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治疗实体瘤的方法

阅读：574发布：2020-06-04

专利汇可以提供治疗实体瘤的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及治疗患者的实体瘤，如神经内分泌瘤的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的属VEGFR 1、2和3、FGFR 1和CSF1R 抑制剂的化合物，如N‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑1‑(3‑((4‑((2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基) 氧基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)‑甲磺酰胺。，下面是治疗实体瘤的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.治疗患者的实体瘤的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的属VEGFR1、2和3、FGFR1和CSF1R抑制剂的化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中的化合物是N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺。
3.权利要求1或2所述的方法，其中的实体瘤是神经内分泌瘤(NET)。
4.治疗患者的实体瘤的方法，包括向有需要的患者每日一次给药剂量范围为200-
350mg的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺。
5.权利要求4所述的方法，其中每日一次给药的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺的剂量为200、300或
350mg。
6.权利要求4或5所述的方法，其中的实体瘤是NET。
7.权利要求4或5所述的方法，其中该方法的ORR(客观缓解率)＞20.0％，DCR(疾病控制率)＞65.0％。
8.权利要求5所述的方法，其中每日一次给药的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺的剂量为300mg。
9.权利要求8所述的方法，其中该方法的ORR(客观缓解率)＞20.0％，DCR(疾病控制率)＞60.0％。
10.权利要求5所述的方法，其中每日一次给药的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺的剂量为350mg。
11.权利要求10所述的方法，其中该方法的ORR(客观缓解率)＞30.0％，DCR(疾病控制率)＞70.0％。
12.权利要求6所述的方法，其中该方法的ORR(客观缓解率)＞30.0％，DCR(疾病控制率)＞80.0％，中位PFS(无进展生存期)＞15.0个月(95％CI：10.3-NR)。
13.治疗患者的NET的方法，包括向有需要的患者每日一次给药300mg剂量的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺。

说明书全文

治疗实体瘤的方法

[0001] 血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)介导的通路在肿瘤血管生成中发挥着关键作用(1,2)。肿瘤细胞分泌的VEGF和FGF可促进内皮细胞的快速增殖和堆积，导致形成过量和粗糙的血管(3)。这些血管为肿瘤供应氧气和营养素，并促进肿瘤细胞渗入血液循环，进而导致肿瘤生长加快和肿瘤转移风险(3)。尽管VEGF受体(VEGFR)靶向疗法已被确立为多种类型肿瘤的重要治疗选择，但由于靶向作用于替代分子通路的耐药机制的形成，仍有许多患者对治疗无反应或仅在相对较短的时间内有反应(4)。

[0002] 有关证据提示，在给予抗VEGF治疗后，部分肿瘤中的FGF分泌可能增加，进而刺激内皮细胞增殖，促进肿瘤血管新生并绕过VEGF 信号通路(4,5)。此外，还有证据显示，VEGFR、FGF受体(FGFRs)和集落刺激因子1受体(CSF1R，又称为Fms)在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。肿瘤分泌的VEGF可激活T细胞中的VEGFR信号通路，这可导致程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)受体过度表达，进而降低T细胞的抗肿瘤活性(6)。近期，已证实FGFR和CSF1R在诱导肿瘤相关巨噬细胞的增殖和分化中起作用，进而促进肿瘤免疫逃逸(7)。

[0003] 同时阻断VEGFR、FGFR和CSF1R介导的通路的多激酶靶向疗法或许能够更加有效地抑制肿瘤新生血管的生成和肿瘤免疫逃逸，故而代表着癌症治疗颇具吸引力的治疗策略。

[0004] 式A的化合物((“化合物A”与“式A的化合物”在此可互换)，即N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺和/或其药学上可接受的盐已在编号为13/510,249的美国专利申请(’249申请)中披露；该申请是申请日为2010年11月23日的PCT/CN2010/078997的国家阶段申请，当前授权的美国专利号为8,658,658(’658专利)。’658专利在此以全文引用的形式纳入。

[0005]

