作为GPR52调节剂的用于治疗或预防其相关病症的1-杂芳基-二氢吲哚-4-甲酰胺
阅读：998发布：2022-11-22
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1.选自式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
环A为吡啶二基或吡嗪-2,6-二基；
1
R为H或C1-C6烷基；
R2为H或卤素；
R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；
R4为H；并且
R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
2.权利要求1的化合物，其中环A为：
3.权利要求1的化合物，其中环A为：
4.权利要求1的化合物，其中环A为：
5.权利要求1的化合物，其中环A为：
6.权利要求1的化合物，其中环A为下式的吡嗪-2,6-二基：
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为H或甲基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为H。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2为H或氟。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2为H。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，
其中R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：
乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；或者
其中R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；或者
其中R3为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基；或者
3
其中R选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：
C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；或者
其中R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；或者
其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷基和卤素；或者
其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；或者
其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基；
其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-
3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、
4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；
其中R3选自：3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,
4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙酰氧基苯基、
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基和4-甲氧基-3-甲基苯基；
其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，
其中R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，
其中R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；或者
其中R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-
1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代；
5
其中R选自：H、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丁烷-2-基、1,3-二羟基丙烷-2-基、1,3-二甲氧基丙烷-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-
1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2,3-二羟基丙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟-3-羟基丙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-吗啉代乙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3-氟-2-羟基丙基、3-羟基丙基、
6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基、吡啶-4-基和四氢呋喃-3-基；或者
其中R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁烷-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙烷-2-基、1,3-二甲氧基丙烷-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-
1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-
3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，
其中R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁烷-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙烷-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙烷-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
15.权利要求1的化合物，其选自式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
R1为H或C1-C6烷基；
2
R为H或卤素；
R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
5
R选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；
或者
其中：
Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
R1为H或C1-C6烷基；
R2为H或卤素；
R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且
R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代；或者
其中：
Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
R1为H或甲基；
2
R为H或氟；
R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁烷-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙烷-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙烷-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；或者
其中：
Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
R1为H或甲基；
2
R为H或氟；
R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-
5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-
3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、
4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、
1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
16.权利要求1的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基；
或者
其中：
R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且
R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代；或者
其中：
R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-
5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-
3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、
4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
5
R选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、
1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
17.权利要求1的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
18.权利要求1的化合物，其选自式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
5
R选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基任选地被羟基取代；或者
其中：
R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
R5选自：H、甲基、乙基和四氢呋喃；并且乙基任选地被羟基取代；或者
其中：
R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
R5选自：H、甲基、2-羟基乙基和四氢呋喃-3-基。
19.权利要求1的化合物，其选自式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和卤素；并且
R5选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代；或者
其中：
3
R为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氯和氟；并且
R5选自：H、乙基、吡咯烷基和四氢呋喃基；并且乙基和吡咯烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：甲氧基、氟、羟基和氧代；或者
其中：
R3为3-(三氟甲基)苯基、3-乙酰基苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基和3-氟-4-甲氧基苯基；并且
R5选自：H、2-氟-3-羟基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-羟基丙基、
3-氟-2-羟基丙基、四氢呋喃-3-基、2-氟乙基和2-羟基乙基。
20.权利要求1的化合物，其选自式(Iu)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
R5选自：H和杂环基；或者
其中：
R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
R5选自：H和四氢呋喃基；或者
其中：
R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
R5选自：H和四氢呋喃-3-基。
21.权利要求1的化合物，其选自式(Iw)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
其中：
R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
R5选自：H和C1-C6烷基；并且C1-C6烷基任选地被羟基取代，或者
其中：
3
R为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
R5选自：H和乙基；并且乙基任选地被羟基取代，或者
其中：
R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
5
R选自：H和2-羟基乙基。
22.权利要求1的化合物，其选自以下化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物：
1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氨甲酰基)二氢吲哚-1-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶1-氧化物；
3-(4-氨甲酰基二氢吲哚-1-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶1-氧化物；
N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-N-甲基二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(6-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-甲基-1-(6-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-氰基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(3-羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(氰基甲基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-(三氟甲基)苯硫基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((5,6-二氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((5-氯-6-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-乙酰基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-乙酰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氟-3-(羟基甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-乙酰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-乙酰基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-乙酰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-乙酰基-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-(羟基甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氰基-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-羟基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
3-((2-(4-氨甲酰基二氢吲哚-1-基)吡啶-4-基)甲基)苯基乙酸酯；
1-(4-(呋喃-2-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(呋喃-3-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-乙氧基-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(喹啉-3-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(喹啉-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氟-3-羟基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(4-氯-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺；
1-(4-(苯并呋喃-2-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(6-氧代哌啶-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-((2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基丙-2-基)-5-氟-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-5-氟-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-5-氟-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙基)-5-氟-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺；
(S)-5-氟-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺；
(R)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(3-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
5-氟-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氟乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙基)-5-氟-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-5-氟-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(2-(3-乙酰基苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(2-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
(R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氟乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；以及
1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺。
23.药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项的化合物以及药学可接受的载体。
24.制备药物组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1-22中任一项的化合物和药学可接受的载体的步骤。
25.权利要求1-22中任一项的化合物或者权利要求23的药物组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
26.权利要求1-22中任一项的化合物或权利要求23的药物组合物，其用于以下方法：
治疗或预防个体中的GPR52介导的病症；或者
治疗或预防个体中的锥体外束障碍或运动障碍；或者
治疗或预防个体中的精神病；或者
治疗或预防个体中的心境障碍、抑郁症或者双相型障碍或相关病症；或者
治疗或预防个体中的注意力缺陷障碍(ADHD)、焦虑性障碍、强迫性障碍(OCD)或自闭症谱系障碍；或者
治疗或预防个体中的催乳素相关病症；或者治疗或预防个体中的神经认知障碍；或者治疗或预防个体中的创伤或应激相关障碍；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；或者睡眠-觉醒障碍；或者
治疗或预防个体中的物质相关性障碍、成瘾病症或行为失常；或者
治疗或预防个体中的额叶功能低下；或者
治疗或预防个体中的结节漏斗通路、中脑缘通路、中脑皮层通路或黑质纹状体通路中的异常；或者
增加个体中的纹状体中的活性；或者
改善个体中的皮层功能；或者
改善个体中的神经认知功能。
27.根据权利要求26使用的化合物或药物组合物；
其中所述GPR52介导的病症选自：亨廷顿病、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)和图雷特综合征；或者
其中所述锥体外束障碍或运动障碍选自：静坐不能、联合运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、亨廷顿病、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、精神安定药诱发的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板型活动障碍、刻板症、抽动障碍、图雷特综合征、震颤和威尔逊氏症；或者其中所述锥体外束障碍或运动障碍是运动失常；或者
其中所述锥体外束障碍或运动障碍是多动性运动障碍；或者
其中治疗或预防锥体外束障碍或运动障碍包括治疗或预防锥体外系综合征；或者其中所述精神病选自：分裂型人格障碍、妄想性障碍、短期精神病、精神分裂症样精神障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍和物质或药物诱发的精神病；或者
其中治疗或预防精神病包括治疗或预防精神分裂症的阳性症状；或者
其中治疗或预防精神病包括治疗或预防精神分裂症的阴性症状；或者
其中所述精神病包含选自以下的精神分裂症谱域：妄想、幻觉、思维瓦解、严重紊乱或异常的运动行为以及阴性症状；或者
其中所述精神病的特征在于紧张症；或者
其中所述抑郁症是重度抑郁症；或者
其中所述双相型障碍或相关病症选自：双相I型障碍、双相II型障碍、循环情感性障碍、物质或药物诱发的双相型障碍和相关病症以及由于另一医疗状况导致的双相型障碍和相关病症；或者
其中所述焦虑性障碍选自：分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐怖症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、物质或药物诱发的焦虑性障碍以及由于另一医疗状况导致的焦虑性障碍；或者
其中所述催乳素相关病症是高催乳素血症；或者
其中所述神经认知障碍选自：谵妄、重度神经认知障碍和轻度神经认知障碍；或者其中所述神经认知障碍选自：遗忘症、痴呆和谵妄；或者
其中所述创伤或应激相关障碍是创伤后应激障碍(PTSD)；或者
其中所述物质选自：酒精、咖啡因、大麻、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、兴奋剂和烟草；或者
其中所述额叶功能低下与选自以下的至少一种病症相关：精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、双相型障碍和重度抑郁症；或者
其中所述皮层功能选自：执行功能、注意力和记忆；或者
其中所述神经认知功能是选自以下的至少一个域：复杂注意力、执行功能、学习和记忆、语言、知觉运动以及社会认知。
28.根据权利要求27使用的化合物或药物组合物；
其中所述运动失常选自：发育性共济障碍、刻板型活动障碍和抽动障碍；或者
其中所述多动性运动障碍选自：亨廷顿病、威尔逊氏症、不宁腿综合征、脑卒中后影响和齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩；或者
其中所述阳性症状选自：妄想、幻觉、思维瓦解以及严重紊乱或异常的运动行为；或者其中所述阴性症状选自：减少的情绪表达、无动机、失语症、兴趣缺失和无社会性。
作为GPR52调节剂的用于治疗或预防其相关病症的1-杂芳基-
二氢吲哚-4-甲酰胺
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2015年4月29日提交的美国临时申请62/154,523的优先权。上述申请的内容以其整体援引加入本文。发明领域
[0003] 本发明涉及调节GPR52活性的式(Ia)的化合物及其药物组合物。本发明的化合物及其药物组合物涉及用于治疗GPR52介导的病症(例如，亨廷顿病、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)或图雷特综合征)；锥体外束障碍或运动障碍；运动失常；多动性运动障碍；精神病；紧张症；心境障碍；抑郁症；焦虑性障碍；强迫性障碍(OCD)；自闭症谱系障碍；催乳素相关病症(例如，高催乳素血症)；神经认知障碍；创伤或应激相关障碍(例如，创伤后应激障碍(PTSD))；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关性障碍；成瘾病症；行为失常；额叶功能低下；结节漏斗、中脑缘、中脑皮层或黑质纹状体通路中的异常；纹状体中的活性减少；皮质功能障碍；神经认知功能障碍；以及相关病况的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 多巴胺是存在于中枢神经系统(CNS)中的生物胺，在那里其充当神经递质。多巴胺通过5种不同G蛋白偶联受体(GPCR)作用发挥其效应，所述G蛋白偶联受体分为两大类，称作D1(D1和D5)和D2(D2、D3和D4)。D1受体在纹状体、伏隔核、黑质、嗅球、杏仁核和额叶皮质中高水平表达，并且在海马、小脑、丘脑区和下丘脑区中低水平表达。在纹状体、伏隔核和嗅结节中发现最高水平的D2受体，在黑质、腹侧被盖区、下丘脑、皮层区、隔膜、杏仁核和海马中具有略低表达。D1受体一般是Gs偶联的，这样刺激第二信使cAMP的产生和PKA活性。相反地，D2受体一般是Gi偶联的，这样负调节cAMP的产生并导致PKA活性减少。
[0006] 多巴胺与各种生物过程有关，范围从随意运动和奖励至激素调节。多巴胺还与CNS疾病状态相关的病理过程有关。靶向多巴胺能神经传递的药理剂已用于几种神经和精神病症的临床管理，包括帕金森病、精神分裂症、双相型障碍、亨廷顿病、注意缺陷多动障碍(ADHD)和图雷特综合征。例如，氟哌啶醇是广泛用于治疗急性精神分裂症症状的强效D2受体拮抗剂。
[0007] 本文描述了在CNS中具有高水平表达的另一GPCR——G蛋白偶联受体52(GPR52)(NCBI参考序列：NP_005675.3)。GPR52在脊椎动物中高度保守，人氨基酸序列与黑猩猩、牛、小鼠、大鼠和鸡直系同源物享有90％相同性。如本文描述的研究中看到的，在纹状体中发现人CNS内的最高表达水平(见图17)。在CNS中的许多其他结构发现较低但显著的表达水平，包括皮层(见图17)。GPR52几乎完全与D2受体共定位于人和啮齿动物纹状体中，并且几乎完全与D1受体共定位于人和啮齿动物皮层中(见图18)。
[0008] 已知几种化合物在皮层中作为D1激动剂发挥功能，在那里它们增加皮层功能并解决额叶功能低下。如本文讨论的，GPR52与D1受体共定位在皮层中。因为GPR52和D1受体都是Gs偶联的，GPR52激动剂应当功能类似D1激动剂—因此表现出对皮层功能和额叶功能低下的影响。
[0009] 现有抗精神病药物的效力据报道通过对纹状体中的中型多棘神经元(MSN)的D2拮抗剂活性介导。但是，D2拮抗剂产生副作用，如运动症状和高催乳素血症。如本文讨论的，GPR52几乎完全与D2受体共定位在纹状体中。因为GPR52是Gs偶联而D2是Gi偶联的，GPR52激动剂应当功能类似D2拮抗剂——因此表现出抗精神病效力。此外，因为与D2拮抗剂相关的许多副作用是由D2受体介导的，所以GPR52激动剂可以避免与现有D2拮抗剂相关的副作用。
[0010] 本文描述了这样的实验，其中发现GPR52激动剂激活神经元中的细胞内信号传导和即刻早期基因，影响神经元中的电活性(与氟哌啶醇和几种现有抗精神病药相似)，阻断苯丙胺刺激的运动行为(其模仿hyperdopaminergic状态)，提高过滤感官信息的能力，以及增加物体识别。此外，本文描述了这样的实验，其中避免与现有抗精神病药相关的不需要的活性，包括锥体外系副作用和催乳素释放。本文描述的表达水平、共定位、细胞内信号传导和功能特性表明GPR52是脑功能的重要调节剂，与几种神经和精神病症的治疗相关，包括下文描述的那些。
[0011] 额叶功能低下
[0012] 前额皮质中减少的血流(额叶功能低下)是几种神经病况的症状，包括精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、双相型障碍和重度抑郁症。前额皮质中的多巴胺能传递主要由D1受体介导，并且D1功能障碍与精神分裂症中的认知障碍和阴性症状有关(Goldman-Rakic PS,Castner SA,Svensson TH,Siever LJ,Williams GV(2004)Targeting the dopamine D1receptor in schizophrenia:insights for cognitive dysfunction.Psychopharmacology 174,3-16)。因此用GPR52激动剂增加前额皮质中的功能可用于治疗与额叶功能低下相关的症状。
[0013] 运动障碍
[0014] 纹状体参与运动的控制。纹状体的病理与许多运动障碍相关，包括特征在于过度异常不随意运动的多动性运动障碍(称作运动过度)。多动性运动障碍的实例包括震颤、肌张力障碍、舞蹈症、颤搐、手足徐动症、抽搐/图雷特综合征、亨廷顿病、肌阵挛惊吓综合征、刻板症和静坐不能。
[0015] 在纹状体中，GPR52几乎完全在间接纹状体通路的神经元上表达。运动过度与这个通路的抑制性、D2表达神经元的功能障碍有关。这种功能障碍导致不能抑制运动，引起抽搐、舞蹈症、发声、震颤和其他多动症状。例如，亨廷顿病中的早期多动性运动症状是对间接的、包含D2的途径的选择性损伤的结果(Albin RL,Reiner A,Anderson KD,Penney JB,Young AB.(1990)Striatal and nigral neuron subpopulations in rigid Huntington's disease:implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akinesia.Ann Neurol.27,357-365)。此外，纹状体中的D2受体结合与图雷特综合征症状的严重程度有关(Wolf SS,Jones DW,Knable MB,Gorey JG,Lee KS,Hyde TM,Coppola R,Weinberger DR(1996)Tourette syndrome:prediction of phenotypic variation in monozygotic twins by caudate nucleus D2receptor binding.Science273,1225-1227)。
[0016] 用激动剂刺激GPR52激活间接纹状体通路，导致对运动的更多抑制性控制和解决多动症状。因此本文公开的GPR52激动剂可用于治疗这类症状。
[0017] 精神病
[0018] 精神分裂症的精神病症状由纹状体中过度活跃的突触前多巴胺活性所致(Howes OD,Kapur S(2009)The dopamine hypothesis of schizophrenia:version III--the final common pathway.Schizophr Bull.35,549-562)。用于治疗精神病症状的现有抗精神病药的临床效力取决于D2受体的阻断。所有已知对精神病治疗具有效力的抗精神病药是多巴胺D2受体的拮抗剂或部分拮抗剂(Remington G,Kapur S(2010)Antipsychotic dosing:how much but also how often？Schizophr Bull.36,900-903)。虽然这些抗精神病药可以治疗精神分裂症的(或精神病)症状，但是它们不治疗精神分裂症的其他方面，如阴性症状或认知障碍。这些抗精神病药还与明显的副作用谱有关，包括体重增加、代谢综合征、糖尿病、高脂血症、高血糖、胰岛素抗性、椎体外系症状、高催乳素血症和迟发性运动障碍。因为GPR52激动剂应当功能类似D2拮抗剂，所以本文公开的GPR52激动剂可用于治疗精神病。
[0019] 其他D1相关病症
[0020] 已知几种神经和精神药物作为D1激动剂发挥功能，包括A-86929、dinapsoline、doxanthrine、SKF-81297、SKF-82958、SKF-38393、非诺多泮、6-Br-APB和stepholoidine。因为GPR52激动剂应当功能类似D1激动剂(并且是共定位的)，所以本文公开的GPR52激动剂可用于治疗可通过D1激动剂治疗的病症，包括但不限于成瘾(例如，可卡因成瘾)、精神分裂症和分裂型障碍中的认知和工作记忆缺陷、精神病、高血压、不宁腿综合征、帕金森病以及抑郁。
[0021] 其他D2相关病症
[0022] 已知几种神经和精神药物作为D2拮抗剂发挥功能，包括非典型抗精神病药(例如阿立哌唑、氯氮平、奥氮平和齐拉西酮)、多潘立酮、依替必利、fallypride、desmethoxyfallypride、L-741,626、雷氯必利、羟嗪、伊托必利、SV 293、典型抗精神病药、yohimibine、氨磺必利和UH-232。因为GPR52激动剂应当功能类似D2拮抗剂，所以本文公开的GPR52激动剂可用于治疗可通过D2拮抗剂治疗的病症，包括但不限于精神病、脱离、焦虑、与精神神经病相关的焦虑/紧张、急性躁狂、焦虑不安、双相型障碍中的躁狂症、心境恶劣、恶心、呕吐、胃肠病况、消化不良和成瘾(例如，可卡因成瘾、苯丙胺成瘾等)。
[0023] 需要用于治疗神经和精神病症的替代化合物。本文描述的化合物满足这个需要并提供相关优点。
[0024] 发明概述
[0026]
[0027] 其中：
[0028] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0029] 环A为吡啶二基或吡嗪-2,6-二基；
[0030] R1为H或C1-C6烷基；
[0031] R2为H或卤素；
[0032] R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；
[0033] R4为H；并且
[0034] R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0035] 本发明的一方面涉及选自以下的药物产品：药物组合物、制剂、单位剂型和药盒；其各自包含本发明的化合物。
[0036] 本发明的一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的载体。
[0037] 本发明的一方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括混合本发明的化合物和药学可接受的载体的步骤。
[0039] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的锥体外束障碍或运动障碍的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0040] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的精神病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0041] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的心境障碍、抑郁症或者双相型障碍或相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0042] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的注意缺陷障碍(ADHD)、焦虑性障碍、强迫性障碍(OCD)或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0043] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的催乳素相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0044] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的神经认知障碍的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0045] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的创伤或应激相关障碍；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；或者睡眠-觉醒障碍的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0046] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的物质相关性障碍、成瘾病症或行为失常的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0047] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的额叶功能低下的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0048] 本发明的一方面涉及治疗或预防个体中的结节漏斗通路、中脑缘通路、中脑皮层通路或黑质纹状体通路中的异常的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0049] 本发明的一方面涉及增加个体中的纹状体中的活性的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0050] 本发明的一方面涉及改善个体中的皮层功能的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0051] 本发明的一方面涉及改善个体中的神经认知功能的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物。
[0052] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的GPR52介导的病症的药物中的用途。
[0053] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的锥体外束障碍或运动障碍的药物中的用途。
[0054] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的精神病的药物中的用途。
[0055] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的心境障碍、抑郁症或者双相型障碍或相关病症的药物中的用途。
[0056] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的注意缺陷障碍(ADHD)、焦虑性障碍、强迫性障碍(OCD)或自闭症谱系障碍的药物中的用途。
[0057] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的催乳素相关病症的药物中的用途。
[0058] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的神经认知障碍的药物中的用途。
[0059] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的创伤或应激相关障碍；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；或者睡眠-觉醒障碍的药物中的用途。
[0060] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的物质相关性障碍、成瘾病症或行为失常的药物中的用途。
[0061] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的额叶功能低下的药物中的用途。
[0062] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防个体中的结节漏斗通路、中脑缘通路、中脑皮层通路或黑质纹状体通路中的异常的药物中的用途。
[0063] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于增加个体中的纹状体中的活性的药物中的用途。
[0064] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于改善个体中的皮层功能的药物中的用途。
[0065] 本发明的一方面涉及本发明的化合物在制备用于改善个体中的神经认知功能的药物中的用途。
[0066] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于通过疗法治疗人或动物身体的方法。
[0067] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的GPR52介导的病症的方法。
[0068] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的锥体外束障碍或运动障碍的方法。
[0069] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的精神病的方法。
[0070] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的心境障碍、抑郁症或者双相型障碍或相关病症的方法。
[0071] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的注意缺陷障碍(ADHD)、焦虑性障碍、强迫性障碍(OCD)或自闭症谱系障碍的方法。
[0072] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的催乳素相关病症的方法。
[0073] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的神经认知障碍的方法。
[0074] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的创伤或应激相关障碍；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；或者睡眠-觉醒障碍的方法。
[0075] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的物质相关性障碍、成瘾病症或行为失常的方法。
[0076] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的额叶功能低下的方法。
[0077] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的结节漏斗通路、中脑缘通路、中脑皮层通路或黑质纹状体通路中的异常的方法。
[0078] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于增加个体中的纹状体中的活性的方法。
[0079] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于改善个体中的皮层功能的方法。
[0080] 本发明的一方面涉及本发明的化合物；本发明的药物产品；或本发明的药物组合物；其用于改善个体中的神经认知功能的方法。
[0081] 在一些实施方案中，所述GPR52介导的病症选自：亨廷顿病、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)和图雷特综合征。
[0082] 在一些实施方案中，所述锥体外束障碍或运动障碍选自：静坐不能、联合运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、亨廷顿病、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、精神安定药诱发的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板型运动障碍、刻板症、抽动障碍、图雷特综合征、震颤和威尔逊氏症。
[0083] 在一些实施方案中，所述锥体外束障碍或运动障碍是运动失常。在一些实施方案中，所述运动失常选自：发育性共济障碍、刻板型运动障碍和抽动障碍。
[0084] 在一些实施方案中，所述锥体外束障碍或运动障碍是多动性运动障碍。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍选自：亨廷顿病、威尔逊氏症、不宁腿综合征、脑卒中后影响和齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)。
[0085] 在一些实施方案中，治疗或预防锥体外束障碍或运动障碍包括治疗或预防锥体外系综合征。
[0089] 在一些实施方案中，所述精神病包含选自以下的精神分裂症谱域：妄想、幻觉、思维瓦解、严重紊乱或异常的运动行为以及阴性症状。
[0090] 在一些实施方案中，所述精神病的特征是紧张症。
[0091] 在一些实施方案中，所述抑郁症是重度抑郁症。
[0092] 在一些实施方案中，所述双相型障碍或相关病症选自：双相I型障碍、双相II型障碍、循环情感性障碍、物质或药物诱发的双相型障碍和相关病症以及由于另一医疗状况导致的双相型障碍和相关病症。
[0093] 在一些实施方案中，所述焦虑性障碍选自：分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐怖症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、物质或药物诱发的焦虑性障碍以及由于另一医疗状况导致的焦虑性障碍。
[0094] 在一些实施方案中，所述催乳素相关病症是高催乳素血症。
[0095] 在一些实施方案中，所述神经认知障碍选自：谵妄、重度神经认知障碍和轻度神经认知障碍。
[0096] 在一些实施方案中，所述神经认知障碍选自：遗忘症、痴呆和谵妄。
[0097] 在一些实施方案中，所述创伤或应激相关障碍是创伤后应激障碍(PTSD)。
[0099] 在一些实施方案中，所述额叶功能低下与选自以下的至少一种病症相关：精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、双相型障碍和重度抑郁症。
[0100] 在一些实施方案中，所述皮层功能选自：执行功能、注意力和记忆。
[0101] 在一些实施方案中，所述神经认知功能是选自以下的至少一个域：复杂注意力、执行功能、学习和记忆、语言、知觉运动以及社会认知。
[0102] 在一些实施方案中，需要治疗的个体是成人。在一些实施方案中，需要治疗的个体是青少年。在一些实施方案中，需要治疗的个体是儿童。在一些实施方案中，需要治疗的个体是13-17岁。在一些实施方案中，需要治疗的个体是10-17岁。在一些实施方案中，需要治疗的个体是5-16岁。
[0103] 在一些实施方案中，本文公开的化合物不向患有痴呆相关精神病的个体给药。在某些实施方案中，患有痴呆相关精神病的个体是老年患者。在一些实施方案中，监测给药本文公开的化合物的个体的自杀想法和行为。在一些实施方案中，监测给药抗抑郁药和本文公开的化合物的个体的自杀想法和行为。在某些实施方案中，监测的个体是儿童、青少年或青年。
[0104] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用于急性治疗。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于短期治疗。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于慢性治疗。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于第一次发作的治疗。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于复发性发作的治疗。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于维持治疗。
[0105] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用于单一疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于联合疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物用作辅助疗法。在某些实施方案中，本文公开的化合物与抗精神病药联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物与抗抑郁药联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物与情绪稳定剂或抗抑郁药联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物与锂或丙戊酸盐联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物与氟哌啶醇联用用于治疗或预防精神分裂症。在某些实施方案中，本文公开的化合物用作抗精神病药的辅助剂。在某些实施方案中，本文公开的化合物用作抗抑郁药的辅助剂。在某些实施方案中，本文公开的化合物用作情绪稳定剂或抗抑郁药的辅助剂。在某些实施方案中，本文公开的化合物用作锂或丙戊酸盐的辅助剂。在某些实施方案中，本文公开的化合物用作治疗或预防重度抑郁症的辅助剂。在某些实施方案中，本文公开的化合物用作氟哌啶醇的辅助剂用于治疗或预防精神分裂症。在某些实施方案中，本文公开的化合物用作第一适应症的单一疗法和第二适应症的辅助疗法。例如，在某些实施方案中，所述第一适应症是精神分裂症，而所述第二适应症是双相型障碍。
[0106] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗或预防已知通过D1激动剂治疗的病症。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗或预防已知通过D2拮抗剂治疗的病症。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗精神分裂症、双相型障碍、重度抑郁症、与痴呆相关的焦虑不安、焦虑性障碍、自闭症谱系障碍或强迫性障碍。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗或预防已知通过抗精神病药治疗的病症，如治疗或预防FDA已批准抗精神病药的病症。在某些实施方案中，所述病症是精神分裂症、情感分裂性精神障碍、与自闭症相关的易激惹、双相I型障碍、双相躁狂、与双相I型障碍相关的躁狂或混合发作、双相抑郁、与双相型障碍相关的抑郁发作、与双相I型障碍相关的抑郁发作、重度抑郁症、与精神分裂症或双相I型障碍相关的焦虑不安或者难治性抑郁。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于与现有抗精神病药相比具有减少的副作用的治疗，如与FDA批准的抗精神病药相比减少的副作用。在某些实施方案中，所述副作用是催乳素分泌过多、椎体外系综合征或迟发性运动障碍。
[0108] 图1示出制备可用于制备式(Ia)的化合物的中间体的一般合成路线，其中Y、环A、R1和R3具有如整个公开中使用的相同定义。示出4种不同方法引入各种Y和R3基团。
[0109] 图2示出制备式(Ia)的化合物的一般合成路线，其中Y、环A、R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。可以通过偶联反应引入各种R4和R5基团。
[0110] 图3示出在本文中称作方法A的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.6。
[0111] 图4示出在本文中称作方法B的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y1 2 3 4 5
为-CH2-，环A为吡啶二基，R 、R 、R 、R 和R具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.7。
为-CH2-，环A为吡啶二基，R 、R 、R 、R 和R具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.7。
[0112] 图5示出在本文中称作方法C的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.8。
[0113] 图6示出在本文中称作方法D的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.9。
[0114] 图7示出在本文中称作方法E的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.10。
[0115] 图8示出在本文中称作方法F的制备可用于制备式(Ia)的某些化合物的中间体的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1和R2具有如整个公开中使用的相同定义，并且PG1是指苄醇的保护基团，一个实例包括使用t-BDMS(即，叔丁基二甲基甲硅烷基)基团。为了说明的目的，参见实施例1.5。
[0116] 图9示出在本文中称作方法FA的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.11。
[0117] 图10示出在本文中称作方法FB的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.12。
[0118] 图11示出在本文中称作方法FC的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.13。
[0119] 图12示出制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-CH2-，环A为吡嗪-2,6-二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。
[0120] 图13示出在本文中称作方法G的制备式(Ia)的某些化合物的一般合成路线，其中：Y为-O-或-S-，环A为吡啶二基，R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.14。
[0121] 图14示出在本文中称作方法H的制备式(Ia)的化合物的N-氧化物的一般合成路线，其中Y、环A、R1、R2、R3、R4和R5具有如整个公开中使用的相同定义。为了说明的目的，参见实施例1.15。
[0122] 图15A示出GPR52mRNA在大鼠脑中的大脑皮层和纹状体区域中的分布和相对表达水平。
[0123] 图15B示出GPR52mRNA在大鼠脑中的海马、隔膜、丘脑和终纹床核区域中的分布和相对表达水平。
[0124] 图15C示出GPR52mRNA在大鼠脑中的下丘脑和杏仁核区域中的分布和相对表达水平。
[0125] 图15D示出GPR52mRNA在大鼠脑中的中脑、脑桥、延髓和小脑区域中的分布和相对表达水平。
[0126] 图16A示出大鼠和小鼠脑中的大脑皮层、纹状体、海马、隔膜、丘脑和终纹床核区域中的GPR52mRNA表达水平比较。
[0127] 图16B示出大鼠和小鼠脑中的下丘脑、杏仁核、中脑、脑桥、延髓和小脑区域中的GPR52mRNA表达水平比较。
[0128] 图17示出人脑区域中GPR52mRNA的相对表达水平。
[0129] 图18示出大鼠和人脑中共表达GPR52以及GAD1、vGlut1、DRD1或DRD2的神经元的百分比。
[0130] 图19示出向小鼠给药化合物13之后皮层和纹状体中的细胞内信号传导标记。
[0131] 图20示出向小鼠给药化合物13之后的理论信号传导级联。
[0132] 图21示出给药化合物13之后大鼠脑中的即刻早期基因激活。
[0133] 图22示出GPR52WT、HET和KO敲除小鼠中的平均惊吓反应。
[0134] 图23A-B示出给药化合物13之后GPR52WT、HET和KO小鼠中的基因型依赖性运动行为。
[0135] 图23C示出给药化合物13之后GPR52WT、HET和KO小鼠中的基因型依赖性运动行为。
[0136] 图24示出化合物13对大鼠中苯丙胺刺激的运动的影响。
