含硼化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用
阅读：646发布：2020-06-25
专利汇可以提供含硼化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种含 硼 化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用。其中，所述含硼化合物具有结构通式(I)，核苷酸类物质作为DNA合成所需的小分子，易被快速增值的 肿瘤 细胞大量摄取，因而使与其结合的10B 原子 一同进入肿瘤细胞的细胞核内，经 中子 辐照后能更有效地杀灭肿瘤。其次，本发明合成的硼剂属于一种表皮生长因子受体(EGFR) 抑制剂 ，与BNCT产生协同抑制肿瘤生长的作用，竞争性地阻断ATP(三 磷酸 腺苷)与受体酪 氨 酸激酶结构域相结合，以抑制EGFR过度表达的作用效果，阻碍肿瘤细胞的DNA修复，进而抑制肿瘤细胞的生长，迁移，分化和存活。，下面是含硼化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用专利的具体信息内容。
1.一种含硼化合物，其特征在于，具有结构通式(I)：
其中，R1为-OH、
R2和R3中的一者为 另一者为-OH，或者R2和R3均为
2.如权利要求1所述的含硼化合物，其特征在于，所述R1为
3.如权利要求2所述的含 硼化合 物，其特征在于 ，所述R2 和R3 均为
4.一种含硼化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应物与硼酸混合，加入有机溶剂中形成混合溶液，加热，将产物离心过滤，用乙醇进行重结晶得到沉淀，烘干后得到所述含硼化合物；所述反应物为三磷酸腺苷二纳、二磷酸腺苷二纳或单磷酸腺苷二纳。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应物为三磷酸腺苷二纳。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应物与硼酸的摩尔比为1:15～1:
10。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为110～150℃，时间为
1.5～2h；所述烘干的温度为80～90℃。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1～3中任意一项所述的含硼化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或辅助助剂。
10.一种如权利要求1～3中任意一项所述的含硼化合物在制备硼中子俘获治疗肿瘤的药物中的应用。
含硼化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及含硼化合物领域，具体涉及一种含硼化合物及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 目前，放疗是治疗肿瘤的一种常规治疗方法，但对于一些生长于体内深处的特殊肿瘤效果很差，而硼中子俘获治疗(Boron Neutron Capture Therapy，BNCT)则具有较好的效果。BNCT是一种基于10B核俘获反应的独特粒子辐射疗法，其原则上具有优于常规放射疗法的显著优势。该疗法主要是利用含有高中子俘获截面10B元素的分子与中子发生反应，放出粒子以治疗肿瘤。在患者体内注射硼剂后，10B会选择性地富集在肿瘤部位，通过热中子照10
射肿瘤，中子会与 B发生中子俘获反应，该反应放射出的α射线能量最大不过为2.79Mev，且由于α射线穿透能力弱，其射程仅在5μm-9μm范围内，一般小于肿瘤细胞的平均直径，因此对肿瘤附近的没有或较少富集10B的正常细胞损伤较小。但由于目前所使用的硼剂(如BPA：
bisphenol A，双酚基丙烷)，其不具有很强的靶向性、富集能力较差等缺陷，使得BNCT并未得到广泛推广。
射肿瘤，中子会与 B发生中子俘获反应，该反应放射出的α射线能量最大不过为2.79Mev，且由于α射线穿透能力弱，其射程仅在5μm-9μm范围内，一般小于肿瘤细胞的平均直径，因此对肿瘤附近的没有或较少富集10B的正常细胞损伤较小。但由于目前所使用的硼剂(如BPA：
bisphenol A，双酚基丙烷)，其不具有很强的靶向性、富集能力较差等缺陷，使得BNCT并未得到广泛推广。
