发明背景

白三烯构成一组局部作用的激素，在活体中由花生四烯酸产生。 主要的白三烯为白三烯B4(简称为LTB4)，LTC4，LTD4，和 LTE4。这些白三烯的生物合成从5-脂氧化酶对花生四烯酸发生酶 作用产生所知的白三烯A4(LTA4)开始，该LTA4经随后的酶促步 骤转变为其它白三烯。白三烯生物合成及代谢的进一步详情见书： Leukotrienes and Lipoxygenases，ed.J.Rokach，Elsevier， 阿姆斯特丹(1989)。白三烯在活体中的作用及它们在各种疾病状态 中所起的作用在Rokach的此书中也作了讨论。

Young等人的美国专利4,957,932公开了通式1的化合物作为 白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂。本化合物与Young的化合物 的不同主要在于在结构的左侧具有不同的杂环的环。Fujikawa在欧 洲专利367,235中描述了噻吩并[2，3-b]-吡啶2，但其连接点 和主要取代基的性质不同于本化合物。Musser等人在美国专利 4,794,188中描述了化合物3作为脂氧合酶抑制剂并具有抗炎和抗 过敏活性。然而，化合物3与本化合物的不同主要在于Ar1与我们的 HETA基团不同。因此，本发明的化合物是新的。 Young，et al. U.S.P.4，957，932 Fujikawa EP367，235 3.Ar1-X-Ar-Z-(R)n

Musser et al.

U.S.P.4，794，188

发明概述

本发明涉及具有作为白三烯拮抗剂活性的5，6-融合杂环酸，它 们的制备方法，及在哺乳类(特别是人类)中应用这些化合物的方法 和药学制剂。

由于它们作为白三烯拮抗剂的活性，本发明的化合物可用作抗哮 喘，抗过敏，抗炎，和细胞保护剂。它们也用于治疗心绞痛，大脑性 痉挛，肾小球肾炎，肝炎，内毒素血症，葡萄膜炎，和同种异体移植 排异。 发明详述

本发明的化合物以通式I或其药物学上可接受的盐最被认知： 通式I： 其中： R1是  H或R2； R2是  较低的烷基，较低的烯基，较低的炔基，-CF3，-CH2F，

  -CHF2，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2

  或两个R2基团连接于同一个原子可形成单环或多至8个原

  子的双环的环，它包含碳原子和从O，S和N中选择的最多

  2个杂环原子， R3是  H或R2； R4是  R3，卤素，-NO2，-CN，-OR3，-SR3，N(R3)2，

  NR3COR7，S(O)R2，或S(O)2R2； CR3R22可以是标准氨基酸根： R5是  H，卤素，-NO2，-N3，-CN，-SR2，-S(O)R2，

  S(O)2R2，-N(R3)2，-OR3，-COR3，或较低的烷基； R6是  -(CH2)s-C(R7)2-(CH2)s-R8或-CH2CON(R20)2； R7是  H或较低的烷基： R8是  A)包含3至12核心碳原子和从N，S，和O中选择的1

  或2个核心杂环原子的单环或双环杂环基，并且杂环基中的

  每个环由5或6个原子形成，或B)W-R9基； R9    包含最高达21个碳原子并且是(1)烃基或(2)有机开链

  的或在环中含不超过一个杂环原子的单环羧酸的酰基； R10是 H，较低的烷基，或苄基； R11是 较低的烷基，COR14，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或

  CH2CH2 Ph(R26)2； R12是 H，R11，或两个R12基团与同一个N相连接可形成由5或

  6个原子组成的饱合环，包含碳原子和从O，S，和N中选

  择的最多至2个杂环原子； R13是 较低的烷基，较低的烯基，较低的炔基，-CF3，Ph(R26)2，

  CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2； R14是 H或R13； R15是 H，氧杂环丁烷基或R11； R16是 H，较低的烷基，或OH； R17是 较低的烷基，较低的烯基，较低的炔基，Ph(R26)2，

  CH2Ph(R26)2，或CH2CH2Ph(R26)2； R18是 R13； R19是 H，较低的烷基，较低的烯基，较低的炔基，-CF3，Ph，

  CH2Ph，或CH2CH2Ph； R20是 H，较低的烷基，Ph(R26)2，CH2Ph(R26)2，或

  CH2CH2Ph(R26)2或两个R20基团与同-个N连接可形成

  由5或6个原子组成的饱合环，包含碳原子和从O，S和N

  中选择的最多至2个杂环原子； R21是      H或R17； R22是      R4，CHR7OR3，或CHR7SR2； R23，R24和R25各自独立地是H，较低的烷基，-CN，-CF3，

       C(R3)2OH，COR3，CO2R7，CON(R20)2，OR3，SR2，

       S(O)R2，S(O)2R2，N(R12)2，卤素，或一个电子对； R26是      H，较低的烷基，SR27，-OR28，-N(R28)2，-CO2R7，

       CON(R28)2，-COR7，-CN，CF3，NO2，SCF3，或卤素； R27是      较低的烷基，苯基，或苄基； R28是      R27，H或COR7，或两个R28基团与同一个N连接可形成

       一个由5或6个原子组成的饱合环，包含碳原子和从O，S

       或N中选择的最多至2个杂环原子； m和m′     独立地是0-8 p和p′     独立地是0-8； m+p是      1-10，此时X2是O，S，S(O)，或S(O)2并且Z1是

       一个键； m+p是      0-10，此时Z1是HET(R23R24R25)； m+p是      0-10，此时X2是CR3R16； m′+p′是  1-10，此时X3是O，S，S(O)，或S(O)2并且Z2是

       一个链； m′+p′是  1-10，此时Z2是HFT(R23R24R25)； m′+p′是  1-10，此时X3是CR3R16； s是        0-3； Q1是       四唑-5-基(tetrazol-5-yl)，-CO2R3，CO2R6，

      -CONHS(O)2R13，-CN，-CON(R20)2，NR21S(O)2R13，

      -NR21CON(R20)2，-NR21COR14，OCON(R20)2，-COR19，

    -S(O)R18，-S(O)2R18，-S(O)2N(R20)2，-NO2，

    NR21CO2R17，-C(N(R12)2)＝NR21，-C(R19)＝NOH，

    P(O)(OR10)2或C(R3)2OR3；或如果Q1是CO2H并且

    R22是-OH，-SH，CHR7OH或-NHR3，则Q1和R22

    以及它们相互连接所通过的碳原子可经失水形成杂环的环； Q2是    H，OR15，较低的烷基，卤素，或Q1； W是     O，S，或NR3； X1是    O，S，-S(O)-，-S(O)2-，＝NR3，-C(R3)2-，

    或一个键； X2和X3独立地是O，S，S(O)，S(O)2，CR3R16，或一个键； Y是     -CR3＝CR3-，C(R3)2-X1-，-X1-C(R3)2-，

    -C(R3)2-X1-C(R3)2-，CH(CH2)CH-，-C≡C-，

    -CO-，-NR3CO-，-CONR3-，O，S，或NR3； Z1和Z2独立地是HET(R23R24R25)或一个键； HET是   苯，吡啶，呋喃，噻吩，噻唑或1，2，5-噻二唑的二根； HETA是  HE1或HE2： HE1是 HE2是 A和A1各自独立地是N或CR5： B是     O，S或S(O)； D是    N或CR4； E是    CR4，当D是CR4时； E是    CR3，当D是N时。

优选的通式I的化合物是通式Ia的化合物： 其中： B是   S或O； R4是  H，较低的烷基，卤素，CN，CF3，或S(O)2R2； R5是  H或卤素； m和m′各自独立地是1-6； p′是 0或1； Q1是  CO2R3，CO2R6，-CONHS(O)2R13，四唑-5-基或

  C(R3)2OH； Q2是  H，C(R3)2OH，卤素，OR15，CON(R20)2，P(O)(OR10)2，

  SO2R18，CO2R3或较低的烷基； X2是  S或O； Y是   -CH＝CH-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-CH2-，

  -C≡C-，-C(CH2)2-或-CH(CH2)CH-； Z2是  HET(R23R24)或一个键；和 HET是  苯，1，2，5-噻二唑，噻唑或噻吩的二根；并且其余取代

   基按通式I的定义。

通式I的一组更优选的化合物由通式Ib描述： 其中： R3是  H，较低的烷基，或两个R3与同一个碳相连接可形成一个

  3至6原子的单环的环，任选包含一个氧或硫； R4是  H，较低的烷基，卤素，-CN，CF3，或-S(O)2R2； R23和R24独立地是H，卤素，较低的烷基，SR2，CF3，COR3或

  C(R3)2OR3； m和m′独立地是1-5； p′是 0或1； Q1是  -CO2R3，四唑-5-基，或-CONHS(O)2R13；和 Q2是  H，C(R3)2OH，P(O)(OR10)2，SO2R18，CO2R3或OR15； Y是   -CH＝CH-，-CH2O-，或-OCH2-； Z2是  HET(R23R24)；和 HET是 苯，1，2，5-噻二唑，噻唑或噻吩的二根；并且其余的取

  代基按通式I定义。

通式I的一组最优选的化合物由通式Ic描述： 其中： R2是  较低的烷基或苯基； R3是  H，较低的烷基或两个R3与同一个碳连接可形成3至6原

  子的单环，任选包含一个氧或一个硫； R4是  H，卤素或-S(O)2R2； R15是 H，氧杂环丁烷基或较低的烷基； R18是 较低的烷基； R23和R24独立地是H，卤素，较低的烷基，SR2，CF3，COR3或

  C(R3)2OH； R10是 H，较低的烷基或苄基； P′   是0或1；和 Q2是  H，C(R3)2OH，P(O)(OR10)2，S(O)2R18，CO2R3或

  OR15。 定义

下列缩写具有指定的含义：

Ac   ＝乙酰

Ac2O＝醋酸酐

AlBN ＝2，2′-偶氮二异丁腈

Bn   ＝苄基

DHP    ＝2，3-二氢-4H-吡喃

DIBAL  ＝二异丁基铝氢化物

DIPHOS ＝1，2-二(二苯膦基)乙烷

DMAP   ＝4-(二甲氨基)吡啶

DMF    ＝N，N-甲基甲酰胺

DMSO   ＝二甲基亚砜

DX     ＝6，8-二氧代二环[3.2.1]辛-3-烷基

Et3N  ＝三乙胺

EtOAc  ＝乙酸乙酯

Fur    ＝呋喃基

KHMDS  ＝六甲基二硅氮烷钾

LDA    ＝二异丙胺锂

MCPBA  ＝间氯苯甲酸

Ms     ＝甲磺酰基＝mesyl

MsO    ＝甲磺酸盐＝mesylate

NBS    ＝N-溴琥珀酰胺

NCS    ＝N-氯琥珀酰胺

NSAID  ＝非甾体抗炎药物

OX     ＝氧杂环丁-3-烷基

PCC    ＝吡啶氯铬酸盐

PDC    ＝吡啶重铬酸盐

Ph     ＝苯基

Phe    ＝苯二基(benzenediyl)

PPTS   ＝吡啶对甲苯磺酸盐

pTSA   ＝对-甲苯磺酸

Pye      ＝吡啶二基(pyridinediyl)

r.t.     ＝室温

rac.     ＝消旋的

Tdz      ＝1，2，5-噻二唑-3，4-二基

Tf       ＝三氟磺酰甲烷＝triflyl

TfO      ＝三氟磺酸甲烷＝triflate

Th       ＝2-或3-噻吩基

THF      ＝四氢呋喃

THi      ＝噻吩二基(thiophenediyl)

THP      ＝四氢吡喃-2-基

Thz      ＝噻唑-2-基

T4P      ＝四氢吡喃-4-基

TLC      ＝薄层层析

Ts       ＝对-甲苯磺酰＝tosyl

TsO      ＝对-甲苯磺酸盐＝tosylate

Tz       ＝1H(或2H)-四氮茂-5-酰基

C3H5  ＝丙烯基 烷基缩写

Me       ＝甲基

Et       ＝乙基

n-Pr     ＝正丙基

i-Pr     ＝异丙基

n-Bu     ＝正丁基

i-Bu     ＝异丁基

s-Bu     ＝次丁基

t-Bu  ＝叔丁基

c-Pr  ＝环丙基

c-Bu  ＝环丁基

c-Pen ＝环戊基

c-Hex ＝环乙基

术语烷基，烯基，和炔基指直链的，支链的，和环状的结构及其 组合。

术语“烷基”包括“环烷基”和“较低的烷基”并扩展为包括最 高达20个碳原子的碳链。烷基基团的实例包括辛基，壬基，十一烷 基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，二十烷基，3，7- 二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基等。

“较低的烷基”包括“较低的环烷基”并指1至7碳原子的烷基 基团。较低的烷基基团的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基， s-和t-丁基，戊基，己基，庚基等。

“环烷基”包括“较低的环烷基”并指含有3至12个碳原子的 -或多个环的烃，而该烃具有最多至总共20个碳原子。环烷基基团 的实例为环丙基，环戊基，环庚基，aldamantyl，环十二烷基甲基， 2-乙基-1-二环[4.4.0]癸基等.