[0137] 图25A-B示出给药媒介物、氟哌啶醇、MK-801和/或化合物13之后具有相对低(图25A)或高(图25B)的预脉冲抑制的小鼠中的预脉冲抑制。
[0138] 图26A-B示出给药媒介物、苯丙胺、MK-801和/或化合物13之后大鼠中的预脉冲抑制。
[0139] 图27A-B示出给药媒介物、氟哌啶醇或化合物13之后大鼠中的僵住的测量。
[0140] 图28A-B示出给药媒介物、氟哌啶醇和/或化合物13之后大鼠中的催乳素水平。
[0141] 图29示出给药单一5mg/kg每口服(PO)剂量的化合物13之后8小时时间中雄性CD-1小鼠中的血浆和脑浓度曲线。
[0142] 发明详述
[0143] 定义
[0144] 为了清晰和一致性，在整个专利文件中使用以下定义。
[0145] 如本文所用的术语“给药”表示提供化合物或者其他疗法、补救或治疗。例如，医护人员可以以样品形式向个体直接提供化合物，或者可以通过提供化合物的口头或书面处方向个体间接提供化合物。而且，例如，个体可以自己获得化合物而没有医护人员的参与。化合物的给药可以涉及或不涉及实际内化所述化合物的个体。
[0146] 术语“激动剂”是指与G-蛋白偶联受体相互作用并激活G-蛋白偶联受体的部分，例如GPR52受体，并且从而可以启动该受体的生理或药理反应特征。例如，激动剂可以在结合至受体时激活细胞内反应，或者增强GTP结合至膜。
[0147] 术语“组合物”是指化合物或其结晶形式(包括但不限于本发明的化合物的盐、溶剂合物和水合物)与至少一种额外组分的组合，如合成、预配制、过程中测试(即，TLC、HPLC、NMR样品)等期间获得/制备的组合物。
[0148] 如本文所用的术语“水合物”表示进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水的本发明的化合物或其盐。
[0149] 当指治疗时，术语“需要治疗”和术语“有此需要”可交换地用来表示由护理人员(例如在人的情况下医生、护士、执业护士等；在动物(包括非人哺乳动物)的情况下为兽医)作出判断，个体或动物需要或会受益于治疗。这个判断基于护理人员专业领域中的各种因素作出的，所述因素包括这样的知识，即作为可通过本发明的化合物治疗的疾病、病况或病症的结果，个体或动物是生病的或会生病。因此，本发明的化合物可以以保护或预防方式使用；或者本发明的化合物可以用来缓解、抑制或改善疾病、病况或病症。
[0150] 术语“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类和人。在一些实施方案中，“个体”是指人。
[0151] 术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的特定组合物；包括但不限于本发明的化合物的盐、溶剂合物和水合物，从而所述组合物适合研究在哺乳动物(例如但不限于人)中的具体、有效的结果。本领域技术人员会领会和理解适合基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
[0152] 当提及如本文所述的一种或多种化合物时，短语“药学可接受的盐、溶剂合物和水合物”涵盖所述一种或多种化合物的药学可接受的溶剂合物和/或水合物，所述一种或多种化合物的药学可接受的盐，以及所述一种或多种化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂合物和/或水合物。还应当理解在提及作为盐的如本文所述的一种或多种化合物的情况下使用短语“药学可接受的溶剂合物和水合物”或者短语“药学可接受的溶剂合物或水合物”时，其涵盖这类盐的药学可接受的溶剂合物和/或水合物。本领域技术人员还应当理解水合物是溶剂合物的亚属。
[0153] 术语“开药”是指命令、授权或推荐使用药物或者其他疗法、补救或治疗。在一些实施方案中，医护人员向个体口头建议、推荐或授权使用化合物、剂量方案或其他治疗。医护人员可以提供或不提供化合物、剂量方案或治疗的书面处方。此外，医护人员可以向个体提供或不提供化合物或治疗。例如，医护人员可以建议个体从哪里获得化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，医护人员可以向个体提供化合物、剂量方案或治疗的书面处方。处方可以书写在纸上或记录在电子媒体上。此外，处方可以打电话(口头)或传真(书面)至药店或药房。在一些实施方案中，给予个体化合物或治疗的样品。如本文所用，给予化合物的样品构成化合物的隐性处方。世界各地的不同健康护理系统使用不同方法开药和给药化合物或治疗，并且本文的公开涵盖这些方法。
[0154] 医护人员可以包括例如医生、护士、执业护士或可以开药或给药用于本文公开的病症的化合物(药物)的其他健康护理专业人员。此外，医护人员可以包括可以推荐、开药、给药或防止个体接受化合物或药物的任何人，例如，保险供应商。
[0155] 术语“预防”是指消除或减少与特定病症相关的一种或多种症状的发生或发作。例如，术语“预防”可以指在预防或防止基础上向个体给予疗法，所述个体可能最终表现出病症的至少一种症状但目前尚未表现出。这类个体可以在已知与随后的疾病发生相关的风险因子(如生物标记的存在)的基础上鉴定。或者，预防性疗法可以作为预防性措施给予而未事先鉴定风险因子。延迟病症的至少一次发作和/或症状的发生也可以考虑为防止或预防。
[0156] 如本文所用的术语“溶剂合物”表示进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选溶剂是挥发性的、无毒的和/或可接受向人痕量给药的。
[0157] 术语“治疗”是指向个体给予疗法，所述个体已表现出或者以前已表现出疾病、病症、病况、依赖性或行为的至少一种症状。例如，“治疗”可以包括关于疾病、病症、病况、依赖性或行为的任何以下情况：缓解、减轻、改善、提高、抑制(例如，阻止发展)、缓和或引起消退。“治疗”还可以包括治疗疾病、病症、病况、依赖性或行为的症状，防止额外的症状，防止症状的潜在生理原因或停止症状(预防性和/或治疗性)。例如，关于病症的术语“治疗”表示减少与特定病症相关的一种或多种症状的严重程度。因此，治疗病症不必表示减少与病症相关的所有症状的严重程度，并且不必表示完全减少与病症相关的一种或多种症状的严重程度。
[0158] 术语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物或人中引起个体、研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，其可以包括以下一种或多种：
[0159] (1)预防病症，例如，预防可能易于患有疾病、病况或病症但尚未经历或表现出相关病理或症状的个体中的疾病、病况或病症；
[0160] (2)抑制病症，例如，抑制经历或表现出相关病理或症状的个体中的疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
[0161] (3)改善病症，例如，改善经历或表现出相关病理或症状的个体中的疾病、病况或病症(即，逆转病理和/或症状)。
[0162] 化学基团、部分或自由基
[0164] 术语“C1-C6酰基氧基”是指包含连接至氧的C1-C6酰基的基团，其中C1-C6酰基具有如本文中找到的相同定义。C1-C6酰基氧基具有下式：
[0165]
[0166] C1-C6酰基氧基的实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基等。
[0167] 术语“氨基”是指基团-NH2。
[0169] 术语“C1-C6烷氧基”是指包含直接连接至氧原子的C1-C6烷基的基团，其中C1-C6烷基具有如本文中找到的相同定义。一些实施方案包含1-5个碳(即，C1-C5烷氧基)。一些实施方案包含1-4个碳(即，C1-C4烷氧基)。一些实施方案包含1-3个碳(即，C1-C3烷氧基)。一些实施方案包含1或2个碳。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
[0170] 术语“C1-C6烷基”是指包含1-6个碳的直链或支链的碳基团。一些实施方案是1-5个碳(即，C1-C5烷基)，一些实施方案是1-4个碳(即，C1-C4烷基)，一些实施方案是1-3个碳(即，C1-C3烷基)，并且一些实施方案是1或2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
[0171] 术语“C1-C6烷基氨基”是指包含连接至NH基团的一个C1-C4烷基的基团，其中C1-C6烷基具有如本文描述的相同含义。一些实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。一些实施方案是“C1-C2烷基氨基”。
[0172] 术语“C1-C6烷基甲酰胺”是指连接至酰胺基团的碳或氮的单个C1-C6烷基，其中C1-C6烷基具有如本文中找到的相同定义。C1-C6烷基甲酰胺基团可以通过下式表示：
[0173]
[0174] 实例包括但不限于N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。
[0175] 术语“氰基”是指基团-CN。
[0176] 术语“C2-C6二烷基氨基”是指包含被两个相同或不同的C1-C3烷基取代的氨基的基团，其中C1-C3烷基具有如本文中找到的相同定义。一些实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等。一些实施方案是C2-C4二烷基氨基。
[0177] 术语“C1-C6卤代烷氧基”是指包含直接连接至氧原子的C1-C6卤代烷基的基团，其中C1-C6卤代烷基具有如本文中找到的相同定义。实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
[0178] 术语“C1-C6卤代烷基”是指包含被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基的基团，其中C1-C6烷基具有如本文中找到的相同定义。C1-C6卤代烷基可以是完全取代的，在这种情况下其可以通过式CnL2n+1表示，其中L为卤素，并且“n”为1、2、3、4、5或6。当存在一个以上卤素时，则它们可以相同或不同，并且选自：氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤代烷基包含1-5个碳(即，C1-C5卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基包含1-4个碳(即，C1-C4卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基包含1-3个碳(即，C1-C3卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基包含1或2个碳。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
[0179] 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
[0180] 术语“杂芳基”是指包含5-10个环原子的环系统，其可以包含单环、两个稠合的环或三个稠合的环，并且其中至少一个环是芳香的且至少一个环原子是选自例如O、S和N的杂原子(其中N任选地被H、C1-C4酰基、C1-C4烷基或氧化物取代(即，芳香环氮和氧化物形成N-氧化物))。一些实施方案包含5-6个环原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。一些实施方案包含8-10个环原子，例如喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃基、4H-苯并[1,3]二噁烯基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶基、7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶基、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
[0181] 在一些实施方案中，“杂芳基”选自以下基团：吡唑基、咪唑基、吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基。在一些实施方案中，“杂芳基”选自以下基团：1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-5-基、1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
[0182] 术语“杂环基”是指包含3-8个环原子的非芳香环基团，其中1、2或3个环原子是选自例如O、S和N的杂原子，其中N任选地被H、C1-C4酰基或C1-C4烷基取代，并且S任选地被一个或两个氧取代。在一些实施方案中，“杂环基”是指包含3-8个环原子的非芳香环基团，其中一个或两个环原子是选自例如O、S和NH的杂原子。杂环基的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等。
[0183] 在一些实施方案中，“杂环基”选自以下基团：氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基和四氢呋喃基。在一些实施方案中，“杂环基”选自以下基团：氧杂环丁烷-3-基、咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基。
[0184] 术语“杂环基-C1-C6烷基”是指由连接至C1-C6烷基的杂环基组成的基团，其中杂环基和C1-C6烷基具有如本文描述的相同定义。杂环基-C1-C6烷基的实例包括但不限于(氧杂环丁烷基)甲基、(氧杂环丁烷基)乙基、(咪唑烷基)甲基、(咪唑烷基)乙基、(吡咯烷基)甲基、(吡咯烷基)乙基、(哌啶基)甲基、(哌啶基)乙基、(四氢呋喃基)甲基和(四氢呋喃基)乙基。在一些实施方案中，“杂环基-C1-C6烷基”选自以下基团：(氧杂环丁烷基)甲基、2-(咪唑烷基)乙基和2-(吡咯烷基)乙基。在一些实施方案中，“杂环基-C1-C6烷基”选自以下基团：(氧杂环丁烷-3-基)甲基、2-(咪唑烷-1-基)乙基和2-(吡咯烷-1-基)乙基。
[0185] 术语“羟基”是指基团-OH。
[0186] 术语“羟基-C1-C6-烷氧基”是指由连接至C1-C6-烷氧基的羟基组成的基团，其中羟基和C1-C6-烷氧基具有如本文描述的相同定义。实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丁氧基、3-羟基丁氧基、4-羟基丁氧基等。
[0187] 术语“羟基-C1-C6-烷基”是指由连接至C1-C6烷基的羟基组成的基团，其中羟基和C1-C6烷基具有如本文描述的相同定义。实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基等。
[0188] 术语“氧代”是指双自由基＝O。
[0189] 术语“吡啶二基”是指吡啶的双自由基。
[0190] 术语“吡嗪-2,6-二基”是指吡嗪的2,6-双自由基。
[0191] 本发明的化合物
[0192] 本发明的一方面涵盖选自式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的某些1-杂芳基-二氢吲哚-4-甲酰胺衍生物：
[0193]
[0194] 其中：环A、Y、R1、R2、R3、R4和R5具有如本文中上文和下文描述的相同定义。应当理解为了清楚而在不同实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单一实施方案中组合提供。相反地，为了简洁而在单一实施方案中描述的本发明的各种特征也可以单独或以任何合适的亚组合提供。本发明特别涵盖关于本文描述的通用化学式如式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)以及图中公开的式内包含的变量1 2 3 4 5
(例如，环A、Y、R、R、R、R和R)表示的化学基团的实施方案的所有组合，正如各个和每个组合单独和明确列举，达到这类组合涵盖导致稳定化合物的化合物(即，可以分离、表征和测试生物活性的化合物)的程度。此外，本发明还特别涵盖描述这类变量的实施方案中列出的化学基团的所有亚组合以及本文描述的用途和医学适应症的所有亚组合，正如化学基团的各个和每个亚组合以及用途和医学适应症的亚组合在本文中单独和明确列出。
(例如，环A、Y、R、R、R、R和R)表示的化学基团的实施方案的所有组合，正如各个和每个组合单独和明确列举，达到这类组合涵盖导致稳定化合物的化合物(即，可以分离、表征和测试生物活性的化合物)的程度。此外，本发明还特别涵盖描述这类变量的实施方案中列出的化学基团的所有亚组合以及本文描述的用途和医学适应症的所有亚组合，正如化学基团的各个和每个亚组合以及用途和医学适应症的亚组合在本文中单独和明确列出。
[0195] 如本文所用，“取代”表示化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团代替，所述非氢取代基或基团可以是单价或二价的。当取代基或基团是二价的时，则应当理解这个基团用另一取代基或基团进一步取代。当本文中的化学基团是被“取代的”时，其可以具有多达全价的取代；例如，甲基可以被1、2或3个取代基取代，亚甲基可以被1或2个取代基取代，苯基可以被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可以被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，等等。同样地，“用一个或多个取代基取代”是指用一个取代基至多达基团物理允许的总数的取代基取代基团。此外，当用一个以上基团取代某基团时，它们可以相同，或者它们可以不同。
[0196] 本发明的化合物还可以包括互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可以平衡或者通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。应当理解各种互变异构形式在本发明的化合物的范围内。
[0197] 应当理解和认识到式(Ia)及其相关式的化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以作为对映体和/或非对映异构体存在。本发明理解为延伸并涵盖所有这类对映体、非对映异构体及其混合物，包括但不限于外消旋体。应当理解除非另外特别说明或显示，式(Ia)和本公开中使用的式的化合物代表所有单独的对映体及其混合物。
[0198] Y基团
[0199] 在一些实施方案中，Y选自：-CH2-、-O-和-S-。
[0200] 在一些实施方案中，Y为-CH2-。
[0201] 在一些实施方案中，Y为-O-。
[0202] 在一些实施方案中，Y为-S-。
[0203] 环A
[0204] 在一些实施方案中，环A为吡啶二基或吡嗪-2,6-二基。
[0205] 在一些实施方案中，环A为吡啶二基。
[0206] 在一些实施方案中，环A为：
[0207]
[0208] 在一些实施方案中，环A为：
[0209]
[0210] 在一些实施方案中，环A为：
[0211]
[0212] 在一些实施方案中，环A为：
[0213]
[0214] 在一些实施方案中，环A为下式的吡嗪-2,6-二基：
[0215]
[0216] R1基团
[0217] 在一些实施方案中，R1为H或C1-C6烷基。
[0218] 在一些实施方案中，R1为H或甲基。
[0219] 在一些实施方案中，R1为H。
[0220] 在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。
[0221] 在一些实施方案中，R1为甲基。
[0222] R2基团
[0223] 在一些实施方案中，R2为H或卤素。
[0224] 在一些实施方案中，R2为H或氟。
[0225] 在一些实施方案中，R2为H。
[0226] 在一些实施方案中，R2为卤素。
[0227] 在一些实施方案中，R2为氟。
[0228] R3基团
[0229] 在一些实施方案中，R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代。
[0230] 在一些实施方案中，R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0231] 在一些实施方案中，R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0232] 在一些实施方案中，R3为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基。
[0233] 在一些实施方案中，R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代。
[0234] 在一些实施方案中，R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代。
[0235] 在一些实施方案中，R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷基和卤素。
[0236] 在一些实施方案中，R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0237] 在一些实施方案中，R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0238] 在一些实施方案中，R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基。
[0239] 在一些实施方案中，R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-
3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
[0240] 在一些实施方案中，R3选自：3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-
5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-
3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基和4-甲氧基-3-甲基苯基。
5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-
3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基和4-甲氧基-3-甲基苯基。
[0241] 在一些实施方案中，R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
[0242] 在一些实施方案中，R3为1H-吲哚-4-基。在一些实施方案中，R3为2-(三氟甲基)吡啶-4-基。在一些实施方案中，R3为2,3-二氢苯并呋喃-5-基。在一些实施方案中，R3为2-氯嘧啶-5-基。在一些实施方案中，R3为2-甲氧基嘧啶-5-基。在一些实施方案中，R3为3-((二甲基氨基)甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为3-(三氟甲氧基)苯基。在一些实施方案中，R3为3-(三氟甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为3,4,5-三氟苯基。在一些实施方案中，R3为3,4-二氟苯基。在一些实施方案中，R3为3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基。在一些3 3
实施方案中，R为3,5-二氟-4-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R 为3,5-二氟苯基。在一些实施方案中，R3为3,5-二甲基异噁唑-4-基。在一些实施方案中，R3为3-乙酰氧基苯基。在一些实施方案中，R3为3-乙酰基-4-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-乙酰基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氯-4-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-氯-4-甲氧基苯基。在一些实施方
3 3
案中，R 为3-氯-5-氟苯基。在一些实施方案中，R为3-氯-5-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氰基-4-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-氰基-5-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-4-(羟基甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-4-羟基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-4-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-5-(三氟甲基)苯基。在一些实施
3 3
方案中，R 为3-氟-5-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R为3-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为4-乙酰基-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-乙酰基苯基。在一些实施方案中，R3为4-氯-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-氯-3-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为4-氰基-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-乙氧基-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-(羟基甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-(三氟甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-羟基苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R3为4-甲氧基-3-甲基苯基。在一些实施方案中，R3为5-(三氟甲基)吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5,6-二氟吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氯-6-氟吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氯吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为
6-(三氟甲基)吡啶-2-基。在一些实施方案中，R3为6-氰基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为6-氟-5-甲基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为6-甲氧基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基。在一些实施方案中，R3为苯并呋喃-2-基。在一些实施方案中，R3为苯并呋喃-5-基。在一些实施方案中，R3为呋喃-2-基。在一些实施方案中，R3为呋喃-3-基。在一些实施方案中，R3为喹啉-3-基。在一些实施方案中，R3为喹啉-5-基。
实施方案中，R为3,5-二氟-4-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R 为3,5-二氟苯基。在一些实施方案中，R3为3,5-二甲基异噁唑-4-基。在一些实施方案中，R3为3-乙酰氧基苯基。在一些实施方案中，R3为3-乙酰基-4-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-乙酰基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氯-4-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-氯-4-甲氧基苯基。在一些实施方
3 3
案中，R 为3-氯-5-氟苯基。在一些实施方案中，R为3-氯-5-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氰基-4-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-氰基-5-氟苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-4-(羟基甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-4-羟基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-4-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为3-氟-5-(三氟甲基)苯基。在一些实施
3 3
方案中，R 为3-氟-5-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R为3-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为4-乙酰基-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-乙酰基苯基。在一些实施方案中，R3为4-氯-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-氯-3-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为4-氰基-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-乙氧基-3-氟苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-(羟基甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-(三氟甲基)苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-羟基苯基。在一些实施方案中，R3为4-氟-3-甲氧基苯基。在一些实施方案中，R3为4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R3为4-甲氧基-3-甲基苯基。在一些实施方案中，R3为5-(三氟甲基)吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5,6-二氟吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氯-6-氟吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氯吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为
6-(三氟甲基)吡啶-2-基。在一些实施方案中，R3为6-氰基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为6-氟-5-甲基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为6-甲氧基吡啶-3-基。在一些实施方案中，R3为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基。在一些实施方案中，R3为苯并呋喃-2-基。在一些实施方案中，R3为苯并呋喃-5-基。在一些实施方案中，R3为呋喃-2-基。在一些实施方案中，R3为呋喃-3-基。在一些实施方案中，R3为喹啉-3-基。在一些实施方案中，R3为喹啉-5-基。
[0243] R4基团
[0244] 在一些实施方案中，R4为H。
[0245] R5基团
[0246] 在一些实施方案中，R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0247] 在一些实施方案中，R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0248] 在一些实施方案中，R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0249] 在一些实施方案中，R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0250] 在一些实施方案中，R5选自：H、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丁-2-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2,3-二羟基丙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟-3-羟基丙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-吗啉代乙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3-氟-2-羟基丙基、
3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基、吡啶-4-基和四氢呋喃-3-基。
3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基、吡啶-4-基和四氢呋喃-3-基。
[0251] 在一些实施方案中，R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-
2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
[0252] 在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基。在一些实施方案中，R5为(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基。在一些实施方案中，R5为(二甲基氨基)乙基。在一些实施方案中，R5为(R)-2,3-二羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(R)-2-氟-3-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基。在一些实施方案中，R5为(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基。在一些实施方案中，R5为(R)-2-羟基丙基。在
5 5
一些实施方案中，R为(R)-2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，R为(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基。在一些实施方案中，R5为(S)-2,3-二羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-氟-
3-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-羟基丙基。在一些实施
5 5
方案中，R为(S)-2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，R为(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-3-氟-
2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-四氢呋喃-3-基。在一些实施方案中，R5为1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，R5为1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基。在一些实施
5 5
方案中，R为1,3-二羟基丁-2-基。在一些实施方案中，R为1,3-二羟基丙-2-基。在一些实施方案中，R5为1,3-二甲氧基丙-2-基。在一些实施方案中，R5为1-甲基-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，R5为-甲基哌啶-4-基。在一些实施方案中，R5为2-(1H-咪唑-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(1H-咪唑-5-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(2-羟基乙氧基)乙基。
在一些实施方案中，R5为2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(吡咯烷-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2,3-二羟基丙基。在一些实施方案中，R5为2-乙酰氨基乙基。在一些实施方案中，R5为2-氰基乙基。在一些实施方案中，R5为2-氟-3-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为2-氟乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基-2-(吡啶-
3-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基。在一些实施方案中，R5为
2-羟基-3-甲氧基丙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为2-吗啉代乙基。在一些实施方案中，R5为2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，R5为2-氧代四氢呋喃-3-基。在一些实施方案中，R5为3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为3-(甲基氨基)-3-氧代丙基。在一些实施方案中，R5为3,3,3-三氟-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为3-氟-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为3-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为6-氧代哌啶-3-基。在一些实施方案中，R5为氰基甲基。在一些实施方案中，R5为甲基。在一些实施方案中，R5为吡啶-4-基。在一些实施方案
5
中，R为四氢呋喃-3-基。
5 5
一些实施方案中，R为(R)-2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，R为(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基。在一些实施方案中，R5为(S)-2,3-二羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-氟-
3-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-2-羟基丙基。在一些实施
5 5
方案中，R为(S)-2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，R为(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基。
在一些实施方案中，R5为(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-3-氟-
2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为(S)-四氢呋喃-3-基。在一些实施方案中，R5为1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，R5为1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基。在一些实施
5 5
方案中，R为1,3-二羟基丁-2-基。在一些实施方案中，R为1,3-二羟基丙-2-基。在一些实施方案中，R5为1,3-二甲氧基丙-2-基。在一些实施方案中，R5为1-甲基-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，R5为-甲基哌啶-4-基。在一些实施方案中，R5为2-(1H-咪唑-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(1H-咪唑-5-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(2-羟基乙氧基)乙基。
在一些实施方案中，R5为2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-(吡咯烷-1-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2,3-二羟基丙基。在一些实施方案中，R5为2-乙酰氨基乙基。在一些实施方案中，R5为2-氰基乙基。在一些实施方案中，R5为2-氟-3-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为2-氟乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基-2-(吡啶-
3-基)乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基。在一些实施方案中，R5为
2-羟基-3-甲氧基丙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基乙基。在一些实施方案中，R5为2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为2-吗啉代乙基。在一些实施方案中，R5为2-氧代吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，R5为2-氧代四氢呋喃-3-基。在一些实施方案中，R5为3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为3-(甲基氨基)-3-氧代丙基。在一些实施方案中，R5为3,3,3-三氟-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为3-氟-2-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为3-羟基丙基。在一些实施方案中，R5为6-氧代哌啶-3-基。在一些实施方案中，R5为氰基甲基。在一些实施方案中，R5为甲基。在一些实施方案中，R5为吡啶-4-基。在一些实施方案
5
中，R为四氢呋喃-3-基。
[0253] 立体化学命名
[0254] 在一些实施方案中，本发明的化合物具有一个手性碳，并且所述手性碳具有(S)立体化学命名。在一些实施方案中，本发明的化合物具有一个手性碳，并且所述手性碳具有3
(R)立体化学命名。在一些实施方案中，所述一个手性碳存在于R 基团中。在一些实施方案中，所述一个手性碳存在于R5基团中。
(R)立体化学命名。在一些实施方案中，所述一个手性碳存在于R 基团中。在一些实施方案中，所述一个手性碳存在于R5基团中。
[0255] 在一些实施方案中，本发明的化合物具有两个手性碳，并且所述手性碳具有(R,R)立体化学命名。在一些实施方案中，本发明的化合物具有两个手性碳，并且所述手性碳具有(R,S)立体化学命名。在一些实施方案中，本发明的化合物具有两个手性碳，并且所述手性碳具有(S,S)立体化学命名。在一些实施方案中，本发明的化合物具有两个手性碳，并且所述手性碳具有(S,R)立体化学命名。在一些实施方案中，所述两个手性碳存在于R3基团中。在一些实施方案中，所述两个手性碳存在于R5基团中。
[0256] 应当理解通过(R)或(S)命名的每个手性碳是根据系统确定的，通过所述系统基于Cahn-Ingold-Prelog优先级规则(即，CIP)定义的原子数分配每个取代基的优先级。
[0257] 某些组合
[0258] 本发明的一方面涉及式(Ic)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0259]
[0260] 其中Y、R1、R2、R3、R4和R5具有如本文中上文和下文描述的相同定义。
[0261] 本发明的一方面涉及式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0262]
[0263] 其中：
[0264] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0265] R1为H或C1-C6烷基；
[0266] R2为H或卤素；
[0267] R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0268] R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0269] 本发明的一方面涉及式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0270]
[0271] 其中：
[0272] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0273] R1为H或C1-C6烷基；
[0274] R2为H或卤素；
[0275] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且
[0276] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0277] 本发明的一方面涉及式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0278]
[0279] 其中：
[0280] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0281] R1为H或甲基；
[0282] R2为H或氟；
[0283] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0284] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0285] 本发明的一方面涉及式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0286]
[0287] 其中：
[0288] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0289] R1为H或甲基；
[0290] R2为H或氟；
[0291] R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
[0292] R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
[0293] 本发明的一方面涉及式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0294]
[0295] 其中：
[0296] R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0297] R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0298] 本发明的一方面涉及式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0299]
[0300] 其中：
[0301] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且
[0302] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0303] 本发明的一方面涉及式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0304]
[0305] 其中：
[0306] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0307] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0308] 本发明的一方面涉及式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0309]
[0310] 其中：
[0311] R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
[0312] R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
[0313] 本发明的一方面涉及式(Ie)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0314]
[0315] 其中Y、R1、R2、R3、R4和R5具有如本文中上文和下文描述的相同定义。
[0316] 本发明的一方面涉及式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0317]
[0318] 其中：
[0319] R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
[0320] R5选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基任选地被羟基取代。
[0321] 本发明的一方面涉及式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0322]
[0323] 其中：
[0324] R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
[0325] R5选自：H、甲基、乙基和四氢呋喃；并且乙基任选地被羟基取代。
[0326] 本发明的一方面涉及式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0327]
[0328] 其中：
[0329] R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
[0330] R5选自：H、甲基、2-羟基乙基和四氢呋喃-3-基。
[0331] 本发明的一方面涉及式(Ig)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0332]
[0333] 其中Y、R1、R2、R3、R4和R5具有如本文中上文和下文描述的相同定义。
[0334] 本发明的一方面涉及式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0335]
[0336] 其中：
[0337] R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和卤素；并且
[0338] R5选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代。
[0339] 本发明的一方面涉及式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0340]
[0341] 其中：
[0342] R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氯和氟；并且
[0343] R5选自：H、乙基、吡咯烷基和四氢呋喃基；并且乙基和吡咯烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：甲氧基、氟、羟基和氧代。
[0344] 本发明的一方面涉及式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0345]
[0346] 其中：
[0347] R3为3-(三氟甲基)苯基、3-乙酰基苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基和3-氟-4-甲氧基苯基；并且
[0348] R5选自：H、2-氟-3-羟基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-羟基丙基、3-氟-2-羟基丙基、四氢呋喃-3-基、2-氟乙基和2-羟基乙基。
[0349] 本发明的一方面涉及式(Ii)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0350]
[0351] 其中Y、R1、R2、R3、R4和R5具有如本文中上文和下文描述的相同定义。
[0352] 本发明的一方面涉及式(Iu)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0353]
[0354] 其中：
[0355] R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
[0356] R5选自：H和杂环基。
[0357] 本发明的一方面涉及式(Iu)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0358]
[0359] 其中：
[0360] R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
[0361] R5选自：H和四氢呋喃基。
[0362] 本发明的一方面涉及式(Iu)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0363]
[0364] 其中：
[0365] R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
[0366] R5选自：H和四氢呋喃-3-基。
[0367] 本发明的一方面涉及式(Ik)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0368]
[0369] 其中Y、R1、R2、R3、R4和R5具有如本文中上文和下文描述的相同定义。
[0370] 本发明的一方面涉及式(Iw)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0371]
[0372] 其中：
[0373] R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
[0374] R5选自：H和C1-C6烷基；并且C1-C6烷基任选地用羟基取代。
[0375] 本发明的一方面涉及式(Iw)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0376]
[0377] 其中：
[0378] R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
[0379] R5选自：H和乙基；并且乙基任选地被羟基取代。
[0380] 本发明的一方面涉及式(Iw)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物：
[0381]
[0382] 其中：
[0383] R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
[0384] R5选自：H和2-羟基乙基。
[0385] 本发明的一些实施方案包括选自表A中示出的以下基团的一种或多种化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的每个组合。
[0386] 表A
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418] 此外，本发明的各化合物和化学属(例如表A中找到的那些化合物)包括其异构体、非对映异构体和对映体，涵盖其所有药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物。
[0419] 本发明的式(Ia)的化合物可以根据本领域技术人员使用的相关出版文献方法制备。这些反应的示例性试剂和方法此后在实施例中出现。保护和脱保护可以通过本领域公知的方法进行(参见，例如，Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999[Wiley])。
[0420] 应当理解本发明涵盖本文公开的每种化合物和通式的每种异构体、每种非对映异构体、每种对映体及其混合物，正如它们各自用每个手性碳的具体立体化学命名单独公开一样。单独异构体和对映体的分离(如，通过HPLC(包括，正相、反相和手性)、非对映异构体混合物的重结晶等)或单独异构体的选择性合成(如，通过对映体选择性合成等)可以通过应用本领域技术人员公知的各种方法完成。
[0421] 病症和治疗方法
