吲哚衍生物
阅读：228发布：2022-02-04
专利汇可以提供吲哚衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的吲哚衍 生物 及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其中R1-R6和X如 权利要求 中所定义，其为缓激肽B1的选择性拮抗剂，涉及制备这些化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在 治疗 或 预防 疼痛 或 炎症 病症中的用途。，下面是吲哚衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)的吲哚衍生物，及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，
其中R1为氢原子、卤素原子或C1-C4烧氧基团；R2为氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或氰基团；R3 选自(I) — COOR ； (2) - CN ； (3) -CONRaRb ；
R4为氢原子或卤素原子；R5为氢原子或C1-C4-烷基团；R6选自(1) C3-C6-环烧基团；(2)任选取代的具有两个氮原子的五元或六元芳族环；(3)任选取代的吡啶基团；(4)任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环；(5)-CF3 ； (6) -CH2-CF3 ； (7)-CH2-CH2-C = CH ； (8) - CH2-CH2-CH(CH3)2 ；
X为-CH-或氮原子； R为C「C4烷基团； Ra和Rb彼此独立地为氢原子K1-C4烷基或吡咯烷-1-基团； Rc为氢原子;C「C4烷基或C1-C4烷氧基团； Rd为氢原子;C「C4烷基或C3-C6环烷基团； Re和Rf彼此独立地为氢原子；卤素原子;C「C4烷氧基团；-CF3 ；-CN或-NH2基。
2.权利要求1的化合物，其选自下组化合物: 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异nf-唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺3-甲氧基-异恶1唑-5-羧酸(1-{4-[2-(2_甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟节基酰胺 3-甲氧基-N-[1-({4-[3-氯-2-(5-甲基-1，3，4- 口恶二唑 _2_ 基)-1H-吲哚-1-基]苄基}氨基甲酰基)环丙基]异唑-5-甲酰胺 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，3，4]。恶.二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-叼丨哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [3-氯-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异口恶ι挫-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]嗓二挫_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-氯-1-[4-({[1-(2，2，2-二氟-乙酰氨基)-环丙烧羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯` 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-异唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 1- (2，2，2- 二氟-乙酰氨基)-环丙烧羧酸4- [3-氯-5-氟-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异》恶唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-{4-[({1-[(3-甲氧基-异η悉唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1Η-吲哚-2-羧酸甲酯 3-甲氧基-异。恶唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2_氟节基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异P恶挫-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(1,3- 口恶'挫_5_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-[3，5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-[3，5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1- (2，2，2- 二氟-乙酰氨基)-环丙烧羧酸4- [3-氯-5-氟-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺 3-甲氧基-异《«恶唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异口恶唑-5-羧酸(1-{4-[3-氰基-2-(5-甲基-[I, 2，4]这恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-[3，5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 5-环丙基-异嗓'唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1- {4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基) -酰胺 5-甲基-异鐵唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 2-氯-N- (1- {4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)_烟酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2_氟-异烟酰胺 1- (3，3，3，-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5_三氟甲基-烟酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3_氟-苯甲酰胺 3-氯-1-[4-(1-{[1-(2，2，2- 二氟-乙酰氨基)-环丙烧羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(1- {4-[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-异j恶唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-异.<*唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[2-(2_甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异喝.唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，3，4]。恶.二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异**恶唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-2-(5-甲基-P恶唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺3-甲氧基-异*•愚唑-5-羧酸{1-[4- (3-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基-氨基甲酰基]-环丙基}_酰胺 (R)-1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(1-{4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-酰胺 (R)-3-甲氧基-异 P* 唑-5-羧酸[1-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] **恶,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 3-丙基-异恶唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异nf」唑-5-羧酸{1-[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)_苄基氨基甲酰基]-环丙基}_酰胺 N-{1-[4- (2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基} -5-三氟甲基-烟酰胺 Ν-{1-[4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-5_三氟甲基-烟酰胺 N-(1-{4- [5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]胃恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 3-甲氧基-异翁唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] »恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异《#,唑-5-羧酸{1-[4-(2_氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)_苄基氨基甲酰基]-环丙基}_酰胺` 3-甲氧基-异nf-t唑-5-羧酸{1-[4-(2_氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}_酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] 恶.二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-苄基-氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 3-甲氧基-异.。恶'唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4]嗓二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异口恶唑-5-羧酸{1-[4-(3_氯-2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)_苄基氨基甲酰基]-环丙基}-酰胺 3-甲氧基-异唑-5-羧酸(1- {4- [5-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-氯-1-[3-氟-4-({[1-(2，2, 2-二氟-乙酰氨基)-环丙烧羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 3-氯-l-{3-氟-4-[({l-[(3-甲氧基-异羰基)-氨基]-环-丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯3-甲氧基-异τ恶唑-5-羧酸[1-({5-[2-(3-甲基-[1，2，4] P恶二唑_5_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 3-甲氧基-异》恶，唑-5-羧酸[1-({5-[2-(5-甲基-[1，2，4] η恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 3-甲氧基-异P恶锉-5-羧酸[1-({5-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4] «■恶二唑_5_基)-叼丨哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 3-甲氧基-异nfj坐-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 3-甲氧基-异η春唑-5-羧酸[1-({5-[3_氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 3-甲氧基-异》恶唑-5-羧酸[1-({5-[5_氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺3-甲氧基-异P恶唑-5-羧酸[1-({5-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] |p恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2 -基甲基}-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺 1-(2, 2, 2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-[3_氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[I, 2，4] 口恶二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基_异》恶'唑-5-羧酸(1-{4-[3_氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4] * 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异_恶唑-5-羧酸(1-{4-[3，5- 二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异η翁唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]爆二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-氯-4-氟-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-异唑-5-羰基)-氨基]-环-丙烷羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 3-氯-4-氟-1-[4-({[1-(2，2, 2-二氟-乙酰氨基)-环丙烧羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 2-氯-N-(1-{4- [3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺 N-(1-{4- [3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-苯甲酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3，5-二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] «»恶二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺5-甲基-异，恶唑-3-羧酸(1-{4-[3，5- 二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3，5-二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺 5-环丙基-异德唑-3-羧酸(1-{4-[3，5- 二氯-2-(5-甲基-[I, 2，4] 口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4- [3，5- 二氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] »*恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1- (3，3，3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [5-甲氧基-2- (3-甲基-[1，2，4]。恶二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] p恶二唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 3-甲氧基-异^恶挫-5-羧酸(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[I, 2，4] 恶.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(3, 3，3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4-[2-(5-甲基-[1，2，4] n#二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5_三氟甲基-烟酰胺` N-(1-{4- [2- (3-甲基-[1，2，4] η悉二唑_5_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基} _环丙基)-5_三氟甲基-烟酰胺 N-{1-[4- (2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基} -5-三氟甲基-烟酰胺 2-氯-N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 15恶二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺 N-(1-{4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]鐵、二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-3_氟-苯甲酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1- {4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] η恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 5-甲基-异P恶唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]鳴二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺 5-环丙基-异口恶唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] η恶二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-3_氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] «恶二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)~2~氟-烟酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶二挫_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯- 2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)_3_氟-异烟酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-4_氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-6-氟-烟酰胺 Ν-{1-[4-(5-氯-2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基]-环丙基}-5_三氟甲基-烟酰胺 1-(3, 3，3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[5_氟-2-(3-甲基-[1，2，4] η悉.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4-[5-氟-2- (3-甲基-[1，2，4]略二唑_5_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 3-甲氧基-异η翁唑-5-羧酸(1- {4- [5-氟-2- (3-甲基-[1，2，4] 恶二唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 2-氯-N-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η悉二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]_2_ 氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-氟-苯甲酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 5-甲基-异η恶唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]_2_ 氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺 5-环丙基-异1•恶唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η霉二唑_3_基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶二挫 _3_ 基)-吲哚-1-基]_2_ 氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4]。恶.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (3-甲基-[1，2，4]。恶.二唑_5_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺 5-环丙基-异嗓挫-3-羧酸(1-{4- [3-氯-2- (3-甲基-[1，2，4] •恶二唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (3-甲基-[1，2，4] η恶二唑_5_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 2-氟-N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] 恶二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺` N-(1-{4-[3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-烟酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] 恶二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-烟酰胺 N-(1-{4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-烟酰胺 2-氟-N- (1- {4- [5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] η恶二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)_烟酰胺 1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑 _3_ 基)_ 吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-乙基-异《■翁唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺1-(3，3，3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，3，4] 口恶二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，3，4] «#.二唑_2_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 3-甲氧基-异德' 唑-5-羧酸(1-{4-[5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，3，4] 恶,二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1- (3，3，3-三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [5-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N- (1- {4- [5-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]嗔' 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-[1，2，4] η恶二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1- {2-氟-4-[5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶二挫_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{2-氟-4- [5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4] *恶二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 3-甲氧基-异恶ι唑-5-羧酸(1-{2-氟-4-[5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] »恶,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 异,恶唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] **恶,二唑-3-基)-D引哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 5-甲基-异η翁唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 四氢呋喃-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 呋喃-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)_吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 2-甲基-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]嗓.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-戊-4-炔酰基氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] <*恶.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 1-(4-甲基-戊酰基氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] P悉二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 IH-吡唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]气悉二唑-3-基)-叼丨哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-氰基-环丙烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] **恶'二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 环丁烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 环戊烷羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] »恶.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 呋喃-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶.二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-3_氰基-苯甲酰胺 1-(2-噻吩-3-基-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] »恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 `1，5- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] |口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η悉.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 `2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1- (2-乙酰氨基-3-羟基-``丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 2-氯-N- (1- {4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶.二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]鐵'二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-6-甲基-烟酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-甲基-烟酰胺 2-氯-N- (1- {4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] η恶.