技术领域
[0001] 本
发明属于医药技术领域，尤其涉及一种缬沙坦类药剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 缬沙坦氨氯地平片是由诺华公司研发的全球首个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/长效
钙通道阻滞剂单片复方制剂，2007年在欧盟及美国上市，2008年美国食品药品监督管理局批准作为抗
高血压药一线用药，2009年9月在中国上市。其主要成分缬沙坦为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，苯磺酸氨氯地平为新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，二者均为理想的长效降压药，适用于单用一种药物
治疗不能控制血压的患者，此复方制剂疗效好，对血管选择性较强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压，大大提高患者用药
顺应性。
[0003] 缬沙坦的绝对口服利用度约25％，具有依赖于pH的
溶解度，在酸性环境中微溶，在胃肠道的中性环境中可溶，同时苯磺酸氨氯地平与缬沙坦均具有质地轻、堆
密度低、生产过程中易产生静电效应等理化性质，这些特殊的理化性质导致按照常规的制备工艺制备的缬沙坦氨氯地平片的溶出不佳、含量均匀性差、收率低。
发明内容
[0004] 本发明所要解决的技术问题是克服以上背景技术中提到的不足和
缺陷，提供一种溶出度高、有效成分分散均匀度好、收率高的缬沙坦氨氯地平片，并相应提供其制备方法。为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：
[0005] 一种缬沙坦氨氯地平片，包括片芯与片芯外的包裹层，片芯包括以下重量份的组分：
[0006]
[0007] 包裹层包括以下重量份的组分：
[0009] 助流剂 0.1～0.2份；
[0011] 上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述缬沙坦的D50≤4.0μm且D90≤10.0μm。
[0012] 上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述片芯中的交联聚维酮为交联聚维酮XL-10，所述微晶
纤维素为微晶
纤维素PH103，所述包裹层中的交联聚维酮为交联聚维酮XL。
[0013] 上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比控制为2：1。
[0014] 上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述片芯中助流剂与所述包裹层中助流剂的重量比控制为1：1。
[0015] 作为一个总的技术构思，本发明还提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：
[0016] (1)将缬沙坦与助流剂混合
粉碎，得到微粉化缬沙坦；
[0017] (2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
[0018] (3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮与步骤(2)中得到的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
[0019] (4)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联聚维酮、硬脂酸镁与助流剂混合均匀，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
[0020] 上述制备方法中，优选的，所述步骤(2)中等量递增法为先将苯磺酸氨氯地平、与苯磺酸氨氯地平相同重量份的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为A的混合物a，再将混合物a与重量份为A的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为2A的混合物b，再将混合物b与重量份为2A的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为4A的混合物c，重复上述步骤直至微晶纤维素加完为止。
[0021] 本发明步骤(1)中将缬沙坦与助流剂混合粉碎的目的是：1、通过降低静电效应，减少药物在设备内壁的
吸附作用，提高收率；2、通过降低静电效应，减少粒子间的团聚，使物料均匀分散，提高产品的含量均匀性；3、利用助流剂(如胶体
二氧化
硅)较强的吸
水和吸附作用，将药物与助流剂混合粉碎，还可以形成一定程度的固体分散，提高药物的溶出。本发明配方中苯磺酸氨氯地平的量较少，步骤(2)中采用等量递增法先将苯磺酸氨氯地平与填充剂混合制成预混料1，再与其他物料混合制粒，可确保苯磺酸氨氯地平与其他物料混合的更加均匀。另外，苯磺酸氨氯地平在湿性环境中易发生
水解，产生杂质，影响药物的
稳定性，将苯磺酸氨氯地平与填充剂混合后，由于填充剂的
含水量最低，能提高湿敏感药物的稳定性。
[0022] 本发明中缬沙坦为难溶性药物，普通的制备方法溶出难以达到要求，通过对缬沙坦进行微粉化处理，可增加溶出；另外，将缬沙坦同胶体
二氧化硅混合粉碎，形成固体分散体系，提高其
