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一种缬沙坦 氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片

阅读：180发布：2020-05-13

专利汇可以提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片。将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用在转速10000‑30000rpm下粉碎 0.5‑5min后得预混料，与其他辅料混合得初混料，将所得初混料经干法制粒、总混、压片、包衣制成。通过高速粉碎技术增加了缬沙坦表面积，粘结性增强，崩散性下降，用以包裹氨氯地平并阻滞其溶出，与RLD溶出相似，克服了同一厂家新批次的缬沙坦原料制备的缬沙坦氨氯地平片溶出存在显著差异，导致与原研缬沙坦氨氯地平片参比制剂(RLD)溶出不相似的技术问题；本发明的制备工艺具有科学合理、简便易操作、生产成本较低等特点。，下面是一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)预混：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用在转速10000-30000rpm下粉碎0.5-5min后得预混料，再与其他辅料混合得初混料；
(2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机制粒；
(3)总混：将步骤(2)所制颗粒与润滑剂混合，得总混料；
(4)压片：将步骤(3)所得总混料压片制得素片；
(5)包衣：对步骤(4)所得素片包衣，即得。
2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的其他辅料为微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁；步骤(3)所述润滑剂为硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的硬脂酸镁占辅料中硬脂酸镁总量的60％-70％；步骤(3)所硬脂酸镁占辅料中硬脂酸镁总量的30％-40％。
4.根据权利要求3所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，以重量份计，各原料用量配比为：缬沙坦80、苯磺酸氨氯地平6.94、微晶纤维素54.06、交联聚维酮20、胶态二氧化硅1.5、硬脂酸镁4.5。
5.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中在转速18000-25000rpm下粉碎1-2min后得预混料后。
6.根据权利要求5所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用高速粉碎机或料理机在转速18000-25000rpm下粉碎1min后得预混料后。
7.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述干法制粒机制粒，包括：
a.将预混料压制成带状物的压制步骤，
b.将带状物破碎的破碎步骤，
c.对破碎物整粒筛分的整粒步骤；
其中整粒步骤采用锥形旋转整粒机，整粒筛网孔径为0.5-2.0mm。
8.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中采用直径10mm圆形冲头压片，控制片剂硬度70-90N。
9.根据权利要求1所述的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中以欧巴代为包衣材料。
10.如权利要求1-9任一项所述制备方法制备的缬沙坦氨氯地平片。

说明书全文

一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片

技术领域

[0001] 本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片。

背景技术

[0002] 缬沙坦氨氯地平片为缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的复方制剂，由诺华公司研发，与2007年先后在欧美上市，商品名Exforge，2009年中国上市，商品名倍博特，适应症为原发性高血压。

[0003] 缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin-Ⅱantagonist)，它选择性地作用于血管紧张素I(AT1)受体亚型，能阻断AngII与AT1受体的结合，使血管平滑肌松弛、血管扩张；提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，而使血压下降。

[0004] 苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。

[0005] 氨氯地平是广泛使用的长效钙拮抗剂(CCB)，缬沙坦为血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)，CCB联合ARB具有良好的协同降压作用，也是最常见的二联用药组合。