发明内容
[0003] 本发明的主要目的是提供一种含硼化合物，旨在改善目前硼中子俘获治疗所使用的硼剂不具有很强的靶向性、富集能力较差的问题。
[0004] 为实现上述目的，本发明提出一种含硼化合物，具有结构通式(I)：
[0005]
[0006] 其中，R1为-OH、
[0007] R2和R3中的一者为 另一者为-OH，或者R2和R3均为
[0008] 优选地，所述R1为
[0009] 优选地，所述R2和R3均为
[0010] 此外，本发明还提出一种含硼化合物的制备方法，包括以下步骤：将反应物与硼酸混合，加入有机溶剂中形成混合溶液，加热，将产物离心过滤，用乙醇进行重结晶得到沉淀，烘干后得到所述含硼化合物；所述反应物为三磷酸腺苷二纳、二磷酸腺苷二纳或单磷酸腺苷二纳。
[0011] 优选地，所述反应物为三磷酸腺苷二纳。
[0012] 优选地，所述反应物与硼酸的摩尔比为1:15～1:10。
[0013] 优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
[0015] 另外，本发明还提出一种药物组合物，包括上述任意所述的含硼化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或辅助助剂。
[0016] 再者，本发明还提出一种上述任意所述的含硼化合物在制备硼中子俘获治疗肿瘤的药物中的应用。
[0017] 本发明技术方案中，通过采用核苷酸类物质三磷酸腺苷二纳、二磷酸腺苷二钠或者单磷酸腺苷二钠与硼酸反应合成BNCT所需的硼剂。首先，核苷酸类物质作为DNA合成所需的小分子，易被快速增值的肿瘤细胞大量摄取，因而使与其结合的10B原子一同进入肿瘤细胞的细胞核内，经中子辐照后能更有效地杀灭肿瘤。其次，本发明合成的硼剂属于一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，与BNCT产生协同抑制肿瘤生长的作用，竞争性地阻断ATP(三磷酸腺苷)与受体酪氨酸激酶结构域相结合，以抑制EGFR过度表达的作用效果，阻碍肿瘤细胞的DNA修复，进而抑制肿瘤细胞的生长，迁移，分化和存活。在此过程中，本发明的含硼化合物也能够与肿瘤细胞相结合，使硼原子大量附着其上，为BNCT的实现提供了基础。再者，酯类化合物作为硼载体是十分有优势的，因为它们通过增强渗透性和滞留效应，在大多数肿瘤中被动累积，具有较好的肿瘤靶向性。附图说明
[0018] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
[0019] 图1为本发明实施例1的红外检测图；
[0020] 图2为本发明实施例1的核磁检测图；
[0021] 图3为本发明实施例1的三磷酸腺苷二钠的质谱检测图；
[0022] 图4为本发明实施例1的三磷酸腺苷二硼酸酯质谱检测图；
[0024] 图6为本发明实施例的细胞辐照以及肿瘤组织辐照实验流程示意图；
[0025] 图7为本发明实施例的不同浓度ATP硼酸酯、BPA、硼酸染毒后的A549癌细胞中子辐照后细胞存活率对比图；
[0026] 图8为本发明实施例的未加增敏剂的细胞株辐照存活率作为对照的曲线图；
[0027] 图9为本发明实施例的裸鼠肿瘤组织切片的TUNEL检测图。
具体实施方式
[0028] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0029] 另外，本发明各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
[0030] 本发明提出了一种含硼化合物，具有结构通式(I)：
[0031]
[0032] 其中，R1为-OH、
[0033] R2和R3中的一者为 另一者为-OH，或者R2和R3均为本发明的含硼化合物磷酸腺苷硼酸酯属于EGFR抑制剂，本身既具有
抗肿瘤生物活性，又对辐射产生自由基损伤有增敏作用，又能较多地富集在肿瘤细胞的敏感靶点上，使BNCT选择性更高，更敏感地辐射杀灭细胞。
抗肿瘤生物活性，又对辐射产生自由基损伤有增敏作用，又能较多地富集在肿瘤细胞的敏感靶点上，使BNCT选择性更高，更敏感地辐射杀灭细胞。
[0034] 本发明的化合物包括符合结构通式(I)的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体，其中各原子包括所有同位素的情况。当分子中存在一个或多个手性中心时，结构通式(I)的化合物可以是药学上可以接受的消旋体混合物形式或者单一立体异构体形式。