[0006] N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺

[0007] 化合物A是VEGFR 1、2和3、FGFR 1和CSF1R的一种选择性、强效小分子酪氨酸激酶抑制剂(8)，在广泛激酶筛查中已证实该化合物的选择性(参见补充表格1)。首次人体研究的目的是确定化合物A的最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量，以便在晚期实体瘤患者中开展关于化合物A的进一步II期研究。此外，该研究还旨在考察化合物A的安全性、药代动力学(PK)和肿瘤缓解情况。

[0008] 补充表格1.化合物A的激酶选择性概况

[0009]

[0010] CSF1R＝集落刺激因子1受体；FGFR＝成纤维细胞生长因子；FLT3＝fms相关酪氨酸激酶3；IC50＝半数最大抑制浓度；TrkB＝原肌球蛋白受体激酶B；VEGFR＝血管内皮生长因子受体

[0011] 第一个方面，提供一种治疗患者的实体瘤的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的属VEGFR 1、2和3、FGFR 1和CSF1R抑制剂的化合物。在一些实施方案中，该化合物为化合物A。在一些实施方案中，实体瘤为神经内分泌瘤(NET)。

[0012] 第二个方面，提供一种治疗患者的实体瘤的方法，包括向有需要的患者每日一次给药剂量范围为200-350mg的化合物A。在一些实施方案中，化合物A的每日一次给药剂量为200、300或350mg。在一些实施方案中，实体瘤为NET。在一些实施方案中，化合物A的每日一次给药剂量为300mg。在一些实施方案中，化合物A的每日一次给药剂量为350mg。在一些实施方案中，该方法的ORR(客观缓解率)＞20.0％，DCR(疾病控制率)＞65.0％。在一些实施方案中，该方法的ORR(客观缓解率)＞20.0％，DCR(疾病控制率)＞60.0％。在一些实施方案中，该方法的ORR(客观缓解率)＞30.0％，DCR(疾病控制率)＞70.0％。在一些实施方案中，该方法的ORR(客观缓解率)＞30.0％，DCR(疾病控制率)＞80.0％，中位PFS(无进展生存期)＞15.0个月(95％CI：10.3-NR)。

[0013] 第三个方面，提供一种治疗患者的NET的方法，包括向有需要的患者每日一次给药300mg剂量的化合物A。

[0014] 第四个方面，提供一种治疗患者的NET的方法，包括向有需要的患者每日一次给药剂量范围在200-300mg之间的化合物A，其中该方法的ORR(客观缓解率)＞30.0％，DCR(疾病控制率)＞80.0％，中位PFS(无进展生存期)＞15.0个月(95％CI：10.3-NR)。

[0015] 第五个方面，提供一种治疗患者的实体瘤的方法，包括向有需要的患者每日一次给药300mg剂量的化合物A，其中该方法的ORR(客观缓解率)＞20.0％，DCR(疾病控制率)＞60.0％。

[0016] 第六个方面，提供一种治疗患者的实体瘤的方法，包括向有需要的患者每日一次给药350mg剂量的化合物A，其中该方法的ORR(客观缓解率)＞30.0％，DCR(疾病控制率)＞70.0％。

[0017] 对于上述各个方面：在一些实施方案中，化合物A以包含5、25、50或200mg化合物A的药物组合物的形式给药；在一些实施方案中，化合物A以包含50或200mg化合物A的药物组合物的形式给药；在一些实施方案中，化合物A以包含5、25、50或200mg化合物A的胶囊剂形式给药；在一些实施方案中，化合物A以包含50或200mg化合物A的胶囊剂形式给药；在一些实施方案中，胶囊剂包含化合物A的晶型I(请参见美国专利8,658,658 B2)。在一些实施方案中，化合物A的晶型I为D90值≤11.0μM的微粉。在一些实施方案中，化合物A的晶型I为D90值介于3.0至11.0μM之间的微粉。

[0018] 如在此所使用的，“D90值”一词是指90％(按数量计)的颗粒粒径小于或等于该数值。例如，D90＝3.5μM是指90％(按数量计)的颗粒粒径小于或等于3.5μM；D90＝10.8μM是指90％(按数量计)的颗粒粒径小于或等于10.8μM。

