一种具有协同作用的药物组合物
阅读：641发布：2023-02-23
专利汇可以提供一种具有协同作用的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及增强红花有益效果的药物组合物，其中包含 治疗 有效量的红花和 银 杏内酯。，下面是一种具有协同作用的药物组合物专利的具体信息内容。
1.一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，包括活性组分和适量的药用赋形剂，所述活性组分由红花和银杏内酯组成。
2.根据权利要求1所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，所述红花包括红花的原粉、水和/或醇提取提取的有效部位或其中单一或几种活性成分的组合，所述银杏内酯包括银杏水和/或醇提取提取的有效部位或单一或几种活性成分的组合。
3.根据权利要求2所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中活性组分的含量为1-85％重量。
4 根据权利要求2的所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中活性组分的含量为20-65％重量。
5.根据权利要求1-4之一所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中红花和与银杏内酯重量比例为1∶10-10∶1。
6.根据权利要求5所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中红花和与银杏内酯重量比例为1∶5-5∶1。
7.根据权利要求6所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，其中红花和与银杏内酯重量比例为1∶1。
8.根据权利要求1或2所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，是经口服、静脉给药、经皮或粘膜给药的剂型。
9.一种具有协同作用的药物组合物，在制备用于预防或治疗心脑血管相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所说的药物组合物包括活性组分和适量的药用赋形剂，所述活性组分由红花和银杏内酯组成。
10.根据权利要求9所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，应用于下列疾病：瘀血阻滞所致的中风、中经络，半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛。脑梗塞，冠心病，心绞痛及高脂血症。
11.根据权利要求9或10所述的一种具有协同作用的药物组合物，其特征在于，所述疾病进一步包括减少胆固醇在血管壁的沉积，防治高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛及中风偏瘫后遗症。治疗脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆、经闭、痛经、产后淤阻腹痛、胸痛心痛、跌打损伤、关节肿痛等。抗动脉血管壁坏死、脱落，防止血栓形成，预防动脉粥样硬化、脑血栓、心肌梗塞的发生。
一种具有协同作用的药物组合物
技术领域
背景技术
红花为菊科红花属植物红花，入药用其干燥花。红花始载于《开宝本草》，原名红兰花，活血化瘀，通经止痛。《本草纲目》谓红花，活血润燥，止痛散肿，通经。
红花含黄酮类，如红花甙、红花醌甙、新红花及木脂类、多炔类等。另含红花黄色素，它又可分成红花黄色素I、II、III、IV等各组分。红花甙水解产生红花素和葡萄糖。另含有木聚糖、多糖及一苦味甾体甙等成分。红花多糖是由葡萄糖、阿拉糖与半乳糖的β键连接而成。还有脂肪油、16种氨基酸等。红花中脂肪油称红花油，含棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亚油酸、亚麻酸；并含罗汉松树脂酚甙的苦味成分和2-羟基牛蒡甙等。一般药理作用：对冠状动脉有一定扩张作用，对心脏有轻度兴奋作用，但大剂量则抑制活血通经、去瘀止痛。用于治疗冠心病、心绞痛、脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆等心脑血管疾病。此外，红花还有降血压、降血脂、抗血栓作用。降胆固醇作用 免疫抗癌作用：红花多糖有较弱的促进T细胞有丝分裂作用；红花多糖能对抗强类固醇的免疫抑制作用。体外实验显示，红花有抗癌作用，以70％酒精提取，对小白鼠子宫颈癌-14、小白鼠肉瘤-180、小白鼠淋巴肉瘤-1号腹水型有抑制作用。
红花的药用历史悠久，具有很好的开发前景。在现有技术中，红花一般单独使用，这在很大程度上限制了其在临床上的广泛应用，因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出这样的复配型药物组合物；它能针对性地协同红花降血压、降血脂、抗血栓、治疗脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆等主要功效，同时能够在冠心病患者心绞痛发作时，或处于昏厥休克时冠心病患者心绞痛发作时，对脑部缺血引起的损伤起到保护作用。且施用方便，无不良反应。
红花含黄酮类，如红花甙、红花醌甙、新红花及木脂类、多炔类等。另含红花黄色素，它又可分成红花黄色素I、II、III、IV等各组分。红花甙水解产生红花素和葡萄糖。另含有木聚糖、多糖及一苦味甾体甙等成分。红花多糖是由葡萄糖、阿拉糖与半乳糖的β键连接而成。还有脂肪油、16种氨基酸等。红花中脂肪油称红花油，含棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亚油酸、亚麻酸；并含罗汉松树脂酚甙的苦味成分和2-羟基牛蒡甙等。一般药理作用：对冠状动脉有一定扩张作用，对心脏有轻度兴奋作用，但大剂量则抑制活血通经、去瘀止痛。用于治疗冠心病、心绞痛、脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆等心脑血管疾病。此外，红花还有降血压、降血脂、抗血栓作用。降胆固醇作用 免疫抗癌作用：红花多糖有较弱的促进T细胞有丝分裂作用；红花多糖能对抗强类固醇的免疫抑制作用。体外实验显示，红花有抗癌作用，以70％酒精提取，对小白鼠子宫颈癌-14、小白鼠肉瘤-180、小白鼠淋巴肉瘤-1号腹水型有抑制作用。