[0035] 本发明的含硼化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
[0036] 本发明的含硼化合物还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。
[0037] 本发明的含硼化合物还可以以药学上可接受的盐的形式存在。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐的形式，可以是无机酸形成的盐(如盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐等)，也可以是与胺形成的铵盐(如三乙胺盐、哌啶盐或者碱性药等)，也可以是与碱金属或碱土金属形成的金属盐(如钠盐、钾盐、钙或镁盐等)。
[0038] 本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。药学上可接受的酸合成盐可以由无机和有机酸制备。
由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸合成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯磺酸等。
由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸合成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯磺酸等。
[0039] 优选地，所述R1为 三磷酸腺苷硼酸酯含有三个磷酸基团，拥有较好的水溶性，更易于细胞的摄入。由于三磷酸腺苷硼酸脂作为硼剂用于硼中子俘获治疗的主要分子部分是硼酸酯，因此其水解产物一磷酸腺苷单硼酸脂以及二硼酸脂，二磷酸腺苷单硼酸脂以及二硼酸脂具有相似的中子辐射增敏效果。
[0040] 更优选地，R2和R3均为 本实施例的三磷酸腺苷二硼酸酯作为硼载体，可以增强渗透性和滞留效应，在大多数肿瘤中被动累积，具有较好的肿瘤靶向性。
[0041] 此外，本发明还提出一种含硼化合物的制备方法，包括以下步骤：将反应物与硼酸以摩尔比为1:15～1:10混合，加入二甲基亚砜中形成混合溶液，在有机合成装置中110～150℃条件下加热1.5～2h，将产物离心过滤，用乙醇进行重结晶得到沉淀，80～90℃烘干后得到本发明的结构通式(I)的含硼化合物。其中，反应物为三磷酸腺苷二纳、二磷酸腺苷二纳或单磷酸腺苷二纳，反应物优选为三磷酸腺苷二纳。
[0042] 另外，本发明还提出一种药物组合物，包括上述含硼化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或辅助助剂。
[0043] 再者，本发明还提出一种含上述硼化合物及以该类化合物为活性成分的药物组合物在制备硼中子俘获治疗肿瘤的药物中的应用。在上述用途中，肿瘤可以源于中枢神经系统。更进一步的，肿瘤为神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、生殖细胞瘤、垂体瘤、脑转移瘤、外周神经上皮瘤、原始神经外胚层瘤或动静脉畸形。针对神经胶质瘤的治疗中，以对胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、毛细胞形星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、低级别星形细胞瘤或脑干神经胶质瘤的效果更显著。更进一步的，上述用途中，肿瘤可以是恶性肿瘤或转移性肿瘤，以黑色素瘤、头颈部瘤、前列腺癌、肝癌、肺癌或乳腺癌的治疗效果为优。
[0044] 实施例1
[0045] 本实施例的含硼化合物的合成路线为：
[0046]
[0047] 本实施例的含硼化合物的制备步骤为：将100mg三磷酸腺苷二钠与100mg硼酸混合(摩尔比约为1:10)，加入2000μl二甲基亚砜形成混合溶液，在有机合成装置中110-150℃条件下加热反应1.5小时；将产物离心过滤，用乙醇进行重结晶得到沉淀，80℃烘干后最终得到产物：三磷酸腺苷二钠硼酸酯，总产率为32％。其中，三磷酸腺苷二钠购自BBI生命科学有限公司，硼酸购自天津市大茂化学试剂厂，二甲基亚砜购自BBI生命科学有限公司。