[0019] 附图简要说明

[0020] 图1所示为I期研究设计。a如果至少3名可评估的患者根据“材料和方法”部分中描述的标准成功完成DLT观察期，则根据改良的Fibonacci 3+3方案递增化合物A的剂量，直到达到最大耐受剂量(MTD)。研究方案计划将化合物A的剂量递增至400mg QD；但是，350mg QD剂量的药物暴露量(AUC和Cmax)与300mg QD剂量相比未见增加。基于可用的药代动力学(PK)、安全性和有效性数据，研究者和申办方一致同意，尽管未达到MTD，也不再进一步递增剂量至400mg QD或更高剂量。每例患者分配一个剂量，并在整个研究期间接受该剂量治疗。b根据剂量递增期结果确定了II期推荐剂量后，进入肿瘤扩展期研究。AUC＝曲线下面积；BID＝每日两次；Cmax＝峰浓度；DLT＝剂量限制性毒性；F＝制剂；MTD＝最大耐受剂量；PK＝药代动力学；QD＝每日一次。

[0021] 图2所示为接受化合物A制剂2治疗的有效性可评价患者(N＝28)中肿瘤大小(靶病灶直径之和)相对基线的最佳百分比变化。GI＝胃肠道；HCC＝肝细胞癌；NET＝神经内分泌瘤；PD＝疾病进展；PNET＝胰腺神经内分泌瘤；PR＝部分缓解；SD＝疾病稳定；VEGFR＝血管内皮生长因子受体

[0022] 图3所示为接受化合物A制剂2治疗的NET患者PFS的卡普兰-迈耶(KM)生存曲线(N＝21)。NET＝神经内分泌瘤；PFS＝无进展生存期

[0023] 图4所示为患者分布情况。a入组时，按照Fibonacci 3+3剂量递增设计对患者连续分配剂量-。患者继续接受该剂量治疗，直至终止研究。b完成DLT观察期的患者可继续按照原始剂量进行治疗，直至出现疾病进展或符合任何其他退出标准。BID＝每日两次；DLT＝剂量限制性毒性；QD＝每日一次

[0024] 试验

[0025] I.CSF1R抑制

[0026] 采用Eurofins Pharma Discovery Services UK Ltd的[32p-ATP]核素掺入法测定化合物A对Fms的抑制作用。将Fms激酶与8mM MOPS(3-(N-吗啉代)丙磺酸钠)pH 7.0，0.2mM EDTA((乙二胺四乙酸二钠盐)，250μM KKKSPGEYVNIEFG(一种肽)，10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，所需浓度)一起培养。加入MgATP混合物诱发反应。室温培养40分钟后，加入3％磷酸溶液淬灭反应。随后将10μL反应溶液点至P30 Filtermat上，经75mM磷酸冲洗3次，每次5分钟，并在干燥和闪烁计数之前经甲醇冲洗1次。

[0027] 结果：经测定，化合物A对Fms激酶的IC50为0.004μM。

[0028]

[0029] II.I期临床研究

[0030] 概要

[0031] 这项I期研究(NCT02133157)旨在评估化合物A在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量(MTD)、推荐II期剂量、安全性和药代动力学。

[0032] 本研究包括1个剂量递增期-(50-350mg/天，每28天为一个周期)，该阶段研究采用Fibonacci(3+3)设计以考察MTD、II期剂量、剂量限制性毒性(DLTs)和药代动力学；以及1个肿瘤特异性扩展期以考察对化合物A已确定的剂量水平下肿瘤缓解情况(RECIST V1.0标准)。安全性评估贯穿整个研究期。本研究对两种制剂进行评估：制剂1(5mg、25mg和50mg胶囊)和制剂2(50mg和200mg胶囊)。制剂1和制剂2中所含的赋形剂实质上相似。制剂1中的化合物A未经微粉化处理，而制剂2中的化合物A经过微粉化处理。

[0033] 制剂2

[0034] 200mg胶囊a 50mg胶囊b
化合物A，晶型I 200mg 50mg
微晶纤维素 178mg 79.35mg
甘露醇 - -
羧甲基淀粉钠 9mg -
二氧化硅 9mg -
硬脂酸镁 4mg 0.65mg