[0006] 近年来公开了多种相关技术，从不同角度进行研究，以解决缬沙坦氨氯地平药物组合物制备过程中所存在的一些技术问题。如CN101485657和CN102091069采用辊压法先将缬沙坦制备成压紧物，再与氨氯地平和其它辅料直接干法压片和灌装胶囊，以解决压片时粉体流动性不佳和胶囊装量差异不合格等技术问题；CN101926798将缬沙坦氨氯地平制备成分散片，赋予速效速溶的特点，适合吞服困难者使用；CN101836981采用固体分散技术制备缬沙坦氨氯地平组合物，可显著促进药物的溶出以及药物在胃肠道的吸收，克服了苯磺酸氨氯地平体外溶出差、生物利用度低的缺陷；CN101647797利用微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁为主要辅料，在优化的添加比例下采用直接压片技术，获得了缬沙坦和氨氯地平的高溶出度和高稳定性；CN101862328利用微晶纤维素pH102、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁为辅料，在适宜的添加比例下制备成胶囊，获得良好的溶出度和稳定性；CN101843615A将缬沙坦和氨氯地平单独制粒后制备成分散片，在优化的处方工艺下可以获得良好的药物稳定性、崩解性和溶出度以及高的生物利用度。解决了该组合物存在的稳定性不好、崩解和溶出慢，口服生物利用度低以及成本高等问题；
CN102028686以交聚维酮为崩解剂、微晶纤维素为填充剂和二氧化硅为润滑剂，将高剂量缬沙坦和氨氯地平组合物制备成胶囊，通过剂量优化解决了不易崩散和溶出的问题；
CN101987098利用微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁为辅料，采用干法制粒工艺制备缬沙坦氨氯地平片，克服了加热对氨氯地平造成的降解问题，获得了流动性好、溶出度好、片重差异不明显的良好效果；又如专利CN104367574A公开了一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法，该药物组合物采用粉末直接压片工艺制备，以解决了药物崩解和溶出不理想、片重差异大、生物利用度低等技术问题。

[0007] 然而通过实验发现，现有技术中，更换同一厂家新批次的缬沙坦原料制备的缬沙坦氨氯地平片溶出存在显著差异，导致与原研缬沙坦氨氯地平片参比制剂(RLD)溶出不相似，尚无研究表明原料的何种特性对此产生影响。因而需要提供一种更实用的能够克服差异原料的一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，进而简化其制备过程，提高制备方法的广谱性。

发明内容

[0008] 本发明所要解决的技术问题在于：如何解决更换同一厂家新批次的缬沙坦原料制备的缬沙坦氨氯地平片溶出存在显著差异，导致与原研缬沙坦氨氯地平片参比制剂(RLD)溶出不相似的技术问题。

[0009] 本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：

[0010] 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

[0011] (1)预混：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用在转速10000-30000rpm下粉碎0.5-5min后得预混料，再与其他辅料混合得初混料；

[0012] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机制粒；

[0013] (3)总混：将步骤(2)所制颗粒与润滑剂混合，得总混料；

[0014] (4)压片：将步骤(3)所得总混料压片制得素片；

[0015] (5)包衣：对步骤(4)所得素片包衣，即得。

[0016] rpm为每分钟转速，min为分钟。

[0017] 进一步，步骤(1)中所述的其他辅料为微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁；步骤(3)所述润滑剂为硬脂酸镁。

[0018] 进一步，步骤(1)中所述的硬脂酸镁占辅料中硬脂酸镁总量的60％-70％；步骤(3)所硬脂酸镁占辅料中硬脂酸镁总量的30％-40％。

[0019] 进一步，以重量份计，各原料用量配比为：缬沙坦75-85、苯磺酸氨氯地平5-7、微晶纤维素50-55、交联聚维酮18-22、胶态二氧化硅1.2-1.6、硬脂酸镁4.0-5.0。

[0020] 进一步，以重量份计，各原料用量配比为：缬沙坦80、苯磺酸氨氯地平6.94、微晶纤维素54.06、交联聚维酮20、胶态二氧化硅1.5、硬脂酸镁4.5。