[0422] 本文公开的化合物可用于治疗或预防数种疾病、病症、病况和/或适应症(在本文中统称为“病症”)。本领域技术人员会认识到当本文中公开病症或者治疗或预防方法时，这样的公开涵盖第二医学用途(例如，用于治疗病症的化合物，化合物在治疗病症中的用途，和/或化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途)。
[0423] 在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防病症。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防病症的亚型。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防病症的症状。
[0424] 本文提供治疗或预防GPR52介导的病症的方法。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于预防GPR52介导的病症。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防GPR52介导的病症。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是脑病症。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是精神病症。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是神经病症。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是精神病病症。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是中枢神经系统(CNS)的病症。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是难治性病症。
[0425] 在一些实施方案中，本文描述的化合物可用于改善皮层功能。在某些实施方案中，所述皮层功能是前额叶皮层功能。在某些实施方案中，所述皮层功能选自：执行功能、注意力和记忆。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是额叶功能低下。在某些实施方案中，所述额叶功能低下与选自以下至少一种的病况相关：精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、双相型障碍和重度抑郁症。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防精神分裂症的至少一种阴性症状。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于改善记忆缺陷。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于改善执行功能。在某些实施方案中，本文公开的化合物增加前额皮质中的脑血流。在某些实施方案中，本文公开的化合物增加前额皮质中的葡萄糖利用。本领域技术人员会认识到额叶功能低下可以利用许多成像技术确定。例如，额叶功能低下可以利用功能性磁共振成像(fMRI)确定。
[0426] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是锥体外束障碍或运动障碍。在某些实施方案中，所述锥体外束障碍或运动障碍选自：静坐不能、联合运动、手足徐动症、共济失调、投掷症(包括偏侧投掷症)、舞蹈症(例如，亨廷顿病)、舞蹈徐动症、运动障碍(例如，迟发性运动障碍或精神安定药诱发的运动障碍)、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板型运动障碍、刻板症、抽动障碍(例如，图雷特综合征)、震颤和威尔逊氏症。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是帕金森病。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是锥体外系综合征。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是运动失常。在某些实施方案中，所述运动失常选自：发育性共济障碍、刻板型运动障碍和抽动障碍。在某些实施方案中，所述运动失常选自：图雷特病症、持续性(慢性)运动或发声抽动障碍以及暂时性抽动障碍。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是药物诱导的运动障碍。在某些实施方案中，所述药物诱导的运动障碍是由帕金森病的药物诱导的。在某些实施方案中，所述药物诱导的运动障碍是由抗精神病药诱导的。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是多动性运动障碍。在某些实施方案中，所述多动性运动障碍与以下至少一种相关：亨廷顿病、威尔逊氏症、不宁腿综合征、脑卒中后影响和齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩。在某些实施方案中，所述多动性运动障碍是亨廷顿病。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防以下至少一种：共济失调、手足徐动症、舞蹈症、肌张力障碍、偏侧投掷症、偏侧面肌痉挛、肌阵挛、steretypies、迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍、抽搐、震颤和意志性运动过度。
[0427] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是精神病。在某些实施方案中，GPR52介导的病症选自：分裂型(人格)障碍、妄想性障碍、短期精神病、精神分裂症样精神障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍以及物质或药物诱发的精神病。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是精神分裂症。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是精神分裂症的阳性症状。在某些实施方案中，所述阳性症状选自：妄想、幻觉、思维瓦解以及严重紊乱或异常的运动行为。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是精神分裂症的阴性症状。在某些实施方案中，所述阴性症状是由给药抗精神病药诱导的。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防精神分裂症的至少一种阳性症状。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防精神分裂症的至少一种阴性症状。在某些实施方案中，所述阴性症状选自：减少的情绪表达、无动机、失语症、兴趣缺失和无社会性。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防选自以下的至少一种精神分裂症谱域：妄想、幻觉、思维瓦解、严重紊乱或异常的运动行为或者阴性症状。在某些实施方案中，所述思维瓦解是从个体的讲话推断的。
在某些实施方案中，所述精神病的特征是紧张症。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是紧张症。在某些实施方案中，所述严重紊乱或异常的运动行为包括紧张症。在某些实施方案中，所述紧张症与另一精神病症相关。在某些实施方案中，精神病是由于另一医疗状况。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防情感分裂性精神障碍。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或与选自以下至少一种的妄想性障碍亚型：情爱妄想型、自大妄想型、嫉妒型、被害妄想型、身体妄想型和混合型。在某些实施方案中，物质诱导的精神病包括使用醇；大麻；苯环利定；另一致幻剂；吸入剂；镇静剂、催眠药或抗焦虑药；
苯丙胺或另一兴奋剂；或者可卡因。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是选自以下的精神分裂症亚型：偏执型、错乱型、紧张型、未分类型和残余型。在某些实施方案中，所述精神病的特征是精神病。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是精神病。在某些实施方案中，所述精神病是兴奋性精神病。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是心身病症。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于难治性精神病。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防精神病的第一次发作。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防精神病的第二次或随后的发作。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防持续性精神病。
在某些实施方案中，所述精神病的特征是紧张症。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是紧张症。在某些实施方案中，所述严重紊乱或异常的运动行为包括紧张症。在某些实施方案中，所述紧张症与另一精神病症相关。在某些实施方案中，精神病是由于另一医疗状况。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防情感分裂性精神障碍。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或与选自以下至少一种的妄想性障碍亚型：情爱妄想型、自大妄想型、嫉妒型、被害妄想型、身体妄想型和混合型。在某些实施方案中，物质诱导的精神病包括使用醇；大麻；苯环利定；另一致幻剂；吸入剂；镇静剂、催眠药或抗焦虑药；
苯丙胺或另一兴奋剂；或者可卡因。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是选自以下的精神分裂症亚型：偏执型、错乱型、紧张型、未分类型和残余型。在某些实施方案中，所述精神病的特征是精神病。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是精神病。在某些实施方案中，所述精神病是兴奋性精神病。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是心身病症。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于难治性精神病。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防精神病的第一次发作。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防精神病的第二次或随后的发作。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防持续性精神病。
[0428] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是心境障碍。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是抑郁症。在某些实施方案中，所述抑郁症选自：破坏性情绪失调障碍、重度抑郁症、持续性抑郁症(心境恶劣)、经前情绪障碍、物质或药物诱发的抑郁症以及由于另一医疗状况导致的抑郁症、在某些实施方案中，GPR52介导的病症是重度抑郁症。在某些实施方案中，GPR52介导的病症选自双相型障碍和相关病症。在某些实施方案中，所述双相型障碍或相关病症选自：双相I型障碍、双相II型障碍、循环情感性障碍、物质或药物诱发的双相型障碍和相关病症以及由于另一医疗状况导致的双相型障碍和相关病症。在某些实施方案中，物质诱导的双相型障碍或相关病症包括使用醇；苯环利定；另一致幻剂；镇静剂、催眠药或抗焦虑药；苯丙胺或另一兴奋剂；或者可卡因。在某些实施方案中，所述双相型障碍是双相I型障碍。在某些实施方案中，所述双相型障碍是双相II型障碍。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防双相躁狂。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防双相轻躁狂。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防双相抑郁。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防严重抑郁发作。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防与双相I型障碍相关的抑郁发作。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于与双相I型障碍相关的躁狂或混合发作的急性治疗。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于难治性双相型障碍。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于双相I型障碍的维持治疗。
[0429] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是注意力缺陷障碍(ADD)或注意缺陷多动障碍(ADHD)。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防选自以下的ADHD亚型：主要是不注意表现的ADHD、主要是多动/冲动表现的ADHD以及组合表现的ADHD。
[0430] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是焦虑性障碍。在某些实施方案中，所述焦虑性障碍选自：分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐怖症、社交焦虑障碍(社交恐怖症)、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、物质或药物诱发的焦虑性障碍以及由于另一医疗状况导致的焦虑性障碍。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防恶心。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗或预防呕吐。
[0431] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是催乳素相关病症。在某些实施方案中，所述催乳素相关病症是高催乳素血症或低催乳素血症。在某些实施方案中，所述高催乳素血症是由垂体瘤、甲状腺功能减退或药物引起的。在某些实施方案中，所述高催乳素血症是药物诱导的。在某些实施方案中，所述催乳素相关病症选自：雌激素缺乏症、无排卵性不孕、月经稀发、闭经、乳溢、卵巢或子宫萎缩、不育、性欲丧失以及勃起功能障碍。在某些实施方案中，所述低催乳素血症是药物诱导的。在某些实施方案中，所述催乳素相关病症选自：卵巢功能障碍、绝经期症状、代谢综合征、焦虑、动脉性勃起功能障碍、早泄、少精子症、弱精子症、精囊腺功能减退和雄激素缺乏。在某些实施方案中，所述催乳素相关病症与压力有关。在某些实施方案中，所述催乳素相关病症与睡眠障碍有关。
[0432] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是神经认知障碍。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于改善选自以下的神经认知域：复杂注意力、执行功能、学习和记忆、语言、知觉运动以及社会认知。在某些实施方案中，本文公开的化合物改善以下至少一个的评价：持续性注意力、选择性注意力、分开注意力、计划、决策、工作记忆、反馈/错误利用、首要习惯/抑制、心理/认知灵活性、即时记忆广度、近期记忆、表达性语言、语法和句法、接受性语言、视知觉、视觉建构、知觉运动、实践、灵知、情感识别以及心理理论。在某些实施方案中，所述神经认知障碍选自：谵妄、重度神经认知障碍和轻度神经认知障碍。在某些实施方案中，所述谵妄选自：物质中毒型谵妄、物质戒断型谵妄、药物诱导的谵妄以及由于另一医疗状况导致的谵妄。在一些实施方案中，所述神经认知障碍是由于以下至少一种：阿尔茨海默病、额颞叶变性、Lewy体病、血管疾病、创伤性脑损伤、物质/药物使用、HIV感染、朊病毒病、帕金森病和亨廷顿病。在某些实施方案中，所述神经认知障碍是重度或轻度额颞叶神经认知障碍。在某些实施方案中，GPR52介导的病症选自：遗忘症、痴呆和谵妄。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是痴呆。
[0433] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是创伤或应激相关障碍。在某些实施方案中，所述创伤或应激相关障碍选自：反应性依附障碍、去抑制型社会参与障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍和适应性障碍。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是PTSD。
[0434] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是强迫性障碍(OCD)或相关病症。在某些实施方案中，所述强迫性障碍或相关症状选自：强迫性障碍、躯体变形障碍、囤积症、拔毛发癖和抓痕症。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是强迫性障碍。
[0435] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是破坏性、冲动控制障碍或品行障碍。在某些实施方案中，GPR52介导的病症选自：对立违抗性障碍、间歇性暴发性障碍、品行障碍、反社会人格障碍、纵火狂和偷窃癖。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是侵犯。
[0436] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是物质相关性障碍或成瘾病症。在某些实施方案中，所述物质相关性障碍是物质使用病症或物质诱导的病症。在某些实施方案中，GPR52介导的病症选自：酒精相关病症；咖啡因相关病症；大麻相关病症；致幻剂相关病症；吸入剂相关病症；阿片样物质相关病症；镇静剂、催眠药或抗焦虑药相关病症；兴奋剂相关病症以及烟草相关病症。在某些实施方案中，GPR52介导的病症选自：物质使用病症、中毒和戒断。在某些实施方案中，所述物质相关性障碍选自：醇使用病症；大麻使用病症；致幻剂使用病症；苯环利定使用病症；吸入剂使用病症；阿片样物质使用病症；镇静剂、催眠药或抗焦虑药使用病症；兴奋剂使用病症；以及烟草使用病症。在某些实施方案中，所述物质使用病症是轻度物质使用病症。在某些实施方案中，所述物质使用病症是中度物质使用病症。在某些实施方案中，所述物质使用病症是严重物质使用病症。在某些实施方案中，所述物质诱导的病症选自：物质中毒、物质戒断和物质/药物诱导的精神病症。在某些实施方案中，所述物质相关的病症选自：酒精滥用、酒精成瘾、酒精依赖性、醇误用、药物滥用、药物成瘾、药物依赖性、药物误用、非法药物滥用、非法药物成瘾、非法药物依赖性、非法药物误用、尼古丁滥用、尼古丁成瘾、尼古丁依赖性、尼古丁误用、处方药滥用、处方药成瘾、处方药依赖性、处方药误用、物质滥用、物质成瘾、物质依赖性和物质误用。在某些实施方案中，所述物质选自：
酒精、咖啡因、大麻、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、兴奋剂和烟草。在某些实施方案中，所述物质是苯环利定。在某些实施方案中，所述物质是苯丙胺。在某些实施方案中，所述物质是可卡因。在某些实施方案中，所述物质是尼古丁。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于戒烟。在某些实施方案中，所述物质是处方药。在某些实施方案中，所述物质是滥用的药物。在某些实施方案中，所述物质相关成瘾病症包括使用一种以上物质。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是行为失常或成瘾。在某些实施方案中，所述行为失常是赌博病症。
酒精、咖啡因、大麻、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、兴奋剂和烟草。在某些实施方案中，所述物质是苯环利定。在某些实施方案中，所述物质是苯丙胺。在某些实施方案中，所述物质是可卡因。在某些实施方案中，所述物质是尼古丁。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于戒烟。在某些实施方案中，所述物质是处方药。在某些实施方案中，所述物质是滥用的药物。在某些实施方案中，所述物质相关成瘾病症包括使用一种以上物质。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是行为失常或成瘾。在某些实施方案中，所述行为失常是赌博病症。
[0437] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是纹状体病症。在某些实施方案中，所述纹状体病症是大脑额病症。在某些实施方案中，所述大脑额病症选自：精神分裂症、OCD、ADHD、自闭症谱系障碍、图雷特综合征和抑郁。在某些实施方案中，GPR52介导的病症是自闭症。在某些实施方案中，所述纹状体病症是眶额-纹状体病症。
[0438] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是结节漏斗通路中的异常。在某些实施方案中，所述结节漏斗通路中的异常与催乳素相关病症有关。在某些实施方案中，所述结节漏斗通路中的异常选自：肢端肥大症或库欣综合征。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是中脑纹状体(mesencephalostriatal)通路中的异常。在某些实施方案中，所述中脑纹状体通路中的异常与高催乳素血症有关。在某些实施方案中，所述中脑纹状体通路中的异常与帕金森病有关。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是中脑缘通路中的异常。在某些实施方案中，所述中脑缘通路中的异常与成瘾或精神分裂症的阳性症状有关。在某些实施方案中，所述中脑缘通路中的异常与精神分裂症的阳性症状有关。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是中脑皮层通路中的异常。在某些实施方案中，所述中脑皮层通路中的异常与精神分裂症的阴性症状有关。在某些实施方案中，所述中脑皮层通路中的异常与认知症状有关。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是黑质纹状体通路中的异常。在某些实施方案中，所述黑质纹状体通路中的异常与帕金森病或迟发性运动障碍有关。在某些实施方案中，所述黑质纹状体通路中的异常与椎体外系综合征有关。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于增加纹状体中的活性。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于增加脑的背内侧区中的活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于增加脑的背内侧区中的活性而不增加脑的背外侧区中的活性。在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于增加脑的腹内侧区中的活性。
[0439] 在一些实施方案中，GPR52介导的病症是睡眠-觉醒障碍。在某些实施方案中，所述睡眠-觉醒障碍选自：失眠性障碍、过度嗜睡障碍、发作性睡病、呼吸相关睡眠障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、非快速眼动(NREM)睡眠觉醒障碍、恶梦障碍、快速眼动(REM)睡眠行为障碍、不宁腿综合征和物质/药物诱导的睡眠障碍。在某些实施方案中，所述呼吸相关睡眠障碍选自：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气、中枢性睡眠呼吸暂停和睡眠相关的低通气。在某些实施方案中，所述睡眠-觉醒障碍是过度嗜睡障碍。在一些实施方案中，GPR52介导的病症是深眠状态。在某些实施方案中，所述深眠状态选自：非快速眼动(NREM)睡眠觉醒障碍和快速眼动(REM)睡眠行为障碍。
[0440] 在一些实施方案中，本文公开的病症如精神障碍诊断和统计手册(DSM)所述定义，包括但不限于根据DSM第五版(DSM-5)分类的病症[美国精神病学会，精神障碍诊断和统计手册，第五版(2013)，其公开整体援引加入本文]，或者如疾病和相关健康问题的国际统计分类(ICD)所述，包括但不限于根据ICD第十版分类的病症[世界卫生组织，疾病和相关健康问题的国际统计分类，第十版(1992)，其公开整体援引加入本文]。
[0441] 多晶型物和假多晶型物
[0442] 多态性是物质作为两种或更多种结晶相存在的能力，其晶格中的分子具有不同排列和/或构象。多晶型物在液态或气态中表现出相同特性，但是在固态中行为不同。
[0443] 除了单组分多晶型物，药物还可以作为盐和其他多组分结晶相存在。例如，溶剂合物和水合物可以包含API主体以及溶剂或水分子分别作为客体。类似地，当客体化合物在室温下是固体时，所得的形式常称作共晶。盐、溶剂合物、水合物和共晶也可以表现出多态性。享有相同API主体但在它们的客体方面不同的结晶相可以称作彼此的假多晶型物。
[0444] 溶剂合物在一定晶格中包含结晶的溶剂分子。将其中结晶的溶剂是水的溶剂合物命名为水合物。因为水是空气的组分，药物的水合物可以很容易形成。
[0445] 通过实例的方式，Stahly公开了由“各种结构类型”组成的245种化合物的多晶型物筛选，显示它们中的约90％表现出多种固体形式。总的来说，大约一半的化合物是多态性的，长具有1-3种形式。约三分之一的化合物形成水合物，并且约三分之一形成溶剂合物。来自64种化合物的共晶筛选的数据显示60％形成共晶而不是水合物或溶剂合物。(G.P.Stahly,CrystalGrowth&Design(2007),7(6),1007-1026).
[0446] 同位素
[0447] 本公开包括本文提供的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。应当理解本发明的某些特征包括用具有相同原子序数但不同质量数的原子置换的本文提供的化合物中的一个或多个原子的每个组合。一个这样的实例是用不同原子(不是自然界最丰富的同位素，如2H或3H(置换1H)，或者11C、13C或14C(置换12C))置换本文提供的化合物之一中找到的原子(自然界中最丰富的同位素，如1H或12C)。其中已发生这样的置换的化合物通常称作同位素标记的。本化合物的同位素标记可以利用本领域技术人员已知的各种不同合成方法中的任一种完成，并且他们容易理解合成方法以及进行这类同位素标记需要的可用试剂。通过一般实例，并且没有限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括
75 76 77 82 123 124 125 131
Br、Br、Br和 Br。碘的同位素包括 I、 I、 I和 I。还提供组合物，如合成、预配制等期间制备的那些组合物，以及药物组合物，如意图在哺乳动物中用于治疗本文描述的一种或多种病症的那些药物组合物，包含一种或多种本化合物，其中组合物中天然存在的同位素分布受到干扰。本文还提供包含如本文所述的化合物的组合物和药物组合物，其中盐在一个或多个位置富含除自然界最丰富的同位素以外的同位素。方法可容易地用于测量这类同位素扰动或富集，如质谱，并且对于是放射性同位素的同位素，额外的方法可用，如与HPLC或GC连接使用的无线电探测器。
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Br、Br、Br和 Br。碘的同位素包括 I、 I、 I和 I。还提供组合物，如合成、预配制等期间制备的那些组合物，以及药物组合物，如意图在哺乳动物中用于治疗本文描述的一种或多种病症的那些药物组合物，包含一种或多种本化合物，其中组合物中天然存在的同位素分布受到干扰。本文还提供包含如本文所述的化合物的组合物和药物组合物，其中盐在一个或多个位置富含除自然界最丰富的同位素以外的同位素。方法可容易地用于测量这类同位素扰动或富集，如质谱，并且对于是放射性同位素的同位素，额外的方法可用，如与HPLC或GC连接使用的无线电探测器。
[0448] 药物开发中的一个挑战是改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)特性，同时保持期望的药理谱。改善ADMET特性的结构变化常改变先导化合物的药理。虽然氘取代对ADMET特性的影响不可预测，但是在所选情况下氘可以改善化合物的ADMET特性，对其药理具有最小扰动。氘使得能够改进治疗实体的两个实例是：CTP-347和CTP-354。CTP-347是帕罗西汀的氘化版本，对用帕罗西汀临床上观察到的CYP2D6的基于机制的失活具有减少的责任。CTP-354是由于不良药物动力学(PK)特性而未开发的有希望的临床前γ-氨基丁酸A受体(GABAA)调节剂(L-838417)的氘化版本。在两种情况下，氘取代导致改善的ADMET特性，为改善的安全性、效力和/或耐受性提供潜力而不对全氢化合物显著改变生物化学效力和选择性。提供本发明的氘取代的化合物，对相应的全氢化合物具有改善的ADMET谱以及基本上相似的生物化学效力和选择性。
[0449] 其他功用
[0450] 本发明的另一目的涉及本发明的放射性标记的化合物，其不仅可用于放射性成像，而且还可用于体外和体内测定，用于定位和定量组织样品(包括人)中的GPR52受体，以及通过放射性标记的化合物的抑制结合鉴定GPR52受体配体。本发明的进一步的目的是开发新的GPR52受体测定，其包含这类放射性标记的化合物。
[0451] 本公开包括本发明的化合物、中间体、盐及其结晶形式中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。本发明的一方面包括用具有相同原子序数但不同质量数的原子置换的本化合物、中间体、盐及其结晶形式中的一个或2
多个原子的每个组合。一个这样的实例是用不同原子(不是自然界最丰富的同位素，如H或
3H(置换1H)，或者11C、13C或14C(置换12C))置换本化合物、中间体、盐及其结晶形式中找到的原子(自然界中最丰富的同位素，如1H或12C)。其中已发生这样的置换的化合物通常称作同位素标记的化合物。本化合物、中间体、盐及其结晶形式的同位素标记可以利用本领域技术人员已知的各种不同合成方法中的任一种完成，并且他们容易理解合成方法以及进行这类同位素标记需要的可用试剂。通过一般实例，并且没有限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。
氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、
77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本发明的另一方面包括组合物，如合成、预配制等期间制备的那些组合物，以及药物组合物，如意图在哺乳动物中用于治疗本文描述的一种或多种病症的那些药物组合物，其包含一种或多种本化合物、中间体、盐及其结晶形式，其中组合物中天然存在的同位素分布受到干扰。本发明的另一方面包括组合物和药物组合物，其包含如本文所述的化合物，其中所述化合物在一个或多个位置富含除自然界最丰富的同位素以外的同位素。诸如质谱的方法可容易地用于测量这类同位素扰动或富集，并且对于是放射性同位素的同位素可使用额外的方法，如与HPLC或GC连接使用的无线电探测器。
多个原子的每个组合。一个这样的实例是用不同原子(不是自然界最丰富的同位素，如H或
3H(置换1H)，或者11C、13C或14C(置换12C))置换本化合物、中间体、盐及其结晶形式中找到的原子(自然界中最丰富的同位素，如1H或12C)。其中已发生这样的置换的化合物通常称作同位素标记的化合物。本化合物、中间体、盐及其结晶形式的同位素标记可以利用本领域技术人员已知的各种不同合成方法中的任一种完成，并且他们容易理解合成方法以及进行这类同位素标记需要的可用试剂。通过一般实例，并且没有限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。
氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、
77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本发明的另一方面包括组合物，如合成、预配制等期间制备的那些组合物，以及药物组合物，如意图在哺乳动物中用于治疗本文描述的一种或多种病症的那些药物组合物，其包含一种或多种本化合物、中间体、盐及其结晶形式，其中组合物中天然存在的同位素分布受到干扰。本发明的另一方面包括组合物和药物组合物，其包含如本文所述的化合物，其中所述化合物在一个或多个位置富含除自然界最丰富的同位素以外的同位素。诸如质谱的方法可容易地用于测量这类同位素扰动或富集，并且对于是放射性同位素的同位素可使用额外的方法，如与HPLC或GC连接使用的无线电探测器。
[0452] 本发明的某些同位素标记的化合物可用于化合物和/或底物组织分布测定。在一些实施方案中，放射性核素3H和/或14C同位素可用于这些研究。此外，用较重的同位素如氘2
(即，H)取代可以提供更大的代谢稳定性所致的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需要)，因此在某些情况下可以优选。本发明的同位素标记的化合物一般可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照与下文图和实施例中公开的那些类似的方法来制备。可用的其他合成方法在下文中讨论。此外，应当理解本发明的化合物中代表的所有原子可以是这类原子的最常见的同位素或较稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
(即，H)取代可以提供更大的代谢稳定性所致的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需要)，因此在某些情况下可以优选。本发明的同位素标记的化合物一般可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照与下文图和实施例中公开的那些类似的方法来制备。可用的其他合成方法在下文中讨论。此外，应当理解本发明的化合物中代表的所有原子可以是这类原子的最常见的同位素或较稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
[0453] 将放射性同位素掺入有机化合物的合成方法可用于本发明的化合物，并且是本领域公知的。这些合成方法(例如，将活性水平的氚掺入靶分子)如下：
[0454] A.用氚气催化还原：这种方法通常产生高特定活性产品，并且需要卤化或不饱和的前体。
[0457] D.氚气暴露标记：这种方法包括在合适的催化剂的存在下将包含可交换的质子的前体暴露于氚气。
[0458] E.利用碘甲烷[3H]N-甲基化：这种方法通常用来通过用高特定活性碘甲烷(3H)处理适当的前体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。这种方法一般允许较高的特定活性，例如，约70-90Ci/mmol。
[0459] 将活性水平的125I掺入靶分子的合成方法包括：
[0460] A.Sandmeyer和相似反应：这种方法将芳基胺或杂芳基胺转化为重氮盐，如四氟硼125 125
酸重氮盐，随后利用Na I转化为 I标记的化合物。Zhu,G-D.和同事在J.Org.Chem.,2002,
67,943-948中报道了代表性方法。
酸重氮盐，随后利用Na I转化为 I标记的化合物。Zhu,G-D.和同事在J.Org.Chem.,2002,
67,943-948中报道了代表性方法。
[0461] B .酚的邻125I碘化：这种方法允许如Collier,T .L .和同事在J.LabelledCompd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266中报道的在酚的邻位掺入125I。
[0462] C.芳基和杂芳基溴与125I交换：这种方法一般为两步过程。第一步是在三-烷基卤化锡或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]的存在下，利用例如Pd催化的反应[即Pd(Ph3P)4]或者通过芳基或杂芳基锂将芳基或杂芳基溴转化为相应的三-烷基锡中间体。Le Bas,M.-D.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001,44,S280-S282中报道了代表性方法。
[0463] 式(Ia)的放射性标记的GPR52受体化合物可以用于筛选测定以鉴定/评价化合物。一般来说，新合成或鉴定的化合物(即，受试化合物)可以评价其减少“式(Ia)的放射性标记的化合物”结合至GPR52受体的能力。因此，受试化合物与“式(Ia)的放射性标记的化合物”竞争结合至GPR52受体的能力与其结合亲和力直接相关。
[0464] 本发明的某些标记的化合物结合至某些GPR52受体。在一实施方案中，标记的化合物具有少于约500μM的EC50，在另一实施方案中，标记的化合物具有少于约100μM的EC50，在另一实施方案中，标记的化合物具有少于约10μM的EC50，在另一实施方案中，标记的化合物具有少于约1μM的EC50，并且在另一实施方案中，标记的化合物具有少于约0.1μM的EC50。
[0465] 组合物和制剂
[0466] 制剂可以通过任何合适的方法制备，通常通过以需要的比例均匀混合活性化合物与液体或细分的固体载体或者两者，然后(如果必需)使所得的混合物形成期望形状。
[0467] 常规赋形剂如粘合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂可以用于片剂和胶囊剂以供口服给药。用于口服给药的液体制剂可以是溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂的形式。或者，口服制剂可以是干粉的形式，其可以在使用之前用水或另一合适的液体媒介物复原。额外的添加剂如助悬剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂和增香剂和着色剂可以添加至液体制剂。肠胃外剂型可以这样制备：将本文提供的化合物溶解于合适的液体媒介物中，过滤灭菌溶液，然后填充并密封适当的小瓶或安瓿。这些仅是本领域公知的用于制备剂型的许多适当方法的一些实例。
[0468] 可以利用本领域技术人员公知的技术将如本文提供的本发明的化合物配制为药物组合物。除了本文提到的那些，合适的药学可接受的载体是本领域已知的；例如，参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams&Wilkins,(Editors:Gennaro et al.)。
[0469] 虽然可以，将本文提供的化合物在一可选使用中作为原始或纯化学品用于预防或治疗，但是优选将化合物或活性成分提供为进一步包含药学可接受的载体的药物制剂或组合物。
[0470] 药物制剂包括适合口服、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药或者适合通过吸入、吹入或通过透皮贴剂给药形式的那些。透皮贴剂通过以有效方式呈现用于吸收的药物以控制速率分配药物，具有最小的药物降解。通常，透皮贴剂包含不可渗透的支持层、单压敏胶和具有释放衬底的可移动保护层。本领域技术人员会领会和理解适合基于技术人员的需要制备期望的有效透皮贴剂的技术。
[0471] 因此本文提供的化合物连同常规辅剂、载体或稀释剂可以置于药物制剂及其单位剂量的形式中，并且在这样的形式中可以以固体(如片剂或填充胶囊剂)或者液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充相同物质的胶囊剂)形式使用，全部用于口服使用，用于直肠给药的栓剂形式；或者用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液剂的形式。这类药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，有或无额外的活性化合物或原理，并且这类单位剂型可以包含与待采用的预期每日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。
[0472] 为了口服给药，药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、混悬剂或混悬剂形式。药物组合物优选制备为包含特定量的活性成分的剂量单位形式。这类剂量单位的实例是胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或混悬剂，有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；有粘合剂如晶态纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；有崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；并且有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。活性成分还可以作为组合物通过注射给药，其中例如盐水、葡萄糖或水可以用作合适的药学可接受的载体。
[0473] 本文提供的化合物或者其溶剂合物、水合物或生理功能衍生物可以用作药物组合物中的活性成分，特别是作为GPR52受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性成分”是指提供主要药理作用的药物组合物的组分，与一般认为不提供药学益处的“非活性成分”相反。
[0474] 当使用本文提供的化合物时，剂量可以在广泛限制内变化，并且如医生或其他临床医生习惯和已知的，其根据每个个案中的个体状况定制。例如，其取决于待治疗的疾病的性质和严重程度，患者的状况，采用的化合物或者治疗急性或慢性疾病状态，或者进行的预防，或者除了本文提供的化合物是否给药进一步的活性化合物。代表性剂量包括但不限于约0.001mg-约5000mg、约0.001mg-约2500mg、约0.001mg-约1000mg、约0.001mg-约500mg、约0.001mg-约250mg、约0.001mg-100mg、约0.001mg-约50mg和约0.001mg-约25mg。一天中可以给药多个剂量，特别是当认为需要相对大量时，例如2、3或4个剂量。根据个体和医疗保健提供者认为合适的，可能必需上调或下调本文描述的剂量。
[0475] 用于治疗所需要的活性成分或者其活性盐或衍生物的量不仅会随选择的特定盐变化，而且还会随给药途径、治疗的病况的性质、以及患者的年龄和状况变化，并且最终由巡诊医生和临床医生自行决定。一般来说，本领域技术人员理解怎样将模型系统(通常是动物模型)中获得的数据外推至另一模型如人。在某些情况下，这些外推可能仅基于动物模型的重量与另一模型如哺乳动物(优选人)相比，但是，在大多数情况下，这些外推不是简单地基于重量，而是加入各种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，给药途径，药理学考虑如采用的特定化合物的活性、效力、药物动力学和毒理学谱，是否利用药物递送系统，治疗急性或慢性疾病状态，或者进行预防，或者除了本文提供的化合物是否给药进一步的活性化合物以及作为药物组合的部分。根据如上文引用的各种因素选择用本文提供的化合物和/或组合物治疗病况的剂量方案。因此，采用的实际剂量方案可以广泛变化，因此可以偏离优选剂量方案，并且本领域技术人员会认识到可以测试这些典型范围以外的剂量和剂量方法，并且在适当时可以用于本文提供的方法。
[0476] 期望剂量可以方便地以单次剂量的形式提供，或者作为分剂量以适当间隔给药，例如每天2、3、4或更多亚剂量。亚剂量本身可以进一步分为例如许多离散的松散间隔的给药。特别是如认为适当地给药相对大量时，每日剂量可以分为几个，例如2、3或4-部分给药。如果适当，根据个体行为，可能必需上调或下调所示每日剂量。
[0477] 本文提供的化合物可以以各种口服和肠胃外剂型给药。对本领域技术人员会显而易见，所述剂型可以包含本文提供的化合物或者本文提供的化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性组分。
[0478] 为了从本文提供的化合物制备药物组合物，合适的药学可接受的载体的选择可以是固体、液体或其混合物。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其可以充当稀释剂、增香剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包裹材料。
[0479] 在散剂中，载体是细分的固体，其在与细分的活性组分的混合物中。
[0480] 在片剂中，活性组分与具有必需的结合能力的载体以合适的比例混合，并且压为期望形状和大小。
[0481] 散剂和片剂可以包含不同百分比量的活性化合物。散剂或片剂中的代表性量可以包含0.5-约90％的活性化合物；但是，技术人员会知道什么时候这个范围以外的量是必需的。散剂和片剂的合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”是指用包裹材料作为载体配制活性化合物，提供胶囊，其中活性组分(有或无载体)被载体包围，所述载体因此与其关联。相似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体形式。
[0484] 液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如，水或水-丙二醇溶液剂。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制为水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。可注射的制品(例如，无菌可注射的水性或油质混悬剂)可以根据已知的技术利用合适的分散剂或湿润剂以及混悬剂来配制。无菌可注射的制品还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液剂或混悬剂，如1,3-丁二醇中的溶液剂。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备可注射物。
[0485] 因此本文提供的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预充式注射器、小量输注中或者在具有添加的防腐剂的多剂量容器中。药物组合物可以采用这样的形式如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并且可以包含配制剂(formulatory agent)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，通过灭菌固体的无菌分离或通过从溶液冷冻干燥分离，在使用之前用合适的媒介物例如无菌的、不含热原的水复原。
[0486] 适合口服使用的水性制剂可以通过将活性组分溶解或悬浮于水中并按需添加合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。
[0487] 适合口服使用的水性混悬剂可以这样制备：将细分的活性组分分散于具有粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他公知的助悬剂的水中。
[0488] 还包括固体形式制剂，其意图在使用之前不久转化为液体形式制剂用于口服给药。这类液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分，这些制品可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增溶剂等。
[0489] 为了局部给药至表皮，本文提供的化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂或洗剂，或者为透皮贴剂。
[0490] 软膏剂和乳膏剂可以例如用水基或油基配制，添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水基或油基配制，并且一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。
[0491] 适合在口中局部给药的制剂包括在提味基底(通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性剂的锭剂(lozenge)；在惰性基底如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂(pastille)；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。
[0492] 溶液剂或混悬剂可以通过常规方式直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过向患者给药适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵实现。
[0493] 向呼吸道给药还可以通过气雾剂制剂实现，其中活性成分在具有合适抛射剂的加压包中提供。如果本文提供的化合物或包含它们的药物组合物作为气雾剂给药，例如作为鼻气雾剂或通过吸入，这可以例如利用喷雾器、雾化吸入器、泵雾化吸入器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器进行。用于作为气雾剂给药本文提供的化合物的药物形式可以通过本领域技术人员公知的方法制备。为了它们的制备，例如，可以采用本文提供的化合物在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散液，利用习惯的添加剂，例如苄醇或其他合适的防腐剂，用于增加生物利用度的吸收促进剂，增溶剂，分散剂等，如果适当，习惯的抛射剂，例如包括二氧化碳、CFC如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；等等。气雾剂还可以方便地包含表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
[0494] 在意图给药至呼吸道的制剂中，包括鼻内制剂，化合物一般具有例如10微米或更少阶次的小粒径。这样的粒径可以通过本领域已知的方式获得，例如通过微粉化。当期望时，可以采用适合持续释放活性成分的制剂。
[0495] 或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如明胶的胶囊或筒，或者由其可以通过吸入器给药粉末的泡罩包装。
[0496] 药物制品优选为单位剂型。在这样的形式中，可以将制品分为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以为包装制品，包含离散量的制品的包装，例如成包的片剂、胶囊剂以及小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数量的包装形式的任何这些。
[0497] 用于口服给药的片剂或胶囊剂以及用于静脉内给药的液体剂是优选组合物。
[0498] 本文提供的化合物可以任选地作为药学可接受的盐存在，包括制备自药学可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)的药学可接受的酸加成盐。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。包含羧酸官能团的本文提供的某些化合物可以任选地作为药学可接受的盐存在，包含无毒的药学可接受的金属阳离子和衍生自有机碱的阳离子。代表性金属包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。在一些实施方案中，药学可接受的金属是钠。代表性有机碱包括但不限于苄星(N1,N2-二苄基乙烷-1,2-二胺)、氯普鲁卡因(2-(二乙基氨基)乙基4-(氯氨基)苯甲酸盐)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-pentaol)、普鲁卡因(2-(二乙基氨基)乙基4-氨基苯甲酸盐)等。Berge,et.al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中列出了某些药学可接受的盐。
[0499] 酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。或者，可以将游离碱溶解于包含适当酸的合适溶剂中，并且通过蒸发溶剂分离盐或者分离盐和溶剂。利用技术人员已知的方法，本文提供的化合物可以与标准低分子量溶剂形成溶剂合物。
[0500] 可以将本文提供的化合物转化为“前药”。术语“前药”是指这样的化合物，其已用本领域已知的特定化学基团修饰，并且在给药至个体时，这些基团经过生物转化以给出母体化合物。因此前药可以视为本文提供的化合物，其包含以短暂方式使用的一个或多个专门的无毒保护基团以改变或消除化合物的特性。在一个一般方面，“前药”方法用来促进口服吸收。T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14of the A.C.S.Symposium Series；和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了深入讨论。
[0501] 一些实施方案包括一种制备用于“联合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包括混合根据本文公开的任何化合物实施方案的至少一种化合物连同如本文所述的至少一种已知的药剂和药学可接受的载体。
[0502] 应当注意当GPR52受体调节剂用作药物组合物中的活性成分时，这些不是意图仅用于人，而是还用于非人哺乳动物。动物健康护理领域中的最新进展授权考虑使用活性剂如GPR52受体调节剂用于治疗陪伴动物(例如，猫、狗等)和家畜(例如，马、牛等)中的GPR52受体相关疾病或病症。本领域技术人员容易理解这些化合物在这类环境中的效用。
[0503] 基于本公开的综述，公开的受体和方法的其他用途对本领域技术人员会变得显而易见。
[0504] 应当认识到，本发明的方法的步骤不必进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。当检查以下实施例时，本发明的额外目的、优点和新特征对本领域技术人员会变得清楚，以下实施例是说明性的而不是为了限制。实施例
[0505] 实施例1：本发明的化合物的合成
[0506] 说明的本发明的化合物的合成在图1-图14中示出，其中变量(例如，Y、环A、R1、R2、3 4 5
R、R和R)具有如本公开中使用的相同定义。
R、R和R)具有如本公开中使用的相同定义。
[0507] 通过以下实施例进一步说明本文公开的化合物和它们的合成。额外说明的本发明的化合物的合成在图1-14中示出，其中符号具有如本公开中使用的相同定义。提供以下实施例以进一步定义本发明，但是不将本发明限制于这些实施例的细节。本文中上文和下文描述的化合物根据AutoNomversion 2.2,CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7或ChemBioDraw Ultra12.0.2.1076命名。在某些情况下使用常用名，并且应当理解本领域技术人员会识别这些常用名。
[0508] 化学：质子核磁共振(1H NMR)谱在装有5mm BBFO探针的BrukerAvance III-400上记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，残余溶剂信号用作参考。NMR缩写使用如下：s＝单峰，d＝双重峰，dd＝双组双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰，sxt＝六重峰。利用Initiator+ 进行微波辐照。在硅胶60F254(Merck)上进行薄层色谱(TLC)，在PK6F硅胶 1mm板(Whatman)上进行预备薄层色谱(prepTLC)，并且在硅胶柱上利用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(Merck)进行柱色谱。在Büchi旋转式蒸发器上于减压下进行蒸发。 545用于钯的过滤。除非另外特别说明，在搅拌下进行反应。
[0509] LCMS spec：HPLC-Agilent 1200；泵：G1312A；DAD:G1315B；自动进样器：G1367B；质谱仪-Agilent G1956A；电离源：ESI；干燥气流：10L/min；雾化器压力：40psig；干燥气体温度：350℃；毛细管电压：2500V)软件：Agilent Chemstation Rev.B.04.03。
[0510] 实施例1.1：(S)-3-氨基-2-氟丙-1-醇的制备
[0511] 步骤A：(R)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯的制备
[0512] 在0℃下向(R)-2-氨基-3-羟基丙酸(3g,28.55mmol)在MeOH(40mL)中的溶液缓慢添加亚硫酰氯(2.082mL,28.55mmol)。将混合物在回流下于70℃下加热2小时，冷却至室温，并且浓缩以提供粗(R)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯，将其用于步骤B而不进一步纯化。LCMS m/+z＝120.2[M+1] .
