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杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用

阅读：260发布：2022-10-15

专利汇可以提供杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种具有通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的酸或碱盐或立体异构体，该化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。该类化合物并可以有效克服Gleevec诱发的耐药。式中各基团定义详见说明书。，下面是杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.具有式(Ⅰ)结构特征的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子：
1 2
Z任选为CH或N；L 任选自NH，-N＝，CH；L 任选为-CONH-或-NHCO-；
R1任选自：
1)H；
2)C1～C6烷基；
3)C3～C6环烷基；
4)被1或2个羟基取代的C1～C5烷基；
5)苯基；
1
6)能与A环Z位形成含1～3个N原子的含L 的并五元杂环的基团，其
中，X，Y，Z，任选为N，CH，D环为含有1～3个氮原子的杂环；R2任选自：
1)H；
2)卤素；
3)C1～C5烷基；
4)C3～C6环烷基；
5)C1～C5含氟烷基；
R3任选自：
1)H；
2)卤素；
3)C1～C4烷基；
4)C3～C6环烷基；
5)C1～C4含氟烷基；
R5为H，R4任选自：
1).H；
2).(CH2)nNR6R7；
1
3).(CH2)n-Het ；
或R4为H，R5任选自：
1)H；
2
2)Het ；
1 2
其中，n为0或1，Het 为含有1～3个N的非芳香杂环，Het 为含杂原子N，O和/或S的五元芳香杂环，所述非芳香及芳香杂环任一C原子或N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环烷基，或NR6R7取代；
R6，R7任选自：
1)H，
2)C1～C3烷基；
3)C1～C3含氟烷基；
4)C3～C6环烷基；
或R6和R7通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。
2.根据权利要求1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，
1
其特征是，所述Z为N，L 为NH，R1选自：
1)甲基，乙基，异丙基，叔丁基；
2)环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
3.根据权利要求1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述R1与A形成的并五元杂环为以下结构之一：
4.根据权利要求1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述R2任选自以下结构：
1)H；
2)甲基，乙基，异丙基，叔丁基；
3)环丙基；
4)F，Cl，Br；
5)三氟甲基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述C环为以下结构之一：
1 2
R3、R6、R7、Het 的定义与权利要求1相同，Het 选自取代咪唑类化合物、取代吡唑类化合物、取代恶唑类化合物、取代三氮唑类化合物、取代四氢噁唑类化合物、或取代噻唑类化合物。
6.根据权利要求1所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述具有式Ⅰ结构的化合物为以下之一：
其中，X，Y，Z，任选为N，CH，D环为含有1～3个氮原子的杂环，D与A环所并环为以下结构之一：
R1，R2，R3，R6，R7，，L1，L2，Het1，Het2的定义与权利要求1相同。
7.根据权利要求6所述的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征是，所述杂环炔苯类化合物选自以下化合物：
3-((2-(环丙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
N-(3-(1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(环丙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(甲基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)苯甲酰胺、
3-((2-(乙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(哌
啶-1-取代)嘧啶-5-取代)乙炔基)苯甲酰胺、
3-((6-氨基吡啶-3-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取
代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((2-(环丙基氨基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪
唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，
5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
3-((2-(环己基氨基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪
唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(苯氨基)嘧啶-5-取代)乙炔基)苯甲酰胺、
3-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((2-(2-羟基乙胺)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪
唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
N-(3-(1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡唑[1，5-a]嘧
啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
3-(咪唑[1，2-a]嘧啶-6-取代乙炔)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取
代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪
唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(1H-咪唑-1-取
代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-([1，2，4]三氮唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、
3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
(S)-3-((2-(2，3-二羟基丙胺)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲
基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((2-(二乙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪
唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((2-(叔丁基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪
唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((2-(2-异丙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪
唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、
3-((2-胺基嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取
代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺。
8.一种治疗肿瘤的药用组合物，其由权利要求1-7任一项所述的杂环炔苯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
9.权利要求1-7任一项所述杂环炔苯类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征是：所述肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌等中的任一种。

说明书全文

杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用

技术领域

[0001] 本发明属于化学医药领域，具体地涉及具有式(I)结构特征的杂环炔苯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。

背景技术

[0002] 肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％～25％。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。

[0003] 肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以Gleevec(STI571)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。

[0004] 蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。

[0005] 目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验，有的已经上市，并取得了较好的治疗效果。如：用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病(CML)及胃肠间质瘤的Bcr-Abl抑制剂Gleevec；用于治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂Iressa和Tarceva等。Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就也被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。

[0006] 针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。有确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括：Bcr-Abl与慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)；c-KIT与胃肠间质瘤(GIST)、系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis，SM)；PDGFR和慢性骨髓单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberan)、高嗜酸细胞综合征；Flt3与部分急性粒细胞性白血病；B-Raf与黑色素瘤(melanoma)；RET与甲状腺癌等。此外，c-KIT与小细胞肺癌有密切关系。

[0007] 2001年美国FDA批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的第一个靶向治疗药物STI571(Gleevec，Imatinib mesylate，中文名“格列卫”，Novartis Pharmaceuticals)酪氨酸蛋白激酶抑制剂，主要作用于Bcr-Abl，cKit，PDGFR等。临床上STI571单药治疗可使98％的CML病人获得临床血液学的缓解，53％获得细胞遗传学缓解。