[0021] 进一步，所述步骤(1)中在转速18000-25000rpm下粉碎1-2min后得预混料后。

[0022] 进一步，步骤(1)中采用高速粉碎机或料理机在转速18000-25000rpm下粉碎1min后得预混料后。

[0023] 进一步，所述步骤(2)中所述干法制粒机制粒，包括：

[0024] a.将预混料压制成带状物的压制步骤，

[0025] b.将带状物破碎的破碎步骤，

[0026] c.对破碎物整粒筛分的整粒步骤；

[0027] 其中整粒步骤采用锥形旋转整粒机，整粒筛网孔径为0.5-2.0mm。

[0028] 进一步，所述步骤(4)中采用直径10mm圆形冲头压片，控制片剂硬度70-90N。

[0029] 进一步，所述步骤(5)中以欧巴代为包衣材料。

[0030] 进一步，本发明还提供采用上述所述方法制备的缬沙坦氨氯地平片。

[0031] 进一步，本发明还提供采用上述所述方法制备的缬沙坦氨氯地平片在制备治疗高血压的药物中的应用。

[0032] 本发明技术有益效果：本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平采用高速多功能粉碎机粉碎后混合，与填充剂、崩解剂、助流剂、部分硬脂酸镁预混得初混料，将所得初混料经干法制粒、总混、压片、包衣制成；通过高速粉碎技术增加了缬沙坦表面积，粘结性增强，崩散性下降，用以包裹氨氯地平并阻滞其溶出，与RLD溶出相似，克服了同一厂家新批次的缬沙坦原料制备的缬沙坦氨氯地平片溶出存在显著差异，导致与原研缬沙坦氨氯地平片参比制剂(RLD)溶出不相似的技术问题；本发明的制备工艺具有科学合理、简便易操作、生产成本较低等特点。

[0033] 说明书附图

[0034] 图1缬沙坦批1(下)和批2(上)的PXRD图。

[0035] 图2粉末显微粒形图；2a缬沙坦批1粉末显微粒形图；2b缬沙坦批2粉末显微粒形图；2c对比实施例1缬沙坦批1预混料显微粒形图；2d对比实施例2缬沙坦批2预混料显微粒形图；2e实施例4缬沙坦批2与氨氯地平经料理机粉碎1min显微粒形图；2f实施例2缬沙坦批2与氨氯地平经粉碎机粉碎1min显微粒形图。

[0036] 图3液体分散的显微粒形图；3a缬沙坦批1分散在1％SDS中显微形态图；3b缬沙坦批2分散在1％SDS中显微形态图；3c缬沙坦批1分散在液体石蜡中显微形态图；3d缬沙坦批2分散在液体石蜡中显微形态图。

具体实施方式

[0037] 为便于本领域技术人员理解本发明技术方案，现结合说明书附图对本发明技术方案做进一步的说明。

[0038] 对比实施例1

[0039] (1)缬沙坦(批1)800g、苯磺酸氨氯地平69.4g、微晶纤维素540.6g、交联聚维酮200g、胶态二氧化硅15g、硬脂酸镁30g扩散混合作为预混，然后过筛30目1次，再继续扩散混合得预混料；

[0040] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0041] (2A)：将步骤(2)制得颗粒采用60目筛过筛，筛得细粉重复步骤(2)一次，收集所有颗粒和细粉；

[0042] (3)总混：将硬脂酸镁15g作为润滑剂与步骤(2)及(2A)所制颗粒混合，得总混料；

[0043] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0044] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0045] 对比实施例2

[0046] 同对比实施例1，只是缬沙坦批号由批1变为批2，匀混过筛次数变化。

[0047] (1)缬沙坦(批2)800g、苯磺酸氨氯地平69.4g、微晶纤维素540.6g、交联聚维酮200g、胶态二氧化硅15g、硬脂酸镁30g扩散混合作为预混，然后过筛30目1次，再继续扩散混合得预混料；

[0048] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0049] (2A)：将步骤(2)制得颗粒采用60目筛过筛，筛得细粉重复步骤(2)一次，收集所有颗粒和细粉；

[0050] (3)总混：将硬脂酸镁15g作为润滑剂与步骤(2)及(2A)所制颗粒混合，得总混料；

[0051] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0052] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0053] 另取相同原辅料2份，步骤(1)中分别过筛30目4次或8次，后续步骤同上。

[0054] 上述3组试验作为筛分1次混合、筛分4次混合、筛分8次混合。

[0055] 对比实施例3

[0056] (1)缬沙坦(批1)800g、苯磺酸氨氯地平69.4g、微晶纤维素540.6g、交联聚维酮200g、胶态二氧化硅15g、硬脂酸镁30g，置于高效湿法混合制粒机(G10高效湿法混合制粒机，深圳信宜特)中，搅拌转速4r/s，切刀转速30r/s，混合10min，得预混料；

