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用作速激肽拮抗剂的(氮杂环丁－1－基烷基)内酰胺

阅读：308发布：2020-08-30

专利汇可以提供用作速激肽拮抗剂的(氮杂环丁－1－基烷基)内酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由氟，-COOH，-COO(C1-C4烷基)，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7环烷基可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷 氧 基，羟基，氟，氟(C1-C4)烷基和氟(C1-C4)烷氧基的取代基取代或未取代；R1为苯基， 萘 基噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，其中每个基团都可以由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基的取代基取代或未取代；R2为-CO2H，-CONR3R4，-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5(C2-C5链烷酰基)，-NR3R4，-NR5CONR5R6，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-，(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-，-NR5COCF3，-NR5SO2CF3，-NR5(SO2C1-C4烷基)，-NR5SO2NR5R6，-NR5(SO2芳基)，- N(芳基)(SO2C1-C4烷基)，-OR5，-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6，het3或(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)或(h)中的基团；X为C1-C4亚烷基；X1为连接键或C1-C6亚烷基；X2为连接键，CO，SO2或NR5CO；并且m为0，1或2；并提供在制备含这些衍 生物 的组合物中所使用的中间体和作为这些衍生物的速激肽拮抗剂的应用。，下面是用作速激肽拮抗剂的(氮杂环丁－1－基烷基)内酰胺专利的具体信息内容。