[0008] 然而随着STI571在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出：部分癌症病人对STI571天然耐受(primary resistance)；另一部分病人开始用药时有反应，但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受(secondary resistance)。长期服用的患者易产生耐受性。耐受性是指慢性期患者经STI571治疗后未出现完全血液学反应或加速期和急变期患者经STI571治疗后未能恢复到慢性期。临床上，急变期(blast-crisis)的CML、Bcr-Abl阳性的ALL病人对STI571耐受较普遍，约70％的这两类病人在用药3～6个月出现对STI571耐药。而且一旦出现耐药，病情往往进展迅速。获得性耐受被认为是肿瘤细胞为逃避杀伤的一种防卫，其机制有多种，包括：①靶基因(Bcr-Abl，c-KIT，PDGFR)扩增；②靶基因突变；③靶基因非依赖性肿瘤克隆的形成；④α-1酸性糖蛋白的产生和多药耐受基因MDR1的过度表达。但目前公认的主要机制是靶基因(Bcr-Abl，c-KIT，PDGFR)表达产物激酶域的继发突变(secondary mutation)。研究表明与STI571耐受关系明确的靶基因的常见点突变位点包括Bcr-Abl的E255K、E255V、T315I及D276G，c-KIT的D816V等。携有这些突变的患者容易复发，预后不好。有报道指出仅有50％的转移性胃肠间质瘤(GIST)病人对STI571反应，效果可靠，而这部分病人携带有c-KIT临膜域V560G突变。此外，尚有50％的转移性GIST病人对STI571缺乏反应。c-KIT酪氨酸激酶域的点突变(如D816V，T315I)则对STI571非常耐受。体外实验表明STI571不能抑制携有D816V c-KIT以及T315I突变株细胞的增殖；
携有D816V c-KIT的系统性肥大细胞增多症病人对STI571也不反应。

[0009] 如何克服STI571抵抗性是当今肿瘤医学的重要课题。寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制物是克服STI571抵抗性的的重要途径。例如，最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物Nilotinib(AMN107)、Dasatinib(BMS-354825)对部分(而不是全部)STI571抵抗性Bcr-Abl点突变(除T315I之外)病例有效。AMN107结合Abl激酶的位置与STI571相同，也是竞争性结合到非活化构型的Abl激酶，但与Abl的亲和力比STI571更强，药效约是后者的10～50倍。AMN107对除了T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10～1000nM。与STI571和AMN107不同，BMS-354825可以同时结合和抑制未活化和已活化的Bcr-Abl。BMS-354825对除了T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10～125nM。但是，AMN107和Dasatinib对T315I Bcr-Abl无效，且AMN107和STI571对c-KIT D816V点突变细胞无效。因此，研制出新型的、能有效杀伤STI571抵抗性c-KIT点突变(D816V)和Bcr-Abl点突变(包括T315I)携带细胞的小分子化合物在全球肿瘤治疗科学界和产业界都显得十分必要和迫切。

[0010] 事实上，目前的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因突变，并面临着临床适用范围较窄和等问题。因此，开发第二代蛋白酪氨酸激酶抑制剂以克服现有药物耐受并提高临床效果，具有重大意义。

[0011] 本发明涉及具有式(Ⅰ)结构特征的杂环炔苯类化合物。该类化合物可有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并可以克服现有药物(Gleevec)诱发的耐药，是一类新型的蛋白激酶抑制剂。

发明内容

[0012] 本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新的杂环炔苯类化合物。

[0013] 解决上述技术问题的技术方案如下：

[0014] 具有式(Ⅰ)结构特征的杂环炔苯类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子：

[0015]

[0016] Z任选为CH或N；L1任选自NH，-N＝，CH；L2任选为-CONH-或-NHCO-；

[0017] R1任选自：

[0018] 1)H；

[0019] 2)C1～C6烷基；

[0020] 3)C3～C6环烷基；

[0021] 4)被1或2个羟基取代的C1～C5烷基；

[0022] 5)苯基；

[0023] 6).能与A环Z位形成含1～3个N原子的含L1的并五元杂环的基1
团，其中，L 的定义与前述相同，X，Y，Z，任选为N，CH，D环为含有1～3个氮原子的杂环；R2任选自：

[0024] 1)H；

[0025] 2)卤素(F，Cl，Br)；

[0026] 3)C1～C5烷基；

[0027] 4)C3～C6环烷基；

[0028] 5)C1～C5含氟烷基；

[0029] R3任选自：

[0030] 1)H；

[0031] 2)卤素(F，Cl，Br)；

[0032] 3)C1～C4烷基；

[0033] 4)C3～C6环烷基；

[0034] 5)C1～C4含氟烷基；

[0035] R5为H，R4任选自：

[0036] 1).H；

[0037] 2).(CH2)nNR6R7；

[0038] 3).(CH2)n-Het1；

[0039] 或R4为H，R5任选自：

[0040] 1).H；

[0041] 2).Het2；

[0042] 其中，n为0或1，Het1为含有1～3个N的非芳香杂环，Het2为含1～3个杂原子N，O，S的五元芳香杂环，所述非芳香及芳香杂环任一C原子或N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环烷基，或NR6R7取代；

[0043] R6，R7任选自：

[0044] 1)H；

[0045] 2)C1～C3烷基；

[0046] 3)C1～C3含氟烷基；

[0047] 4)C3～C6环烷基；

[0048] R6和R7可通过C，O，N，S等原子进一步形成五元，六元，七元或八元环状结构。优1
选地，所述Z为N，L 为NH，R1优选为：

[0049] 1)甲基，乙基，异丙基，叔丁基；

[0050] 2)环丙基，环丁基，环戊基，环己基。

[0051] 所述R1与A形成的并环优选为以下结构：

[0052]

[0053] 所述R2任选自以下结构：

[0054] 1)H；

[0055] 2)甲基，乙基，异丙基，叔丁基；

[0056] 3)环丙基；

[0057] 4)F，Cl，Br；

[0058] 5)三氟甲基；

[0059] 所述C环优选为以下结构：

[0060]

[0061] R3及R6，R7的定义与前述相同，Het1定义与前述相同，Het2选自取代咪唑类化合物、取代吡唑类化合物、取代恶唑类化合物、取代三氮唑类化合物、取代四氢噁唑类化合物、或取代噻唑类化合物。