二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-6_甲基-烟酰胺 6-溴-吡啶-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] η悉二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-烟酰胺 喹啉-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶.二唑_3_基)_吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 6-氧代-1, 6- 二氢-吡啶-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶' 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 5-甲基-吡嗪-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] '’恶'二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-2-氟-异烟酰胺 5-环丙基-异η翁唑-3-羧 酸(1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] •恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 噻吩-3-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(3-呋喃-3-基-丙烯酰基氨基)_环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-4_氰基-苯甲酰胺 1-(3-呋喃-2-基-丙烯酰基氨基)_环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶，二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 噻吩-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 5-甲硫基-噻吩-2-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)_吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 [1,2, 3]噻二唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶,二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-3_碘-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] p恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-3_氟-苯甲酰胺 N-(1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]。恶.二唑_3_基)-吲哚_1_基]-苄基氨基甲酰基}_环丙基)-3_甲基-苯甲酰胺 N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] 二唑_3_基)-吲哚-1 -基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺 3-甲基-异η恶唑-4-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] η霉二唑_3_基)_吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 喹啉-3-羧酸(1-{4-[3- 氯-2-(5-甲基-[1，3，4] 口恶二唑_2_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(3，3，3_三氟-丙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，3，4] 恶二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，3，4] 口恶二唑_2_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 2-甲基-嘧啶-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺3-氨基-N- (1- {4- [3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4] *恶.二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-苯甲酰胺盐酸盐 3-氯-1-[4-({[1-(2，2，2-二氟-乙酰氨基)-环丙烧羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺 3-氯-1-{4-[({1-[(3_甲氧基-异嗔噼-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羰基}-氨基)-甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4- [3-氯-5-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]爆二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸((R)-1-{4-[3-氯-2- (5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)_吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基)_酰胺 3-甲氧基-异 P恶唑-5-羧酸[1-((R)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苯基}-乙基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺3-甲氧基-异nfj唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] |-恶二唑-3-基)-叼丨哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异P恶.唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(3-甲基-[1，2，4] 恶二挫_5_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4] -恶二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺 3-甲氧基-异η恶唑-5-羧酸(1-{4-[2-(5-甲基-[1，2，4] »»恶二唑_3_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异”恶唑-5-羧酸(1-{4-[2-(3-甲基-[1，2，4] «•恶.二唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异这恶ι唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] »恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 3-甲氧基-异恶唑-5-羧酸(1-{4-[3，5- 二氟-2-(5-甲基-[1，2，4] η恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺 1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-[3，5-二氟-2-(5-甲基-[1，2，4] η悉二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰 胺 3-甲氧基-异。恶ι唑-5-羧酸(1-{4-[5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]。恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺和3-甲氧基-异°恶唑-5-羧酸(1-{4-[3-氯-2-(4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢-[1，2，4] »恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-酰胺及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
3.制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于: a)将式(II)的吲哚衍生物 R3 H入』2 $> R1 (H) -其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式⑴所描述 -与式(III)的烃基代硼酸反应
-其中R4和R5的含义如权利要求1中对于式(I)所描述 -接着将这样得到(IV)的吲哚衍生物脱保护
-其中R1、R2> R3> R4和R5的含义如权利要求1中对于式⑴所描述1-得到式(V)的胺衍生物
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如权利要求1中对于式(I)所描述一最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应
-其中R6的含义如权利要求1中对于式(I)所描述；或者 b)将式(II)的吲哚衍生物
(TT) -其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式⑴所描述 -与式(VII)的烃基代硼酸反应 \
接着将这样得到的式(VIII)的吲哚衍牛物
-其中R1、!?2和R3的含义如权利要求1中对于式(I)所描述-与盐酸羟胺反应以得到式(IX)的吲哚衍生物
(IX) -其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式⑴所描述 -将后者氢化以得到式(X)的胺衍生物
(X) -其中R1、R2和R3的含义如权利要求1中对于式(I)所描述-最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应
-其中R6的含义如权利要求1中对于式(I)所描述；或者 c)使根据方法a)和方法b)中描述的所述方法获得的-式(V)或式(X)的胺衍生物-与式(XI)的氨基酸衍生物反应
(XI) 并将这样得到的式(XII)的吲哚衍生物脱保护
(XII) -其中R1、R2> R3> R4和R5的含义如权利要求1中对于式⑴所描述-得到式(XIII)的胺衍生物
-其中R1Hj4和R5的含义如权利要求1中对于式⑴所描述-最终使后者与式(XIV)的酸衍生物反应
-其中R6的含义如权利要求1中对于式(I)所描述；且任选地可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基将方法a)或方法b)或方法c)中得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐转化为式(I)的另一种化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
4.药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，以及药学上可接受的辅助材料。
5.制备具有选择性缓激肽BI受体拮抗剂效应的药物组合物的方法，其特征在于将作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐与辅助材料混合。
6.如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其用作选择性缓激肽BI受体拮抗剂。
7.如权利要求1所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其用于治疗或预防与缓激肽BI受体活性相关的病症。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述病症选自疼痛和炎症，包括躯体肌肉骨骼疼痛、腰痛、重复性运动障碍、肌筋膜痛综合征、关节炎-包括骨关节炎、类风湿性关节炎和痛风-纤维肌痛、内脏痛、炎性皮肤病症和皮肤损伤、与糖尿病有关的并发症例如神经病、肾病、血管病变、视网膜病变、癌症疼痛和炎性肠病。
9.治疗和/或预防需要抑制缓激肽I受体的病症的方法，其特征在于向被治疗的哺乳动物原样给予或与通常应用于药物中的药学上可接受的辅助材料等结合给予有效量的权利要求I所要求保护的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
10.根据权利要求9的方法，其中病症选自疼痛和炎症，包括躯体肌肉骨骼疼痛、腰痛、重复性运动障碍、肌筋膜痛综合征、关节炎-包括骨关节炎、类风湿性关节炎和痛风-纤维肌痛、内脏痛、炎性皮肤病症和皮肤损伤、与糖尿病有关的并发症例如神经病、肾病、血管病变、视网膜病变、癌症疼痛和炎性肠病。
吲哚衍生物
发明领域
[0001] 本发明涉及式(I)的新的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，其用作选择性缓激肽I拮抗剂。本发明还涉及制备这样的化合物的方法。本发明进一步涉及包含这样的化合物的药物组合物以及这样的化合物在用于治疗或预防包括疼痛和炎症在内的病症的方法中的用途。本发明还提供用于制造可用于治疗或预防这样的病症的药物的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 激肽是在血浆和周围组织中通过激肽释放酶蛋白酶剪切激肽原前体后形成的内源性肽(Bhoola, Pharmacol.Rev.1992，44，1-80)。通过表示为BI和B2的两种G蛋白偶联的膜受:体介导它们的生物学作用。(Regoli和Barabe, Pharmacol.Rev.1980,32,1-46,Marceau 等人，Pharmacol.Rev.1998, 50, 357-386)。
[0004] 第一组激肽，缓激肽(BK)和胰激肽(LysBK)，涉及心血管、肾脏、神经和免疫系统的急性生理过程(Calixto等人，Pain，2000，87，1-5)。它们优先通过刺激组成性表达和快速脱敏性B2受体进行作用，B2受体广泛分布在许多组织中。
[0005] 在另一方面，第二组激肽，BK和LysBK的活性羧肽酶代谢物，deSArg9BK (DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)在病理条件下活化在外胚层(如:神经元、神经胶质)、中胚层(如:内皮细胞、平滑肌细胞、血细胞、间质细胞)和内胚层(如:气道上皮细胞)起源的几种细胞类型中的可诱导的 BI 受体(Leeb-Lundberg 等人,Pharmacol.Rev.2005, 57, 27-77)。通常，在非病理条件下很少被表达的BI受体 在多种性质的损伤(组织创伤、感染等)后快速出现，而不像B2受体由于非常低的配体离解所致的有限脱敏和内化而引发持续的响应(Couture等人，Eur.J.0f Pharmacol.，2001，429，161-176)。
[0006] 因此，BI受体上调似乎是广泛性炎症和疼痛反应的一部分，其包括在组织对多种类型的损伤的早期和晚期响应中众所周知起关键作用的酶、受体、自身有效物质、细胞因子和趋化因子的局部共表达(最终上调)。在动物模型中，已经证明在慢性炎性疼痛状态下有一个从B2至BI的功能优势的转换。而B2受体涉及炎症和疼痛响应的急性期，BI受体涉及该响应的慢性期。
[0007] 对缺乏缓激肽BI受体的小鼠的研究结果已支持在炎症和疼痛转导中涉及激肽受体。在感觉功能、对有害的化学和热刺激显示提高的痛觉缺失阈值、显著减少在炎症位点的多形核白细胞的蓄积，以及在减少脊髓反射中，BI受体缺乏的小鼠不同于野生型小鼠(Pesquero等人，PNAS，2000，97，8140-8145)。在缓激肽BI受体敲除鼠中也证实了神经损伤诱导的神经性疼痛减少(Ferreira等人，J.Neuroscience, 2005, 25, 2405-2412)。此外,对STZ施用的响应，BI受体KO小鼠发生了高血糖症但没有发生痛觉过敏(Gabra，Reg.Pept.，2005，127,245-248)。
[0008] 越来越多的证据支持缓激肽BI受体在病理状态例如炎症(如:水肿形成、白细胞运输)、感染、缺血-再灌注损伤、癌症生长和转移中起关键作用。也已证实BI受体与中枢和外周介导的疼痛例如急性、慢性、神经性和癌症疼痛有关(Calixto等人，Br.J.0fPharmacol.，2004,143,803-818, Conley 等人，Eur.J.Pharmacol,.2005, 527,44-51, Sevcik等人，J.Pain，2005，6，771-775)。缓激肽BI受体在慢性炎性疾病例如哮喘、糖尿病、类风湿性关节炎的发生和维持中提供重要作用(Couture等人，Eur.J.Pharmacol.2001,429,161-176，Gabra 等人，Biol.Chem.，2006，387，127-143，Cassim 等人，Rheumatology, 2009,48,490-496)。缓激肽BI受体可能是用于神经学障碍如癫痫症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病的治疗革巴(Rodi 等人,Cur.Pharm.Design2005,11,1313-1326, Prediger 等人，Neuroscience,2008,151,631-643)。
[0009] 几个专利和专利申请描述了缓激肽BI受体拮抗剂，其具有不同的化学结构。国际专利申请W009124733涉及取代的磺酰胺衍生物。在W009036996和W009013299中公开了广泛多种具有不同化学结构的小分子，其具有有价值的性质。国际专利申请W007101007公开了芳基磺酰基杂环类及它们的变体。依据国际专利申请W005004810，一些N-芳基磺酰胺衍生物又称为缓激肽拮抗剂或反向激动剂，它们在治疗或预防与缓激肽BI生物途径有关的症状例如疼痛和炎症中有用。W004054584公开了 2-喹喔啉酮衍生物，W002099388涉及苯并二氮杂i'fi类化合物。W002076964描述了包含取代的氨基甲基的N-(芳基磺酰基)
β-氨基酸的衍生物。这些参考文献中涉及的化合物可用于调节体内和体外的缓激肽受体活性，且在治疗哺乳动物中包括疼痛和炎症在内的对BI调节有响应的病况中有用。但是这些现有技术参考文献都没有公开具有本文下面描述的种类的化合物的范围的任何化合物。
β-氨基酸的衍生物。这些参考文献中涉及的化合物可用于调节体内和体外的缓激肽受体活性，且在治疗哺乳动物中包括疼痛和炎症在内的对BI调节有响应的病况中有用。但是这些现有技术参考文献都没有公开具有本文下面描述的种类的化合物的范围的任何化合物。
[0010] 发明概述
[0011] 我们已经鉴别了一类吲哚衍生物，它们对缓激肽BI受体具有高度亲和力且相对于Β2受体具有高度选择性，在治疗慢性疼痛性和炎性过程和病症中提供独特作用。另外，靶向可诱导的受体(其在体内稳态中没有或具有微小的生理作用)保证不具有涉及组成性Β2受体的不期望的副作用。本发明涉及作为选择性缓激肽BI受体拮抗剂的化合物及其合成。本发明的化合物对于治疗包括炎症和疼痛在内的病症有用。
[0012] 本发明涉及式⑴的吲哚衍生物
[0013]
[0014] 其中
[0016] R2为氢原子、卤素原子、C1-C4-烧基或氰基；
[0017] R3 选自(I) - C00R ； (2) - CN ； (3) -CONRaRb ；[0018]
[0019] R4为氢原子或卤素原子；
[0020] R5为氢原子或C1-C4-烷基；
[0021] R6 选自
[0022]⑴ C3-C6-环烧基；
[0023] (2)任选取代的具有两个氮原子的五元或六元芳族环；
[0024] (3)任选取代的吡啶基；
[0025] (4)任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环；
[0026] (5) -CF3 ； (6) -CH2-CF3 ； (7) -CH2-CH2-C = CH ； (8) - CH2-CH2-CH (CH3) 2 ；
[0027]
[0030] X为-CH-或氮原子；
[0031] R SC1-C4 烷基；
[0032] Ra和Rb彼此独立地为氢原子K1-C4烷基或吡咯烷-1-基；
[0033] Rc为氢原子；C「C4烷基或C1-C4烷氧基；
[0034] Rd为氢原子K1-C4烷基或C3-C6环烷基；
[0035] Re和Rf彼此独立地为氢原子；齒素原子；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；-CF3 ; -CN或-NH2基团；
[0036] 及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
[0037] 本发明还涉及包含式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐作为活性成分的药物组合物。
[0038] 此外，本发明涉及式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐的合成、包含它们的药物组合物以及含有这些化合物的药物的化学和药学制备、以及使用这些化合物的治疗方法，其意指向将被治疗的患有包括疼痛和炎症在内的病症的哺乳动物(包括人类)给予有效量的原样或药物形式的本发明的式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
[0039] 发明详述
[0040] 本发明涉及式⑴的吲哚衍生物
[0041]
[0042] 其中[0043] R1为氢原子、卤素原子或C1-C4烧氧基团；
[0044] R2为氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或氰基团；
[0045] R3 选自(I) - COOR ； (2) - CN ； (3) -CONRaRb ；
[0046]
[0047] R4为氢原子或卤素原子；
[0048] R5为氢原子或C1-C4-烷基团」
[0049] R6 选自
[0050] (I) C3-C6-环烷基团；
[0051] (2)任选取代的具有两个氮原子的五元或六元芳族环；
[0052] (3)任选取代的吡啶基团；
[0053] (4)任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环；
[0054] (5) -CF3 ； (6) -CH2-CF3 ； (7) -CH2-CH2-C = CH ； (8) - CH2-CH2-CH (CH3) 2 ；
[0055]
[0058] X为-CH-或氮原子；
[0059] R 为 C1-C4 烷基团；
[0060] Ra和Rb彼此独立地为氢原子K1-C4烷基或吡咯烷-1-基团；
[0061] Rc为氢原子；C「C4烷基或C1-C4烷氧基团；
[0062] Rd为氢原子；C「C4烷基或C3-C6环烷基团；
[0063] Re和Rf彼此独立地为氢原子；卤素原子；C「C4烷基；C「C4烷氧基团；_ CF3 ;_CN或-NH2基团；
[0064] 及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
[0065] 当R6的含义为任选取代的具有两个氮原子的六元芳族环时，术语“任选取代的”表示该环可被一个选自卤素原子、C1-C4烷基、-CF3* - SCH3的取代基取代。
[0066] 当R6的含义为任选取代的具有两个氮原子的五元芳族环时，术语“任选取代的”表示该环可被C1-C4烷基取代。
[0067] 当R6的含义为任选取代的具有一个选自O或S的杂原子的五元芳族环时，术语“任选取代的”表示该环可被一个选自C1-C4烷基或S(C1-C4)-烷基的取代基取代。
[0068] 当R6的含义为任选取代的吡啶基时，术语“任选取代的”表示其可被一个或两个选自卤素原子、C1-C4烷基或-CF3的取代基取代。
[0069] 术语“卤素”或“卤代”，如在本文中单独或作为另一基团的一部分使用，指的是氯、溴、氟和碘。
[0070] 术语"C1-C4烷基”，如本文中所使用，指的是包含一至四个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、正丙基和异丙基以及不同的丁基基团。[0071] 术语“(:3_(:6环烷基”，如本文中所使用，指的是各自3至6个碳的碳环基团，例如:环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0072] 术语“Q-C；烷氧基”，如本文中所使用，指的是通过氧原子键合的包含一至四个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。
[0073] 如本文中所使用，术语“选择性缓激肽I拮抗剂”指的是一种物质例如一种有机分子，其是一种强效的人类BI受体的完全拮抗剂，并显示至少50倍相对于B2受体的选择性。
[0074] 术语“哺乳动物”，如本文中所使用，指的是“哺乳类”纲的任何成员，包括但不限于人类。
[0076] 本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有的立体异构体、几何异构体和互变形式，包括显示超过一种类型的同分异构形式以及它们的一种或多种的混合物的化合物。
[0077] 可以通过本领域普通技术人员熟知的常规技术(例如色谱法和分级结晶)分离顺式/反式异构体。
[0079] 术语“药学上可接受的”描述了一种成分，其可用于制备药物组合物且通常是安全、无毒的并且在生物学上或其他方面都不是不合乎需要的，以及包括用于兽药用途以及人类药学用途可接受的那些。
[0080] 术语“药学有效量”应表示活性成分的量，该量会引发正被研究者或临床医师观察的组织、系统或动物的生物学或医学响应。
[0081] 术语“药物组合物”指的是本发明的化合物与其他化学成分的混合物，所述化学成分例如药学上可接受的辅助物质，如:稀释剂或载体。所述药物组合物促进向受试者给予化合物。
[0082] 术语“辅助物质”定义了促进化合物引入细胞或组织的化学化合物。
[0083] 如本文中所使用，术语“治疗”表示使用有效的疗法以减少、缓解或消除与包括疼痛和炎症在内的病症有关的症状。
[0084] 作为本发明的另一方面，其提供式(I)的化合物的合成。
[0085] 根据下文描述的合成路线和方案合成了本发明的化合物。
[0086] 因此，本发明的式(I)的化合物可通过下述方法之一进行合成:
[0087]方法 a)
[0088]
[0089] 将式(II)的吲哚衍生物
[0090]
[0092]
[0093]-其中R4和R5的含义如上文对于式⑴所描述-接着将这样得到(IV)的吲哚衍生物
[0094]
[0095]-其中R1、!?2、!?3、!?4和R5的含义如上文对于式⑴所描述_脱保护得到式(V)的胺衍生物
[0096]
[0097]-其中R\R2、R3、R4和R5的含义如上文对于式⑴所描述-最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应
[0098]
[0099]-其中R6的含义如上文对于式(I)所描述-且可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基，将得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定的情况下转化为式(I)的其它化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
[0100]方法 b)
[0101]
[0102] 将式(II)的吲哚衍生物[0103]
[0104]-其中R1、!?2和R3的含义如上文对于式⑴所描述-与式(VII)的烃基代硼酸反应[0105]
[0106] 接着使这样得到的式(VIII)的吲哚衍生物[0107]
[0108]-其中R1、R2和R3的含义如上文对于式⑴所描述-与盐酸羟胺反应以得到式(IX)的吲哚衍生物[0109]
[0110]-其中R1、!?2和R3的含义如上文对于式⑴所描述-将后者氢化以得到式⑴的胺衍生物[0111]
[0112]-其中R1、R2和R3的含义如上文对于式⑴所描述-最终使后者与式(VI)的酸衍生物反应[0113]
[0114]-其中R6的含义如上文对于式(I)所描述-且可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基，将得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定的情况下转化为式(I)的其它化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。[0115]方法 c)[0116]
[0117] 使根据方法a)和方法b)中描述的方法获得的-式(V)或式⑴的胺衍生物-与式(XI)的氨基酸衍生物反应[0118]
[0119] 并将这样得到式(XII)的吲哚衍生物[0120]
[0121]-其中R1、!?2、!?3、!?4和R5的含义如上文对于式⑴所描述-脱保护以得到式(XIII)的胺衍生物[0122]
[0123]-其中HR3、!?4和R5的含义如上文对于式⑴所描述-最终使后者与式(XIV)的酸衍生物反应[0124]