“较低的环烷基”指含3至7个碳原子的一或多个环的烃，而该 烃具有最多至总共7个碳原子。较低的环烷基基团的实例为环丙基， 环丙基甲基，环丁基，2-环戊基乙基，环庚基，二环[2.2.1] 庚烷-2-基等。

术语“烯基”包括“环烯基”和“较低的烯基”并指2至20个 碳原子的烯基基团。烯基基团的实例包括丙烯基，5-癸烯-1-基， 2-十二碳烯-1-基等。

“较低的烯基”包括“较低的环烯基”并指2至7个碳原子的烯 基基团。较低的烯基基团的实例包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，戊 烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2- 丁烯基等。

“环烯基”包括“较低的环烯基”并指3至20个碳原子的烯基 基团，它包括一个3至12个碳原子的环，且其中烯基双键可位于结 构中的任何位置。环烯基基团的实例为环丙烯-1-基，环己烯-3- 基，2-乙烯釉质(vinyladamant)-1-基，5-亚甲基-十二碳 -1-烷基。

“较低的环烯基”指3至7个碳原子的烯基基团，它包括3至7 个碳原子的环并且其中双键可位于结构中的任何位置。较低的烯基基 团的实例为环丙烯-1-基，环己烯-3-基，2-环戊基乙烯-1- 基等。

术语“炔基”包括“环炔基”和“较低的炔基”并指2至20个 碳原子的炔基基团。炔基基团的实例为乙炔基2-十五碳炔-1-基， 1-二十碳炔-1-基(1-eicosyn-1-yl)等。

“较低的炔基”包括“较低的环炔基”并指2至7个碳原子的炔 基基团。较低的炔基基团的实例包括乙炔基，丙炔基，3-甲基-1 -戊炔基，2-庚炔基等。

“环炔基”包括“较低的环炔基”并指5至20个碳原子的炔基 基团，它包括一个3至20个碳原子的环。炔基三键可位于基团中任 何位置，其附带条件是如果该三键在环中则该环必须是含10个或 10以上碳原子。环炔基的实例为环十二炔-3-基，3-环己基- 1-丙炔-1-基等。

“较低的环炔基”指包含一个3至5个碳原子环的5至7个碳原 子的炔基基团。较低的环炔基的实例为环丙乙炔基，3-(环丁)- 1-丙炔基等。

“较低的烷氧基”指直链，支链，或环状构型的1至7个碳原子 的烷氧基基团。较低的烷氧基基团的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧 基，异丙氧基，环丙氧基，环己氧基等。

“较低的烷硫基”指直链，支链，或环状构型的1至7个碳原子 的烷硫基基团。较低的烷硫基基团的实例包括甲硫基，丙硫基，异丙 硫基，环庚硫基等。作为示范，丙硫基基团表示-SCH2CH2CH3。

“较低的烷基磺酰基”指直链，支链，或环状构型的1-7个碳 原子的烷基磺酰基基团。较低的烷基磺酰基的实例为甲基磺酰基，2 -丁基磺酰基，环己基甲基磺酰基等。作为示范，2-丁基磺酰基表 示-S(O)2CH(CH3)CH2CH3。

术语“烷基羰基”包括“较低的烷基羰基”并指直链、支链或环 状构型的1至20个碳原子的烷基羰基基团。烷基羰基基团的实例是 甲缩醛(formyl)，2-甲基丁羰基，十八碳羰基，11-环己基十一 碳羰基等。因此，11-环己基十一碳羰基基团即C-Hex-(CH2)10-CO-。

“较低的烷基羰基”指直链，支链，或环状构型的1至8个碳原 子的烷基羰基基团。较低烷基羰基基团的实例为甲缩醛，2-甲基丁 羰基，环己基乙酰等。作为示范，2-甲基丁羰基基团表示 -COCH(CH3)CH2CH3。

术语Ph(R26)2表示一个被两个R26取代基取代的苯基基团。

卤素包括F，Cl.Br.和I。

应认为任何取代基(如R7，R12，R26等)在特定分子中的 定义不依赖于其在分子中其它位置的定义。因此，-N(R12)2表示 -NHH，-NHCH3，-NHC6H5等。

两个R2基团连接形成的环包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己 烷，环庚烷，环辛烷，噁丁环，四氢呋喃，四氢吡喃，6，8-二氧代 二环[3.2.1]辛烷，四氢噻吩，四氢噻喃，吡咯烷，哌啶，吗啉， 硫代吗啉，和哌嗪。

两个R12，R20，或R28基团通过N连接形成的杂环包括吡咯 烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，和N-甲基哌嗪。

当Q1和R22和它们相连所通过的碳形成一个环时，如此形成 的该环包括内酯，内酰胺，和硫内酯。

Q前药酯(即Q＝COOR6)意在包括Saari等，J.Med.Chem.， 21，No.8，746-753(1978)，Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.， 32，No.6，2241-2248(1984)和Bundgaarcl等，J.Med.Chem.， 30，No.3，451-454(1987)描述的酯。在R8的定义内，一些代 表性的单环的或双环的杂环基为：

2，5-二氧代-1-吡咯烷基，

(3-吡啶基羰基)氨基，

1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基，

1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基，

2，4-咪唑啉二酮-1-基(imidazolinedion-1-yl)，

2，6-哌啶二酮-1-基(piperidinedion-1-yl)，

2-咪唑基，

2-氧代-1，3-二噁茂-4-基(2-oxo-1，3-dioxolen-4-yl)，

哌啶-1-基，

吗啉-1-基，和

哌嗪-1-基。

术语“标准氨基酸”指下列氨基酸：丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨 酸，精氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，异亮 氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨 酸，色氨酸，酪氨酸，和缬氨酸。(见F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，1958(12)，p.140.) 光学同分异构体-非对映异构体-几何异构体

本文描述的一些化合物包含一或多个不对称中心并从而可产生非 对映异构体和光学同分异构体。本发明意在包括这些可能的非对映异 构体以及它们的外消旋的和解析的对映度量上纯的形式和其药物学上 可接受的盐。

本文描述的一些化合物包含烯属烃双键，而且除非另有特指，意 在包括E和Z两种几何异构体。 盐

本发明的药物学组合物包含一种通式I的化合物作为活性成分或 其药物学上可接受的盐，并可还包含一种药物学上可接受的载体和任 选其它的治疗学成分。术语“药物学上可接受的盐”指从包括无机碱 和有机碱在内的药物学上可接受的非毒性碱制备的盐。从无机碱衍生 的盐包括：铝，铵，钙，铜，高铁的，亚铁的，锂，镁，三价锰盐， 亚锰，钾，钠，锌等的盐。特别优选的是铵，钙，镁，钾，和钠盐。 衍生盐的药物学上可接受的有机非毒性碱包括伯，仲，和叔胺，包括 自然产生的取代胺在内的取代胺，环胺，和碱性离子交换树脂，如精 氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，乙 -二乙氨基乙醇，2-甲氨基乙醇，氨基乙醇，乙二胺，N-乙基吗 啉，N-乙基哌啶还原葡糖胺，葡萄糖胺，组氨酸，哈胺，异丙胺， 赖氨酸，甲基还原葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因， 嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，二甲醇氨基甲烷等。

当本发明的化合物为碱时，盐可从包括无机和有机酸的药物学上 可接受的非毒性酸制备。这样的酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑 磺酸，枸橼酸，乙烷磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐 酸，羟乙基磺酸，乳酸，顺丁烯二酸，苹果酸，杏仁酸，甲烷磺酸， 粘液酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，P -甲苯磺酸等。特别优选的为枸橼酸，氢溴酸，盐酸，顺丁烯二酸， 磷酸，硫酸，和酒石酸。

应理解为在下述治疗方法的讨论中，提及通式I的化合物意在也 包括药物学上可接受的盐。 应用

通式I的化合物拮抗白三烯作用的能力使它们可用于在人类受试 者中防止或逆转由白三烯引起的症状。这种对白三烯作用的拮抗表明 该化合物和其药物学组合物可用于在哺乳类中并特别是在人类中治疗， 防止，或改善：1)肺疾患包括疾病如哮喘，慢性支气管炎，和相关 的阻塞性气道疾病，2)过敏和过敏性反应如过敏性鼻炎，接触性皮 炎，过敏性结膜炎等，3)炎症如关节炎或炎性肠疾病，4)疼痛， 5)皮肤疾患如非特异性湿疹等，6)心血管疾患如心绞痛，心肌缺 血，高血压，血小板聚集等，7)免疫学或化学(环胞霉素)病因引 起的缺血所产生的肾功能不全，8)偏头痛或丛集性头痛，9)眼病 如葡萄膜炎，10)化学，免疫学或感染性刺激所致的肝炎，11)创伤 或休克状态如烧伤，内毒素血症等，12)同种移植排异，13)防止治 疗性施用细胞因子如白介素II和肿瘤坏死因子相关的副作用，14)慢 性肺疾病如囊性纤维化，支气管炎和其它小-和大-气道疾病，和 15)胆囊炎。

因此，本发明的化合物也可用于治疗或防止哺乳类(特别是人类) 疾病状态例如侵蚀性胃炎；侵蚀性食道炎；腹泻；大脑性痉挛；早产； 自发性流产；痛经；缺血；有毒的物质引起的肝，胰，肾或心肌组织 损害或坏死；由肝毒剂如CCI4和D-半乳糖胺引起的肝实质损害； 缺血性肾衰；疾病引起的肝损害；胆盐引起的胰或胃损害；创伤或压 力引起的细胞损害；和甘油引起的肾衰。该化合物还显示细胞保护作 用。

化合物的细胞保护活性可通过记录胃肠粘膜对强刺激剂毒性作用 如阿斯匹林或消炎痛的产溃疡作用的抵抗增加观察到。除减轻非甾体 抗炎药物对胃肠道的作用外，动物研究显示细胞保护剂可防止经口施 用强酸，强碱，乙醇，高纯盐溶液等引起的胃损害。

两种测定法可用于测量细胞保护能力。这些测定法是；(A)乙醇 引起的损害测定法和(B)消炎痛引起的溃疡测定法并且在EP140684 中被描述。 剂量范围

当然，通式I的化合物的预防性或治疗性剂量的大小将随要治疗 的疾患的严重性和通式I的特定化合物和其施用途径而不同。剂量大 小还根据每个病人的年龄，体重和反应而不同。一般地，用于抗哮喘， 抗过敏或抗炎和一般来说用于除细胞保护外，对哺乳动物每日剂量范 围在0.001mg至约100mg每kg体重，优选0.01mg至约10mg每kg体 重，而最优选0.1至1mg每kg体重，以单一或分开的剂量。另一方 面，在一些情况下，可能需要使用超过这些范围的剂量。

应用静脉内施用的组合物，用于抗哮喘，抗炎，或抗过敏的合适 剂量范围是约0.001mg至约25mg(优选0.01mg至约1mg)通式I的 化合物每kg体重每日，而用于细胞保护则是约0.1mg至约100mg(优 选约1mg至约100mg并更优选约1mg至约10mg)通式I的化合物每 kg体重每日。

在使用口服组合物情况下，用于抗哮喘，抗炎或抗过敏的合适剂 量范围是，如，约0.01mg至约100mg通式I的化合物每kg体重每日， 优选约0.1mg至约10mg每kg，而用于细胞保护则是0.1mg至约100mg (优选约1mg至约100mg并更优选10mg至约100mg)通式I的化合 物每kg体重每日。

为治疗眼病，用于眼的限制剂包含按体积0.001-1％通式I的 化合物溶液或悬液于可接受的眼配方中可以应用。

用作细胞保护剂的通式I的化合物的确切量特别依赖于施用它是 愈合损伤的细胞还是避免进一步损伤，损伤的细胞的性质(如胃肠溃 疡对肾坏死)，和引起损害物质的性质。一个使用通式I的化合物避 免进一步损伤的实例是将通式I的化合物与NSAID共同施用，否则 NSAID可能引起这样的损害(例如，消炎痛)。为这种用途，该通式 I的化合物在施用NSAID前后各30分钟内施用。优选在NSAID前或 同时施用(例如，以复合剂量形式)。 药物组合物

可采用任何合适途径用药，以为哺乳类，特别是人类提供有效剂 量的本发明的化合物。例如，口，直肠，局部，胃肠外，眼，肺，鼻 等途径可以采用。剂量形式包括片剂，锭剂，胶体溶液，溶液，胶囊， 霜，软膏，气雾剂等。

本发明的药物组合物包含通式I的化合物作为活性成分或其药物 学上可接受的盐，并也可包含药物学上可接受的载体和任选其它治疗 成分。术语“药物学上可接受的盐”指从包括无机碱或酸和有机碱或 酸在内的药物学上可接受的非毒性碱或酸制备的盐。

该组合物包括适合经口，直肠，局部，胃肠外(包括皮下，肌肉 内，和静脉内)，眼(眼的)，肺(鼻或颊吸入)，或鼻施用的组合 物，虽然在给定情况中最适合的途径依赖于被治疗的疾患的性质和严 重性以及该活性成分的性质。它们可方便地以单位剂量给予并用药物 领域公知的任何方法制备。

为经吸入用药，本发明的化合物可从压力容器或喷雾器中以气雾 喷射形式方便地给药。该化合物也可以粉剂给药，该粉剂按配方制造 并可借助吸入法粉剂吸入装置使该粉剂组合物被吸入。优选的供吸入 的给药系统为经测定剂量吸入(MDI)气雾剂，它可在适合的推进剂 如碳氟化合物或烃中配方为通式I化合物的悬液或溶液。

通式I化合物的适合的局部用药配方包括经皮装置，气雾剂，霜 剂，软膏，洗剂，撒布粉等。

在实用中，通式I的化合物可作为活性成分按照常规的药物混合 技术与药物载体密切混合。根据希望的给药形式，如口服或胃肠外 (包括静脉内)，载体可采用大量不同的形式。在制备口服剂的组合 物时，可采用任何常规的药物学介质，如：水，甘油，油，乙醇，增 味剂，防腐剂，增色剂等用于制备口服液体制剂如悬液，酏剂和溶液； 或载体如淀粉，糖，微结晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合 剂，分解剂等用于制备口服固体制剂如粉剂，胶囊和片剂，固体口服 制剂比液体制剂优选。由于应用方便，片剂和胶囊代表了最有利的 口服剂量单位形式，其中显然应用了固体药物载体。如果需要，片剂 可用标准的水性和非水性技术包被。

除上述常见剂量形式，通式I的化合物也可用控释方法和/或给 药装置给药，如在美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809； 3,598,123；3,630,200和4,008,719中所述，其内容在此引入作为 参考。

适合口服用药的本发明的药物组合物可呈现为分离的单位如胶囊， 扁胶囊或片剂，每一枚含有预定量的活性成分，为粉剂或颗粒或为于 水性液体，非水性液体，水包油乳剂或油包水液体乳剂中的溶液或悬 液。该组合物可用任何药学方法制备，但所有方法都包括将活性成分 与构成一或多种需要的成分的载体相联系的步骤。总而言之，该组合 物的制备是通过均匀和密切地将该活性成分与液体载体或分得很细的 固体载体或两者混合，而后，如果需要的话，将产品制成希望的式样。 例如，片剂可通过压制或模制制备，任选一或多种辅助成分。压制的 片剂可通过在合适的机器中将自由流动形式如粉或颗粒的活性成分压 制而制备，可任选与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性或分散 剂混合。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂沾湿 的粉状化合物的混合物模制而制备。合意的是，每一个片剂含有约 1mg至约500mg活性成分和每一个扁胶囊或胶囊含有约1至500mg 活性成分。