[0062] 优选地，本申请的另一个实施方案为具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，更优选为：

[0063]

[0064] 其中，X，Y，Z任选为N，CH；D环为含有1～3个氮原子的杂环，D与A所并环优选为以下结构：

[0065]

[0066] R1，R2，R3，R6，R7，，L1，L2，Het1，Het2的定义与上述相同。

[0067] 本发明的另一目的是提供上述化合物的应用。

[0068] 上述述化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

[0069] 本申请还涉及了利用有效剂量的上述化合物可以用于治疗胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病等过渡增殖性疾病。

[0070] 本发明涉及的杂环炔苯类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对Bcr-Abl，c-Kit，PDGF等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物(Gleevec)诱发的耐药。如本领域技术人员所理解的，本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过渡增殖性疾病。附图说明

[0071] 图1是实施例1的化合物D747对K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

[0072] 图2是实施例1的化合物D747对K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图；

[0073] 图3是实施例21的化合物D822对K562细胞肿瘤移植模型动物体重的影响结果示意图；

[0074] 图4是实施例21的化合物D822对K562细胞肿瘤移植模型动物肿瘤体积的影响结果示意图。

具体实施方式

[0075] 本发明所述化学物中，当任何变量(例如R1、R等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为.多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上.要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。

[0076] 本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基“中”C1-C5“的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，”C1-C5烷基“具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。

[0077] 本文所用术语“杂芳基”代表环中多达6个原子的稳定的单环或每个环中多达6个原子双环碳环，其中至少一个环为芳香环且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：咪唑基、三唑基、吡唑基、吠喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基。对于下列杂芳基的定义，“杂芳基”也理解为包括任何含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环的且含有一个环为非芳香性或不含有杂原子的例子中，应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。

[0078] 本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于：咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1，4-二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现.

[0079] 在一个实施方案中，杂环选自咪唑基、吡啶基、1-吡咯烷酮、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、噻吩基、噁唑基、三氮唑基、异噁唑基。

[0080] 正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。

[0081] 除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-C6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。

[0082] 在某些例子中，定义Het使其可与连接它们的氮共同形成4-7元单环或每个环为4-7元的双环杂环，且任选含有除氮外一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环任选被一个或多个选自R2的取代基取代。可如此形成的杂环的实例包括但不限于下列的杂环，须牢记杂环任选被一个或多个(且优选一个、两个或三个)选自R2的取代基取代：

[0083]

[0084] 本发明包括式Ⅰ～Ⅱ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。

[0085] 可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。

[0086] 因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。

[0087] 如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪，哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

[0088] Berg等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.’1977：66：1-19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。

[0089] 由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如竣基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。

[0090] 除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式(Ⅰ)的定义下允许有多取代基的化合物上。

[0091] 方案

[0092] 如方案A中所示式(Ⅰ)中化合物可以由3-溴-4-三氟甲基苯胺为起始原料通过5步反应合成。

[0093] 方案A

[0094]

[0095] 在一个实施方案中，本申请提供了一种利用具有式(Ⅰ)的化合物及其药学可接受的盐治疗人或其它哺乳动物肿瘤等过渡增殖性疾病或症状。

[0096] 在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或控制胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病等过渡增殖性疾病。

[0097] 在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以与目前应用的或正处开发阶段的雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂，Met抑制剂，Raf抑制剂，MEK抑制剂，MMP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂，MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等药物联合用药增加其临床效果。

[0098] 本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可根据下面的方法用于治疗下列的疾病以及下面没有列出的其它疾病：

[0099] 1)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的乳腺癌的方法。包括但不局限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。

[0100] 2)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的呼吸道癌的方法。包括但不局限于小细胞&非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

[0101] 3)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的脑癌的方法。包括但不局限于脑干和眼下神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果瘤体。

[0102] 4)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的雄、雌性生殖器官的肿瘤的方法。雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫内瘤。

[0103] 5)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的消化道的肿瘤的方法。包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌直肠癌、小肠癌或唾腺癌。

[0104] 6)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的尿道的肿瘤的方法。包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌。

[0105] 7)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物的眼癌的方法。包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜细胞瘤。

[0106] 8)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肝癌的方法。包括但不限于肝细胞瘤(具有或不具有纤维板变化的干细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)以及混合的肝细胞性胆管癌。

[0107] 9)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物皮肤癌的方法。包括但不限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克氏细胞皮肤癌以及非黑素瘤细胞癌。

[0108] 10)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物头颈癌的方法。包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌。

[0109] 11)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物淋巴瘤的方法。包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰森病和中枢神经系统淋巴瘤。

[0110] 12)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物肉瘤的方法。包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、林把肉瘤和横纹肌肉瘤。

[0111] 13)一种利用包含本申请所涉及的、具有式(Ⅰ)结构的化合物及其药学可接受的盐的药用组合物治疗人或其它哺乳动物白血病的方法。包括但不限于急性髓样白血病、急性林细胞白血病、慢性淋细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛细胞白血病。

[0112] 服用方式与剂量范围

[0113] 根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。

[0114] 在一个实施方案中，利用式(Ⅰ)化合物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量范围为在口服0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日二次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于多种大型哺乳动物，其优选的剂量范围为0.1～1500毫克/天/公斤体重，优选于0.5～100毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其每日剂量为1～500毫克。对于一些特别高活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。