[0125]-其中R6的含义如上文对于式(I)所描述-且可通过引入新的取代基和/或修饰或除去已存在的取代基，将得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定的情况下转化为式(I)的其它化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。[0126] 式(II)的吲哚衍生物与式(III)的烃基代硼酸或式(VII)的烃基代硼酸的反应优选在合适的溶剂，优选在铜(II)盐存在下进行。该反应之后接着进行薄层色谱法。必需的反应时间是20-70h。反应混合物的后处理可通过下述方法进行:[0127] 将反应混合物通过硅藻土过滤并通过萃取或柱色谱法将产物从滤液中分离。使用娃胶60 (Kieselgel60)作为吸附剂和不同的溶剂系统(如:正己烧/乙酸乙酯、氯仿/甲醇/乙酸、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮)作为洗脱剂正相进行所述柱色谱法。[0128] 产物的结构通过IR、NMR和质谱法确定。[0129] 式(IV)和式(XII)的吲哚衍生物的脱保护可在使用有机或无机酸如三氟乙酸或盐酸的合适溶剂中进行。[0130] 酰胺键的形成优选通过由式(VI)、(XI)或(XIV)的羧酸制备活性衍生物来进行，所述式(VI)、(XI)或(XIV)的羧酸分别与式(V)、⑴或(XIII)的胺反应，优选在碱存在下。[0131] 从羧酸至活性衍生物的转化可在酰胺键形成期间在原位在适当的溶剂(如:N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、氯化烃类或烃类或它们的混合物)中进行。所述的活性衍生物可为活性酯(如:由羧酸与羟基苯并三唑(HOBt)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)在碱如三乙胺、N，N- 二异丙基乙胺存在下制备)。所述的活性衍生物可在0°C至室温的温度范围内制备。将式(V)、(X)或(XIII)的合适胺作为碱或与无机酸形成的盐在释放所述胺所需要的碱如三乙胺、N，N- 二异丙基乙胺存在下加至这样得到的溶液或悬浮液中。缩合反应后进行薄层色谱法。必需的反应时间是6-20h。反应混合物的后处理可通过不同的方法进行。[0132] a)将反应混合物倾至水中并通过过滤或用合适的有机溶剂萃取进行产物分离，并在给定的情况下通过结晶或柱色谱法进行纯化。使用硅胶60(KieSelgel60)作为吸附剂和不同的溶剂系统(如:正己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮)作为洗脱剂正相进行柱色谱法。[0133] b)将反应混合物通过如上文所述的柱色谱法直接纯化以得到纯的产物。[0134] 产物的结构通过IR、NMR和质谱法确定。[0135] 可通过引入另外的取代基和/或修饰和/或除去已存在的取代基，将在给定的情况下得到的式(I)的吲哚衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐(独立于制备方法)转化为式(I)的另一种化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。[0136] 例如，可通过有机或无机酸(如三氟乙酸或盐酸)裂解N-(叔丁氧羰基)基团。[0137] 大部分式(II)的吲哚衍生物是可商购的或可通过不同的已知方法进行合成。一些新的式(II)的吲哚衍生物的合成描述于实施例中。按照这些程序，也可制备式(II)的其他的吲哚衍生物。[0138] 可原样使用本发明的化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，或适宜地以药物组合物形式使用它们。[0139] 本发明还涉及用于治疗与缓激肽BI受体活性有关的某些病症的包含式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐作为活性成分的药物组合物。[0140] 合适的给药途径可以例如包括经口、直肠、经粘膜或肠给药，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及关节内、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射和滴眼剂。[0141] 可选地，可以局部而非系统方式给予所述化合物，例如通过直接在肾脏或心脏区域注射所述化合物，经常以 储库或缓释制剂形式。此外，可以靶向药物递送系统给药，例如:以用组织特异性抗体包覆的脂质体形式给药。所述脂质体将被靶向至器官并被器官选择性吸收。[0142] 所述药物组合物可按多种途径和剂型给药。本发明的化合物可单独给药或与其他药学上可接受的载体以单剂量或多剂量进行给药。发挥治疗效应所需剂量可在宽极限内变化并在各个特别病例中适应个体需要，这取决于疾病的阶段、将被治疗的患者的健康状况和体重，以及患者对活性成分的敏感度、给药途径和每日治疗的次数。被使用的活性成分的实际剂量可以安全地由本领域熟练的主治医师在了解将被治疗的患者的情况下进行确定。[0143]为了简化给药，如果药物组合物包含含有一次给予的活性成分的量或它的较少倍数或者一半、三分之一或四分之一部分的剂量单元，则它是合适的。这样的剂量单元为例如片剂，其可被刻有槽沟以促进将该片剂二等分或四等分，以精确给予需要量的活性成分。[0144] 含有根据本发明的活性成分的药物组合物通常在单个剂量单元中含有0.01至500mg的活性成分。当然也有可能在一些组合物中所述活性成分的量超过上文定义的上限或下限。[0145] 作为本发明的又一方面，提供了含有式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐的药物的药物制备。[0146] 本发明的药物组合物可按照其自身已知的方式进行制备，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制锭、磨细、乳化、胶囊化、包埋或压片工艺。[0147] 因此，根据本发明使用的药物组合物可按常规方式配制，使用一种或多种促进活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)。合适的制剂取决于选择的给药途径。可以使用任何本领域适合并理解的熟知技术、载体和赋形剂。[0148] 特别地，合适的赋形剂为填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品比如例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解齐U，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。[0149] 上述成分和不同的制备路线仅是代表性的。也可以使用本领域熟知的其他材料以及工艺技术等。[0150] 本发明的化合物是缓激肽受体拮抗剂，特别是选择性的缓激肽BI受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防包括疼痛和炎症在内的病症，其包括向将被治疗的哺乳动物原样给予或以药剂的形式给予有效量的本发明的式(I)的化合物。[0151] 所述化合物在治疗如下病况中将是有效的:躯体肌肉骨骼疼痛和病症，其包括骨和关节疼痛和病症(如:关节炎，包括类风湿性和其他类型的炎性关节炎、骨关节炎、脊椎炎和感染性关节炎、由痛风或假痛风引起的关节炎、自身免疫性和脉管炎性关节病症如系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、骨质疏松症)、腰痛、重复性运动障碍(如:腱鞘炎、腱炎、上髁炎、滑囊炎、腱鞘囊肿、腕管综合征、扳机指)、肌筋膜痛综合征和纤维肌痛。本发明的化合物还可用于治疗炎性皮肤病症，例如:银屑病、皮炎和湿疹、皮肤损伤包括烧伤和晒伤(如:紫外线红斑和疼痛)、瘙痒症和伤口。[0152]所述化合物在治疗如下病况中将是有效的:胸部和腹部的内脏痛(咽峡炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、胆囊炎、肝病、肾炎、胃炎、目尾炎、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病)、骨盆的内脏痛(膀胱炎、膀胱过度活动症、月经)中有用。它们可用作平滑肌松弛剂，用于治疗胃肠道或子宫的痉挛以及源自胆道和尿道的痉挛。该化合物可在治疗上用于治疗炎性气道疾病，如:慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ADRS)、支气管炎、肺炎、胸膜炎和哮喘。它们可用于控制、限制或逆转哮喘中的气道高反应性，以治疗内源性或外源性哮喘包括过敏性哮喘(特应性或非特应性的)、职业性哮喘、病毒或细菌加重型哮喘、其他非变应性哮喘、“婴儿喘鸣综合征”，以及运动诱发的支气管收缩。它们可在抗肺尘埃沉着病包括矾土肺、炭末沉着病、石棉沉着病、石墨沉着病、驼鸟毛尘肺、铁沉着病、硅沉着病、烟草尘肺和棉尘肺中有效。此外，所述化合物可用于治疗脉管损伤、病症和炎症状态例如血管性水肿、动脉粥样硬化、感染性休克如作为抗循环血容量减少和/或抗低血压药、缺血-再灌注损伤。所述化合物可用于治疗不同起因的炎性疼痛(如:变应性鼻炎、血管运动性鼻炎、葡萄膜炎、视网膜炎、龈炎)、特应性和变应性紊乱。所述化合物可用于缓解青光眼、牙痛和发热。[0153] 本发明的化合物可用于治疗神经性疼痛(如:神经痛、神经损伤、幻肢痛、单一神经病变、多发性神经病、神经炎和神经根炎)中有用。所述化合物在治疗疼痛性外周神经病例如带状疱疹感染(如:疱疹后神经痛)、与HIV相关的神经病、营养不足、毒素中有效。所述化合物会在治疗癌症疼痛和化疗、放疗损伤或手术损伤的副作用中有效。所述化合物可用于治疗纤维化疾病(如:肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化)、增生(如:良性前列腺增生)和癌症(如:乳腺癌)。所述化合物会在治疗免疫病症(自身免疫性疾病、超敏感性、移植排斥、免疫缺陷)中有效。所述化合物会在治疗手术期间的疼痛(如:普通外科手术、妇产科手术)、术后痛(外科手术后的疼痛综合征)、创伤后的疼痛(如:扭伤或骨折)中有效。所述化合物也会在治疗创伤性脑损伤中有效。本发明的化合物可以作为有用的镇痛药在一般性和监护性麻醉期间使用。此外，所述化合物可在治疗与糖尿病有关的疼痛和病症中有效，如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性血管病变、糖尿病性视网膜病、骨病、后毛细血管抵抗或与胰岛炎有关的糖尿病症状(如:高血糖症、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄)。[0154] 此外，它们可有效地用于一些神经学障碍，如抗多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、中风、脑水肿、包括 丛集性头痛在内的头痛、偏头痛(包括预防性和急性用途)，以及闭合性头部创伤。[0155] 牛物学评价[0156] 功能试齡[0157] 通过用平板读数计荧光计测定表达重组人BI受体的细胞中的胞质钙离子浓度评估对BI受体的拮抗效能[0158] 细朐培养[0159] 将稳定表达的重组人BI的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CH0-B1，Euroscreen)受体在含有10%胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、0.lmg/ml链霉素、0.25 u g/ml两性霉素B、l%极限必需培养基(MEM)，非必需氨基酸溶液，600 u g/ml G418的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。在37°C在潮湿的培养箱中在5%C02/95%空气的气氛中保持细胞，并一周三次将细胞传代1:4。将细胞在标准96孔微量培养板上以1.5-2.5 X IO4细胞/孔进行接种，在细胞接种后1-2天进行胞质钙离子浓度([Ca2Ii)的测量。[0160] 胞质钙浓度的荧光测定法测定[0161] 分别在稳定表达的人类BI受体上的CHO-Bl细胞上进行[Ca2U^测定。使细胞在标准96-孔微量培养板中生长并在测定前，装载荧光性Ca2+-敏感染料，荧光-4/AM(2 u M):在除去培养基后，将所述染料加至细胞(溶解在测定缓冲液中:145mM NaCl, 5mM KCl,2mMMgCl2, 2mM CaCl2, IOmM HEPES,20mM D-葡萄糖，2mM 丙磺舒，100 yl/孔)中，并将细胞在 37 °C在潮湿的培养箱中在5%C02/95%的气氛中培养40-120分钟。停止染料装载，用测定缓冲液洗细胞两遍。在洗涤后，根据试验设置，将不同浓度的测试化合物(在来自DMSO储备溶液的细胞外培养基中稀释，最终DMSO浓度为〈0.1%)或缓冲液加至各孔中。在37°C培养20-25分钟后，用平板读数计突光计(Fluoroskan Ascent, Labsystems)逐栏测量[Ca2+Ili的基线和激动剂诱发的变化。从所述平板的底部进行发射的激发和检测。使用荧光-4:激发滤光片_ 485nm，发射滤光片_ 538nm的滤光器。整个测量过程在37°C进行并通过定制的软件进行控制。通过测定在不同浓度的化合物存在下激动剂诱发的[Ca2I1-升高的减少，评价测试化合物的抑制效能。对于CHO-Bl细胞，所述激动剂是LysDABK。以EC8tl浓度应用激动剂；EC8tl-值源自每日确定的剂量响应曲线。荧光数据表达为AF/F(对于基线标准化的荧光变化)。在多孔中测量单个板上的所有处理。取采用相同处理的所有孔的数据的平均值并将该平均值用于分析。将化合物在单个浓度点的抑制效能表达为对照激动剂响应的抑制百分比。用数据(来自至少三个独立的试验)拟合S浓度-抑制曲线，并将IC5tl值确定为产生所述化合物引起的最大抑制的一半的浓度。[0162] 在功能和结合试验中测定的所考查的参比化合物如下:[0163] 1)4-{2-[(2，2_ 二苯基-乙基)_ 氨基]-5-{4-[4-[(4_ 甲基 _1_ 哌嗪基)_ 羰基]-1-哌啶基]-磺酰基}-苯甲酰基}-吗啉(NVP-SAA164，Br.J.Pharmacol.144 (2005) 889-899) ；Ki8nM ；IC50:33nM ；[0164] 2) (R)-N-[2，3- 二氢 _2_ 氧代-5_(2_ 苯基-乙基)-1-丙基-1H-1，4_ 苯并二氮杂暴-3-基]-N，-{4-[·4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-苯基}_脲(J.Med.Chem.46 (2003) 1803-1806) !Ki0.59nM ; IC50L 9nM ；[0165] 3)N-[4-(，4’_ 联哌啶·)-1’_ 基苯基]4’-[(3幻-2，3-二氢 _5-(4_ 甲基-苯基)-2-氧代-1-丙基-1H-1, 4_苯并二氣杂.屮:-3-基]-服(J.Med.Chem.46(2003) 1803-1806)；[0166] KiIS.4nM ；IC5064.5nM[0167] 我们测量的参比化合物的Ki和IC5tl数据与文献中给出的数据完全一致。[0168] 在下表I中，列出了在功能试验中测定的本发明的化合物。[0169]表 I[0170] 实施例编号|B1功能 j实施例编号|B1功能 1 +++ 102 +++ 2 +++ l03 +++ 3 +++ 104 +++
[0174] +IC50 为 0.1 〜0.5u M[0175] ++IC50 为 20 〜IOOnM[0176] +++IC5Q〈20nM[0177] 受体结合试验[0178] 通过竞争性放射配体结合测定法体外评价对BI和B2受体的配体结合亲和力[0179] 1.人类重组缓激肽BI受体结合[0180] 根据Euroscreen技术数据表(目录号:ES_091)，在人类重组缓激肽I受体(在CHO细胞中表达，hBl-A5)上进行结合试验。将20 ii g蛋白质/试管与作为放射配体的[3，4-脯氨酰-3，4-¾(N) ]-[Des-Argici]胰激肽一起保温。在10 y M Lys-des_Arg9-缓激肽存在下测定非特异性结合。最终保温体积为250 yl。将样品在25°C保温15分钟，接着通过预浸在0.5%PEI中至少Ih的GF/B过滤器快速真空过滤。通过液体闪烁分光术测定放射性。[0181] 一式三份，使用最少七个浓度测定化合物的配体置换，并将实验重复至少两遍。将特异性放射配体结合定义为在过量未标记的配体存在下测定的总结合和非特异性结合之间的差值。将结果表达为在RGH-478或参比药物存在下获得的特异性结合的抑制百分数。使用GraphPad Prism软件4.0,通过S拟合由浓度-置换曲线计算IC5tl值(即，产生特异性结合的50%抑制的化合物的浓度)。使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值(即，抑制常数)。由 Scatchard 作图(总编辑:Enna, S.J.and Williams, M.Current protocols inpharmacology vol.1.John ffiley&sons Inc., 1998)石角定 KD。[0182] 在表II中，列出了在结合试验中测定的本发明的化合物。[0183]表 II[0184]
[0188] +Ki 为 0.1 〜0.5 μ M
[0189] ++Ki 为 20 〜1OOnM
[0190] +++Kj<20nM
[0191] 2.人类重组缓激肽B2受体结合
[0192] 根据受体生物技术数据表(目录号:RBHB2M)，经微小调整，在人类重组缓激肽2受体(在CHO-Kl细胞中表达)上进行结合试验。将8.4 μg蛋白质/试管与作为放射配体的[2，3-脯氨酰-3，4-3H(N)]缓激肽一起保温。在5 PM缓激肽存在下测定非特异性结合。最终保温体积为200 μl。将样品在+4°C保温90分钟，接着通过预浸在0.5%PEI中至少Ih的GF/B过滤器快速真空过滤。通过液体闪烁分光术测定放射性。化合物以5 μ M的测试浓度进行测试。
[0193] 将特异性放射配体结合定义为在过量未标记的配体存在下测定的总结合和非特异性结合之间的差值。将结果表达为在RGH-478或参比药物存在下获得的特异性结合的抑制百分数。使用GraphPad Prism软件4.0,通过S拟合由浓度-置换曲线计算IC5tl值(即，产生特异性结合的50%抑制的化合物的浓度)。使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值(即，抑制常数)。由 Scatchard 作图(总编辑:Enna,S.J.and Williams,M.Current protocolsin pharmacology vol.1.John ffiley&sons Inc., 1998)石角定 Kdo
[0194] 根据结合试验，所述化合物显示相对于人类B2受体，对人类B1受体的高亲和性和选择性(>50倍)。
[0195] 现将通过非限制性的实施例举例说明本发明。
[0196] 参比例1
[0197] 3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸
[0198] a) 4-氨基甲基-3-氟-苯基硼酸
[0199] 将5g(27.33mmol)3-氟-4-(羟基亚氨基-甲基)苯基硼酸(W02006/38100)和0.6glO%Pd/C在80mL乙醇和4.6mL (54.7mmol)浓盐酸的搅拌混合物在室温氢化3h。通过将反应烧瓶浸入水浴中来控制最初的放热阶段。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。残余物用乙醚和乙酸乙酯的混合物研磨，滤出固体，用乙醚(2xl5mL)洗涤，并干燥得到5.47g(97%)作为白色无定形固体的标题化合物。MS(EI) 153.1 ([M-NHj+)。
[0200] b) 3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸[0201 ] 向5g (29.6mmol) 4_氨基甲基-3-氟-苯基硼酸在30mL水和50mL四氢呋喃的溶液中加入6.7g(30.5mmol) 二碳酸二叔丁酯在15mL四氢呋喃中的溶液，接着加入15.5mL(88.8mmol)N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌2h。在0°C，通过加入2M盐酸溶液调节混合物的pH至6，并分离有机相和水相。水相用3x20mL乙酸乙酯洗涤，合并的有机层用IOmL水和2xl0mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物用己烷研磨并搅拌2h。滤出固体并干燥得到5.44g(68%)作为黄色油的标题化合物。MS (EI) 292.1[M+Na]+。
[0202] 参比例2
[0203] (R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基-乙基)苯基硼酸
[0204]在気气下，在-78 V 经 1.5h,向 119.74g(400mmol) [(R)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在1500mL无水四氢呋喃中的溶液中滴加800mL2.5M n-BuLi的己烷溶液(2mol)。将混合物在_78°C搅拌20min后，经0.5h滴加125mL (545mmol)硼酸三异丙酯。将这样得到的混合物温热至-20°C并在该温度搅拌18h。通过加入500mL饱和氯化铵溶液(pH〜8)冷却反应混合物并温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。用500mL正己烷过夜搅拌残余物，接着过滤并干燥得到65.75g(62%)作为白色固体的标题化合物。MS(EI)288.2[M+Na] +。
[0205] 参比例3
[0206] 6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3_吡啶硼酸
[0207] a)频哪醇6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3_吡啶硼酸盐.[0208] 向8.7g(38.7mmol, 二盐酸盐)频哪醇6_(氨基甲基)_3_卩比唳硼酸酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16，1277-81)在 45mL 水和 135mL 四氢呋喃的溶液中加入8.5g(38.9mmol) 二碳酸二叔丁酯在IOmL四氢呋喃中的溶液，接着加入27mL(155mmol)N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。分离有机相和水相，将水相用3xl60mL乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用SOmL水和SOmL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到9.64g(74%)作为黄色油的标题化合物。MS (EI) 253.2 (烃基代硼酸衍生物[252.07] H+)。
[0209] b) 6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3_吡啶硼酸
[0210] 向9.64g (26.26mmol)频哪醇6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-3-卩比唳硼酸酯在190mL丙酮中的溶液中加入5.63g (73mmol)乙酸铵在90mL水中的溶液，接着加入18.8g(87.8mmol)高碘酸钠。将悬浮液在室温搅拌3h并用180mL乙酸乙酯稀释。从不溶的残余物上倾出液相，并用20mL乙酸乙酯重复该操作。分离有机相和水相，将水相用2xl0mL乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用3x30mL水、2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。在90mL水中吸收残余物并通过加入IM氢氧化钠水溶液将悬浮液的pH调至6，用150mL乙酸乙酯洗漆这样得到的混合物。有机层用2x50mL水和2x50mL盐水洗漆,经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。用己烷和乙醚的混合物研磨得到的黄色泡沫并将悬浮液搅拌过夜。滤出固体，用己烷洗涤并干燥得到3.55g(48%)作为类白色固体的标题化合物。MS (EI) 253.2 (MH+)。
[0211] 参比例4
[0212] 1-氡某-环丙烷羧酸4-「3-氯-2- (2-甲某-2H-四啤_5_某)-吲哚-1-某1-苄基酰胺盐.酸盐.[0213] a) 3-氯-1H-吲哚 _2_ 羧酸
[0214]将 40.0g(0.248mol) IH-吲哚 _2_ 羧酸、33.6g(0.251mol)N_ 氯代琥珀酰亚胺在800mL乙腈中的混合物回流5h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并将残余物用500mL水搅拌。滤出析出的产物，用水洗涤并干燥得到42.21g(87.0%)的标题化合物。Mp:192-193°C。
[0215] b) 3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
[0216]将 42.2g(0.215mol)3-氯-1H-吲哚 _2_ 羧酸、42.2mL(0.580mol)亚硫酰氯、0.17mL N，N- 二甲基甲酰胺在710mL氯仿中的混合物回流3h。将反应混合物冷却至20°C，倾至420mL25%氨水和1500g冰的混合物中，在搅拌2h。滤出析出的产物并用水洗涤以得到25.29g(60.2%)的标题化合物。Mp.:191_192°C。
[0217] c) 3-氯-1H-吲哚-2-腈
[0218]将 28.05g(144mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺、67.36mL (722mmol)三氯氧磷和525mL氯仿的混合物回流3h。将反应混合物冷却至20°C，倾至40mL37%氯化氢和IOOOg冰的混合物中，在搅拌2h。分离有机层并用500mL氯仿萃取水相。合并的有机层用水和饱和碳酸钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用2-丙醇和水的1:1的混合物结晶以得到 20.89g(82.1%)的标题化合物。Mp.:150-154°Co
[0219] d) 3-氯-2-(2-甲某-2H-四啤 ~5~ 某)-1H-吲晚
[0220]将 23.31g(132mmol)3-氯-1H-吲哚-2-腈、9.32g(143mmol)叠氮化钠和7.95g(148mmol)氯化铵在240mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物回流3.5h。将反应混合物冷却至20°C，接着加入12.0mL(192mmol)碘甲烷并搅拌16h。将反应混合物倾至500mL水中，滤出析出的产物并从2-丙醇中并从2-丙醇中重结晶以得到13.95g(45.2%)的标题化合物。Mp.: 197-199 °C。
[0221] e) 14-r3-氯_2_ (2_甲某_2H_四啤_5_某)-吲哚_1_某1-苄某丨-氡某甲酸叔XII
[0222]将 5.85g(25mmol)3-氯 _2-(2_ 甲基 _2H_ 四唑 _5_ 基)_1H-吲哚、9.4g(37.4mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、7.6g(50mmol)醋酸铜(II)、17.6mL (IOOmmol)N, N- 二异丙基乙胺的混合物和12.2g3人分子筛在200mL N，N- 二甲基甲酰胺中的混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌24h，再加入2.0g (7.9mmol)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)_苯基硼酸。将混合物在室温伴随气泡搅拌48h，接着通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040_)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到11.Sg作为黄色油的标题化合物。
[0223] f) 4-「3-氯-2- (2-甲基_2H_四哔_5_基)-吲哚_1_基1-苄胺盐酸盐
[0224] 将之前得到的产物(〜25mmol)溶解在60mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中并在室温搅拌16h。滤出析出的产物并用乙醚洗涤得到9.34g(99%)的标题化合物。Mp.:225_228°C。
[0225] r) l-{4-r3-氯-2-(2~甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚_1_基I_苄基氨基甲酿基卜环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0226]将 6.0g(16mmol)4-[3-氯-2-(2-甲基 _2H_ 四唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐、3.3g(16.4mmol) 1-叔丁氧羰基氨基-环丙烧羧酸、4.8mL(34.5mmol)三乙胺、6.3g(16.6臟01)冊!^[0-苯并三唑-1-基-队队^ ,N，-四甲基脲六氟磷酸盐]和75mLN，N- 二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂得到6.42g作为黄色油的标题化合物。
[0227] h) 1-氡某-环丙烷羧酸4-「3-氯-2-(2-甲某_2H_四啤_5_某)-吲哚-1-某1-苄基酰胺盐.酸盐.[0228] 将之前得到的产物(〜16mmol)溶解在50mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中并在室温搅拌6h。将反应混合物在真空中浓缩，残余物从乙醚中结晶得到4.22g(62.5%)的标题化合物。Mp.:70-80 0C o
[0229] 参比例5
[0230] 4-「2- (2-甲基-2H-四哔_5_基)-吲哚-基1-苄胺盐酸盐
[0231] a) 2-(2H~ 四啤 ~5~ 某)-1H-吲哚
[0232]将 1.0g (7.04mmo1) IH- 口引哚 ~2~ 臆(1.Borza 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15,5439 - 5441),1.5g(7.28mmol)叠氮化三甲基锡和50mL甲苯的混合物回流3h。将反应混合物冷却至20°C并滤出析出的产物以得到2.22g标题化合物的锡复合物。Mp.:236-240°C。
[0233] b) 4-「2-(2H~四啤-5-某)-吲哚-某1-苯甲酵
[0234]将 0.4g(l.4mmol)2-(2H-四唑-5-基)-lH-吲哚、0.31g(2.06mmol)4-甲酰基-苯基硼酸、0.42g(2.77mmol)醋酸铜(II)、0.98mL(5.6mmol)N, N- 二异丙基乙胺和 0.7g3 A分子筛在15mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:乙酸=10:1:0.1作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到0.12g(19%)的标题化合物。Mp.:210-212°C。
[0235] c)4-「2_(2-甲某_2H_四啤-5-某)-吲哚-某1-苯甲酵
[0236]将 0.7g(2.4mmol)4-[2-(2H-四唑 _5_ 基)-吲哚-基]-苯甲醛、0.2mL (3.2mmol)碘甲烷、1.0g (7.2mmol)碳酸钾和50mL乙腈的混合物回流0.5h。将反应混合物冷却至20°C，过滤并真空浓缩滤液。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040_)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂得到0.238g(32.4%)的标题化合物(Rf:0.8)和 0.21g(28.6%)4-[2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-基]-苯甲醛(Rf:0.7)。
[0237] d)4-「2_(2-甲某(Methlv)-2H-四啤_5_某)-吲哚-某1-苯甲醛肟
[0238]将 0.238g(0.78mmol)4-[2_(2-甲基 _2H_ 四唑 _5_ 基)-吲哚-基]-苯甲醛、0.07g(l.0mmol)盐酸轻胺、0.09mL(l.1 mmol)卩比唳和IOmL乙醇的混合物回流lh。将反应混合物冷却至20°C，真空浓缩并将残余物用水处理。滤出析出的产物得到0.19g(75.6%)的标题化合物。Mp.:159-161°C。
[0239] e) 4-「2_ (2_甲基_2H_四哔_5_基)-吲哚-基1-苄胺盐酸盐
[0240]将 0.19g(0.59mmol)4-[2-(2-甲基(methlyl)-2H-四唑 _5_ 基)-吲哚-基]-苯甲醛肟、20mL甲醇、lmL36%盐酸和0.05gl0%Pd/C催化剂的混合物氢化6h。滤出催化剂，将滤液真空浓缩并将残余物用乙醚处理以得到0.192g(94.5%)的标题化合物。Mp.:289-290°C。
[0241] 参比例6
[0242] 4-「3-氯-2-(2-甲基_2H_四哔_5_基)_吲哚_1_基1_2_氟-苄胺盐酸盐
[0243] 根据参比例4e和4f中描述的方法，由3_氯_2_ (2-甲基_2H_四唑_5_基)-1H-吲哚(参比例4d)和3-氟-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基-硼酸(参比例I)制备标题化合物。Mp.:268-269 °C。
[0244] 参比例7
[0245] 4-「3-氯-2-(5-甲基-「I, 3, 41 口恶■二唑_2_基)-吲哚_1_基V苄胺盐酸盐
[0246] a) 3-氯_1H_吲哚_2_羧酸N’ -乙酰某-酰肼
[0247]将 1.5g(0.76mmol) 3-氯-1H-D引哚-2-羧酸(参比例 4a)、0.6g (0.81mmol)乙酰肼、1.2mL(0.86mmol)三乙胺、3.0g (0.79mmol) HBTU与45mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h，接着真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到1.1g(57.0%)的标题化合物。Mp.:253-255°Co