水溶性，增加药物溶出。本发明中在制备片芯与利用片剂制备成品时，分别利用交联聚维酮XL-10(内加)与交联聚维酮XL(外加)做崩解剂，制得的片剂可在交联聚维酮XL(外加)的作用下以最快的速度崩解成原始颗粒，然后再在交联聚维酮XL-10(内加)的作用下进一步崩解成细小颗粒，最终得到的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好。
[0024] 1、本发明用交联聚维酮XL-10(内加)与交联聚维酮XL(外加)做崩解剂，最终得到的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好。
[0025] 2、本发明在制备片芯与利用片芯制备片剂时均添加助流剂，可以提高药物中有效成份的分散均匀度，保证所制片剂的片重差异符合要求，使每粒片剂中有效成份的含量控制在合理范围内。
[0026] 3、本发明制备方法先将缬沙坦与助流剂混合粉碎，再苯磺酸氨氯地平与填充剂采用等量递增法均匀混合最终得到的片剂中药物分散性好，均匀度高。
[0027] 4、本发明用干法制粒工艺得到的缬沙坦氨氯地平片稳定性好，另外，本发明工艺简单易操作，适于工业化生产。
具体实施方式
[0028] 为了便于理解本发明，下文将结合较佳的
实施例对本发明作更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体的实施例。
[0029] 除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
[0030] 除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、
试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
[0031] 实施例1：
[0032] 一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表1所示。其制备方法如下：
[0033] (1)将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，得到微粉化缬沙坦；
[0034] (2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
[0035] (3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10(内加)与步骤(2)所得的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
[0036] (4)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联聚维酮XL(外加)、硬脂酸镁与胶体二氧化硅(外加)混合均匀，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
[0037] 步骤(2)中的等量递增法为先将1份苯磺酸氨氯地平与1份微晶纤维素PH103混合均匀得到重量份为2份混合物a，再将混合物a与2份微晶纤维素PH103混合均匀得到重量份为4份的混合物b，再将混合物b与重量份为4份微晶纤维素PH103混合均匀得到总重量份为8份的混合物c，再把混合物c与余下4.6份的微晶纤维素PH103混合均匀得到预混料1。
[0038] 对比例1：
[0039] 一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表1所示。其制备方法与实施例1相比，不同之处在于步骤(4)中未加入胶体二氧化硅。
[0040] 对比例2：
[0041] 一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表1所示。其制备方法与实施例1相比，不同之处在于步骤(1)中未加入胶体二氧化硅。
[0042] 对比例3：
[0043] 一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表1所示。其制备方法与实施例1相比，不同之处在于将步骤(1)中的胶体二氧化硅换成滑石粉。
[0044] 将实施例1与对比例1～3中制备得到的缬沙坦氨氯地平片进行均匀度实验，结果参见下表1。
[0045] 表1：实施例1与对比例1～3中组分(重量份)及性能数据
[0046]
[0047] 由上表1可知，实施例1的效果明显优于对比例1～3。对比例3选用滑石粉代替胶体二氧化硅，虽在一定程度上也能降低药物的静电效应，提高产品中有效物质的含量，但相对比例3的效果相对较弱；实施例1选用胶体二氧化硅(内外加)能有效地提高片剂中缬沙坦的含量及含量均匀度，这是因为胶体二氧化硅(内加)能有效的改善缬沙坦的流动性，降低静电作用，使缬沙坦在混合过程中均匀分散。而胶体二氧化硅(外加)通过改善颗粒的流动性，以利于压片。
[0048] 对比例4～5：
[0049] 对比例4～5与实施例1相比，不同之处在于加入的胶体二氧化硅的量不同，具体参见下表2。
[0050] 将实施例1与对比例4～5中制备得到的缬沙坦氨氯地平片进行外观与收率检测，结果参见下表2。
[0051] 表2：实施例1与对比例4～5中组分(重量份)及性能数据
[0052]
[0053] 由上表2可知，采用胶态二氧化硅内加，随着内加量的加大，能有效地提高主药的收率。对比例5中收率虽有提升，但其压片时出现裂片现象，可能原因是胶体二氧化硅内加具有抗粘作用，当加入量过大可能会影响颗粒的粘性，从而影响片剂的成型，出现裂片现象。