[0115] 剂型

[0116] 这种含有活性成分的药用组合物可制成适于口服给药形式，例如片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。可根据药用组合物制造领域中任何已知方法制备预期口服给予的组合物，并且为提供药学上精制的及适口的制剂，这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂。片剂含有活性成分与无毒的适用于制造片剂的药学上可接受的辅料。这些辅料可为例如，惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂(granulating)和崩解剂例如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠(sodium crosscarmellose)、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或通过已知技术包衣从而掩盖药物的不良味道或延长在胃肠道中崩解和吸收且因而提供持续更长时间的药物效应。例如，可采用水溶性掩盖味道的原料例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙纤维素，或采用延时原料例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。片剂剂型可为0.1毫克/片、0.2毫克/片、0.25毫克/片、0.5毫克/片，1毫克/片，2毫克/片，5毫克/片，10毫克/片，25毫克/片，50毫克/片，100毫克/片，and 250毫克/片。其它剂型如胶囊等可作相似剂量参考。

[0117] 口服使用的制剂也可制成硬明胶胶囊剂，其中活性成分混合于惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土中；或制成软明胶胶囊剂，其中活性成分混合于水溶性载体例如聚乙烯二醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油中。

[0118] 水混悬液含有与适于制造水混悬液的辅料混合的活性材料。这种辅料为助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或烯化氧与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇一油酸，或烯化氧与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。此水混悬液也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

[0119] 可通过将活性成分混悬于植物油例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油中，或矿物油例如液体石蜡中制备油性混悬液。这种油性混悬液可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入上文所述的甜味剂和调味剂以提供适合口服的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚(butylated hydroxyanisol)或α生育酚储存这些组合物。

[0120] 可分散粉剂或颗粒剂适于通过加入水制备水混悬液而提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂及助悬剂已通过上文涉及的例子说明。也可存在其他辅料例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而储存。

[0121] 本发明组合物也可制成水包油乳状液的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适当的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂，及酯类或得自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，及所述偏酯和烯化氧的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。此乳剂也可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。

[0122] 可使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制备糖浆剂和酏剂。这种制剂也可含有湿润剂、防腐剂、调味剂和着色剂及抗氧化剂。

[0123] 药用组合物可制成无菌可注射的水溶液。在可接受的载体和溶剂中可采用水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。

[0124] 这种无菌可注射制剂也可制成活性成分溶于油相中的无菌可注射水包油微乳剂。例如，首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中，然后将油溶液放入水和甘油的混合物中并处理而制成微乳剂。

[0125] 这种可注射的溶液或微乳剂可通过局部单次快速静脉注射(local bolus injection)导入患者血流中。可选择的，以这种方法给予溶液或微乳有利于维持化合物的恒定循环浓度。为维持这种恒定浓度，可利用连续静脉注射递送装置。这种装置的一个实施例为Deltec CADD-PLUSTM model 5400静脉注射泵。

[0126] 这种药用组合物可制成用于肌内或皮下给药的无菌可注射溶液或油状混悬液形式。可根据已知技术使用上文中提到的分散剂或湿润剂及助悬剂制备这种混悬液。无菌可注射制剂也可制成在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。另外，常规采用非挥发油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可采用任何无刺激性的非挥发油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，发现在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。

[0127] 式Ⅰ～Ⅱ化合物也可以直肠给药的栓剂形式给药。可通过混合药物与适当的无刺激性辅料而制备这些组合物，其在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化从而释放药物。这种原料包括可可脂、甘油明胶、氢化的植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。

[0128] 为局部使用，采用含有式Ⅰ～Ⅱ化合物的乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬液等(为这种应用目的，局部应用包括口腔洗剂和漱口剂)。

[0129] 本发明化合物可经适当的鼻内载体和递送装置的局部使用以鼻内形式给药，或经皮肤使用本领域普通技术人员熟知的皮肤贴剂的形式给药。以经皮肤递送系统形式给药后，整个给药方案的给药剂量理所当然比间歇给药连续。本发明化合物也可以栓剂递送，采用的基质例如可可脂、甘油明胶、氢化的植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。

[0130] 如果给予受试人本发明化合物，正常由开处方医师通常根据每个患者的年龄、体重、性别和反应，及患者症状严重性相应改变剂量而确定日剂量。

[0131] 药物代谢物及前药

[0132] 本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。

[0133] 联合用药

[0134] 式Ⅰ～Ⅱ化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式&剂量保持不变，而同时或随后服用式Ⅰ～Ⅱ化合物。当式Ⅰ～Ⅱ化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式Ⅰ～Ⅱ化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式Ⅰ～Ⅱ化合物与其它一种或几种已知药物。当式Ⅰ化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式Ⅰ～Ⅱ化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。

[0135] 可以与式Ⅰ～Ⅱ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：

[0136] 雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂，Met抑制剂，Raf抑制剂，MEK抑制剂，MMP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂，MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。

[0137] 在一个实施方案中，可以与式Ⅰ～Ⅱ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-1b、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素α1、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来麟酸或它们的组合。

[0138] 以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。

[0139] 实施例1

[0140] 3-((2-(环丙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

[0141] (3-((2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0142]

[0143] 步骤1.5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯胺(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-benzenamine)

[0144]

[0145] 在一端密封的耐压管中，加入CuI 190mg(1mmol)，4-甲基咪唑1.64g(20mmol)，Cs2CO3 3.25g(10mmol)，氮气置换后加入3-溴-5-(三氟甲基)苯胺2.40g(10mmol)，1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-取代)乙基酮350mg(2mmol)，30mLDMF，密封后于110℃反应18h。冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析得产物2.19g(91％)。

[0146] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.06(s，1H)，7.35(s，1H)，6.97(s，1H)，6.93(s，1H)，6.81(s，1H)，5.87(br，2H)，2.15，(s，3H).

[0147] MS(ESI)，m/z：242(M++H+).