下列是通式I的化合物的代表性药物剂量形式的实例： 可注射悬液(I.M.)      mg/ml 通式I的化合物         10 甲基纤维素            5.0 吐温80                0.5 苯甲醇                9.0 氯化苄烷铵            1.0 加注射用水至总量为    1ml 片剂                          mg/片 通式I的化合物                  25 微结晶纤维素                   415 聚烯吡酮                       14.0 预凝胶化的淀粉                 43.5 硬脂酸镁                       2.5

                           500 胶囊                           mg/胶囊 通式I的化合物                  25 乳糖粉                         573.5 硬脂酸镁                       1.5

                          600 气雾剂                        每罐 通式I的化合物                  24mg 卵磷脂，NF液体浓缩             1.2mg 三氯氟甲烷，NF                 4.025g 二氯二氟甲烷，NF               12.15g 与其它药物的复合

除通式I的化合物外，本发明的药物组合物还可包含其它活性成 分，如环氧化酶抑制剂，非甾体抗炎药物(NSAIDs)，外周镇痛剂如 氯苯酰二甲基吡咯乙酸二氟苯水杨酸等。通式I的化合物对第二个活 性成分的重量比可不同并将取决于每种成分的有效剂量。一般来说， 每种成分都要使用有效剂量。因此，例如，当通式I的化合物与NSAID 复合时，通式I的化合物对NSAID的重量比通常会在约1000∶1至约 1∶1000，优选约200∶1至1∶200。通式I的化合物与其它活性成 分的复合通常也在上面范围内，但在每种情况下，每一种活性成分的 有效剂量必须被使用。

NSAIDs可分为五组：

(1)丙酸衍生物；

(2)乙酸衍生物；

(3)灭酸衍生物；

(4)oxicams；和

(5)联苯羧酸衍生物， 或其药物学上可接受的盐。

可使用的丙酸衍生物包括：氨洛芬，苯噁丙酸，氯环己苯酰丙酸， 氯咔唑丙酸，芬布芬，苯氧布洛芬，氟联苯丙酸，氟联苯丙酸，布洛 芬，茚酮苯丙酸，酮基布洛芬，microprofen，萘普生，噁丙嗪，吡 丙芬，双吡苯丙酸，噻丙吩，苯噻丙酸，和苯噁硫丙酸。具有类似的 镇痛和抗炎性质的结构上相关的丙酸衍生物也意在包括在这一组中。

因此，“丙酸衍生物”在本文中定义为非麻醉的镇痛/非甾体抗 炎药物，具有游离的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基团(可选 择药物学上可接受的盐基团形式，如-CH(CH3)COO-Na+或 -CH2CH2COO-Na+)，典型地，直接或通过一个羰基基团连接于 一个环系统，优选芳香环系统。

可使用的乙酸衍生物包括：消炎痛，它是一种优选的NSAID，醋 炎痛，烯氯苯乙酸，氟环茚酸，双氯高灭酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯 噻唑乙酸，双苯噻酸，乙氧茚乙酸，异丁苯乙酸，氧乙酸， oxpinac，苏灵大，噻庚乙酸，甲苯酰吡酸，叠氮吲酸，和苯酰吡酸 钠。具有类似镇痛和抗炎性质的结构相关的乙酸衍生物也意在包括在 本组中。

因此，“乙酸衍生物”在本文中定义为非麻醉的镇痛/非甾体抗 炎药物，具有游离的-CH2COOH基团(它可选择药物学上可接受的 盐基团形式如-CH2COO-Na+)，典型地直接连接于一个环系统，优 选芳香环或杂芳香环系统。

可使用的灭酸衍生物包括：氟灭酸，甲氯灭酸，申灭酸，氮氟灭 酸，和邻甲氯灭酸。具有类似镇痛和抗炎性质的结构相关的灭酸衍生 物也意在包括在本组中。

因此，“灭酸衍生物”在本文中定义为非麻醉的镇痛/非甾体抗 炎药物，它具有基本结构： 它可有许多取代基并且其中游离-COOH基团可为药物学上可接受的 盐基团形式如-COO-Na+。

可使用的联苯羧酸盐衍生物包括：二氟苯水杨酸和氟苯乙酸水杨 酸。具有类似镇痛和抗炎特性的结构相关的联苯羧酸衍生物也意在包 括在本组中。

因此，“联苯羧酸衍生物”在本文中定义为非麻醉的镇痛/非甾 体抗炎药物，它包含基本结构 它可有很多取代基并且其中游离-COOH基团可为药物学上可接受的 盐基团，如-COO-Na+。

可用于本发明的oxicam包括：异噁噻酰胺，炎痛喜康，舒多昔 康和替诺昔康。具有类似的镇痛和抗炎性质的结构相关的oxicam也 意在包括在本组中。

因此，“oxicam”在本文中定义为非麻醉的镇痛/非甾体抗炎药 物，它具有通式： 其中R为芳香基或杂芳香基环系统。

下述NSAIDs也可应用：氨基苯酰基苯乙酸钠，氨洛芬，阿尼扎 芬，喹氨茴哌酯，醋硫葡金，苄吲酸赖氨酸盐，消炎灵 (benzydanine)，双苯硫胺(beprozin)，溴四唑哌啶，丁苯唑酸， 桂吲乙酸，环丙喹酮，氯苄叉胺酯，苄氨硫吲唑，甲吲醋肟酸，地美 辛，地托咪啶，右吲哚洛芬，双醋瑞因，di-fisalamine，双苯哌醋 胺，依莫法宗，苯乙氨茴酸，塞庚苯胺，甲嘧啶唑，依特柳酯，乙哚 乙酸(etodolac)，依托芬那酯，fanetizole mysylate，氯环苯乙 酸，苯吲柳酸，芬氟咪唑，戊烯保泰松，氟喹氨苯酯，氟胺烟酸，氟 诺洛芬，氟丙喹酮，fopirtoline，磷酸柳酯，呋洛芬，葡炎痛，呱 美柳，丁苯丙氧肟酸，三苯唑酸，羟烟甲苯胺，异丙茚乙酸，异噁噻 酰胺，盐酸lefetamine，来氟米物(leflunomide)，氯苯甲咪唑， 氯苯唑酸钙，苯噻唑氨酯(lotifazole)，氯索洛芬，溶素氯胺烟酸 盐(lysin clonixinate)，甲氯丙酸钠，甲氯唑噁酮，萘丁美酮，异 丙吲吡酮，尼美舒利，苯呋丙酸，吲肟酸，苯氧氮唑，哌异噁唑枸 橼酸盐，pimeprofen，吡美辛，piproxen，氯氟吡唑酸，甲苯吡啶酮， 丙谷炎痛马来酸盐，丙喹酮，pyridoxiprofen，噻氧噻嗪，他美辛， 替诺昔康，thiazolinobutazone，thielavin B，盐酸羟哌苯噻酮， 氟磺咪唑，替加美定，托帕朵，tryptamid和乌芬那酯。

按公司密码号命名的(参见pharmaprojects)下述NSAIDs也可 使用：

480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，

AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN 127，CN100，EB382，EL508，

F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，

MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，

SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，

TA60，TAI-901(4-benzoyl-1-indancarboxylic acid)，TVX2706，

U60257，UR2301，和WY41770。

最后，也可使用的NSAID包括水杨酸盐，特别是乙酰水杨酸和保 泰松，及其药物学上可接受的盐。

除消炎痛外，其它优选的NSAID为乙酰水杨酸，双氯高灭酸，芬 布芬，苯氧布洛芬，氟联苯丙酸，布洛芬，酮基布洛芬，萘普生，保 泰松，炎痛喜康，苏灵大，和甲苯酰吡酸。

包含通式I化合物的药物组合物也可含有白三烯生物合成抑制剂， 如公开于EP138481(1985年4月20日)，EP115394(1984年8 月8日)，EP136893(1985年4月10日)，和EP140709(1985 年8月8日)者，其内容在此引入作为参考。

通式I的化合物也可用于与白三烯拮抗剂复合应用，这些白三烯 拮抗剂如公开于EP106565(1984年4月25日)和EP104885(1984 年4月4日)者，其内容在此引入作为参考，以及其它本领域中公知 者如公开于EP申请第56172号(1982年7月21日)和第61800号 (1982年6月10日)的；以及于U.K.专利说明书第2058785号 (1981年4月15日)，它们在此引入作为参考。

包含通式I化合物的药物组合物也可含有第二种活性成分，前列 腺素拮抗剂如公开于EP11067(1980年5月28日)者或血栓素拮 抗剂如公开于美国专利4,237,160者。它们也可含有组氨酸脱羧酸抑 制剂如α-氟甲基-组氨酸，描述于美国专利4,325,961中。通式I 的化合物也可有利地与H1-或H2-受体拮抗剂复合，如已公开于欧 洲专利40696(1981年12月2日)的acetamazole和氨基噻二唑或 公开于美国专利第4,283,408；4,362,736；和4,394,508号的苯海拉 明，西米替丁，法莫替丁，framamine，希司塔地尔非那根，雷尼替 丁，特非那丁等化合物。该药物组合物也可含有一种K+/H+ATP酶 抑制剂如公开于美国专利4,255,431的奥美拉唑等。通式I的化合物 也可用于复合大多数细胞稳定剂，如描述于英国专利说明书1144905 和1144906的1，3-二(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-羟 丙烷和相关化合物。另一有用的药物组合物包含通式I的化合物与5 -羟色胺拮抗剂如羟甲丙基甲基麦角酰胺等。复合，该5-羟色胺拮 抗剂描述于Nature，316，126-131(1985)。本段中所提及的每一 参考文献在此引入本文作为参考。

其它有利的药物组合物包括通式I的化合物与下述物质复合：抗 胆碱能物质如溴化异丙托品。支气管扩张药如β拮抗剂硫酸沙丁胺醇， 间异丙肾上腺素，间羟舒喘宁，酚丙喘宁等，和抗哮喘药物茶碱，胆 碱茶碱和恩丙茶碱，钙拮抗剂硝苯吡啶，硫氮酮，尼群地平，异搏 定，尼莫地平，非洛地平等，和皮质类固醇，氢化可的松，甲基强的 松龙，倍他米松，地塞米松，丙酸培氯美松等。 合成方法

本发明的化合物可按照下列方法制备。温度为摄氏度。 方法A

甲酯II用过量的还原剂如锂铝氢化物在溶剂如THF中在0℃处理 以提供一个醇，它用试剂如二氧化锰氧化产生醛III。化合物III在碱性 介质中用丙酮缩合以产生噻吩并[3，2-b]吡啶IV，它按照方法B， C和D中描述的程序被转变为2-或3-取代的或2，3-双-取代的 噻吩并吡啶V。用卤化剂如NBS处理噻吩并吡啶，随后与三苯膦反应 产生鏻盐VI。在强碱如叔丁氧钾，二(三甲基甲硅烷酰胺钾或丁基锂 存在下将VI与醛VII反应，随后用水性氢氧化钠水解产生VIII。VII的实例 描述于美国专利5,104,882号(方法D和I)，欧洲专利480717(方 法H)，和本发明实施例中。 方法B

用氯化剂和三氯异氰尿酸或硫酰基氯处理通过方法A得到的噻吩 并吡啶IV产生2，3-二氯噻吩并吡啶Ve。在硫酸银存在下将IV与浓硫 酸中的氯反应得到3-氯噻吩并-吡啶Vf。用强碱如烷基锂或LDA处 理IV产生噻吩并吡啶-2-基阴离子，它与不同的亲电子试剂反应在 IV的2-位给出不同的取代；例如，该阴离子1)与NCS或氯反应产 生2-氯噻吩并吡啶Va；2)与N-氟-二(苯磺酰)胺(PhS(O)2NF， 或高氯酸氟(FClO4)反应以产生2-氟噻吩并吡啶Vb；3)与溴化 氰(BrCN)反应以产生2-氰噻吩并吡啶Vc；和4)与三氟甲烷硫酸 酐反应以产生2-三氟甲磺酰噻吩并吡啶Vd。 方法C

通过下列次序将2-氯-，或2-氟噻吩并吡啶(Va，b)转变 为不同的2，3-二取代的噻吩并吡啶：1)用强碱如烷基锂或LDA将 2-氯或2-氟噻吩并吡啶(Va，b)去质子，产生2-氯-或2-氟 噻吩并吡啶3-酰基阴离子；2)将该阴离子与不同的亲电子试剂反 应以形成不同的2，3-二取代的噻吩并吡啶：如，与N-氟-二(苯 磺酰)酰胺或高氯酸氟反应以产生Vh；与三氟甲烷硫酸酐反应以产生 Vi；与N-溴琥珀酰亚胺或溴反应以产生Vj；和与N-氯-琥珀酰亚 胺或氯反应以产生Vk。

通过下列次序2-氯-3-氟噻吩并吡啶(Vh，X＝Cl)被转变 为3-氟噻吩并吡啶(Vg)：1)与叔-丁基锂在THF中反应；2) 用水质子化。 方法D

将通过方法B和方法C制备的3-氯-，或3-氟噻吩并吡啶 (Vf，g)，用强碱如烷基锂或LDA去质子化，以形成3-氯或3- 氟噻吩并吡啶并-2-酰基阴离子，它与各种亲电子试剂反应产生 2，3-二取代的噻吩并吡啶，如，与溴化氰反应产生Vl；与三氟甲烷 -硫酸酐反应产生Vm；与甲磺酰氯化物反应产生Vn；与N-氟-二 (苯磺酰)酰胺或高氯酸氟反应产生Vo；和与N-氯琥珀酰亚胺或氯 反应产生Vp。 方法E

化合物VIII中的双键用THF中的甲硼烷(borane)还原为单键。因 此，用THF中的过量甲硼烷处理VIII甲酯，随后水解甲酯产生酸IX。 方法F

碘吡啶XI在碘化铜(I)和三苯基膦氯化钯(II)复合体存在下 与三甲基甲硅烷乙炔反应以给予呋喃[3，2-b]吡啶XII，它经三氯 异氰尿酸或硫酰氯氯化转变为2，3-二氯-呋喃吡啶XIVa或经氟化 氢脱甲硅基作用转变为XIII，在吡啶的存在下。XIVa和XIII两者都经 方法B，C，D，和J中描述的反应转变为不同的2，3-二取代的呋 喃吡啶XIV。最后，XIV通过使用方法A中描述的程序转化为酸XV。 方法G