[0248] b) 3-氯-2-(5-甲基-「I, 3, 41 ■二唑 _2_ 基)-1H-吲哚
[0249] 将1.1g (4.37mol) 3_氯-1H-吲哚_2_羧酸N，-乙酰肼和13.19mL三氯氧磷的混合物回流lh。将反应混合物冷却至20°C，倾至IOOg冰中，搅拌2h，接着用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和饱和碳酸钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用娃胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂从乙醚结晶后得到0.38§(37.0%)的标题化合物。Mp.:267_268°C。
[0250] c)4-「3_氯-2-(5-甲基-「1，3，4] 口恶:二哔_2_基)_吲哚土基V苄胺盐酸盐
[0251] 根据参比例4e和4f中描述的方法，由3_氯_2-(5_甲基-[1，3，4] p恶,二唑-2-基)-1H-吲哚制备标题化合物。Mp.:265-272°C。
[0252] 参比例8
[0253] 4-「2- (1-甲基-2H-四哔_5_基)-吲哚-基1-苄胺盐酸盐
[0254] 根据参比例5d和5e中描述的方法，由4_[2_(1_甲基-2H-四唑_5_基)-吲哚-基]-苯甲醛(参比例5c)制备标题化合物。Mp.:91-107°C。
[0255] 参比例9
[0256] 1-氡某-环丙烷羧酸4-「3_氯-2-(5-甲某-「I, 2, 41 二啤_3_某)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0257] a) 3-氯_N_羟某-1H-吲哚_2_甲脒
[0258]将 14.95g(84.65mmol)、3_ 氯-1H-吲哚 _2_ 腈(参比例 4c)、7.65g(110.04mmol)盐酸轻胺、11.38g(135.44mmol)碳酸氢钠和440mL甲醇的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物倾至300mL水中并搅拌lh，滤出析出的产物，用水洗涤并干燥得到17.19g(96.8%)作为白色粉末的标题化合物。
[0259] b) 3-氯-2-(5-甲某-「I, 2, 41 p恶二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚
[0260]将 15.19g(72.46mmol)3-氯-N-羟基-1H-吲哚 _2_ 甲脒、306mL 乙酸和17.07mL(180mmol)乙酸酐的混合物在90°C搅拌10h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用1:1的甲醇和水重结晶得到粗制产物，其从2-丙醇中结晶得到12.29g(72.6%)的标题化合物。
[0261] c)4-「3_氯-2-(5-甲基-「1，2，4] p恶二哔_3_基)_吲哚_1_基V苄胺盐酸盐
[0262]向 10.0g (42.7mmol)3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶,二唑 _3_ 基)_1H_ 吲哚、21.49g(85.5mmol)4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸和12.98g(85.5mmol)醋酸铜(II)在520mL DMSO的搅拌混合物中加入29.8mL(310mmol)N, N- 二异丙基乙胺和20g3 I分子筛。将反应混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌6天。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用IOOOmL乙酸乙酯稀释并用2x500mL25%氨水溶液洗涤。有机层用500mLlM柠檬酸洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶解在350mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中并在室温搅拌2h。滤出沉淀的粗制产物，用冷的乙酸乙酯洗涤并从2-丙醇中重结晶以得到14.2g(88.7%)的标题化合物。
[0263] d) (1-{4-「3-氯-2-(5-甲基-「I, 2, 41 口恶二唑 _3_ 基)-吲哚 _1_ 基 1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0264]将 14.0g (37.3mmol)4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶.二唑 _3_ 基)-口引哚-1-基]-苄胺盐酸盐、200mL DMSO, 9.0g (44.8mmol) 1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸、19.0g(44.8mmol)HBTU和13.0mL(74.6mmol)N, N- 二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倾至2000mL水中并搅拌lh。滤出析出的产物,用水洗涤并从2-丙醇和水的1:1的混合物中重结晶得到13.2g(67.7%)的标题化合物。
[0265] e)l_氨基-环丙烷羧酸4-「3_氯_2-(5_甲基-「I, 2, 41 **恶:二唑_3_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0266]将 29.5g(56.5mmol) (1-{4_[3_ 氯-2-(5-甲基-[1，2，4] ■.二唑-3-基)-口引哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯和450mL含10%氯化氢的乙酸乙酯中的混合物在室温搅拌12h。将反应混合物冷却并加入500mL20%氢氧化钠溶液。在搅拌20min后分离有机层，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到23.5g(98%)的标题化合物。MS (EI) 422.2 (MH+)。
[0267] 参比例10
[0268] 4-「3-氯-5-氟-2- (2_甲基_2H_四哔_5_基)-吲哚_1_基1-苄胺盐酸盐
[0269] 根据参比例4a_f中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。Mp.:216-220 °C。
[0270] 参比例11
[0271] 4-「3，5- 二氯-2- (2-甲基_2H_四哔_5_基)-吲哚_1_基I _苄胺盐酸盐
[0272] 根据参比例4a_f中描述的方法，由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸制备标题化合物。Mp.:267-270 °C。
[0273] 参比例12
[0274] 4-「3-氯-5-氟-2-(2-甲某_2H_四啤~5~某)-吲哚-1-某1_2_氟-苄胺盐酸盐
[0275] 根据参比例4a_f中描述的方法，由5_氟-1H-吲哚_2_羧酸和3_氟_4_(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(参比例I)制备标题化合物。Mp.:176-178°C。
[0276] 参比例13
[0277] 4-「3，5- 二氯-2-(2-甲基_2H_四哔_5_基)_吲哚_1_基1_2_氟-苄胺盐酸盐
[0278] 根据参比例4a_f中描述的方法，由5_氯_1H_吲哚_2_羧酸和3_氟_4_(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(参比例I)制备标题化合物。Mp.:186-189°C。
[0279] 参比例14
[0280] 1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
[0281] a)「4- (3-氯_2_氰基-吲哚-1-基)-苄基1-氨基甲酸叔丁酯
[0282]向 0.353g(2.0mmol) 3-氯-1H-吲哚 _2_ 腈(参比例 4c)、0.753g (3mmol) 4_ (叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸和0.606g(4mmol)醋酸铜(II)在24mL DMSO的搅拌混合物中加入1.4mL(8mmo l)N, N- 二异丙基乙胺。将反应混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌6天。用60mL乙酸乙酯稀释反应混合物并用2x50mL25%氨水溶液洗涤。有机层用50mLlM柠檬酸洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0428g(56%)的标题化合物。MS(EI)404.l[M+Na]+0
[0283] b) 1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
[0284] 向0.428g(l.121mmol) [4_ (3_氯_2_氰基-吲哚_1_基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯在12mL乙酸乙酯的混合物中加入24mL含10%氯化氢的乙酸乙酯并将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物用乙醚稀释，滤出析出的产物，用乙醚洗涤并干燥得到0.32g(90%)的标题化合物。MS (EI) 282.1 (MH+)。
[0285] 参比例15
[0286] (R)-1-14-「3-氯-2-(5-甲某-「I, 2.41 p恶二啤 _3_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-苯某丨-乙胺盐.酸盐.[0287] a) (R)-(l-!4-「3-氯-2_(5_ 甲某-「I, 2, 41 g恶二啤 _3_ 某)-吲哚-1-某 1-苯基卜乙基)_氨基甲酸叔丁酯
[0288] 根据实施例1e中描述的方法，由3-氯_2_(5_甲基-[1，2，4] 15恶.二唑-3-基)-1H-吲哚(参比例9b)和(R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基-乙基)-苯基硼酸(参比例2)制备标题化合物。MS(EI)475.2[M+Na] + 0
[0289] b) (R)-1-14-「3-氯-2-(5-甲某-「I, 2, 41 二啤 _3_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-苯基}~乙胺盐酸盐
[0290] 根据参比例14b中描述的方法，由(R)-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 353.1 (MH+)。
[0291] 参比例16
[0292] 1-(4-氨基甲基-苯基)-5_氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
[0293] a)「4- (5_氯_2_氰基-吲哚-1-基)-苄基1-氨基甲酸叔丁酯
[0294] 根据参比例14a中描述的方法，由5-氯-lH-卩引哚-2-腈(1.Borza at al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15,5439 - 5441)制备标题化合物。MS(EI)404.1[M+Na]+。[0295] b) 1-(4-氨基甲基-苯基)-5-氯-1H-吲哚-2-腈盐酸盐
[0296] 根据参比例14b中描述的方法，由[4- (5-氯-2-氰基-吲哚_1_基)_苄基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
[0297] 参比例17
[0298] 1-氨基-环丙烷羧酸4- (2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐
[0299] a) 1-(4-氨基甲基_苯基)_5_甲氧基_1H_吲哚_2_腈盐酸盐
[0300] 根据参比例14a和14b中描述的方法，由5_甲氧基_1H_吲哚_2_腈(1.Borzaat al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15, 5439 - 5441)制备标题化合物。MS (EI) 261.[(M-NH2) ] +。
[0301] b) 1-氨基-环丙烷羧酸4- (2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐
[0302] 根据参比例4g和4h中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-5_甲氧基-1H-吲哚-2-腈盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 361.2 (MH+)。
[0303] 参比例18
[0304] 1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)_苄基酰胺盐酸盐
[0305] a) 1-(4-氨基甲基-苯基)-5_氟-1H-吲哚_2_腈盐酸盐
[0306] 根据参比例14a和14b中描述的方法，由5_氟-1H-吲哚_2_腈(1.Borza at al.Bioorg .Med.Chem.Lett.2005,15, 5439 - 5441)制备标题化合物。MS (EI) 249.1 [ (M-NH2) ] +。
[0307] b) 1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)_苄基酰胺盐酸盐
[0308] 根据参比例4g和4h中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-5_氟-1H-吲哚-2-腈盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 349.2 (MH+)。
[0309] 参比例19
[0310] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「5_氟-2-(5-甲基-「I, 2.41 ««恶:二唑_3_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺盐.酸盐.[0311] a) 5-氟-2-(5-甲某-「I, 2, 41 n■二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚
[0312] 根据参比例9a和9b中描述的方法，由5_氟-1H-吲哚_2_腈(1.Borza atal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5439 - 5441)制备标题化合物。
[0313] b) 1-氨基-环丙烷羧酸4-「5_氟-2-(5-甲基-「1，2，4]气恶.二哔_3_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺盐.酸盐.[0314] 根据参比例9c_e中描述的方法，由5-氟_2_(5_甲基-[1，2，4] p恶' 二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS (EI) 406.2 (MH+)。
[0315] 参比例20
[0316] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3_氯-5-甲氧基-2-(3-甲基_「1，2，4] n恶.二哔-5-基)_吲哚-1-基1-苄基酰胺盐.酸盐
[0317] a) 3-氯-5-甲氣某-1H-吲哚_2_羧酸
[0318] 根据参比例4a中描述的方法，由5-甲氧基-1H-吲哚_2_羧酸制备标题化合物。
[0319] b) 3-氯-5-甲氣某-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
[0320] 向24.63g(109.3mmol)3_氯-5-甲氧基-1H-吲哚_2_羧酸在1200mL甲醇中的搅拌混合物中加入20mL浓硫酸并将反应混合物回流40h。将反应混合物浓缩至300mL并分批向混合物中加入38g碳酸钠，同时用冰浴冷却。接着用300mL乙酸乙酯稀释反应混合物，通过加入40%氢氧化钠溶液调节混合物的pH至8。分离各相，水相用3xl00mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤并经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到23.68g(90.4%)的标题化合物。
[0321] c) 1-「4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基1-3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚_2_羧酸甲酉旨
[0322]向 4.8g(20mmol)3_ 氯 _5_ 甲氧基-1H- 口引哚 ~2~ 羧酸甲酯、7.53g(30mmol)4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸和6.0g(40mmol)醋酸铜(II)在150mL N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌混合物中加入14mL(80mmol)N, N-二异丙基乙胺和10g3 A■分子筛。将反应混合物在室温在鼓入空气的情况下剧烈搅拌6天。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用500mL乙酸乙酯稀释并用2x200mL25%氨水溶液洗涤。有机层用200mL水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物用2-丙醇研磨，滤出结晶固体并干燥得到4.28g(48%)的标题化合物。MS(EI)467.2[M+Na] +。
[0323] d) 14-「3-氯-5-甲氣某-2-(3-甲某-「I, 2, 41 g恶二啤 _5_ 某)-吲哚-1-某 1-苄基卜氨基甲酸叔丁酯
[0324] 将4.28g(9.6mmol)l-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]_3_氯_5_甲氧基-1H-卩引哚-2-羧酸甲酯、1.07g(14.4mmol)N-轻基-乙脒、3.58g(25.9mmol)碳酸钾和IOOmL甲苯的搅拌混合物回流20h，接着过滤并将滤液浓缩得到4.23g(94%)的标题化合物。MS (EI) 491.1[M+Na]+。
[0325] e)4-「3_ 氯-5-甲氣某-2_(3_ 甲某-「I, 2, 41 蛾'二啤 _5_ 某)-吲哚-1-某 1-苄胺盐.酸盐.[0326] 根据参比例14b中描述的方法，由{4-[3-氯-5-甲氧基_2_(3_甲基-[1，2，4] n■二唑-5- 基)_吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 352.1 [ (M-NH2) ] +。
[0327] f) (1-|4-「3_ 氯-5-甲氣某-2-(3-甲某-「1,2,41 二啤 _5_ 某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0328]将 3.94g(9.7mmol)4-[3-氯 _5_ 甲氧基 _2-(3_ 甲基 _[1，2，4] »恶.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐、2.93g (14.7mmol) 1-叔丁氧羰基氨基_环丙烷羧酸、4.438(11.4臟01)拟!^[0-(7-氮杂苯并三唑-1-基-队队^ ,N，-四甲基脲六氟磷酸盐]、7.6g(43.7mmol)N, N- 二异丙基乙胺、70mL 二氯甲烷和2mL N，N- 二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌1.5h，接着用IOOmL水稀释并分离各相。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机层经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物用2-丙醇研磨，滤出结晶固体并干燥得到4.22g(79%)的标题化合物。MS(EI)574.2[M+Na] +。
[0329] g) 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3_氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-「1，2，4]哔-5-基)_吲哚-1-基1-苄基酰胺盐.酸盐
[0330] 根据参比例14b中描述的方法，由(1-{4-[3-氯-5-甲氧基_2-(3_甲基-[1，2，4] 恶'二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 452.2 (MH+)。
[0331] 参比例21
[0332] 1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-5-甲氧基-1H-吲哚_2_腈盐酸盐
[0333] a) 3-氯_5_甲氣某-1H-吲哚_2_腈
[0334] 根据参比例4a_c中描述的方法，由5_甲氧基_1H_吲哚_2_羧酸制备标题化合物。
[0335] b) 1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-5-甲氧基-1H-吲哚_2_腈盐酸盐
[0336] 根据参比例14a和14b中描述的方法，由3_氯_5_甲氧基_1H_吲哚_2_腈制备标题化合物。MS (EI) 295.1 [(M-NH2) ]+。
[0337] 参比例22
[0338] 4-「5_氯-2-(5-甲基-「1，2，4] 口恶二哔_3_基)_吲哚_1_基苄胺盐酸盐
[0339] 根据参比例9a_c中描述的方法，由5_氯_1H_吲哚_2_腈(1.Borzaat al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15, 5439 - 5441)制备标题化合物。MS (EI) 322.1 [ (M-NH2) ] +。
[0340] 参比例23
[0341] 1-(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐
[0342] 根据参比例 9c中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚_2_羧酸甲酯和3_氟_4_(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(参比例I)制备标题化合物。MS (EI) 333.1 (MH+)。
[0343] 参比例24
[0344] 4-「3_氯-5-甲氧基-2-(5-甲基-「I,2, 41 ”恶:二唑_3_基)-吲哚_1_基1-苄胺
[0345] a) 5-甲氣某_1H_吲哚_2_羧酸酰胺
[0346]向 10g(52.3mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸在 300mL 二氯甲烷和 ImL N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加8.85mL(104.6mmOl)草酰氯。将反应混合物在室温搅拌3h，接着在冰浴中冷却，并缓慢加入56mL浓氨水溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜，滤出析出的产物，用水洗涤并在真空中干燥得到9.8g(98.5%)的标题化合物。MS(EI) 191.1 (MH+)。
[0347] b) 3-氯-5-甲氣某-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
[0348] 向9.9g(52.3mmol) 5_甲氧基_1H_卩引哚_2_羧酸酰胺在500mL乙腈的搅拌悬浮液中加入7.68g(57.5mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流3h，接着冷却至室温。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并从2-丙醇中重结晶以得到7.96g(68%)的标题化合物。MS (EI) 225.1 (MH+)。
[0349] c) 3-氯-5-甲氣某-1H-吲哚_2_腈
[0350]向 5.5g(24.2mmol) 3_ 氯-5-甲氧基 _1H_ 口引哚-2-羧酸酰胺在 200mLl，4- 二》恶:烷中的搅拌悬浮液中加入17mL(183mm0l)三氯氧磷。将反应混合物回流3h。将得到的黑色溶液冷却至室温并倾至碎冰上。将冰样混合物搅拌30min并用二氯甲烷萃取。用水、10%碳酸氢钠水溶液和盐水萃取合并的有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到3.33g(66.6%)的标题化合物。MS (EI) 207.1 (MH+)。
[0351] d) 3-氯-N-羟某-5-甲氣某-1H-吲哚-2-甲胱
[0352] 向2.2g(10.6mmol)3-氯-5-甲氧基_1H_吲哚_2_腈在50mL乙醇中的搅拌溶液中同时滴加1.5g(21.2mmol)盐酸羟胺在30mL水中的溶液和2.4mL(17mmol)三乙胺在20mL乙醇中的溶液。将得到的混合物回流3h，冷却至室温，接着真空浓缩。残余物用水研磨，滤出结晶固体并将得到的粗制产物从2-丙醇和水的1:1的混合物中重结晶得到1.6g(63%)的标题化合物。MS (EI) 241.1 (MH+)。
[0353] e)3~ 氯 _5_ 甲氧基 _2-(5_ 甲基-「I, 2.41 p恶二唑 _3_ 基)-1H-吲晚
[0354] 向1.6g(6.7mmol) 3_氯-N-轻基_5_甲氧基-1H-卩引哚-2-甲脒在40mL 二氯甲烧2mL(13.4mmol)中的溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛并将反应混合物在室温搅拌lh。将得到的混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取，经无水硫酸镁干燥，通过硅胶垫过滤，滤饼用氯仿洗涤并真空浓缩滤液。残余物从乙酸乙酯重结晶得到1.37g(81%)的标题化合物。MS (EI) 264.1 (MH+)。
[0355] f) {4-「3-氯-5-甲氧基-2- (5-甲基-「I, 2, 41 >»恶:二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基 1-苄基卜氨基甲酸叔丁酯
[0356]向 Ig (3.79mmol)3-氯-5-甲氧基_2-(5_ 甲基-[1，2，4] p恶,二唑_3_基)_1H_ 吲哚在50mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.14g(4.55mmol)4_(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、1.2g(7.58mmol)醋酸铜(II) >2.6mL(15.2mmol)N, N- 二异丙基乙胺和 2g3!▲分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续6h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N，N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤，合并的滤液在真空浓缩。在氯仿中吸收残余物并借着用浓氨水溶液、水、10%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真 空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.98g(57.6%)的标题化合物。MS(EI)491.1(M+Na)+。
[0357] g)4-「3_ 氯-5-甲氣某-2-(5-甲某-「I, 2, 41 二啤 _3_ 某)-吲哚-1-某 1-苄胺
[0358]向 0.9g(l.9mmol) {4_[3_ 氯 _5_ 甲氧基 _2_(5_ 甲基-[1，2，4]。恶二唑 _3_基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯在20mL 二氯甲烷中的冰冷却的溶液中加入2mL(27mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌48h。将反应混合物在真空中浓缩并用二氯甲烷吸收残余物和用饱和碳酸钠水溶液及盐水萃取，经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到0.467g(67%)的标题化合物。MS (EI) 369.1 (MH+)。
[0359] 参比例25
[0360] 1-(4-氡某甲某-苯某)-3-氯-4-氟-1H-卩引晚~2~羧酸甲酯
[0361] a) 3-氯-4-氟-1H-吲哚_2_羧酸甲酯
[0362] 向1.1g (5.7mmol)4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在60mL乙腈中的搅拌悬浮液中加A0.836g(6.26mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流6h，接着冷却至室温。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并真空干燥。将粗制产物从2-丙醇结晶得到1.05g(81%)的标题化合物。
[0363] b) 1-「4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基1-3-氯-4-氟-1H-吲哚_2_羧酸甲酯
[0364] 向0.75g(3.3mmol)3-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在30mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.1g (4.4mmol) 4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、1.0g (6.4mmol)醋酸铜(II)、2.2mL(12.7mmol)N, N- 二异丙基乙胺和1.4g3人分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续36h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N，N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤并将合并的滤液在真空中浓缩。在氯仿中吸收残余物并借着用浓氨水溶液、水、10%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂以及己烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.695g (49%)的标题化合物。MS (EI) 453.2 (M+Na) +•
[0365] cl 1-(4-氨基甲基-苯基)-3-氯土氟-1H-吲哚_2_羧酸甲酯