[0148] 步骤2.3-碘-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

[0149] (3-iodo-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzami

[0150]

[0151] 将3-碘-4-甲基苯甲酸628mg(2.2mmol)于20mLSOCl2中滴加2滴DMF，回流2h。减压蒸除SOCl2，加入6mL无水THF溶解，得淡黄色溶液待用。将步骤1所得化合物
524mg(2.0mmol)溶解于6mL无水THF中，加入三乙胺10mmol，于0滴加前述淡黄色溶液，滴加完毕，升至室温反应1h。加入饱和氯化钠溶液萃灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥后减压蒸除溶剂，经柱层析得产物873mg(90％)。
+ +

[0152] MS(ESI)，m/z：486(M+H).

[0153] 步骤3.3-乙炔基-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺

[0154] (3-ethynyl-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benza mide)

[0155]

[0156] 在一端密封的耐压管中，加入步骤2所得产物485mg(1.0mmol)，三甲基硅乙炔500mg(5.0mmol)，CuI 19mg(0.1mmol)，Pd(dppf)2Cl2 7mg(0.01mmol)，三乙胺1mL，乙腈
3mL，氮气置换后密封于80℃反应2h。冷却至室温，经2cm硅胶短柱过滤，滤渣用乙酸乙酯洗三次，减压旋干溶剂得褐色固体。将所得固体溶解于5mL甲醇中，加入980mg K2CO3室温+ +
搅拌3h，过滤，减压旋干溶剂，柱层析得产物344mg(90％)。MS(ESI)，m/z：384(M+H).[0157] 步骤4.5-溴-N-环丙基嘧啶-2-胺(5-bromo-N-cyclopropylpyrimidin-2-amine)

[0158]

[0159] 在一端密封的耐压管中，加入5-溴-2-氯嘧啶193mg(1.0mmol)，环丙胺285mg(5.0mmol)，乙醇3mL，密封后于80℃反应3h。冷却至室温，过滤得固体产物+ +
203mg(95％)。MS(ESI)，m/z：215(M+H).

[0160] 步骤5.3-((2-(环丙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D747)

[0161] (3-((2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazo l-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0162]

[0163] 在一端密封的耐压管中，加入步骤3所得产物192mg(0.5mmol)，步骤4所得产物107mg(0.5mmol)，CuI 19mg(0.1mmol)，Pd(OAc)22.2mg(0.01mmol)，PCy32.8mg(0.01mmol)，DIPEA 193mg(1.5mmol)，DMF 3mL，氮气置换后密封于60℃反应12h。冷却至室温，经2cm硅胶短柱过滤，滤渣用乙酸乙酯洗三次，减压旋干溶剂，柱层析得产物193mg(75％)。

[0164] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δppm 10.69(s，1H)，8.54(br，2H)，8.29(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(m，2H)，7.93(m，2H)，7.73(s，1H)，7.52(m，2H)，2.77(m，1H)，2.53(s，3H)，2.18(s，
3H)，0.71(m，2H)，0.53(m，2H).

[0165] MS(ESI)，m/z：517(M++H+).

[0166] 实施例2

[0167] N-(3-(1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(环丙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺(D729)

[0168] (N-(3-(1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methylbenzamide)[0169]

[0170] 合成方法如实施例1。

[0171] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δppm 10.73(s，1H)，8.55(br，2H)，8.33(d，J＝2.4Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.14(d，J＝ 1.2Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.80-7.76(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.53(s，3H)，2.18(s，3H)，0.73-0.68(m，2H)，
0.53-0.49(m，2H).

[0172] MS(ESI)，m/z：503(M++H+).

[0173] 实施例3

[0174] 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(甲基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)苯甲酰胺(D800)

[0175] (4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((2-(methylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)benzamide)

[0176]

[0177] 合成方法如实施例1。1

[0178] HNMR(400MHz，d-DMSO)，δppm 10.69(s，1H)，8.29(m，2H)，8.20-8.13(m，5H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.52(m，2H)，2.85(d，J＝4.4Hz，1H)，2.53(s，
3H)，2.18(s，3H).
+ +

[0179] MS(ESI)，m/z：491(M+H).

[0180] 实施例4

[0181] 3-((2-(乙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D755)

[0182] (3-((2-(ethylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(t rifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0183]

[0184] 合成方法如实施例1。

[0185] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δppm 10.69(s，1H)，8.52(br，2H)，8.29(s，1H)，8.21(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.13(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，2.52(s，3H)，2.18(s，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H).[0186] MS(ESI)，m/z：505(M++H+).

[0187] 实施例5

[0188] 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(哌啶-1-取代)嘧啶-5-取代)乙炔基)苯甲酰胺(D797)

[0189] (4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((2-(piperi din-1-yl)pyrimidin-5-yl)ethynyl)benzamide)

[0190]

[0191] 合成方法如实施例1。

[0192] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ1.51(4H，s)，1.62(2H，s)，2.16(3H，s)，3.77(4H，s)，7.47(2H，s)，7.70(1H，s)，7.88(1H，d，J＝6.4Hz)，8.15(3H，m)，8.28(1H，s)，8.53(2.0H，s)，10.66(1H，s).

[0193] MS(ESI)，m/z：545(M++H+).

[0194] 实施例6

[0195] 3-((6-氨基吡啶-3-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D827)

[0196] (3-((6-aminopyridin-3-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0197]

[0198] 合成方法如实施例1。

[0199] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.53(3H，s)，6.48(2H，s)，7.54(2H，m)，7.74(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝8.0，3.2Hz)，8.13(1H，d，J＝1.6Hz)，8.18(2H，s)，8.31(1.0H，s)，10.68(1H，s).

[0200] MS(ESI)，m/z：476(M++H+).