按照方法A制备的醛III用丙酮酸钠缩合，随后在浓盐酸存在下用 甲醇酯化，产生甲酯XVI。XVI用硫酰氯或三氯异氰尿酸氯化而产生 2，3-二氯-噻吩并吡啶XVII。XVII通过下述步骤转变为鏻盐：1) 在THF中用DIBAL还原；2)通过与氯化剂如亚硫酰氯反应将羟基用 氯置换；和3)在有机溶剂如甲苯或乙腈中与三苯基膦反应。XVIII通 过方法A中描述的步骤转变为最终产物VIII。 方法H

化合物XIX在碱存在下用酰基氯处理，随后在碱如Na2CO3存在 下，在THF中与五硫化二磷反应，以提供噻唑吡啶 (thiazolopyridine)XX。MCPBA氧化XX产生N-氧化物，它与三 甲基甲硅烷氰化物和二烃基氨基甲酰基氯化物反应形成腈XXI。腈XXI 通过下列次序转变为鏻盐：1)在THF中用DIBAL还原腈XXI以给出 醛；2)在THF、CH2OH中用NaBH4还原该醛；3)在三乙胺存在下 用甲磺酰基氯将醇甲磺酰化；和4)将甲磺酸盐(mesylate)与三苯 基膦反应。通过方法A中描述的步骤将鏻盐转变为最终的酸。 方法I

按照文献程序(K.H.Weber and Daniel；Annalen(1979)328； H.K.Gakhar，A.Khanna和P.Baveja；Indian  J.Chem.16B (1928)305)制备的噻吩酯XXIV通过下列次序转化为噻吩并[2，3 -b]吡啶XXV：1)在THF中用氢化铝锂还原；2)用氧化锰氧化， 和3)在存在碱如氢氧化钠下用丙酮缩合。XXV通过方法J中描述的 方法转变为XXVI。最后，使用方法A中描述的程序XXVI被转变为酸 XXVII。 方法J

噻吩并[2，3-b]吡啶XXV用硫酰氯或用三氯异氰尿酸氯化以 提供2，3-二氯-噻吩并吡啶XXVIa。

在LDA中用强碱如烷基锂或LDA使XXV去质子化形成噻吩并-2 -基阴离子，它与N-氯琥珀酰胺或氯反应以提供2-氟噻吩并吡啶 XXVIb；或它与N-氟-二(苯磺酰基)酰胺或高氯酸氟反应以产生 2-氟噻吩并吡啶XXVIc。

XXVIc用烷基锂或LDA去质子化，随后与N-氟-二(苯磺酰基) 酰胺或高氯酸氟反应，产生二氟噻吩并吡啶XXVIi。

XXVIb用烷基锂或LDA去质子化，随后与亲电子试剂反应，产生 2，3-二取代噻吩并吡啶；如，与溴化氰反应产生XXVIe；与N-氟 -2(苯磺酰基)酰胺或高氯酸氟反应产生XXXIf；与三氟甲磺酸酐 反应产生XXVId。

用叔丁基锂处理XXVIa或XXVIf，随后用氯化铵水溶液急冷，分 别提供XXVIh或XXVIg。 方法K

酮XXVIII通过下列次序转变为手征性烯丙基醇：1)通过Corey′s (BH3/oxazaborolidine复合体(J.Am.Chem.Soc.1987， 1095551和7925))手征性还原：2)在碱存在下用α-溴甲基丙 烯酸酯反应；和3)用DIBAL还原。XXIX用重氮甲烷/Pd(OAc)2处理，然后用甲磺酰基氯和三乙胺处理，随后氰化钠置换，而后用氢 氧化钾水解产生酸XXX。酸XXX通过用正丁基锂锂化(lithiation)， 随后加丙酮转化为叔-醇XXXI。通过下述反应XXX和XXXI两者转变 为醛XXXII和XXXIII：1)用重氮甲烷酯化；2)用PPTS去除THP-保 护基团，和3)用二氧化锰氧化。醛XXXII和XXXIII按照方法A中描述 的步骤转变为最终酸XXXIIIa。 方法L

3-氨基噻吩XXXIV通过与溴酮XL反应转变为氨基酮XXXV(从 已知化合物α，α′-二羟基丙酮以两步制备：1)用TBDMSCl单保护； 和2)在碱如K2CO3存在下用CBr4和DIPHOS溴化)。

XXXV通过下列次序转化为噻吩并[2，3-b]吡啶XXXVI：1) 在噻吩环的α-位上用溴的一等价物溴化；2)用液体氨在-80℃处 理溴化化合物；和3)用氧氧化。XXXVI通过方法B中描述的步骤转 变为氯噻吩并吡啶。

鏻盐XXXVIII通过下列次序从XXXVII制备：1)用PPTS除去TBDMS 醚。2)用四溴化碳和DIPHOS溴化；和3)与三苯基膦反应。最终 产物XXXIX使用方法A中描述的程序从鏻盐制备。 方法M

鏻盐VI在强碱如叔丁醇钾，二(三甲基甲硅烷)酰胺钾或丁基锂 存在下与间苯二醛(isophthalaldehyde)的单保护缩醛反应，随后 用吡啶对甲苯磺酰盐水解和用乙烯基溴化镁处理提供烯丙基醇(XL)。 用必要时被适当保护的多种芳香碘(I-Ar-R23Q2)处理醇(XL)， 在存在醋酸钯(II)，和-种弱碱如醋酸锂时在DMF中产生酮XLI。 该酮用手征性催化剂如Corey催化剂(CBS)*还原得到相应的醇 XLII，它可在存在强碱如三乙胺，N-甲基哌啶等时，用标准溶剂如 二氯甲烷，THF等中的磺酰氯化物或氟化物(R13S(O)2Cl(F))磺酰 基化，并且该磺酸盐用硫羟酸的二锂盐取代，用丁基锂的2等价物制 备。必要时去除保护基后取得希望的产物。 *(参考文献：Mathre等，J.Org.Chem.1991，56，751-762； Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)。 方法N

按照方法A和B制备的二氯噻吩并吡啶(Ve)在100-200℃与间 苯二醛(isophthalaldehyde)，和酸如樟脑磺酸在中性溶剂如三甲 基苯或二甲苯中反应，回流冷却过夜后，提供醛XLIV。该醛在0℃甲 苯中用乙烯基溴化镁处理产生了丙烯基醇(XLV)，它可使用催化剂 如醋酸钯(II)与甲基2-碘苯甲酸盐偶合，以产生酮酯XLVI。用手 征性催化剂如(-)-DIP-Cl(B-氯二异松蒎基甲硼烷 (chlorodiisopino-campheylborane)的Aedrich商标)手征性还 原该酮产生相应的醇XLVII。该醇用在THF中以CeCl3预处理过的 MeMgCl反应产生孕甾烷二醇，它可按照方法M磺酰基化，而该磺酸 盐用已以2等价物丁基锂制备的硫羟酸(thiolacid)二锂盐取代， 以给出XLVIII。 方法O

按照方法M制备的烯丙基醇XL在溶剂如乙酸乙酯中在50℃用试 剂如二氧化锰氧化以给出相应的酮。读酮用弱碱如三乙胺在THF中在 -5℃与芳香硫醇产生酮XLLX。用手征性催化剂如(-)-DIP-C1 将该酮手征性还原给出相应的醇L，它可用磺酰氯化物或氟化物 (R13S(O)2Cl(F))在标准溶剂如二氯甲烷，THF等中，在弱碱如三 乙胺，N甲基哌啶等存在下磺酰基化。产生的磺酸盐用硫羟酸 (thiolacid)的二锂盐取代〔见实施例4B)，用丁基锂2等价物 制备，以提供希望的产物LI。 方法P

四氢噻吩-3-酮用盐酸羟胺在溶剂如乙醇用和在存在碱如碳酸 钡下回流产生肟。该肟用HCl在溶剂如甲醇中反应以产生3-氨基噻 吩，它被Ac2O和碱如NaOH在60℃处理以产生N-乙酰-3-氨基 噻吩。在下一步磷酰基氯(POCl3)与冷DMF neat反应。几分钟后， 将反应混合物用溶剂如二氯乙烷稀释，将同样溶剂中的N-乙酰-3 -氨基噻吩加入，将该混合物回流以产生LIII。该氯化的噻吩并吡啶 III用氯化剂如三氯异氰尿酸或硫酰氯处理以产生LIV，该LIV在存在 化合物LV和碱或氢化物如氢化钠下提供LVI。LV的取得是通过用还 原剂如氢硼化钠在甲醇中还原VII，随后用碱如氢氧化钠水解该酯得到。 方法Q

噻吩并吡啶酯用氢化物如DIBAL在-78℃在THF中还原为醇。所 产生的醇与亚硫酰二氯反应产生氯化物LVII。将3-(7-氯喹啉- 2-基甲氧基)苯甲醛(美国专利4,851,409实施例16步骤1)与 乙烯基溴化镁反应，随后将所产生的手征性醇用原卤代苯甲酸盐 (ortho-halobenzoate)(美国专利5,266,568方法J)进行钯催 化的偶联而产生酮基酯KVIII。在DMF中100℃与铜盐如氯化铜(II) 加热产生酮基酚LIX。氯化物与酚LIX偶合在DMF中和存在碱如碳酸 铯时在50℃过夜以产生LX。该酮LX用手征性催化剂如描述于J.Org. Chem.56，751，(1991)中者还原产生相应的醇LXI，该醇可用磺酰 氯化物或氟化物在标准溶剂如二氯甲烷，THF等中磺酰基化，应存在 弱碱如三乙胺，N-甲基哌啶等，所产生的磺酸盐用硫羟酸 (thiolacid)的二钠盐取代(实施例4B)，用二等价物丁基锂制 备。最终产物LXII通过将羧酸酯与用CeCl3预处理过的MeMgCl在 THF中反应而得到。 方法R

化合物VIII作为其甲基酯在用NaOH进行酯的碱水解后用三甲基氧 化锍碘化物和氢化物如氢化钠在DMSO中处理过夜以产生LXIII。 方法S

方法M中获得的中间产物化合物LXIV，用硫羟酸(thiolacid) 和硫羟酰胺在存在Lewis酸如BF3·OEt2，三氟乙酸等时，在溶剂 如二氯甲烷等中，在-15℃处理以产生LXV，LXVI和LXVII，它们可 用层析法相互分离。

本领域的技术人员应认识到在每种情况下各种取代基(R1，R5， R23等)必须与特定的组成和化学性质相适合。本领域中公知的保护 基团在某些情况下可有利地应用。

                   方法A                      方法B                           方法C                             方法D Y＝F，Cl                           方法E X＝H，F，ClY＝H，F，ClQ2＝C(CH3)2OHR3，R3＝H，CH3，-CH2CH2-W＝O，S                         方法F                            方法G                           方法H R4＝H，CF3，CH3， Q2＝C(CH3)2OH，Br，H， R3，R3＝H，CH3，-CH2CH2-R＝较低的烷基                               方法I Q2＝C(CH3)2OH，Br，HR3，R3＝H，CH3，-CH2CH2-X＝H，Cl，F，CF3S(O)2，CNY＝H，Cl，F，CF3S(O)2，CN                        方法J                         方法K                          方法K(续)                           方法L                            方法M                          方法M(续) Q2＝ H，F，Cl，Br，CF3，CO2Me，CH2OH， CH3CO，CH3CHOH，CH3OC(CH3)2， HOC(CH3)2，-P(O)(OC2H5)2， R23＝H，F，Cl，Br， OH， n＝0，1 Ar＝三取代的苯，二取代的噻吩，单取代的噻二唑 R3，R3＝1，1-c-Pror-C(CH3)2

                           方法N                     方法N(续) DlP-Cl＝B-氯二异松蒎基甲硼烷                             方法O                               方法P                           方法Q                             方法Q(续)                                方法R                            方法S 代表性化合物

表1说明本发明代表性的化合物。在表中Y1代表通式I中 -X2(C(R3)2)mZ1(CR3R22)pQ1而W1代表 -X3(C(R3)2)m′Z2(CR3R4)p′Q2。

表1的化合物具有通式Id

                                表1   127   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)Br   128   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)Oc-Pr   129   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2C(CH3)2CH2COOH   (CH2)2(1，4-phe)Br   130   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(2，5-thi)Cl   131   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   S(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)Br   132   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)C(CH2)2OCH3   133   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)F   134   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)C(CH3)2OH   135   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)Cl

                  表1(续)   EX   A   A′   B     D     E     Y     Y1     W1   136   CH   CH   O     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)cH2CO2H   (CH2)2(2-th)   137   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)CF3   138   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，3-phe)(1，1-c-Bu)OH   139   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)SO2-c-Pr   140   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)(1，1-c-Bu)OH   141   CH   CH   S     CCl     CBr   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH   142   CH   CH   S     CCl     CBr   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，4-phe)C(CH3)2OH   143   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(4-F-1，2-phe)C(CH3)2OH   144   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(4-Cl-1，2-phe)C(CH3)2OH   145   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(4-Cl-1，2-phe)(1，1-c-Bu)OH   146   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)CH2OH   147   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)CO2CH3   148   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)(1，1-c-Hex)OH   149   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(4-Cl-1，2-phe)CH2OH   150   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2Ph   151   CH   CH   S     CCl     CBr   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH   152   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(6-Br-1，2-phe)CH2OH   153   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)COCH3   154   CH   CH   S     CCl     CCl   CH＝CH   SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H   (CH2)2TdzH