[0035] a200mg胶囊中包含化合物A晶型I微粉，D90值为8.1、9.6或10.8μM。

[0036] b50mg胶囊中包含化合物A晶型I微粉，D90值为3.5、8.1、9.6或10.8μM。

[0037] 77例中国患者接受口服化合物A治疗。在50-300mg的剂量范围内，化合物A的暴露量通常随给药剂量的增加而成比例地增加，但在剂量超过300mg以上时药物暴露量未再继续增加；剂量探索尚未达到MTD。DLTs(剂量限制性毒性)包括肝功能和凝血试验异常，以及上胃肠道出血。最常见的治疗相关性不良事件(AEs)包括蛋白尿、高血压和腹泻。在34例接受化合物A制剂2治疗的患者中，1例肝细胞癌患者和8例神经内分泌瘤(NETs)患者达到部分缓解；15例患者达到疾病稳定。客观缓解率为26.5％(9/34例)，疾病控制率为70.6％(24/34例)。

[0038] 材料和方法

[0039] 患者

[0040] 从中国人民解放军三零七医院(中国北京)和北京大学肿瘤医院(中国北京)招募患者。经标准疗法治疗后出现疾病进展，或无法接受标准疗法治疗，或无标准疗法可用的复发性和/或转移性恶性实体瘤患者适合参加本研究。其他入选标准包括：年龄18-75岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤1分；预期寿命＞3个月。发生无法控制的脑转移的患者予以排除。治疗前评估包括：体格检查；ECOG体能状态；针对肾、肝和代谢功能的实验室检查；心脏功能(心电图和超声心动图)；以及妊娠试验(针对育龄期女性患者)。

[0041] 研究设计和给药方案

[0042] 这项开放性、首次人体I期研究(NCT02133157)的主要目的是确定化合物A的MTD和II期剂量，以及评估化合物A在晚期实体瘤患者中的安全性。次要目的和探索性目的包括评估化合物A的药代动力学和初步抗肿瘤活性。

[0043] 本研究包括1个剂量递增期(分为单次给药期和持续给药期)和1个肿瘤特异性扩展期(图1)。本研究使用化合物A的两种制剂进行分析——制剂1(5、25和50mg胶囊)和制剂2(50和200mg胶囊)。

[0044] 本研究的实施符合人用药品注册技术要求国际协调会药物临床试验质量管理规范指导原则。研究方案已经过各参与机构的伦理审查委员会的批准。所有患者均需要提供书面知情同意书。

[0045] 剂量递增期

[0046] 在剂量递增期内，患者接受化合物A单次给药并进行为期7天的不良事件(AEs)监测。如果未观察到任何临床显著毒性，患者可进入为期28天的剂量限制性毒性(DLT)观察期，并在此期间接受化合物A持续治疗28天。在28天观察期结束时进行DLTs评估。如果在28天观察期内无患者出现DLT，则递增该剂量(图1)。待DLT观察期完成后，患者可继续按照当前剂量接受化合物A治疗(前提是研究者判定患者仍可从继续治疗中获益)，直至符合任何退出标准(研究者判定退出研究符合患者的最佳利益；不可耐受的毒性；疾病进展)。

[0047] 本研究采用改良Fibonacci 3+3剂量递增设计，各剂量水平纳入至少3例可评价的治疗患者。本研究共对12个剂量队列进行了评估(图1)。MTD定义为首个28天治疗期(周期)内不超过1/6例可评价患者出现DLT的最大剂量。对于各剂量水平，如果在治疗周期内无患者出现DLT，则将该剂量递增至下一剂量队列。如果在某个剂量的前3例治疗患者中有1例出现DLT，则另纳入3例患者以扩大该队列。如果1/6例患者出现DLT，则认为超过MTD并考虑重新评估前一低剂量来确定MTD。完成首个治疗周期并且完成≥75％的计划累积给药剂量，或在首个治疗周期内任何时间出现DLT的患者判定为DLT可评价患者。在首个治疗周期内，不允许进行剂量减量。

[0048] 肿瘤特异性扩展期

[0049] 在确定了MTD/II期推荐剂量，且从剂量递增期的初步有效性数据中观察到有效剂量范围(已观察到部分缓解[PR])后，在确定的剂量组扩大入组患者以考察已确定剂量(300mg和350mg每日一次[QD][制剂2])治疗晚期实体瘤患者制剂的肿瘤缓解情况。优先入组神经内分泌瘤(NETs)患者，因为在剂量递增期已初步观察到本品用于这些肿瘤类型具有一定有效性。