[0513] 步骤B：(R)-2-(二苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯的制备
[0514] 向悬浮于THF(40mL)和DMSO(10mL)中的粗(R)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯添加碳酸氢钠(23.98g,285.5mmol)和苄基溴(16.98mL,142.7mmol)。将混合物加热至回流(85℃)保持3小时。冷却至室温之后，将固体滤出并将溶液浓缩。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且浓缩以提供粗(R)-2-(二苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯，将其用于步骤C而不进一步纯化。LCMS m/z＝300.4[M+1]+.
[0515] 步骤C：(S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲酯的制备
[0516] 向粗(R)-2-(二苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯在THF(40mL)中的溶液添加DAST(4.149mL,31.40mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，用冰猝灭，用饱和的水性NaHCO3(30mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机物浓缩以提供粗(S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲酯，将其用于步骤D而不进一步纯化。LCMS m/z＝302.4[M+1]+.[0517] 步骤D：(S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇的制备
[0518] 在-78℃下向粗(S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙酸甲酯在THF(40mL)中的溶液添加LiBH4的2.0M溶液(17.84mL,35.68mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和的水性NH4Cl(30mL)小心猝灭，用EtOAc(2x20mL)萃取，并且浓缩。将粗残余物溶于2M HCl(30mL)中并用MTBE(2x 20mL)洗涤。然后将水相用80％氢氧化铵碱化，添加盐水(5mL)，然后用EtOAc(2x 20mL)萃取。在硫酸钠上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化以提供纯(S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇(3.03g，11.08mmol，38.8％从步骤A至步骤D)，将其用于步骤E。LCMS m/z＝274.4[M+1]+.
[0519] 步骤E：(S)-3-氨基-2-氟丙-1-醇的制备
[0520] 向(S)-3-(二苄基氨基)-2-氟丙-1-醇(3.03g,11.08mmol)在EtOH(30mL)中的溶液添加20％wt Pd(OH)2/C(2.5g,3.56mmol)。将所得的混合物置于Parr振荡器上，用H2充至85psi，并且允许反应进行过夜。将混合物通过 过滤，浓缩，并且添加Pd(OH)2/C(2.5g,3.56mmol)。将所得的混合物置于Parr振荡器上充H2过夜。将混合物通过 过滤并浓缩以提供(S)-3-氨基-2-氟丙-1-醇(923.3mg,9.917mmol,89.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.81(brs,3H),2.97-3.14(m,2H),3.79-3.93(m,2H),4.46-4.63(dp,J＝
9.04Hz,47.89Hz,1H).
9.04Hz,47.89Hz,1H).
[0521] 实施例1.2：(R)-3-氨基-2-氟丙-1-醇的制备
[0522] 利用上述方法(实施例1.1)从(S)-2-氨基-3-羟基丙酸制备(R)-3-氨基-2-氟丙-1-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.88(brs,3H),2.97-3.13(m,2H),3.80-3.88(m,2H),
4.47-4.62(dp,J＝9.04Hz,47.89Hz,1H).
4.47-4.62(dp,J＝9.04Hz,47.89Hz,1H).
[0523] 实施例1.3：(R)-1-氨基-3-氟丙-2-醇的制备
[0524] 步骤A：(R)-2-(氟甲基)环氧乙烷的制备
[0525] 将(S,S)-N,N'-双(3,5-二-叔丁基水杨醛)-1,2-环己烷二氨基钴(II)(39.68mg,65.73μmol)在甲苯(1mL)中的溶液用乙酸(40μl,0.699mmol)处理，在室温下搅拌15分钟，然后浓缩。然后向混合物添加(±)-2-(氟甲基)环氧乙烷(1g,13.15mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，然后将混合物冷却至0℃。添加水(130μl,7.216mmol)，并且允许反应混合物搅拌16小时。将反应混合物真空转移至冷却的(-78℃)烧瓶中提供(R)-2-(氟甲基)环氧乙烷
1
(381mg,5.009mmol,38.1％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.63-2.65(m,1H),2.81-2.84(q,J＝4.2Hz,1H),3.25-3.32(m,1H),4.12-4.28(ddd,J＝6.60Hz,10.88Hz,47.60Hz,1H),
4.69-4.84(ddd,J＝2.18Hz,10.92Hz,47.75Hz,1H).
1
(381mg,5.009mmol,38.1％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.63-2.65(m,1H),2.81-2.84(q,J＝4.2Hz,1H),3.25-3.32(m,1H),4.12-4.28(ddd,J＝6.60Hz,10.88Hz,47.60Hz,1H),
4.69-4.84(ddd,J＝2.18Hz,10.92Hz,47.75Hz,1H).
[0526] 步骤B：(R)-1-氨基-3-氟丙-2-醇的制备
[0527] 将(R)-2-(氟甲基)环氧乙烷(381mg,5.009mmol)溶于氨在MeOH中的7.0M溶液(37.56mL,262.9mmol)中，并且允许在室温下搅拌16小时。然后将混合物浓缩以提供(R)-1-氨基-3-氟丙-2-醇(358.1mg,3.846mmol,77.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.47-2.59(m,2H),3.51-3.61(m,1H),4.20-4.45(m,2H).
[0528] 实施例1.4：(S)-1-氨基-3-氟丙-2-醇的制备
[0529] 还利用上述方法(实施例1.3)用(R,R)-N,N'-双(3,5-二-叔丁基水杨醛)-1,2-环己烷二氨基钴(II)酸代替(S,S)-N,N'-双(3,5-二-叔丁基水杨醛)-1,2-环己烷二氨基钴(II)从(±)-2-(氟甲基)环氧乙烷制备(S)-3-氨基-2-氟丙-1-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.48-2.60(m,2H),3.52-3.62(m,1H),4.21-4.44(m,2H).
[0530] 实施例1.5：1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备
[0531] 步骤A：2-溴-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶的制备(方法F)
[0532] 向(2-溴吡啶-4-基)甲醇(3.05g,16.22mmol)和1H-咪唑(1.28g,18.80mmol)在60mL CH2Cl2中的溶液添加叔丁基氯二甲基硅烷(2.7g,17.91mmol)。在RT下搅拌1h之后，将溶液用1M NaOH和CH2Cl2萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱(SiO2，己烷/AcOEt梯度)纯化以给出无色油状的2-溴-4-((叔丁基二甲基甲
硅烷基氧基)甲基)吡啶(4.27g,87.1％)。LCMS m/z＝302.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):
ppm 0.12(s,6H),0.95(s,9H),4.71,s,2H),7.19(m,1H),7.46(s,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,
1H).
硅烷基氧基)甲基)吡啶(4.27g,87.1％)。LCMS m/z＝302.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):
ppm 0.12(s,6H),0.95(s,9H),4.71,s,2H),7.19(m,1H),7.46(s,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,
1H).
[0533] 步骤B：1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备
[0534] 将2-溴-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(2.02g,6.682mmol)、二氢吲哚-4-羧酸甲酯(1.18g,6.659mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(327mg,0.692mmol)、二乙酰氧基钯(80mg,0.356mmol)和碳酸铯(5.4g,16.57mmol)在40mL二噁烷中的混合物在120℃(油浴)中搅拌18h。将反应混合物过滤，浓缩，并且将所得残余物通过 色谱(SiO2，己烷/AcOEt)纯化以给出无色油状的1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(2.1g,79.1％)。LCMS m/z＝399.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 0.13(s,6H),0.97(s,9H),3.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.90(s,3H),4.07(t,J＝
8.3Hz,2H),4.74(s,2H),6.72(d,J＝5.0Hz,1H),6.80(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H).
8.3Hz,2H),4.74(s,2H),6.72(d,J＝5.0Hz,1H),6.80(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H).
[0535] 步骤C：1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备
[0536] 向1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(2.1g,5.269mmol)在100mL THF中的溶液添加THF中的1M四丁基氟化铵(TBAF)(6mL,6.000mmol)。在RT下搅拌过夜之后，将溶液浓缩。将残余物通过 色谱(SiO2，己烷/AcOEt梯度)纯化以给出白色固体状的1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(1.45g,96.8％)。LCMSm/z＝285.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.51(t,J＝
8.6Hz,2H),3.87(s,3H),4.07(t,J＝8.6Hz,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),5.42(t,J＝6.0Hz,
1H),6.85-6.87(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.41(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H),8.26(d,J＝
5.3Hz,1H),8.60-8.62(m,1H).
8.6Hz,2H),3.87(s,3H),4.07(t,J＝8.6Hz,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),5.42(t,J＝6.0Hz,
1H),6.85-6.87(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.41(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H),8.26(d,J＝
5.3Hz,1H),8.60-8.62(m,1H).
[0537] 实施例1.6：N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物13)的制备(方法A)
[0538] 步骤A：2-氯-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备
[0539] 向4-溴-2-氯吡啶(0.769mL,6.236mmol)和POPd2(63.89mg,93.54μmol)添加THF中的0.5M(3-(三氟甲基)苄基)氯化锌(II)(12.47mL,6.236mmol)。将反应在微波中于100℃下加热70min。将额外的5mL的(3-(三氟甲基)苄基)氯化锌(II)(2.5mmol,0.5M in THF)添加至反应混合物中，并且用常规加热在100℃下加热30分钟。将混合物浓缩，并且将所得残余物通过柱色谱(0-60％EtOAc/Hex，在32％EtOAc洗脱)纯化以给出黄色油状的标题化合物。LCMS m/z＝272.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm4.11(s,2H),7.31(d,J＝4.28Hz,
1H),7.47(s,1H),7.54-7.61(m,3H),7.71(s,1H),8.31(d,J＝5.08Hz,1H).
1H),7.47(s,1H),7.54-7.61(m,3H),7.71(s,1H),8.31(d,J＝5.08Hz,1H).
[0540] 步骤B：1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备[0541] 向二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.626g,3.534mmol)、2-氯-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(1.00g,3.534mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(0.185g,0.389mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物添加乙酸钯(II)(39.67mg,0.177mmol)和碳酸铯(1.727g,5.301mmol)。将反应在微波辐照下于135℃下加热2h。将额外的乙酸钯(II)(20mg,0.089mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)-二茂铁(92mg,0.193mmol)添加至反应混合物中，并且在135℃下加热另外3小时，然后用常规加热在135℃下加热过夜。将混合物浓缩。将残余物溶于DCM中并用水萃取。将有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(20-80％EtOAc/Hex，然后20％-40％EtOAc/Hex)纯化以给出黄色固体状的标题化合物(351mg,0.851mmol,24.1％)。LCMS m/z＝413.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.57(t,J＝8.73Hz,2H),3.90(s,3H),3.88-4.04(m,4H),
6.53(s,1H),6.62(dd,J＝1.14,5.10Hz,1H),7.23(t,J＝8.01Hz,1H),7.33-7.53(m,5H),
8.26(d,J＝5.04Hz,1H),8.48(d,J＝7.89Hz,1H).
6.53(s,1H),6.62(dd,J＝1.14,5.10Hz,1H),7.23(t,J＝8.01Hz,1H),7.33-7.53(m,5H),
8.26(d,J＝5.04Hz,1H),8.48(d,J＝7.89Hz,1H).
[0542] 步骤C：1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0543] 将1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(351mg,0.851mmol)和氢氧化钠(0.204g,5.107mmol)在MeOH(15mL)/水(6mL)/THF(5mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发，将所得残余物用2M HCl酸化，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩以给出浅橙色固体状的标题化合物(342mg,0.858mmol,
100.9％)。LCMS m/z＝399.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.61(t,J＝8.62Hz,2H),
4.03(s,2H),4.08(t,J＝8.24Hz,2H),6.59(s,1H),6.65(d,J＝5.04Hz,1H),7.27(t,J＝
7.96Hz,1H),7.38-7.54(m,4H),7.61(d,J＝7.60Hz,1H),8.28(d,J＝5.16Hz,1H),8.45(sb,
1H).
100.9％)。LCMS m/z＝399.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.61(t,J＝8.62Hz,2H),
4.03(s,2H),4.08(t,J＝8.24Hz,2H),6.59(s,1H),6.65(d,J＝5.04Hz,1H),7.27(t,J＝
7.96Hz,1H),7.38-7.54(m,4H),7.61(d,J＝7.60Hz,1H),8.28(d,J＝5.16Hz,1H),8.45(sb,
1H).
[0544] 步骤D：N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0545] 向1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(100mg,0.251mmol)、HATU(0.191g,0.502mmol)和三乙胺(76.97μl,0.552mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物添加2-氨基乙醇(65.65μl,1.130mmol)。将反应在RT下搅拌20分钟。添加水，通过过滤收集固体并用水/乙腈(95/5)洗涤，在真空烘箱中干燥以给出白色固体状的标题化合物(100.5mg,0.228mmol,90.7％)。LCMS m/z＝442.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.31(t,J＝
9.06Hz,2H),3.38(t,J＝8.66Hz,2H),3.51(q,J＝6.04Hz,2H),3.99(t,J＝8.70Hz,2H),
4.07(s,2H),4.68(t,J＝5.62Hz,1H),6.75(d,J＝4.08Hz,1H),6.83(s,1H),7.10(dd,J＝
1.04,7.89Hz,1H),7.18(t,J＝7.83Hz,1H),7.53-7.64(m,3H),7.70(s,1H),8.15(t,J＝
5.54Hz,1H),8.20(d,J＝5.12Hz,1H),8.38(dd,J＝0.92,8.08Hz,1H).
9.06Hz,2H),3.38(t,J＝8.66Hz,2H),3.51(q,J＝6.04Hz,2H),3.99(t,J＝8.70Hz,2H),
4.07(s,2H),4.68(t,J＝5.62Hz,1H),6.75(d,J＝4.08Hz,1H),6.83(s,1H),7.10(dd,J＝
1.04,7.89Hz,1H),7.18(t,J＝7.83Hz,1H),7.53-7.64(m,3H),7.70(s,1H),8.15(t,J＝
5.54Hz,1H),8.20(d,J＝5.12Hz,1H),8.38(dd,J＝0.92,8.08Hz,1H).
[0546] 实施例1.7：N-(2-羟基乙基)-1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物184)的制备(方法B)
[0547] 步骤A：4-氯-2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备
[0548] 将2-溴-4-氯吡啶(2.00g,10.39mmol)和POPd2(106mg,0.156mmol)置于厚壁20mL微波小瓶中。添加THF中的0.5M(3-(三氟甲基)苄基)氯化锌(II)(20.79mL,10.39mmol)。将小瓶密封，用氮气通气，并且在100℃下常规加热2小时。将反应混合物浓缩至干燥，并且将残余物通过柱色谱(0-40-60％EtOAc/Hex)纯化以产生黄色油状的标题化合物(2.28g,8.396mmol,80.8％)。LCMS m/z＝272[M+1,35Cl]+,274[M+1,37Cl]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):
ppm 4.18(s,2H),7.12-7.14(m,1H),7.17(dd,J＝5.34,1.98Hz,1H),7.42-7.45(m,2H),
7.50–7.53(m,2H),8.46(d,J＝5.36Hz,1H).
ppm 4.18(s,2H),7.12-7.14(m,1H),7.17(dd,J＝5.34,1.98Hz,1H),7.42-7.45(m,2H),
7.50–7.53(m,2H),8.46(d,J＝5.36Hz,1H).
[0549] 步骤B：1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备[0550] 将二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.273g,1.542mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(0.147g,0.308mmol)、乙酸钯II)(34.63mg,0.154mmol)、碳酸铯(0.754g,2.314mmol)和4-氯-2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(0.419g,1.542mmol)放在二噁烷(10.000mL)中。将反应在130℃下加热3小时(在厚壁密封的烧瓶中)。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩至干燥。将粗残余物通过柱色谱(0-50-80％EtOAc/Hex)纯化以产生黄色固体状的标题化合物(0.4984g,
1.209mmol,62.7％)。LCMS m/z＝413.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.51(t,J＝
8.45Hz,2H),3.90(s,3H),3.99(t,J＝8.46Hz,2H),4.18(s,2H),6.94-6.96(m,1H),6.92(dd,J＝5.86,2.38Hz,1H),7.18(t,J＝7.95Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.40-7.46(m,1H),
7.47-7.53(m,3H),7.57(s,1H),8.38(d,J＝5.84Hz,1H).
1.209mmol,62.7％)。LCMS m/z＝413.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.51(t,J＝
8.45Hz,2H),3.90(s,3H),3.99(t,J＝8.46Hz,2H),4.18(s,2H),6.94-6.96(m,1H),6.92(dd,J＝5.86,2.38Hz,1H),7.18(t,J＝7.95Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.40-7.46(m,1H),
7.47-7.53(m,3H),7.57(s,1H),8.38(d,J＝5.84Hz,1H).
[0551] 步骤C：1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0552] 将1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.485g,1.176mmol)放在THF(6.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)中。添加固体氢氧化钠(0.214g,
5.340mmol)。使反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并用1M HCl酸化至pH～5以沉淀出产物。通过过滤收集固体，用冰水洗涤，并且在真空烘箱中干燥以给出白色固体状的标题化合物(0.425g,1.067mmol,90.7％)。LCMS m/z＝399.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.51(t,J＝8.07Hz,2H),4.20(t,J＝8.13Hz,2H),4.40(s,2H),
7.37-7.43(m,2H),7.55-7.58(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.75-7.83(m,
2H),7.91(s,1H),8.38(d,J＝7.13Hz,1H).
5.340mmol)。使反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并用1M HCl酸化至pH～5以沉淀出产物。通过过滤收集固体，用冰水洗涤，并且在真空烘箱中干燥以给出白色固体状的标题化合物(0.425g,1.067mmol,90.7％)。LCMS m/z＝399.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.51(t,J＝8.07Hz,2H),4.20(t,J＝8.13Hz,2H),4.40(s,2H),
7.37-7.43(m,2H),7.55-7.58(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.75-7.83(m,
2H),7.91(s,1H),8.38(d,J＝7.13Hz,1H).
[0553] 步骤D：N-(2-羟基乙基)-1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0554] 将1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-羧酸(0.050g,0.126mmol)、HATU(59.65mg,0.157mmol)和DIEA(65.58μl,0.377mmol)放在DMF(2.000mL)中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加2-氨基乙醇(38.33mg,0.628mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将残余物通过制备HPLC纯化。将包含期望产物的级分合并，用NaHCO3中和，用EtOAc萃取，干燥，过滤并浓缩至干燥以产生灰白色固体状的标题化合物(43.3mg,98.09μmol,78.2％)。LCMS m/z＝442.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.27-3.34(m,4H),3.51(q,J＝6.04Hz,2H),3.97(t,J＝8.45Hz,2H),4.14(s,2H),4.69(t,J＝5.62Hz,1H),
7.00(dd,J＝5.80,2.40Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.36-7.42(m,1H),
7.50-7.59(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.71(s,1H),8.19(t,J＝5.62Hz,1H),8.28(d,J＝
5.80Hz,1H).
7.00(dd,J＝5.80,2.40Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.36-7.42(m,1H),
7.50-7.59(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.71(s,1H),8.19(t,J＝5.62Hz,1H),8.28(d,J＝
5.80Hz,1H).
[0555] 实施例1.8：1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物1)的制备(方法C).
[0556] 步骤A：2-氯-6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备
[0557] 向2,6-二氯吡啶(450mg,3.041mmol)和POPd2(61.95mg,91.22μmol)添加THF中的0.5M(3-(三氟甲基)苄基)氯化锌(II)(6.081mL,3.041mmol)。将反应在100℃下加热15h。将反应混合物放置几周。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以给出标题化合物。LCMS m/z＝272.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.16(s,2H),7.00(d,J＝8HZ,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),7.40-7.59(m,5H).
[0558] 步骤B：1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备[0559] 向二氢吲哚-4-羧酸甲酯(19.57mg,0.110mmol)、2-氯-6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(30mg,0.110mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(5.787mg,12.15μmol)在二噁烷(0.6mL)中的混合物添加乙酸钯(II)(1.240mg,5.5μmol)和碳酸铯(53.97mg,0.166mmol)。将反应在微波辐照下于135℃下加热2h。将混合物浓缩。将残余物溶于DCM中并用水萃取。将有机相浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以给出标题化合物。LCMS m/z＝413.4[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.56(t,J＝8Hz,2H),3.90(s,3H),4.02(t,J＝8Hz,2H),4.16(s,
2H),6.54(d,J＝8HZ,1H),6.68(d,J＝8Hz,1H),7.11(t,J＝8Hz,1H),7.40-7.58(m,5H),
7.63(s,1H),8.30(d,J＝8Hz,1H).
2H),6.54(d,J＝8HZ,1H),6.68(d,J＝8Hz,1H),7.11(t,J＝8Hz,1H),7.40-7.58(m,5H),
7.63(s,1H),8.30(d,J＝8Hz,1H).
[0560] 步骤C：1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0561] 向1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(30mg,72.74μmol)在MeOH(0.6mL)中的溶液添加氢氧化钠(29.10μL,0.145mmol)。将反应在65℃下加热15h。将混合物浓缩。将残余物用氯化氢的4M二噁烷溶液(36.37μl,0.145mmol)处理。将混合+
物浓缩以给出标题化合物。LCMS m/z＝399.2[M+1] .
物浓缩以给出标题化合物。LCMS m/z＝399.2[M+1] .
[0562] 步骤D：1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0563] 向1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(14mg,35.14μmol)、甲醇中的7M氨(75.31μl,0.527mmol)和DMF(0.1mL)中的三乙胺(12.25μl,87.86μmol)的溶液添加HATU(16.70mg,43.93μmol)。将反应在23℃下搅拌1h。将反应用ACN(0.2mL)和2M HCl(0.2mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将固体用MTBE洗涤并干燥以给出标题化合物。LCMS m/z＝398.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.53(t,J＝8Hz,2H),4.01(t,J＝10Hz,2H),4.16(s,2H),5.56(bs,1H),5.92(bs,1H),6.53(d,J＝6Hz,1H),6.67(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝8Hz,1H),7.10(t,J＝8Hz,1H),7.40-7.57(m,4H),7.64(s,1H),8.24(d,J＝8Hz,1H).[0564] 实施例1.9：1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物8)的制备(方法D)
[0565] 步骤A：3-氯-5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备
[0566] 向3,5-二氯吡啶(1.2g,8.109mmol)和POPd2(0.110g,0.162mmol)添加THF中的0.5M(3-(三氟甲基)苄基)氯化锌(II)(16.22mL,8.109mmol)。将反应在100℃下加热15h。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以给出标题化合物。LCMS m/z＝272.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm4.03(s,2H),7.35(d,J＝8Hz,1H),7.42-7.48(m,3H),7.53(d,J＝
8Hz,1H),8.38(d,J＝2Hz,1H),8.46(d,J＝2Hz,1H).
8Hz,1H),8.38(d,J＝2Hz,1H),8.46(d,J＝2Hz,1H).
[0567] 步骤B：1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备[0568] 向二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.130g,0.736mmol)、3-氯-5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(200mg,0.736mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(38.58mg,80.98μmol)在二噁烷(3mL)中的混合物添加乙酸钯(II)(8.264mg,36.81μmol)和碳酸铯(0.360g,1.104mmol)。将反应在微波辐照下于135℃下加热2h。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以给出标题化合物。LCMS m/z＝413.4[M+1]+.
[0569] 步骤C：1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0570] 向1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(131mg,0.318mmol)在MeOH(1.2mL)中的溶液添加氢氧化钠(0.127mL,0.635mmol)。将反应在65℃下加热3h。将混合物浓缩。将残余物用氯化氢的4M二噁烷溶液(0.159mL,0.635mmol)处理。将混合物浓缩以给出标题化合物。LCMS m/z＝399.2[M+1]+.
[0571] 步骤D：1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0572] 向1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-羧酸(20mg,50.20μmol)、甲醇中的7M氨(0.108mL,0.753mmol)和DMF(0.1mL)中的三乙胺(17.49μl,0.126mmol)的溶液添加HATU(23.86mg,62.75μmol)。将反应在23℃下搅拌1h。将反应用ACN(0.2mL)和2M HCl(0.3mL)稀释。将混合物通过HPLC纯化以给出标题化合物。LCMS m/z＝398.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 3.57(t,J＝8Hz,2H),4.05(t,J＝8Hz,2H),4.19(s,2H),6.15(bs,2H),7.14-7.18(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.61(d,J＝8Hz,1H),7.69(s,1H),8.17(s,1H),8.66(s,1H).
[0573] 实施例1.10：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物28)的制备(方法E)
[0574] 步骤A：2-氯-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备
[0575] 将1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.307g,5.084mmol)、(2-氯吡啶-4-基)硼酸(2.00g,12.71mmol)、Pd(dppf)2DCM(0.627g,0.763mmol)和碳酸钾(1.405g,10.17mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在微波辐照下于20mL厚壁密封管中加热至120℃保持2小时。将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并通过 色谱(用15％EtOAc/Hex洗脱)纯化。将适当级分浓缩以给出油状标题化合物(432.6mg,1.493mmol,29.4％)。LCMS m/z＝290.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 4.03(s,2H),7.04(d,J＝
4.80Hz,1H),7.08(d,J＝8.81Hz,1H),7.16(s,1H),7.28(d,J＝6.02Hz,2H),8.35(d,J＝
5.22Hz,1H).
4.80Hz,1H),7.08(d,J＝8.81Hz,1H),7.16(s,1H),7.28(d,J＝6.02Hz,2H),8.35(d,J＝
5.22Hz,1H).
[0576] 步骤B：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备[0577] 向二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.264g,1.491mmol)、2-氯-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(432mg,1.491mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(0.117g,0.246mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物添加乙酸钯(II)(33.48mg,0.149mmol)和碳酸铯(0.972g,2.983mmol)。将反应在微波辐照下于150℃下加热3h。将粗反应混合物过滤并浓缩。将所得残余物通过 色谱(20％-40％EtOAc/Hex)纯化以产生黄色固体状的标题化合物
(21mg,48.79μmol,3.3％)。LCMS m/z＝431.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm3.58(t,J＝8.60Hz,2H),3.90(s,3H),3.99(s,2H),4.03(t,J＝8.60Hz,2H),6.52(s,1H),6.61(dd,J＝1.20,5.20Hz,1H),7.09(d,J＝9.20Hz,1H),7.21-7.29(m,3H),7.52(dd,J＝1.20,
8.00Hz,1H),8.28(d,J＝5.60Hz,1H),8.51(dd,J＝0.8,8.40Hz,1H).
(21mg,48.79μmol,3.3％)。LCMS m/z＝431.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm3.58(t,J＝8.60Hz,2H),3.90(s,3H),3.99(s,2H),4.03(t,J＝8.60Hz,2H),6.52(s,1H),6.61(dd,J＝1.20,5.20Hz,1H),7.09(d,J＝9.20Hz,1H),7.21-7.29(m,3H),7.52(dd,J＝1.20,
8.00Hz,1H),8.28(d,J＝5.60Hz,1H),8.51(dd,J＝0.8,8.40Hz,1H).
[0578] 步骤C：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备[0579] 将1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(21mg,48.79μmol)和氢氧化钠(23.42mg,0.586mmol)在MeOH(1.5mL)/THF(0.5mL)/水(0.5mL)中的混合物在65℃下搅拌3.5h。将溶剂浓缩，用2M HCl酸化，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在减压中浓缩以给出橙色固体状的标题化合物(22.1mg,53.08μmol)。
+
LCMS m/z＝417.4[M+1] .
+
LCMS m/z＝417.4[M+1] .
[0580] 步骤D：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0581] 向1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(22.1mg,53.08μmol)、HATU(30.27mg,79.62μmol)和三乙胺(16.28μl,0.117mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物添加2-氨基乙醇(13.88μl,0.239mmol)。将反应混合物在RT下搅拌5min。将粗产物通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化。将适当级分用饱和NaHCO3处理，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并浓缩以给出白色固体状的标题化合物(22mg,47.88μmol,90.2％)。LCMS m/z＝460.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.54(t,J＝8.80Hz,2H),3.64(t,J＝5.00Hz,2H),3.82-3.87(m,2H),4.00(s,2H),4.01-4.05(m,2H),6.47(bs,1H),6.53(s,1H),6.61(dd,J＝1.20,
5.20Hz,1H),7.04(d,J＝7.20Hz,1H),7.09(d,J＝8.80Hz,1H),7.21-7.24(m,2H),7.27-
7.29(m,1H),8.28(d,J＝5.20Hz,1H),8.43(d,J＝8.00Hz,1H).
5.20Hz,1H),7.04(d,J＝7.20Hz,1H),7.09(d,J＝8.80Hz,1H),7.21-7.24(m,2H),7.27-
7.29(m,1H),8.28(d,J＝5.20Hz,1H),8.43(d,J＝8.00Hz,1H).
[0582] 实施例1.11：1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物54)的制备(方法FA)
[0583] 步骤A：1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0584] 向1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(2.00g，7.035mmol，制备参见实施例1.5)在MeOH/THF/H2O＝3:1:1(30mL)中的悬浮液添加氢氧化钠(0.647g,16.18mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将浆冷却至0℃并用2M HCl,pH～4酸化。将固体冷滤出并用冷水洗涤(3x 10mL)，在真空中干燥以给出浅黄色固体状的标题化合物+ 1
(1.66g,6.142mmol,87.3％)。LCMS m/z＝271.2[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm3.50(t,J＝8.71Hz,2H),4.04(t,J＝8.73Hz,2H),4.54(d,J＝3.44Hz,2H),5.39(t,J＝5.58Hz,
1H),6.80-6.84(m,2H),7.24(t,J＝7.95Hz,1H),7.39(dd,J＝2.91Hz,1H),8.24(d,J＝
5.72Hz,1H),8.56(dd,J＝2.98Hz,1H),12.82(s,1H).
(1.66g,6.142mmol,87.3％)。LCMS m/z＝271.2[M+1] ；H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm3.50(t,J＝8.71Hz,2H),4.04(t,J＝8.73Hz,2H),4.54(d,J＝3.44Hz,2H),5.39(t,J＝5.58Hz,
1H),6.80-6.84(m,2H),7.24(t,J＝7.95Hz,1H),7.39(dd,J＝2.91Hz,1H),8.24(d,J＝
5.72Hz,1H),8.56(dd,J＝2.98Hz,1H),12.82(s,1H).
[0585] 步骤B：1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0586] 向1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(1.60g,5.920mmol)、碳酸钾(1.800g,13.02mmol)和氨(MeOH中7M)(1.860mL,13.02mmol)在DMA(20.00mL)中的悬浮液添加HATU(2.476g,6.512mmol)，并且将反应混合物在23℃下搅拌16h。通过LC/MS，反应仅约50％完成。将反应过滤并将固体用20％IPA:CHCl3洗涤(3x 25mL)。将滤液用水洗涤并将水层用20％IPA:CHCl3反萃取(3x 50mL)。将不溶于有机层或水层的一些固体滤出并在真空烘箱中干燥以给出灰白色固体状的1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺
(0.3786g,1.406mmol,23.7％)。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下去除溶剂。将固体用MeCN研制。通过真空过滤收集所得沉淀，用MeCN洗涤(3x 5mL)并干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(0.2118g,0.786mmol,
13.3％)。将滤液再浓缩一次并将固体用MeCN研制。通过真空过滤收集所得沉淀并用MeCN洗涤(3x 5mL)，干燥(真空烘箱)以给出淡黄色固体状的1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(0.1923g,0.714mmol,12.1％)。将全部3批次合并以给出灰白色固体状的标题化合物(0.783g,2.908mmol,49.1％)。LCMS m/z＝270.4[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
ppm 3.42(t,J＝8.67Hz,2H),4.00(t,J＝8.71Hz,2H),4.53(d,J＝5.76Hz,2H),5.38(t,J＝
5.78Hz,1H),6.80-6.84(m,2H),7.12-7.21(m,2H),7.27(bs,1H),7.72(bs,1H),8.23(d,J＝
5.68Hz,1H),8.43(dd,J＝2.94Hz,1H).
(0.3786g,1.406mmol,23.7％)。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下去除溶剂。将固体用MeCN研制。通过真空过滤收集所得沉淀，用MeCN洗涤(3x 5mL)并干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(0.2118g,0.786mmol,
13.3％)。将滤液再浓缩一次并将固体用MeCN研制。通过真空过滤收集所得沉淀并用MeCN洗涤(3x 5mL)，干燥(真空烘箱)以给出淡黄色固体状的1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(0.1923g,0.714mmol,12.1％)。将全部3批次合并以给出灰白色固体状的标题化合物(0.783g,2.908mmol,49.1％)。LCMS m/z＝270.4[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
ppm 3.42(t,J＝8.67Hz,2H),4.00(t,J＝8.71Hz,2H),4.53(d,J＝5.76Hz,2H),5.38(t,J＝
5.78Hz,1H),6.80-6.84(m,2H),7.12-7.21(m,2H),7.27(bs,1H),7.72(bs,1H),8.23(d,J＝
5.68Hz,1H),8.43(dd,J＝2.94Hz,1H).
[0587] 步骤C：1-(4-(溴甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0588] 在RT下向1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(1.95g,7.241mmol)在THF(20.00mL)中的悬浮液缓慢添加三溴膦(1.390mL,14.84mmol)，轻微放热。将混合物加热至60℃保持2h。将反应混合物冷却至0℃，用冰水猝灭并利用饱和NaHCO3使其变为碱性。将水层用DCM稀释，将一些固体滤出并用水和DCM洗涤。将固体在真空烘箱中干燥以给出包含产物的1.024g褐色固体。将有机层分离，并且将水层用DCM萃取(2x 100mL)。将有机层合并并在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以给出湿固体。将湿固体用MTBE研制。通过真空过滤收集所得沉淀以给出0.3787g的褐色固体。将沉淀合并并通过制备HPLC(5％-50％MeCN/H2O)纯化。将类似的级分合并并冷冻干燥(冻干机)以给出浅黄色固体状的标题化合物(0.548g,
1.650mmol,22.8％)。LCMS m/z＝332.2,334.2[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.43(t,J＝8.67Hz,2H),4.01(t,J＝8.65Hz,2H),4.65(s,2H),6.91-6.95(m,2H),7.15-7.23(m,
2H),7.27(bs,1H),7.73(bs,1H),8.29(d,J＝5.04Hz,1H),8.43(dd,J＝1.64,7.37Hz,1H).[0589] 步骤D：1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备[0590] 允许1-(4-(溴甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(50.0mg,0.151mmol)、(3-氟-
4-甲氧基苯基)硼酸(30.70mg,0.181mmol)、碳酸钠(35.10mg,0.331mmol)在二噁烷(0.50mL)和H2O(0.10mL)中的悬浮液在氮气气氛下搅拌5分钟。添加Pd(dppf)2,DCM(12.38mg,15.05μmol)并将反应在密封管中加热至90℃保持4h。通过真空过滤将反应混合物通过 过滤并用DMSO洗涤(3x 1mL)。将滤液用1M HCl酸化并通过半制备HPLC
(5％-95％MeCN/H2O)纯化。将类似的级分合并，用饱和NaHCO3中和并在减压下去除挥发性溶剂。通过真空过滤收集所得沉淀，用H2O洗涤(3x 10mL)，干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的标题化合物。LCMS m/z＝378.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.41(t,J＝
8.57Hz,2H),3.80(s,3H),3.88(s,2H),3.98(t,J＝8.55Hz,2H),6.71(d,J＝4.96Hz,1H),
6.76(s,1H),7.05-7.21(m,5H),7.26(s,1H),7.72(s,1H),8.18(d,J＝4.92Hz,1H),8.41(d,J＝7.09Hz,1H).