                      表1(续)   EX  A   A′ B D E   Y   Y1     W1   155 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OCH3   156 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)C(CH3)2OCH3   157 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(6-Br-1,2-phe)C(CH3)2OH   158 CH CH S CCl CBr CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，3-Phe)Br   159 CH CH S CCl CBr CH＝CH S(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-Phe)Br   160 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)GH2CO2H (CH2)2(1，3-Phe)F   161 CH CH S CCl CBr CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，3-Phe)Cl   162 CH CH S CCl CF CH＝CH S(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，3-Phe)Cl   163 CH CH S CCl CF CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，3-phe)C(CH3)2OH   164 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(5-((1，1-c-Bu)OH)-1，3-phe)-(1，1-c-Bu)OH   165 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，3-phe)F   166 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2Thz   167 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)CF3   168 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)O-OX   169 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)(4-OH-T4P)   170 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，3-phe)P(O)(OCH2CH3)2   171 CH CH S CCl CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，4-phe)S-c-Pr   172 CH CH S CCl CF CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，4-phe)C(CH3)2OH   173 CH CH S CCl CF  CH＝CH SCH2(1，1-c-pr)CH2CO2H (CH2)2(1，3-phe)C(CH3)2OH

                    表1(续) EX A A′ B   D E   Y     Y1     W1 174 CH CH S CCl CH O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 175 CH CH S CH CH O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 176 CH CH S CH CCl O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 177 CH CH S CH CF O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 178 CH CH S CCl CCl O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 179 CH CH S CH CBr O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 180 CH CH S CF CH O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 181 CH CH S CCl CH CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 182 CH CH S CH CH CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 183 CH CH S CH CCl CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 184 CH CH S CH CF CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 185 CH CH S CCl CCl CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 186 CH CH S CH CBr CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 187 CH CH S CF CH CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 188 CH CH S CCl CH CH＝CH S(CH2)2CO2H S(CH2)2CON(CH3)2 189 CH CH S CH CH CH＝CH S(CH2)2CO2H S(CH2)2CON(CH3)2

                     表1(续) EX A A1 B   D   E     Y     Y1     W1 190 CH CH S   CH   CCl CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 191 CH CH S   CH   CF CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 192 CH CH S   CCl   CCl CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 193 CH CH S   CH   CPr CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 194 CH CH O   CH   CH CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 195 CH CH O   CCl   CH CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 196 CH CH O   CBr   CH CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 197 CH CH S   CF   CF O-CH2 SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 198 CH CH S   CF   CF CH2-O SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 199 CH CH S   CF   CF CH＝CH S(CH2)2CO2H   S(CH2)2CON(CH3)2 200 CH CH S   CCl   CH 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 201 CH CH S   CH   CH 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 202 CH CH S   CH   CCl 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 203 CH CH S   CH   CF 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 204 CH CH S   CBr   CH 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 205 CH CH O   CH   CH 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 206 CH CH O   CCl   CH 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH 207 CH CH O   CBr   CH 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H   (CH2)2(1，2-phe)C(CH3)2OH

                    表1(续) EX A A′ B   D   E     Y     Y1     W1 208 CH CH S   CH   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 209 CH CH S   CCl   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 210 CH CH S   CH   CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 211 CH CH S   CH   CF CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 212 CH CH S   CH   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 213 CH CH S   CCl   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 214 CH CH S   CBr   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 215 CH CH S   CH   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)Cl 216 CH CH S   CCl   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)Cl 217 CH CH S   CBr   CH CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)Cl 218 CH CH S   CCl   CCl 1，2-c-Pr SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1，2phe)C(CH3)2OH 219 CH CH S   CCl   CCl CH＝CH SCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2S(1，4-phe)F 测定生物活性的测定法

本发明的化合物的白三烯拮抗剂性质用下述测定法评价： 1.[3H]LTD4受体结合测定法，在DMSO-分化U937细胞(一种   人类单核细胞系)中； 2.在豚鼠肺膜上的[3H]LTD4受体结合； 3.在人类肺膜上的[3H]LTD4受体结合； 4.体外豚鼠气管；和 5.麻醉的豚鼠中体内测定法。

上述测定法描述于T.R.Jones等，Can，J.Pysiol. Pharmacol.1991，69，1847-1854。 哮喘大鼠测定法

大鼠得自哮喘大鼠的近交系。雌性(190-250g)和雄性(260- 400g)大鼠都使用。

卵蛋白(EA)，V级，结晶并冻干的，得自Sigma Chemical Co.， 圣.路易斯。氢氧化铝得自Regis Chemical Company，芝加哥。羟甲 丙基甲基麦角酰胺马来酸氢盐由Sandoz Ltd.，巴塞尔提供。

免疫攻击和随后的呼吸记录在内部尺寸为10×6×4英寸的透明 塑料盒中进行。盒的顶部可移动，在使用中，它被4个夹子牢牢固定， 并用软橡胶垫圈保持气密密封。穿过室的各端的中心，通过气密密封 插入De Vilbiss喷雾器(第40号)并且盒的第一端也有一个出口。 一个Fleisch No.0000呼吸速度描记器插在盒的一端并连接至与 Buxco电子前置放大器(Buxco Electronics Inc.，Sharon，Conn.) 相连的Grass容量压力换能器(PT5-A)。该前置放大器连接于 Beckman R型Dynograph并连接于Buxco计算机，该计算机包括波形 分析器，装备有特殊软件的数据获得记录器。当雾化抗原时，出口打 开并且呼吸速度描记器与室分离。在记录呼吸型时出口关闭并且呼吸 速度描记器和室相连。为进行免疫攻击，2ml3％抗原盐水溶液被 置于每个喷雾器中并用来自操作为10psi和流量8升/分钟的小 potter隔膜泵的空气产生烟雾剂。

大鼠通过注射(皮下)1ml在盐水中含1mg EA和200mg氢氧 化铝的悬液被敏化。它们在敏化后12至24天被使用。为消除应答 的5-羟色胺成分，大鼠在气雾剂免疫攻击前5分钟静脉内给予3.0 μg/kg羟甲丙基甲基麦角酰胺进行预处理。大鼠随后暴露于盐水中 3％EA气雾剂整一分钟，然后它们的呼吸曲线图被记录30分钟。 持续呼吸困难的时间用Buxco计算机测定。

化合物通常在免疫攻击前2-4小时口服或在免疫攻击前2分钟 静脉内给药。它们或者溶于盐水或1％甲基纤维素或者悬溶于1％甲 基纤维素。注入量为1ml/kg(静脉内)或10ml/kg(口服)。在口 服处理前大鼠饥饿过夜。化合物的活性通过它们与用载体处理的对照 组相比减少抗原诱发的呼吸困难持续时间的能力来确定。通常地，一 种化合物以一系列剂量评估并确定出ED50。它定义为抑制症状持续时 间50％的剂量(mg/kg)。 经训练的清醒松鼠猴(Squirrel Monkey)的肺力学

测试程序包括将经训练的松鼠猴置于气雾剂暴露室的椅子上。呼 吸参数的肺力学测定被记录约30分钟以建立那一天每只猴的正常对 照值。为口服用药，化合物溶于或悬溶于1％甲基纤维素溶液(甲基 纤维素，65HG，400CPS)并以1ml/kg体重的量给药。为气雾剂施 用化合物，使用De Vilbiss超声喷雾器。在猴被用白三烯D4(LTD4) 或Ascaris Suum抗原，1∶25稀释，的气雾剂量免疫攻击前，预处 理时间从5分钟至4小时不等。

免疫攻击后，按照包括呼吸道阻力(RL)和动态顺应性(Cdyn) 在内的每一呼吸参数与对照值的百分变化，用计算机计算每分钟的数 据。随后取得免疫攻击后至少60分钟的每一测定化合物的结果，并 随后与那只猴先前得到的历史基线对照值相比较。另外，每只猴免疫 攻击后60分钟的总值(历史基线值和测定值)分别取平均值并用于 计算测试化合物对LTD4或Ascaris抗原应答的总百分抑制率。统计 分析使用配对的t检验。(参考文献：McFarlane，C.S.等.， Prostaglandins，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等， Agents Actions，22，63-68(1987)。) 过敏绵羊中诱发支气管收缩的预防

A.基本原理：对特定抗原(Ascaris Suum)具有已知的敏感性 的某些过敏绵羊对吸入性免疫攻击有急性和迟发的支气管收缩反应。 急性和迟发的支气管反应的时间过程与在哮喘中观察到的时间过程相 近并且两种反应的药物学改变也与在人类中发现的相似。抗原在这些 绵羊中的作用主要在大气道中观察并且很方便地以肺阻力或特异性肺 阻力的变化监测。

B.方法：动物制备：使用平均体重35kg(范围18至50kg)的 成年绵羊。所有使用的动物符合两条标准：a)它们对1∶1000或 1∶10000稀释度的Ascaris suum提取物(Greer Diagnostics， Lenois，NC)具有自然的皮肤反应；和b)它们以前曾对Ascaris Suum吸入性免疫攻击反应为急性支气管收缩和迟发的细支气管阻塞 (W.M.Abraham等，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44 (1983))。

气道力学测定：将未予镇静剂的绵羊以俯卧姿势约束在手推车中， 头固定。鼻部给予2％利多卡因溶液局麻后，将一个气囊导管从一个 鼻孔放入下食道中。该动物随后用可弯曲纤维光学支气管镜作为引导 从另一鼻孔插入套管气管内镜。胸膜压力的估测使用食道气囊导管 (注入1ml空气)，它的放置应保证吸气产生负压力偏差，与心源 性振动可清晰辨别。气管内的侧压用经鼻气管管置入并位于其尖端以 远的侧孔导管(内径2.5mm)测定。经肺压力，即气管压和胸膜压之 差，用差动压力换能器(DP45；Validyne Corp.，Northridge，加 利福尼亚)测定。为测定肺阻力(RL)，鼻气管管的最大端与呼吸速 度描记器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，宾夕法尼亚)连 接。流动和经肺压力信号用示波器(Model DR-12；Eletronics for Medicine，White Plains，纽约)记录，该示波器与PDP-11数字计 算机(Digita Equipment Corp.，Maynarol，MA)相连以从得自积 分和流量的经肺压力，呼吸量进行RL的在线计算。分析10-15 次呼吸用于确定RL。胸气体量(Vtg)在身体体积描记仪中进行测定， 以得到特异肺阻力(SRL＝RL.Vtg)。

气雾剂供给系统：Ascaris Suum提取物(1∶20)气雾剂用可 贮存的医用喷雾器(Raindrop，Puritan Bennet)产生，该喷雾 器产生用电子大小分析器(electric size analyzer)(Model3030； Thermal Systems，St.Paul，MN)，测定块中值气动力直径6.2μM (几何标准差2.1)的气雾剂。该喷雾器的输出口指向一个塑料t- 片，该t-片一端连接鼻气管管，另一端连接至Harvard呼吸机的吸 入部分。气雾剂以潮气量500ml，速度每分钟20次供给。因此安慰 剂和药物实验组中每只羊得到相等量的抗原。

实验记录：在抗原免疫攻击前取得SRL的基线测定值，在免疫攻 击前1小时开始输注被测化合物，再重复测定SRL，然后用Ascaris Suum抗原对绵羊进行免疫攻击。在抗原免疫攻击后即刻和1，2， 3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小时取得SRL的测量值。安慰 剂和药物测试分开至少14天。在一项进一步研究中，绵羊在Ascaris 免疫攻击前0.5-1小时给予一剂测试化合物并在Ascaris免疫攻击 后给予8小时测试化合物的输注，如上所述。

统计分析：使用Kruskal-Wallis单向ANOVA检验以比较在对照 组和药物治疗组动物中对抗原的急性即刻反应和高峰迟发反应。

本发明将以下列非限制性实施例说明，除非另外规定，其中：

(i)  所有操作均在室温或环境温度，即18-25℃温度范围内进

     行。

(ii) 溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压(600-4000 pascals：

     4.5-30mmHg)下以最高60℃水浴温度进行；

(iii)反应的过程继以薄层层析(TLC)且所给反应时间仅供说

     明用；

(iv) 熔点未校正且“d”表示分解；所给熔点为用按所述制备

     的材料获得者；多形性可导致在一些制剂中具不同熔点材

     料的分离。

(v)  所有最终产物的结构和纯度用至少一种下述技术确定：

     TLC，质谱分析，核磁共振(NMR)谱测定，或微量分析数

     据；

(vi) 所给产量仅供说明用；

(vii)当给出时，NMR数据是以大多数诊断性质子的δ值形式，

     以相对于作为内标准的四甲基硅烷(TMS)百万分比(ppm)

     给出，使用指定的溶剂在300MHz or 400MHz确定；用于

     信号形状的常规筒略语为：s.单线；d.双重线； t.三

     重线：m.多重线；br.宽的：等：另外“Ar”表示芳

香族信号；

(viii)化学符号具有它们通常的含义，下述简略语也被使用：V

(容积)，W(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L

(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩

尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。

                  实施例4B 1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶 -5-基)-(E)-乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟-1- 甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)-环丙烷乙酸 步骤1：3-氨基-2-羟甲基噻吩

向装备有刻度温度计，机械搅拌和隔膜入口的10升，3-颈圆 底烧瓶中加入3.2升LiAlH4在THF中的1M溶液。乙醇干冰浴用于 冷却反应混合物至+7℃，在该温度将440g甲基3-氨基-2-噻 吩-羧酸盐于550ml THF中的溶液以20ml/min的速度泵入。约5分 钟后，内部温度开始迅速上升。于是将冷浴温度降至-15℃并停止加 样。当内部温度为+2.5℃时，恢复加样，加样速度使温度维持在 +2.5℃±2℃。完全加入需100分钟。在加样的最后部分，内部温 度与加入速度成比例。加样结束时，将该浴调至-2℃，并将反应激 起直至内部和外部温度在0.5℃以内，它需约1小时。在此时，起始 物料和杂质(3-氨基-2-甲基噻吩)点在薄层层析(3∶1EtOAc -己烷在SiO2)上对紫外线是相等的。该浴随后被冷却至-55℃。 当内部温度达到-15℃时，以保持内部温度稳定的速度加入3.2升 THF。THP加入完全后，在猛烈搅动下反应混合物温度降至-20℃。 然后小心地以某个速度逐滴加入水(120ml)，该速度以保持内部温 度稳定在-20℃±4℃。这一急冷需要约20分钟。在水加入后，用 20分钟以上逐滴加入10N NaOH溶液240ml，同时移去冷却浴。该混 合物在蒸气浴中加热至40℃，然后过滤。固体通过搅动10分钟，用 3升沸腾THF洗涤，并过滤，共5次。滤液在旋转蒸发器上浓缩并与 1升EtOAc共蒸发。在-78℃向结晶状残渣加入500ml EtOAc并将混 合物旋动2分钟。将混合物过滤，结晶在-78℃用300ml EtOAc洗涤。 将读固体空气干燥10分钟，并在结晶盘中变松直至重量恒定。产量： 298.0g，该标题化合物溶点：86.5-89.5℃。 1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H)，6.58(d，1H)，4.65(s，2H)，3.75 (brs，2H)，2.24(s，1H). 步骤2：5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(IV)