[0050] 终点和分析

[0051] 毒性和DLT评估

[0052] 在整个研究期间，对所有接受至少一剂研究药物治疗的患者进行安全性和耐受性评估。AEs的记录贯穿整个研究期间。按照第17.0版国际医学用语词典(MedDRA)，采用首选术语编码所有AEs(按器官系统划分)。采用第3.0版美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)对所有AEs进行分级。总结并列表显示AE的发生率、类型、严重程度以及与研究药物的相关性，同时还列出严重AEs(SAEs)或死亡的发生率。治疗相关性AEs(TRAEs)定义为研究者判定与研究治疗可能有关、很可能有关或肯定有关的AEs。

[0053] DLTs定义为在剂量递增期的首个持续给药治疗周期(第1-28天)内发生的任何下列毒性：任何严重程度≥3级的非血液学毒性，但对于疲乏、恶心、呕吐、腹泻、便秘、疼痛和高血压，只有当给予充分治疗后严重程度仍≥3级时才判定为DLTs；血液学毒性，包括4级白细胞计数减少、血小板计数减少或血红蛋白降低；3级发热性中性粒细胞减少症；以及3级血小板减少伴出血倾向。

[0054] 在单次给药筛选期第1天，进行体格检查、ECOG体能状态和实验室检查，并在以后连续给药阶段的首个治疗周期内每周一次，第2个治疗周期每2周一次，第3个及之后的治疗周期每4周一次进行上述检查。

[0055] PK评估

[0056] 为评估化合物A的稳态PK，对每天一次(QD)给药剂量组，在第14天给药前以及给药后1、2、4、8、12和24小时收集血浆样本，对每天两次(BID)给药剂量组，在第14天首次给药的给药前以及给药后1、4、8和12小时收集血浆样本。

[0057] 分析的PK参数包括血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)。使用Phoenix WinNonlin 6.3 软件进行描述性统计分析浓度数据和PK参数，并绘制血浆浓度-时间曲线。采用线性梯形面积法则计算AUC。

[0058] 临床缓解

[0059] 在基线时、前4个周期内各个治疗周期结束时、以及此后每2个周期结束时，按照第1.0版实体瘤缓解评价标准(RECIST)评估肿瘤缓解情况(探索性终点)。初始评估为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者必须在至少4周后进行重复肿瘤评估以确认初始评估结果。
计算下列指标值：客观缓解率(ORR)(CR+PR)；疾病稳定(SD)，定义为研究入组后有≥1次SD至少6周的评估；疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD)。在NET患者亚组中，评估至缓解时间(TTR)、缓解持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)。

[0060] 结果

[0061] 患者基线特征

[0062] 2010年4月至2014年9月期间，共入组了77例中国患者，并对这些患者随访至2015年7月。前43例患者接受化合物A制剂1治疗，其余34例患者接受化合物A制剂2治疗(图4)。接受制剂1和制剂2治疗的患者的基线人口统计学和临床特征总结请参见表1。

[0063] 表1基线人口统计学和临床特征

[0064]

[0065] a根据肿瘤细胞的Ki67指数和有丝分裂指数，对神经内分泌肿瘤进行病理学分级。G1和G2肿瘤也常报告为分化良好型NET。

[0066] ECOG＝美国东部肿瘤协作组；G1＝低级别NET；G2＝中级别NET；NET＝神经内分泌瘤

[0067] 化合物A暴露量、剂量递增和DLTs

[0068] 共有66例患者入组剂量递增期；其中，53例(80.3％)患者完成了首个治疗周期。患者终止治疗的原因包括：疾病进展(n＝3)或疾病恶化(n＝1；共计n＝4，6.1％)、撤销知情同意书(n＝4，6.1％)、DLTs(n＝3，4.5％)和研究者的决定(n＝2，3.0％)。