红花的药用历史悠久，具有很好的开发前景。在现有技术中，红花一般单独使用，这在很大程度上限制了其在临床上的广泛应用，因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出这样的复配型药物组合物；它能针对性地协同红花降血压、降血脂、抗血栓、治疗脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆等主要功效，同时能够在冠心病患者心绞痛发作时，或处于昏厥休克时冠心病患者心绞痛发作时，对脑部缺血引起的损伤起到保护作用。且施用方便，无不良反应。
发明内容
我们对红花及其作用机理进行了深入的研究，特别是通过对具有对脑部缺血引起的损伤起到保护作用的特定活性成分的筛选和组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究即完成了本发明。
经过大量实验筛选，本发明人发现，银杏内酯能显著增强红花的有益效果，同时包含红花和银杏内酯的药物组合比目前市售产品有显著的治疗优点。银杏内酯为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶(银杏叶主要成分为黄酮类化合物、萜类化合物。其中萜类化合物以银杏内酯为主。)的提取物，银杏性味甘、苦、涩，平。归心、肺经。功能为敛肺，平喘，活血化淤，止痛。用于肺虚咳喘，冠心病，心绞痛，高血脂。现代药理研究表明，银杏内酯为目前天然抗血小板激活因子(PAF)受体拮抗剂中最有临床应用前景的药物，其中银杏内酯B拮抗PAF受体的选择性和活性最强。银杏内酯可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成，对脑部缺血引起的损伤起到保护作用；同时稳定细胞膜，减少血管紧张素的渗透；具有抗过敏、抗炎、抗休克作用，对缺血损伤及器官移植的排斥反应亦有保护作用。药理实验以结扎大鼠颈动脉造成AICI，可见模型组脑含水量及脑血管通透性增加，此模型可观察到红花银杏内酯抗脑缺血作用，临床上中风分为出血性脑中风和缺血性脑中风，脑血栓形成脑栓塞称为缺血性脑中风。出血性脑中风血液流变各项指标无明显改变，而缺血性脑中风血液流变学各项指标改变明显，形成高粘滞综合征。全血粘，尤其是低切变下的全血粘度、血浆粘度、红细胞压、血沉、全血还原粘度明显增加，同时红细胞变能力明显降低，血液粘度持续增高，可损及血管内表面结构，改变其带电性；红细胞聚集性增强，纤蛋白原含量增加，脑组织缺血、缺氧、酸中毒、血瘀滞，形成恶性循环，促使脑血栓形成。药理实验测脑缺血状态下的血液流变学指标，观察到红花银杏内酯显著改善脑缺血后血液粘滞状况，进一步验证了红银杏内酯联用具有明确的抗实验性脑缺血的作用。
至今未见有人阐述红花和银杏内酯联合应用在临床上的效应。
先导性试验表明，红花与银杏内酯的联用表现出协同作用，显著强于单独施用这两种单味药物所产生的效力。同时，本发明人还发现，二者不同配比(例如1∶10-10∶1)与效应之间的关系是非线性的。例如，在预期红花为主效应的范围内(例如抗凝，抗血栓形成作用)，药效并不总是随着红花含量的增加而表现出更强的态势；同样地，在预期银杏内酯为主效应的范围内(例如银杏内酯抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环作用)，药效也不总是随着银杏内酯含量的增加而增强，推测这可能与二者存在多靶点效应有关。尤其值得注意的是，在所有先导性药理实验中均发现了上述现象，这明显不同于现有技术的教导。经过深入研究，进一步确定了本发明中红花与银杏内酯的重量比例为1∶10-10∶1，优选为1∶5-5∶1，更优选为1∶1。
因此，本发明的一个目的是提供红花与银杏内酯联用在预防或治疗冠心病、心绞痛、瘀血阻滞所致的中风、半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛，脑梗塞相关疾病中的应用。本发明首次创建性地提出联合给予红花与银杏内酯能有效地治疗和/或控制由于许多复杂原因造成的上述疾病，提供了一种新的治疗方案作为现有技术的替代，这种疗法将是医生高度认可并着力推荐的。所述疾病包括但不限于红花已知能治疗或预防的疾病种类，所述疾病进一步包括减少胆固醇在血管壁的沉积，防治高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛及中风偏瘫后遗症。治疗脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆、经闭、痛经、产后淤阻腹痛、胸痛心痛、跌打损伤、关节肿痛等。抗动脉血管壁坏死、脱落，防止血栓形成，预防动脉粥样硬化、脑血栓、心肌梗塞的发生。
在上下文中，所述红花包括红花的原粉或提取物，其中提取物包括水和/或醇提取的有效部位或其中单一或几种活性成分的组合包括红花黄色素(Safflor yellow)及红花甙(Carthamin)，所述银杏内酯是指银杏叶提取物，包括水和/或醇提取的有效部位或单一或几种活性成分的组合包括从工业化和经济方面考虑，可采用以下提取工艺：(1)红花提取：取红花，干燥后粉碎成红花粗粉，用3倍量的纯化水煎煮提取3次，每次三十分钟，合并提取液，趁热滤过，浓缩成稠膏，加入4倍量的95％乙醇，充分搅拌，趁热滤过，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎后过80目筛备用。
(2)银杏内酯提取：取银杏叶洗净，用3倍量的50％乙醇浸泡提取3次，合并乙醇提取液，蒸出乙醇，加适量纯化水溶解并过滤，加适量氯化钠，用乙酸乙酯萃取。萃取物用DM-130柱吸附，纯化水洗脱，洗脱液上聚酰胺柱，用适量纯化水洗脱。浓缩洗脱液，用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂萃取，萃取液真空干燥。分离物经重结晶3～4次既得银杏内酯。
可将本发明药物组合物制成口服、静脉给药的剂型，例如颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸、注射剂等。