1.650mmol,22.8％)。LCMS m/z＝332.2,334.2[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.43(t,J＝8.67Hz,2H),4.01(t,J＝8.65Hz,2H),4.65(s,2H),6.91-6.95(m,2H),7.15-7.23(m,
2H),7.27(bs,1H),7.73(bs,1H),8.29(d,J＝5.04Hz,1H),8.43(dd,J＝1.64,7.37Hz,1H).[0589] 步骤D：1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备[0590] 允许1-(4-(溴甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(50.0mg,0.151mmol)、(3-氟-
4-甲氧基苯基)硼酸(30.70mg,0.181mmol)、碳酸钠(35.10mg,0.331mmol)在二噁烷(0.50mL)和H2O(0.10mL)中的悬浮液在氮气气氛下搅拌5分钟。添加Pd(dppf)2,DCM(12.38mg,15.05μmol)并将反应在密封管中加热至90℃保持4h。通过真空过滤将反应混合物通过 过滤并用DMSO洗涤(3x 1mL)。将滤液用1M HCl酸化并通过半制备HPLC
(5％-95％MeCN/H2O)纯化。将类似的级分合并，用饱和NaHCO3中和并在减压下去除挥发性溶剂。通过真空过滤收集所得沉淀，用H2O洗涤(3x 10mL)，干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的标题化合物。LCMS m/z＝378.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.41(t,J＝
8.57Hz,2H),3.80(s,3H),3.88(s,2H),3.98(t,J＝8.55Hz,2H),6.71(d,J＝4.96Hz,1H),
6.76(s,1H),7.05-7.21(m,5H),7.26(s,1H),7.72(s,1H),8.18(d,J＝4.92Hz,1H),8.41(d,J＝7.09Hz,1H).
[0591] 实施例1.12：N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物92)的制备(方法FB)
[0592] 步骤A：1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0593] 向1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(3.0g，10.55mmol，制备参见实施例1.5)在THF/MeOH/H2O＝3:1:1(25mL)中的悬浮液添加氢氧化钠(0.971g,24.27mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。将浆冷却至0℃并用1M HCl酸化至～pH4。将固体滤出并用冰冷的水洗涤(3x 5mL)，在真空烘箱中干燥以给出浅黄色固体状的标题化合物(2.7863g,10.31mmol,97.7％)。LCMS m/z＝271.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):ppm 3.53(t,J＝8.62Hz,2H),4.06(t,J＝8.64Hz,2H),4.64(s,2H),6.82(d,J＝5.64Hz,1H),6.93(s,
1H),7.18(t,J＝7.92Hz,1H),7.42(dd,J＝0.92,7.80Hz,1H),8.21(d,J＝5.12Hz,1H),8.31(dd,J＝0.70,7.98Hz,1H).
1H),7.18(t,J＝7.92Hz,1H),7.42(dd,J＝0.92,7.80Hz,1H),8.21(d,J＝5.12Hz,1H),8.31(dd,J＝0.70,7.98Hz,1H).
[0594] 步骤B：1-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0595] 在rt下向CH2Cl2(20mL)中的1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(1.786g,6.608mmol)添加亚硫酰氯(1.928mL,26.43mmol)。将所得溶液在rt下搅拌18h。将反应用冰-H2O猝灭。将所得固体过滤，用冰冷的水洗涤(3x 10mL)，并且在真空烘箱中干燥以给出黄色固体状的标题化合物(1.794g,6.213mmol,94.0％)。LCMS m/z＝289.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.51(t,J＝8.68Hz,2H),4.06(t,J＝8.72Hz,2H),4.77(s,2H),6.93-6.96(m,2H),7.26(t,J＝7.94Hz,1H),7.41(dd,J＝0.98,7.78Hz,1H),8.32(d,J＝
5.40Hz,1H),8.55(dd,J＝0.66,8.03Hz,1H).
5.40Hz,1H),8.55(dd,J＝0.66,8.03Hz,1H).
[0596] 步骤C：1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0597] 向1-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(300mg,1.039mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液添加Pd(dppf)2DCM(85.48mg,0.104mmol)，并且将混合物在rt下搅拌10分钟。将碳酸钠(0.242g,2.286mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(0.311g,1.766mmol)和H2O(1.000mL)添加至反应混合物中，然后将反应混合物在100℃下加热4h。将所得混合物冷却至RT，过滤并用DMSO洗涤。将滤液通过prep-制备HPLC纯化，浓缩并在真空烘箱中干燥以给出棕色固体状的标题化合物(241mg,0.627mmol,60.3％)。LCMS m/z＝385.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.49(t,J＝8.68Hz,2H),3.95(s,2H),4.04(t,J＝8.70Hz,2H),6.79(dd,J＝1.04,5.20Hz,1H),6.86(s,1H),7.24(t,J＝7.96Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),
7.40(dd,J＝1.00,7.80Hz,1H),8.21(d,J＝5.12Hz,1H),8.50(dd,J＝0.83,8.07Hz,1H).[0598] 步骤D：N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
7.40(dd,J＝1.00,7.80Hz,1H),8.21(d,J＝5.12Hz,1H),8.50(dd,J＝0.83,8.07Hz,1H).[0598] 步骤D：N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0599] 向1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(95mg,0.148mmol)、碳酸钾(26.64mg,0.193mmol)和HATU(73.31mg,0.193mmol)在DMA(1.5mL)中的混合物添加2-氨基乙醇(13.59mg,0.222mmol)。将反应在21℃下搅拌1h。将粗混合物通过半制备HPLC纯化，将适当级分用饱和NaHCO3处理，在减压下去除乙腈，并且将所得固体过滤，用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥以给出固体状的标题化合物(23.3mg,54.51μmol,36.8％)。LCMS m/z＝428.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm3.28-3.33(m,2H),3.38(t,J＝8.61Hz,2H),
3.51(q,J＝6.07Hz,2H),3.94(s,2H),4.00(t,J＝8.73Hz,2H),4.69(t,J＝5.62Hz,1H),
6.76(dd,J＝1.03,5.08Hz,1H),6.81(s,1H),7.10(dd,J＝0.95,7.73Hz,1H),7.18(t,J＝
7.88Hz,1H),7.29-7.35(m,2H),8.16(t,J＝5.68Hz,1H),8.21(d,J＝5.04Hz,1H),8.41(dd,J＝0.83,8.05Hz,1H).
3.51(q,J＝6.07Hz,2H),3.94(s,2H),4.00(t,J＝8.73Hz,2H),4.69(t,J＝5.62Hz,1H),
6.76(dd,J＝1.03,5.08Hz,1H),6.81(s,1H),7.10(dd,J＝0.95,7.73Hz,1H),7.18(t,J＝
7.88Hz,1H),7.29-7.35(m,2H),8.16(t,J＝5.68Hz,1H),8.21(d,J＝5.04Hz,1H),8.41(dd,J＝0.83,8.05Hz,1H).
[0600] 实施例1.13：1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物174)的制备(方法FC)
[0601] 步骤A：1-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备
[0602] 在rt下向1-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(1.90g,6.683mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液添加亚硫酰氯(1.950mL,26.73mmol)。将所得溶液在RT下搅拌1.5h。将混合物用冰-H2O猝灭并用DCM萃取(3x 50mL)。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，然后干燥(真空烘箱)以给出黄色固体状的标题化合物(2.02g,6.678mmol,99％)。LCMS m/z＝303.2,305.0[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.60(t,J＝8.64Hz,2H),3.91(s,
3H),4.12(t,J＝8.62Hz,2H),4.54(s,2H),6.81(bs,1H),6.82(d,J＝5.20Hz,1H),7.27(t,J＝7.98Hz,1H),7.55(dd,J＝0.82,7.86Hz,1H),8.33(d,J＝5.64Hz,1H),8.48(d,J＝
7.80Hz,1H).
3H),4.12(t,J＝8.62Hz,2H),4.54(s,2H),6.81(bs,1H),6.82(d,J＝5.20Hz,1H),7.27(t,J＝7.98Hz,1H),7.55(dd,J＝0.82,7.86Hz,1H),8.33(d,J＝5.64Hz,1H),8.48(d,J＝
7.80Hz,1H).
[0603] 步骤B：1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备[0604] 允许1-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(1.00g,3.303mmol)、苯并呋喃-5-基硼酸(0.642g,3.964mmol)、碳酸钠(0.770g,7.267mmol)在二噁烷(10.00mL)和H2O(2.000mL)中的悬浮液在氮气气氛下搅拌5分钟。添加Pd(dppf)2,DCM(0.272g,0.330mmol)并将反应在密封管中加热至90℃保持16h。通过真空过滤将反应混合物通过过滤并用EtOAc洗涤(3x 40mL)。将有机层用盐水洗涤(1x 100mL)，在MgSO4上干
燥，过滤并浓缩。将残余物通过 柱色谱(5％-10％EtOAc/己烷，二氧化硅；50g
ultra snap柱)纯化以给出灰白色固体状的1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.7826g,2.036mmol,61.6％)。LCMS m/z＝385.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.47(t,J＝8.69Hz,2H),3.84(s,3H),3.98-4.07(m,4H),6.76(dd,J＝
2.05Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(dd,J＝1.03Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.38(dd,J＝
2.94Hz,1H),7.52(d,J＝8.49Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),7.95(d,J＝2.20Hz,1H),
8.19(d,J＝5.12Hz,1H),8.56(dd,J＝2.99Hz,1H).
燥，过滤并浓缩。将残余物通过 柱色谱(5％-10％EtOAc/己烷，二氧化硅；50g
ultra snap柱)纯化以给出灰白色固体状的1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.7826g,2.036mmol,61.6％)。LCMS m/z＝385.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.47(t,J＝8.69Hz,2H),3.84(s,3H),3.98-4.07(m,4H),6.76(dd,J＝
2.05Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(dd,J＝1.03Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.38(dd,J＝
2.94Hz,1H),7.52(d,J＝8.49Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),7.95(d,J＝2.20Hz,1H),
8.19(d,J＝5.12Hz,1H),8.56(dd,J＝2.99Hz,1H).
[0605] 步骤C：1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸的制备
[0606] 向1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(0.783g,2.037mmol)在THF/MeOH/H2O＝3:1:1(10.00mL)中的悬浮液添加氢氧化钠(0.187g,
4.685mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h，这时反应未完成。添加额外量的氢氧化钠(0.187g,4.685mmol)并允许反应混合物继续1hr。通过LC/MS确定反应完成。将粗混合物冷却至0℃并利用1M HCl(aq)酸化至ph～4。通过真空过滤收集所得沉淀，用H2O洗涤(3x
20mL)并在40℃下干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡+ 1
啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(0.691g,1.866mmol,91.6％)。LCMS m/z＝371.2[M+1] .H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.47(t,J＝8.69Hz,3H),3.97(t,J＝8.69Hz,2H),4.04(s,2H),
6.72(d,J＝6.00Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(q,J＝1.04Hz,1H),7.12(t,J＝7.91Hz,1H),
7.24(dd,J＝3.42Hz,1H),7.33(dd,J＝2.88Hz,1H),7.52(dd,J＝8.45Hz,1H),7.56(d,J＝
1.36Hz,1H),7.95(d,J＝2.16Hz,1H),8.17(d,J＝5.12Hz,1H),8.39(d,J＝7.89Hz,1H).[0607] 步骤D：1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
4.685mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h，这时反应未完成。添加额外量的氢氧化钠(0.187g,4.685mmol)并允许反应混合物继续1hr。通过LC/MS确定反应完成。将粗混合物冷却至0℃并利用1M HCl(aq)酸化至ph～4。通过真空过滤收集所得沉淀，用H2O洗涤(3x
20mL)并在40℃下干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡+ 1
啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(0.691g,1.866mmol,91.6％)。LCMS m/z＝371.2[M+1] .H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.47(t,J＝8.69Hz,3H),3.97(t,J＝8.69Hz,2H),4.04(s,2H),
6.72(d,J＝6.00Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(q,J＝1.04Hz,1H),7.12(t,J＝7.91Hz,1H),
7.24(dd,J＝3.42Hz,1H),7.33(dd,J＝2.88Hz,1H),7.52(dd,J＝8.45Hz,1H),7.56(d,J＝
1.36Hz,1H),7.95(d,J＝2.16Hz,1H),8.17(d,J＝5.12Hz,1H),8.39(d,J＝7.89Hz,1H).[0607] 步骤D：1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0608] 向1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(50.0mg,0.121mmol)、2-氨基乙醇(11.13mg,0.182mmol)和碳酸钾(21.83mg,0.158mmol)在DMA(1.00mL)中的悬浮液添加HATU(60.05mg,0.158mmol)。将反应在23℃下搅拌16h。然后将反应用1mL的DMSO稀释，用1M HCl(aq)酸化，通过真空过滤通过 过滤，并且将
用DMSO洗涤(3x 1mL)。将产物通过半制备HPLC(5％-50％MeCN/H2O)纯化。将适当级分合并，用饱和NaHCO3中和并在减压下去除挥发性溶剂。通过真空过滤收集所得沉淀，用H2O洗涤(3x
5mL)并在50℃下干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-
2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(32.4mg,78.36μmol,64.5％)。LCMS m/z＝
414.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.31(q,J＝6.06Hz,2H),3.37(t,J＝8.65Hz,
2H),3.51(t,J＝6.29Hz,2H),3.98(t,J＝8.69Hz,2H),4.04(s,2H),6.74(dd,J＝1.99Hz,
1H),6.81(s,1H),6.91(q,J＝1.03Hz,1H),7.10(dd,J＝2.84Hz,1H),7.17(t,J＝7.89Hz,
1H),7.24(dd,J＝3.39Hz,1H),7.52(d,J＝8.45Hz,1H),7.56(d,J＝1.28Hz,1H),7.95(d,J＝2.16Hz,1H),8.12-8.21(m,2H),8.38(d,J＝7.53Hz,1H).
用DMSO洗涤(3x 1mL)。将产物通过半制备HPLC(5％-50％MeCN/H2O)纯化。将适当级分合并，用饱和NaHCO3中和并在减压下去除挥发性溶剂。通过真空过滤收集所得沉淀，用H2O洗涤(3x
5mL)并在50℃下干燥(真空烘箱)以给出灰白色固体状的1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-
2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(32.4mg,78.36μmol,64.5％)。LCMS m/z＝
414.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.31(q,J＝6.06Hz,2H),3.37(t,J＝8.65Hz,
2H),3.51(t,J＝6.29Hz,2H),3.98(t,J＝8.69Hz,2H),4.04(s,2H),6.74(dd,J＝1.99Hz,
1H),6.81(s,1H),6.91(q,J＝1.03Hz,1H),7.10(dd,J＝2.84Hz,1H),7.17(t,J＝7.89Hz,
1H),7.24(dd,J＝3.39Hz,1H),7.52(d,J＝8.45Hz,1H),7.56(d,J＝1.28Hz,1H),7.95(d,J＝2.16Hz,1H),8.12-8.21(m,2H),8.38(d,J＝7.53Hz,1H).
[0609] 实施例1.14：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺和1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物23)的制备(方法G)
[0610] 步骤A：2-溴-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶的制备
[0611] 将2-溴-4-氯吡啶(354mg,1.840mmol)、3-氟-5-(三氟甲基)酚(330mg,1.832mmol)和碳酸铯(630mg,1.934mmol)在10mL DMF中的混合物在60℃搅拌整个周末。将混合物用水稀释并用水和CH2Cl2萃取。将有机相浓缩并将残余物通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化。将包含产物的级分部分浓缩并将残余物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以给出无色油状的2-溴-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(196mg,31.8％)。LCMS m/z＝336.2[M+1]+.]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 6.87(dd,J1＝5.7Hz,J2＝2.3Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.17-7.19(m,1H),7.25-7.28(m,
1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H).
1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H).
[0612] 步骤B：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备
[0613] 将2-溴-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(99.6mg,0.296mmol)、二氢吲哚-4-羧酸甲酯(58mg,0.327mmol)、二乙酰氧基钯(7.6mg,33.85μmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(327mg,0.692mmol)(14.6mg,30.91μmol)和碳酸铯(260mg,0.798mmol)在3mL二噁烷中的混合物在120℃(油浴)下搅拌过夜。将混合物通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化。将包含产物的级分部分浓缩并将残余物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以给出固体状的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(64.7mg,45.7％)。LCMS m/z＝433.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.59(t,J＝8.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.99(t,J＝8.5Hz,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.42(dd,J1＝5.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),7.17-7.20(m,2H),7.24-7.28(m,1H),
7.54(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.7Hz,1H),8.54(dd,J1＝8.1Hz,J2＝
0.7Hz,1H).
7.54(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.7Hz,1H),8.54(dd,J1＝8.1Hz,J2＝
0.7Hz,1H).
[0614] 步骤C：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸锂的制备[0615] 将1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸甲酯(60.9mg,0.141mmol)和氢氧化锂水合物(20mg,0.477mmol)在1.5mL(THF/MeOH/H2O 3:1:1)中的混合物在60℃(油浴)下搅拌2h。将混合物浓缩并在高真空下干燥以给出白色固体状的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸锂(80％纯，75mg，100％)。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。
[0616] 步骤D：1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0617] 向1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸锂(80％纯，30mg，56.57μmol)和2-氨基乙醇(50μl,0.841mmol)在1mL DMF中的溶液添加HATU(60mg,
0.158mmol)。在RT下搅拌1h之后，将混合物通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化。将包含产物的级分部分浓缩并将残余物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以给出白色固体状的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(14.7mg,56.3％)。LCMS m/z＝462.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 2.51(s,1H),3.53(t,J＝8.6Hz,2H),3.60-3.64(m,2H),3.83-3.86(m,2H),
3.98(t,J＝8.5Hz,2H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.42(dd,J1＝5.7Hz,J2＝1.9Hz,1H),6.47-
6.52(m,1H),6.99-7.03(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.17-7.25(m,3H),8.29(d,J＝5.8Hz,
1H),8.44-8.47(m,1H).
0.158mmol)。在RT下搅拌1h之后，将混合物通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化。将包含产物的级分部分浓缩并将残余物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以给出白色固体状的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(14.7mg,56.3％)。LCMS m/z＝462.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 2.51(s,1H),3.53(t,J＝8.6Hz,2H),3.60-3.64(m,2H),3.83-3.86(m,2H),
3.98(t,J＝8.5Hz,2H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.42(dd,J1＝5.7Hz,J2＝1.9Hz,1H),6.47-
6.52(m,1H),6.99-7.03(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.17-7.25(m,3H),8.29(d,J＝5.8Hz,
1H),8.44-8.47(m,1H).
[0618] 实施例1.15：3-(4-氨甲酰基二氢吲哚-1-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶1-氧化物(化合物12)的制备(方法H)
[0619] 向1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(8.2mg,20.63μmol)在CHCl3(0.1mL)中的混合物添加3-氯过苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)(9.249mg,41.27μmol)。将反应在微波辐照下于75℃下加热2h。将反应用DCM稀释并用1M NaOH洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过HPLC纯化以给出标题化合物。LCMS m/z＝414.2[M+1]+.[0620] 实施例1.16：N-(2-羟基乙基)-1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-基)二氢吲哚-
4-甲酰胺(化合物38)的制备
4-甲酰胺(化合物38)的制备
[0621] 以与方法A中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝443.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 3.58(t,J＝8.80Hz,2H),3.63(t,J＝4.80Hz,2H),3.85(t,J＝4.60Hz,2H),4.10(t,J＝8.60Hz,2H),4.16(s,2H),6.46(bs,1H),7.07(d,J＝7.60Hz,1H),
7.14(t,J＝7.60Hz,1H),7.43-7.47(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.66(s,1H),8.02(d,J＝
10.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.00Hz,1H).
7.14(t,J＝7.60Hz,1H),7.43-7.47(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.66(s,1H),8.02(d,J＝
10.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.00Hz,1H).
[0622] 实施例1.17：1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物43)的制备
[0623] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝426.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.28-3.33(m,2H),3.38(t,J＝8.78Hz,2H),3.51(q,J＝5.43Hz,2H),3.97(s,2H),4.00(t,J＝8.85Hz,2H),4.69(t,J＝5.12Hz,1H),6.76(dd,J＝1.04,
5.12Hz,1H),6.83(s,1H),7.10(dd,J＝0.96,7.78Hz,1H),7.18(t,J＝7.74Hz,1H),7.19-
7.28(m,2H),7.28(d,J＝1.76Hz,1H),8.15(t,J＝5.56Hz,1H),8.21(d,J＝7.96Hz,1H),
8.41(dd,J＝0.79,7.96Hz,1H).
5.12Hz,1H),6.83(s,1H),7.10(dd,J＝0.96,7.78Hz,1H),7.18(t,J＝7.74Hz,1H),7.19-
7.28(m,2H),7.28(d,J＝1.76Hz,1H),8.15(t,J＝5.56Hz,1H),8.21(d,J＝7.96Hz,1H),
8.41(dd,J＝0.79,7.96Hz,1H).
[0624] 实施例1.18：1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物69)的制备
[0625] 以与方法FB中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝422.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.25-3.33(m,2H),3.38(t,J＝8.69Hz,2H),3.51(q,J＝6.02Hz,2H),3.80(s,3H),3.88(s,2H),3.98(t,J＝8.66Hz,2H),4.69(t,J＝5.64Hz,1H),6.72(dd,J＝1.06,5.10Hz,1H),6.76(s,1H),7.05-7.12(m,3H),7.14-7.20(m,2H),8.15(t,J＝
5.61Hz,1H),8.18(d,J＝5.12Hz,1H),8.40(dd,J＝0.99,8.04Hz,1H).
5.61Hz,1H),8.18(d,J＝5.12Hz,1H),8.40(dd,J＝0.99,8.04Hz,1H).
[0626] 实施例1.19：1-(4-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物70)的制备
[0627] 以与方法FB中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝426.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.25-3.33(m,2H),3.38(t,J＝8.76Hz,2H),3.51(q,J＝6.02Hz,2H),3.95(s,2H),3.99(t,J＝8.70Hz,2H),4.69(t,J＝5.54Hz,1H),6.74(d,J＝5.12Hz,
1H),6.80(s,1H),7.10(dd,J＝0.84,7.74Hz,1H),7.18(t,J＝7.84Hz,1H),7.30-7.37(m,
2H),7.55(dd,J＝1.62,7.52Hz,1H),8.16(t,J＝5.62Hz,1H),8.20(d,J＝5.12Hz,1H),8.40(d,J＝8.00Hz,1H).
1H),6.80(s,1H),7.10(dd,J＝0.84,7.74Hz,1H),7.18(t,J＝7.84Hz,1H),7.30-7.37(m,
2H),7.55(dd,J＝1.62,7.52Hz,1H),8.16(t,J＝5.62Hz,1H),8.20(d,J＝5.12Hz,1H),8.40(d,J＝8.00Hz,1H).
[0628] 实施例1.20：1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物76)的制备
[0629] 以与方法FB中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝416.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.13(t,J＝8.70Hz,2H),3.26-3.33(m,2H),3.37(t,J＝8.66Hz,2H),3.51(q,J＝6.07Hz,2H),3.85(s,2H),3.98(t,J＝8.68Hz,2H),4.47(t,J＝8.70Hz,
2H),4.69(t,J＝5.60Hz,1H),6.68(d,J＝8.16Hz,1H),6.70(d,J＝5.16Hz,1H),6.75(s,
1H),7.00(dd,J＝1.64,8.12Hz,1H),7.09(dd,J＝0.90,7.72Hz,1H),7.13(s,1H),7.18(t,J＝7.85Hz,1H),8.15(t,J＝5.80Hz,1H),8.17(d,J＝5.04Hz,1H),8.39(d,J＝8.00Hz,1H).[0630] 实施例1.21：1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物90)的制备
2H),4.69(t,J＝5.60Hz,1H),6.68(d,J＝8.16Hz,1H),6.70(d,J＝5.16Hz,1H),6.75(s,
1H),7.00(dd,J＝1.64,8.12Hz,1H),7.09(dd,J＝0.90,7.72Hz,1H),7.13(s,1H),7.18(t,J＝7.85Hz,1H),8.15(t,J＝5.80Hz,1H),8.17(d,J＝5.04Hz,1H),8.39(d,J＝8.00Hz,1H).[0630] 实施例1.21：1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物90)的制备
[0631] 以与方法FB中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝509.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 1.86-2.08(m,4H),3.05-3.19(m,4H),3.37(t,J＝8.50Hz,2H),3.52-3.58(m,2H),3.78(t,J＝5.17Hz,2H),3.99(s,2H),4.03(t,J＝8.63Hz,2H),3.90-
4.07(bs,2H),6.80(d,J＝5.16Hz,1H),6.90(s,1H),7.13(d,J＝7.37Hz,1H),7.16-7.25(m,
2H),7.26-7.30(m,1H),7.29(d,J＝1.73Hz,1H),8.21(d,J＝5.20Hz,1H),8.35(d,J＝
8.18Hz,1H),8.39(d,J＝7.44Hz,1H).
4.07(bs,2H),6.80(d,J＝5.16Hz,1H),6.90(s,1H),7.13(d,J＝7.37Hz,1H),7.16-7.25(m,
2H),7.26-7.30(m,1H),7.29(d,J＝1.73Hz,1H),8.21(d,J＝5.20Hz,1H),8.35(d,J＝
8.18Hz,1H),8.39(d,J＝7.44Hz,1H).
[0632] 实施例1.22：(R)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物137)的制备
[0633] 步骤A：(R)-1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇的制备
[0634] 将7M氨中的(R)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(2.00g,22.70mmol)在MeOH(64.86mL,454.0mmol)中的混合物在RT下搅拌18h。在减压下去除溶剂，并且将所得的黄色油干燥(真空烘箱)以给出黄色油状的(R)-1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(2.0055g,19.08mmol,84.0％)。
+ 1
LCMS m/z＝106.2[M+1] ；HNMR(400MHz,CDCl3):ppm 2.67-2.73(m,1H),2.81(dd,J＝4.04,
12.86Hz,1H),3.33-3.44(m,3H),3.38(s,3H),3.69-3.75(m,1H).
+ 1
LCMS m/z＝106.2[M+1] ；HNMR(400MHz,CDCl3):ppm 2.67-2.73(m,1H),2.81(dd,J＝4.04,
12.86Hz,1H),3.33-3.44(m,3H),3.38(s,3H),3.69-3.75(m,1H).
[0635] 步骤B：(R)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0636] 向1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-羧酸(50mg,0.130mmol)、碳酸钾(23.37mg,0.169mmol)和HATU(64.30mg,0.169mmol)在DMA(1.5mL)中的混合物添加(R)-1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(17.78mg,0.169mmol)。将反应在21℃下搅拌30min。将粗产物通过半制备HPLC纯化，将适当级分用饱和NaHCO3处理，在减压下去除乙腈，并且将所得固体过滤，用水洗涤，然后干燥以给出白色固体状的标题化合物(32.5mg,68.93μmol,53.0％)。
LCMS m/z＝472.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.14-3.21(m,1H),3.28(s,3H),
3.25-3.35(m,3H),3.38(t,J＝8.64Hz,2H),3.78(q,J＝5.25Hz,1H),3.94(s,2H),4.00(t,J＝8.70Hz,2H),4.94(d,J＝5.08Hz,1H),6.76(dd,J＝1.04,5.04Hz,1H),6.81(s,1H),7.10(dd,J＝0.92,7.74Hz,1H),7.19(t,J＝7.89Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),8.13(t,J＝5.72Hz,
1H),8.20(d,J＝5.12Hz,1H),8.41(dd,J＝0.81,7.96Hz,1H).
LCMS m/z＝472.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.14-3.21(m,1H),3.28(s,3H),
3.25-3.35(m,3H),3.38(t,J＝8.64Hz,2H),3.78(q,J＝5.25Hz,1H),3.94(s,2H),4.00(t,J＝8.70Hz,2H),4.94(d,J＝5.08Hz,1H),6.76(dd,J＝1.04,5.04Hz,1H),6.81(s,1H),7.10(dd,J＝0.92,7.74Hz,1H),7.19(t,J＝7.89Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),8.13(t,J＝5.72Hz,
1H),8.20(d,J＝5.12Hz,1H),8.41(dd,J＝0.81,7.96Hz,1H).
[0637] 实施例1.23：(S)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物138)的制备
[0638] 步骤A：(S)-1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇的制备
[0639] 将7M氨中的(S)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(2.00g,22.70mmol)在MeOH(64.86mL,454.0mmol)中的混合物在RT下搅拌18h。在减压下去除溶剂，并且将所得的油在真空烘箱中干燥以给出浅黄色油状的标题化合物(1.8796g,17.88mmol,78.8％)。LCMS m/z＝106.2[M+
1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 2.64-2.74(m,1H),2.81(dd,J＝4.06,12.89Hz,1H),3.33-
3.45(m,3H),3.37(s,3H),3.69-3.75(m,1H).
1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 2.64-2.74(m,1H),2.81(dd,J＝4.06,12.89Hz,1H),3.33-
3.45(m,3H),3.37(s,3H),3.69-3.75(m,1H).
[0640] 步骤B：(S)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0641] 以与方法FB中描述相似的方式利用(S)-1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇制备标题化合物。
[0642] LC/MS m/z＝472.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm3.14-3.21(m,1H),3.28(s,3H),3.26-3.35(m,3H),3.38(t,J＝8.78Hz,2H),3.78(qun,J＝5.77Hz,1H),3.94(s,2H),4.01(t,J＝8.72Hz,2H),4.95(bs,1H),6.76(dd,J＝1.06,5.10Hz,1H),6.81(s,1H),
7.10(dd,J＝0.94,7.68Hz,1H),7.19(t,J＝7.88Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),8.12(t,J＝
5.64Hz,1H),8.20(d,J＝5.08Hz,1H),8.41(dd,J＝0.82,8.05Hz,1H).
7.10(dd,J＝0.94,7.68Hz,1H),7.19(t,J＝7.88Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),8.12(t,J＝
5.64Hz,1H),8.20(d,J＝5.08Hz,1H),8.41(dd,J＝0.82,8.05Hz,1H).
[0643] 实施例1.24：(R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物166)的制备
[0644] 以与方法FB中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝460.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.38(t,J＝8.56Hz,2H),3.44-3.69(m,4H),3.94(s,2H),4.01(t,J＝8.54Hz,2H),4.54-4.71(m,1H),4.97(t,J＝5.74Hz,1H),6.77(d,J＝4.84Hz,1H),6.81(s,1H),7.10(d,J＝7.61Hz,1H),7.20(t,J＝7.85Hz,1H),7.32(t,J＝7.74Hz,2H),8.21(d,J＝4.96Hz,1H),8.42(d,J＝8.04Hz,2H).
[0645] 实施例1.25：(S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物182)的制备
[0646] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝446.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.37(t,J＝8.68Hz,2H),3.45(t,J＝5.80Hz,1H),3.48-3.69(m,3H),3.99(t,J＝8.68Hz,2H),4.04(s,2H),4.55-4.72(m,1H),4.96(t,J＝5.78Hz,1H),6.74(dd,J＝0.95,5.08Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(dd,J＝0.95,2.24Hz,1H),7.09(dd,J＝0.92,
7.79Hz,1H),7.18(t,J＝7.88Hz,1H),7.24(dd,J＝1.76,8.48Hz,1H),7.52(d,J＝8.44Hz,
1H),7.56(d,J＝1.40Hz,1H),7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.39-8.43(m,2H).
7.79Hz,1H),7.18(t,J＝7.88Hz,1H),7.24(dd,J＝1.76,8.48Hz,1H),7.52(d,J＝8.44Hz,
1H),7.56(d,J＝1.40Hz,1H),7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.39-8.43(m,2H).
[0647] 实施例1.26：(R)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物201)的制备
[0648] 以与方法FB中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝460.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.24-3.35(m,2H),3.38(t,J＝8.62Hz,2H),3.81-3.92(m,1H),3.94(s,2H),4.01(t,J＝8.72Hz,2H),4.25-4.49(m,2H),5.26(d,J＝5.28Hz,1H),6.76(dd,J＝1.05,5.08Hz,1H),6.81(s,1H),7.11(dd,J＝0.94,7.72Hz,1H),7.19(t,J＝7.89Hz,
1H),7.28-7.36(m,2H),8.20(d,J＝5.20Hz,1H),8.25(t,J＝5.78Hz,1H),8.42(dd,J＝
0.80,8.00Hz,1H).
1H),7.28-7.36(m,2H),8.20(d,J＝5.20Hz,1H),8.25(t,J＝5.78Hz,1H),8.42(dd,J＝
0.80,8.00Hz,1H).
[0649] 实施例1.27：5-氟-N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物108)的制备
[0650] 步骤A：5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚的制备
[0651] 将5-氟-1H-吲哚(2.5g,18.50mmol)和氯三异丙基硅烷(4.355mL,20.35mmol)溶于THF(74.00mL)并冷却至-78℃。向混合物逐滴添加丁基锂(10.17mL,20.35mmol)并允许在-78℃下搅拌1小时。将所得混合物倒入水中，用DCM萃取，在MgSO4上干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化以提供5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚(4.43g,15.20mmol,82.2％)。
LCMS m/z＝292.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.13-1.15(d,J＝7.53Hz,18H),
1.62-1.73(m,3H),6.57-6.58(dd,J＝0.78,3.12Hz,1H),6.85-6.90(td,J＝2.63Hz,
9.06Hz,1H),7.23-7.26(dd,J＝2.83Hz,9.39Hz,1H),7.27-7.28(d,J＝3.10Hz,1H),7.38-
7.42(dd,J＝4.36Hz,9.02Hz,1H).
LCMS m/z＝292.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.13-1.15(d,J＝7.53Hz,18H),
1.62-1.73(m,3H),6.57-6.58(dd,J＝0.78,3.12Hz,1H),6.85-6.90(td,J＝2.63Hz,
9.06Hz,1H),7.23-7.26(dd,J＝2.83Hz,9.39Hz,1H),7.27-7.28(d,J＝3.10Hz,1H),7.38-
7.42(dd,J＝4.36Hz,9.02Hz,1H).