[0069] 在剂量递增期，43例患者接受化合物A制剂1持续治疗，治疗剂量包括50mg、75mg、110mg、150mg、200mg、265mg和300mg QD，以及125mg和150mg BID(补充图1)。制剂1的治疗持续时间中位值为32.5天(范围：2-269天)。共有3例患者出现DLTs(化合物A 50mg QD组1例3级凝血异常；化合物A 265mg QD组1例3级上胃肠道[GI]出血；化合物A 150mg BID组1例3级肝功能异常)。

[0070] 在剂量递增期内，共有23例患者接受200mg、300mg和350mg QD剂量的化合物A制剂2治疗(补充图1)。此外，在扩展期内，还有11例患者接受300mg或350mg QD剂量的化合物A制剂2治疗。制剂2的治疗持续时间中位值为147.5天(范围：9-644天)。有一例接受200mg QD剂量的化合物A制剂2的患者出现DLT(3级肝功能异常)。

[0071] 化合物A达350mg QD(制剂2)的剂量仍未达到MTD。初始计划是将制剂2的剂量递增至400mg QD；但是，350mg QD剂量的药物暴露量(AUC和Cmax)并不高于300mg QD剂量。基于可用的PK、安全性和有效性数据，研究者和申办方一致同意，尽管未达到MTD，也不再进一步递增剂量。

[0072] 安全性

[0073] 制剂1

[0074] 在接受制剂1治疗的患者中，共有42例(97.7％)患者出现≥1例AEs。最常见的TRAEs(发生率≥10％)包括：乏力；血胆红素升高；蛋白尿；天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高；腹泻；血压升高；低镁血症；白细胞计数增多；腹痛；血尿；低钙血症、低钾血症和发热。

[0075] 3级TRAEs的发生率为25.6％，其中最常见的3级TRAEs为AST升高(n＝2，4.7％)和血红蛋白降低(n＝2，4.7％)。所有其他3级TRAEs(腹痛、腹泻、上胃肠道出血、胃功能障碍、肝功能异常、胃肠炎、感染、丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高、血压升高、凝血试验异常、低钾血症、低蛋白血症、肾病综合征和肾盂输尿管阻塞)的发生率均为2.3％(n＝1)。

[0076] 无4级或5级TRAEs的报道。共报告了5例SAEs，其中3例经研究者判定可能与研究药物有关：1例3级肾病综合征和1例3级上胃肠道出血(均见于接受265mg QD治疗的患者)；1例3级肝功能异常(见于1例接受150mg BID治疗的患者)。这3例患者均终止化合物A治疗并接受支持治疗。此例出现3级肝功能异常的患者在接受最后一次研究药物给药23天后死亡；研究者判定，疾病进展是该患者的主要死因。

[0077] 制剂2

[0078] 所有接受制剂2治疗的患者均出现了至少一例AE。最常报告的任何级别的TRAEs(发生率≥10％)总结，请参见表2。3级和4级TRAEs的总发生率为47.1％；最常见的为蛋白尿(14.7％；表2)。无5级AEs的报道。

[0079] 共报告了8例SAEs，其中2例经研究者判定可能与研究药物有关：300mg QD剂量队列1例3级上胃肠道出血；以及350mg Qd剂量队列1例3级急性胰腺炎。除腹腔内出血(与研究药物无关)和椎间盘突出(不太可能与研究药物有关)外，大多数SAEs均恢复。

[0080]

[0081]

[0082]

[0083] 药代动力学特征

[0084] 68例患者符合稳态PK评估的标准，包括40例接受化合物A制剂1治疗的患者，以及28例接受制剂2治疗的患者(表3)。

[0085] 表3化合物A持续给药第14天的药代动力学参数

[0086]

[0087] aAUC0-24(QD)和AUC0-12(BID)。

[0088] AUC＝曲线下面积；BID＝每日两次；Cmax＝峰浓度；CV％＝变异系数；PK＝药代动力学；QD＝每日一次；Tmax＝达峰时间

[0089] 制剂1

[0090] 连续QD给药14天后，在50-265mg的剂量范围内，化合物A的暴露量(根据AUC)基本呈剂量比例性增加。当剂量从265mg增加至300mg时，AUC未见增加。中位Tmax范围为1.8-3.5小时。Cmax和AUC均显示高度受试者间变异性，CV％最高分别达69.5％(75mg组)和68.8％(300mg组)。BID给药14天后，125和150mg剂量的平均AUC值相似(1977vs 1952ng·hr/mL)，CV％高达64.8％。