[0366]向 0.18g(0.416mmol) 1-[4_(叔丁氧羰基氨基-甲基)_ 苯基]_3_ 氯 _4_ 氟-1H-口引哚-2-羧酸甲酯在IOmL 二氯甲烷中的冰冷的溶液中加入0.8mL(10.4mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌lh。将反应混合物在真空中浓缩并在二氯甲烷中吸收残余物和用饱和碳酸钠水溶液及盐水萃取，经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到0.138g(100%)的标题化合物。
[0367] 参比例26
[0368] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「5_氟-2-(3-甲基-「I, 2, 41 恶:二唑_5_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0369] a) 5-氟-2 -(3-甲某-「I, 2, 41 口恶:二啤 ~5~ 某)-1H-吲哚
[0370] 向2.70g(14.29mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在150mL甲苯中的搅拌溶液中加入1.59g(21.4mmol)N-轻基-乙脒和3.0g(21.7mmol)碳酸钾。将反应混合物回流24h,接着冷却并用60mL乙酸乙酯和60mL水稀释。分离反应混合物并将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到2.95(97%)作为白色固体的标题化合物。
[0371] b) {4-「5_氟-2-(3-甲基-「I, 2, 41 n恶:二唑_5_基)-吲哚_1_基1-苄基丨-氨基甲酸叔丁酯
[0372]向 1.5g(6.9mmol)5-氟-2-(3-甲基-[1，2，4] 11 恶二唑 _5_ 基)-1H-吲哚在 80mL队^二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.68(10!1111101)4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸、
2.1g (13.8mmol)醋酸铜(II)、4.8mL(27.6mmol)N, N-二异丙基乙胺和3g3 A分子筛。将反应
混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续120h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N，N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。在乙酸乙酯中吸收残余物并接着用浓氨水溶液、水、10%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂以及己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂得到1.456g(50%)的标题化合物。
2.1g (13.8mmol)醋酸铜(II)、4.8mL(27.6mmol)N, N-二异丙基乙胺和3g3 A分子筛。将反应
混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续120h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N，N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。在乙酸乙酯中吸收残余物并接着用浓氨水溶液、水、10%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂以及己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂得到1.456g(50%)的标题化合物。
[0373] cl (1-14-「5-氟-2-(3-甲某-「I, 2, 41 恶二啤 _5_ 某)-吲哚-1-某 1-苄某氡某甲酰基丨-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0374]向 1.456g(3.45mmol) {4_[5_ 氟-2-(3-甲基-[1，2，4]爆' 二唑-5-基)-叼丨哚-1-基]_节基}-氨基甲酸叔丁酯在40mL 二氯甲烧中的冷却溶液中加入3mL(3.9mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌20h。将反应混合物在真空中浓缩并在80mL 二氯甲烷中吸收残余物，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。向得到的4-[5-氟-2-(3-甲基-[1，2，4] •■恶.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺的搅拌溶液中在5°C加入0.73g(3.63mmol) 1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸和0.995g(5.2mmol)EDC。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用15mL水、2x15mL5%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到1.54g(88%)作为白色泡沫的标题化合物。
[0375] d) 1-氨基-环丙烷羧酸4-「5_氟-2-(3-甲基-「I, 2,41 p恶:二唑_5_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0376]向 1.43g(2.83mmol) (1-{4_[5_ 氟-2_(3_ 甲基-[1,2，4] p恶.二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯在50mL 二氯甲烷中的冷却溶液中加入6mL(7.8mmol)三氟乙酸。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，在二氯甲烷中吸收残余物并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到1.06g(92%)的标题化合物。
[0377] 参比例27
[0378] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3, 5- 二氯-2-(5-甲基-「I, 2.41 恶:二唑_3_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0379] a) 4-「3, 5~ 二氯 _2-(5_ 甲某-「I, 2.41 5恶二啤 ~3~ 某)-吲哚土某 1-苄胺
[0380] 根据参比例24a_g中描述的方法，由5_氯-1H-吲哚_2_羧酸制备标题化合物。MS (EI) 322.1 [ (M-NH2) ] +。
[0381] b) 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3，5- 二氯-2- (5-甲基-「1，2，4] n悉二哔_3_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0382] 根据参比例9d和9 e中描述的方法，由4_[3，5_ 二氯_2_(5_甲基-[1，2，4] 恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺制备标题化合物。MS (EI) 422.2 (MH+)。
[0383] 参比例28
[0384] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3-氯-5-氟-2- (5-甲基-「I, 2.41 5¾二唑_3_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0385] a) 4-「3~ 氯 _5_ 氟 _2_ (5_ 甲某-「I, 2.41 n恶二啤 _3_ 某)-吲哚-1-某 1-苄胺
[0386] 根据参比例24a_g中描述的方法，由5_氟-1H-吲哚_2_羧酸制备标题化合物。MS (EI) 357.1 (MH+)。
[0387] b) 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3-氯-5-氟-2- (5-甲基-「I，2，4] n進、二哔_3_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0388] 根据参比例9d和9e中描述的方法，由4_[3，5-二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺制备标题化合物。MS (EI) 440.1 (MH+)。
[0389] 参比例29
[0390] 1-氡某-环丙烷羧酸4-「5_甲氣某-2-(5-甲某-「I, 3, 41 p恶:二啤_2_某)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0391] a) 4-T5-甲氣某-2_(5_甲某-「I, 3, 41 »»恶:二啤-2-某)-吲哚-1-某1-苄胺盐趣
[0392] 根据参比例7a_c中描述的方法，由5_甲氧基_1H_吲哚_2_羧酸制备标题化合物。MS (EI) 318.2 [(M-NH2)J + O
[0393] b) 1-氡某-环丙烷羧酸4-「5-甲氣某-2-(5-甲某-「I, 3, 41 »■恶二啤_2_某)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0394] 根据参比例9d和9e中描述的方法，由4_[5_甲氧基_2-(5_甲基-[1，3，4] n恶二唑-2-基)_吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)418.2 (MH+)。
[0395] 参比例30
[0396] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「5-甲氧基-2-(3-甲基-「I, 2, 41 恶二唑-5-基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0397] a) 5-甲氣某_1H_吲哚_2_羧酸甲酯
[0398] 将9.6g(0.050mol) 5_甲氧基-1H-吲哚_2_羧酸和4.5mL浓硫酸在250mL甲醇中的混合物回流6h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并向残余物中加入200mL水和200mL二氯甲烷。分离有机层并用IOOmL 二氯甲烷萃取水相。合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥、浓缩并干燥得到10.17g(98.7%)的标题化合物。Mp:178-181°C。
[0399] b)5~ 甲氣某-2-(3-甲某-「I, 2, 41 p恶二啤 ~5~ 某)-1H-吲哚
[0400]将 5.5g (26.8mmol) 5_ 甲氧基_1H_ 口引噪-2-竣酸甲酷、3.0g (40.5mmoI) N-轻基-乙脒和10g(72.3mmol)碳酸钾在150mL甲苯中的混合物回流18h,接着再加入2.0g(27mmol)N-轻基-乙脒和5g(36.1 mmol)碳酸钾。将反应混合物回流20h,冷却至20°C,过滤、浓缩滤液并干燥得到 5.45g(98.7%) 的标题化合物。Mp:141_142°C • MS (EI) 230.2 (MH+)。
[0401] c) (1-{4-「5_ 甲氧基-2-(3-甲基-「I, 2, 41 5‘二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基 1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0402] 根据参比例4e_g中描述的方法，由5-甲氧基-2- (3-甲基-[1，2，4] 口恶.二唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。Mp.:212-214°Co MS (EI) 418.2 [ (M-Boc) ] + 0
[0403] d) 1-氡某-环丙烷羧酸4-「5-甲氣某-2-(3-甲某-「I, 2, 41 g恶二啤_5_某)-口引哚-1-基1-苄基酰胺
[0404]将 1.56g(3.0mmol) (1_{4-[5_ 甲氧基 _2_(3_ 甲基-[1，2,4] «*恶二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯、15mL三氟乙酸和25mL 二氯甲烷的混合物在室温搅拌2h。浓缩反应混合物并向残余物中加入IOOmL饱和碳酸钠溶液和IOOmL 二氯甲烷。分离有机层并用50mL 二氯甲烷萃取水相。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040_)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂。这样得到的产物从二异丙醚中结晶以得到0.99g (78.9%)的标题化合物。Mp.:145-1460C o MS (EI) 418.2 (MH+)。
[0405] 参比例31
[0406] 1-「4-(氨基甲基)苯基1-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐
[0407] a) 3-氯-1-(4-甲酰某苯某)_1H-吲哚_2_羧酸甲酯
[0408] 根据参比例5b中描述的方法，由3-氯-1H-卩引哚_2_羧酸甲酯(Zeneca Limited专利:US6288103B1,2001 ；)制备标题化合物。MS (EI) 314.1 (MH+)。
[0409] b) 3-氯-1- {4-「(E)-(羟基亚氨基)甲基I苯基丨-1H-吲哚_2_羧酸甲酯[0410] 根据参比例5d中描述的方法，由甲基3-氯-1- (4-甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS (EI) 329.1 (MH+)。
[0411] c) 1-「4-(氨基甲基)苯基1-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐
[0412] 根据参比例5e中描述的方法，由3-氯-l-{4-[(E)_(羟基亚氨基)甲基]苯基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS (EI) 315.1 (MH+)。
[0413] 参比例32
[0414] 1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺盐酸盐
[0415] 根据参比例9c中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(参比例4b)制备标题化合物。MS (EI) 283.1 [ (M-NH2) ]+。
[0416] 参比例33
[0417] (lR)-l-{4_「3-氯-2-(5-甲基-1,2,4-.'「’恶:二唑 _3_ 基)_1H_ 吲噪-1-基1-2-氟-苯基I乙胺盐酸盐
[0418] a) 3-氟-4-「(R)-1-(2_甲基-丙烷_2_亚硫酰基氨基)_乙基I _苯基硼酸
[0419] 在氩气下，在-78°C经1.5h，向6.42g(19.9mmol)2-甲基-丙烷_2_亚磺酸[(R) _1_ (4-漠 ~2~ 氟-苯基)_ 乙基]-酰胺(S.D.Kuduk 等人 J.Med.Chem.，2007，50,272-282)和4.4mL(30mmol)TMEDA(四甲基乙二胺)在520mL无水乙醚中的溶液中滴加38.5mL2.5M正丁基锂的己烷溶液(39.8mmol)。将反应混合物在_78°C搅拌20min后，经0.5h滴加125mL(545mmol)硼酸三异丙酯。将这样得到的混合物温热至室温并在该温度搅拌18h。通过加入500mL饱和氯化铵溶液(pH〜8)冷却反应混合物并温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用IOOmLlM柠檬酸和水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩将残余物用50mL正己烷搅拌过夜，接着过滤并干燥得到3.2g(56%)作为白色固体的标题化合物。MS (EI) 288.1 (MH+)。
[0420] b) (IR)-1-14-「3-氯-2-(5-甲某-1,2,4-，恶:二啤 ~3~ 某)_1H_ 吲噪-1-基1-2-氟-苯基I乙胺盐酸盐
[0421] 根据参比例9c中描述的方法，由3-氟-4-[(R)-l_(2-甲基-丙烷_2_亚硫酰基氨基)-乙基]-苯基硼酸制备标题化合物。MS (EI) 354.1 [(M-NH2)]'
[0422] 参比例34
[0423] 4-「3- 氯-2-(5-甲基-「1，2，4] 口恶二哔_3_基)_吲哚_1_基1_2_氟-苄胺盐酸盐
[0424] 根据参比例9c中描述的方法，由3-氟-4-(叔丁氧羰基-氨基甲基)_苯基硼酸(参比例I)制备标题化合物。MS (EI) 340.1 [(M-NH2) ] +。
[0425] 参比例35
[0426] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3_氯-2-(3-甲基-「I, 2, 41碟' 二唑_5_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0427] a) 3-氯 _2-(3_ 甲某-「I, 2.41 "恶二啤 ~5~ 某)-1H-吲哚
[0428] 根据参比例20d中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚_2_羧酸甲酯制备标题化合物。MS (EI) 234.1 (MH+)。
[0429] b)4-「3_氯-2-(3-甲基-「1，2，4] 11 恶:二哔_5_基)_吲哚土基V苄胺盐酸盐[0430] 根据参比例9c中描述的方法，由3-氯-2-(3-甲基_1，2，4_ 二唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS (EI) 339.1 (MH+)。[0431 ] cl (1-14-「3-氯-2-(3-甲某-「I, 2, 41 口恶:二啤 _5_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-苄某氡基甲酰基卜环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0432] 根据参比例9d中描述的方法，由4-[3-氯-2-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 422.2 [ (M-Boc) ]+。
[0433] d) 1-氨基-环丙烷羧酸4-「3_氯-2-(3-甲基-「I, 2, 41 >悉二唑_5_基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0434] 根据参比例9e中描述的方法，由(1_ {4_ [3_氯_2_ (3_甲基-[1，2，4] p恶.二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 422.2 (MH+)。
[0435] 参比例36
[0436] 1-氡某-环丙烷羧酸4-「2- (5-甲某-「I, 2, 41 口恶:二啤_3_某)-吲哚-1-某1-苄基酰胺
[0437] a) 2-(5-甲某-「I, 2, 41 恶:二啤 _3_ 某)-1H-吲哚
[0438] 根据实施例9b中描述的方法，由N-轻基-1H-卩引哚-2-甲脒(Merck Sharp andDohme Ltd.专利:US4952587A1，1990 ;)制备标题化合物。MS (EI) 200.0 (MH+)。
[0439] b) 4-「2-(5-甲基-「I, 2, 41 口恶:二唑_3_基)-吲哚土基1-苄胺盐酸盐
[0440] 根据参比例9c中描述的方法，由2-(5-甲基-[1，2，4]- p恶二唑_3_基)_1H_吲哚制备标题化合物。MS (EI) 305.2 (MH+)。[0441 ] cl (1-|4-「2-(5_甲某-「I,2, 41 >恶二啤-3-某)-吲哚_1_某1-苄某氡某甲酰基卜环-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0442] 根据参比例9d中描述的方法，由4-[2-(5_甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 388.2 [ (M-Boc) ]+。
[0443] d) 1-氡某-环丙烷羧酸4-「2-(5_甲某-「1,2,41 pS.二啤-3-某)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0444] 根据参比例9e中描述的方法，由(1-{4_[2-(5_甲基-[1，2，4] 恶,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 388.2 (MH+)。
[0445] 参比例37
[0446] 1-氨基-环丙烷羧酸4-「2- (3-甲基-「I, 2, 41 <»恶二唑_5_基)-吲哚-1-基1-苄基酉先胺
[0447] a) 2-(3-甲某-「I, 2, 41 >»»■.二啤 ~5~ 某)-1H-吲哚
[0448] 根据参比例20d中描述的方法，由IH- 吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS (EI) 200.0 (MH+)。
[0449] b)4-「2_(3-甲某-「I,2, 41 ^恶二啤 _5_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-苄胺[0450] 根据参比例9c中描述的方法，由2-(3-甲基-1，2，4_,•恶二唑_5_基)_1H_吲哚制备标题化合物。MS (EI) 288.2 [ (M-NH2) ]+。[0451 ] cl (1-|4-「2-(3_ 甲某-「I,2, 41 二啤 _5_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-苄某氡某甲酰基卜环-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0452] 根据参比例9d中描述的方法，由4-[2-(3_甲基-[1，2，4] p恶二唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 388.2 [ (M-Boc) ]+。
[0453] d) 1-氡某-环丙烷羧酸4-「2-(3-甲某-「I, 2, 41嗔二啤-5-某)-吲噪-1"基I _节基酉先胺
[0454] 根据参比例9e中描述的方法，由(1_{4-[2-(3_甲基-[1，2，4]编• 二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 388.2 (MH+)。
[0455] 参比例38
[0456] 1-氨基-环丙烷羧酸4- (2-氰基-吲哚-1-基)-苄基酰胺
[0457] a) 1-「4-(氨基甲基)苯基VlH-吲哚_2_腈盐.酸盐
[0458] 根据参比例9c中描述的方法，由IH- 口引哚-2-腈(1.Borza at al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15, 5439 - 5441)制备标题化合物。MS (EI) 231.1 [ (M-NH2) ] +。
[0459] b) {1-「4- (2-氰基-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基1-环丙基卜氨基甲酸叔丁酯
[0460] 根据参比例9d中描述的方法，由1-[4_(氨基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-腈盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 331.2 [(M-Boc) ] +。
[0461] c) 1-氨基-环丙烷羧酸4- (2-氰基-吲哚-1-基)-苄基酰胺
[0462] 根据参比例9e中描述的方法，由{1-[4_(2_氰基-吲哚_1_基)_苄基氨基甲酰基]-环丙基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 331.2 (MH+)。
[0463] 参比例39
[0464] 4-「3，5-二氟-2-(5-甲基-「1，2，4] »»恶二哔_3_基)-吲哚_1_基I _苄胺盐酸盐
[0465] a) 3, 5-二氟-2-(5-甲某-「I, 2, 41 n龜二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚
[0466]向 0.941g(4.33mmol)5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]鐵' 二唑 _3_ 基)_1H_ 叼丨哚(参比例19a)和3 OmL乙腈的混合物中加入1.535g(4.33mmol) Selectf Iuor [1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮基双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)]并将反应混合物在60°C搅拌18h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.335g(32.9%)作为黄色结晶固体的标题化合物。MS (EI) 236.1(MH+)。
[0467] b) 14-「3, 5- 二氟-2- (5-甲某-「1, 2, 41 • 恶二啤 _3_ 某)-吲哚-1-某 1-苄某I二氡基甲酸叔丁酯
[0468] 根据参比例4e中描述的方法，由3，5_ 二氟_2_ (5_甲基-[1，2，4] »恶.二唑-3-基)-1H-吲哚制备 标题化合物。MS (EI) 463.2 [M+Na] +。
[0469] c) 4-「3，5- 二氟 _2_ (5_ 甲基-「1，2，4] »»恶二哔 _3_ 基)-吲哚-1-基 I _ 苄胺盐酸盐[0470] 根据参比例4f中描述的方法，由{4-[3，5_ 二氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 341.1 (MH+)。
[0471] 实施例1
[0472] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-「3_氯_2-(2_甲基_2H_四P半-5-某)-吲哚-1-某1-苄某酰胺
[0473]向 4.0g (8.7mmol) 1-氨基-环丙烷羧酸 4_[3_ 氯 _2-(2_ 甲基 _2H_ 四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例4)和3.6mL(25.8mmol)三乙胺在180mL 二氯甲烷中的搅拌溶液中在低于20°C滴加1.36mL(9.8mmol)三氟乙酸酐，并将反应混合物在室温搅拌3h。接着向混合物中加入IOOmL水，分离有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:丙酮=2:1作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到2.2g(48.7%)的标题化合物。MS (EI) 518.2 (MH+)。
[0474] 实施例2[0475] 3-甲氣某-异"恶|啤-5-羧酸(1-14-「3-氯-2-(2-甲某_2H_四啤_5_某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0476]将 0.16g(0.42mmol)4-[3_ 氯-2-(2-甲基 _2H_ 四唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例4)、0.107g(0.47mmol)l-[3-甲氧基-异*^#唑_5_羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.0，Shea 等人 J.0rg.Chem.2009，74，4547-4553)、0.15mL (1.07mmol)三乙胺、0.192g(0.5mmol)HBTU和5mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h，接着真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:甲醇=4:1作为洗脱剂从乙醚结晶后得到0.12g(51.5%)的标题化合物。MS (EI) 548.1(MH+)。
[0477] 实施例3
[0478] 3-甲氣某-异"恶1啤-5-羧酸(1-14-「2-(2-甲某_2H_四啤-5-某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0479] 根据实施例2中描述的方法，由4-[2-(2-甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例5)制备标题化合物。MS (EI) 513.2 (MH+)。
[0480] 实施例4
[0481] 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-「3_氯-2-(2-甲基_2H_四哔-5-基)-吲哚-1-基1-2-氟苄基酰胺
[0482]将 0.197g(0.50mmol)4-[3-氯-2_(2_ 甲基-2H-四唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例6)、0.105g(0.53mmol) 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_ 环丙烷羧酸(M.R.Hickey 等人 Synlett.2005，255-258)、0.15mL(l.07mmol)三乙胺、0.2g(0.53mmol)HBTU和4mL N，N- 二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h，接着真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.14g(52.2%)的标题化合物。MS (EI) 536.2 (MH+)。
[0483] 实施例5
[0484] 3-甲氣某-N-「1-(I4_「3-氯 _2-(5_ 甲某-1,3,4-兄恶.二啤 ~2~ 某)-1H-吲哚-1-基I苄基丨氨基甲酰基)环丙基I异g恶:哔-5-甲酰胺
[0485] 根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，3，4]悉.二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例7)制备标题化合物。MS (EI) 547.2 (MH+)。
[0486] 实施例6
[0487] 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-「3-氯-2- (5-甲基-「I，3，41 ”恶:二哔-2-基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0488] 根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，3，4] p恶.二唑-2-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例7)制备标题化合物。MS(EI) 518.2 (MH+)。
[0489] 实施例7