[0652] 步骤B：5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-羧酸的制备
[0653] 在-78℃下向丁基锂(10.43mL,26.07mmol)在THF中的溶液添加2,2,6,6-四甲基哌啶(4.437mL,26.07mmol)，然后2-甲基丙-2-醇钾(2.926g,26.07mmol)，然后5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚(3.8g,13.04mmol)。在-78℃下搅拌2小时之后，将反应倒在一杯新鲜压碎的干冰上并允许搅拌45分钟，用40mL水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x 25mL)，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以产生5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-羧酸(3.69g,11.00mmol,84.4％)。LCMS m/z＝336.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.07-1.09(d,J＝7.49Hz,1H),1.71-1.79(m,1H),6.99-7.04(m,2H),7.55-7.56(d,J＝3.20Hz,1H),7.70-7.73(dd,J＝3.87Hz,9.03Hz,1H),12.95(brs,1H).
[0654] 步骤C：5-氟二氢吲哚-4-羧酸甲酯的制备
[0655] 向DCM(17.71mL)中的5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-羧酸(594mg,1.771mmol)添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.339mL,1.948mmol)，然后三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.288g,1.948mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，将混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，用DCM萃取(3x 10mL)，在硫酸钠上干燥并浓缩产生粗5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯。然后将粗5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯立即溶于三乙基硅烷(2mL,12.52mmol)和TFA(4mL,52.23mmol)，并且在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中直至达到碱性pH，并且用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将合并的有机物在硫酸钠上干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以产生5-氟二氢吲哚-4-羧酸甲酯(265mg,
1.358mmol,76.7％)。LCMS m/z＝196.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm3.09-3.13(t,J＝8.70Hz,2H),3.43-3.47(t,J＝8.69Hz,2H),3.81(s,3H),6.64-6.67(dd,J＝4.00Hz,
8.50Hz,1H),6.84-6.89(t,J＝8.54Hz,11.21Hz1H).
1.358mmol,76.7％)。LCMS m/z＝196.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm3.09-3.13(t,J＝8.70Hz,2H),3.43-3.47(t,J＝8.69Hz,2H),3.81(s,3H),6.64-6.67(dd,J＝4.00Hz,
8.50Hz,1H),6.84-6.89(t,J＝8.54Hz,11.21Hz1H).
[0656] 步骤D：5-氟-N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺的制备
[0657] 以与方法A中描述相似的方式利用5-氟二氢吲哚-4-羧酸甲酯制备标题化合物利用：LCMS m/z＝460.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.20-3.24(t,J＝8.63Hz,2H),3.29-3.33(q,J＝6.12Hz,2H),3.49-3.52(t,J＝6.33Hz,2H),3.99-4.04(t,J＝
8.71Hz,2H),4.06(s,2H),6.73-6.75(dd,J＝1.06Hz,5.14Hz,1H),6.80(s,1H),6.97-7.01(dd,J＝9.12Hz,9.89Hz,1H),7.53-7.63(m,3H),7.69(s,1H),8.18-8.19(d,J＝5.16Hz,
1H),8.29-8.34(m,2H).
8.71Hz,2H),4.06(s,2H),6.73-6.75(dd,J＝1.06Hz,5.14Hz,1H),6.80(s,1H),6.97-7.01(dd,J＝9.12Hz,9.89Hz,1H),7.53-7.63(m,3H),7.69(s,1H),8.18-8.19(d,J＝5.16Hz,
1H),8.29-8.34(m,2H).
[0658] 实施例1.28：5-氟-N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物140)的制备
[0659] 以与方法FC中描述相似的方式利用5-氟二氢吲哚-4-羧酸甲酯制备标题化合物利用：LCMS m/z＝446.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.20-3.24(t,J＝8.65Hz,2H),3.30-3.34(t,J＝6.04Hz,2H),3.48-3.51(q,J＝5.72Hz,2H),3.93(s,2H),4.00-4.05(t,J＝8.71Hz,2H),4.67-4.70(t,J＝5.50Hz,1H),6.74-6.75(d,J＝5.08Hz,1H),6.77(s,
1H),6.97-7.02(t,J＝9.49Hz,1H),7.29-7.33(dd,J＝6.82Hz,8.92Hz,2H),8.18-8.19(d,J＝5.12Hz,1H),8.29-8.35(m,2H).
1H),6.97-7.02(t,J＝9.49Hz,1H),7.29-7.33(dd,J＝6.82Hz,8.92Hz,2H),8.18-8.19(d,J＝5.12Hz,1H),8.29-8.35(m,2H).
[0660] 实施例1.29：(R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物202)的制备
[0661] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物：LCMS m/z＝454.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.35-3.40(t,J＝9.48Hz,2H),3.44-3.66(m,4H),3.80(s,3H),3.88(s,2H),3.97-4.02(t,J＝8.61Hz,2H),4.54-4.72(m,1H),4.95-4.98(t,J＝5.67Hz,
1H),6.71-6.73(m,1H),6.77(s,1H),7.05-7.21(m,5H),8.18-8.19(d,J＝5.14Hz,1H),
8.40-8.42(m,2H).
1H),6.71-6.73(m,1H),6.77(s,1H),7.05-7.21(m,5H),8.18-8.19(d,J＝5.14Hz,1H),
8.40-8.42(m,2H).
[0662] 实施例1.30：N-(2-羟基乙基)-1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)-吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺和1-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物29)的制备
[0663] 以与方法G中描述相似的方式用3-(三氟甲基)苯硫醇开始制备标题化合物。LCMS m/z＝460.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):ppm 2.46(t,J＝5.2Hz,1H),3.49(t,J＝8.3Hz,2H),3.60-3.64(m,2H),3.82-3.86(m,2H),3.93(t,J＝8.7Hz,2H),6.44-6.53(m,3H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.53-7.57(m,1H),7.66-7.73(m,2H),7.82(s,1H),
8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H).
8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H).
[0664] 实施例1.31：N-(2-氟乙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物190)的制备
[0665] 以与方法B中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝430.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.33(t,J＝8.25Hz,2H),3.54(dq,J＝26.95,5.31Hz,2H),3.99(t,J＝8.47Hz,2H),4.03(s,2H),4.54(dt,J＝47.30,5.15Hz,2H),7.04(dd,J＝5.84,2.40Hz,1H),7.13-7.18(m,2H),7.21-7.32(m,3H),7.46(d,J＝7.69Hz,2H),8.28(d,J＝5.84Hz,
1H),8.50(t,J＝5.52Hz,1H).
1H),8.50(t,J＝5.52Hz,1H).
[0666] 实施例1.32：1-(4-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物58)的制备
[0667] 以与方法FA中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝382.4,384.4[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.41(t,J＝8.65Hz,2H),3.93-4.02(m,4H),6.74(dd,J＝
2.00Hz,1H),6.80(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.26(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.55(dd,J＝
2.95Hz,1H),7.72(s,1H),8.20(d,J＝5.08Hz,1H),8.41(dd,J＝3.02Hz,1H).
2.00Hz,1H),6.80(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.26(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.55(dd,J＝
2.95Hz,1H),7.72(s,1H),8.20(d,J＝5.08Hz,1H),8.41(dd,J＝3.02Hz,1H).
[0668] 实施例1.33：1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物65)的制备
[0669] 以与方法FA中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝384.4[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.41(t,J＝8.63Hz,2H),3.94(s,2H),4.00(t,J＝8.77Hz,2H),6.76(d,J＝5.04Hz,1H),6.81(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.26(s,1H),7.29-7.36(m,2H),
7.72(s,1H),8.20(d,J＝5.04Hz,1H),8.42(dd,J＝3.00Hz,1H).
7.72(s,1H),8.20(d,J＝5.04Hz,1H),8.42(dd,J＝3.00Hz,1H).
[0670] 实施例1.34：1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物66)的制备
[0671] 以与方法FA中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝372.2[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.13(t,J＝8.71Hz,2H),3.40(t,J＝8.65Hz,2H),3.85(s,2H),3.98(t,J＝8.69Hz,2H),4.47(t,J＝8.69Hz,2H),6.69(t,J＝7.57Hz,2H),6.75(s,1H),
7.00(d,J＝8.49Hz,1H),7.11-7.20(m,3H),7.26(s,1H),7.71(s,1H),8.17(d,J＝5.08Hz,
1H),8.40(dd,J＝2.91Hz,1H).
7.00(d,J＝8.49Hz,1H),7.11-7.20(m,3H),7.26(s,1H),7.71(s,1H),8.17(d,J＝5.08Hz,
1H),8.40(dd,J＝2.91Hz,1H).
[0672] 实施例1.35：1-(4-(3-乙酰基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物78)的制备
[0673] 以与方法FA中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝372.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 2.57(s,3H),3.41(t,J＝8.65Hz,2H),3.98(t,J＝8.69Hz,2H),4.04(s,2H),6.74(d,J＝5.12Hz,1H),6.81(s,1H),7.12-7.20(m,2H),7.27(s,1H),7.47(t,J＝7.65Hz,1H),7.58(d,J＝7.65Hz,1H),7.72(s,1H),7.83(d,J＝2.10Hz,1H),7.89(s,
1H),8.19(d,J＝5.08Hz,1H),8.40(dd,J＝3.00Hz,1H).
1H),8.19(d,J＝5.08Hz,1H),8.40(dd,J＝3.00Hz,1H).
[0674] 实施例1.36：1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物106)的制备
[0675] 以与方法FA中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝370.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.40(t,J＝8.67Hz,2H),3.98(t,J＝8.69Hz,2H),4.04(s,2H),6.74(dd,J＝2.03Hz,1H),6.79(s,1H),6.91(q,J＝1.03Hz,1H),7.11-7.19(m,2H),7.22-
7.28(m,2H),7.52(dd,J＝8.45Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),7.71(s,1H),7.95(d,J＝
2.16Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.40(dd,J＝3.02Hz,1H).
7.28(m,2H),7.52(dd,J＝8.45Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),7.71(s,1H),7.95(d,J＝
2.16Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.40(dd,J＝3.02Hz,1H).
[0676] 实施例1.37：(R)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物176)的制备
[0677] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝446.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.37(t,J＝8.68Hz,2H),3.43-3.71(m,J＝8.31Hz,4H),3.99(t,J＝8.70Hz,2H),4.04(s,2H),4.53-4.73(m,J＝6.34Hz,1H),4.96(s,1H),6.74(dd,J＝2.01Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(q,J＝1.04Hz,1H),7.09(dd,J＝2.84Hz,1H),7.19(t,J＝
7.88Hz,1H),7.24(dd,J＝3.40Hz,1H),7.52(d,J＝8.44Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),
7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.38-8.45(m,2H).
7.88Hz,1H),7.24(dd,J＝3.40Hz,1H),7.52(d,J＝8.44Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),
7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.38-8.45(m,2H).
[0678] 实施例1.38：1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物177)的制备
[0679] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝446.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.21-3.29(m,2H),3.32-3.42(m,2H),3.80-3.93(m,1H),3.99(t,J＝8.71Hz,2H),4.04(s,2H),4.25-4.50(m,2H),5.26(d,J＝5.28Hz,1H),6.74(d,J＝5.96Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(q,J＝1.03Hz,1H),7.10(dd,J＝2.86Hz,1H),7.18(t,J＝
7.91Hz,1H),7.24(dd,J＝3.40Hz,1H),7.52(d,J＝8.49Hz,1H),7.56(d,J＝1.32Hz,1H),
7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.12Hz,1H),8.25(t,J＝5.70Hz,1H),8.40(dd,J＝
2.90Hz,1H).
7.91Hz,1H),7.24(dd,J＝3.40Hz,1H),7.52(d,J＝8.49Hz,1H),7.56(d,J＝1.32Hz,1H),
7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.12Hz,1H),8.25(t,J＝5.70Hz,1H),8.40(dd,J＝
2.90Hz,1H).
[0680] 实施例1.39：(R)-N-(2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物179)的制备
[0681] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝442.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 1.08(d,J＝6.24Hz,3H),3.19(t,J＝6.00Hz,2H),3.38(t,J＝8.72Hz,2H),3.78(q,J＝6.07Hz,1H),3.94(s,2H),4.00(t,J＝8.70Hz,2H),4.71(s,1H),
6.76(d,J＝5.08Hz,1H),6.81(s,1H),7.11(d,J＝6.92Hz,1H),7.19(t,J＝7.88Hz,1H),
7.28-7.36(m,2H),8.13(t,J＝5.72Hz,1H),8.20(d,J＝5.08Hz,1H),8.41(d,J＝7.44Hz,
1H).
6.76(d,J＝5.08Hz,1H),6.81(s,1H),7.11(d,J＝6.92Hz,1H),7.19(t,J＝7.88Hz,1H),
7.28-7.36(m,2H),8.13(t,J＝5.72Hz,1H),8.20(d,J＝5.08Hz,1H),8.41(d,J＝7.44Hz,
1H).
[0682] 实施例1.40：(S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物199)的制备
[0683] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝446.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):ppm 3.21-3.33(m,2H),3.34-3.41(m,2H),3.81-3.93(m,1H),3.99(t,J＝8.70Hz,2H),4.04(s,2H),4.24-4.49(m,2H),5.26(d,J＝5.28Hz,1H),6.74(dd,J＝2.05Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(q,J＝1.04Hz,1H),7.10(dd,J＝2.89Hz,1H),7.18(t,J＝
7.88Hz,1H),7.24(dd,J＝3.41Hz,1H),7.52(d,J＝8.44Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),
7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.24(t,J＝5.76Hz,1H),8.40(dd,J＝
2.93Hz,1H).
7.88Hz,1H),7.24(dd,J＝3.41Hz,1H),7.52(d,J＝8.44Hz,1H),7.56(d,J＝1.36Hz,1H),
7.95(d,J＝2.20Hz,1H),8.18(d,J＝5.08Hz,1H),8.24(t,J＝5.76Hz,1H),8.40(dd,J＝
2.93Hz,1H).
[0684] 实施例1.41：(R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺(化合物202)的制备
[0685] 以与方法FC中描述相似的方式制备标题化合物：LCMS m/z＝454.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.35-3.40(t,J＝9.48Hz,2H),3.44-3.66(m,4H),3.80(s,3H),3.88(s,2H),3.97-4.02(t,J＝8.61Hz,2H),4.54-4.72(m,1H),4.95-4.98(t,J＝5.67Hz,
1H),6.71-6.73(m,1H),6.77(s,1H),7.05-7.21(m,5H),8.18-8.19(d,J＝5.14Hz,1H),
8.40-8.42(m,2H).
1H),6.71-6.73(m,1H),6.77(s,1H),7.05-7.21(m,5H),8.18-8.19(d,J＝5.14Hz,1H),
8.40-8.42(m,2H).
[0686] 实施例2：分析数据和制备本发明的其它化合物的方法
[0687] 以如本文所述相似的方式制备本发明的化合物。这些化合物的一般合成方法和分析数据在下文中示出。
[0688] 以与方法A中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物后直接示出：
[0689] 化合物号4,468.2[M+1]+；化合物号5,398.2[M+1]+；化合物号13,442.4[M+1]+；化合物号14,410.4[M+1]+；化合物号15,366.2[M+1]+；化合物号16,380.4[M+1]+；化合物号17,412.4[M+1]+；化合物号18,426.2[M+1]+；化合物号19,436.2[M+1]+；化合物号20,451.2[M+
1]+；化合物号21,472.2[M+1]+；化合物号22,472.2[M+1]+；化合物号25,456[M+1]+；化合物号26,456.2[M+1]+；化合物号27,437[M+1]+；化合物号36,469.4[M+1]+；化合物号37,472.2[M+1]+；化合物号38,443.4[M+1]+；化合物号39,399.2[M+1]+；化合物号53,495.6[M+1]+；化合物号108,460.4[M+1]+；化合物号109,543.6[M+1]+；和化合物号122,416.2[M+1]+.[0690] 以与方法B中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
1]+；化合物号21,472.2[M+1]+；化合物号22,472.2[M+1]+；化合物号25,456[M+1]+；化合物号26,456.2[M+1]+；化合物号27,437[M+1]+；化合物号36,469.4[M+1]+；化合物号37,472.2[M+1]+；化合物号38,443.4[M+1]+；化合物号39,399.2[M+1]+；化合物号53,495.6[M+1]+；化合物号108,460.4[M+1]+；化合物号109,543.6[M+1]+；和化合物号122,416.2[M+1]+.[0690] 以与方法B中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0691] 化合物号3,468.2[M+1]+；化合物号6,398.2[M+1]+；化合物号184,442.4[M+1]+；化合物号186,428.2[M+1]+；化合物号189,472.4[M+1]+；化合物号190,430.4[M+1]+；化合物号191,472.2[M+1]+；化合物号192,460.4[M+1]+；化合物号193,460.4[M+1]+；化合物号194,+ + +
467.4[M+1]；化合物号195,442.4[M+1]；和化合物号196,442.4[M+1] .
467.4[M+1]；化合物号195,442.4[M+1]；和化合物号196,442.4[M+1] .
[0692] 以与方法C中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0693] 化合物号1,398.2[M+1]+和化合物号2,468.2[M+1]+.
[0694] 以与方法D中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0695] 化合物号7,468.4[M+1]+；化合物号8,398.2[M+1]+；化合物号9,412.4[M+1]+；和化合物号10,442.4[M+1]+.
[0696] 以与方法D和方法H中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0697] 化合物号11,484.2[M+1]+和化合物号12,414.2[M+1]+.
[0698] 以与方法E中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0699] 化合物号28,460.2[M+1]+；化合物号31,490.4[M+1]+；化合物号32,490.4[M+1]+；+ + +
化合物号33,416.2[M+1] ；化合物号34,487.4[M+1] ；化合物号35,490.4[M+1] ；化合物号
40,443.4[M+1]+；和化合物号41,399.2[M+1]+.
化合物号33,416.2[M+1] ；化合物号34,487.4[M+1] ；化合物号35,490.4[M+1] ；化合物号
40,443.4[M+1]+；和化合物号41,399.2[M+1]+.
[0700] 以与方法FA中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0701] 化合物号46,365.4[M+1]+；化合物号47,399.2[M+1]+；化合物号49,367.4[M+1]+；化合物号50,363.4[M+1]+；化合物号51,399.4[M+1]+；化合物号52,383.4[M+1]+；化合物号
54,378.4[M+1]+；化合物号55,372.2[M+1]+；化合物号56,428.2[M+1]+；化合物号57,382.2[M+1]+；化合物号58,382.4[M+1]+；化合物号59,405.4[M+1]+；化合物号60,373.4[M+1]+；化合物号61,416.4[M+1]+；化合物号62,390.4[M+1]+；化合物号63,378.4[M+1]+；化合物号64,
414.4[M+1]+；化合物号65,384.4[M+1]+；化合物号66,372.2[M+1]+；化合物号67,378.4[M+
1]+；化合物号68,373.2[M+1]+；化合物号71,378.4[M+1]+；化合物号72,362.6[M+1]+；化合物号73,366.2[M+1]+；化合物号78,372[M+1]+；化合物号81,387.2[M+1]+；化合物号82,
390.2[M+1]+；化合物号83,379.4[M+1]+；化合物号84,395.4[M+1]+；化合物号85,361.4[M+
1]+；化合物号86,356.2[M+1]+；化合物号87,378.4[M+1]+；化合物号88,373.4[M+1]+；化合物号96,402.2[M+1]+；化合物号97,364.4[M+1]+；化合物号98,360.4[M+1]+；化合物号99,
374.4[M+1]+；化合物号100,394.4[M+1]+；化合物号101,374.2[M+1]+；化合物号102,388.4[M+1]+；化合物号103,320.2[M+1]+；化合物号104,349.4[M+1]+；化合物号105,320.2[M+1]+；化合物号106,370.2[M+1]+；化合物号107,394.4[M+1]+；化合物号110,392.2[M+1]+；化合物号111,381.4[M+1]+；化合物号112,381.2[M+1]+；化合物号114,364.4[M+1]+；化合物号
115,394.4[M+1]+；化合物号116,366.2[M+1]+；化合物号119,370.2[M+1]+；化合物号120,
369.2[M+1]+；和化合物号121,396.2[M+1]+.
54,378.4[M+1]+；化合物号55,372.2[M+1]+；化合物号56,428.2[M+1]+；化合物号57,382.2[M+1]+；化合物号58,382.4[M+1]+；化合物号59,405.4[M+1]+；化合物号60,373.4[M+1]+；化合物号61,416.4[M+1]+；化合物号62,390.4[M+1]+；化合物号63,378.4[M+1]+；化合物号64,
414.4[M+1]+；化合物号65,384.4[M+1]+；化合物号66,372.2[M+1]+；化合物号67,378.4[M+
1]+；化合物号68,373.2[M+1]+；化合物号71,378.4[M+1]+；化合物号72,362.6[M+1]+；化合物号73,366.2[M+1]+；化合物号78,372[M+1]+；化合物号81,387.2[M+1]+；化合物号82,
390.2[M+1]+；化合物号83,379.4[M+1]+；化合物号84,395.4[M+1]+；化合物号85,361.4[M+
1]+；化合物号86,356.2[M+1]+；化合物号87,378.4[M+1]+；化合物号88,373.4[M+1]+；化合物号96,402.2[M+1]+；化合物号97,364.4[M+1]+；化合物号98,360.4[M+1]+；化合物号99,
374.4[M+1]+；化合物号100,394.4[M+1]+；化合物号101,374.2[M+1]+；化合物号102,388.4[M+1]+；化合物号103,320.2[M+1]+；化合物号104,349.4[M+1]+；化合物号105,320.2[M+1]+；化合物号106,370.2[M+1]+；化合物号107,394.4[M+1]+；化合物号110,392.2[M+1]+；化合物号111,381.4[M+1]+；化合物号112,381.2[M+1]+；化合物号114,364.4[M+1]+；化合物号
115,394.4[M+1]+；化合物号116,366.2[M+1]+；化合物号119,370.2[M+1]+；化合物号120,
369.2[M+1]+；和化合物号121,396.2[M+1]+.
[0702] 以与方法FB中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0703] 化合物号48,443.6[M+1]+；化合物号69,422.2[M+1]+；化合物号70,426.2[M+1]+；化合物号74,422.2[M+1]+；化合物号75,460.4[M+1]+；化合物号76,416.2[M+1]+；化合物号+ + +
77,434.4[M+1] ；化合物号79,499.8[M+1] ；化合物号80,517.6[M+1] ；化合物号89,525.4[M+1]+；化合物号90,509.4[M+1]+；化合物号91,505.4[M+1]+；化合物号92,428.4[M+1]+；化合物号93,511.4[M+1]+；化合物号94,511.4[M+1]+；化合物号95,495.6[M+1]+；化合物号
113,458.4[M+1]+；化合物号117,464.4[M+1]+；化合物号118,494.6[M+1]+；化合物号123,
458.2[M+1]+；化合物号124,458.2[M+1]+；化合物号125,505.4[M+1]+；化合物号126,505.4[M+1]+；化合物号127,505.4[M+1]+；化合物号128,481.4[M+1]+；化合物号129,469.6[M+1]+；化合物号130,472.2[M+1]+；化合物号131,486.4[M+1]+；化合物号132,495.5[M+1]+；化合物号133,496.6[M+1]+；化合物号134,472.6[M+1]+；化合物号135,468.4[M+1]+；化合物号
136,468.4[M+1]+；化合物号137,472.6[M+1]+；化合物号138,472.6[M+1]+；化合物号139,
478.4[M+1]+；化合物号148,505.4[M+1]+；化合物号149,505.4[M+1]+；化合物号151,467.2+ + +
[M+1] ；化合物号152,467.4[M+1] ；化合物号153,478.4[M+1] ；化合物号154,484.4[M+1]+；化合物号156,466.4[M+1]+；化合物号157,461.4[M+1]+；化合物号158,485.4[M+1]+；化合物号159,442.4[M+1]+；化合物号160,496.4[M+1]+；化合物号161,430.2[M+1]+；化合物号
165,460.2[M+1]+；化合物号166,460.2[M+1]+；化合物号172,469.4[M+1]+；化合物号181,+ + +
460.4[M+1]；化合物号183,460.4[M+1]；和化合物号201,460.2[M+1] .
77,434.4[M+1] ；化合物号79,499.8[M+1] ；化合物号80,517.6[M+1] ；化合物号89,525.4[M+1]+；化合物号90,509.4[M+1]+；化合物号91,505.4[M+1]+；化合物号92,428.4[M+1]+；化合物号93,511.4[M+1]+；化合物号94,511.4[M+1]+；化合物号95,495.6[M+1]+；化合物号
113,458.4[M+1]+；化合物号117,464.4[M+1]+；化合物号118,494.6[M+1]+；化合物号123,
458.2[M+1]+；化合物号124,458.2[M+1]+；化合物号125,505.4[M+1]+；化合物号126,505.4[M+1]+；化合物号127,505.4[M+1]+；化合物号128,481.4[M+1]+；化合物号129,469.6[M+1]+；化合物号130,472.2[M+1]+；化合物号131,486.4[M+1]+；化合物号132,495.5[M+1]+；化合物号133,496.6[M+1]+；化合物号134,472.6[M+1]+；化合物号135,468.4[M+1]+；化合物号
136,468.4[M+1]+；化合物号137,472.6[M+1]+；化合物号138,472.6[M+1]+；化合物号139,
478.4[M+1]+；化合物号148,505.4[M+1]+；化合物号149,505.4[M+1]+；化合物号151,467.2+ + +
[M+1] ；化合物号152,467.4[M+1] ；化合物号153,478.4[M+1] ；化合物号154,484.4[M+1]+；化合物号156,466.4[M+1]+；化合物号157,461.4[M+1]+；化合物号158,485.4[M+1]+；化合物号159,442.4[M+1]+；化合物号160,496.4[M+1]+；化合物号161,430.2[M+1]+；化合物号
165,460.2[M+1]+；化合物号166,460.2[M+1]+；化合物号172,469.4[M+1]+；化合物号181,+ + +
460.4[M+1]；化合物号183,460.4[M+1]；和化合物号201,460.2[M+1] .
[0704] 以与方法FC中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MSm/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0705] 化合物号42,382.4[M+1]+；化合物号43,426.4[M+1]+；化合物号44,453.2[M+1]+；+ + +
化合物号45,459.2[M+1] ；化合物号140,446.2[M+1] ；化合物号141,476[M+1] ；化合物号
142,476.2[M+1]+；化合物号143,523.4[M+1]+；化合物号144,490.4[M+1]+；化合物号145,
487.1[M+1]+；化合物号146,485.4[M+1]+；化合物号147,485.4[M+1]+；化合物号150,490.4[M+1]+；化合物号155,502.2[M+1]+；化合物号162,440.4[M+1]+；化合物号163,442.4[M+1]+；化合物号164,481.2[M+1]+；化合物号167,472.2[M+1]+；化合物号168,470.4[M+1]+；化合物号169,456.4[M+1]+；化合物号170,458.2[M+1]+；化合物号171,465.2[M+1]+；化合物号
173,458.2[M+1]+；化合物号174,414.4[M+1]+；化合物号175,453[M+1]+；化合物号176,
446.4[M+1]+；化合物号177,446.2[M+1]+；化合物号178,458.4[M+1]+；化合物号179,442.2[M+1]+；化合物号180,442.4[M+1]+；化合物号182,446.6[M+1]+；化合物号185,416.6[M+1]+；化合物号187,426.2and 428.2[M+1]+；化合物号188,460.2[M+1]+；化合物号197,454.4[M+1]+；化合物号198,454.4[M+1]+；化合物号199,446.2[M+1]+；化合物号200,446.4[M+1]+；化合物号202,454.4[M+1]+；化合物号203,424.2[M+1]+；化合物号204,478.4[M+1]+；化合物号205,466.4[M+1]+；化合物号206,472.2[M+1]+；化合物号207,458.2[M+1]+；和化合物号208,416.4[M+1]+.
化合物号45,459.2[M+1] ；化合物号140,446.2[M+1] ；化合物号141,476[M+1] ；化合物号
142,476.2[M+1]+；化合物号143,523.4[M+1]+；化合物号144,490.4[M+1]+；化合物号145,
487.1[M+1]+；化合物号146,485.4[M+1]+；化合物号147,485.4[M+1]+；化合物号150,490.4[M+1]+；化合物号155,502.2[M+1]+；化合物号162,440.4[M+1]+；化合物号163,442.4[M+1]+；化合物号164,481.2[M+1]+；化合物号167,472.2[M+1]+；化合物号168,470.4[M+1]+；化合物号169,456.4[M+1]+；化合物号170,458.2[M+1]+；化合物号171,465.2[M+1]+；化合物号
173,458.2[M+1]+；化合物号174,414.4[M+1]+；化合物号175,453[M+1]+；化合物号176,
446.4[M+1]+；化合物号177,446.2[M+1]+；化合物号178,458.4[M+1]+；化合物号179,442.2[M+1]+；化合物号180,442.4[M+1]+；化合物号182,446.6[M+1]+；化合物号185,416.6[M+1]+；化合物号187,426.2and 428.2[M+1]+；化合物号188,460.2[M+1]+；化合物号197,454.4[M+1]+；化合物号198,454.4[M+1]+；化合物号199,446.2[M+1]+；化合物号200,446.4[M+1]+；化合物号202,454.4[M+1]+；化合物号203,424.2[M+1]+；化合物号204,478.4[M+1]+；化合物号205,466.4[M+1]+；化合物号206,472.2[M+1]+；化合物号207,458.2[M+1]+；和化合物号208,416.4[M+1]+.
[0706] 以与方法G中描述相似的方式制备以下化合物，每种化合物的MS m/z[M+1]+数据在每种化合物编号后直接示出：
[0707] 化合物号23,462.2[M+1]+；化合物号24,418.2[M+1]+；化合物号29,460.2[M+1]+；+
和化合物号30,416.2[M+1] .
和化合物号30,416.2[M+1] .
[0708] 使本发明的化合物额外地进行LCMS分析。MS m/z[M+1]+数据和保留时间在下表中示出：
[0709]
[0710]
[0711]
[0712]
[0713]
[0714]
[0715]
[0716]
[0717]
[0718]
[0719]
[0720]
[0721]
[0722]
[0723]
[0724]
[0725]
[0726]
[0727]
[0728]
[0729]
[0730]
[0731]
[0732]
[0733]
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739]
[0740]
[0741]
[0742] LCMS装置信息：
[0743] 集成系统 Shimadzu Controller SCL10Avp,ROM Version 5.40
[0744] 泵 Shimadzu LC10ADvp,ROM Version 5.27
[0745] 自动进样器 CTC PAL,Vendor Driver Ver 1.3.0.40,Device FW Ver 2.3.6[0746] UV检测器 Shimadzu SPD10Avp,ROM Version 5.23
[0747] 质谱仪 API 150EX,Single Quadrupole Mass Spectrometer
[0748] 制备商 AB Sciex Instruments
[0749] LCMS柱信息：
[0750] 柱的品牌 GRACE Prevail
[0751] 相 C18
[0752] 粒径 5μm
[0753] I.D.x长度 4.6mm x 50mm
[0754] LC方法参数：
[0755] 1).检测器
[0756] 模型：SPD-10Avp
[0757] 运行时间：6.00
[0758] 获取延迟：0.00
[0760] 波长(Ch1)：214nm
[0761] 波长(Ch2)：254nm
[0762] 灯：D2
[0763] 极性：正
[0764] 2).泵
[0765] 泵A模型：LC-10ADvp
[0766] 泵B模型：LC-10ADvp
[0767] 二元梯度总流量：2.0mL/min或3.5mL/min
[0768] 泵B百分比：5.0
[0769] 压力范围：100-3000psi
[0770] 3).梯度
[0771] 流动相A(泵A)：H2O中0.05％TFA
[0772] 流动相B(泵B)：乙腈中0.05％TFA
[0773] 起始梯度：5％泵B在0min
[0774] 结束梯度：95％泵B在5.00min
[0775] 4).CTC PAL自动进样器特征
[0776] 环1(μl):100
[0777] 环体积2(μl):100
[0778] 注射体积(μl):10.000
[0779] API 150EX质谱仪参数：
[0780] 扫描类型：Q1MS(Q1)
[0781] 极性：正
[0782] 扫描模式：谱
[0784] 数据分析软件版本：
[0785] Analyst 1.4.1
[0786] 实施例3：直接cAMP测量的均相时间分辨荧光 测定
[0787] 利用可商购的测定药盒根据制备商的说明书进行HTRF cAMP测定(cAMP动态2测定药盒；#62AM4PEJ,Cisbio Bioassays,Bedford,MA)。将稳定表达重组GPR52的CHO-K1或HEK293细胞收获并以1.2x 106个细胞/mL的密度重悬于测定缓冲液(包含0.5mM IBMX和0.1％BSA的PBS)中。将这种细胞悬浮液以5μL/孔分散于384-孔测定板(ProxiPlate#
6008280,PerkinElmer,Waltham,MA)中。板上的23和24列不接受细胞并预留用于cAMP标准曲线。将受试化合物溶解并利用5-倍稀释在DMSO中系列稀释以产生10-点剂量反应曲线。然后将这些系列稀释的样品在PBS中进一步稀释以获得2X储备。将稀释的化合物转移至一式三份的测定板(5μL/孔以达到1X最终测定浓度)。每个测定运行中包括阳性对照。在室温下温育一小时之后，将5μL在裂解缓冲液中稀释的cAMP D2试剂添加至每个孔，然后5μL的穴状化合物试剂。然后将板在室温下温育一小时，之后读数。在能够HTRF的酶标仪(例如，(PerkinElmer,Waltham,MA)或PHERAstar(BMG LABTECH,Cary,NC))上收集时
间分辨荧光测量。将来自酶标仪的计数拟合至每个板上包括的cAMP标准曲线以确定每个测试孔中cAMP的量。从cAMP数据产生剂量-反应曲线并利用非线性最小二乘曲线拟合程序分析以获得EC50值。从平均logEC50值计算平均EC50值并在表B中提供。
6008280,PerkinElmer,Waltham,MA)中。板上的23和24列不接受细胞并预留用于cAMP标准曲线。将受试化合物溶解并利用5-倍稀释在DMSO中系列稀释以产生10-点剂量反应曲线。然后将这些系列稀释的样品在PBS中进一步稀释以获得2X储备。将稀释的化合物转移至一式三份的测定板(5μL/孔以达到1X最终测定浓度)。每个测定运行中包括阳性对照。在室温下温育一小时之后，将5μL在裂解缓冲液中稀释的cAMP D2试剂添加至每个孔，然后5μL的穴状化合物试剂。然后将板在室温下温育一小时，之后读数。在能够HTRF的酶标仪(例如，(PerkinElmer,Waltham,MA)或PHERAstar(BMG LABTECH,Cary,NC))上收集时
间分辨荧光测量。将来自酶标仪的计数拟合至每个板上包括的cAMP标准曲线以确定每个测试孔中cAMP的量。从cAMP数据产生剂量-反应曲线并利用非线性最小二乘曲线拟合程序分析以获得EC50值。从平均logEC50值计算平均EC50值并在表B中提供。
[0788] 表B.