[0201] 实施例7

[0202] 3-((2-(环丙基氨基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D825)

[0203] (3-((2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0204]

[0205] 合成方法如实施例1。

[0206] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ0.51(2H，s)，0.70(2H，d，J ＝ 5.6Hz)，2.42(3H，s)，2.72(3H，s)，2.75(2H，m)，3.60(6H，br)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，
7.89(2H，m)，8.09(2H，m)，8.21(1H，s)，8.54(2H，s)，10.51(1H，s).

[0207] MS(ESI)，m/z：549(M++H+).

[0208] 实施例8

[0209] 3-((3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D833)

[0210] (3-((3H-imidazo[4，5-b]pyridin-6-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0211]

[0212] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.18(3H，s)，2.60(3H，s)，7.49(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，s)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(4H，mHz)，8.30(1H，s)，8.59(1H，s)，+ +10.72(1H，s).MS(ESI)，m/z：501(M+H).

[0213] 实施例9

[0214] 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺(D845)

[0215] (4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(pyra zolo[1，5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)benzamide)

[0216]

[0217] 合成方法如实施例1。

[0218] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.17(3H，s)，2.37(8H，m)，2.60(3H，s)，3.57(2H，s)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.0，3.29Hz)，8.06(1H，d，J＝2.00Hz)，8.21(2H，dd，J＝4.2，2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝
2.0Hz)，8.72(1H，d，J＝2.0Hz)，9.58(1H，d，J＝2.00Hz)，10.56(1H，s).

[0219] MS(ESI)，m/z：533(M++H+).

[0220] 实施例10

[0221] 3-((2-(环己基氨基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D828)

[0222] (3-((2-(cyclohexylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0223]

[0224] 合成方法如实施例1。

[0225] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ1.23(4H，m)，1.71(3H，m)，2.17(2H，s)，2.54(3H，s)，4.40(1H，q，J＝7.0Hz)，7.51(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，s)，7.94(1H，d，J＝7.48Hz)，8.14(2H，m)，8.29(1H，s)，8.49(1H，s)，8.84(1H，s)，10.68(1H，s).[0226] MS(ESI)，m/z：559(M++H+).

[0227] 实施例11

[0228] 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(苯氨基)嘧啶-5-取代)乙炔基)苯甲酰胺(D809)

[0229] (4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((2-(phenyla mino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)benzamide)

[0230]

[0231] 合成方法如实施例1。

[0232] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.18(3H，s)，2.56(3H，s)，7.02(1H，t，J ＝ 7.2Hz)，7.32(2.0H，t，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(3H，m)，7.93(1H，dd，J＝ 8.0，3.2Hz)，8.17(2H，s)，8.21(1H，s)，8.30(1H，s)，8.72(2H，s)，10.06(1H，s)，
10.71(1H，s).

[0233] MS(ESI)，m/z：553(M++H+).

[0234] 实施例12

[0235] 3-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D832)

[0236] (3-((1H-pyrrolo[2，3-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0237]

[0238] 合成方法如实施例8。

[0239] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.18(3H，s)，2.58(3H，s)，6.53(1H，q，J＝1.71Hz)，7.53(3H，m)，7.73(1H，s)，7.92(1H，dd，J ＝ 8.0，3.2Hz)，8.20(3H，m)，8.31(1H，s)，
8.46(1H，s)，10.70(1H，s)，11.95(1H，s).

[0240] MS(ESI)，m/z：500(M++H+).

[0241] 实施例13

[0242] 3-((2-(2-羟基乙胺)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D820)

[0243] (3-((2-(2-hydroxyethylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-i midazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0244]

[0245] 合成方法如实施例1。

[0246] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.19(3H，s)，2.53(3H，s)，3.15(1H，m)，3.41(2H，m)，3.53(2H，m)，4.73(1H，t，J＝5.2Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，s)，7.741H，s)，
7.91(1H，m)，8.00(1H，s)，8.16(2H，m)，8.31(1H，s)，8.52(1H，s)，10.71(1H，s).[0247] MS(ESI)，m/z：521(M++H+).

[0248] 实施例14

[0249] N-(3-(1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺(D819)

[0250] (N-(3-(1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-4-methyl-3-(pyrazolo[1，5-a]pyri midin-6-ylethynyl)benzamide)

[0251]

[0252] 合成方法如实施例1。

[0253] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.61(3H，s)，6.85(1.0H，d，J＝2.0Hz)，7.21(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝8.0，3.2Hz)，8.23(2H，m)，8.35(3H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝2.00Hz)，9.59(1H，d，J＝2.0Hz)，10.77(1H，s).[0254] MS(ESI)，m/z：487(M++H+).

[0255] 实施例15

[0256] 4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺(D818)

[0257] (4-methyl-N-(3-(3-methyl-1H-1，2，4-triazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(pyrazolo[1，5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)benzamide)

[0258]

[0259] 合成方法如实施例1。

[0260] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.40(3H，s)，2.60(3H，s)，6.85(1H，d，J ＝ 1.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(2H，m)，8.26(2H，m)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，8.64(1H，s)，
8.73(1H，d，J＝2.0Hz)，9.32(1H，s)，9.58(1H，d，J＝1.2Hz)，10.80(1H，s).[0261] MS(ESI)，m/z：502(M++H+).

[0262] 实施例16

[0263] 3-(咪唑[1，2-a]嘧啶-6-取代乙炔)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D799)

[0264] (3-(imidazo[1，2-a]pyrimidin-6-ylethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0265]

[0266] 合成方法如实施例1。1

[0267] HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.19(3H，s)，2.59(3H，s)，7.50(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，s)，7.82(1H，s)，7.97(2H，m)，8.17(1H，s)，8.22(2H，d，J＝2.0Hz)，8.31(1H，s)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，9.40(1H，d，J＝2.4Hz)，10.73(1H，s).+ +

[0268] MS(ESI)，m/z：501(M+H).