[0057] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0058] (2A)：将步骤(2)制得颗粒采用60目筛过筛，筛得细粉重复步骤(2)一次，收集所有颗粒和细粉；

[0059] (3)总混：将硬脂酸镁15g作为润滑剂与步骤(2)及(2A)所制颗粒混合，得总混料；

[0060] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0061] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0062] 对比实施例4

[0063] (1)缬沙坦(批2)800g、苯磺酸氨氯地平69.4g、微晶纤维素540.6g、交联聚维酮200g、胶态二氧化硅15g、硬脂酸镁30g，置于高效湿法混合制粒机(G10高效湿法混合制粒机，深圳信宜特)中，搅拌转速4r/s，切刀转速30r/s，混合10min，得预混料；

[0064] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0065] (2A)：将步骤(2)制得颗粒采用60目筛过筛，筛得细粉重复步骤(2)一次，收集所有颗粒和细粉；

[0066] (3)总混：将硬脂酸镁15g作为润滑剂与步骤(2)及(2A)所制颗粒混合，得总混料；

[0067] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0068] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0069] 另取相同原辅料3份，步骤(1)中分别剪切混合3min，7min，30min，后续步骤同上。

[0070] 上述4组试验作为剪切3min混合、剪切7min混合、剪切10min混合、剪切30min混合。

[0071] 实施例1

[0072] 一种缬沙坦氨氯地平片，由下列重量份的原料组成：缬沙坦(批2)75、苯磺酸氨氯地平5、微晶纤维素50、交联聚维酮18、胶态二氧化硅1.2、硬脂酸镁4.0。

[0073] 所述的缬沙坦氨氯地平片由下列方法制得：

[0074] (1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用粉碎机(LFP-1000A高速多功能粉碎机，莱芙牌)，在转速25000rpm下粉碎1min后得预混料，再与微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅及总硬脂酸镁质量的60％混合得初混料；

[0075] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0076] (3)总混：将剩余的硬脂酸镁作为润滑剂与步骤(2)所制颗粒混合，得总混料；

[0077] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0078] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0079] 实施例2

[0080] 一种缬沙坦氨氯地平片，由下列重量份的原料组成：缬沙坦(批2)80、苯磺酸氨氯地平6.94、微晶纤维素54.06、交联聚维酮20、胶态二氧化硅1.5、硬脂酸镁4.5。

[0081] 所述的缬沙坦氨氯地平片由下列方法制得：

[0082] (1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用粉碎机(LFP-1000A高速多功能粉碎机，莱芙牌)，在转速25000rpm下粉碎1min后得预混料，再与微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅及总硬脂酸镁质量的60％混合得初混料；

[0083] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0084] (2A)：将步骤(2)制得颗粒采用60目筛过筛，筛得细粉重复步骤(2)一次，收集所有颗粒和细粉；

[0085] (3)总混：将剩余的硬脂酸镁作为润滑剂与步骤(2)及(2A)所制颗粒混合，得总混料；

[0086] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0087] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0088] 实施例3

[0089] 处方、工艺与实施例2相同，只是缬沙坦批次不同。

[0090] 一种缬沙坦氨氯地平片，由下列重量份的原料组成：缬沙坦(批1)80、苯磺酸氨氯地平6.94、微晶纤维素54.06、交联聚维酮20、胶态二氧化硅1.5、硬脂酸镁4.5。

[0091] 所述的缬沙坦氨氯地平片由下列方法制得：

[0092] (1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用粉碎机(LFP-1000A高速多功能粉碎机，莱芙牌)，在转速25000rpm下粉碎1min后得预混料，再与微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅及总硬脂酸镁质量的60％混合得初混料；

[0093] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0094] (2A)：将步骤(2)制得颗粒采用60目筛过筛，筛得细粉重复步骤(2)一次，收集所有颗粒和细粉；

[0095] (3)总混：将剩余的硬脂酸镁作为润滑剂与步骤(2)及(2A)所制颗粒混合，得总混料；

[0096] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0097] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0098] 实施例4