药效学试验例(一)材料1.1动物：昆明种小鼠，18～22g，27～32g，雄性；大鼠，Wistar种，体重280～320g，均由湖北省医学动物中心提供，合格证号：小鼠19-076；大鼠19-098，猫，体重2.0～3.0kg，雌雄兼用，市购。
1.2药品与试剂：红花银杏内酯注射液(HY，海南国瑞堂制药有限公司提供，规格：50mg：5mg/5ml)；脉络宁注射液(MLN，南京金陵制药有限公司生产，批号0401011)；盐酸肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司，批号040401)。
1.3器材：BS634型血小板聚集仪(北京生化制药厂)；MVIS-2000型全自动血液流变分析仪(进口)；UV-VIS2半自动生化测定仪(法国莫里埃公司)。
2方法与结果2.1对胶原蛋白-肾上腺素诱发的小鼠体内血栓形成的影响将体重27～32g的雄性小鼠分为5组，分别为空白对照组、HSH高、中、低3个剂量组(300、150、75mg/kg)和MLN组(7.4mL/kg)，分别腹腔注射各种药物，每天给药1次，连续4d，末次给药后30min，尾静脉注射胶原蛋白(84.4μg/只)、肾上腺素(3.38μg/只)的混合诱导剂，注射后即刻观察15min内小鼠偏瘫未恢复数，进行χ2检验，计算药物对脑血栓的保护率，结果见表1。
Tab.1 The effects of HSH on mice thrombosis induced bycollage-adrenalin in vivo
***P＜0.01 compared with NS；▲▲▲P＜0.01 compared with MLN结果显示，HSH(300mg/kg)对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成有明显的抑制作用，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)，与MLN组(7.4mL/kg)比差别也有显著意义(P＜0.01)。
2.2对急性血淤模型大鼠血液流变学的影响将大鼠分为6组，分别腹腔注射HSH高、中、低3个剂量组(72、36、18mg/kg)和MLN组(71.8mL/kg)，对照组和模型组给同体积生理盐水，分别腹腔注射各种药物，每天给药1次，连续7d.模型组与给药组于第7d皮下注射肾上腺素0.08mL/100g体重，共两次，间隔4h，两次中间将大鼠浸入冰水内5min，处置后停食，次晨戊巴比妥钠麻醉后颈动脉采血，MVIS-2000型全自动血液流变分析仪测定各项指标，结果见表2。
Tab.2 The effects of HSH on hemorrhedogy in rats( x±s)
***P＜0.01；**P＜0.05 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05compared with MLN
结果表明，模型组与正常对照组比，各项指标均明显增加，血淤模型成立；HSH对血液流变学各项指标均有明显的降低作用，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)。
2.3对大鼠体外血小板聚集功能的影响取禁食12～18h的雄性大鼠，麻醉后颈动脉采血，放入预先加好抗凝剂的试管中，混匀，离心5min(1000r/min)，取上清液为富血小板血浆(PRP).然后离心10min(2000r/min)，取上清液为贫小板血浆(PPP)。取PRP和PPP各200μL，以0.1mol/L磷酸盐缓冲液作对照，每次加入不同浓度的药液20μL，以ADP作诱导剂，在BS634型血小板聚集仪上测定5min的聚集曲线，以最大聚集率进行t检验，并求出各浓度聚集抑制百分率，结果见表3。
聚集抑制率＝〔(缓冲液最大聚集率-药物最大聚集率)/缓冲液最大聚集率〕×100％。
Tab.3 The effects of HSH on rat platelet aggregation by ADPin vitro( x±s)
***P＜0.01 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05 comparedwith MLN结果表明：XST对ADP诱导的血小板聚集有明显的抑制作用，与对照组比差别有非常显著意义(P＜0.01)，高中剂量的作用明显优于MLN注射液(P＜0.05，P＜0.01)。
2.4对猫脑血管阻力的影响取健康猫4只，麻醉后背位固定，分离一侧颈总动脉，将颈内动脉以外的分支全部结扎，将恒流泵输入端连于颈总动脉离心端，血液经恒流泵流入脑内，在恒流泵输入及输出端上分别连一三通管，侧管分别连两个检压计，前者记录血压，后者记录脑血管阻力，调节恒流泵速度，使血压和脑血管阻力稳定后，按不完全拉丁方设计动脉给药，0.2mL/kg，记录给药5min内脑血管阻力下降的最低值，以降低百分率进行t检验，结果见表4。
Tab.4 The effects of HSH on cerebrovascular resistance incats/( x±s)
***P＜0.01 compared with NS；▲▲P＜0.05 compared with MLN结果显示，HSH可以降低猫的脑血管阻力，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)，高剂量与MLN比差别也有显著意义(P＜0.05)。
2.5对高脂血症小鼠的影响将雄性小鼠分为6组，除正常对照外，其余各组每日喂饲高脂饲料，同时按不同剂量组分别腹腔注射HSH(150、75、37.5mg/kg)和MLN(7.4mL/kg)，每天给药1次，连续7d，末次给药30min后眼眶采血，用半自动生化测定仪测定血清胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇含量，结果见表5。
Tab.5 The effects of SXT on bloodfat mice( x±s)