在一个5升三颈烧瓶中装入562克(4.35mol)3-氨基-2- 羟甲基噻吩(步骤l)。它悬溶于3升EtOAc中并冷却至0℃(冰 浴)。2.0kg MnO2(23.0mol；5.3当量)经4 5分钟以上分批 (250g)加入，同时机械搅拌。加入MnO2使反应温度升至20℃。反 应混合物在20℃搅拌1小时直至经TLC(Hex/EtOAc 1∶1)测定起 始物料完全消耗。固体通过在2升寅式盐上过滤并用2L EtOAc/THF (1∶1)洗涤3次除去。结合的滤液蒸发至干以产生黑色的残渣。 该残渣溶于1.28升丙酮(17.4mol，4.0当量)并转入装有3升2.5％ NaOH的10升三颈烧瓶。然后混合物在70℃搅拌1h。该两相混合 物冷却至20℃，加入2L乙醚并搅拌15分钟。两相被分离并且水相 用2×1升乙醚反洗。有机级分被合并，用2升盐水洗涤并蒸发至干 以产生一种黑油。后者在真空下蒸馏(约70℃，0.3mmHg)以产生该 标题化合物：492g：76％。 1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d)，7.65(1H，d)7.45(1H，d)，7.08 (1H，d)，2.63(3H，s). 步骤3：2，3-二氯-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(Ve)

10升三颈烧瓶中装入762g(5.11mol)噻吩并吡啶(步骤2) 溶解于1.5升CH3CN中并随后冷却至0℃(冰浴)；快速地在随后 加入205ml(2.54mol；0.5当量)于205ml CH3CN中稀释的吡啶后 加入205ml(2.54mol；0.5当量)溶解于205ml  CH3CN中的 SO2Cl2。SO2Cl2是逐滴加入的以使反应温度保持在15°～20℃。 必须小心因为加入SO2Cl2是很放热的。205ml吡啶和205ml SO2Cl2的加入以类似方式重复4次。加入时间为2.5小时。总共加 入1025ml吡啶(1 2.8mol；2.5当量)和1025ml SO2Cl2(12.8mol； 2.5当量)。在两者加入结束时，反应混合物在18℃再搅拌额外的 30分钟。

反应混合物蒸发至干以产生一种桔色的糊，向该糊加入900ml 1.7升CH3CN中的吡啶。搅拌该混合物直至得到均质的黑棕色溶液 (20分钟)。产生的溶液随后被蒸发至干。向残渣加5升水和5升 EtOAc并将混合物搅拌15分钟。移去水层用2.5升EtOAc反洗。合 并有机相，用2.5升水洗2次，用2升盐水干燥，蒸发至干并最终， 加入2升甲苯并蒸发至干。所产生的棕色固体通过在40℃搅拌15分 钟溶解于4升甲苯/己烷1∶1。该溶解分为两部分，每个级分倾注 在6升硅胶湿垫(甲苯/己烷1∶1)上。混合物/硅胶比为1g/ 10g SiO2。每个垫被洗脱；

级分1-4：4×3L tol/hex 1∶1   tol＝甲苯

级分5  ：1×3L tol            Hex＝己烷

级分6  ：1×3L tol/EA1％      EA＝EtOAc

级分7  ：1×3L tol/EA2％

级分8  ：1×3L tol/EA3％

级分9    ：  1×3L tol/EA 4％

级分10-12：  3×3L tol/EA 5％

所希望的物质在级分5-12中发现。它们被合并并蒸发至干， 加入2.5L己烷并在80℃搅拌直至米黄色固体全部溶解。将溶液趁热 过滤(烧瓶用500ml热的己烷冲洗)，并让其慢慢冷却至0℃。该溶 液在60℃产生核并且结晶立即开始。将结晶体在0℃过滤并用500ml -78℃己烷洗涤，以产生646克(59％)99.0％纯度的标题化合物。 上清液蒸发后产生142克单和二氯噻吩并吡啶的1∶1混合物。包含 四-，三-和二氯噻吩并吡啶的级分3和4合并并蒸发以产生242克 5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶的四/三/二(3∶1∶1)氯 化衍生物。 标题化合物的1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d)，7.17(1H，d)， 2，70(3H，s)。 步骤4：3-2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)

   -(E)-乙烯基)-苯甲醛(XLIV)

2，3-二氯-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(步骤3) (440g，2.01mol)，间苯二醛(isophthaladehyde)(808g，6.02 mol)和±樟脑磺酸(513g，2.21mol)于1.2升1，3，5-三甲基苯 中的混合物在190℃油浴中加热15小时。该混合物冷却至100℃并加 入4.3升EtOAc，随后加入70ml H2SO4(浓)，在250ml冷乙醚中。 然后将它回流并趁热过滤。得到的固体用1.8升EtOAc吸收，回流并 趁热过滤。这一过程用1.8升EtOAc重复。将收集的固体倒入6.5升 水和5升EtOAc中610ml NaOH(10N)溶液中。分离有机相并用EtOAc(2×2.6L)洗水相。将有机相合并并用盐水(4L)洗，并将溶剂在 真空下除去。蒸发将结束时，加入500ml甲苯继续蒸发。残留物在 4.3升EtOAc中回流4小时，在回流结束时将混合物冷却至室温并过 滤。获得的固体(71g)含18％标题产物。在溶液蒸发后，421g标题 产物被分离(61％)。 1H NMR(CDCl3)：δ10.0(1H，s)，8.1(1H，s)，8.0(2H，d)，7.8(1H， t)，7.7(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，d)，7.4(1H，d). 步骤5：1-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5

   -基)-(E)-乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇(XLV)

向在0℃在甲苯(450ml)中溶解并脱气的得自步骤4的醛 (XLIV)(30g，89.8mmol)中经30分钟逐滴加入新鲜制备的乙烯 基溴化镁溶液(107ml，在THF中1M溶液)。该混合物在0℃搅拌 20分钟，HOAc水溶液(3N，250ml)被加入并且混合物在室温搅 拌10分钟。加入乙酸乙酯(250ml)，有机层被分离并用10％ Na2CO3(250ml)洗一次和用盐水洗一次，在MgSO4上干燥并在减 压下浓缩。粗油用SiO2(1∶5重量对重量)垫提纯，使用甲苯至 甲苯中10％ EtOAc，以产生24.71g(76％)标题化合物。 1H NMR(CDCl3)δ2.0(1H，d)，5.2(2H，m)，5.4(1H，d)，6.05(1H， m)，7.3-7.4(3H，m)，7.5(2H，m)，7.6-7.75(2H，m)，7.95(1H，d). 步骤6：1-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5

   -基-(E)-(乙烯基苯基)-3-(2-甲酯基苯基)

   -1-丙酮(XLVI)

烯丙基醇(步骤5)(414.1 6g，1.14mol)甲基2-碘代苯甲酸 盐(356.39g，1.36mol)，Pd(OAc)2(7.68g，0.03mol)，LiOAc(290.75g，2.8mol)，LiCl(241.62g，5.70mol)和氯化四丁铵 (316.80g，1.14mol)在烧瓶中脱气。然后加入DMF(4.2L)，该溶 液脱气2次并在85℃加热4小时。向该热溶液中加水(1升)以启动 沉淀作用。水(10L)被慢慢加入。将反应混合物在25℃放置过夜并 将固体残留物过滤和用2L水洗。将固体溶于4L热水，搅拌30分 钟，并趁热过滤。这一过程再重复一次。然后将它在800ml乙腈中在 25℃涮洗(swish)30分钟，过滤并用冷的乙腈冲洗。产物从1L 热甲苯和100ml己烷冷却至-20℃得到结晶。这样产生了403.70g (71％)标题产物。 1H NMR(CDCL3)：δ8.2(1H，s)，8.0(1H，d)，7.9(2H，t)，7.7(2H，m)， 7.4-7.5(5H，m)，7.3(1H，t)，3.9(3H，s)，3.4(4H，s). 步骤7：1-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5

   -基-(E)-乙烯基)-苯基)-3-(2-甲酯基)-

   1-(S)-丙烯醇(XLVII)

还原剂通过己烷(11.5ml)中(R)-(+)-a-蒎烯(15ml) 的溶液，冷却至0℃制备。向此溶液中经30分钟慢慢加入BH2Cl二甲硫配位化合物(4.2ml，40.32mmol)，保持温度在3℃以下，在 0℃搅拌30分钟并在40℃再搅拌30分钟。在THF(100ml)中的步 骤6的酮冷却至0℃并将二异丙基乙胺加至该悬浮液。被加热至40℃ 的甲硼烷溶液通过插管经30分钟加至酮悬浮液中。在加入中，温度 保持在3℃以下。反应混合物在0℃搅拌过夜。过量的还原剂通过加 入丙酮(5ml)抑制。随后加入10％Na2CO3(50ml)继以H2O(50ml)。该二相混合物在20℃搅拌1.5小时并分层。有机层用盐水 (50ml)洗，在MgSO4上干燥并在减压下浓缩。粗油溶于EtOAc(100ml)中，冷却至0℃并加入HCl(浓)(2ml)，并将产生的黄 色固体过滤。将该黄色固体悬溶于EtOAc(50ml)中并用50ml 10％二 乙醇胺水溶液搅拌直至获得二相溶液。分离有机相，在MgSO4上干燥 并蒸发。粗产物通过二氧化硅上闪层析法提纯，EtOAc∶己烷30∶70， 以产生7.6g或76％标题化合物。 1H NMR(CDCl3)δ2.10(2H，m)，2.96(1H，d)，3.10(2H，m)，3.9 (3H，s)，4.75(1H，m)，7.2-7.50(8H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.90 (1H，d)，7.95(1H，d). 步骤8：1-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2b]吡啶-5

   -基-(E)-乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟-

   1-甲基乙基)苯基)-1-(S)-丙烯醇

氯化铈(无水的，1.07g，4.2mmol)在14ml THF中用分子筛回 流过夜。然后将它冷却至0℃并慢慢加入3M氯化甲基镁(6.67ml， 20mmol，在THF中)并在0℃放置90分钟。得自步骤7的羟基酯 (2.00g，4.0mmol)于16ml甲苯中慢慢加入以保持温度在5℃左右， 并放置1小时。该反应随后被倒入50ml 25％NH4OAc中，放置30 分钟，并用EtOAc(50ml)提取2次。在用Na2SO4干燥后该溶剂被 去除并且残留物用1/1己烷-EtOAc吸收和在二氧化硅垫上过滤。洗 脱液被蒸发以产生1.92g(96％)标题产物。 1H NMR(CDCl3)：δ8.0(1H，d)，7.7(1H，d)，7.6(1H，s)，7.5(2H，d)， 7.35-7.15(6H，m)，7.1(1H，t)，4.7(1H，m)，3.2(1H，m)，3.1(1H，m)， 2.9-2.6(1H，bs)，2.1(1H，m)，1.7(3H，s)，1.65(3H，t). 步骤9：1，1-环丙烷二甲醇环状硫化物

方法A.向-个装备有搅拌器，热电偶，氮气入口和注射器泵的 1L圆底烧瓶加入CH2Cl2(645ml)和1，1-环丙烷二甲醇(10.64g； 97.93mmol实施例1步骤6)。该混合物被搅拌10分钟以保证完全 溶解。N，N-二异丙基乙胺(34.21ml：195.86mmol)被加入，并将 溶液冷却至0-5℃。SOCl2(7.01ml；96.04mmol)用60分钟通 过注射器泵经聚四氟乙烯针头加至液面下。将反应溶液转移至含冷 (0-5℃)磷酸盐缓冲液(pH＝7.2，650ml)的分液漏斗。平衡后， 层被分开。有机相用2wt％NaCl溶液(650ml)洗，并随后共沸地 干燥并浓缩。在35-40℃大气压下，至50ml。测定的产量＝13.07g (90％)标题化合物。

方法B.一个25ml装有磨砂接口的刻度量筒装以7.14ml(97.9 mmol)SOCl2并随后用甲苯稀释至容量21ml。

向1升圆底烧瓶中加入甲苯(636ml)，1，1-环丙烷二甲醇 (10.00g；97.9mmol实施例1步骤6)和N，N-二异丙基乙胺 (32.41ml；186.1mmol)，该圆底烧瓶装备有顶部的搅棒，热电偶， 氮气入口和注射器泵。将两相混合物在22℃猛烈搅动。用90分钟通 过注射器泵经聚四氟乙烯针头在液面下加入SOCl2：甲苯溶液(21ml； 97.9mmol)，保持反应温度在或低于40℃。将反应混合物转移至含冷 (0-5℃)磷酸盐缓冲液(pH＝7.2，650ml)的分液漏斗。平衡后， 层被分开，并将甲苯中的产物溶液用2wt％NaCl溶液(650ml)洗 涤。随后产物溶液被共沸地干燥并在40-45℃/70Torr浓缩至70ml。 测定的产量＝12.33g(85％)标题化合物。 步骤10：1-(羟甲基)环丙烷乙腈

方法A.将一个装备有顶部的搅棒，热电偶，蒸馏头和接受烧瓶 的250ml圆底烧瓶中装入CH2Cl2中的步骤9的环状硫化物溶液 (61ml；158.9mg/ml；9.69g)。该溶液在大气压下通过蒸馏浓缩至 约20ml。将乙酸异丙酯(IPAc)加入配合料并继续蒸馏至最终容量为 13ml。在＞55℃将二甲基甲酰胺加至溶液中并将溶液冷却至室温。

一个装备有顶部搅棒，热电偶，回流冷凝器和氮气入口的250ml 圆底烧瓶装以上述DMF∶IPAc(4∶1)中的环状硫化物。在室温加 入氰化钠(4.61g；94mmol)和NaI(3.75g；25.0mmol)。反应混合 物加热至70±3℃并在该温度陈化至反应完全。反应混合物冷却至室 温并用冷(0-5℃)IPAc(187ml)稀释。暗黄色悬浮液转至含冷 (0-5℃)1.0M NaOH(107ml)的分液漏斗。平衡后，层被分开。 有机层用盐水(53ml)洗。水层用冷(0-5℃)IPAc(107ml)反 提取，其有机层用盐水(27ml)洗。两个有机层合并以提供17mg/ml 溶剂中的标题化合物。测定的产量＝5.03g；72.2％