[0099] 一种缬沙坦氨氯地平片，由下列重量份的原料组成：缬沙坦(批2)80、苯磺酸氨氯地平6.94、微晶纤维素54.06、交联聚维酮20、胶态二氧化硅1.5、硬脂酸镁4.5。

[0100] 所述的缬沙坦氨氯地平片由下列方法制得：

[0101] (1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用料理机(JYL-C022料理机(九阳股份有限公司)，在转速18000-23000rpm下粉碎1min后得预混料，再与微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅及总硬脂酸镁质量的60％混合得初混料；

[0102] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为1.5mm；

[0103] (3)总混：将剩余的硬脂酸镁作为润滑剂与步骤(2)所制颗粒混合，得总混料；

[0104] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0105] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0106] 实施例5

[0107] 一种缬沙坦氨氯地平片，各原料用量配比为：缬沙坦(批2)80g、苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素54.06g、交联聚维酮20g、胶态二氧化硅1.5g、硬脂酸镁4.5g。

[0108] 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

[0109] (1)将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平采用粉碎机(LFP-1000A高速多功能粉碎机，莱芙牌)，在转速25000rpm下粉碎2min后得预混料，再与微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅及总硬脂酸镁质量的60％混合得初混料；

[0110] (2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；

[0111] (3)总混：将剩余的硬脂酸镁作为润滑剂与步骤(2)所制颗粒混合，得总混料；

[0112] (4)压片：将步骤(3)所得总混料采用直径10mm圆形冲头压片(ZPW-23旋转式压片机，上海天祺制药机械有限公司)，控制片剂硬度90N，制得素片；

[0113] (5)包衣：采用包衣机(LabcoatⅡ高效包衣机，深圳信宜特)对步骤(4)所得素片以欧巴代为包衣材料包衣，即得。

[0114] 实施例6

[0115] 溶出测定及相似性评价

[0116] 按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH4.5，PBS4.5)1000ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5，10，15，30，60和120min时，取溶液15ml，并即时补充相同温度和体积的溶出介质，弃去初滤液10ml，精密量取续滤液2ml，精密加入2ml 50％乙腈溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品和缬沙坦对照品适量，精密称定，加50％乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含氨氯地平0.1mg、缬沙坦1.6mg的混合溶液，作为对照品母液；精密量取对照品母液2ml，精密加入2ml溶出介质，摇匀，作为对照品溶液。参照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-三氟乙酸(500∶500∶2)为流动相；流速每分钟1.2ml；检测波长为
237nm；柱温为40℃。精密量取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积分别计算每片中氨氯地平和缬沙坦的溶出量。

[0117] 依法测定对比实施例1-4，实施例2-5所述的不同的预混方式制得的缬沙坦氨氯地平片，以及原研制剂缬沙坦氨氯地平片(诺华公司，倍博特)的溶出。

[0118] 列出10，30，60min溶出数据并以此计算相似因子f2，相似因子不小于50则判定相似，否则不相似。

[0119] f2计算公式如下

[0120]

[0121] Rt为t时间参比样品平均溶出量；

[0122] Tt为t时间受试样品平均溶出量；

[0123] n为取样时间点的个数。

[0124] 同时计算相应时间点与RLD溶出的差值，是否大于10％。

[0125] 表1预混工艺及原料批次对苯磺酸氨氯地平溶出的影响

[0126]

[0127] 1采用批1缬沙坦，其余采用批2缬沙坦

[0128] 表2预混工艺及原料批次对缬沙坦溶出的影响

[0129]

[0130]

[0131] 1采用批1缬沙坦，其余采用批2缬沙坦

[0132] 预混工艺采用筛分或剪切混合方式对缬沙坦和氨氯地平的溶出无明显差异。批1缬沙坦时两组分与RLD溶出相似(f2>50)，而批2缬沙坦，两组分溶出均加快，氨氯地平溶出与RLD不再相似(f2<50)。筛分1-8次数或剪切时间3-30min，对两组分的溶出均无明显影响，且混合参数的改变对溶出液也不存在趋势性变化，氨氯地平溶出与RLD仍不相似。