***P＜0.01；**P＜0.05 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05compared with MLN结果显示，模型组与对照组比，差别有显著意义，高脂模型成立.与模型组比较，HSH 3个剂量均能明显降低甘油三脂的含量P＜0.05，高中剂量的作用明显优于MLN P＜0.01；高中剂量还能明显降低胆固醇含量，作用明显优于MLN P＜0.01；中剂量可使高密度脂蛋白含量明显增加P＜0.05。
(二)1.材料1.1动物BalB/C小鼠，♂，18g～22g(均由湖北省医学动物中心提供，合格证号：小鼠19-032)；Wistar大鼠，♀♂兼用，250g～350g(均由湖北省医学动物中心提供，合格证号：19～067)。
1.2药品与试剂 红花银杏内酯注射液(HY，海南国瑞堂制药有限公司提供，规格：50mg：5mg/5ml)；尼莫地平(山西亚宝药业集团股份有限公司，批号：020121)；银可络(深圳海王药业有限公司，批号：011006)；伊文思蓝、甲酰胺等试剂(分析纯)均为市售品。
1.3仪器ISP-21生化分析仪(荷兰威图公司)；MDK-3200G双通道全自动血流变测试分析仪(重庆麦迪克科技开发有限公司)。
2.实验方法2.1小鼠断头模型的建立取BalB/C小鼠60只，随机分为空白对照组、尼莫地平组、银可络组和GL高剂量组、中剂量组、低剂量组，每组10只动物。其中，HY给药剂量折算动物给药剂量，尼莫地平和银可络依据人体用量折算小鼠给药剂量。空白对照组生理盐水灌胃，其余各组相应药物灌胃，1次/d，连续7d。末次给药后1h，自小鼠耳根下快速断头，记录从断头开始至其最后一次喘息停止的时间作为断头喘息持续时间[6]。
2.2急性不完全性脑缺血(AICI)大鼠模型的建立取Wistar大鼠84只，随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平组、银可络组和HY高剂量组、中剂量组、低剂量组，每组12只动物。大鼠给药剂量折算方法同“2.1”项。假手术组和脑缺血模型组生理盐水灌胃，其余各组相应给予药物灌胃，1次/d，连续7d。末次给药后1h，除假手术组外，其余各组均结扎大鼠双侧颈总动脉，形成急性不完全性脑缺血模型。
2.3脑指数及脑含水量测定：取“2..2”项下每组动物6只，于双侧颈总动脉结扎3h后断头，开颅取脑，迅速称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后将脑在110℃烤箱中烤至恒重，计算脑含水量(脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％)。
2.4脑毛细血管通透性检查：取“2 2”项下每组动物6只，假手术组直接从尾静脉注射伊文思蓝5mg/kg，脑缺血模型组及各给药组在结扎双侧颈总动脉前5min从尾静脉注射伊文思蓝50mg/kg。结扎3h后断头，取脑称重，并分别浸泡于甲酰胺溶液中，在45℃恒温箱中温育72h，待脑组织中色素全部浸出，取浸出液在630nm处用生化分析仪测定，计算脑内伊文思蓝含量。
2.5 HY对AICI大鼠血液流变学的影响取Wistar大鼠60只，分组及给药方法同“2.2”项，每组10只动物。末次给药后1h，除假手术组外，其余各组按“2.2”项下方法造脑缺血模型。结扎3h后，颈动脉插管取血，测定大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、全血还原粘度、红细胞聚集指数及红细胞变形指数。
2.6统计学处理x所有数据经SPSS8 0统计软件处理，结果以±s表示；组间比较采用t检验。
3结果3.1 HY对小鼠断头后喘气持续时间的影响实验结果表明，高、中剂量HY组具有延长小鼠断头后喘息持续时间的作用，低剂量HY组、尼莫地平组和银可络组作用不明显，详见表1。
表1 HY对小鼠断头后喘息持续时间的影响(n＝10， x±s)Tab 1 Effects of HY on the duration of gasp in decapita.Tivemice(n＝10， x±s)组别 剂量(mg/(kg.d)) 喘气持续时间(S)空白对照组 20.1±1.38HY高剂量组 80 24.3±1.54HY中剂量组 40 22.6±1.21HY低剂量组 20 20.8±1.69尼莫地平组 4 21.2±1.28银可络组 40 21.0±1.82与空白对照组比较：Δp＜0.05，ΔΔp＜0.013.2 AICI大鼠模型HY对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响：实验结果显示，AICI模型组脑指数及脑含水量与假手术组比较有显著性差异，脑含水量增加；高、中剂量HY组与AICI模型组比较有显著性差异，脑含水量减少，详见表2。
表2 HY对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响(n＝6， x±s)Tab 2 Effects of HY on the index and the water content ofbrain in AICI rats(n＝6， x±s)组别 剂量(mg/(kg·d)) 脑指数 脑含水量(％)假手术组 0.65±0.07 77.16±0.82模型组 0.79±0.05 79.72±0.27HY高剂量组 40 0.70±0.08 77.5±0.54HY中剂量组 20 0.72±0.06 77.96±0.69HY低剂量组 10 0.75±0.04 78.12±0.18尼莫地平组 2 0.76±0.05 78.47±0.93银可络组 20 0.72±0.07 78.08±0.86与假手术组比较Δp＜0.05：与模型组比较：*p＜0.05compared with sham-operation：Δp＜0.05；compared with model*p＜0.053.3 HY对AICI大鼠脑毛细血管通透性的影响：实验结果显示，与假手术组相比，模型组大鼠的脑毛细血管通透性显著增加；与模型组相比，各给药组均有降低脑毛细血管通透性的作用，其中高剂量GL组作用显著，详见表3。