[0091] 制剂2

[0092] 连续QD给药14天后，200、300和350mg剂量的平均AUC分别为4273、5116和5289ng·hr/mL，提示从化合物A的暴露量来看，300mg与350mg剂量相似，但高于200mg剂量。受试者间变异性很高，AUC和Cmax的CV％最高分别达55％和73.1％。对于考察的剂量水平，中位Tmax范围为1.0-2.0小时。

[0093] 临床缓解

[0094] 在43例接受化合物A制剂1治疗的患者中，12例为疗效不可评估患者，分别是由于缺少治疗后肿瘤评估，或者由于首次治疗后评估(第4周)提示SD但未进行进一步的评估来证实从基线起SD持续了至少6周。在31例疗效可评价患者(RECIST标准)中，无患者达到CR或PR；8例患者达到SD，23例患者出现疾病进展(PD)。

[0095] 在34例接受制剂2治疗的患者中，6例患者因在第1个周期提前终止治疗而无法评价缓解情况(补充图1)。在28例疗效可评价患者(RECIST标准)中，9例患者达到PR(图2)：1例为接受化合物A 200mg QD治疗的肝细胞癌患者，8例为接受化合物A 300或350mg QD治疗的NET患者。共有15例患者达到SD(10例NET患者、3例肝细胞癌患者、1例胃肠道间质肿瘤患者和1例腹部恶性肿瘤患者)，4例患者出现PD。

[0096] 在全部77例患者中，ORR为11.7％(9/77例)，DCR为41.6％(32/77例)。在接受化合物A制剂2治疗的患者中，ORR为26.5％(9/34例)，DCR为70.6％(24/34例)。

[0097] 在接受制剂2最高剂量治疗的患者中，肿瘤缓解情况相似(300mg QD：ORR 27.8％，DCR 66.7％[n＝18]；350mg QD：ORR 33.3％，DCR 77.8％[n＝9])。

[0098] 共有21例NET患者接受200-350mg QD剂量的化合物A制剂2治疗。在该亚组中，ORR为38.1％(8/21例)，DCR为85.7％(18/21例)；8例患者达到PR，10例患者达到SD，3例患者无法评价缓解情况。

[0099] 在8例达到PR的NET患者中，肿瘤来源包括：胰腺(n＝3)；十二指肠(n＝1)；直肠(n＝1)；胸腺(n＝1)；未知来源(n＝2)。至缓解时间(TTR)中位值为3.8个月(范围：1.4-11.1个月)。DoR中位值为17.0个月(95％置信区间[CI]：8.3–未达到[NR])。PFS中位值为18.3个月(95％CI：10.3–NR)(图3)。值得注意的是，3例既往接受VEGFR激酶抑制剂(如舒尼替尼或法米替尼)治疗但出现疾病进展的NET患者可从化合物A治疗中获得显著的临床益处，2例患者达到SD，1例患者达到PR(治疗持续时间范围：5.5-12.6个月)。

[0100] 化合物A是一种靶向作用于VEGFR、FGFR1和CSF1R的强效口服激酶抑制剂，相比于其他激酶具有出色的选择性，并且临床前研究已证实其抗血管生成和抗肿瘤活性(和记黄埔未发表数据)。这项首次人体、I期研究旨在确定化合物A在晚期实体瘤患者中的安全性、PK特性和抗肿瘤活性。

[0101] 在化合物A 50-350mg QD和125-150mg BID的剂量范围内，均未达到其MTD。化合物A耐受良好。大多数AEs的严重程度为轻至中度，并且可通过剂量调整或给予支持治疗的方式进行控制。最常报告的AEs包括高血压、蛋白尿和腹泻，这与VEGFR酪氨酸激酶抑制剂所见的AEs一致(9–12)。

[0102] PK分析证实，口服化合物A可快速吸收，药物暴露量(AUC和Cmax)通常随着剂量的增加而增加。制剂1和制剂2给药后的药物暴露量分别在265mg和300mg剂量开始达到坪值，提示潜在的吸收饱和。对于制剂1，所有剂量水平之间，药物暴露量可见中至高度的患者间变异性，而制剂2的此类变异性可见一定程度改善。