[0789]
[0790] 观察到表A中的每种化合物具有约1.1nM-约6.1μM的GPR52EC50值。
[0791] 实施例4：啮齿动物和人组织中的GPR52表达
[0792] a)啮齿动物组织准备
[0793] 从雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan,Livermore,CA)和雄性C57BL/6J小鼠(Jackson Laboratories,Sacramento,CA)采集脑，通过浸入2-甲基丁烷(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)立即冷冻，并且在切片之前储存于-80℃下的塑料袋中。根据大鼠和小鼠脑图谱(G.Paxinos and C.Watson,The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates,6th ed.,
2007,Academic Press；G.Paxinos and K.B.J.Franklin,The Mouse Brain in
Stereotaxic Coordinates,2nd ed.2001,Academic Press)将脑在低温恒温器(-20℃,14-
20微米厚)上沿冠状面切片，并且从嗅前核至脊髓的颈区一式两份产生1:10等系列。在SuperfrostTM Plus玻片(VWR,West Chester,PA)上收集切片并储存在-80℃下直至使用。
2007,Academic Press；G.Paxinos and K.B.J.Franklin,The Mouse Brain in
Stereotaxic Coordinates,2nd ed.2001,Academic Press)将脑在低温恒温器(-20℃,14-
20微米厚)上沿冠状面切片，并且从嗅前核至脊髓的颈区一式两份产生1:10等系列。在SuperfrostTM Plus玻片(VWR,West Chester,PA)上收集切片并储存在-80℃下直至使用。
[0794] b)人组织准备.
[0795] 在不超过24小时的验尸间隔采集来自没有已知疾病历史的个体(两个女性，一个男性)的3个全人脑(Asterand Bioscience,Detroit,MI)。采集脑并立即浸入冰冷的转运培养基(达尔伯克改良伊格尔培养基、磷酸缓冲盐水(PBS)、或者组氨酸-色氨酸-酮戊二酸或威斯康星大学缓冲液)中在密封的塑料袋中并在湿冰上运输。到达时，将脑从袋中取出并利用解剖刀和具有1-3cm间隔的定制切片导板通过冠状面手工切片。将冠状脑厚片密封在塑料袋中，并且通过浸入用干冰冷却在-30℃的2-甲基丁烷立即冷冻。然后利用圆盘锯或铜锯根据人脑图谱(J.K.Mai,J.Assheuer and G.Paxinos,Atlas of the Human Brain,2nd ed.,2004,Academic Press)将冠状脑厚片进一步切片以放置于标准显微镜玻片(25x 60mm)上。通过在低温恒温器上将每个脑厚片切片产生20微米后的切片，并且在-80℃下储存直至进一步加工。
[0796] c)啮齿动物放射性原位杂交组织化学
[0797] 为了产生GPR52cRNA探针，产生大鼠GPR52或小鼠GPR52的整个编码区的PCR片段并插入pBlueScript DNA表达载体(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)。将PCR片段测序以验证方向。将质粒用适当的酶线性化，纯化，随后用于体外转录。通过将线性化质粒在33
包含RNasin(40单位)、DTT(2mM)、ATP、CTP和GTP(0.33mM)、[alpha- P]-UTP(50mCi,NEG307H001MC,PerkinElmer,Waltham,MA)以及适当的聚合酶(T7，Sp6 50单位或T3，20单位)的转录缓冲液中温育来利用体外转录产生正义和反义33P放射性标记的探针。将探针Dnase处理，通过乙醇沉淀纯化并重悬于2X杂交混合物(8X SET，2X Denhardt’s，0.4％SDS，
200mM二硫苏糖醇(DTT)，500ug/mL tRNA，50mg/mL polyA和50mg/mL polyC)中。
包含RNasin(40单位)、DTT(2mM)、ATP、CTP和GTP(0.33mM)、[alpha- P]-UTP(50mCi,NEG307H001MC,PerkinElmer,Waltham,MA)以及适当的聚合酶(T7，Sp6 50单位或T3，20单位)的转录缓冲液中温育来利用体外转录产生正义和反义33P放射性标记的探针。将探针Dnase处理，通过乙醇沉淀纯化并重悬于2X杂交混合物(8X SET，2X Denhardt’s，0.4％SDS，
200mM二硫苏糖醇(DTT)，500ug/mL tRNA，50mg/mL polyA和50mg/mL polyC)中。
[0798] 从冰箱取出组织切片并允许空气干燥30分钟。随后在室温下将切片在磷酸盐缓冲液(0.1M,pH 7.4)中的4％多聚甲醛中固定30分钟，在1X PBS中漂洗3次，并且在0.1M三乙醇胺，pH 8.0(TEA,Sigma-Aldrich,St-Louis,MO)中乙酰化2分钟，然后短暂地在包含乙酸酐的相同溶液中。然后将玻片在1X PBS中漂洗5分钟，通过分级醇浓度脱水并空气干燥。将放射性标记的探针在2X杂交缓冲液中稀释以产生大约8-10x 106cpm/玻片的浓度。添加硫酸葡聚糖/甲酰胺(20％)以给出与2X杂交缓冲液1:1比例。将稀释的探针置于玻片上，盖上盖玻片并在用1X PBS湿润的塑料托盘中于55℃下温育16-18小时。用1mM DTT/4X SSC(600mM氯化钠和60mM柠檬酸钠，pH 7.2)是盖玻片浮起，随后将切片在4X SSC中洗涤一次10分钟，在摇臂上于37℃下在核糖核酸酶A(200μg/mL)中温育60分钟，然后在2X、1X和0.5X SSC中各漂洗5分钟。将切片洗涤至0.1X SSC的最终严格性，在65℃下洗涤1小时，然后在0.1X SSC中洗涤两次以冷却至室温。然后将玻片通过包含300mM乙酸铵的分级醇(70％和95％)然后100％乙醇脱水，暴露于X-射线敏感胶片(Kodak Eastman Kodak Co.,
Rochester,NY)2-7天，浸在照相乳剂(IB1654433,Kodak)中，干燥并在4℃下于具有干燥剂的玻片盒中储存2-4周(取决于表达水平)。按照制备商推荐(Kodak D19)将浸润的玻片显影之后吗，将切片在水中大量洗涤，硫堇染色，在醇中脱水，并且在基于二甲苯的封固介质中封片用于显微镜检查。
Rochester,NY)2-7天，浸在照相乳剂(IB1654433,Kodak)中，干燥并在4℃下于具有干燥剂的玻片盒中储存2-4周(取决于表达水平)。按照制备商推荐(Kodak D19)将浸润的玻片显影之后吗，将切片在水中大量洗涤，硫堇染色，在醇中脱水，并且在基于二甲苯的封固介质中封片用于显微镜检查。
[0799] d)啮齿动物和人非放射性原位杂交组织化学
[0800] 将切片加工以在细胞水平通过原位杂交利用 2-plex(Advanced Cell Diagnostics,Inc.,Hayward,CA)或 ISH组织2-plex测定(Affymetrix
Panomics Solutions,Santa Clara,CA)分枝的DNA检测技术检测mRNA(参见，例如，Wang F,Flanagan J,Su N,Wang L-C,Bui S,Nielson A,Wu x,Vo H-T,Ma X-J and Luo Y.
a Novel In situ RNA analysis Platform for formalin-fixed
paraffin-Embedded Tissues.J.Mol.Diagnostics,2012,14:22-2)。将脑切片在PBS中的
4％多聚甲醛中固定，脱水，用蛋白酶处理并用寡核苷酸探针的混合物杂交(见表C)。设计探针并由Advanced Cell Diagnostics,Inc.和Affymetrix制备，并且用多步扩增通过生色检测可视化。然后将玻片用Gill’s II苏木精(American MasterTech Scientific,Lodi,CA)复染，干燥，并且用EcoMount(Biocare Medical,Concord,CA)或Ultramount(Dako,Carpinteria,CA)封固介质封片，然后显微镜检查。
Panomics Solutions,Santa Clara,CA)分枝的DNA检测技术检测mRNA(参见，例如，Wang F,Flanagan J,Su N,Wang L-C,Bui S,Nielson A,Wu x,Vo H-T,Ma X-J and Luo Y.
a Novel In situ RNA analysis Platform for formalin-fixed
paraffin-Embedded Tissues.J.Mol.Diagnostics,2012,14:22-2)。将脑切片在PBS中的
4％多聚甲醛中固定，脱水，用蛋白酶处理并用寡核苷酸探针的混合物杂交(见表C)。设计探针并由Advanced Cell Diagnostics,Inc.和Affymetrix制备，并且用多步扩增通过生色检测可视化。然后将玻片用Gill’s II苏木精(American MasterTech Scientific,Lodi,CA)复染，干燥，并且用EcoMount(Biocare Medical,Concord,CA)或Ultramount(Dako,Carpinteria,CA)封固介质封片，然后显微镜检查。
[0801] 表C
[0802] GPR52共表达研究的寡核苷酸探针
[0803]
[0804]
[0805] e)单标记细胞的显微镜评价
[0806] 在Stereo Investigator软件(v 11.05,MBF Biosciences,Williston,VT)控制的连接至数码相机CX9000(MBF Biosciences,Williston,VT)的Olympus BX51上进行显微镜检查。在10x和40x物镜下获取图像，并且利用40x物镜在利用Darklite Illuminator(Micro Video Instruments,Inc.,Avon,MA)的同时明视野和侧面暗视野照明下产生解剖图。当细胞体上积累的银粒数量是背景(没有细胞的区域如胼胝体)以上至少5倍时，将啮齿动物脑细胞计数作为GPR52mRNA阳性(放射性原位杂交)。使脑结构和核在明视野照明下可见并根据大鼠和小鼠脑图谱(G.Paxinos and C.Watson,The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates,6th ed.,2007,Academic Press；G.Paxinos and K.B.J.Franklin,The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates,2nd ed.2001,Academic Press)鉴定。
[0807] 当细胞体上的信号(通过苏木精染色鉴定)由至少3个点/细胞组成时，在20x或40x放大下定量啮齿动物和人脑显色单标记细胞。只有当细胞表现出清晰的细胞形态并且它们的大小在区域内细胞体的平均大小范围内时将细胞计数。当遇到一簇细胞时，仅将具有清晰可见的核的细胞评分。利用跟踪探测器用Stereo Investigator软件(MBF Biosciences,Williston,VT)在低倍镜下勾画所关注的区域，并且在这些界限内定量单标记细胞。对于所关注的特定区域，单标记细胞的数量计算为定量的细胞总数量的百分比。对人腹侧和背侧纹状体定量的所关注的区域(ROI)由500μm2x500μm2正方形组成。对于人皮层，鉴定I-VI层，并且在每层内画出ROI以确定单标记细胞的数量。
[0808] 大鼠脑中GPR52的分布和相对表达水平的总结在图15中提供。大鼠和小鼠脑中GPR52表达水平的比较在图16中提供。人脑中所选结构中GPR52的相对表达水平的总结在图17中提供。大鼠和小鼠脑中的表达水平非常相似。在纹状体中发现人脑中的最高表达水平。
在人脑中的几个其他结构(包括皮层)中发现较低但显著的表达水平。
在人脑中的几个其他结构(包括皮层)中发现较低但显著的表达水平。
[0809] 实施例5：大鼠和人组织中的GPR52共表达
[0810] 如实施例4所述准备大鼠和人组织样品用于非放射性原位杂交组织化学。
[0811] 双标记细胞的显微镜评价
[0812] 在Stereo Investigator软件(v 11.05,MBF Biosciences,Williston,VT)控制的连接至数码相机CX9000(MBF Biosciences,Williston,VT)的Olympus BX51上进行显微镜检查。在10x和40x物镜下获取图片，并且利用20x或40x物镜在明视野照明下产生解剖图。
[0813] 当细胞体上的信号(通过苏木精染色鉴定)由至少3个点/细胞组成时，在20x或40x放大下定量大鼠和人脑显色双标记细胞。只有当细胞表现出清晰的细胞形态并且它们的大小在区域内细胞体的平均大小范围内时将细胞计数。当遇到一簇细胞时，仅将具有清晰可见的核的细胞评分。利用跟踪探测器用Stereo Investigator软件(MBF Biosciences,Williston,VT)在低倍镜下勾画所关注的区域，并且在这些界限内定量双标记细胞。对于所关注的特定区域，双标记细胞的数量计算为定量的细胞总数量的百分比。对人腹侧和背侧纹状体定量的ROI由500μm2x500μm2正方形组成。对于人皮层，鉴定I-VI层，并且在每层内画出ROI以确定双标记细胞的数量。
[0814] GPR52在大鼠纹状体中表现出与D2强共表达，并且在大鼠皮层中与D1和vGlut1强共表达。GPR52在人纹状体中表现出与D2强共表达，并且在人皮层中与D1中度共表达。GPR52还在人皮层中表现出与vGlut1强共表达，并且与D2和GAD1低水平共表达(见图18)。
[0815] 实施例6：细胞内事件
[0816] 小鼠研究
[0817] 为了证实在急性和亚慢性GPR52激动剂给药之后激活细胞内信号传导，将C57BL/6J小鼠用媒介物或者5、10或20mg/kg化合物13口服(P.O.)剂量给药9天。在第10天，将以前用媒介物剂量给药的小鼠用5、10或20mg/kg化合物13(“急性”给药)或者媒介物P.O.剂量给药。在前9天接受化合物13的小鼠在第10天继续接受相同剂量的化合物13(“亚慢性”给药)。
在第10天剂量给药后2小时采集组织并通过qPCR、蛋白印迹或ELISA分析。
在第10天剂量给药后2小时采集组织并通过qPCR、蛋白印迹或ELISA分析。
[0818] 将来自Jackson Laboratories(Sacramento,CA)的9周龄雄性C57BL/6J小鼠用化合物13(5、10或20mg/kg，n＝10每个)或媒介物(0.5％甲基纤维素，n＝40)口服(P.O.，口服给药)剂量给药9天。在第10天，将以前用媒介物剂量给药的小鼠用化合物13(5、10或20mg/kg P.O.，n＝10每个)(“急性”给药)或媒介物(0.5％甲基纤维素，n＝10)P.O.剂量给药。在前9天接受化合物13的小鼠在第10天继续接受相同剂量的化合物13(“亚慢性”给药)。在第10天剂量给药后2小时将小鼠处死，并且利用小鼠脑基质解剖皮层和纹状体。将组织置于裂解基质D管(MP Biomedicals,Santa Ana,CA)中并在液氮中速冻。将样品置于-70℃下准备用于随后的RNA分离。
[0819] 通过利用MP 匀浆机器(速度4，30秒匀浆)在1mL的 试剂(Cat.No.15596018；Life Technologies,Carlsbad,CA)中匀浆从皮层和纹状体样品分离RNA。立即添加超纯酚:氯仿:异戊醇(200μL；Cat.No.15593-031；Life Technologies,Carlsbad,CA)，并且将样品在室温下温育10分钟，然后以15,000rpm离心(15分钟在4℃下)。
取出上层透明相并置于包含500μL异丙醇的新管中。将管在室温下温育10分钟，然后以10,
000rpm离心10分钟。然后将RNA沉淀在冰冷的70％乙醇中洗涤两次，并且以10,000rpm离心
10分钟。然后将RNA沉淀溶于无菌的不含RNase/DNase的水中，并且利用NanoDropTM Lite(Thermo Scientific,Waltham,MA)定量。然后将纹状体和皮层RNA样品用DNase(DNase I；
TM
Cat No.18068-015,Life Technologies,Carlsbad,CA)处理并利用qScript cDNA合成药盒(Quanta Biosciences Inc.,Gaithersburg,MD)根据制备商的说明书逆转录用于定量PCR(qPCR)。利用小鼠Fos(Mm00487425_m1；Life Technologies,Carlsbad,CA)、小鼠神经降压肽(Mm00481140_m1；Life Technologies,Carlsbad,CA)和小鼠Zif268(EGR1；
Mm00656724_m1；Life Technologies,Carlsbad,CA)引物/探针组一式三份进行定量PCR，并且利用小鼠β-肌动蛋白引物/探针组在相同组内归一化。将iTaqTMUniversal Supermix(Cat.No.172-5132；Bio-Rad Laboratories,Inc.,Philadelphia,PA)和样品在
QuantStudioTM 6Flex Real-Time PCR System(Life Technologies,Carlsbad,CA)上运行。
TM
QuantStudio 6和7Flex软件用来分析数据。
取出上层透明相并置于包含500μL异丙醇的新管中。将管在室温下温育10分钟，然后以10,
000rpm离心10分钟。然后将RNA沉淀在冰冷的70％乙醇中洗涤两次，并且以10,000rpm离心
10分钟。然后将RNA沉淀溶于无菌的不含RNase/DNase的水中，并且利用NanoDropTM Lite(Thermo Scientific,Waltham,MA)定量。然后将纹状体和皮层RNA样品用DNase(DNase I；
TM
Cat No.18068-015,Life Technologies,Carlsbad,CA)处理并利用qScript cDNA合成药盒(Quanta Biosciences Inc.,Gaithersburg,MD)根据制备商的说明书逆转录用于定量PCR(qPCR)。利用小鼠Fos(Mm00487425_m1；Life Technologies,Carlsbad,CA)、小鼠神经降压肽(Mm00481140_m1；Life Technologies,Carlsbad,CA)和小鼠Zif268(EGR1；
Mm00656724_m1；Life Technologies,Carlsbad,CA)引物/探针组一式三份进行定量PCR，并且利用小鼠β-肌动蛋白引物/探针组在相同组内归一化。将iTaqTMUniversal Supermix(Cat.No.172-5132；Bio-Rad Laboratories,Inc.,Philadelphia,PA)和样品在
QuantStudioTM 6Flex Real-Time PCR System(Life Technologies,Carlsbad,CA)上运行。
TM
QuantStudio 6和7Flex软件用来分析数据。
[0820] 在500μL的包含原钒酸钠(Cat.No.S6508；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、蛋白酶(Cat.No.87785；Life Technologies,Carlsbad,CA)和磷酸酶(Cat.No.78420；Life Technologies,Carlsbad,CA)抑制剂混合物的RIPA裂解和提取缓冲液(Cat.No.89901；Pierce Biotechnology,Rockford,IL)中从皮层和纹状体样品分离总蛋白。手持式杵匀浆器用来破坏组织。所有步骤在4℃下进行以最小化蛋白降解。在4℃下混合2小时之后，将匀浆在4℃下以12,000rpm离心20分钟。丢弃沉淀，并且将上清液等分并利用Pierce Microplate BCA Protein Assay Kit(Cat.No.23252；Life Technologies,Carlsbad,CA)对蛋白定量。将蛋白样品(20μg)在LDS样品缓冲液(NP0007；Life Technologies,Carlsbad,CA)和还原剂(Cat.No.NP0009；Life Technologies Corporation)中变性并置于70℃下10分钟。将样品在包含抗氧化剂(Cat.No.NP0005；Life Technologies,Carlsbad,CA)的MES SDS缓冲液(Cat.No.NP0002；Life Technologies,Carlsbad,CA)中的4-12％Bis-Tris凝胶(Cat.No.NP0322；Life Technologies,Carlsbad,CA)上在200V下运行30分钟。然后利用x-cell Blot Module(Life Technologies,Carlsbad,CA)在30V下于转移缓冲液
(NP006；Life Technologies,Carlsbad,CA)中将分离的蛋白转移至预切PVDF印迹膜(LC2002；Life Technologies,Carlsbad,CA)上一小时。将膜在5％牛奶(Cat.No.170-
6404EDU；Bio-Rad Laboratories,Inc.,Philadelphia,PA)中封闭一小时，然后用5％牛血清白蛋白(Cat.No.05470；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)中的抗DARPP-32(LS-C150127；
LifeSpanBioSciences Inc.,Seattle,WA)、磷酸化DARPP-32(Thr34)(sc-21601；SantaCruz Biotechnology,Dallas,TX)或肌动蛋白(sc-130656；Santa CruzBiotechnology,Dallas,TX)一抗在4℃下温育过夜。将膜用5％牛奶中的二抗山羊抗兔HRP(AP187P；EMD Millipore,Billerica,MA)或兔抗山羊HRP(R21459；Life Technologies,Carlsbad,CA)温育一小时。将膜在ECL底物(Cat No.32106；Life Technologies,Carlsbad,CA)中温育并利用AFPMini-Med 90自动洗片机(AFP Imaging Corporation,Mount Kisco,NY)在 Light-
1Film(Eastman Kodak Co.,Rochester,NY)上显影。利用UVP Vision LS软件(UVP,LLC,Upland,CA)进行光密度测定，其中将总DARPP和磷酸化DARPP-32(Thr34)水平对肌动蛋白归一化，然后计算磷酸化DARPP-32(Thr34)对总DARPP水平。在皮层和纹状体蛋白样品上通过酶联免疫吸附测定(ELISA)确定蛋白激酶A (Cat.No.ab139435；abcam,Cambridge,MA)和磷酸化Creb(pS133；Cat No.ab176659；abcam,Cambridge,MA)。
(NP006；Life Technologies,Carlsbad,CA)中将分离的蛋白转移至预切PVDF印迹膜(LC2002；Life Technologies,Carlsbad,CA)上一小时。将膜在5％牛奶(Cat.No.170-
6404EDU；Bio-Rad Laboratories,Inc.,Philadelphia,PA)中封闭一小时，然后用5％牛血清白蛋白(Cat.No.05470；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)中的抗DARPP-32(LS-C150127；
LifeSpanBioSciences Inc.,Seattle,WA)、磷酸化DARPP-32(Thr34)(sc-21601；SantaCruz Biotechnology,Dallas,TX)或肌动蛋白(sc-130656；Santa CruzBiotechnology,Dallas,TX)一抗在4℃下温育过夜。将膜用5％牛奶中的二抗山羊抗兔HRP(AP187P；EMD Millipore,Billerica,MA)或兔抗山羊HRP(R21459；Life Technologies,Carlsbad,CA)温育一小时。将膜在ECL底物(Cat No.32106；Life Technologies,Carlsbad,CA)中温育并利用AFPMini-Med 90自动洗片机(AFP Imaging Corporation,Mount Kisco,NY)在 Light-
1Film(Eastman Kodak Co.,Rochester,NY)上显影。利用UVP Vision LS软件(UVP,LLC,Upland,CA)进行光密度测定，其中将总DARPP和磷酸化DARPP-32(Thr34)水平对肌动蛋白归一化，然后计算磷酸化DARPP-32(Thr34)对总DARPP水平。在皮层和纹状体蛋白样品上通过酶联免疫吸附测定(ELISA)确定蛋白激酶A (Cat.No.ab139435；abcam,Cambridge,MA)和磷酸化Creb(pS133；Cat No.ab176659；abcam,Cambridge,MA)。
[0821] a)PKA、PP2A、DARPP-32和CREB.
[0822] PKA在纹状体和皮层中激活，并且蛋白磷酸酶2A(PP2A)在纹状体中磷酸化。此外，DARPP-32(已显示通过抗精神病药激活并且已知调节纹状体功能)在纹状体中激活。此外，CAMP反应元件-结合蛋白(CREB)是核转录因子，其结合至参与空间记忆形成的cAMP反应元件(CRE)。急性给药之后CREB在纹状体和皮层中磷酸化(见图19)。
[0823] b)IEG和神经降压肽
[0824] 即刻早期基因(IEG)c-fos和zif268在纹状体和皮层中上调。这些即刻早期基因由抗精神病药诱导，并且参与纹状体神经元中的功能可塑性。在纹状体中还观察到增加的神经降压肽(参与精神分裂症的病理生理并在患有精神分裂症的个体的CSF中下调的神经肽，其可以通过给药抗精神病药恢复)(见图19)。
[0825] 大鼠研究
[0826] 在研究之前将40只雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g,Harlan,Livermore,CA)处理一周并用水(2.5ml，口服)剂量给药3天。将大鼠用20％(2-羟基丙基)-β-环糊精(HPCD)或化合物13(5、10或20mg/kg PO)剂量给药并返回它们的居住笼。60分钟后，将它们用CO2吸入安乐死，并且立即采集它们的脑，通过浸入冷却在-30℃的2-甲基丁烷(Sigma-Aldrich,St-Louis,MO)立即冷冻并储存在-80℃下。根据大鼠脑图谱(G.Paxinos and C.Watson,The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates,6th ed.,2007,Academic Press)将脑在低温恒温器(-20℃，20微米厚)上沿冠状平面切片，并且从嗅前核至脊髓的颈区产生1:10等系列。在SuperfrostTM Plus玻片(VWR,West Chester,PA)上收集切片并储存在-80℃下直至使用。
[0827] 通过将包括77bp的3’非翻译区和770bp的3’编码区的PCR片段插入pBlueScript表达载体(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)产生大鼠c-fos cRNA探针。将PCR片段测序以验证方向。通过在37℃下于包含二硫苏糖醇(8mM)、RNase抑制剂(40单位)、ATP和GTP(0.4mM)、T7或T3聚合酶(40单位)以及[α-35S]-CTP和[α-35S]-UTP(120μCi,PerkinElmer,Waltham,MA)的转录缓冲液中温育线性化的质粒90分钟来体外合成正义和反义35S标记的探针。然后将探针DNase处理，利用ProbeQuantTM G-50Microcolumn(#2890 3408,GE Healthcare,Little Chalfont,UK)清洁并重悬于2x杂交混合液(8X SET、2X Denhardt’s、0.4％SDS、200mM二硫苏糖醇(DTT)、500μg/ml tRNA、50mg/ml polyA和50mg/ml polyC)中。
如本文实施例4所述进行原位杂交组织化学。
如本文实施例4所述进行原位杂交组织化学。
[0828] 将干玻片暴露于X-射线敏感胶片(Kodak Eastman Kodak Co.,Rochester,NY)5-10天，并且确定光密度以评价转录物水平。将所有组的一个切片每动物(n＝8-10)根据Paxinos和Watson图谱(Bregma:2.04mm)解剖匹配并同时加工以允许相同区域中的直接比较。利用Scion Image软件基于NIH Image(Scion Corporation,Frederick,MD)进行半定量分析。用装有Nikkor 55mm镜头的CCD相机(CCD72,DAGE MTI,Michigan City,IN)从通过Northern Light Desktop Illuminator(Imaging Research Inc,St
Catherine,Canada)照明的X-射线胶片在灰度的线性范围中拍摄数字图像。所关注的区域的信号像素定义为具有设为背景的白质(胼胝体)的平均灰度值以上3.5标准差的灰度值。
将所关注的每个区域的像素数量和设置背景以上的平均灰度值相乘以产生相对积分光密度。对每只动物分析并平均伏隔核(核心和外壳)以及来自每侧的背内侧和背外侧纹状体。
Catherine,Canada)照明的X-射线胶片在灰度的线性范围中拍摄数字图像。所关注的区域的信号像素定义为具有设为背景的白质(胼胝体)的平均灰度值以上3.5标准差的灰度值。
将所关注的每个区域的像素数量和设置背景以上的平均灰度值相乘以产生相对积分光密度。对每只动物分析并平均伏隔核(核心和外壳)以及来自每侧的背内侧和背外侧纹状体。
[0829] 脑的内侧区与现有抗精神病药的效力相关，而外侧区与副作用相关。据发现IEG在大鼠脑的背内侧区中激活(见图21)，证实与现有抗精神病药的效力相关的纹状体区域也受GPR52激动剂给药的影响。
[0830] GPR52激动剂给药引起小鼠神经元中细胞内信号传导标记的可测量变化，并且激活小鼠和大鼠神经元中的即刻早期基因。图20中提供理论信号传导级联的描述。
[0831] 实施例7：GPR52敲除小鼠
[0832] 利用组成型敲除Gpr52等位基因的靶向策略产生GPR52敲除(KO)小鼠(Jackson Labs,Sacramento,CA)。利用来自C57BL/6J RPCIB-731BAC文库的克隆产生靶向载体。Gpr52外显子1包含完整的开放阅读框(ORF)。用在真核启动子的控制下表达且包含多腺苷酸化信号的F3侧阳性选择盒(嘌呤霉素抗性)置换外显子1和约1.5kb的近端启动子区。利用阳性(嘌呤霉素抗性)和阴性(胸苷激酶)选择分离同源重组克隆。用阳性选择盒置换近端启动子和外显子1以及Flp介导去除阳性选择盒导致缺失完整的ORF。然后将靶向载体电穿孔入TaconicArtemis C57BL/6N Tac ES细胞系。将正确靶向的ES细胞显微注射入胚泡并转移至代孕C57BL/6雌性。将雄性嵌合体与C57BL/6J雌性繁殖以产生具有KO等位基因的生殖系传递的F1小鼠，然后将其与同窝出生仔畜繁殖以产生纯合KO小鼠。
[0833] GPR52KO小鼠表现出轻微的运动行为增加，包括在修改调整的开放区域中增加的饲养和增加的碰鼻子。KO小鼠还表现出增加的惊吓反应(见图22)，增强的操作性任务获取，增加的对甜味溶液的偏好以及迟发性体重减少。
[0834] 实施例8：运动行为
[0835] 在光电池监测锁定系统(Kinder Scientific MotorMonitor System,Kinder Scientific,Poway,CA)中评价运动行为。每个笼由置于不锈钢框架内的标准塑料啮齿动物笼(24x 45.5cm)组成。红外光电池束位于框架的长轴上。记录由于动物在光束前运动打断光电池束并用作动态活动的度量。通过计算机系统自动记录光电池束打断。测试期间将多孔笼顶置于测试箱上。
[0836] 为了测量基础运动行为，在测试之前约60分钟将居住笼中的雄性C57/BL6小鼠(8-16周)(Jackson Laboratories,Sacramento,CA)转移至测试室。到达测试室后约15分钟，暗周期开始，将灯关掉并将红外线打开用于实验者可见性。关掉灯30分钟之后，将动物单独称重并给药媒介物(20％羟基丙基-β-环糊精)、化合物13(1、2、5、10或20mg/kg P.O.)或另一GPR52激动剂(10mg/kg P.O.)，返回居住笼。15分钟后，将小鼠置于运动笼中并记录活动60分钟。化合物13的ED50值在表D中提供。
[0837] 表D
[0838]化合物号 ED50(小鼠基础运动行为中的％抑制)1
13 2.7mg/kg
13 2.7mg/kg
[0839] 1P.O.