[0269] 实施例17

[0270] 3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D767)

[0271] (3-((1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0272]

[0273] 合成方法如实施例1。

[0274] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ13.95(s，1H)，10.72(s，1H)，8.75(s，1H)，8.54(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23(s，3H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J ＝
8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，2.60(s，3H)，2.19(s，3H).

[0275] MS(ESI)，m/z：501(M++H+).

[0276] 实施例18

[0277] 3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D831)

[0278] (3-((1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(1H-imidazol-1-yl)-5-(tri fluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0279]

[0280] 合成方法如实施例1。1

[0281] HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ13.92(s，1H)，10.72(s，1H)，8.72(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.32(s，2H)，8.21(s，3H)，7.95(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.79(d，J ＝
4.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，2.58(s，3H).
+ +

[0282] MS(ESI)，m/z：487(M+H).

[0283] 实施例19

[0284] 3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D835)

[0285] (3-((1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(3-methyl-1H-1，2，4-triazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0286]

[0287] 合成方法如实施例1。1

[0288] HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ13.92(s，1H)，10.76(s，1H)，9.30(s，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.52(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.26(m，3H)，7.97(m，2H)，7.55(d，J ＝
8.0Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.38(s，3H).
+ +

[0289] MS(ESI)，m/z：502(M+H).

[0290] 实施例20

[0291] 3-([1，2，4]三氮唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D798)

[0292] (3-([1，2，4]triazolo[1，5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazo l-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0293]

[0294] 合成方法如实施例1。

[0295] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.17(3H，s)，2.60(3H，s)，7.48(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，s)，8.22(2H，m)，8.29(1H，s)，8.78(1H，s)，9.09(1H，d，J＝2.4Hz)，9.88(1H，d，J＝2.4Hz)，10.74(1H，s).[0296] MS(ESI)，m/z：502(M++H+).

[0297] 实施例21

[0298] 4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑[1，5-a]嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺(D822)

[0299] (4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)3-(pyrazolo[1，5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)benzamide)

[0300]

[0301] 合成方法如实施例1。

[0302] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.18(3H，s)，2.59(3H，s)，6.84(1H，m)，7.49(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，s)，7.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.16(1H，s)，8.21(2H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，s)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，9.57(1H，d，J＝2.0Hz)，10.74(1H，s).

[0303] MS(ESI)，m/z：502(M++H+).

[0304] 实施例22

[0305] 3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D821)(3-((1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)be nzamide)

[0306]

[0307] 合成方法如实施例1。

[0308] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ13.94(s，1H)，10.59(s，1H)，8.75(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(m，3H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.0，2.0Hz，
1H)，7.64(m，3H)，2.59(s，3H).

[0309] MS(ESI)，m/z：421(M++H+).

[0310] 实施例23

[0311] 3-((1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D824)

[0312] (3-((1H-pyrazolo[3，4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)m ethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0313]

[0314] 合成方法如实施例1。

[0315] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ13.92(s，1H)，10.55(s，1H)，8.72(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(m，3H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.0，2.0Hz，
1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.10(brs，8H)，2.71(s，
3H)，2.57(s，3H).

[0316] MS(ESI)，m/z：533，(M++H+).

[0317] 实施例24

[0318] (S)-3-((2-(2，3-二羟基丙胺)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D834)

[0319] ((S)-3-((2-(2，3-dihydroxypropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-met hyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0320]

[0321] 合成方法如实施例1。1

[0322] HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ2.31(3H，s)，2.98(1H，s)，3.65(2H，br)，4.57(1H，s)，4.78(1H，s)，7.49(4H，br)，7.70(1H，br)，7.99(2H，m)，8.22(4H，s)，8.50(2H，s)，10.67(1H，s).
+ +

[0323] MS(ESI)，m/z：551(M+H).

[0324] 实施例25

[0325] 3-((2-(二乙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D807)

[0326] (3-((2-(diethylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0327]

[0328] 合成方法如实施例1。

[0329] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δppm 10.65(s，1H)，8.54(br，2H)，8.29(s，1H)，8.18(m，3H)，7.88(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48(m，2H)，3.62(m，4H)，2.52(s，3H)，2.17(s，
3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H).MS(ESI)，m/z：533(M++H+).

[0330] 实施例26

[0331] 3-((2-(叔丁基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D806)

[0332] (3-((2-(tert-butylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0333]

[0334] 合成方法如实施例1。

[0335] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ10.69(s，1H)，8.51(s，2H)，8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.52(m，2H)，7.38(s，
1H)，2.55(s，3H)，2.18(s，3H)，1.39(s，9H).

[0336] MS(ESI)，m/z：533，(M+H+).

[0337] 实施例27

[0338] 3-((2-(2-异丙基胺基)嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D752)

[0339] (3-((2-(isopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)

[0340]

[0341] 合成方法如实施例1。

[0342] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ10.69(s，1H)，8.51(s，2H)，8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.50(m，2H)，4.08(m，1H)，2.51(s，3H)，2.18(s，3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H).[0343] MS(ESI)，m/z：519，(M++H+).

[0344] 实施例28

[0345] 3-((2-胺基嘧啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(D803)

[0346] (3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifl uoromethyl)phenyl)benzamide)

[0347]

[0348] 合成方法如实施例1。

[0349] 1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ10.69(s，1H)，8.48(s，2H)，8.31(m，2H)，8.16(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.51(s，2H)，7.20(m，2H)，2.52(s，3H)，
2.19(s，3H).

[0350] MS(ESI)，m/z：477，(M++H+).

