可检测的表观穿透值。对于表观穿透值大于1μg/
cm2/h的母药，其HPP具有更高的可检测的表观穿透值。因此抗微生物剂或抗微生物剂相关
化合物的HPP与母药相比表现出更高的对皮肤组织的穿透速度(340-600倍)。
溶液，6-(5-甲基-3-苯基-2-异恶唑啉-4-甲酰氨基)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶液
或6-[3-(邻氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐溶液)
组成。将其涂于无毛小鼠背部10cm2部位。2小时后，杀掉小鼠。取1g血、1g肝、1g肾、1g肌肉、
1g脑，分别加入5ml甲醇，用均质器打匀，再离心5分钟后用HPLC测定。结果显示前药能很好
的穿透血脑屏障。
6-二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(甲氧苯青霉素-DEE)或7-[[(2-乙
酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(头孢唑肟-DEE)。外用前药后1小时，取牛乳样品分析。结
果显示在表3。测得牛乳中母药的含量。结果显示这些前药对血奶屏障有很高的穿透率。这
些前药的高血奶屏障穿透率舍得它们对于治疗脑部，胸部，前列腺和其他炎症很有用。
氧苯青霉素-PME)、甲氧苯青霉素、7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨
基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(头孢唑肟-
DEE)或头孢唑肟)加入到100ml大肠杆菌悬浮液中，摇晃悬浮液3分钟。以3000rpm离心该混
合物，倒掉上清液，并用pH 7.4的磷酸缓冲液洗大肠杆离心沉淀三次。最后将10毫升乙腈加
入到大肠杆菌沉淀，悬浮液在60℃加热2分钟。收集乙腈溶液，然后挥发干。药物量由HPLC方
法来决定。结果见表4所示。
加入0.4ml甲醇沉淀血浆蛋白质。离心5分钟后，用高效液相色谱分析。结果显示，大多数的
抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP转化成母药抗微生物剂或抗微生物剂相关化合
物(表5)。
低抑菌浓度(MIC)。这些结果(表6a-6c)说明根据最低抑菌浓度(MIC)这些新型抗微生物剂
前药能有效地克服抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性。
基苯甲酰胺)青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(甲氧苯青霉素-DEE)或7-[[(2-乙酰氨基-4-
噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-
二乙氨基乙酯盐酸盐(头孢唑肟-DEE)的抗真菌活性。结果见表7所示：
算临床治愈)，换句话说就是进食量的恢复、直肠温度＜39.0℃、良好的全身症状、乳房水肿
消失、牛乳性状正常、产奶量正常。
青霉素酸2-二乙氨基乙酯盐酸盐(甲氧苯青霉素-DEE)或7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲
氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2-二乙氨基乙
酯盐酸盐(头孢唑肟-DEE)。结果显示在表8a和表8b。结果说明这些前药可以达到很好的临
床治愈率和细菌学治愈率。
鼠进行药物治疗。A组为空白的对照组(n＝20)，B组小鼠用异烟肼/莫西沙星/吡嗪酰胺
(0.18/0.22/1.2mmol/kg，口服)治疗45天，C组小鼠用异烟肼/莫西沙星/吡嗪酰胺(0.18/
0.22/1.2mmol/kg，口服)治疗90天，D组小鼠用N-(N-甲基-苯丙氨酸)-N`-异烟肼(前药-异
烟肼，由N-甲基苯丙氨酸与异烟肼反应得到，透皮给药)/1-环丙基-7-(S，S-2，8-重氮-二环
[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-酮-3-喹啉羧酸丁酯(莫西沙星前药)/吡嗪
酸N，N-二乙氨基乙酯(吡嗪酸前药0.18/0.22/1.2mmol/kg，透皮给药)治疗45天，E组小鼠用
异烟肼前药/莫西沙星前药/吡嗪酸前药(0.18/0.22/1.2mmol/kg，透皮给药)治疗90天，F组
小鼠用异烟肼前药/莫西沙星前药/吡嗪酸前药(0.06/0.07/0.4mmol/kg，透皮给药)治疗45
天，G组小鼠用异烟肼前药/莫西沙星前药/吡嗪酸前药(0.06/0.07/0.4mmol/kg，透皮给药)
治疗90天。治疗停止后，小鼠继续喂养90天(不用药)，然后处死后测定治愈率(显肺部阴性
培养为治愈)。结果说明前药要优于它们的母药，并且可以透皮给药(表9a和9b)。
丁酯盐酸盐(莫昔沙星前药)/40mg吡嗪甲酸N，N-二乙氨基乙酯盐酸盐(吡嗪甲酸前药)溶于
3ml水中并涂于病人的胸部或身体其它任何部位的皮肤(靠近受感染器官)，每天早晚各一
次(每日二次)，持续90天或直至康复。
啉羧酸丁酯盐酸盐(莫昔沙星前药)/15mg巯苯咪唑4-N，N-二甲氨基丁酸硫酯盐酸盐(巯苯
咪唑前药)溶于3ml水中并涂于病人的胸部或身体其它任何部位的皮肤(靠近受感染器官)，
每天早晚各一次(每日二次)，持续6个月或直至康复。
直至康复。
持续两周或直至康复。
晚各一次(每日二次)，持续两周或直至康复。
喷到病人的嘴巴或鼻子内，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至复原。
次)，持续两周或直至康复。
病人的乳房周围的皮肤上，每天早晚各一次(每日二次)，持续两周或直至康复。
在病人的患处，早晚各一次(每天两次)，持续2周或直至康复。
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