表3 HY对AICI大鼠脑毛细血管通透性的影响(n＝6， x±s)Tab 3 Effects of HY on the cerebral capillary permcabilityin AICI rats(n＝6， x±s)剂量组别 伊文思蓝含量(ug/g脑湿重(mg/(kg·d))假手术组 3.62±2.38模型组 6.14±2.91HY高剂量组 40 3.87±1.83HY中剂量组 2 4.03±2.15HY低剂量组 10 4.68±2.54尼莫地平组 2 4.16±1.59银可络组 20 3.98±2.33与假手术组比较Δp＜0.05：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.013.4 HY对AICI大鼠血液流变学的影响测定结果经统计学处理，模型组与假手术组相比血液粘滞性明显增高，高、中剂量HY组与模型组比较，全血粘度、血浆粘度明显降低，红细胞变形能力明显增强；尼莫地平和银可络也具有降低血液粘滞性的作用，详见表4。
表4 HY对AICI大鼠血液流变学的影响(n＝10， x±s)Tab 4 Effect s of HY on the hemorrheology in AICI rats(n＝10， x±s)全血粘度剂 红细胞压 红细胞聚 红细胞刚 红细胞变级别 高切 血浆粘度量 低切(3/s) 积 集指数 性指数 形指数(200/s)假手术组 7.70±0.87 18.77± 1.71± 37.73± 3.29± 5.84± 0.95±1.95 0.01 3.55 0.61 0.82 0.05
模型组 8.70±0.65 43.22± 2.37±.35 40.88± 4.96± 10.78± 1.22±7.83 3.77 0.56 0.76 0.06HY高剂量 40 7.94±0.65 20.4 34.47 1.55± 40.16± 2.36± 5.84± 0.94±组 0.03 2.42 0.09 1.07 0.08HY中剂量 20 8.12±0.81 28.29± 1.72± 41.02± 2.64± 9.03± 1.09±组 4.76 0.02 1.54 0.45 0.83 0.04HY低剂量 10 8.38± 36.24± 1.99± 40.63± 4.13± 9.65± 1.12±组 0.70 10.86 0.12 1.92 1.06 0.91 0.07尼莫地平 2 8.21± 31.52± 2.29± 41.67± 3.38± 10.02± 1.16±组 0.69 3.48 0.04 3.28 0.62 0.96 0.09银可络组 20 8.65± 35.86± 2.03± 41.36± 3.74± 9.30± 1.10±0.99 3.79 0.08 2.58 1.25 1.05 0.06制剂实施例实施例1 片剂
示例工艺：取活性成分和乳糖置于V型混合器中混匀，过筛后加适量60％乙醇制粒，60℃干燥，加入硬脂酸镁，充分混匀，压片。所得片剂可进一步包衣。
实施例2 胶囊剂处方红花提取物 100.0g银杏内酯 50.0g淀粉 100.0g示例工艺：取活性成分和淀粉置于V型混合器中混匀，过筛后加适量10％淀粉糊制粒，60℃干燥，灌装2号胶囊1000粒，即得。
实施例3注射剂
示例工艺：取银杏内酯加到注射用水中，调节PH约为6.8-8.0，搅拌完全溶解。用注射用水溶解红花提取物，然后加至银杏内酯溶液中。加入适量活性炭，加热微沸30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌，即得。
实施例4 注射用粉针处方红花提取物 10.0g银杏内酯 5.0g示例工艺：取银杏内酯10g，加注射用水适量用碳酸钠调节PH至8.0使溶解，取红花提取物10g加注射用水溶解制成溶液，将红花提取物水溶液加入银杏内酯溶液中加注射用水至1000ml，加入0.5％针用活性炭，加热微沸30min，冷却，除菌过滤，分装1000支，即得。
实施例5 滴丸剂处方红花提取物 50mg银杏内酯 25mg聚乙二醇6000 200mg泊洛沙姆 30mg硬脂酸 70mg工艺示例：取PEG6000加热熔融，加入红花提取物、泊洛沙姆和硬脂酸，待完全熔融后，搅拌下加入银杏内酯提取物。将混合物滴入液体石蜡冷凝液中成丸。
经过大量实验筛选，本发明人发现，银杏内酯能显著增强红花的有益效果，同时包含红花和银杏内酯的药物组合比目前市售产品有显著的治疗优点。银杏内酯为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶(银杏叶主要成分为黄酮类化合物、萜类化合物。其中萜类化合物以银杏内酯为主。)的提取物，银杏性味甘、苦、涩，平。归心、肺经。功能为敛肺，平喘，活血化淤，止痛。用于肺虚咳喘，冠心病，心绞痛，高血脂。现代药理研究表明，银杏内酯为目前天然抗血小板激活因子(PAF)受体拮抗剂中最有临床应用前景的药物，其中银杏内酯B拮抗PAF受体的选择性和活性最强。银杏内酯可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成，对脑部缺血引起的损伤起到保护作用；同时稳定细胞膜，减少血管紧张素的渗透；具有抗过敏、抗炎、抗休克作用，对缺血损伤及器官移植的排斥反应亦有保护作用。药理实验以结扎大鼠颈动脉造成AICI，可见模型组脑含水量及脑血管通透性增加，此模型可观察到红花银杏内酯抗脑缺血作用，临床上中风分为出血性脑中风和缺血性脑中风，脑血栓形成脑栓塞称为缺血性脑中风。出血性脑中风血液流变各项指标无明显改变，而缺血性脑中风血液流变学各项指标改变明显，形成高粘滞综合征。全血粘，尤其是低切变下的全血粘度、血浆粘度、红细胞压、血沉、全血还原粘度明显增加，同时红细胞变能力明显降低，血液粘度持续增高，可损及血管内表面结构，改变其带电性；红细胞聚集性增强，纤蛋白原含量增加，脑组织缺血、缺氧、酸中毒、血瘀滞，形成恶性循环，促使脑血栓形成。药理实验测脑缺血状态下的血液流变学指标，观察到红花银杏内酯显著改善脑缺血后血液粘滞状况，进一步验证了红银杏内酯联用具有明确的抗实验性脑缺血的作用。
至今未见有人阐述红花和银杏内酯联合应用在临床上的效应。
先导性试验表明，红花与银杏内酯的联用表现出协同作用，显著强于单独施用这两种单味药物所产生的效力。同时，本发明人还发现，二者不同配比(例如1∶10-10∶1)与效应之间的关系是非线性的。例如，在预期红花为主效应的范围内(例如抗凝，抗血栓形成作用)，药效并不总是随着红花含量的增加而表现出更强的态势；同样地，在预期银杏内酯为主效应的范围内(例如银杏内酯抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环作用)，药效也不总是随着银杏内酯含量的增加而增强，推测这可能与二者存在多靶点效应有关。尤其值得注意的是，在所有先导性药理实验中均发现了上述现象，这明显不同于现有技术的教导。经过深入研究，进一步确定了本发明中红花与银杏内酯的重量比例为1∶10-10∶1，优选为1∶5-5∶1，更优选为1∶1。