[0490] 3-甲氣某-异5恶:啤-5-羧酸(1-|4-「3_氯-2-(1-甲某-1H-四啤_5_某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺[0491 ] 根据实施例2中描述的方法，由4- [2- (1-甲基-2H-四唑_5_基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例8)制备标题化合物。MS (EI) 547.1 (MH+)。
[0492] 实施例8
[0493] 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-「3_氯-2-(1-甲基-1H-四P半-5-某)-吲哚-1-某1-苄某酰胺
[0494] 根据实施例4中描述的方法，由4- [2- (1-甲基-2H-四唑_5_基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例8)制备标 题化合物。MS (EI) 518.1 (MH+)。
[0495] 实施例9
[0496] 3-甲氣某-异 P半-5-羧酸(1-14-「3-氯 _2-(5_ 甲某-「I, 2, 41 口恶:二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0497] 23.(^(54.5_)1)1-氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 0恶,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例9)、350mL DMS0.9.4g(65.4mmol)3-甲氧
基-异p恶’唑-5-羧酸、24.8g(65.4mmol)HBTU和 11.4mL(65.4mmol)N, N-二异丙基乙胺的混
合物在室温搅拌2h。将反应混合物倾至3000mL水中并搅拌2h。滤出析出的产物，用水洗涤并从2-丙醇中重结晶以得至IJ 22.5g (75.4%)的标题化合物。MS (EI) 547.1 (MH+)。
基-异p恶’唑-5-羧酸、24.8g(65.4mmol)HBTU和 11.4mL(65.4mmol)N, N-二异丙基乙胺的混
合物在室温搅拌2h。将反应混合物倾至3000mL水中并搅拌2h。滤出析出的产物，用水洗涤并从2-丙醇中重结晶以得至IJ 22.5g (75.4%)的标题化合物。MS (EI) 547.1 (MH+)。
[0498] 实施例10
[0499] 3-氯-1-「4-({「1-(2，2，2~三氟-乙酉先氨基)_环丙院羰基1-氨基}~甲基)-苯基1-1H- 口引噪-2-竣酸甲酉旨
[0500] 根据实施例4中描述的方法，由1-[4_(氨基甲基)苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(参比例31)制备标题化合物。MS (EI) 494.1 (MH+)。
[0501] 实施例U
[0502] 3-氯-1- {4-「( {1-「(3-甲氧基-异-恶丨哔-5-羰基)_氨基I _环丙烷-羰基卜氨基)-甲基1-苯基丨-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
[0503] 根据实施例2中描述的方法，由1-[4-(氨基甲基)苯基]-3-氯-1H-吲哚_2_羧酸甲酯盐酸盐(参比例31)制备标题化合物。MS (EI) 523.1 (MH+)。
[0504] 实施例12[0505] 1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-「3-氯-5-氟-2-(2-甲基_2H_四哔-5-基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0506] 根据实施例4中描述的方法，由4- [3-氯-5-氟_2_ (2_甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例10)制备标题化合物。MS (EI) 536.2 (MH+)。
[0507] 实施例13
[0508] 3-甲氣某-异n恶:P半-5-羧酸(1-14-「3-氯_5_氟_2-(2_甲某_2H_四哔-5-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0509] 根据实施例2中描述的方法，由4- [3-氯-5-氟_2_ (2_甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例10)制备标题化合物。MS (EI) 365.2 (MH+)。
[0510] 实施例14
[0511] 1-{4-「( U-「(3-甲氧基-异-恶畴-5-羰基)-氨基1-环丙烷羰基丨-氨基)-甲基1_苯基1-1H- 口引噪-2-竣酸甲酉旨
[0512] 根据参比例5b、5d、5e和实施例2中描述的方法，由IH-吲哚_2_羧酸甲酯制备标题化合物。MS (EI) 489.2 (MH+)。
[0513] 实施例15
[0514] 3-甲氣某-异啤-5-羧酸(1 -14-「3-氯-2-(2-甲某-2H-四啤_5_某)-吲噪-1-基1-2-氟节基氨基甲酉先基}_环丙基)_酉先胺
[0515] 根据实施例2中描述的方法，由4-[3_氯-2-(2-甲基-2H-四唑_5_基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸 盐(参比例6)制备标题化合物。MS (EI) 565.2 (MH+)。
[0516] 实施例16
[0517] 3-甲氣某-异_恶:啤-5-羧酸(1-|4-「3_氯-2-(1, 3~々恶:啤_5_某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0518] a) 3-氯-2- _恶:啤 ~5~ 某-1H-吲哚
[0519]将 1.2g (6.68mmol) 3_ 氣 _1H_ H引噪 _2_ 甲醒、1.32g (6.76mmol)甲苯横酸基甲基异氰化物、1.2g(8.69mmol)碳酸钾和30mL甲醇的混合物回流lh。将反应混合物冷却至20°C,真空浓缩，使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到1.2g(82%)的标题化合物。Mp.:131-134°C。
[0520] b) 4- (3-氯-2- 〃恶:哔-5-基-吲哚-基)-苄胺盐酸盐
[0521] 根据参比例4e和4f中描述的方法，由3_氯_2_ p恶卩坐_5_基-1H-吲哚制备标题化合物。Mp.: 183-189 °C。
[0522] c) 3-甲氣某-异口恶.啤-5-羧酸(1-|4-「3_ 氯-2-(1, 3~:PS；啤-5-某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0523] 根据实施例2中描述的方法，由4- (3-氯-2- $悉唑_5_基-吲哚-基)-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 532.2 (MH+)。
[0524] 实施例17
[0525] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4_「3，5- 二氯_2-(2_甲基_2H_四唑-5-基)-吲哚-1-基1-苄基酿胺[0526] 根据实施例4中描述的方法，由4-[3，5- 二氯_2_(2_甲基_2H_四唑_5_基)_吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例11)制备标题化合物。MS (EI) 552.1 (MH+)。
[0527] 实施例18
[0528] 3-甲氣某-异5恶詩-5-羧酸(1-14-「3, 5- 二氯_2_ (2_甲某_2H_四啤_5_某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0529] 根据实施例2中描述的方法，由4_[3，5-二氯-2-(2-甲基-2H-四唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例11)制备标题化合物。MS (EI) 581.1 (MH+)。
[0530] 实施例19
[0531] 1-(2, 2，2-三氟-乙酉先氨基)_环丙院竣酸4-「3-氯~5~氟~2~(2~甲基~2H~四哔-5-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苄基酰胺
[0532] 根据实施例4中描述的方法，由4- [3-氯-5-氟_2_ (2_甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例12)制备标题化合物。MS (EI) 554.1 (MH+)。
[0533] 实施例20
[0534] 3-甲氧基-异n恶:唑-5-羧酸(1-{4-「3-氯_5_氟_2-(2_甲基_2H_四哔-5-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0535] 根据实施例2中描述的方法，由4- [3-氯-5-氟_2_ (2_甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚-1-基]-2-氟-苄 胺盐酸盐(参比例12)制备标题化合物。MS (EI) 583.2 (MH+)。
[0536] 实施例21
[0537] 3-甲氣某-异啤-5-羧酸(1-14-「3-氰某-2-(5-甲某-「I, 2, 41 *恶:二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0538] a) 2-(5-甲基-「I, 2, 41 ^恶:二唑 _3_ 基)-1H-吲哚 _3_ 甲酵
[0539] 在0°C，向2mL N，N-二甲基甲酰胺和IOmL 二氯甲烷的搅拌混合物中滴加0.1mLil.5mmol)三氯氧磷，并将反应混合物在(TC搅拌30min。接着向反应混合物中滴加在25mL 二氯甲烷中的 1.0g(5.0mmol) 2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑 _3_ 基)-1H-吲哚(参比例36a)并在室温搅拌lh。接着向混合物中加入20g冰并在室温搅拌3h。滤出析出的产物得到 1.lg(96.5%)的标题化合物。Mp.:228-2300C o
[0540] b)2~(5~ 甲某-「I, 2, 41 Sfe二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚 _3_ 腈
[0541]将 1.1g (4.8mmol)2-(5-甲基-[1，2，4] 口恶.二唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛、2.38g(29.0mmol)乙酸钠、2.6mL (36.2mmol)硝基乙烧和8mL乙酸的混合物回流8h。滤出析出的产物，用水洗涤并从异丙醇中重结晶得到0.68g(62.9%)的标题化合物。Mp.:209-212。。。
[0542] c) 1-(4-氡某甲某-苯某)-2-(5-甲某-「I, 2, 41 p恶二啤_3_某)-1H-吲哚_3_腈盐.酸盐.[0543] 根据参比例4e和4f中描述的方法，由2_(5_甲基-[1，2，4] 恶,二唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈和4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸制备标题化合物。Mp.:201-204°C。
[0544] d)3-甲氣某-异11,恶;啤-5-羧酸(1-14-「3-氰某-2-(5-甲某-「I, 2, 41 n孤二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0545] 根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-2_ (5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚-3-腈盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 538.2 (MH+)。
[0546] 实施例22
[0547] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4_「3，5- 二氯_2-(2_甲基_2H_四哔-5-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苄基酰胺
[0548] 根据实施例4中描述的方法，由4-[3，5- 二氯_2_(2_甲基_2H_四唑_5_基)_吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐(参比例13)制备标题化合物。MS (EI) 570.1 (MH+)。
[0549] 实施例23
[0550] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-[3-氯_2-(5_甲基-[1，2，4]略=哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0551] 根据实施例4中描述的方法，由4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶，二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例9c)制备标题化合物。MS(EI) 518.1 (MH+)。
[0552] 实施例24
[0553] 5-环丙某-异羧酸(1-14-「3-氯-2-(2-甲某_2H_四啤_5_某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0554]将 23.0mg (0.1 SmmoI) 5_ 环丙基-异 0恶_唑 _3_ 竣酸、30 U I (0.2ImmoI)三乙胺、63.2mg (0.18mmol) 1_氨基-环丙烷羧酸4-[3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例4)60.0mg(0.16mmol)HATU和ImL N，N- 二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物通过柱色谱法纯化，使用硅胶60 (Merck)作为吸附剂和己烷:乙酸乙酯=4:1作为洗 脱剂得到26mg(31%)的标题化合物。MS (EI) 557.2 (MH+)。
[0555] 根据实施例24中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4- [3-氯-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例4)制备了表I的化合物。
[0556]表 I
[0557]
[0558] 实施例32
[0559] 3-氯-1-「4-(1-{「1-(2，2，2_三氟-乙酉先氨基)_环丙院羰基I_氨基]■ _乙基)-苯基1-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
[0560] a) 3-氯-1H-吲哚_2_羧酸甲基酰胺
[0561] 向在20mL乙腈中的0.8g(4.6mmol) IH-吲哚_2_羧酸甲基酰胺(TO2007/53131)的搅拌悬浮液中加入0.68g(5mmol)N-氯代琥拍酰亚胺。将反应混合物回流6h并真空浓缩。使微黄白色残余物从乙醇中结晶得到0.45g(47%)作为浅褐色固体的标题化合物。MS (EI) 209.1 (MH+)。
[0562] b) 1-(4-乙酰某-苯某)-3-氯-1H-吲哚-1-羧酸甲某酰胺
[0563] 向0.45g(2.16mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺在IOmL N，N-二甲基甲酰胺0.53g(3.24mmol)中的搅拌溶液中加入4-乙酰基-苯基硼酸、0.79g(4.32mmol)醋酸铜(II)、1.5mL(8.6mmol)N, N- 二异丙基乙胺和lg3人分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续48h。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤饼用氯仿洗涤并将合并的滤液真空浓缩。在氯仿中吸收残余物并通过硅胶垫过滤(20g)，滤饼用氯仿洗涤并将合并的滤液真空浓缩。残余物用2-丙醇结晶得到0.42g(60%)作为浅褐色结晶的标题化合物。MS (EI) 327.1 (MH+)。
[0564] c) 1-「4- (1-氨基-乙基)-苯基1-3-氯-1H-吲哚_2_羧酸甲基酰胺
[0565] 向在3mL甲醇、3mL 二氯甲烧和2mL乙腈的混合物中的0.42g(l.29mmol) 1-(4-乙酰基-苯基)-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺的溶液中加入0.074mL乙酸(1.29mmol)、0.12g(l.8mmol)氰基硼氢化钠、Ig(12.9mmol)乙酸铵和0.5g3 分子筛。将反应混合物在室温搅拌过夜，当加入第二部分氰基硼氢化钠(0.12g，1.Smmol)时，将混合物在室温搅拌72h。通过加入3M盐酸水溶液，调节反应混合物的pH至5，并将这样得到的混合物真空浓缩。残余物用50mL 二氯甲烷处理并用IOmL水萃取。水相再用二氯甲烷萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:氨水溶液(25%) =95:5:1作为洗脱剂得到0.17g(40%)的标题化合物，为白色蜡状固体。MS (EI) 328.1 (MH+)。
[0566] d) 3-氯-1-「4-(1-{「1-(2，2，2_三氟-乙酉先氨基)_环丙院羰基1-氨基] _乙基)-苯基1-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺
[0567]向在 7mL 二氯甲烧中的 0.173g(0.53mmol) 1-[4_(1_ 氨基-乙基)-苯基]-3-氯-1H-吲哚-2-羧酸甲基酰胺的溶液中加入0.109g (0.55mmol) 1-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烧羧酸(M.R.Hickey 等人 Synlett.2005, 255-258)、0.2g (Immol)EDC[N-(3- 二甲基氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐]、0.004g(0.03mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.44mL(3.17mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用IOOmL 二氯甲烧稀释反应混合物并用2x20mL饱和碳酸氢钠水溶液、2x20mL水和20mL盐水洗漆,经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=95:5作为洗脱剂得到0.19g(73%)作为无定形固体的标题化合物。MS (EI) 507.1 (MH+)。
[0568] 实施例33
[0569] 1-(2，2，2_三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸(1-{4-「3_氯-2-(吡咯烷-1-羰基)_吲哚-1-基1-苯基卜乙基)-酰胺
[0570] a) (3-氯-1H-吲哚_2_某)-吡咯烷_1_某-甲酮
[0571] 向在20mL乙腈中的0.89g(4.15mmol) (1H-吲哚_2_基)-吡咯烷_1_基-甲酮(US2007/21463)的搅拌悬浮液中加入0.6g(4.6mmol) N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流5h并使其在室温过夜。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并干燥得到0.66g(66%)作为微黄色结晶固体的标题化合物。MS (EI) 249.1 (MH+)。
[0572] b) 1-14-「3-氯-2-(吡咯烷-1-羰某)-吲哚-1-某1-苯某丨-乙酮
[0573] 向在15mL N，N-二甲基甲酰胺中的0.66g(2.65mmol) (3-氯-1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮溶液中加入0.65g(3.96mmol)4-乙酰基-苯基硼酸0.96g(5.3mmol)醋酸铜(11)，1.91^(10.611111101)队^二异丙基乙胺和1.5§3人分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续48h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N，N- 二甲基甲酰胺洗涤并将合并的滤液真空干燥。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:丙酮=95:5作为洗脱剂从2-丙醇结晶后得到0.33g(34%)为黄色结晶固体的标题化合物。MS (EI) 367.1(MH+)。
[0574] c) il-r4-(1-氨基-乙基)-苯基1-3-氯-1H-吲哚_2_基丨-吡咯烷_1_基-甲fi
[0575] 在2mL甲醇和2mL 二氯甲烷的混合物中的0.32g(0.87mmol) 1-{4_[3_氯_2_(吡咯烷-1-羰基)_吲哚-1-基]-苯基}_乙酮的溶液中加入0.67g(8.7mmol)乙酸铵和0.077g(l.22mmol)氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入3M盐酸水溶液，调节反应混合物的PH至5，并将这一得到的混合物真空浓缩。残余物用30mL 二氯甲烷处理并用IOmL水萃取。将水相再用IOmL 二氯甲烷萃取。合并的有机层用IOmL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:氨水溶液(25%) =95:5:1#为洗脱剂得到0.15g(46%)作为白色泡沫的标题化合物。MS(EI)SeS-1(MH+)。
[0576] d) 1-(2, 2，2-三氟-乙酉先氨基)~环丙院竣酸(1_{4-「3_氯~2~(批咯院~1~羰基)_吲哚-1-基V苯基卜乙基)_酰胺
[0577]向在 5mL 二氯甲烷中的 0.15g(0.4mmol) {1-[4_ (1-氨基-乙基)-苯基]-3_氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮的溶液中加入0.089g(0.45mmol) 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸(M.R.Hickey等人Synlett.2005,255-258)、0.156g(0.82mmol)EDC、0.003g(0.02mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.34mL(2.4mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用IOOmL 二氯甲烷稀释反应混合物并用2x20mL饱和碳酸氢钠水溶液、2x20mL水和20mL盐水洗漆,经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=95:5作为洗脱剂得到0.14g(66%)为灰白色无定型固体的标题化合物。MS (EI) 547.2 (MH+)。
[0578] 实施例34
[0579] 3-氯-1- {4-「( {1-「(3-甲氧基-异>恶哔-5-羰基)_氨基I _环丙烷-羰基卜氨基)-甲基1-苯基丨-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
[0580] a) 3-氯-1H-吲哚_2_羧酸乙酯
[0581] 向在30mL乙腈中的3g (15.86mmol) IH-吲哚-2-羧酸乙酯的搅拌悬浮液中加入2.33g(17.44mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物回流6h并使其在室温过夜。滤出分离的结晶固体，用乙腈洗涤并干燥得到2.4g(67%)作为微黄色结晶固体的标题化合物。MS (EI) 224.1 (MH+)。
[0582] b) 3-氯土(4-甲酰某-苯某1-1H-卩引晚-2-羧酸乙酯
[0583] 向在20mL N，N-二甲基甲酰胺中的1.0g (4.47mmol) 3_氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶液中加入1.0g(6.7mmol)4-甲酰基-苯基硼酸、1.62g(8.94mmol)醋酸铜(II)、3.1mL(17.9mmol)N, N- 二异丙基乙胺和2.5g3 I分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续30h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。残余物用IOOmL盐水处理并用4x50mL 二氯甲烷萃取。合并的有机层用3x50mL水、50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.71g(48%)为黄色无定型固体的标题化合物。MS (EI) 350.1[M+Na]+。
[0584] c)3~氯-1-「4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基1-1H- P引卩朵~2~羧酸乙酯[0585] 向IOmL乙醇中的0.7g(2.13mmol) 3_氯-1-(4_甲酰基-苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶液中加入0.72g(8.54mmol)盐酸羟胺和1.5mL(10.7mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌Ih并在真空中浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.53§(72%)作为无定形固体的标题化合物。MS (EI) 343.1 (MH+)。
[0586] d) 1-(4-氡某甲某-苯某)-3_氯-1H- B引卩朵-2-羧酸乙酯
[0587] 将0.53g(l.55mmol)3-氯-1_[4_(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-1H-吲哚_2_羧酸乙酯和0.10gl0%Pd/C, 50mL乙醇和IOmL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢的搅拌混合物在室温氢化3h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到0.56g(100%)作为黄色固体的标题化合物。MS (EI) 312.1 ([M-NH2]+).[0588] e)3_氯-1-{4-「({1-「(3_甲氧基_异>哔-5-羰基)_氨基V环丙烷-羰基卜氨基)-甲基1-苯基丨-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
[0589] 向0.28g (0.77mmol) 1- (4_氨基甲基-苯基)_3_氯_1H_吲哚_2_羧酸乙酯在5mL 二氯甲烧中的溶液中加入0.17g(0.85mmol) 1_[ (3-甲氧基-异p恶」唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.0，Shea 等人 J.0rg.Chem.2009，74，4547-4553)、0.3g (1.53mmol)EDC、0.006g(0.04mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.86mL(6.1mmoI)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用IOOmL 二氯甲烷稀释反应混合物并用2x20mL饱和碳酸氢钠水溶液、2x20mL水和20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=95:5作为洗脱剂得到0.38g(92%)的标题化合物 ，为灰白色泡沫。MS (EI) 538.2 (MH+)。
[0590] 实施例35
[0591] 3-氯-1-{4-「({1-「(3_甲氧基-异口恶哔-5-羰基)_氨基1-环丙烷-羰基卜氨基)-甲基1-苯基丨-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺
[0592] a)3_氯-1-{4-「({1-「(3_甲氧基-异口恶:哔-5-羰基)_氨基V环丙烷-羰基卜氨基)-甲基1-苯基卜IH-吲哚-2-羧酸
[0593] 向在ImL甲醇、2mL四氢呋喃和ImL水的混合物中的0.33g(0.61mmol) 3-氯-l-{4-[ ({1_[ (3_ 甲氧基 _异。恶唑 _5_ 羰基 ) -氨基]-环丙烷羰基} - 氨基 ) - 甲基]-苯基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例34e)的溶液中加入0.128g(0.3mmol)氢氧化锂一水合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用2mL水稀释并通过加入IM盐酸水溶液将pH调节至5,并将这一得到的混合物用50mL氯仿萃取。有机层用3x8mL水和8mL盐水洗漆,经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:乙酸=90:10:1作为洗脱剂得到0.23g(74%)的标题化合物，为无定型固体。MS (EI) 509.1 (MH+)。
[0594] b) 3-氯-1- {4-「( {1-「(3-甲氧基-异哔-5-羰基)_氨基I _环丙烷-羰基卜氨基)-甲基1-苯基丨-1H-吲哚-2-羧酸二甲基酰胺
[0595]向 0.15g(0.29mmol)3_ 氯-1-{4_[ ({1_[ (3_ 甲氧基-异口恶' 唑 _5_ 羰基)_ 氨基]-环丙烷羰基}_氨基)_甲基]-苯基}-lH-吲哚-2-羧酸在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入 0.13g(0.33mmol)HBTU、0.048g(0.59mmol) 二甲胺盐酸盐和 0.17mL(l.18mmol)三乙胺并将反应混合物在室温搅拌lh。将混合物真空浓缩。将油状残余物用50mL饱和碳酸钠溶液研磨，滤出析出的固体，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗漆以在干燥后得到0.1g (66%)的标题化合物，为无定型固体。MS (EI) 536.2 (MH+)。
[0596] 实施例36
[0597] 1- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-环丙烷羧酸4-「2_ (2_甲基_2H_四哔_5_基)-吲噪-1"基I _节基酰胺
[0598] 根据实施例4中描述的方法，由4- [2- (2-甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚-基]-苄胺盐酸盐(参比例5)制备标题化合物。MS (EI) 484.1 (MH+)。
[0599] 实施例37
[0600] 3-甲氣某-异恶丨啤-5-羧酸(1-|4-「3_氯-5-氟_2-(5_甲某-「I, 3.41 v恶二哔-2-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0601] a) 3-氯-5-氟-1H-吲哚_2_羧酸N’ -乙酰肼