[0048] 红外检测：使用Nicolet 6700型傅立叶红外光谱仪，采用压片法检测三磷酸腺苷二钠及三磷酸腺苷二硼酸酯合成物的红外谱图，结果显示如图1。其中，三磷酸腺苷二硼酸酯具有特征性硼酸酯的1076处吸收峰。
[0049] 核磁检测：使用AVANCE III 600MHz型超导傅里叶核磁共振谱仪，检测三磷酸腺苷二钠及三磷酸腺苷硼酸酯产物的核磁共振1H谱，溶剂为氘代二甲亚砜，以ppm表示元素的化学位移，结果显示如图2。(a)为三磷酸腺苷二钠常温检测图谱，(b)为三磷酸腺苷二硼酸酯图谱。如图2的(a)，δ5.33(s，1H，-OH)和δ5.92(s，1H，-OH)分别为三磷酸腺苷二钠中戊糖和磷酸上的羟基峰，而2的(b)中可见δ5.92的峰降低，说明戊糖上的羟基部分发生反应形成硼酸酯。
[0050] 质谱检测：使用新加坡AB SCIEX公司生产液相色谱-质谱联用分析仪(QTRAP6500+)，在对三磷酸腺苷二钠及三磷酸腺苷二硼酸酯产物水样品进行质谱测定，结果显示如图3和图4。图3为三磷酸腺苷二钠在常温下的质谱图，分子量508为正离子特征峰，图4为三磷酸腺苷二硼酸酯水样的质谱图，分子量632正离子特征峰。综合分析结果显示了合成产物是三磷酸腺苷二硼酸酯。
[0051] 实施例2
[0052] 本实施例的含硼化合物的合成路线与实施例1相同，本实施例的含硼化合物的制备步骤为：将100mg三磷酸腺苷二钠与120mg硼酸混合，加入2200μl二甲基亚砜形成混合溶液，在有机合成装置中110-150℃条件下加热反应2小时；将产物离心过滤，用乙醇进行重结晶得到沉淀，90℃烘干后最终得到产物：三磷酸腺苷二钠硼酸酯。其中，三磷酸腺苷二钠购自BBI生命科学有限公司，硼酸购自天津市大茂化学试剂厂，二甲基亚砜购自BBI生命科学有限公司。采用与实施例1相同的红外检测、核磁检测和质谱检测，综合分析结果显示了合成产物是三磷酸腺苷二硼酸酯。
[0053] 三磷酸腺苷二硼酸酯EGFR磷酸化的抑制效果
[0054] 通过EGFR磷酸化试剂盒检测了三磷酸腺苷二硼酸酯抑制EGFR自身磷酸化能力，利用Western Blot of EGFR(EGFR的蛋白质印迹法)放射自显影研究来实现，结果显示如图5。图5中的ATP：ATP硼酸酯为ATP(三磷酸腺苷)与ATP硼酸酯(三磷酸腺苷二硼酸酯)的摩尔比，P-EGFR为EGFR自磷酸化蛋白，EGFR表皮生长因子受体，Actin为细胞骨架蛋白-肌动蛋白。图
5的实验表明在细胞骨架蛋白-肌动蛋白以及表面受体EGFR相近的情况下，三磷酸腺苷二硼酸酯(ATP硼酸酯)含量越高，EGFR自磷酸化蛋白(P-EGFR)越低，说明三磷酸腺苷二硼酸酯具有一定的EGFR的抑制效果。
5的实验表明在细胞骨架蛋白-肌动蛋白以及表面受体EGFR相近的情况下，三磷酸腺苷二硼酸酯(ATP硼酸酯)含量越高，EGFR自磷酸化蛋白(P-EGFR)越低，说明三磷酸腺苷二硼酸酯具有一定的EGFR的抑制效果。
[0055] 硼中子辐射增敏效应
[0056] 以A549(EGFR野生型、K-ras突变型)肺癌细胞为研究对象，细胞购自深圳市拓普生物科技有限公司，使用DMEM-HG完全培养基(含10％FBS和1％双抗)为细胞培养液。
[0057] 用细胞凋亡检测试剂盒(CCK-8，cell counting kit-8)检测三种硼剂(ATP硼酸酯、4-二羟基硼酰基苯丙氨酸、硼酸盐)对A549细胞的生物相容性。具体步骤为：培养细胞爬至40mm×10mm的玻璃片上，细胞密度为106个/片，使用RPMI-1640细胞培养液培养细胞株。在荧光显微镜下观察各个玻璃片上的细胞形态，然后将载细胞玻璃片分别放置在装有4ml培养液的试管中孵育一夜。分别向各个试管中加入各类硼剂(ATP硼酸酯、BPA、硼酸盐)，BPA的中文名为4-二羟基硼酰基苯丙氨酸，使其摩尔浓度均为4.5mMol，加入适量碱性溶液(NaOH)，调节pH至中性，同时设置阳性对照组(加入50μl 30％H2O2)和阴性对照组，37℃条件下培养。孵育24小时后，向每个试管中按总体积10％的比例滴入CCK-8试剂，待其完全混匀，在温度为37℃的条件下继续培养4h。使用754NPC型紫外可见分光光度计检测混合溶液的吸光度，比较细胞成活率，细胞成活率cell viability＝(染毒后细胞组溶液吸光度-阳性细胞组溶液吸光度)/对照未加染毒分子以及未辐照细胞组溶液的吸光度。