方法B.一个装有顶部的搅棒，热电偶，蒸馏头和3升接收烧瓶 的12升3颈圆底烧瓶装以在CH2Cl2中步骤9的环状硫化物溶液 (2.0L；174.0g/L；343.6g)。该溶液被浓缩并加入第二部分 CH2Cl2中的环状硫化物(2.0L；155.9g/L：311.8g)并通过室温 下蒸馏，进一步浓缩至约2.3升。将甲苯加入配合料并继续蒸馏至最 终容量约1.7升。将二甲基甲酰胺(1.81升)加入溶液中并在真空 (约105Torr)下继续浓缩至2.2升。

将一个装有上述DMF：甲苯(97∶3/v∶v)中环状硫化物溶液 (4.40mol)装备有顶部搅棒，热电偶，蒸馏头和氮气入口的12升 3颈烧瓶在室温装以NaCN(218.9g；4.40mol)和NaI(131.9g， 0.88mol)。该反应混合物被加热至70±3℃1小时以上并在该温度 陈化至反应完全。

该反应混合物用6.6升甲苯慢慢稀释，保持配合料温度在约70℃。 该模糊琥珀色溶液经30分钟以80ml水加入。反应混合物冷却至27℃ 并将反应烧瓶装备上含有2升甲苯的2L滴液漏斗。反应混合物在真 空下浓缩同时甲苯从滴液漏斗加入。将反应混合物冷却过夜并随后经 中等孔烧结玻璃漏斗(3L)过滤。过滤需6.5小时。将滤饼用另外 2.2升甲苯冲洗，需要1.5小时。标题化合物的产量为87.5％。 步骤11：1-(乙酰甲硫基)环丙烷乙腈

方法A.将一个装备有顶部搅棒，热电偶，蒸馏头和接受烧瓶的 500ml圆底烧瓶中装入步骤10方法A的羟基-腈溶液(118ml，91mg /ml；10.74g)。该溶液在大气压下通过蒸馏浓缩至约50ml。IPAc (200ml)被加入配合料并继续蒸馏至终容量为154ml。

将蒸馏装置换为附加漏斗。该溶液冷却至-3±2℃并用1分钟 加入三乙胺(17.4ml)。甲基氯化物(8.93ml)从此附加漏斗中慢慢 加入，保持配合料的温度低于0℃。该加入需30分钟。反应混合物 (约180ml)转移至含冷(0-5℃)水(76ml)的分液漏斗。平衡 后，分层，并用盐水(76ml)洗有机层。

1-甲磺酰氧甲基环丙烷乙腈溶液转至装备顶部搅棒，热电偶和 氮气入口的500ml圆底烧瓶。固体硫代乙酸钾(14.28g)在0℃加入 该溶液。该异种的混合物加热至20±2℃并陈化16至18小时。将 水(76ml)加至反应混合物并将反应烧瓶的内容物转至分液漏斗。层 被分开，并且有机层用盐水(76ml)洗。在IPAc中的标题化合物溶 液在真空(75Torr，50℃)下浓缩至容量约50ml。甲苯被加入(3× 75ml)并且浓缩在真空(60Torr，50℃)下继续直至GC测定表明 IPAc＜1％。测定的产量＝13.12g(81％)标题化合物。

方法B.甲苯：DMF(1.9∶1，210ml)中的1-(羟甲基)环 丙烷乙腈溶液(34.2g，0.308mol)与三乙胺(49.4ml，0.354mol) 在装备有机械搅棒和电热偶的三颈，1L圆底烧瓶中反应，用氮气冲 扫并冷至-15℃。用磺酰氯化物(26m1)经0.5小时逐滴加入，保持 温度低于5℃。乙醇(77m1)，三乙胺(86ml，0.616mol)和硫羟乙 酸(26.4ml)尽可能快地相继加入。将该混合物从冷浴移开并加热至 35℃。维持此温度约7小时，至＜1％甲磺酸盐存留。加入水(250m1) 并振动该混合物。相被分开，水相用甲苯(200ml)反提取，并将有 机相合并以提供标题化合物(48.3g在103mg/ml，93％产量，纯度： 91％)。 步骤12：1-(巯甲基)环丙烷乙酸

方法A.装备有顶部搅棒，电热偶，蒸馏头和接收烧瓶的1升圆 底烧瓶装以IPAc中的1-(乙酰甲硫基)环丙烷乙腈(步骤11) 溶液(248.2ml：16.93g，100.0mmol)。该溶液在真空(75Torr， 50℃)下浓缩至容量约100ml。加入甲苯(3×250ml)并继续在真空 (60 Torr，50℃)下浓缩至GC测定表明IPAc＜1％。将蒸馏装置除 去，溶液在氮气下冷却至20-25℃，并加入NaOH溶液(100ml；5N)。 双相混合物在20-25℃猛烈搅动16-18小时。

水层转至装备有顶部搅棒，电热偶，氮气入口和回流冷凝器的 250ml烧瓶。该溶液回流约2小时.冷至0-5℃并加入8.0N盐酸 (62.5ml；500mmol)调节水介质的pH值至2.0。甲苯(190ml)在良 好搅拌下加至水悬浮液。双相混合物转至分液漏斗并分层。甲苯 (100ml)加至水层并分层。两个有机层合并并在真空(60Torr， 50℃)下浓缩至82ml，过滤该浓缩的溶液。测定的产量＝11.99g (82％)。甲苯中的标题化合物溶液在氮气下贮存。

装备有顶部搅棒，热电偶，蒸馏头和接收烧瓶的250ml圆底烧瓶 装以甲苯中的标题化合物溶液(100ml；11.50g，78.66mmol)。该溶 液在真空(45Torr，≤40℃)下浓缩至容量接近23ml。己烷(92ml) 在20±2℃加入该溶液，并用10mg标题化合物促使该溶液产生种晶。 该混合物在20±2℃陈化约2小时以得到好的结晶床。该悬浮液的样 本用正交极化显微镜(cross-polarized microscopy)检查以证实 固体的结晶度。

该悬浮液冷却至0至-5℃并陈化约2小时，然后让其升温至 20±2℃并陈化过夜以消化细小结晶。将该悬浮液经3小时冷却至 -20±5℃并陈化1小时。该悬浮液的样本用正交极化显微镜检查以 证实固体的结晶度。该悬浮液被过滤并将滤饼用冷(-20℃±5℃) 己烷(25ml)洗，然后在20±2℃在氨气下抽吸下干燥以产生10.93g (95％)标题化合物。

方法B.向100ml 1∶1MeOH∶THF中的甲基1-(巯甲基)- 环丙烷乙酸盐溶液(实施例1，步骤9)中加入100ml 1N NaOH溶 液。在室温16小时后，用EtOAc稀释该反应，冷却至0℃并用1N HCl酸化至pH2。有机相被分离并干燥。去除溶剂后，残留物用己烷 /EtOAc(1∶1)经闪层析提纯以产生9.4g标题化合物。 步骤13：1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，

    2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-

    (2-(1-羟-1-甲基-乙基)苯基)-丙基)硫)

    甲基)环丙烷乙酸

从步骤8得到的孕甾烷二醇(1g，2.0mmol)溶于CH2Cl2(20ml)并冷却至-35℃。Et3N(0.42ml，3mmol)和甲磺酰氯化 物(0.2ml，2.6mmol)被加入。该混合物的温度升至0℃30分钟。 反应用NaHCO3溶液(5％)急冷并用EtOAc提取2次。有机层被分 离，在MgSO4上干燥并在减压下浓缩。在脱气的THF(10ml)中，得 自步骤12的硫醇(thiol)(0.3g，2.05mmol)冷却至-20℃。丁 基锂(1.6M，2.56ml，4.11mmol在己烷中)经15分钟逐滴加入。 温度升至0℃15分钟并随后冷却至-25℃。

甲磺酸盐被溶于THF(10ml)中，并逐滴加入硫醇盐悬液和搅拌 30分钟。然后将温度升至0℃2小时。反应用NH4OAc溶液(25％， 25ml)急冷并用EtOAc提取2次。分离有机层，在MgSO4上干燥并在 减压下浓缩。粗产物用闪层析法在硅胶上用EtOAc∶己烷∶HOAc20∶ 80∶1提纯以产生标题化合物。

             实施例178 1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡 啶-5-基)氧-甲基)苯基)-3-(2-(1-羟-1-甲基乙 基)苯基)丙基)-硫)甲基)环丙烷乙酸钠 步骤1：四氢噻吩-3-酮肟

向可商购的(自Aldrich)300ml EtOH中的四氢噻吩-3-酮 (12g，117mmol)和盐酸羟胺(12g，173mmol)加入BaCO3(24g， 121mmol)并且该反应混合物回流过夜。经寅式盐过滤后，溶剂被去 除，残留物溶于1.5L水中并用EtOAc(2×300ml)提取。有机相合 并，在Na2SO4上干燥并在减压下去除溶剂。用闪层析提纯(EtOAc中40％-50％己烷)产生12.0g(87％)标题化合物。 步骤2：3-氨基噻吩

在HCl中的400ml 6.5N MeOH中的步骤1的羟胺(12g，102mmol) 在室温搅拌两天，在两天结束时加水(2L)。该溶液用固体NaHCO3中和并用乙醚(2×200ml)提取。合并有机相，用Na2SO4干燥并 去除溶剂得到10.0g(97％)氨基噻吩。 1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.45(1H，dd)，7.7(1H，dd)， 8.15(1H，dd)，8.7(2H，bs). 步骤3：3-乙酰氨基噻吩

10ml水中的步骤2的3-氨基噻吩(1.0g，10.1mmol)加NaOH (3M，3.37ml，10.1mmol)继以Ac2O(0.95ml，10.1mmol)并将反 应混合物加热至60℃4小时。反应混合物用1N HCl(10m1)在25℃ 急冷并用EtOAc(2×20m1)提取2次。合并有机相，用Na2SO4干 燥并去除溶剂以产生1.0g(70％)标题乙酰胺。 1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.2(3H，s)，8.0(2H，AB)，9.85 (1H，s)，10.35(1H bs). 步骤4：5-氯噻吩并[3，2b]吡啶

磷酰氯(54.5ml，584mmol)在0℃加入纯DMF(15.1ml)中，继 以120ml二氯乙烷。360ml二氯乙烷中的得自步骤3的乙酰胺 (27.5g，195mmol)被加入并且反应混合物在0℃搅拌1 5分钟并回 流4小时。将其冷却至25℃，倒入冰中并分离有机相，在Na2SO4上 干燥并去除溶剂。用闪层析提纯(己烷中20％EtOAc)产生17.85g (54％)标题化合物。 1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，8.1(1H， d)，8.5(1H，d). 步骤5：2，3，5-三氯噻吩并[3，2-b]吡啶

步骤4的氯噻吩并吡啶(17.85g，105.2mmol)与三氯异氰尿酸 (48.8g，210mmol)在420ml CH3CN中的混合物被回流2小时。混 合物冷却并且去除溶剂以产生残留物，用闪层析(甲苯)提纯以产生 14.74g(59％)标题化合物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(1H，d)，8.0(1H，d). 步骤6：甲基1-(((1(R)-(3-羟甲基)苯基)-3-(2-

   (1-羟-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)-甲基)-环

   丙烷乙酸盐

WO94/14815实施例1步骤17的醛(0.77g，1.74mmol)在 0℃溶于2ml MeOH并分批加入固体NaBH4(33mg，0.87mmol)。接 触30分钟后，溶液用25％NH4OAc溶液急冷并用EtOAc(3×10ml) 提取醇。合并有机相，在Na2SO4上干燥并去除溶剂以产生0.7g (91％)标题化合物，与WO94/14815实施例1步骤16中获得的 产物相同。 步骤7：1-(((1(R)-(3-羟甲基)苯基)-3-(2-(1

   -羟-1-甲基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)

   环丙烷乙酸

向3ml THF和1ml MeOH中的步骤6的醇(0.55g，1.2mmol) 加入1N NaOH(0.5ml)并使反应搅拌下进行4小时。该溶液用25％ NH4OAc溶液急冷，用EtOAc(3×10ml)提取并将合并的有机相在 Na2SO4上干燥。去除溶剂以产生0.43g(85％)标题化合物。 1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ0.35-0.55(4H，m)，1.5(3H，s)， 2.1-2.3(2H，m)，2.4(2H，AB)，2.5(2H，s)，2.85(2H，dt)，3.1(2H，dt)， 4.0(1H，t)，4.65(2H，s)，7.05-7.15(3H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.45(2H， m). 步骤8：1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2

  -b]吡啶-5-基)氧甲基)-苯基)-3-(2-(1-

  羟-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸钠

将NaH(0.113g，3.7mmol)在5℃加入DMF(4ml)中的步骤7 的醇(0.282g，1.18mmol)中，搅拌30分钟后加入步骤5的噻吩并 吡啶(0.298g，1.25mmol)并将温度升至25℃和放置30分钟。该溶 液用25％NH4OAc溶液急冷并用EtOAc(3×15ml)提取。合并有 机级分，在Na2SO4上干燥并去除溶剂。用闪层析(40％EtOAc在 己烷中，2％HOAc)提纯产生0.254g(34％)标题的酸。 1H NMR(400MHz，CD3COCD3)60.3-0.5(4H，m)，1.47(3H，s)，1.53 (3H，s)，2.1-2.3(2H，m)，2.4(2H，s)，2.5(2H，AB)，2.75(2H，m)，3.12， (1H，dt)，4.05(1H，t)，5.5(2H，s)，7.10-7.25(3H，m)，7.32(1H，d)，7.4- 7.5(4H，m)，7.52(1H，s)，8.25(1H，d).