因此，本发明的一个目的是提供红花与银杏内酯联用在预防或治疗冠心病、心绞痛、瘀血阻滞所致的中风、半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛，脑梗塞相关疾病中的应用。本发明首次创建性地提出联合给予红花与银杏内酯能有效地治疗和/或控制由于许多复杂原因造成的上述疾病，提供了一种新的治疗方案作为现有技术的替代，这种疗法将是医生高度认可并着力推荐的。所述疾病包括但不限于红花已知能治疗或预防的疾病种类，所述疾病进一步包括减少胆固醇在血管壁的沉积，防治高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛及中风偏瘫后遗症。治疗脑动脉硬化症、脑萎缩、中风后遗症引起的神志不清、健忘、痴呆、经闭、痛经、产后淤阻腹痛、胸痛心痛、跌打损伤、关节肿痛等。抗动脉血管壁坏死、脱落，防止血栓形成，预防动脉粥样硬化、脑血栓、心肌梗塞的发生。
在上下文中，所述红花包括红花的原粉或提取物，其中提取物包括水和/或醇提取的有效部位或其中单一或几种活性成分的组合包括红花黄色素(Safflor yellow)及红花甙(Carthamin)，所述银杏内酯是指银杏叶提取物，包括水和/或醇提取的有效部位或单一或几种活性成分的组合包括从工业化和经济方面考虑，可采用以下提取工艺：(1)红花提取：取红花，干燥后粉碎成红花粗粉，用3倍量的纯化水煎煮提取3次，每次三十分钟，合并提取液，趁热滤过，浓缩成稠膏，加入4倍量的95％乙醇，充分搅拌，趁热滤过，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎后过80目筛备用。
(2)银杏内酯提取：取银杏叶洗净，用3倍量的50％乙醇浸泡提取3次，合并乙醇提取液，蒸出乙醇，加适量纯化水溶解并过滤，加适量氯化钠，用乙酸乙酯萃取。萃取物用DM-130柱吸附，纯化水洗脱，洗脱液上聚酰胺柱，用适量纯化水洗脱。浓缩洗脱液，用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂萃取，萃取液真空干燥。分离物经重结晶3～4次既得银杏内酯。
可将本发明药物组合物制成口服、静脉给药的剂型，例如颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸、注射剂等。
药效学试验例(一)材料1.1动物：昆明种小鼠，18～22g，27～32g，雄性；大鼠，Wistar种，体重280～320g，均由湖北省医学动物中心提供，合格证号：小鼠19-076；大鼠19-098，猫，体重2.0～3.0kg，雌雄兼用，市购。
1.2药品与试剂：红花银杏内酯注射液(HY，海南国瑞堂制药有限公司提供，规格：50mg：5mg/5ml)；脉络宁注射液(MLN，南京金陵制药有限公司生产，批号0401011)；盐酸肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司，批号040401)。
1.3器材：BS634型血小板聚集仪(北京生化制药厂)；MVIS-2000型全自动血液流变分析仪(进口)；UV-VIS2半自动生化测定仪(法国莫里埃公司)。
2方法与结果2.1对胶原蛋白-肾上腺素诱发的小鼠体内血栓形成的影响将体重27～32g的雄性小鼠分为5组，分别为空白对照组、HSH高、中、低3个剂量组(300、150、75mg/kg)和MLN组(7.4mL/kg)，分别腹腔注射各种药物，每天给药1次，连续4d，末次给药后30min，尾静脉注射胶原蛋白(84.4μg/只)、肾上腺素(3.38μg/只)的混合诱导剂，注射后即刻观察15min内小鼠偏瘫未恢复数，进行χ2检验，计算药物对脑血栓的保护率，结果见表1。
Tab.1 The effects of HSH on mice thrombosis induced bycollage-adrenalin in vivo
***P＜0.01 compared with NS；▲▲▲P＜0.01 compared with MLN结果显示，HSH(300mg/kg)对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成有明显的抑制作用，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)，与MLN组(7.4mL/kg)比差别也有显著意义(P＜0.01)。
2.2对急性血淤模型大鼠血液流变学的影响将大鼠分为6组，分别腹腔注射HSH高、中、低3个剂量组(72、36、18mg/kg)和MLN组(71.8mL/kg)，对照组和模型组给同体积生理盐水，分别腹腔注射各种药物，每天给药1次，连续7d.模型组与给药组于第7d皮下注射肾上腺素0.08mL/100g体重，共两次，间隔4h，两次中间将大鼠浸入冰水内5min，处置后停食，次晨戊巴比妥钠麻醉后颈动脉采血，MVIS-2000型全自动血液流变分析仪测定各项指标，结果见表2。
Tab.2 The effects of HSH on hemorrhedogy in rats( x±s)
***P＜0.01；**P＜0.05 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05compared with MLN
结果表明，模型组与正常对照组比，各项指标均明显增加，血淤模型成立；HSH对血液流变学各项指标均有明显的降低作用，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)。
2.3对大鼠体外血小板聚集功能的影响取禁食12～18h的雄性大鼠，麻醉后颈动脉采血，放入预先加好抗凝剂的试管中，混匀，离心5min(1000r/min)，取上清液为富血小板血浆(PRP).然后离心10min(2000r/min)，取上清液为贫小板血浆(PPP)。取PRP和PPP各200μL，以0.1mol/L磷酸盐缓冲液作对照，每次加入不同浓度的药液20μL，以ADP作诱导剂，在BS634型血小板聚集仪上测定5min的聚集曲线，以最大聚集率进行t检验，并求出各浓度聚集抑制百分率，结果见表3。