[0133] 因而本申请设计将缬沙坦粉碎，增加缬沙坦表面积，用以包裹氨氯地平并阻滞其溶出。结果显示经粉碎后的缬沙坦，使得氨氯地平释放。

[0134] 实施例7

[0135] 粒径测定

[0136] 称本品(缬沙坦或苯磺酸氨氯地平)约0.1g，加分散介质1％十二烷基硫酸钠(SDS)或液体石蜡振摇并超声15s制得混悬溶液。于激光粒度测定仪(BT9300激光粒度分析仪，丹东百特仪器有限公司)样品池中加入适量分散介质，进行仪器空白背景校正，再向样品池中加入适量混悬液，使遮光率为20-40％，开启样品池搅拌，测定样品的粒度分布，结果见表3。

[0137] 结果可见在分散介质1％SDS和液体石蜡中缬沙坦两批原料所测粒径均无明显差异，即溶出差异无法用粒径差异解释。另外发现不同介质下粒径差异较大，液体石蜡测定粒径仅约1％SDS下所测值得十分之一。进一步分析发现批2缬沙坦D50在1％SDS(85.23μm)和液体石蜡(7.331μm)中比值85.23:7.331＝11.6，大于10。批1的该比值77.09:9.942＝7.8，小于10。

[0138] 因此采用在1％SDS(85.23μm)和液体石蜡(7.331μm)中测定的缬沙坦D50比值可区分两批原料差异，判定值为10，比值大于10的原料适应多种预混工艺，小于10则必须采用高速粉碎工艺。

[0139] 表3缬沙坦和氨氯地平的粒径分布

[0140]

[0141] 实施例8

[0142] 晶型测定

[0143] 使用X-射线粉末衍射(PXRD)仪测定两批缬沙坦晶型，结果见图1。可见两批缬沙坦均为无定形，PXRD图(图1)无明显差异。

[0144] 实施例9

[0145] 粒形光学观察

[0146] 两批批缬沙坦粒径、晶型无明显差异，无法解释其中缬沙坦与氨氯地平溶出加快的原因，因此尝试观察粒形。

[0147] 取缬沙坦、氨氯地平、筛分混合粉粉末抖落于载玻片，采用颗粒图像分析仪分析，光学显微镜(JX-2000A型颗粒图像分析仪，成都精新粉体测试设备有限公司)，放大100倍(10×10)，外加LED 光源拍摄反射光图像，结果见图2。

[0148] 可见两批缬沙坦显微粒形有明显差异，批1主要为粉末状、树枝状(2a)，非球状，而批2主要为团球状(2b)。筛分混合粉的显微图显示，对比实施例1批1制得混合粉均匀细腻，无明显团块，氨氯地平柱状晶型得到良好包覆(2c)；而对比实施例2批2制得混合粉有明显缬沙坦团球，被其他辅料成功阻断粘结(2d)。而经粉碎的批2缬沙坦的团球被打散，但又形成了一些强度较大的粘结块状物(2f)。

[0149] 另取缬沙坦粒径测定溶液置于载玻片上，采用颗粒图像分析仪分析，光学显微镜，放大100倍(10×10)，外加LED光源拍摄反射光图像，结果见图3。显示1％SDS介质中，批2粉末状态下的团球消失(3b)，批1粉末状态下的树枝状也消失(3a)，均形成无序的粒子聚集，两批缬沙坦聚集粒形，无明显差异，与粒径测定结果一致。而液体石蜡中，两批缬沙坦均形成极细颗粒，无明显聚集，批间无差异。这也能解释液体石蜡中所测粒径约为1％SDS所测粒径的十分之一，缬沙坦在液体石蜡中自由分散，所测粒径为原有单个颗粒的粒径，而1％SDS中缬沙坦并不能良好分散，所测粒径为凝聚成团的颗粒粒度。

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