向在3ml EtOH中的该酸加入NaOH(1N，1.0当量)。蒸发掉 溶剂并冻干产物得到标题化合物。 对C32H32Cl2NNaO4S2·H2O的 分析计算值：C，57.31；H，5.11；N，2.09

理论值：C，57.62；H，5.22；N，2.13。

               实施例185 1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡 啶-5-基)-甲氧)苯基)-3-(2-(1-羟-1-甲基乙基) 苯基)丙基)-硫)甲基)环丙烷乙酸钠 步骤1：甲基2-[3-(3-羟苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸盐

向0℃甲苯中的3-(7-氯喹啉-2-酰基)甲氧基)-苯甲 醛(10.08g，33.9mmol；美国专利4,851,409实施例16步骤1)逐 滴加入THF(37ml)中的1M乙烯基溴化镁。30分钟后，该溶液用 NH4OAc急冷，用水，盐水提取并在Na2SO4上干燥。去除溶剂以提 供11.07g烯丙基醇。该醇(11.00g，32.4mmol)，甲基O-溴苯甲 酸盐(7.31g，34mmol)，Pd(OAc)2(218mg)，LiCl(1.37g)和 LiOAc·H2O(9.04g)于65ml DMF中被加热至100℃3小时。该溶液 冷却，倒入水(300ml)中并用EtOAc(3×200ml)提取。合并有机 级分，用水，盐水洗并在Na2SO4上干燥。用层析法(5％EtOAc于甲苯中)提纯产生12.44g LVIII。 1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ3.30(4H，m)，3.75(3H，s)，5.45 (2H，s)，7.30-8.00(12H，m)and 8.40(1H，d).

在100℃向DMF(10ml)中的LVIII(1g，217mmol)逐滴加入在 2ml H2O中的CuCl2溶液(0.554g，4.12mmol)。该反应混合物 在100℃加热2小时，在25℃用水(100ml)稀释并用CH2Cl2(3× 50ml)提取。合并有机级分，在Na2SO4上干燥并去除溶剂。用闪层 析(25％EtOAc在己烷中)提纯产生0.56g(93％)LIX。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30(4H，m)，3.90(3H，s)，6.60(1H，s)， 7.05(1H，dd)，7.20-7.35(3H，m)，7.42(1H，t)，7.5(1H，d)，7.25(1H， s)，7.9(1H，d). 步骤2：甲基((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-

5-基)-甲氧)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸盐

向DMF(2.0ml)中的化合物LIX(0.161g，0.56mmol)和LVII (0.141g，0.56mmol)加入Cs2CO3(0.19g，0.58mmole)。该反应 混合物被加热并在50℃搅拌过夜。该溶液用NH4Cl(10ml)急冷，并 用EtOAc(3×10ml)提取。合并有机相，在Na2SO4上干燥并去除 溶液。用闪层析(20％EtOAc在己烷中)提纯产生0.11g(39％)LX。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.35(4H，m)3.9(3H，s)，5.42(2H，s)， 7.20(1H，dd)，7.26(1H，dd)，7.30-7.40(2H，m)，7.46(1H，t)，7.65 (2H，2d)，7.70(1H，s)，7.95(1H，d)，8.08(1H，d). 步骤3：甲基((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-

   5-基)-甲氧)苯基)-3-(S)-羟丙基)苯甲酸盐

在-20℃向THF(7ml)中的LX(1.75g，3.5mmole)加入WO94 /14815实施例1步骤13的催化剂(0.189g，0.7mmole)和BH3(1M在THF中，8.75ml，2.5当量)。该反应物在-20℃搅拌2小 时。该溶液用NH4OAc(20ml)急冷并用EtOAc(3×20ml)提取。合 并有机级分，在Na2SO4上干燥并去除溶剂。用闪层析(20％EtOAc在己烷中)提纯产生1.40g(80％)LXI。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.05(2H，m)，2.95(1H，d)，3.05(2H， m)，3.9(3H，s)，4.68(1H，m)，5.4(2H，1s)，6.90(1H，dd)，6.95(1H，d)， 7.05(1H，s)，7.25(3H，m)，7.42(1H，t)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.05 (1H，d) 步骤4：1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，

   2-b]吡啶-5-基)甲氧)苯基)-3-(2-(1-羟

   -1-甲基乙基)-苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸钠

在-35℃向CH2Cl2(20ml)中的LXI(1.4g，2.78mmole)加入 Et3N(0.58ml，4.18mmoles 1.5e.g.)继以MsCl(0.28ml，3.62 mmoles)。然后温度上升至0℃35分钟。反应用NaHCO3溶液 (20ml)急冷并用EtOAc(3×30ml)提取。合并有机级分，在 Na2SO3上干燥并去除溶剂以产生1.5g(95％)粗甲磺酸盐。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.10-2.40(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)， 3.85(3H，s)，5.40(2H，s)，5.55(1H，dd)，7.05(3H，m)，7.1(1H，s)， 7.20-7.35(3H，m)，7.45(1H，t)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.08(1H， d).

向在THF(10ml)中的WO94/14815实施例4步骤12的脱气硫 羟酸溶液(0.426g，2.9mmole)在-20℃逐滴加入BuLi(2.45ml， 2.5M)。搅拌15分钟后温度被升至0℃15分钟并冷却回-25℃。 将粗甲磺酸盐加入悬溶液并放置30分钟。让温度上升至-5℃2小 时以上。该反应用NH4OAc(20ml)急冷并用EtOAc(3×30ml)提取。 合并有机级分，在Na2SO4上干燥并去除溶剂。用闪层析(20％ EtOAc在己烷中，+1％HOAc)提纯产生1.22g(70％)该酸。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.45(4H，m)，2.10(2H，m)，2.25-2.55 (4H，m)，2.80-3.10(2H，m)，3.85(4H，m)，5.40(2H，m)，6.88(1H，dd)， 6.95(1H，d)，7.05(1H，s)，7.12-7.30(3H，m)，7.38(1H，t)，7.65(1H， d)，7.85(1H，d)，8.1(1H，d).

向在5℃THF(14ml)中的上述酸中逐滴加入THF(5.84ml， 8.72mmoles)中的MeMgCl(预先用CeCl3处理过)并搅拌混合物1小 时。反应用NH4Cl和冰急冷并用EtOAc(3×25ml)提取。合并有机 相，用盐水洗并在Na2SO4上干燥。用闪层析(20％EtOAc在己烷 中，+1％HOAc)提纯产生0.50g(72％)LXII。 1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ：0.45(4H，m)，1.52(6H，s)，2.15 (2H，m)，2.32(2H，s)，2.42(2H，s)，2.8(1H，m)，3.09(1H，m)，3.97 (1H，t)，5.38(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.00-7.30(6H，m)，7.40(1H，dd)， 7.72(1H，d)，8.45(1H，d).

向1.5ml EtOH中的该酸加入NaOH(1N，1.0当量)。溶剂被蒸 发并且产物被冻干以得到该标题化合物。 对C32H33Cl2NNaO4S2·1.5H2O的 分析计算值：C，58.44；H，5.51；N，2.12

理论值：C，58.15；H，5.19；N，2.30。

              实施例192

3-(((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基) 乙烯基)-苯基)-1-((3-二甲氨)-3-氧代)丙基)硫) 甲基)硫)-丙酸钠

3-(((3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基) 乙烯基)苯基)-1-((3-(二甲氨)-3-氧代丙基)硫)甲 基)硫)丙酸

该标题化合物按照方法S中描述的一般程序制备。 1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ2.65(4H，t)，2.75-2.97(8H，m)， 3.0(3H，s)，5.35(1H，s)，7.40-7.55(3H，m)，7.65(1H，d)，7.75(1H，d)， 7.85(1H，s)，7.9(1H，d)，8.45(1H，d).

            实施例218

1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡 啶-5-基)-环丙基)苯基)-3-(2-(1-羟甲基-1-甲 基乙基)苯基)-丙基)硫)甲基环丙烷乙酸钠 步骤1：1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2

   -b]吡啶-5-基)环丙基)苯基)-3-(2-(1-

   羟甲基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫)甲基环丙烷乙

   酸甲酯

向1.3ml DMSO中的三甲基氧化锍碘化物(0.137g，0.62mol)在 25℃加入NaH(5mg，0.21mmol)继加入WO94/14815实施例4步骤 4的酯(0.1g，0.15mmol)并搅拌过夜。该反应混合物用10ml水急 冷，用EtOAc(2×10ml)提取并合并有机相和在Na2SO4上干燥。 通过闪层析(15％EtOAc在己烷中)提纯产生80mg(80％)标题化 合物。 1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ0.4-0.5(4H，m)，1.55(6H，s)，1.6 (1H，m)，1.85(1H，m)，2.15(2H，m)，2.4(2H，AB)，2.5(2H，s)，2.65 (2H，m)，2.85(1H，m)，3.1(1H，m)，3.55(3H，s)，3.9(1H，d)，4.0(1H， t)，7.1(4H，m)，7.25(3H，m)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，8.25(1H，d). 步骤2：1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2

   -b]吡啶-5-基)环丙基)苯基)-3-(2-(1-

羟甲基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷

乙酸钠

向0.5ml THF和0.5ml MeOH中的步骤1的酯(80mg，0.12mmol) 中加入2倍相同当量的1N NaOH并在25℃放置4小时。反应混合物 用NH4OAc急冷，用EtOAc提取并合并有机相和在Na2SO4上干燥。 用闪层析(30％ EtOAc在己烷中，2％HOAc)提纯产生50mg(63％) 标题化合物。该质子NMR是复杂的；一些特征信号为；

1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ1.47(3H，s)，1.55(3H，s)，1.85 (1H，m)，2.25(3H，m)，3.97(1H，t)，7.0(4H，m)，7.25(3H，m)，7.3 (1H，d)，7.37(1H，d)，8.15(1H，d). 对C34H34Cl2NNaO3S2·1/2H2O的 分析计算值：C，60.79；H，5.25；N，2.08；S，9.41；Cl，10.42

理论值：C，60.59；H，5.10；N，2.30；S，9.61；Cl，10.48。

                 实施例219 1-(((1(R)-(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡 啶-5-基)-乙烯基)苯基)-3-(4-氟苯基硫)丙基)硫) 甲基)环丙烷乙酸钠

该标题化合物按照方法O中描述的一般程序制备。 对C30H25Cl2FNNaO2S3·H2O的 分析计算值：C，54.71；H，4.13；N，2.13

理论值：C，54.98；H，3.98；N，2.07.

下述化合物按照WO94/14815实施例1-6中描述的一般程序 制备。每一种的元素测定数据在表3中提供。

                  表3     元素测定     计算值     理论值     实例     分子式     C     H     N     C     H     N     58 C34H32Cl2NNaO3S2·H2O     60.17     5.05     2.06     59.65     4.73     1.87     127 C30H25Cl2BrN2O2S2Na     53.25     3.84     2.07     53.11     4.04     2.03     128 C33H30Cl2S2NO3Na·5H2O     60.45     4.76     2.13     60.61     4.86     2.09     129 C30H27Cl2BrNO2S2Na·0.5H2O     53.09     4.13     2.06     52.95     4.50     1.91     132 C34H34Cl2NO3S2Na·H2O     60.08     5.30     2.06     59.70     5.21     2.17     133 C30H25Cl2FNNaO2S2·H2O     57.51     4.34     2.24     57.90     4.16     2.11     134 C33H32Cl2NO3S2Na·H2O     59.54     5.11     2.10     59.30     5.14     2.25     135 C30H25Cl3NO2S2Na·0.5H2O     56.96     4.11     2.21     56.77     3.96     2.24     136 C28H24C12NO2S3Na·0.6H2O     55.37     4.18     2.31     55.36     4.27     2.32     137 C31H25Cl2F3NO2S2Na·H2O     55.03     4.02     2.07     55.02     4.18     2.14     138 C34H32Cl2NNaO3S2·H2O     60.17     5.06     2.06     59.78     4.80     2.05     139 C33H30Cl2NO4S3Na·3.4H2O     52.43     4.91     1.85     52.44     4.71     1.69     140 C34H32Cl2NO3S2Na·1.5H2O     59.46     5.10     2.04     59.46     5.30     1.94     143 C33H31Cl2FNO3S2Na·1H2O     57.89     4.86     2.05     57.84     4.77     2.02     144 C33H21Cl3NNaO3S2·H2O     56.53     4.74     2.09     56.17     4.51     1.95     145 C34H31Cl3NNaO3S2·1.5H2O     56.55     4.76     1.94     56.46     4.30     1.95

                   表3(续)                                              元素测定    计算值       理论值     实例     分子式     C     H     N     C     H     N     146 C31H28Cl2NNaO3S2·1.5H2O     57.49     4.83     2.16     57.41     4.41     2.09     147 C32H28Cl2NNaS2O4·1.5H2O     56.89     4.62     2.07     56.74     4.37     2.07     148 C36H36NCl2O3S2Na·0.5H2O     61.97     5.35     2.01     61.85     5.47     2.09     149 C31H27Cl3NNaO3S2·H2O     55.32     4.34     2.08     55.47     4.12     1.95     150 C30H26Cl2NO2S2Na·H2O     59.21     4.64     2.30     59.15     4.63     2.43     152 C31H27Cl2BrNNaO3S2·H2O     51.89     4.07     1.95     52.28     3.90     1.84     153 C32H28S2O3Cl2NNa·H2O     60.00     4.68     2.18     59.91     4.55     2.34     154 C26H22N3O2S3Cl2Na·H2O     50.65     3.92     6.8     50.55     3.94     6.76     155 C32H31NS2O3Cl2Na·H2O     58.80     5.08     2.14     58.65     4.92     1.94     157 C33H31Cl2BrNNaO3S2·0.5H2O     53.95     4.41     1.81     53.81     4.39     1.90     164 C38H38NS2Cl2O4Na·3H2O     59.83     5.94     1.83     59.96     5.64     1.78     168 C33H30Cl2NNaO4S·1.5H2O     57.47     4.82     2.03     57.47     4.76     1.95     169 C35H33Cl3NNaO4S2·1.5H2O     55.89     4.82     1.86     55.74     4.69     1.71     170 C34H36NO5Cl2S2P·o.5H2O     57.22     5.23     1.96     57.53     5.56     1.76     171 C33H30Cl2NO2S3Na·0.8H2O     58.54     4.70     2.07     58.56     4.70     1.90

本申请为1993年12月28日提交的共同未决的申请174,937 号的部分继续申请，该174,937号是现已放弃的1992年12月22 日提交的994869号的部分继续申请；上述申请全盘引入本文。