聚集抑制率＝〔(缓冲液最大聚集率-药物最大聚集率)/缓冲液最大聚集率〕×100％。
Tab.3 The effects of HSH on rat platelet aggregation by ADPin vitro( x±s)
***P＜0.01 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05 comparedwith MLN结果表明：XST对ADP诱导的血小板聚集有明显的抑制作用，与对照组比差别有非常显著意义(P＜0.01)，高中剂量的作用明显优于MLN注射液(P＜0.05，P＜0.01)。
2.4对猫脑血管阻力的影响取健康猫4只，麻醉后背位固定，分离一侧颈总动脉，将颈内动脉以外的分支全部结扎，将恒流泵输入端连于颈总动脉离心端，血液经恒流泵流入脑内，在恒流泵输入及输出端上分别连一三通管，侧管分别连两个检压计，前者记录血压，后者记录脑血管阻力，调节恒流泵速度，使血压和脑血管阻力稳定后，按不完全拉丁方设计动脉给药，0.2mL/kg，记录给药5min内脑血管阻力下降的最低值，以降低百分率进行t检验，结果见表4。
Tab.4 The effects of HSH on cerebrovascular resistance incats/( x±s)
***P＜0.01 compared with NS；▲▲P＜0.05 compared with MLN结果显示，HSH可以降低猫的脑血管阻力，与对照组比差别有显著意义(P＜0.01)，高剂量与MLN比差别也有显著意义(P＜0.05)。
2.5对高脂血症小鼠的影响将雄性小鼠分为6组，除正常对照外，其余各组每日喂饲高脂饲料，同时按不同剂量组分别腹腔注射HSH(150、75、37.5mg/kg)和MLN(7.4mL/kg)，每天给药1次，连续7d，末次给药30min后眼眶采血，用半自动生化测定仪测定血清胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇含量，结果见表5。
Tab.5 The effects of SXT on bloodfat mice( x±s)
***P＜0.01；**P＜0.05 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05compared with MLN结果显示，模型组与对照组比，差别有显著意义，高脂模型成立.与模型组比较，HSH 3个剂量均能明显降低甘油三脂的含量P＜0.05，高中剂量的作用明显优于MLN P＜0.01；高中剂量还能明显降低胆固醇含量，作用明显优于MLN P＜0.01；中剂量可使高密度脂蛋白含量明显增加P＜0.05。
(二)1.材料1.1动物BalB/C小鼠，♂，18g～22g(均由湖北省医学动物中心提供，合格证号：小鼠19-032)；Wistar大鼠，♀♂兼用，250g～350g(均由湖北省医学动物中心提供，合格证号：19～067)。
1.2药品与试剂 红花银杏内酯注射液(HY，海南国瑞堂制药有限公司提供，规格：50mg：5mg/5ml)；尼莫地平(山西亚宝药业集团股份有限公司，批号：020121)；银可络(深圳海王药业有限公司，批号：011006)；伊文思蓝、甲酰胺等试剂(分析纯)均为市售品。
1.3仪器ISP-21生化分析仪(荷兰威图公司)；MDK-3200G双通道全自动血流变测试分析仪(重庆麦迪克科技开发有限公司)。
2.实验方法2.1小鼠断头模型的建立取BalB/C小鼠60只，随机分为空白对照组、尼莫地平组、银可络组和GL高剂量组、中剂量组、低剂量组，每组10只动物。其中，HY给药剂量折算动物给药剂量，尼莫地平和银可络依据人体用量折算小鼠给药剂量。空白对照组生理盐水灌胃，其余各组相应药物灌胃，1次/d，连续7d。末次给药后1h，自小鼠耳根下快速断头，记录从断头开始至其最后一次喘息停止的时间作为断头喘息持续时间[6]。
2.2急性不完全性脑缺血(AICI)大鼠模型的建立取Wistar大鼠84只，随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平组、银可络组和HY高剂量组、中剂量组、低剂量组，每组12只动物。大鼠给药剂量折算方法同“2.1”项。假手术组和脑缺血模型组生理盐水灌胃，其余各组相应给予药物灌胃，1次/d，连续7d。末次给药后1h，除假手术组外，其余各组均结扎大鼠双侧颈总动脉，形成急性不完全性脑缺血模型。
2.3脑指数及脑含水量测定：取“2..2”项下每组动物6只，于双侧颈总动脉结扎3h后断头，开颅取脑，迅速称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后将脑在110℃烤箱中烤至恒重，计算脑含水量(脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％)。
2.4脑毛细血管通透性检查：取“2 2”项下每组动物6只，假手术组直接从尾静脉注射伊文思蓝5mg/kg，脑缺血模型组及各给药组在结扎双侧颈总动脉前5min从尾静脉注射伊文思蓝50mg/kg。结扎3h后断头，取脑称重，并分别浸泡于甲酰胺溶液中，在45℃恒温箱中温育72h，待脑组织中色素全部浸出，取浸出液在630nm处用生化分析仪测定，计算脑内伊文思蓝含量。
2.5 HY对AICI大鼠血液流变学的影响取Wistar大鼠60只，分组及给药方法同“2.2”项，每组10只动物。末次给药后1h，除假手术组外，其余各组按“2.2”项下方法造脑缺血模型。结扎3h后，颈动脉插管取血，测定大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、全血还原粘度、红细胞聚集指数及红细胞变形指数。
2.6统计学处理x所有数据经SPSS8 0统计软件处理，结果以±s表示；组间比较采用t检验。
3结果3.1 HY对小鼠断头后喘气持续时间的影响实验结果表明，高、中剂量HY组具有延长小鼠断头后喘息持续时间的作用，低剂量HY组、尼莫地平组和银可络组作用不明显，详见表1。