[0602] 向 2.62g(12.27mmol)3-氯 ~5~ 氟-1H-吲哚 _2_ 羧酸(US2005/20645)在30mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.19g(16mmol)乙酰肼、5.82g(15.3mmol)HBTU和2.2mL(15.3mmol)三乙胺，并通过加入三乙胺将混合物的pH调节至8。在室温搅拌反应混合物4h后，加入另外量的HBTU (1.16g, 3mmol)并将混合物过夜搅拌。将混合物真空浓缩，残余物用60mL饱和碳酸钠溶液处理，得到的悬浮液搅拌45min，接着过滤。滤饼连续用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤并干燥得到2.59g(0.78%)的标题化合物，为橙色无定型固体。MS (EI) 270.1 (MH+)。
[0603] b)3~ 氯-5-氟-2-(5-甲某-「I, 3.41 5悉二啤 ~2~ 某)-1H-吲哚
[0604] 将2.55g (9.45mmol) 3_氯-5-氟-1H-吲哚_2_羧酸N，-乙酰肼和20mL三氯氧磷的搅拌混合物回流90min。将冷的反应混合物倾至250g碎冰上，滤出析出的固体并彻底用水洗涤。将该淡红褐色固体悬浮在甲醇(5mL)中，室温搅拌30min，过滤并用冷的甲醇洗涤以在干燥后得到1.93g (81%)的标题化合物，且浅棕色固体。MS (EI) 252.1 (MH+)。
[0605] c) 14-「3-氯-5-氟-2-(5-甲某-「I, 3,41 口恶.二啤 _2_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-苄基卜氨基甲酸叔丁酯
[0606]向 1.9g(7.55_01)3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，3，4] ^恶二唑_2_基)_1H_ 吲哚在40mL N，N-二甲基甲酰胺2.85g(ll.33mmol)的溶液中加入4_(叔丁氧羰基氨基-甲基)-硼酸、2.75g(15.1 mmol)醋酸铜(II) >5.3mL(30.2mmol)N, N- 二异丙基乙胺和 4g3 A 分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续96h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用N，N-二甲基甲酰胺和氯仿洗涤并将合并的滤液真空浓缩。残余物用300mL氯仿处理并用2x50mL25%氨水溶液和2x50mL盐水萃取,经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=3:1作为洗脱剂并按氯仿:丙酮=5:1再次进行层析得到1.99g(57%)的标题化合物，为黄色泡沫。MS (EI) 457.1 [M+Na] +。
[0607] d) 4-「3-氯-5-氟-2-(5-甲基-「I, 3, 41 恶.二唑 _2_ 基)-吲哚 _1_ 基 1-苄胺盐酸盐[0608]向 1.54g(3.37mmol) {4_[3_ 氯 _5_ 氟-2-(5-甲基-[1,3，4] p恶二唑 _2_ 基)-吲哚-1-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯在5mL乙酸乙酯和5mL苯甲醚的溶液中在0°C加A 30mL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢并将混合物在室温搅拌2h。滤出析出的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥得到1.3g(98%)的标题化合物，为浅棕色无定型固体。MS (EI) 340.1 ([M-NH2]+)。
[0609] e)3~ 甲氧基-异5恶 1 唑-5-羧酸(1_{4-「3_ 氯 _5_ 氟 _2-(5_ 甲基-「I, 3, 41 嗓二哔-2-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0610]向 0.24g(0.61mmol)4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1,3，4] p恶二唑 _2_ 基)-吲哚-1-基]-苄胺在3mL 二氯甲烷中的溶液中加入0.145g (0.64mmol) 1-[ (3-甲氧基-异恶唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.0，Shea 等人 J.0rg.Chem.2009，74，4547-4553)、0.24g(l.22mmol)EDC、0.005g(0.032mmol)羟基苯并三唑一水合物和 0.68mL(4.9mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。用30mL 二氯甲烷稀释反应混合物并用IOmL饱和碳酸氢钠水溶液和IOmL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:丙酮=9:1作为洗脱剂得到0.13g(38%)的标题化合物，为无定型固体。MS (EI) 565.2 (MH+)。
[0611] 实施例38
[0612] 3-甲氣某-异卩恶:啤-5-羧酸(1-|4-「3_氯-2-(5-甲某-力恶:啤_2_某)-吲 哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0613] a) 3-氯-2- (2-氧代-丙基氨基甲酰基)_吲噪
[0614] 向0.3g(1.53mmol)3-氯-1H-吲哚-2-羧酸(参比例4a)在20mL 二氯甲烷和0.05mL队^二甲基甲酰胺的悬浮液中加入。^!^^!!]^^)草酰氯。将混合物在室温搅拌lh，接着回流lh。将混合物真空浓缩并再次溶解在20mL 二氯甲烷中。在惰性气体氛下，在0°C,向溶液中加入0.33g(3.3mmol) 1-氨基-丙~2~酮盐酸盐和0.9mL(6.3mmol)三乙胺。将悬浮液在室温搅拌Ih并用20mL 二氯甲烷和IOmL水稀释。滤出静置析出的固体产物并干燥得到0.19g(50%)的标题化合物，为浅棕色无定型固体。MS (EI) 251.1 (MH+)。
[0615] b)3_氯-2-(5-甲某-气恶I啤-2-某)-吲哚
[0616] 在IS气氛下，向0.24g (Immol)伯吉斯(Burgess)试剂在6mL无水四氢呋喃0.176g(0.71mmol)中的溶液中加入3-氯-2-(2-氧代-丙基氨基甲酰基)_吲哚并将混合物在微波炉(CEM)中在120°C加热17分钟。用2mL甲醇稀释反应混合物，过滤悬浮液并将滤液用40mL 二氯甲烧稀释,用2xl0mL水和IOmL盐水萃取,经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.135g(82%)为黄色无定型固体的标题化合物。MS (EI) 233.1 (MH+)。
[0617] c) 14-r3-氯-2- (5-甲某-:»恶_ _2_某)-P引卩朵-1-某1-苄某丨-氡某甲酸叔丁聖
[0618]向 0.lg(0.42mmol)3-氯-2-(5-甲基-p悉唑-2-基)-吲哚在 4mL N，N-二甲基甲酰胺0.16g(0.63mmol)的溶液中加入4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)_硼酸、0.16g(0.84mmol)醋酸铜(II)、0.3mL(l.68mmol)N, N- 二异丙基乙胺和0.4g3立分子筛。将反应混合物在室温剧烈搅拌并鼓入干燥空气流，持续6天。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用N，N- 二甲基甲酰胺洗涤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=4:1作为洗脱剂得到0.16g(89%)的标题化合物，为黄色泡沫。MS (EI) 438.2 (MH+)。
[0619] d)4-「3_ 氯-2-(5-甲某-5¾啤-2-某)-吲哚 _1_ 某 1-苄胺
[0620]向 0.16g(0.37mmol) {4_[3_ 氯-2_(5_ 甲基 _ 唑 _2_ 基)-吲哚-1-基]-苄基}_氨基甲酸叔丁酯在ImL乙酸乙酯和ImL苯甲醚中的溶液中在(TC加入5mL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢并将混合物在室温搅拌90min。滤出析出的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗漆、干燥并通过闪蒸煮层析法，使用娃胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇:氨水溶液(25%) =9:1:0.1作为洗脱剂得到0.097g(78%)的标题化合物，为浅棕色无定型固体。MS (EI) 338.2 (MH+)。
[0621] e) 3-甲氣某-异口恶:啤-5-羧酸(1-14-「3~氯_2_ (5_甲某-〒悉f半_2_某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0622]向 0.097g (0.28mmol) 4_ [3_ 氯 _2_ (5_ 甲基-,»•恶'唑 _2_ 基)-吲哚-1-基]-苄胺在3mL 二氯甲烧0.068g(0.3mmol)中的溶液中加入1-[(3-甲氧基-异13恶■唑_5_羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.0’Shea 等人 J.0rg.Chem.2009，74，4547-4553)、(0.llg(0.57mmol)EDC.0.002g(0.015mmol)羟基苯并三唑一水合物和0.24mL(1.72mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌48h。用20mL 二氯甲烷稀释反应混合物并用2x5mL水和IOmL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用氯仿:甲醇=98:2作为洗脱剂在用水研磨后、过滤和干燥后得到0.046g(29%)的标题化合物，为无定型固体。MS (EI) 546.2 (MH+)。
[0623] 实施例39
[0624] 3-甲氧基-异n翁哔-5-羧酸{1-「4-(3-氯_2_氰基-吲哚-1-基)-苄基-氨基甲酰基1-环丙基卜酰胺
[0625] 根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-1H-吲哚_2_腈盐酸盐(参比例14)制备标题化合物。MS (EI) 490.1 (MH+)。
[0626] 实施例40
[0627] (R)-1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸(1_{4-「3_氯_2-(5_甲基-「1，2，41 »»恶,二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苯基卜乙基)-酰胺
[0628] 根据实施例4中描述的方法，由0?)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙胺盐酸盐(参比例15)制备标题化合物。MS (EI) 532.1 (MH+)。
[0629] 实施例41
[0630]⑵-3-甲氧基-异口恶畔-5-羧酸「1-(1-{4-「3-氯-2-(5-甲基-「1，2，4] 口恶.=哔-3-基)-吲哚-1-基1-苯基卜乙基氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺[0631] 根据实施例2中描述的方法，由0?)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苯基}-乙胺盐酸盐(参比例15)制备标题化合物。MS (EI) 561.2 (MH+)。[0632] 实施例42
[0633] 3-丙某-异啤-5-羧酸(1-|4-「3_ 氯 _2-(5_ 甲某-「1,2,41 二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0634]将 0.06g(0.13mmol)l-氨基-环丙烷羧酸 4-[3_ 氯-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶，二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例9)、0.022g (0.142mmol) 3-丙基-异 n翁唑-5-羧酸、0.08mL(0.575mmol)三乙胺、0.054g(0.142mmol)HBTU 和 1.1mLN，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌2h，接着真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并先后用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱色谱法，使用硅胶60 (0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)以及使用甲苯:丙酮=4:1作为洗脱剂得到0.04g (55%)的标题化合物，为白色结晶。MS (EI) 559.2 (MH+)。
[0635] 实施例43
[0636] 3-甲氣某-异-愚■啤-5-羧酸丨1-「4- (5-氯_2_氰某-吲哚_1_某)-苄某氡某甲酰基I _环丙基I _酰胺
[0637] 根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-5_氯-1H-吲哚_2_腈盐酸盐(参比例16)制备标题化合物。MS (EI) 490.2 (MH+)。·[0638] 实施例44
[0639] N-1l-T 4- (2-氰某-5-甲氣某-吲哚_1_某)-苄某氡某甲酰某1-环丙某丨~5~三氟甲基-烟酰胺
[0640] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)_苄基酰胺盐酸盐(参比例17)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS (EI) 534.2 (MH+)。
[0641] 实施例45
[0642] N- {1-「4- (2-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-苄基氨基甲酰基1-环丙基丨_5_三氟甲基-烟酰胺
[0643] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基_5_氟-吲哚-1-基)_苄基酰胺盐酸盐(参比例18)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS (EI) 522.2 (MH+)。
[0644] 实施例46
[0645] N- (1-14-「5-氟-2- (5-甲某-「I, 2, 41 恶二啤 _3_ 某)-吲哚-1-某 1-苄某氡某甲酰基丨-环丙基)-5-三氟甲基-烟酰胺
[0646] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[5_氟-2-(5-甲基-[1，2，4] n悉.二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例19)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS (EI) 579.2 (MH+)。
[0647] 实施例47
[0648] 3-甲氣某-异 P,务 P半-5-羧酸(1-{4-「5_ 氟 _2-(5_ 甲某-「1,2,41哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0649] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[5_氟-2-(5-甲基-[1，2，4]胃恶,二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例19)和3-甲氧基-异"恶,挫-5-羧酸制备标题化合物。MS (EI) 531.2 (MH+)。
[0650] 实施例48
[0651] 3-甲氣某-异恶I啤-5-羧酸丨1-「4-(2_氰某-5-甲氣某-吲哚_1_某)-苄某氡基甲酰基1-环丙基卜酰胺
[0652] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐(参比例17)和3-甲氧基-异口恶唑-5-羧酸制备标题化合物。MS (EI) 486.2 (MH+)。
[0653] 实施例49
[0654] 3-甲氧基-异》唑-5-羧酸U-「4- (2-氰基_5_氟-吲哚_1_基)-苄基氨基甲酰基1-环丙基卜酰胺
[0655] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-(2-氰基_5_氟-吲哚-1-基)-苄基酰胺盐酸盐(参比例18)和3-甲氧基-异*•恶唑-5-羧酸制备标题化合物。MS (EI) 474.2 (MH+)。
[0656] 实施例50
[0657] N-(l-{4_「3-氯-5-甲氧基 _2-(3_ 甲基-「1,2,41 二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基1-苄基-氨基甲酰基卜环丙基)-5- S氟甲基-烟酰胺
[0658] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[3_氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例20)和5-三氟甲基-烟酸制备标题化合物。MS (EI) 625.2 (MH+)。
[0659] 实施例51
[0660] 3-甲氣某-异n悉丨啤-5-羧酸(1-14-「3-氯-5-甲氣某_2-(3_甲某-「I, 2, 41二哔-5-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0661] 根据实施例42中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[3_氯-5-甲氧基-2-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例20)和3-甲氧基-异n恶唑-5-羧酸制备标题化合物。MS (EI) 577.2 (MH+)。
[0662] 实施例52
[0663] 3-甲氣某-异口恶:啤-5-羧酸丨1-「4- (3-氯_2_氰某_5_甲氣某-吲哚-1-某)-苄基氨基甲酰基1-环丙基卜酰胺
[0664] 根据实施例2中描述的方法，由1- (4-氨基甲基-苯基)-3-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-腈盐酸盐(参比例21)制备标题化合物。MS (EI) 520.2 (MH+)。
[0665] 实施例53
[0666] 3-甲氣某-异 5恶:啤-5-羧酸(1-|4-「5_ 氯 _2-(5_ 甲某-「1,2,41 蛾'二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0667] 根据实施例2中描述的方法，由4-[5_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例22)制备标题化合物。MS (EI) 547.2 (MH+)。
[0668] 实施例54
[0669] 3-氯_1_[3_氟-4-({[1-(2, 2，2_三氟_乙酉先氨基)_环丙焼羰基]_氨基}_甲基)-苯基1-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
[0670] 根据实施例4中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-3_氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(参比例23)制备标题化合物。MS (EI) 512.1 (MH+)。
[0671] 实施例55
[0672] 3-氯-1- {3-氟-4-「( U-「(3-甲氧基-异”恶卿_5_羰基)_氨基I _环-丙烷羰基卜氨基)_甲基1-苯基卜IH-吲哚-2-羧酸甲酯
[0673] 根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-3_氯-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(参比例23)制备标题化合物。MS (EI) 541.1 (MH+)。
[0674] 实施例56
[0675] 3-甲氧基-异恶唑-5-羧酸「1-({5-「2-(3-甲基-「I, 2, 41 »恶二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)_环丙基1-酰胺
[0676] a) 2-(3-甲基-「I, 2, 41 »»愿二唑 _5_ 基)-1H-吲哚
[0677] 根据参比例20d中描述的方法，由IH-吲哚-2-羧酸甲酯制备标题化合物。MS (EI) 200.1 (MH+)。
[0678] b) 15-「2- (3-甲某-「1, 2, 41 ”恶二啤_5_某)-吲哚-1-某1-吡啶_2_某甲某丨-氡基甲酸叔丁酯
[0679]向0.468(2.3臟01)2-(3-甲基-[1，2，4] p恶二唑-5-基)-1H-吲哚在 IOmL N，N_二甲基甲酰胺的溶液中加入0.58g(2.3mmol)6-(叔丁氧羰基氨基-甲基)_3_吡啶硼酸(参比例 3)、0.84g(4.6mmol)醋酸铜(II)、1.6mL(9.2mmol)N, N- 二异丙基乙胺和 3g3 i人分子筛。室温下，将反应混合物剧烈振摇并鼓入干燥空气流，持续6天。过滤混合物并接着用N，N- 二甲基甲酰胺、浓氨水溶液和N，N- 二甲基甲酰胺洗涤，真空浓缩滤液。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=1:1作为洗脱剂得到0.16g(17%)的标题化合物。MS (EI) 406.2 (MH+)
[0680] c)C-!5-「2-(3-甲某-「I, 2.4] 6¾.二啤 _5_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-吡啶 _2_ 某丨-甲胺二盐.酸盐.[0681]在 0。。，向 0.16g(0.395mmol) {5-[2_(3_ 甲基-[1，2，4] 0恶,二唑-5-基)-口引哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}_氨基甲酸叔丁酯在2mL乙酸乙酯和0.SmL苯甲醚的溶液中加入5mL在乙酸乙酯中的2.44M氯化氢并将混合物在室温搅拌3h。滤出析出的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥得到0.llg(73%)的标题化合物。MS (EI) 306.2 (MH+)
[0682] d) 3-甲氣某-异恶:啤-5-羧酸「1- (15-「2- (3-甲某-「I, 2, 41 義•.二啤_5_某)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)_环丙基1-酰胺
[0683]向 0.378g (Immol) C- {5_ [2~ (3_ 甲基-[1，2，4] 恶二唑 _5_ 基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}_甲胺二盐酸盐在14mL 二氯甲烷中的溶液中加入0.237g(1.05mmol)l-[(3-甲氧基-异"恶唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷-羧酸(P.D.0’ Shea等人J.0rg.Chem.2009，74,4547-4553)、0.385g(2mm ol)EDC.0.007g(0.05mmol)羟基苯并三唑一水合物和1.25mL(9mm0l)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将残余物从2-丙醇中重结晶两次以得到0.268g(52%)的标题化合物，为浅棕色结晶固体。MS (EI) 514.2 (MH+)
[0684] 实施例57
[0685] 3-甲氣某_异3恶I啤-5-羧酸「1-(15-「2-(5-甲某-「I, 2,41 p恶二啤_3_某)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0686] a) 2-(5-甲某-「I, 2, 41 口恶二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚
[0687] 根据参比例9a和9b中描述的方法，由IH-吲哚_2_腈制备标题化合物。MS (EI) 200.0 (MH+)
[0688] b) {5-「2- (5-甲基-「1, 2, 41 n恶二唑_3_基)-吲哚-1-基1-吡啶_2_基甲基丨-氨基甲酸叔丁酯
[0689] 根据实施例56b中描述的方法，由2-(5-甲基-[1，2，4] 5悉二唑-3-基)_1H_吲哚制备标题化合物。MS (EI) 406.2 (MH+)
[0690] c)C-!5-「2-(5-甲某-「I,2,41 »»悉二啤-3-某)-吲哚 _1_ 某 1-吡啶 _2_ 某丨-甲胺二盐.酸盐.[0691] 根据实施例56c中描述的方法，由{5-[2-(5-甲基-[1，2，4] 11 恶.二唑_3_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}_氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 306.2 (MH+)
[0692] d) 3-甲氧基-异穩:座-5-羧酸「1- ({5-「2- (5-甲基-「1, 2, 41 5¾二唑 _3_基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)_环丙基1-酰胺
[0693] 根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[2_(5-甲基_[1，2，4] p恶'二唑-3-基)_吲哚-1-基]_吡啶-2-基}_甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 514.2 (MH+)。
[0694] 实施例58
[0695] 3-甲氣某-异 pS;挫-5-羧酸「1-(15-「3-氯 _2-(3_ 甲某-「I, 2, 41 鐵'二哔-5-基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0696] a) 3-氯 _2-(3_ 甲某-「I, 2, 41 恶二啤 ~5~ 某)-1H-吲哚
[0697] 根据参比例20d中描述的方法，由3-氯-1H-吲哚_2_羧酸甲酯制备标题化合物。MS (EI) 234.1 (MH+)。
[0698] b) 15-「3-氯-2-(3-甲某-「I, 2, 41 n恶二啤 _5_ 某)-吲哚-1-某 1-吡啶 _2_ 某甲基卜氨基甲酸叔丁酯
[0699] 根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-2-(3-甲基-[1，2，4]"恶.二唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS (EI) 440.2 (MH+)
[0700] c)C-!5-「3-氯-2-(3-甲某-「1,2,41 二啤 _5_ 某)-吲哚-1-某 1-吡啶-2-基卜甲基-胺二盐酸盐
[0701] 根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3-氯-2-(3-甲基-[1，2，4]鐵'二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 340.1 (MH+)
[0702] d) 3-甲氧基-异 P恶哔-5-羧酸「卜(15—「3_ 氯 _2_ (3_ 甲基-「12,4]哔-5-基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0703] 根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[3-氯_2-(3_甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 548.2 (MH+)。
[0704] 实施例59
[0705] 3-甲氧基-异 p:% 唑-5-羧酸「1-({5-「3-氯 _5_ 氟 _2-(2_ 甲基 _2H_ 四哔-5-基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0706] a) 3-氯-5-氟 _2_ (2~ 甲某 _2H_ 四啤 ~5~ 某)-1H-吲晚
[0707] 根据参比例4a_4d中描述的方法，由5_氟-1H-吲哚_2_羧酸制备标题化合物。MS (EI) 252.1 (MH+)。
[0708] b) 15-「3-氯-5-氟-2- (2_甲某~2H~四啤_5_某)-吲哚-1 -某1-吡啶_2_某甲基卜氨基甲酸叔丁酯
[0709] 根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-5-氟_2_(2_甲基_2H_四唑-5-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS (EI) 458.2 (MH+)
[0710] c) C-15-「3-氯-5-氟-2- (2~ 甲某 _2H_ 四啤 _5_ 某)-吲哚-1-某 1-吡啶 _2_ 某 I甲胺三盐酸盐
[0711] 根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3_氯-5-氟_2-(2_甲基-2H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 358.2 (MH+)
[0712] d) 3-甲氣某-异口恶啤-5-羧酸「1-(15-「3-氯-5-氟_2-(2_甲某_2H_四哔-5-基)_吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0713] 根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[3-氯-5-氟-2-(2-甲基_2H_四唑-5-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}甲胺三盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 566.2 (MH+)。
[0714] 实施例60
[0715] 3-甲氣某_异-恶丨啤-5-羧酸「1-(15-「3-氯-2-(2-甲某-2H-四啤_5_某)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)_环丙基1-酰胺
[0716] a) 15-「3-氯_2_ (2_甲某_2H_四啤_5_某)-吲哚_1_某1-吡啶_2_某甲某丨-氡基甲酸叔丁酯
[0717] 根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-2-(2-甲基_2H_四唑_5_基)_1H_吲哚(实施例1d)制备标题化合物。MS (EI) 440.2 (MH+)
[0718] b) C-15-「3-氯-2- (2-甲某_2H_四啤_5_某)-吲哚-1-某1-吡啶_2_某丨-甲基-胺三盐.酸盐
[0719] 根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3_氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)_吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}_氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 340.2 (MH+)