[0103] 研究数据显示，化合物A对晚期实体瘤具有颇具前景的抗肿瘤活性；在共计77例患者中，9例患者出现PR，23例患者出现持续性SD。化合物A制剂2从200mg QD剂量开始，显示出临床有效性，9例患者达到PR，15例患者报告SD。

[0104] 不可切除或转移性NET是一种危及生命的疾病，其有效治疗策略有限(13–15)。患者的中位生存时间从数月至数年不等，具体取决于原发肿瘤部位(16)。近年来，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准舒尼替尼用于治疗晚期胰腺NET；舒尼替尼是一种多激酶抑制剂，可靶向作用于VEGFR 1、2和3；血小板衍生生长因子受体[PDGFR]-α和-β、kit基因、fms样酪氨酸激酶3[FLT-3]和转染重排[RET]基因。依维莫司是一种口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，已经美国FDA批准用于治疗胰腺、胃肠道和肺NETs。在III期试验中，这两种疗法的ORRs均<10％(舒尼替尼：胰腺NET为9.3％；依维莫司：胰腺NET为5％，胃肠道和肺NET为2％)，PFS中位值大约为11个月(11,17,18)。

[0105] 在这项纳入21例接受化合物A制剂2治疗的晚期NET患者的初步有效性分析研究中，化合物A显示出具有可靠的临床活性，ORR为38.1％，DCR为85.7％，PFS中位值为18.3个月(95％CI：10.3–NR)。值得注意的是，化合物A在不同部位来源的NET患者中的均具有抗肿瘤活性，而且在3例既往接受其他VEGFR抑制剂治疗无效的患者中仍观察到化合物A的抗肿瘤活性。这提示通过靶向作用于肿瘤血管生成与调节免疫逃逸，化合物A可能给NET患者带来临床获益(7,19)。对化合物A抗肿瘤活性作用机制的相关临床前和临床研究正在进行中，这些后续研究结果可能为化合物A在晚期实体瘤中的临床应用提供进一步支持。

[0106] 本研究尚未达到MTD。基于PK、安全性和有效性结果，选择300mg QD剂量作为进一步有效性评估的推荐剂量。化合物A在高达350mg QD剂量的耐受性良好，但其药物暴露量(AUC)在剂量从300mg QD递增至350mg QD时未见显著改变(制剂2)。这一发现提示潜在的吸收饱和，并且提示进一步递增剂量无法增加药物暴露量。比较化合物A 300mg与350mg QD治疗组的AE发生率，在持续给药期第1个周期内，350mg剂量组中≥3级AEs的发生率更高。

[0107] 这2个剂量组(制剂2)显示出相似的抗肿瘤活性，300mg QD剂量组(N＝18)患者的ORR和DCR分别为27.8％和66.7％，350mg QD剂量组(N＝9)患者的ORR和DCR分别为33.3％和77.8％；但是，这些队列中的样本量偏小。总体而言，PK、安全性和有效性数据支持选择
300mg QD剂量作为推荐II期剂量。

[0108] 由于样本量偏小，同时考虑到本研究的非随机、开放性设计且无对照组，故在解读有效性分析时应慎重。尽管如此，本研究的初步结果足以说明值得对化合物A作进一步的研究以验证其抗肿瘤活性。

[0109] 综上所述，化合物A是一种同时靶向作用于肿瘤血管生成和免疫逃逸的口服激酶抑制剂。现有的研究数据表明，化合物A在晚期实体瘤患者中具有颇具前景的抗肿瘤活性，而且通常耐受性良好。基于总体安全性和耐受性、PK特性和初步临床有效性数据，推荐用于II期临床研究的剂量为化合物A 300mg QD。在晚期实体瘤(如NETs)患者中，化合物A 300mg/天的安全性特征在可接受范围内，而且具有较好的抗肿瘤活性。

[0110] 由于本研究以及一项正在81例NETs患者中进行的II期临床研究(NCT02267967)的结果，目前在中国共有2项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究正在进行之中——一项是在胰腺NETs患者中开展的研究(NCT02589821)，1项是在胰腺外NETs患者中开展的研究(NCT02588170)。

[0111] 参考文献

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