表1 HY对小鼠断头后喘息持续时间的影响(n＝10， x±s)Tab 1 Effects of HY on the duration of gasp in decapita.Tivemice(n＝10， x±s)组别 剂量(mg/(kg.d)) 喘气持续时间(S)空白对照组 20.1±1.38HY高剂量组 80 24.3±1.54HY中剂量组 40 22.6±1.21HY低剂量组 20 20.8±1.69尼莫地平组 4 21.2±1.28银可络组 40 21.0±1.82与空白对照组比较：Δp＜0.05，ΔΔp＜0.013.2 AICI大鼠模型HY对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响：实验结果显示，AICI模型组脑指数及脑含水量与假手术组比较有显著性差异，脑含水量增加；高、中剂量HY组与AICI模型组比较有显著性差异，脑含水量减少，详见表2。
表2 HY对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响(n＝6， x±s)Tab 2 Effects of HY on the index and the water content ofbrain in AICI rats(n＝6， x±s)组别 剂量(mg/(kg·d)) 脑指数 脑含水量(％)假手术组 0.65±0.07 77.16±0.82模型组 0.79±0.05 79.72±0.27HY高剂量组 40 0.70±0.08 77.5±0.54HY中剂量组 20 0.72±0.06 77.96±0.69HY低剂量组 10 0.75±0.04 78.12±0.18尼莫地平组 2 0.76±0.05 78.47±0.93银可络组 20 0.72±0.07 78.08±0.86与假手术组比较Δp＜0.05：与模型组比较：*p＜0.05compared with sham-operation：Δp＜0.05；compared with model*p＜0.053.3 HY对AICI大鼠脑毛细血管通透性的影响：实验结果显示，与假手术组相比，模型组大鼠的脑毛细血管通透性显著增加；与模型组相比，各给药组均有降低脑毛细血管通透性的作用，其中高剂量GL组作用显著，详见表3。
表3 HY对AICI大鼠脑毛细血管通透性的影响(n＝6， x±s)Tab 3 Effects of HY on the cerebral capillary permcabilityin AICI rats(n＝6， x±s)剂量组别 伊文思蓝含量(ug/g脑湿重(mg/(kg·d))假手术组 3.62±2.38模型组 6.14±2.91HY高剂量组 40 3.87±1.83HY中剂量组 2 4.03±2.15HY低剂量组 10 4.68±2.54尼莫地平组 2 4.16±1.59银可络组 20 3.98±2.33与假手术组比较Δp＜0.05：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.013.4 HY对AICI大鼠血液流变学的影响测定结果经统计学处理，模型组与假手术组相比血液粘滞性明显增高，高、中剂量HY组与模型组比较，全血粘度、血浆粘度明显降低，红细胞变形能力明显增强；尼莫地平和银可络也具有降低血液粘滞性的作用，详见表4。
表4 HY对AICI大鼠血液流变学的影响(n＝10， x±s)Tab 4 Effect s of HY on the hemorrheology in AICI rats(n＝10， x±s)全血粘度剂 红细胞压 红细胞聚 红细胞刚 红细胞变级别 高切 血浆粘度量 低切(3/s) 积 集指数 性指数 形指数(200/s)假手术组 7.70±0.87 18.77± 1.71± 37.73± 3.29± 5.84± 0.95±1.95 0.01 3.55 0.61 0.82 0.05
模型组 8.70±0.65 43.22± 2.37±.35 40.88± 4.96± 10.78± 1.22±7.83 3.77 0.56 0.76 0.06HY高剂量 40 7.94±0.65 20.4 34.47 1.55± 40.16± 2.36± 5.84± 0.94±组 0.03 2.42 0.09 1.07 0.08HY中剂量 20 8.12±0.81 28.29± 1.72± 41.02± 2.64± 9.03± 1.09±组 4.76 0.02 1.54 0.45 0.83 0.04HY低剂量 10 8.38± 36.24± 1.99± 40.63± 4.13± 9.65± 1.12±组 0.70 10.86 0.12 1.92 1.06 0.91 0.07尼莫地平 2 8.21± 31.52± 2.29± 41.67± 3.38± 10.02± 1.16±组 0.69 3.48 0.04 3.28 0.62 0.96 0.09银可络组 20 8.65± 35.86± 2.03± 41.36± 3.74± 9.30± 1.10±0.99 3.79 0.08 2.58 1.25 1.05 0.06制剂实施例实施例1 片剂
示例工艺：取活性成分和乳糖置于V型混合器中混匀，过筛后加适量60％乙醇制粒，60℃干燥，加入硬脂酸镁，充分混匀，压片。所得片剂可进一步包衣。
实施例2 胶囊剂处方红花提取物 100.0g银杏内酯 50.0g淀粉 100.0g示例工艺：取活性成分和淀粉置于V型混合器中混匀，过筛后加适量10％淀粉糊制粒，60℃干燥，灌装2号胶囊1000粒，即得。
实施例3注射剂
示例工艺：取银杏内酯加到注射用水中，调节PH约为6.8-8.0，搅拌完全溶解。用注射用水溶解红花提取物，然后加至银杏内酯溶液中。加入适量活性炭，加热微沸30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌，即得。
实施例4 注射用粉针处方红花提取物 10.0g银杏内酯 5.0g示例工艺：取银杏内酯10g，加注射用水适量用碳酸钠调节PH至8.0使溶解，取红花提取物10g加注射用水溶解制成溶液，将红花提取物水溶液加入银杏内酯溶液中加注射用水至1000ml，加入0.5％针用活性炭，加热微沸30min，冷却，除菌过滤，分装1000支，即得。
实施例5 滴丸剂处方红花提取物 50mg银杏内酯 25mg聚乙二醇6000 200mg泊洛沙姆 30mg硬脂酸 70mg工艺示例：取PEG6000加热熔融，加入红花提取物、泊洛沙姆和硬脂酸，待完全熔融后，搅拌下加入银杏内酯提取物。将混合物滴入液体石蜡冷凝液中成丸。
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