[0058] 硼中子辐射增敏效应研究：如图6所示，试管中加入4ml培养液，将A549肺癌细胞玻璃片逐个放入试管中，37℃条件下培养一夜。配制加入不同硼剂(ATP硼酸酯、BPA、硼酸)的培养液(摩尔浓度均为4.5mMol、1.1mMol)于试管内。取任一片载细胞玻璃片，使其浸泡在加入硼剂的培养液中。5h后取出玻片，在3只装有干净培养液的试管中依次冲洗，去除残留在细胞表面的药剂，再将玻片放入装有4ml培养液的新试管中，用电烙铁封好试管封口，此为一组样品用于中子辐照。按照以上操作，每一种试剂两种浓度各制备一组样品，另外取两组未染毒的细胞玻片作为空辐照对照组，共十组样品。中子辐照前细胞成活率(CCK8实验以及显微镜观察)无显著差异。中子辐照后其成活率显示如图7。
[0059] 如图7所示，图7中每个浓度下的第一列表示ATP硼酸酯+NR，第二列表示BPA+NR，第三列表示H3BO3+NR。经过不同浓度ATP硼酸酯(ATP Borate)、BPA、硼酸(H3BO3)染毒后的A549癌细胞，在中子通量为1×109cm-2s-1的条件下照射3分钟(NR为中子辐照)，使用CCK-8试剂盒检测细胞存活率。辐照增敏值＝对照组细胞存活率/加硼剂实验组细胞存活率)*p<0.05，用t测验对各组进行比较，组间差异导致p值<0.05被认为是显著的。
[0060] 将图7中未加增敏剂的细胞株辐照存活率作为对照画成曲线，如图8。通过图8能清楚看出ATP硼酸酯在较低的培养浓度下(1-3mMol)下远比BPA的增敏值高，在2.3mMol时，增敏值(＝对照成活率/加样成活率)分别为2.1，和9.1。由此可见本发明的ATP硼酸酯将是一个更优越的中子辐照增敏剂。
[0061] 动物实验
[0062] 分组：裸小鼠移植瘤模型使用一个非小细胞肺癌A549细胞具有野生型EGFR表达的模型(已由广东实验动物中心建成)。肿瘤移植后达到9至11毫米的直径，这些载瘤裸鼠被用于抗肿瘤实验。所有裸鼠为雌性，体重14-16g。这些小鼠随机分为3组不同的饮用：去离子水为阴性对照为组(A)、去离子水+(BPA硼酸酯溶液)为组(B)和去离子水+(ATP硼酸酯溶液)(C)。
[0063] 动物实验口服剂量以及免疫组凋亡化分析：硼酸酯浓度均为9.0mMol((pH＝7)，用NaOH溶液，调节)。自由饮用水和食物，每天口灌入早晚2次，每次0.1ml(载瘤裸鼠15g,前左上肢载瘤10mm直径)，喂食4天后，停药48h后，处死小鼠，部分肿瘤0.2g，血液，周边正常肌肉组织各0.2g用于ICP-MS检测元素B的含量，列于表1。另取出0.5g肿瘤块装入3ml培养液，封管辐照3min后，继续培养24小时后取出肿瘤组织用福尔马林固定，进行免疫组化分析的末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)的dUTP缺口末端标记(TUNEL)法检测肿瘤细胞凋亡，免疫组化显示如图9。TUNEL技术，即脱氧核苷酸末端转移酶(Terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)介导的dUTP缺口末端标记(TdT-mediated dUTP nick-end labeling,TUNEL)技术，是目前原位检测细胞凋亡最敏感、快速、特异的新方法，已广泛用于生物、医学研究领域。
[0064] 从图9可看出，很明显，TUNEL阳性细胞在C组肿瘤细胞显著高，说明ATP硼酸脂的辐射增敏较BPA硼酸脂强，其富集更多B，并且可能富集在敏感的靶分子(RNA，DNA等)上，以及本身具有较强的EGFR抑制剂的效果由此导致辐射损伤效果增强，细胞凋亡更多。
[0065] 表1喂食硼剂后，ICP-MS测定的肿瘤组织以及血液中B的含量(n＝5)
[0066]
[0067] 由表1可见尽管ATP硼酸脂与BPA硼剂的肿瘤富集B相对值T(肿瘤B/正常肌肉B)小一点(分别为1.2和1.3)，但其富集的绝对值B/较高，其辐射增敏效果将更好。
[0068] 由于ATP硼酸脂作为硼剂用于硼中子俘获治疗的主要分子部分是硼酸酯，因此其水解产物AMP单硼酸脂以及二硼酸脂，ADP单硼酸脂以及二硼酸脂具有相似的中子辐射增敏效果。
[0069] 结论：ATP硼酸脂具有比现有的BPA硼剂更高的辐射增敏效果以及AMP，ADP硼酸酯同样具有相似的中子辐射增敏效果。统计分析采用t-test，P值进行双边比较，P≤0.05被认为有统计学意义。
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