[0720] c)3~甲 氣某-异1丨啤-5-羧酸「1-(15-「3-氯-2-(2-甲某-2H-四啤_5_某)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺[0721 ] 根据实施例56d中描述的方法，由C- {5- [3-氯_2_ (2-甲基_2H_四唑_5_基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}甲胺三盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 548.2 (MH+)。[0722] 实施例61
[0723] 3-甲氧基-异乘哔-5-羧酸「1-({5-「5-氟 _2-(5_ 甲基-「1，2，4]-恶一哔-3-基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0724] a) 5-氟 _2-(5_ 甲某-「I, 2.41 n垂二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚
[0725] 根据参比例9a和9b中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚-2-腈(1.Borza等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15,5439 - 5441)制备标题化合物。MS (EI) 218.1 (MH+)。
[0726] b) |5-「5_ 氟-2-(5-甲某-「I, 2, 41 口恶二啤 _3_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-吡啶 _2_ 某甲基卜氨基甲酸叔丁酯
[0727] 根据实施例56b中描述的方法，由5-氟_2_(5_甲基-[1，2, 4] 二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS (EI) 424.2 (MH+)
[0728] c)C-{5-「5-氟-2-(5-甲基-「1,2,41 p恶' 二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基 1-吡啶-2-基卜甲基-胺二盐酸盐
[0729] 根据实施例56c中描述的方法，由{5-[5-氟_2_(5_甲基-[1，2, 4] 1V^-.二唑-3-基)_吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}_氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 324.2 (MH+)
[0730] d) 3-甲氧基-异。恶唑-珏-羧酸「1-({5-「5-氟-2-(5-甲基-「I, 2, 41 »恶二哔-3-基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0731] 根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[5-氟_2-(5_甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 532.2 (MH+)。
[0732] 实施例62
[0733] 3-甲氣某-异恶丨啤-5-羧酸「1- (15-「3-氯 _5_ 氟 _2_ (5_ 甲某-「I, 2.41 恶二哔-3-基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0734] a) 3-氯 _5_ 氟 _1H_ 吲哚 _2_ 腈
[0735] 根据参比例4a_c中描述的方法，由5_氟-1H-吲哚_2_羧酸制备标题化合物。
[0736] b) 3-氯-5-氟-2-(5-甲某-「I, 2, 41 -,fe.二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚
[0737] 根据参比例9a和9b中描述的方法，由3_氯_5_氟_1H_卩引哚_2_腈制备标题化合物。
[0738] cl 15-「3-氯-5-氟 _2-(5_ 甲某-「I, 2, 41 二啤 _3_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酸叔丁酯
[0739] 根据实施例56b中描述的方法，由3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶.二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS (EI) 458.2 (MH+)
[0740] d) C-15-「3-氯-5-氟-2-(5-甲某-「I, 2, 41 g恶二啤 _3_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-吡啶-2-基卜甲胺二盐酸盐
[0741] 根据实施例56c中描述的方法，由{5-[3_氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]碟二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 358.1 (MH+)[0742] e)3~ 甲氣某-异啤 _5_ 羧酸「1-(15-「3_ 氯 _5_ 氟 _2_(5_ 甲某-「I, 2, 41二哔-3-基)-吲哚-1-基1-吡啶-2-基甲基卜氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0743] 根据实施例56d中描述的方法，由C-{5-[3-氯_5_氟_2_(5_甲基-[1，2，4]鐵'二唑-3-基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-基}-甲胺二盐酸盐制备标题化合物。MS (EI) 566.2 (MH+)。
[0744] 实施例63
[0745] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-「3_氯_5_甲氧基_2-(5_甲基-「1，2，41 P恶二哔-3-基)-n引晚-1-基1-苄基酰胺
[0746]向 0.166g(0.36mmol)4-[3-氣 _5_ 甲氧基-2_(5_ 甲基 _[1，2，4]黎悉.二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄胺(参比例24)在2mL 二氯甲烷中的搅拌且冰冷却的溶液中加入0.093g(0.47mmol) 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸(M.R.Hickey等人Synlett.2005，255-258)和0.103g(0.54mmol)EDC。将反应混合物温热至室温并搅拌4h。将得到的混合物用二氯甲烷稀释并接着用0.1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=1:1作为洗脱剂得到0.129g(65%)的标题化合物。MS (EI) 548.1(MH+)。
[0747] 实施例64 [0748] 3-甲氣某-异■»,备啤-5-羧酸(1-|4-「3_氯-5-甲氣某_2-(5_甲某-「I, 2, 41 口恶，二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0749]向 0.166g(0.36mmol)4-[3-氯 _5_ 甲氧基 _2-(5_ 甲基 _[1，2，4] »恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例24)在2mL 二氯甲烷中的搅拌且冰冷却的溶液中加A0.107g(0.47mmol)l-[3-甲氧基-异n悉1唑_5_羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.0’Shea等人 J.0rg.Chem.2009，74，4547-4553)和 0.103g(0.54mmol)EDC。将反应混合物温热至室温并搅拌4h。将得到的混合物用二氯甲烷稀释并接着用0.1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，经无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。使残余物经受急骤色谱法，使用硅胶60 (0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=1:1作为洗脱剂得到 0.132g(64%)的标题化合物。MS (EI) 577.1 (MH+)。
[0750] 实施例65
[0751] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-「3，5_二氯_2-(5_甲基-「1，2，4] »恶:二哔-3-基)_吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0752] 根据实施例63中描述的方法，由4_[3，5-二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] «>恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例27a)制备标题化合物。MS (EI) 552.1 (MH+)。
[0753] 实施例66
[0754] 3-甲氣某-异-5-羧酸(1-14-「3, 5_ 二氯 _2-(5_ 甲某-「I, 2, 41 **恶二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0755] 根据实施例64中描述的方法，由4-[3，5-二氯-2-(5-甲基-[1，2，4]嗓二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄胺(参比例27a)制备标题化合物。MS(EI) 581.1 (MH+)。[0756] 实施例67
[0757] 3-甲氧基-异p恶I哔-5-羧酸(卜14—「3-氯-5—氟-2-(5-甲基-「1，2，4]嚷.=哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0758] 根据实施例64中描述的方法，由5-氟-1H-吲哚_2_羧酸(参比例28a)制备标题化合物。MS (EI) 565.1 (MH+)。
[0759] 实施例68
[0760] 3-氯-4-氟-1- {4-「( {1-「(3-甲氧基-异噁哔_5_羰基)-氨基1-环-丙烷羰基卜氨基)_甲基1-苯基卜IH-吲哚-2-羧酸甲酯
[0761] 根据实施例64中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(参比例25)制备标题化合物。MS (EI) 541 (MH+)。
[0762] 实施例69
[0763] 3-氯-4-氟_1-「4-({「1-(2，2，2~三氟-乙酉先氨基)_环丙院羰基1-氨基}~甲基)-苯基VlH-吲哚-2-羧酸甲酯
[0764] 根据实施例63中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯_4_氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(参比例25)制备标题化合物。MS (EI) 512 (MH+)。
[0765] 实施例70
[0766] 2-氯-N-(1-{4-「3, 5- 二氯 _2-(5_ 甲基-「1,2,41 二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-烟酰胺
[0767] 向31.51mg(0.2mmol )2-氯-烟酸在2mL 二氯甲烷和0.2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入45.63mg (0.1 mmol) 1-氨基-环丙烧羧酸4-[3，5- 二氯-2-(5-甲基-[1，2，4] »恶二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例27)、76mg(0.2mmol)HATU和104.L(0.6mmol)N, N- 二异丙基乙胺(DIPEA)。将反应混合物在室温振摇8h，接着通过柱色谱法纯化，使用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂得到26mg(43.6%)的标题化合物。MS (EI) 597.1 (MH+)。
[0768] 根据实施例70中描述的方法，制备了表2的化合物。
[0769]表 2
[0770]
[0771]
[0772]
[0778] 实施例134
[0779]昱 P恶哔 _5_ 羧酸(1_|4_「3_ 氯 _2_(5_ 甲基-「lt2，41 p恶.二哔 _3_ 基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0780]向 12.0mg (0.106mmol)异 11 恶1 唑 _5_ 羧酸在 2mL 二氯甲烷和 0.2mLN, N- 二甲基甲酰胺中的溶液中加入15mg(0.036mmol) 1-氨基-环丙烧羧酸4_[3_氯-2-(5-甲基-[I, 2，4]讓二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例9) ,40.5mg(0.106mmol)HBTU和28.L(0.43mmol)三乙胺。将混合物在室温振摇18h，接着通过柱色谱法，使用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂得到17mg(91%)的标题化合物。MS (EI) 517.1 (MH+)。
[0781] 根据实施例134中描述的方法，制备了表3的化合物。
[0782]表 3
[0783]
[0784]
[0786]
[0787]
[0789] 实施例186
[0790] 3-氨基-N- (1- {4-「3-氯-2- (5-甲基-「1, 2, 41 »»恶二唑 _3_ 基)-吲哚-1-基 1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0791] a)「3-(1-|4-「3_ 氯 _2-(5_ 甲某-「I, 2.41 胃悉.二啤 _3_ 某)-吲哚-1-某 1-苄基-氨基甲酰基卜环丙基氨基甲酰基)-苯基1-氨基甲酸叔丁酯
[0792] 根据实施例134中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] -ft.二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄基酰胺(参比例9)和3-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸制备标题化合物。
[0793] b)3_ 氨基-N-(l-{4_「3-氯-2-(5-甲基-「I, 2, 41 »»恶二 唑 _3_ 基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-苯甲酰胺盐酸盐
[0794] 根据参比例14b中描述的方法，由[3-(1-{4-[3-氯-2-(5-甲基-[1，2，4] n恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基-氨基甲酰基}-环丙基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 542.0 (MH+)。
[0795] 实施例187
[0796] 3-氯-1-「4-({「1-(2，2，2~三氟-乙酉先氨基)_环丙院羰基1-氨基}~甲基)-苯基1-1H- 口引噪-2-竣酸酉先胺
[0797] 根据实施例4中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-1H-吲哚_2_羧酸酰胺(参比例32)制备标题化合物。MS (EI) 479.1 (MH+)。
[0798] 实施例188
[0799] 3-氯-1-{4-「(丨1-「(3-甲氧基-异-恶哔-5-羰基)_氨基V环丙烷-羰基丨-氨基)-甲基1-苯基丨-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
[0800] 根据实施例2中描述的方法，由1-(4-氨基甲基-苯基)-3_氯-1H-吲哚-2-羧酸酰胺盐酸盐(参比例32)制备标题化合物。MS (EI) 508.2 (MH+)。
[0801] 实施例189
[0802] 1-(2，2，2-三氟-乙酉先氨基)-环丙院竣酸4-「3-氯~5~氟~2~(5~甲基-「1，2，41 »恶二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0803] 根据实施例4中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺(参比例28a)制备标题化合物。MS (EI) 536.1 (MH+)。
[0804] 实施例190
[0805] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸((R)-l-{4_「3-氯_2-(5_甲基-「I, 2, 41气恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苯基丨-乙基)-酿胺
[0806] 根据实施例4中描述的方法，由(IR)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基_1，2，4-p恶二唑-3-基)-1H-口引哚-1-基]-2-氟苯基}乙胺盐酸盐(参比例33)制备标题化合物。MS (EI) 550.0 (MH+)。
[0807] 实施例191
[0808] 3-甲氣某-异啤-5-羧酸「1-((R)-1-14-「3-氯-2-(5-甲某-「I, 2, 41 嗓'.二哔-3-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苯基卜乙基氨基甲酰基)-环丙基1-酰胺
[0809] 根据实施例2中描述的方法，由(IR)-1-{4-[3-氯-2-(5-甲基_1，2，4_ 5¾.二唑-3-基)-1H-口引哚-1-基]-2-氟苯基}乙胺盐酸盐(参比例33)制备标题化合物。MS (EI) 579.2 (MH+)。
[0810] 实施例192[0811 ] 3-甲氧基-异。恶:哔-5-羧酸(1-{4-「3-氯-2-(5-甲基-「1，2，4]蝶一哔-3-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0812] 根据实施例2中描述的方法，由4-[3_氯-2-(5-甲基-[1，2，4] -恶,二唑-3-基)-吲哚-1-基]-2_氟-苄胺盐酸盐(参比例34)制备标题化合物。MS (EI) 565.0 (MH+)。
[0813] 实施例193
[0814] 3-甲氧基-异口恶:哔-5-羧酸(1-{4-「3-氯-2-(3-甲基-「1，2，4]哔-5-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0815] 根据实施例2中描述的方法，由4-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4]鐵' 二唑-5-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例35b)制备标题化合物。MS (EI) 547.3 (MH+)。
[0816] 实施例194
[0817] 1-(2, 2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸4-「3-氯_2-(3_甲基-「1，2，41P半-5-某)-吲哚-1-某1-苄某酰胺
[0818] 根据实施例4中描述的方法，由4-[3_氯-2-(3-甲基-[1，2，4]嗓,二唑-5-基)-吲哚-1- 基]-苄胺盐酸盐(参比例35b)制备标题化合物。MS (EI) 518.2 (MH+)。
[0819] 实施例195
[0820] 3-甲氧基-异^#哔-5-羧酸(1-{4-「2-(5-甲基-「I，2，41 n■二哔 _3_ 基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0821] 根据实施例2中描述的方法，由1-氨基-环丙烷羧酸4-[2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄基酰胺盐酸盐(参比例36b)制备标题化合物。MS (EI) 513.2 (MH+)。
[0822] 实施例196
[0823] 3-甲氣某-异81 恶縣-5-羧酸(1-|4-「2-(3_ 甲某-「I, 2, 41 二啤 _5_ 某)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0824] 根据参比例2中描述的方法，由4-[2-(3_甲基-[1，2，4] *•恶.二唑_5_基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例37b)制备标题化合物。MS (EI) 513.2 (MH+)。
[0825] 实施例197
[0826] 3-甲氧基-异5恶丨哔-5-羧酸(1-{4-「3-氯-5-氟-2-(5-甲基-「1，2，41 口恶.=哔-3-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0827] a) 4-「3~ 氯 _5_ 氟 _2_ (5_ 甲基-「I, 2.41 >慈.二唑 _3_基)-吲哚-1-基 I ~2~ 氟-苄胺盐.酸盐.[0828] 根据参比例9c中描述的方法，由3-氟-4-(叔丁氧羰基_氨基甲基)_苯基硼酸(参比例I)和3-氯-5-氟-2-(5-甲基-1，2，4-«•恶.二唑-3-基)-1H-吲哚(实施例62b)制备标题化合物。MS (EI) 358.1 [(M-NH2)]'
[0829] b)3~ 甲氧基-异n■哔-5-羧酸(1-{4-「3-氯-5-氟-2-(5-甲基-「1，2，41二哔-3-基)-吲哚-1-基1-2-氟-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0830] 根据实施例2中描述的方法，由4-[3-氯-5-氟-2-(5-甲基-[1，2，4] p恶二唑-3-基)_吲哚-1-基]-2-氟-苄胺盐酸盐制备标题化合物。MS(EI) 583.2 (MH+)。
[0831] 实施例198
[0832] 3-甲氣某-异 n恶]啤-5-羧酸(1-!4-「3, 5-二氟 _2-(5_ 甲某-「I, 2,41哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0833] 根据实施例2中描述的方法，由4-[3，5-二氟-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例39)制备标题化合物。MS (EI) 549.2 (MH+)。
[0834] 实施例199
[0835] 1_(2，2，2-三氟-乙酰氨基)_环丙烷羧酸 4_「3，5-二氟-2-(5-甲基-「I，2，41 n€:二哔-3-基)_吲哚-1-基1-苄基酰胺
[0836] 根据实施例4中描述的方法，由4-[3，5- 二氟_2_ (5-甲基-[1，2，4]。恶.二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺盐酸盐(参比例39)制备标题化合物。MS (EI) 520.2 (MH+)。
[0837] 实施例200
[0838] 3-甲氣某-异。恶詩 -5-羧酸(1-|4-「5_氟_3_甲某_2-(5_甲某-「I, 2.41 口恶:二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0839] a) 5-氟_3_甲某_1H_吲哚_2_羧酸酰胺
[0840] 根据参比例4b中描述的方法，由5-氟-3-甲基-1H-吲哚_2_羧酸(US2005/222148)制备标题化合物。MS (EI) 193.2 (MH+)。
[0841] b) 5-氟-3-甲某-1H-吲哚-2-腈
[0842] 根据参比例4c中描述的方法，由5-氟-3-甲基_1H_吲哚_2_羧酸酰胺制备标题化合物。MS (EI) 175.2 (MH+)。
[0843] c) 5-氟-N-羟某-3-甲某_1H_吲哚_2_甲脒
[0844] 根据参比例9a中描述的方法，由5_氟_3_甲基-1H-吲哚_2_腈制备标题化合物。MS (EI) 208.1 (MH+)。
[0845] d)5_ 氟-3-甲某-2-(5-甲某-「I, 2, 41 二啤 ~3~ 某)-1H-吲哚
[0846] 根据参比例9b中描述的方法，由5-氟-N-羟基-3-甲基-1H-吲哚_2_甲脒制备标题化合物。MS (EI) 232.1 (MH+)。
[0847] e) 14-「5_ 氟-3-甲某 _2-(5_ 甲某-「I, 2, 41 n恶二啤 _3_ 某)-吲哚-1-某 1-苄基卜氨基甲酸叔丁酯
[0848] 根据参比例24f中描述的方法，由5-氟-3-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4] 恶,二唑-3-基)-1H-吲哚制备标题化合物。MS (EI) 459.2 [M+Na] +。
[0849] f)4-「5_ 氟-3-甲某-2-(5-甲某-「I,2, 41 »»恶二啤 _3_ 某)-吲哚 _1_ 某 1-苄胺
[0850] 根据实施例37d中描述的方法，由{4-[5-氟_3_甲基_2_(5_甲基-[1，2，4] -ft二唑-3-基)_吲哚-1-基]-苄基}_氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS (EI) 320.2 [(M-NH2) ] + o[0851 ] r)3~ 甲氧基-异唑-5-羧酸(1-{4-「5_ 氟-3-甲基 _2-(5_ 甲基-「I, 2, 41 »恶，二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0852] 根据实施例34e中描述的方法，由4_[5_氟_3_甲基_2-(5_甲基-[1，2，4] 恶二唑-3-基)-吲哚-1-基]-苄胺制备标题化合物。MS (EI) 545.2 (MH+)。
[0853] 实施例201
[0854] 3-甲氣某-异 n# P半-5-羧酸(1-14-「3-氯 _2-(4_ 甲某 _5_ 氣代-4, 5~ 二氢-「I，2，41 P恶二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0855] a) 3- (3~ 氯-1H-吲哚 _2_ 基)~4H~「I, 2, 41 ”恶:二唑 _5_ 酮
[0856]将 4.91g(23.4mmol)3-氯-N-羟基-1H-吲哚 _2_ 甲脒(参比例 9a)和4.91g(30.28mmol)l, I’ -羰基二咪唑在49.1mL四氢呋喃中回流1.5h。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并将残余物用50mL水搅拌。滤出析出的产物，用水洗涤并干燥得到4.0g(72.5%)的标题化合物。Mp:240-2410C o
[0857] b) 3- (3-氯-1H-吲哚-2- 某)-4-甲某-4H_「1, 2.4] 悉二啤 ~5~ 酮
[0858]将 3.69g(15.6mmol) 3-(3-氯-1H-吲哚 _2_ 基)_4H_[1，2，4]。恶,二唑 ~5~ 酮、3.69mL(59.2mmol)碘甲烷在240mL丙酮中回流lh。将反应混合物冷却至20°C，过滤并将滤液浓缩。使残余物经受急骤柱色谱法，使用硅胶60(0.015-0.040_)作为吸附剂(Merck)以及使用己烷:乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂得到0.4g(10.2%)的标题化合物。MS (EI) 250.1 (MH+)。
[0859] cl 3-£ 1- (4-氨基甲基-苯基 1-3-氯-1H-吲哚 _2_ 基 1-4-甲基 _4H_「I, 2, 41 v；%二哔-5-酮盐酸盐
[0860] 根据参比例9c中描述的方法，由3-(3-氯-1H-吲哚_2_基)_4_甲基-4H-[1，2，4] n悉,二唑-5-酮和4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯基硼酸(参比例I)制备标题化合物。MS (EI) 355.1 (MH+)。
[0861] d) 3-甲氣某-异p恶啤-5-羧酸(1-14-「3-氯-2-(4-甲某_5_氣代-4, 5~ 二氢-「I，2，41 、二哔-3-基)-吲哚-1-基1-苄基氨基甲酰基丨-环丙基)-酰胺
[0862] 根据实施例34e中描述的方法，由3_[1_(4_氨基甲基-苯基)_3_氯_1H_吲哚-2-基]-4-甲基-4H-[1，2，4] »恶.二唑-5-酮盐酸盐和1_[ (3-甲氧基-异n翁唑-5-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸(P.D.0，Shea等人J.0rg.Chem.2009，74，4547-4553)制备标题化合物。MS (EI) 563.2 (MH+)。_3] 药物组合物的制备
[0864] 下述制剂实施例举例说明了本发明的代表性药物组合物。但是，本发明不限于下述药物组合物。混合物的浓度以重量百分比表示。
[0865] 制各例I
[0866] 药物组合物的制备:
[0867] a)片齐Il:
[0868] 将0.01-50%式⑴的活性成分、15-50%乳糖、15-50%马铃薯淀粉、5-15%聚乙烯吡咯烷酮、1-5%滑石粉、0.01-3%硬脂酸镁、1-3%胶体二氧化硅和2-7%超支链淀粉混合，接着通过湿粒法制粒并压制成片剂。_9] b)锭剂、薄膜包衣片剂:
[0870] 将根据上文描述的方法制得的片剂用由肠溶膜或胃溶膜组成或者由糖和滑石粉组成的层进行包衣。锭剂用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物抛光。
[0871] cl胶囊剂:
[0872] 将0.01-50%式(I)的活性成分、1-5%十二烷基硫酸钠、15-50%淀粉、15-50%乳糖、1-3%胶体二氧化硅和0.01-3%硬脂酸镁充分混合，将混合物过筛并在硬明胶胶囊中填充。
[0873] d)混悬剂:
[0874] 成分:0.01-15%式(I)的活性成分、0.1-2%氢氧化钠、0.1-3%柠檬酸、0.05-0.2%尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯钠)、0.005-0.02%尼泊金丙酯、0.01-0.5%聚羧乙烯(聚丙烯酸)、0.1-5%的96%乙醇、0.1-1%矫味剂、20-70%山梨醇(70%水溶液)和30-50%蒸馏水。
[0875] 向尼泊金和柠檬酸在20ml蒸馏水中的溶液中，在剧烈搅拌下，以小量分批加入聚羧乙烯，并将溶液静置10-12h。接着在搅拌下加入氢氧化钠的Iml蒸馏水溶液、山梨醇水溶液，并最后加入乙醇覆盆子矫味剂。向该载体中以小量分批加入活性成分并用浸入式匀浆器助悬。最后用蒸馏水填充悬浮液直至期望的最终体积，并将悬浮液糖浆通过胶体磨装置。
[0876] e)關:
[0877] 对于各个栓剂，将0.01-15%的式(I)的活性成分和1-20%乳糖充分混合，接着熔化50-95%的栓剂用豚脂(例如Wit印sol4)，冷却至35°C并将活性成分和乳糖的混合物用匀浆器混合在其中。得到的混合物以冷却形式塑模。
[0878] f)冻干粉末的安瓿组 合物:
[0879] 用注射用的重蒸水制得甘露醇或乳糖的5%溶液，并过滤该溶液以获得无菌溶液。再用注射用的重蒸水制得式(I)的活性成分的0.01-5%溶液，并过滤该溶液以获得无菌溶液。在无菌状态下混合这两种溶液，在每个安瓿中充入Iml的量，冻干安瓿中的内容物并在氮气下将安瓿封口。在给药前，将安瓿的内容物溶解在无菌水或0.9%(生理学的)无菌氯化钠水溶液中。
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