技术领域
[0001] 本
发明涉及一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，属于精细化工中间体合成领域。
背景技术
[0002] 近年来,采用Suzuki偶联反应进行药物关键中间体的合成反应越来越普遍。例如最近研究发现吡唑并吡喃(CAS:1508291-70-0)和环胺取代的恶唑
酮(CAS:1374132-09-8)可以作为有效的抗疟和降酯药物，其中就分别用到5-羧基噻吩-2-硼酸和5-羧基呋喃-2-硼酸。
[0003]
[0004] CAS：1508291-70-0 CAS：1374132-09-8
[0005] 目前该类化合物的合成方法主要有两种：
[0006] 方法一、从5-溴代呋喃/噻吩-2-
羧酸甲酯出发，与异丙基格氏
试剂的络合物先进行溴镁交换,随后再与硼酸三甲酯反应后得到（参考：Org.Lett,2006,8,305）。该方法合成中需要提前制备溴代物，增加了合成步骤。
[0007] 方法二、从呋喃-2-羧酸甲酯出发，在金属铱催化剂存在下与频那醇硼烷或联硼酯反应，得到其相应的硼酸酯形式（参考：J.Am.Chem.Soc,2004,136,4133)。该合成方法中需要用到价格昂贵的金属铱催化剂，增加了成本，对放大生产不利。
[0008] 在已有公开报道的文献中，未见到从呋喃/噻吩-2-羧酸直接一步合成相应的5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法。
发明内容
[0009] 为了克服上面的
缺陷，本发明根据呋喃和噻吩类化合物锂化时的
定位特点，一步反应后即可得到5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸。
[0010] 一种合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于：将呋喃-2-羧酸或噻吩-2-羧酸溶解在无
水四氢呋喃中,冷却至-50℃至-70℃,缓慢滴加到正丁基锂与有机
碱反应后的混合溶液中,滴加完毕,保温反应1-2小时,随后加入硼化试剂保温1小时,自然升至室温，加入酸淬灭,调PH=2-4。分层后，水层加入乙酸乙酯萃取,合并有机层旋干后,打浆得到浅黄色产品。
[0011]
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱包括:二异丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二
硅胺烷。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，所述硼化试剂包括:硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，所述呋喃/噻吩-2-羧酸、正丁基锂、有机碱与硼酸试剂的摩尔比为1:2-2.4:2.2-3:1-2。
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，所述淬灭时所用酸为5-15%
盐酸、10-15%
硫酸或饱和
氯化铵水溶液。
[0016] 进一步地，在上述技术方案中，所述萃取
溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
[0017] 进一步地，在上述技术方案中，打浆溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮与正己烷或正庚烷的混合物中的一种。
[0018] 所述整个反应都需要在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。
[0019] 发明有益效果：
[0020] 本发明采用呋喃/噻吩-2-羧酸与大位阻锂化试剂反应后可以直接定位在5位的规律，通过加入大于2.0当量的碱，其中1.0当量用来与羧酸反应，另外1.0当量用来去掉呋喃/噻吩环上质子，一步反应后即可得到5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸，收率可达80-95%，产品纯度HPLC:99%以上。
[0021] 选择大位阻锂化试剂来进行呋喃/噻吩-2-羧酸的
位置导向，区域选择性好，仅可检测到在相应原料5位锂化中间体，未发现有在3位锂化导向的中间体。锂化时采用将原料滴加入事先制备好的有机锂试剂中，避免了反过来滴加时先要经过羧酸与锂试剂首先形成呋喃/噻吩-2-羧酸锂盐，出现大量发粘固体析出，搅拌困难的缺点。
[0022] 具体实施方式:
[0024] 5-羧基呋喃-2-硼酸的合成：
[0025] 氮气保护下，将150毫升无水四氢呋喃和二异丙胺(0.26摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-70℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液96毫升。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将呋喃-2-羧酸(0.1摩尔)溶解在60毫升无水四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应
温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入乙
醛衍生后确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三异丙酯(0.15摩尔)溶解在30毫升无水四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时，取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，调节PH=2,加入乙酸乙酯后，分层萃取，水层再次用乙酸乙酯萃取两次，合并后有机层，饱和食盐水洗，无水
硫酸镁干燥。过滤，蒸干溶剂，丙酮和正庚烷混合溶剂打浆后得到灰白色固体12.4克，收率80%，HPLC：99.3%，HNMR结构符合。
[0026] 实施例2:
[0027] 5-羧基呋喃-2-硼酸的合成：
[0028] 氮气保护下，将100毫升无水四氢呋喃和六甲基二硅胺烷(0.24摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-70℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液80毫升。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将呋喃-2-羧酸(0.1摩尔)溶解在60毫升无水四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入乙醛衍生后确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三甲酯(0.2摩尔)溶解在30毫升无水四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时，取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃，加入10%盐酸水溶液进行淬灭，调节PH=2,加入乙酸乙酯后，分层萃取，水层再次用乙酸乙酯萃取两次，合并后有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸干溶剂，乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂打浆后得到灰白色固体13.7克，收率86%，HPLC：99.1%，HNMR结构符合。
[0029] 实施例3:
[0030] 5-羧基噻吩-2-硼酸的合成：
[0031] 氮气保护下，将120毫升无水四氢呋喃和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.22摩尔)加入到装有滴加装置的反应瓶内，冷却至-70℃，开始滴加2.5M正丁基锂溶液96毫升。滴加完毕后，保温搅拌1小时。将噻吩-2-羧酸(0.1摩尔)溶解在60毫升无水四氢呋喃中，混合均匀后转移入上述滴加漏斗内，开始滴加该混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，取样加入乙醛衍生后确认转化率大于95%以上。接着在滴液漏斗内加入硼酸三甲酯(0.20摩尔)溶解在30毫升无水四氢呋喃中的混合溶液，滴加过程中保持反应温度在-70℃至-60℃。滴加完毕，继续搅拌反应1-2小时，随后自然升至室温继续搅拌反应4-6小时，取样品检测反应不再继续变化时。将反应液冷却至0℃，加入10%稀硫酸水溶液进行淬灭，调节PH=2-3,加入甲基叔丁基醚后，分层萃取，水层再次用甲基叔丁基醚萃取两次，合并后有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸干溶剂，丙酮和正庚烷打浆后得到类白色固体15.7克，收率91%，HPLC：99.5%，HNMR结构符合。