[0840] 化合物的小鼠基础运动行为中的百分比抑制值在表E中提供。
[0841] 表E
[0842]
[0843] 基因型依赖性运动行为
[0844] 然后进行相同实验以测量野生型(WT)、GPR52杂合(HET)和GPR52敲除(KO)小鼠中的运动行为。数据表示为每组的总运动行为计数以及媒介物评分的百分比(％抑制＝[((媒介物-处理)/处理)*100])(见图23A-C)。观察到运动行为的基因型依赖性丧失(见图23C)，表明与化合物13相关的活动减退是GPR52介导的，并且证实有GPR52功能的运动组件。
[0845] 苯丙胺刺激的运动行为
[0846] 为了测量基础运动行为，将雄性Sprague-Dawley大鼠(250-380g)在居住笼中用化合物13注射(0.5、1、2、5、10和20mg/kg P.O.在3mL/kg的体积中)，并且在30分钟后置于运动行为测试笼中。然后在以后的30分钟测量活动。在进行测试之前动物对测试装置是幼稚的。活动表示为在30分钟的运动测试中(即，注射后30-60分钟)移动的总数量。
[0847] 为了检测化合物13对苯丙胺诱导的运动的影响，将大鼠置于运动行为测试笼中60分钟的适应时间，在这个点将它们用化合物13注射(0.5、1、2、5、10和20mg/kg P.O.在3mL/kg的体积中)。15分钟后，将大鼠用苯丙胺注射(0.5mg/kg SC在1mL/kg的体积中)。然后测量活动90分钟。活动表示为从运动测试的15-45分钟(即，化合物13给药后30-60分钟和苯丙胺给药后15-45分钟)的移动总数量，以及媒介物评分的百分比(％抑制＝[((媒介物-处理)/处理)*100])。
[0848] 苯丙胺刺激的活动代表多巴胺过度(hyperdopaminergic)状态(例如，如精神病中发现的)，而基础活动的阻断代表潜在的副作用。化合物13在几个剂量阻断苯丙胺刺激的运动(见图24)。相比之下，仅在最高剂量的化合物13看到基础运动行为的显著减少。
[0849] 实施例9：预脉冲抑制
[0850] 测试惊吓反应的预脉冲抑制(PPI)以评价与抗精神病药的相互作用和相似性。PPI测量过滤感官信息的前意识能力，并且是跨模态和跨物种的。在某些临床群体中PPI受到破坏，包括在精神分裂症、OCD和图雷特综合征患者的群体中。此外，已显示PPI被拟精神病药(例如，NMDA受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂)药理破坏并通过抗精神病药改善。
[0851] 在封闭的惊吓室(Kinder Scientific StartleMonitor System,Kinder Scientific,Poway,CA)中进行预脉冲抑制测试，其中将动物置于固定在惊吓感应板上的限制器中。在整个测试中在室中可听到65dB的恒定背景白噪声。测试环节由以下组成，5分钟驯化期，然后对惊吓刺激(120dB)的10(小鼠)或20(大鼠)次适应试验，然后以伪随机顺序出现的以下35次试验：120dB惊吓刺激(6次试验)，之前有背景以上4dB预脉冲的120dB惊吓刺激(6次试验)，之前有背景以上8dB预脉冲的120dB惊吓刺激(6次试验)，之前有背景以上
12dB预脉冲的120dB惊吓刺激(6次试验)，之前有背景以上16dB预脉冲的120dB惊吓刺激(6次试验)，以及无刺激(5次试验)。整个测试环节的试验间间隔范围为5-15秒，并且以伪随机顺序出现。
12dB预脉冲的120dB惊吓刺激(6次试验)，之前有背景以上16dB预脉冲的120dB惊吓刺激(6次试验)，以及无刺激(5次试验)。整个测试环节的试验间间隔范围为5-15秒，并且以伪随机顺序出现。
[0852] 对于每只动物，计算35-试验块期间每种试验类型的平均惊吓幅度，并且每个预脉冲强度的百分比预脉冲抑制(％PPI)计算为相对于对单独120dB惊吓刺激反应的平均惊吓幅度，对给定预脉冲和120dB惊吓刺激反应的平均惊吓幅度的百分比减少。然后每只动物的％PPI计算为全部4种预脉冲强度的平均％PPI。
[0853] 进行基线测试环节，并且将动物分为分别具有相对高或低基线％PPI的“表现良好组”和“表现不佳组”。在基线测试期间表现出低平均惊吓(<0.2N)的小鼠或大鼠不用于进一步研究。
[0854] 小鼠研究
[0855] 对于检测化合物在具有相对低PPI的雄性129Sv/Ev小鼠(20-26g)中的影响的研究，给药化合物或组合(化合物13 10mg/kg P.O.在10mL/kg的体积中，氟哌啶醇3mg/kg P.O.在10mL/kg的体积中，氯氮平10mg/kg P.O.在10mL/kg的体积中，或者作为混合物注射的P.O.在10mL/kg体积中的化合物13和氟哌啶醇的组合)，并且将小鼠立即放回居住笼。30分钟后，将小鼠置于惊吓室中并且测试开始。
[0856] MK-801是已用来模仿精神病的NMDA受体拮抗剂。对于检测化合物对具有相对高PPI的小鼠中MK-801诱导的PPI破坏的影响的研究，给药化合物或组合(媒介物，化合物13 10mg/kg P.O.在10mL/kg的体积中，氟哌啶醇3mg/kg P.O.在10mL/kg的体积中，以及作为混合物注射P.O.在10mL/kg体积中的化合物13和氟哌啶醇的组合)，并且将小鼠立即放回居住笼。15分钟后，将小鼠用媒介物或MK-801(0.3mg/kg IP在10mL/kg的体积中)剂量给药并再次放回居住笼。15分钟后，将小鼠置于惊吓室中并且测试开始。
[0857] 大鼠研究
[0858] 将具有相对高PPI的雄性Sprague-Dawley大鼠(250-380g)给药媒介物或化合物13(5或20mg/kg P.O.在3mL/kg的体积中)并放回居住笼。15分钟后，将大鼠给药媒介物、苯丙胺(0.5mg/kg SC在1mL/kg的体积中)或MK-801(0.3mg/kg SC在1mL/kg的体积中)并再次放回居住笼。15分钟后，将大鼠置于惊吓室中并且测试开始。
[0859] 在小鼠中给药化合物13增加“表现不佳组”中的基线％PPI(见图25A)，并且化合物13和氟哌啶醇的组合逆转“表现良好组”中MK-801诱导的％PPI破坏(见图25B)。在大鼠中给药化合物13逆转“表现良好组”中苯丙胺和MK-801诱导的％PPI破坏(见图26A-B)。这些发现证实过滤感官信息能力的提高以及给药GPR52激动剂之后拟精神病药引起的影响的逆转。
[0860] 实施例10：僵住
[0861] 僵住用作检测抗精神病药物的锥体外系副作用的模型。为了检测给药GPR52激动剂之后的僵住，将雄性Sprague-Dawley大鼠(250-380g)给药媒介物或化合物13(5、10、20、30或100mg/kg P.O.在3mL/kg的体积中)(见图27A)，或者媒介物或氟哌啶醇(0.1、0.3或
1mg/kg皮下(S.C.))(见图27B)并放回居住笼。45分钟后将大鼠从居住笼移出并置于垂直不锈钢格栅上，并且测量从它们的起始位置移动两只前爪的延迟30秒。连续重复测试三次。
1mg/kg皮下(S.C.))(见图27B)并放回居住笼。45分钟后将大鼠从居住笼移出并置于垂直不锈钢格栅上，并且测量从它们的起始位置移动两只前爪的延迟30秒。连续重复测试三次。
[0862] 僵住表示为在3次试验中移动两只前爪的平均延迟。在给药氟哌啶醇的大鼠中延迟增加(见图27B)，但是在给药化合物13的大鼠中未改变(见图27A)。
[0863] 实施例11：催乳素
[0864] 某些抗精神病药的另一不期望的副作用是高催乳素血症。为了检测给药GPR52激动剂之后的催乳素水平，在测试前一周将雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan Laboratories,San Diego,CA)孤养、处理并移至私有居住房间。在测试之前将大鼠单独处理并P.O.假剂量给药4天。为了在基础催乳素释放上评价氟哌啶醇(0.1和1mg/kg P.O.)和化合物13(1、10和100mg/kgP.O.)，在收获之前60分钟在它们的居住房间中将大鼠用酸性
20％HP-β-环糊精(HBCD)或化合物以3mL/kg P.O.剂量给药。对于相互作用研究，在收获之前90分钟将大鼠用20％HBCD或化合物13(10mg/kg P.O.)剂量给药，并且在收获之前60分钟额外地用20％HBCD媒介物或氟哌啶醇(0.3and1mg/kg P.O.剂量给药。将大鼠单独放至收获室，并且在活断头之后将躯干血收集至4mL EDTA管中。将样品储存在湿冰上直至收集完成，然后在冷却离心机中以2400rpm旋转20分钟。收集血浆并冷冻用于随后利用大鼠催乳素ELISA药盒(ALPCO Diagnostics:Cat#55-PRLRT-E01)分析。
20％HP-β-环糊精(HBCD)或化合物以3mL/kg P.O.剂量给药。对于相互作用研究，在收获之前90分钟将大鼠用20％HBCD或化合物13(10mg/kg P.O.)剂量给药，并且在收获之前60分钟额外地用20％HBCD媒介物或氟哌啶醇(0.3and1mg/kg P.O.剂量给药。将大鼠单独放至收获室，并且在活断头之后将躯干血收集至4mL EDTA管中。将样品储存在湿冰上直至收集完成，然后在冷却离心机中以2400rpm旋转20分钟。收集血浆并冷冻用于随后利用大鼠催乳素ELISA药盒(ALPCO Diagnostics:Cat#55-PRLRT-E01)分析。
[0865] 简单地说，在ELISA开始之前将冷冻的血浆在冰上解冻并混合。将25微升的样品血浆连同系列稀释的标准品(用大鼠催乳素校准品/样品稀释液稀释的冻干的纯化的大鼠催乳素)以及用作空白的校准品/样品稀释液置于ELISA药盒提供的96-孔板中。将样品、孔板和标准品一式两份测量。还将样品缓冲液(50μL)添加至每个孔中，并且将板在室温下于平板振荡器(Lab-Line Instruments:Model#4625,Conquer Scientific,San Diego,CA)上温育2小时，以大于900rpm振荡。然后将板用300μL稀释的1X洗涤缓冲液洗涤3次。然后将酶标记的大鼠催乳素抗体(200μL；辣根过氧化物酶标记的多克隆抗大鼠催乳素抗体)添加至所有孔中，并且将板在平板振荡器上以大于900rpm温育1小时。然后将板用300μL的1X洗涤缓冲液洗涤4次，之后将200μL的液体TMB-底物溶液(缓冲过氧化物溶液中的3,3’,5,5’-四-甲基-联苯胺，Life Technologies,Carlsbad,CA)添加至所有孔中。然后将板在室温下于黑暗中温育30分钟。将50微升终止溶液(2M盐酸)添加至孔中，然后在96-孔酶标仪(340PC；Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上于450nM下读数。利用标准曲
线计算每个样品中的催乳素量。
线计算每个样品中的催乳素量。
[0866] 给药氟哌啶醇之后催乳素水平升高。相比之下，给药化合物13之后催乳素水平降低(见图28A)。此外，在低剂量的氟哌啶醇水平下，化合物13逆转氟哌啶醇诱导的催乳素升高。
[0867] 实施例12：脑渗透
[0868] 评价血浆和脑暴露以确定本文所述化合物的脑渗透。将雄性C57BL6小鼠给药配制于0.9％NaCl中的20％HPCD中的3或10mg/kg的单一口服(PO)剂量的化合物(作为游离碱)。剂量后60分钟采集血液和脑样品(n＝3-6只动物)。通过心脏穿刺采集血液并储存在冰上，然后通过离心分离血浆。从颅骨提取脑并冷冻在干冰上。在生物分析之前将组织样品储存在约-80℃下。
[0869] 通过LC/MS/MS确定分析物血浆和脑浓度。每种化合物的脑浓度比血浆浓度的平均比例在表F中提供。
[0870] 表F
[0871]化合物编号 PO剂量(mg/kg) 脑/血浆比例1
5 3 4.49
13 3 3.51
42 10 12.40
43 10 5.45
47 10 4.67
54 10 6.32
58 10 7.76
69 10 0.87
78 10 1.36
79 10 0.16
92 10 3.00
108 10 1.67
166 10 2.85
5 3 4.49
13 3 3.51
42 10 12.40
43 10 5.45
47 10 4.67
54 10 6.32
58 10 7.76
69 10 0.87
78 10 1.36
79 10 0.16
92 10 3.00
108 10 1.67
166 10 2.85
[0872] 160分钟时间点
[0873] 实施例13：血浆和脑浓度
[0874] 在雄性CD-1小鼠中对给药单一5mg/kg口服(PO)剂量的化合物13之后8小时评价血浆和脑浓度曲线。利用如实施例12所述的相似方案采集来自每个时间点的样品、制备并分析。
[0875] 化合物13的血浆和脑浓度曲线在图29中示出。
[0876] 本发明的GPR52激动剂的效果还可以通过以下方法确定。
[0877] MEA神经芯片
[0878] 为了研究GPR52激动剂对原代皮层培养物中电活性模式的影响，可以在神经芯片中测试化合物并与几种市场药物如氟哌啶醇的“指纹”和表型效应比较(NeuroProof GmbH,Rostock,Germany)。
[0879] 进行以下步骤。使来自胚胎第15-16天NRMI小鼠的额叶皮层组织在5x5cm2玻璃神经芯片(Center for Network Neuroscience,University of North Texas,Denton,TX)上生长。每个神经芯片包含具有双重记录矩阵(具有32个被动电极/矩阵)和氧化铟锡导体的多电极阵列(MEA)。建立稳定的活性模式4周后，将MEA神经芯片置于灭菌的恒温水浴记录室中并测试天然活性。然后将MEA神经芯片用增加浓度的受试化合物和比较化合物(1pM-1mM)处理并记录以产生浓度/反应谱。
[0880] MEA神经芯片允许同时胞外记录来自多达128个神经元的动作电位(“放电(spikes)”)。在放电串中记录放电并聚集在“爆发”(通过短放电的开始和结束定义)中。利用NeuroEXplorer(Plexon Inc.,Dallas,TX)和NPWaveX(NeuroProof GmbH,Rostock,Germany)程序通过直接放电串分析定量表征爆发。可以测试几个参数，包括一般活性(例如，放电率、爆发率、爆发时间和事件率)；爆发结构(例如，爆发持续时间、爆发区域、爆发放电数和爆发中的最大放电率)；振荡行为(例如，放电率的标准差、爆发内放电百分比的标准差、爆发之间距离的标准差和最大幅度)；以及同步性(例如，放电率的CVnet、爆发区域的CVnet、群体中爆发的平均距离和群体爆发中包括的单元的平均数量)。每个数据集分析总计200个活性描述的放电串参数，并且对市场药物的数据库分类。使数据进行交叉验证、相似性分析并通过参数表征。
[0881] 物体识别
[0882] 在连续两天使雄性C57BL/6J小鼠习惯空旷区域(51cm x 38cm x 25cm)5分钟。在训练日(第3天)，将两个相同物体置于空旷区域的相邻角落，并且允许自由探索物体10分钟。训练之后立即用媒介物(20％羟基丙基-β-环糊精)、受试化合物(例如2、5或10mg/kg IP)或比较化合物(例如20mg/kg IP)注射小鼠，并且返回它们的居住笼。24小时后进行测试，这时在熟悉(以前探索的)和新物体的存在下放置小鼠，并且允许探索物体和区域5分钟。通过摄像机记录物体探索，随后评分，并且测试环节中探索每个物体所花时间的差异用来表示以前探索物体的识别。差异表示为探索两个物体所花总时间的比例(d(N-F/N+F)，其中N是新的而F是熟悉物体)。
[0883] 最后，本发明的一方面涉及以下优选实施方案：
[0884] i)选自式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0885]
[0886] 其中：
[0887] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0888] 环A为吡啶二基或吡嗪-2,6-二基；
[0889] R1为H或C1-C6烷基；
[0890] R2为H或卤素；
[0891] R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；
[0892] R4为H；并且
[0893] R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0894] ii)i)的化合物，其中Y为-CH2-。
[0895] iii)i)的化合物，其中Y为-O-。
[0896] iv)i)的化合物，其中Y为-S-。
[0897] v)i)-iv)中任一项的化合物，其中环A为吡啶二基。
[0898] vi)i)-iv)中任一项的化合物，其中环A为：
[0899]
[0900] vii)i)-iv)中任一项的化合物，其中环A为：
[0901]
[0902] viii)i)-iv)中任一项的化合物，其中环A为：
[0903]
[0904] ix)i)-iv)中任一项的化合物，其中环A为：
[0905]
[0906] x)i)-iv)中任一项的化合物，其中环A为下式的吡嗪-2,6-二基：
[0907]
[0908] xi)i)-x)中任一项的化合物，其中R1为H或甲基。
[0909] xii)i)-x)中任一项的化合物，其中R1为H。
[0910] xiii)i)-x)中任一项的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
[0911] xiv)i)-x)中任一项的化合物，其中R1为甲基。
[0912] xv)i)-xiv)中任一项的化合物，其中R2为H或氟。
[0913] xvi)i)-xiv)中任一项的化合物，其中R2为H。
[0914] xvii)i)-xiv)中任一项的化合物，其中R2为卤素。
[0915] xviii)i)-xiv)中任一项的化合物，其中R2为氟。
[0916] xix)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0917] xx)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0918] xxi)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基。
[0919] xxii)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代。
[0920] xxiii)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代。
[0921] xxiv)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷基和卤素。
[0922] xxv)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0923] xxvi)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
[0924] xxvii)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氯、氰基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基。
[0925] xxviii)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、
3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、
4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、
4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、
4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、
4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
[0926] xxix)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3选自：3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-
3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-
3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基和4-甲氧基-3-甲基苯基。
3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-
3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基和4-甲氧基-3-甲基苯基。
[0927] xxx)i)-xviii)中任一项的化合物，其中R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基。
[0928] xxxi)i)-xxx)中任一项的化合物，其中R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0929] xxxii)i)-xxx)中任一项的化合物，其中R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0930] xxxiii)i)-xxx)中任一项的化合物，其中R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0931] xxxiv)i)-xxx)中任一项的化合物，其中R5选自：H、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丁-2-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、
1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2,
3-二羟基丙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟-3-羟基丙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-吗啉代乙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3-氟-2-羟基丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基、吡啶-4-基和四氢呋喃-3-基。
1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2,
3-二羟基丙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟-3-羟基丙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-吗啉代乙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、3-氟-2-羟基丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基、吡啶-4-基和四氢呋喃-3-基。
[0932] xxxv)i)-xxx)中任一项的化合物，其中R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
[0933] xxxvi)i)的化合物，其选自式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0934]
[0935] 其中：
[0936] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0937] R1为H或C1-C6烷基；
[0938] R2为H或卤素；
[0939] R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0940] R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0941] xxxvii)i)的化合物，其选自式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0942]
[0943] 其中：
[0944] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0945] R1为H或C1-C6烷基；
[0946] R2为H或卤素；
[0947] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且
[0948] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0949] xxxviii)i)的化合物，其选自式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0950]
[0951] 其中：
[0952] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0953] R1为H或甲基；
[0954] R2为H或氟；
[0955] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0956] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0957] xxxix)i)的化合物，其选自式(Im)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0958]
[0959] 其中：
[0960] Y选自：-CH2-、-O-和-S-；
[0961] R1为H或甲基；
[0962] R2为H或氟；
[0963] R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
[0964] R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
[0965] xl)i)的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0966]
[0967] 其中：
[0968] R3为芳基或杂芳基，其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0969] R5选自：H、C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基和羟基-C1-C6-烷基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0970] xli)i)的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0971]
[0972] 其中：
[0973] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C6-烷基；并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基和氧代；并且
[0974] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基和氧代。
[0975] xlii)i)的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0976]
[0977] 其中：
[0978] R3选自：1H-吲哚-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；其中每个环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰氧基、乙酰基、氯、氰基、(二甲基氨基)甲基、乙氧基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨甲酰基、三氟甲氧基和三氟甲基；并且
[0979] R5选自：H、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-羟基丁-2-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(咪唑烷-1-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
3-基)乙基、2-(吡啶-4-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、乙基、2-羟基乙基、甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、丙-2-基、丙基、吡啶-4-基、吡咯烷-3-基和四氢呋喃-3-基；并且每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：2-羟基乙氧基、2-羟基乙基、乙酰氨基、氰基、二甲基氨基、氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基氨基、氧代和三氟甲基。
[0980] xliii)i)的化合物，其选自式(Io)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0981]
[0982] 其中：
[0983] R3选自：1H-吲哚-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、3-((二甲基氨基)甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基、3,5-二氟-4-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3-乙酰氧基苯基、
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
3-乙酰基-4-氟苯基、3-乙酰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-氟苯基、
3-氯-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-(羟基甲基)苯基、3-氟-
4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-乙氧基-3-氟苯基、4-氟-3-(羟基甲基)苯基、4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-
3-基、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基和喹啉-5-基；并且
[0984] R5选自：H、(2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基、(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基、(二甲基氨基)乙基、(R)-2,3-二羟基丙基、(R)-2-氟-3-羟基丙基、(R)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(R)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(R)-2-羟基丙基、(R)-2-氧代吡咯烷-3-基、(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-2,3-二羟基丙基、(S)-2-氟-3-羟基丙基、(S)-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基、(S)-2-羟基-3-甲氧基丙基、(S)-2-羟基丙基、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基、(S)-2-氧代四氢呋喃-3-基、(S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基、(S)-3-氟-2-羟基丙基、(S)-四氢呋喃-3-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基、1,3-二羟基丙-2-基、1,3-二甲氧基丙-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-5-基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-氰基乙基、2-氟乙基、2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基、2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基、2-羟基乙基、2-吗啉代乙基、3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、3-羟基丙基、6-氧代哌啶-3-基、氰基甲基、甲基和吡啶-4-基。
[0985] xliv)i)的化合物，其选自式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0986]
[0987] 其中：
[0988] R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
[0989] R5选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基任选地被羟基取代。
[0990] xlv)i)的化合物，其选自式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0991]
[0992] 其中：
[0993] R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
[0994] R5选自：H、甲基、乙基和四氢呋喃；并且乙基任选地被羟基取代。
[0995] xlvi)i)的化合物，其选自式(Iq)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[0996]
[0997] 其中：
[0998] R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
[0999] R5选自：H、甲基、2-羟基乙基和四氢呋喃-3-基。
[1000] xlvii)i)的化合物，其选自式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1001]
[1002] 其中：
[1003] R3为芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和卤素；并且
[1004] R5选自：H、C1-C6烷基和杂环基；并且C1-C6烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氧代。
[1005] xlviii)i)的化合物，其选自式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1006]
[1007] 其中：
[1008] R3为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氯和氟；并且
[1009] R5选自：H、乙基、吡咯烷基和四氢呋喃基；并且乙基和吡咯烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：甲氧基、氟、羟基和氧代。
[1010] xlix)i)的化合物，其选自式(Is)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1011]
[1012] 其中：
[1013] R3为3-(三氟甲基)苯基、3-乙酰基苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基和3-氟-4-甲氧基苯基；并且
[1014] R5选自：H、2-氟-3-羟基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-羟基丙基、3-氟-2-羟基丙基、四氢呋喃-3-基、2-氟乙基和2-羟基乙基。
[1015] l)i)的化合物，其选自式(Iu)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1016]
[1017] 其中：
[1018] R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
[1019] R5选自：H和杂环基。
[1020] li)i)的化合物，其选自式(Iu)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1021]
[1022] 其中：
[1023] R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
[1024] R5选自：H和四氢呋喃基。
[1025] lii)i)的化合物，其选自式(Iu)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1026]
[1027] 其中：
[1028] R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
[1029] R5选自：H和四氢呋喃-3-基。
[1030] liii)i)的化合物，其选自式(Iw)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1031]
[1032] 其中：
[1033] R3为芳基，其任选地被C1-C6卤代烷基取代；并且
[1034] R5选自：H和C1-C6烷基；并且C1-C6烷基任选地被羟基取代。
[1035] liv)i)的化合物，其选自式(Iw)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1036]
[1037] 其中：
[1038] R3为苯基，其任选地被三氟甲基取代；并且
[1039] R5选自：H和乙基；并且乙基任选地被羟基取代。
[1040] lv)i)的化合物，其选自式(Iw)的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物的化合物：
[1041]
[1042] 其中：
[1043] R3为3-(三氟甲基)苯基；并且
[1044] R5选自：H和2-羟基乙基。
[1045] lvi)i)的化合物，其选自以下化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物：
[1046] 1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1047] (S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1048] (S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1049] (S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1050] 1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1051] 1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1052] (S)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1053] 1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1054] N-甲基-1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1055] N-(2-羟基乙基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1056] (S)-3-(4-(四氢呋喃-3-基氨甲酰基)二氢吲哚-1-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶1-氧化物；
[1057] 3-(4-氨甲酰基二氢吲哚-1-基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶1-氧化物；
[1058] N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1059] 1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1060] 1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1061] 1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-N-甲基二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1062] 1-(6-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1063] N-甲基-1-(6-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1064] (S)-1-(4-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1065] N-(2-氰基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1066] (R)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1067] (S)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1068] 1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1069] 1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1070] N-(3-羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1071] (R)-N-(2-羟基丙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1072] N-(氰基甲基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1073] 1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1074] N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1075] 1-(4-(3-(三氟甲基)苯硫基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1076] (S)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1077] (R)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1078] 1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1079] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1080] N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1081] N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1082] N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1083] N-(2-羟基乙基)-1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1084] 1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1085] N-(2-羟基乙基)-1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1086] 1-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1087] 1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1088] 1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1089] 1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1090] 1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1091] 1-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1092] 1-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1093] N-(2-羟基乙基)-1-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1094] 1-(4-((5,6-二氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1095] 1-(4-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1096] 1-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1097] 1-(4-((5-氯-6-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1098] N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1099] 1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1100] 1-(4-(4-乙酰基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1101] 1-(4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1102] 1-(4-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1103] 1-(4-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1104] 1-(4-(4-氟-3-(甲基氨甲酰基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1105] 1-(4-(3-氰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1106] 1-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1107] 1-(4-(3-乙酰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1108] 1-(4-(4-氟-3-(羟基甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1109] 1-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1110] 1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1111] 1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1112] 1-(4-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1113] 1-(4-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1114] 1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1115] 1-(4-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1116] 1-(4-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1117] 1-(4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1118] 1-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1119] 1-(4-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1120] 1-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1121] 1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1122] 1-(4-(3-乙酰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1123] 1-(4-(3-乙酰基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1124] 1-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1125] 1-(4-(3-乙酰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1126] 1-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1127] 1-(4-(4-乙酰基-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1128] 1-(4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1129] 1-(4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1130] 1-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1131] 1-(4-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1132] 1-(4-(3-氟-4-(羟基甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1133] 1-(4-(4-氰基-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1134] N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1135] 1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1136] 1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1137] N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1138] N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1139] N-(2-吗啉代乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1140] N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1141] 1-(4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1142] 1-(4-(3-氟-4-羟基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1143] 1-(4-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1144] 1-(4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1145] 1-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1146] 1-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1147] 3-((2-(4-氨甲酰基二氢吲哚-1-基)吡啶-4-基)甲基)苯基乙酸酯；
[1148] 1-(4-(呋喃-2-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1149] 1-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1150] 1-(4-(呋喃-3-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1151] 1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1152] 1-(4-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1153] 5-氟-N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1154] 5-氟-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1155] 1-(4-(4-乙氧基-3-氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1156] 1-(4-(喹啉-3-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1157] 1-(4-(喹啉-5-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1158] N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1159] 1-(4-(4-氟-3-羟基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1160] 1-(4-(4-氯-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1161] 1-(4-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1162] N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1163] N-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1164] 1-(4-(苯并呋喃-2-基甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1165] 1-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1166] 1-(4-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1167] 5-氟-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1168] (R)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1169] (S)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1170] N-(2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1171] N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1172] N-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1173] N-(6-氧代哌啶-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1174] N-(2-乙酰氨基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1175] N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1176] N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1177] N-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1178] N-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1179] N-((2R,3S)-1,3-二羟基丁-2-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1180] (R)-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1181] (S)-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1182] (R)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1183] (S)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1184] N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1185] 5-氟-N-(2-羟基乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1186] N-(1,3-二羟基丙-2-基)-5-氟-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1187] (R)-N-(2,3-二羟基丙基)-5-氟-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1188] 5-氟-N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1189] (R)-5-氟-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1190] N-(2-乙酰氨基乙基)-5-氟-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1191] (R)-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1192] (S)-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1193] (R)-N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1194] (S)-N-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1195] (S)-5-氟-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1196] (R)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1197] (S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1198] N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1199] N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1200] 5-氟-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1201] (S)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1202] (S)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1203] N-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1204] N-(3-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1205] (S)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1206] N-(2-氟乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1207] 5-氟-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1208] 5-氟-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氟乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1209] N-(2-乙酰氨基乙基)-5-氟-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1210] N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1211] (R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1212] (R)-5-氟-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1213] (S)-1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1214] N-(2-羟基乙基)-1-(3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1215] 1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1216] (S)-1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1217] N-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1218] (R)-1-(4-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1219] 1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1220] (S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1221] (R)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1222] 1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1223] (S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1224] (R)-N-(2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1225] (S)-N-(2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1226] (S)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1227] (S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1228] (S)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1229] N-(2-羟基乙基)-1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1230] 1-(2-(3-乙酰基苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1231] N-(2-羟基乙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1232] 1-(2-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1233] 1-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1234] (S)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1235] N-(2-氟乙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1236] (R)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1237] N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1238] (R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1239] (S)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1240] (R)-N-(2-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1241] (S)-N-(2-羟基丙基)-1-(2-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-4-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1242] (R)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1243] (S)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1244] (S)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1245] (R)-1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟-2-羟基丙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1246] (R)-N-(3-氟-2-羟基丙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1247] (R)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1248] 1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-氟乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1249] 1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1250] 1-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1251] N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-(4-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)二氢吲哚-4-甲酰胺；
[1252] 1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺；以及
[1253] 1-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟乙基)二氢吲哚-4-甲酰胺。
[1254] lvii)药物产品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和药盒；其各自包含i)-lvi)中任一项的化合物。
[1255] lviii)药物组合物，其包含i)-lvi)中任一项的化合物以及药学可接受的载体。
[1256] lix)制备药物组合物的方法，所述方法包括混合i)-lvi)中任一项的化合物和药学可接受的载体的步骤。
[1257] lx)治疗或预防个体中的GPR52介导的病症的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1258] lxi)治疗或预防个体中的锥体外束障碍或运动障碍的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1259] lxii)治疗或预防个体中的精神病的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1260] lxiii)治疗或预防个体中的心境障碍、抑郁症或者双相型障碍或相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1261] lxiv)治疗或预防个体中的注意力缺陷障碍(ADHD)、焦虑性障碍、强迫性障碍(OCD)或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1262] lxv)治疗或预防个体中的催乳素相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1263] lxvi)治疗或预防个体中的神经认知障碍的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1264] lxvii)治疗或预防个体中的创伤或应激相关障碍；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；或者睡眠-觉醒障碍的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1265] lxviii)治疗或预防个体中的物质相关性障碍、成瘾病症或行为失常的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1266] lxix)治疗或预防个体中的额叶功能低下的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1267] lxx)治疗或预防个体中的结节漏斗通路、中脑缘通路、中脑皮层通路、黑质纹状体通路中的异常的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1268] lxxi)增加个体中的纹状体中的活性的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1269] lxxii)改善个体中的皮层功能的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1270] lxxiii)改善个体中的神经认知功能的方法，所述方法包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物。
[1271] lxxiv)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的GPR52介导的病症的药物中的用途。
[1272] lxxv)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的锥体外束障碍或运动障碍的药物中的用途。
[1273] lxxvi)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的精神病的药物中的用途。
[1274] lxxvii)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的心境障碍、抑郁症或者双相型障碍或相关病症的药物中的用途。
[1275] lxxviii)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的注意力缺陷障碍(ADHD)、焦虑性障碍、强迫性障碍(OCD)或自闭症谱系障碍的药物中的用途。
[1276] lxxix)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的催乳素相关病症的药物中的用途。
[1277] lxxx)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的神经认知障碍的药物中的用途。
[1278] lxxxi)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的创伤或应激相关障碍；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；或者睡眠-觉醒障碍的药物中的用途。
[1279] lxxxii)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的物质相关性障碍、成瘾病症或行为失常的药物中的用途。
[1280] lxxxiii)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的额叶功能低下的药物中的用途。
[1281] lxxxiv)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防个体中的结节漏斗通路、中脑缘通路、中脑皮层通路或黑质纹状体通路中的异常的药物中的用途。
[1282] lxxxv)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于增加个体中的纹状体中的活性的药物中的用途。
[1283] lxxxvi)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于改善个体中的皮层功能的药物中的用途。
[1284] lxxxvii)i)-lvi)中任一项的化合物在制备用于改善个体中的神经认知功能的药物中的用途。
[1285] lxxxviii)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
[1286] lxxxix)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的GPR52介导的病症的方法。
[1287] xc)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的锥体外束障碍或运动障碍的方法。
[1288] xci)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的精神病的方法。
[1289] xcii)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的心境障碍、抑郁症或者双相型障碍或相关病症的方法。
[1290] xciii)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的注意力缺陷障碍(ADHD)、焦虑性障碍、强迫性障碍(OCD)或自闭症谱系障碍的方法。
[1291] xciv)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的催乳素相关病症的方法。
[1292] xcv)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的神经认知障碍的方法。
[1293] xcvi)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的创伤或应激相关障碍；破坏性、冲动控制障碍或品行障碍；或者睡眠-觉醒障碍的方法。
[1294] xcvii)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的物质相关性障碍、成瘾病症或行为失常的方法。
[1295] xcviii)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的额叶功能低下的方法。
[1296] xcix)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于治疗或预防个体中的结节漏斗通路、中脑缘通路、中脑皮层通路或黑质纹状体通路中的异常的方法。
[1297] c)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于增加个体中的纹状体中的活性的方法。
[1298] ci)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；其用于改善个体中的皮层功能的方法。
[1299] cii)i)-lvi)中任一项的化合物；lvii)的药物产品；或者lviii)的药物组合物；用于改善个体中的神经认知功能的方法。
[1300] ciii)lx)的方法；lxxiv)的用途；或者lxxxix)的化合物；其中所述GPR52介导的病症选自：亨廷顿病、精神分裂症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)和图雷特综合征。
[1301] civ)lxi)的方法；lxxv)的用途；或者xc)的化合物；其中所述锥体外束障碍或运动障碍选自：静坐不能、联合运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、亨廷顿病、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、精神安定药诱发的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板型活动障碍、刻板症、抽动障碍、图雷特综合征、震颤和威尔逊氏症。
[1302] cv)lxi)的方法；lxxv)的用途；或者xc)的化合物；其中所述锥体外束障碍或运动障碍是运动失常。
[1303] cvi)cv)的方法；cv)的用途；或者cv)的化合物；其中所述运动失常选自：发育性共济障碍、刻板型运动障碍和抽动障碍。
[1304] cvii)lxi)的方法；lxxv)的用途；或者xc)的化合物；其中所述锥体外束障碍或运动障碍是多动性运动障碍。
[1305] cviii)cvii)的方法；cvii)的用途；或者cvii)的化合物；其中所述多动性运动障碍选自：亨廷顿病、威尔逊氏症、不宁腿综合征、脑卒中后影响和齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩。
[1306] cix)lxi)的方法；lxxv)的用途；或者xc)的化合物；其中治疗或预防锥体外束障碍或运动障碍包括治疗或预防锥体外系综合征。
[1307] cx)lxii)的方法；lxxvi)的用途；或者xci)的化合物；其中所述精神病选自：分裂型人格障碍、妄想性障碍、短期精神病、精神分裂症样精神障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍和物质或药物诱发的精神病。
[1308] cxi)lxii)的方法；lxxvi)的用途；或者xci)的化合物；其中治疗或预防精神病包括治疗或预防精神分裂症的阳性症状。
[1309] cxii)cxi)的方法；cxi)的用途；或者cxi)的化合物；其中所述阳性症状选自：妄想、幻觉、思维瓦解以及严重紊乱或异常的运动行为。
[1310] cxiii)lxii)的方法；lxxvi)的用途；或者xci)的化合物；其中治疗或预防精神病包括治疗或预防精神分裂症的阴性症状。
[1311] cxiv)cxiii)的方法；cxiii)的用途；或者cxiii)的化合物；其中所述阴性症状选自：减少的情绪表达、无动机、失语症、兴趣缺失和无社会性。
[1312] cxv)lxii)的方法；lxxvi)的用途；或者xci)的化合物；其中所述精神病包含选自以下的精神分裂症谱域：妄想、幻觉、思维瓦解、严重紊乱或异常的运动行为以及阴性症状。
[1313] cxvi)lxii)的方法；lxxvi)的用途；或者xci)的化合物；其中所述精神病的特征在于紧张症。
[1314] cxvii)lxiii)的方法；lxxvii)的用途；或者xcii)的化合物；其中所述抑郁症是重度抑郁症。
[1315] cxviii)lxiii)的方法；lxxvii)的用途；或者xcii)的化合物；其中所述双相型障碍或相关病症选自：双相I型障碍、双相II型障碍、循环情感性障碍、物质或药物诱发的双相型障碍和相关病症以及由于另一医疗状况导致的双相型障碍和相关病症。
[1316] cxix)lxiv)的方法；lxxviii)的用途；或者xciii)的化合物；其中所述焦虑性障碍选自：分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐怖症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、物质或药物诱发的焦虑性障碍以及由于另一医疗状况导致的焦虑性障碍。
[1317] cxx)lxv)的方法；lxxix)的用途；或者xciv)的化合物；其中所述催乳素相关病症是高催乳素血症。
[1318] cxxi)lxvi)的方法；lxxx)的用途；或者xcv)的化合物；其中所述神经认知障碍选自：谵妄、重度神经认知障碍和轻度神经认知障碍。
[1319] cxxii)lxvi)的方法；lxxx)的用途；或者xcv)的化合物；其中所述神经认知障碍选自：遗忘症、痴呆和谵妄。
[1320] cxxiii)lxvii)的方法；lxxxi)的用途；或者xcvi)的化合物；其中所述创伤或应激相关障碍是创伤后应激障碍(PTSD)。
[1321] cxxiv)lxviii)的方法；lxxxii)的用途；或者xcvii)的化合物；其中所述物质选自：酒精、咖啡因、大麻、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、兴奋剂和烟草。
[1322] cxxv)lxix)的方法；lxxxiii)的用途；或者xcviii)的化合物；其中所述额叶功能低下与选自以下的至少一种病症相关：精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、双相型障碍和重度抑郁症。
[1323] cxxvi)lxxii)的方法；lxxxvi)的用途；或者ci)的化合物；其中所述皮层功能选自：执行功能、注意力和记忆。
[1324] cxxvii)lxxiii)的方法；lxxxvii)的用途；或者cii)的化合物；其中所述神经认知功能选自：复杂注意力、执行功能、学习和记忆、语言、知觉运动以及社会认知。
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