[0351] 实施例29

[0352] 用不同浓度的杂环炔苯类化合物(1×10-10～1×10-6M)分别处理K562(慢性白血病)，MOLT-4(急性白血病)，U937(慢性白血病)，MEG-01(慢性白血病)，L78(肺癌)，Ba/F3(携带T315I Bcr/Abl突变，对STI571耐受)等六种细胞，72小时后MTT或者CCK8，再孵育4小时，然后用酶标仪测定其在570nm(CCK8，450，650nm)的吸光值。结果发现，杂环炔苯类化合物处理可明显降低各种细胞对MTT的吸收，说明杂环炔苯类化合物可显著抑制上述细胞的增殖，尤其是抑制K562(慢性白血病)，Ba/F3(携带T315I Bcr/Abl突变，对STI571耐受)细胞的增值，抑制率与药物浓度成正相关。根据杂环炔苯类化合物对这六种细胞的生长抑制作用，我们计算出其半数抑制浓度(IC50)值如表1和2所描述。(所用化合物分别为实施例1-28所制备的化合物，在表1中用Drug No.标号表示)。

[0353] 表1.部分化合物对不同肿瘤细胞生长抑制的IC50(μM)

[0354]K562 MOLT U937 MEG-01
L78
Drug No. (慢性 -4(急性 (慢性 (慢性
(肺癌)
白血病) 白血病) 白血病) 白血病)
D729 2.09nM 5.75 6.58
D747 2.6nM ＞10 11.54 7.537 10.57
D752 0.003477 12.67 8.988 22.6 ＞10
D755 7.595nM ＞10 ＞10 ＞10 11.76
D767 0.2081nM ＞100nM ＞100nM ＞100nM 11.77nM
D768 2.597nM ＞100nM ＞100nM ＞100nM ＞100nM
D770 99.51nM ＞100nM ＞100nM 3684nM ＞100nM
D771 128.6nM ＞100nM
D797 ＞100nM ＞10nM ＞100nM ＞100nM
D798 33.99nM ＞10nM ＞100nM ＞100nM
D799 36.2nM ＞100nM ＞100nM ＞100nM
D800 1.097nM ＞100nM ＞100nM ＞100nM
K562 MOLT U937 MEG-01
L78
Drug No. (慢性 -4(急性 (慢性 (慢性
(肺癌)
白血病) 白血病) 白血病) 白血病)
D801 141.3nM ＞100nM ＞100nM 563806nM
D803 1.517nM 132nM 147.1nM ＞100nM
147.3
D806 ＞100nM ＞100nM 131.3nM
nM
126.3
D807 128.5nM ＞100nM ＞100nM
nM
D809 ＞100nM ＞100nM ＞100nM 114.9nM
＞100
D818 1.383nM ＞100nM 210.1nM
nM
D819 1.504nM 145.8nM 2208nM 122nM
＞100
D820 1.374nM 134.3nM ＞100nM
nM
D821 0.7241nM ＞100nM
D822 4.343nM ＞100nM
D823 ＞100nM ＞100nM
D824 0.4941nM ＞100nM
D825 1.882nM 92.89nM
D827 2.683nM 1851nM
D828 30.93nM ＞100nM
D831 0.4661nM 7134nM
K562 MOLT U937 MEG-01
L78
Drug No. (慢性 -4(急性 (慢性 (慢性
(肺癌)
白血病) 白血病) 白血病) 白血病)
＞100
D832 7.273nM
nM
＞100
D834 8.703nM
nM
＞100
D835 0.4018nM
nM
＞100
D845 0.3013nM
nM

[0355]

[0356] 表2.部分化合物对白血病Ba/F3细胞(携带T315I Bcr/Abl突变，对STI571耐受)生长抑制的IC50(μM)。

[0357]DrugNo. Ba/F3(T315I)
D729 ＜0.1

[0358] 实施例30

[0359] 5*106个K562细胞接种到BALB/C-nu裸鼠的右前腋下，待瘤体增长至100～200mm3大小时分组口服给药，设2个剂量组，25mg/kg和50mg/kg，po，qd，8～10只/组，每2天称取一次动物体重，量取瘤体积(分组当天记录初始瘤体积和体重)。瘤体积计算公式为：V＝π/6*a*b*b。结果发现D747和D822对动物体重无明显影响，均表现出良好的体内抑制肿瘤生长活性。2个化合物均能完全抑制肿瘤的生长，把移植瘤瘤细胞完全杀死，达到移植瘤的完全治愈；D747和D822的体内抗肿瘤活性均较Imatinib为好。结果见说明书附图1，2，3，4。

[0360] 实施例31

[0361] 大鼠药代动力学和生物利用度试验。SD大鼠，雌雄各2只，单次给药，口服(25mg/kg)和静脉(2.5～10mg/kg)给药，给药后在合适的时间点采集动物血样，肝素抗凝，3000rpm*10min，取上清，-20℃保存备HPLC-MS分析。血样采用乙腈沉淀蛋白，12000rpm*10min，上清用于HPCL-MS分析。数据采用DAS2.0进行参数拟合，分别获得房室模型和非房室模型参数。根据AUC数据计算化合物的口服生物利用度。结果见下表，其中D747，D752，D755，D767，D800，D822均具有合适的药动参数(T1/2和BA等)，能够满足体内药效试验需要。

[0362] 表3.部分化合物药代动力学研究结果。

[0363]

[0364] 以上是针对本发明的可行实施例的具体说明，但该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。

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秋茄石油醚提取物的抗前列腺癌应用	2020-05-13	101
秋茄乙醇提取物的抗前列腺癌应用	2020-05-13	153
BAP18在促进前列腺癌方面的应用	2020-05-13	632
前列腺癌甲基化分析法	2020-05-11	860
前列腺癌的检测	2020-05-11	737
前列腺癌的生物标记	2020-05-12	312
前列腺癌的判定方法	2020-05-12	572
前列腺癌的标志物组及其应用	2020-05-13	113
前列腺癌预后方法	2020-05-11	965
前列腺癌鉴定	2020-05-11	712

杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用

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