1、式(Ⅰ)化合物或其可药用盐： 其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由 氟，-COOH,-COO(C1-C4烷基)，C3-C7环烷基，金刚烷基， 芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7环烷基可由1或2个取代基 取代或未取代，所述各取代基独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基， C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟(C1-C4烷基)和氟(C1-C4烷氧基)；
R1是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们可由1或2个取 代基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧 基，卤素和三氟甲基；
R2是-CO2H,-CONR3R4,-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5 (C2-C5链烷酰基)，-NR3R4,-NR5CONR5R6,(C3-C7环烷基 -C1-C4烷基)R5N-,(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-, -NR5COCF3,NR5SO2CF3,-NR5(SO2C1-C4烷基)， -NR5SO2NR5R6,-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)， -OR5,-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6,het3或下式的基团： 或
R3和R4各独立地选自H和由羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1 -C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2 或het2取代或未取代的C1-C4烷基；
R5和R6各独立地选自H,C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4 烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基可由氟取代或未 取代；
R7为H,C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4烷基)或，所述苯基可由 1或2个取代基取代或未取代，其中所述取代基各独立地选自C1-C4烷 基，氟(C1-C4烷基)，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4烷氧基)；
R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基和C2-C5 链烷酰基氧基；
R9为-NR5R6,-NR5COR5,-NR5SO2CF3,-NR5(SO2C1-C4 烷基)，-NR5SO2NR5R6,-NR5COO(C1-C4烷基)， -NR5CONR5R6,-NR5(SO2吗啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基) (SO2C1-C4烷基)或下式基团：
X为C1-C4亚烷基；
X1为连接键或C1-C6亚烷基；
X2为连接键，CO,SO2或NR5CO；
W为亚甲基，CO,CH(OH),CH(OH)2,CH(C1-C4烷氧基),CHCO2H, CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6,CHF,CF2,CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡 咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)，CH(苯并噁唑2-基)，CHR9,O, S(O)P,NR5,N(C3-C7环烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6, NSO2CF3,NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)， NCONR5R6,NCOR5,NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；
W1为亚甲基，CO,CH(OH),CH(OH)2,CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H, CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6,CHF,CF2,CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡 咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)或CHR9；
W2为W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；
m为0,1或2；
当W不为亚甲基时，n为1或2并且当W为亚甲基时，n为0,1，或 2；
p为0,1或2；
q为1或2；
r为1,2,3或4；
在R,R2,R9和W的定义中所使用的“芳基”指由C1-C4烷基， 卤素，-OR5，氟(C1-C4烷基)，C2-C5烷酰基，-CONR5R6， -SO2NR5R6或苯基取代或未取代的萘基或苯基；
在R的定义中所使用的“het1”指噻吩基或者包含1或2个氮杂原子， 或者1个氮杂原子和1个氧或硫杂原子的5-或6-元环杂芳基，它们可 由1或2个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基， C1-C4烷氧基，卤素，氟(C1-C4烷基)，和氟(C1-C4烷氧基)；
在R3和R4的定义中所使用的“het2”指4--7-元环，包含1或2个 独立地选自氮，氧和S(O)P杂原子的非芳香族，杂环基，所述基团可由1 或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4烷基)的 取代基取代或未取代并且所述环的氮杂原子可携带或不携带H,C1-C4 烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；
并且在R2的定义中所使用的“het3”指与苯环稠合或未稠合的，通过 N连接的，包含1-4个氮杂原子的5-元环杂芳基，该5-元环杂芳 基及其在苯环稠合的部分可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，氟和 氟(C1-C4烷基)的取代基取代或未取代。
2、权利要求1化合物，其中
R为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或het1，所述烷基是被 -COOH、-COO(C1-C4烷基)取代或未被取代的，所述环烷基是被 独立选自C1-C4烷基和氟的1-2个取代基取代的或未被取代的；
R1为由1或2个独立地选自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基；
R2为-CONR3R4,-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4,het3 或下式基团： 或 其中R3和R4独立地选自C1-C4烷基和由羟基或C1-C4烷氧基取代的 C1-C4烷基，R5和R6独立地选自H，由氟取代的或未取代的C1-C4 烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟 基或C2-C5烷基酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH),CH(C1- C4烷氧基)，CHCO2H,CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并噁唑- 2-基)，CHNR5R6,CHNR5COR5,CHNR5(SO2C1-C4烷基)， CHNR5COO(C1-C4烷基)，O,S(O)P,NR5,NSO2(C1 -C4烷基)，NSO2NR5R6,NSO2(吗啉代)，NCONR5R6,NCOR5, NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)，当W不为亚甲基时，n为1 或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，且p为0,1或2。
并且X,X1,X2,m，芳基和het3如前面权利要求1的定义。
3、权利要求2的化合物，其中
R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1 -C6烷基、被独立地选自C1-C4烷基和氟的1或2个取代基取代的或未 取代的C3-C7环烷基、被独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧 基、氟代(C1-C4烷基)、C2-C5烷酰基、-SO2N(C1-C4烷基) 2和苯基的1或2个取代基取代的或未取代的苯基或者含有1或2个氮杂原 子的5或6元环杂芳基；
R1为由1或2个独立地选自氟和氯的取代基取代的或未取代的苯基； R2为-CONR3R4,-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4，与N- 连接的含有1或2个氮杂原子的5-元环杂芳基或下式基团： 或 其中R3和R4独立地选自甲基和由羟基或甲氧基取代的C1-C4烷基，R5 和R6独立地选自H，甲基，三氟甲基和环丙基甲基，R7为H，羟基或苯 基，R8为羟基或乙酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH),CHOCH3, CHOCH2CH3,CHO(CH2)2CH3,CHOC(CH3)3,CHCO2H, CHCO2CH3,CHCO2CH2CH3,CH(苯并噁唑-2-基)，CHNH2, CHNHCH2(环丙基)，CHNHCOCH3,CHNHSO2CH3, CHNHCOO(CH3)3,O,S(O)P,NH,NCH3,NCH2(环丙基)， NSO2CH3,NSO2NH2,NSO2NHCH3,NSO2N(CH3),NSO2(吗 啉代)，NCONH2,NCONCCH3,NCOCH3,NCOCF3,NCO(苯 基)或NCO2C(CH3)3，当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为 亚甲基时，n为0或1，且p为0,1或2；
并且X,X1,X2和m如前面权利要求2的定义。
4、权利要求3的化合物，其中
R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未被取代的C1 -C6烷基、被独立地选自甲基和氟的1或2个取代基取代的或未取代的C3 -C7环烷基、被独立地选自甲基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、乙酰基、 -SO2N(甲基)2和苯基的1或2个取代基取代的或未取代的苯基或者吡 啶基；
并且R1,R2,X,X1,X2和m如前面权利要求3的定义。
5、权利要求4的化合物，其中
R为5-羧基戊基，5-叔丁氧基羰基戊基，环丙基甲基，二环丙基甲 基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲基环己基甲基，4,4 -二氟环己基甲基，2-环丙基乙基，2,2-环丙基乙基，1-环己基 乙基，2-环己基乙基，环庚基甲基，苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄 基，4-甲基苄基，4-氟苄基，2,4-二氯苄基，3-甲氧基苄基，2 -三氟甲基苄基，3,5-二(三氟甲基)苄基，3-乙酰基苄基，3- (N,N-二甲基氨磺酰)苄基，4-苯基苄基，1-苯基乙基，2-吡 啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基；
R1为苯基，3,4-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3,4-二 氯苯基；
R2为N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基，N-环己基氨 基甲酰基，N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基，N-(2-羟基-2 -甲基丙基)-N-甲基氨基，N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基， 咪唑-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，哌啶子基，2,6-二甲基哌 啶子基，3-羟基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4 -乙基氧基哌啶子基，4-(正丙基氧基)哌啶子基，4-(叔丁基氧基) 哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基，4-乙基氧基 羰基哌啶子基，4-(苯并噁唑-2-基)哌啶子基，4-氨基哌啶子基， 4-环丙基甲基氨基哌啶子基，4-乙酰氨基哌啶子基，4-甲磺酰氨基哌 啶子基，4-(叔丁基氧基羰基氨基)哌啶子基，吗啉代，2-苯基吗啉 代，高吗啉代，硫代吗啉代，1-氧硫代吗啉代，1,1-二氧硫代 吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-环丙基 甲基-哌嗪-1-基，4-甲磺酰基哌嗪-1-基，4-氨基磺酰基哌嗪 -1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-二甲基氨基磺酰基哌 嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基，氨基甲酰基哌嗪-1-基， 4-N-甲基胺甲酰基哌嗪-1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-三 氟乙酰基哌嗪-1-基，4-苯甲酰基哌嗪-1-基，4-(叔丁氧基羰 基)哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶子基羰基，3-氧代吗啉 代，3-羟基-8-氮杂二环〔3,2,1〕辛-8-基或3-乙酰氧基 -8-氮杂二环〔3,2,1〕辛-8-基；
X为亚乙基或亚丙基；
X1为连接键；
X2为连接键或CO；
并且m如前面权利要求4的定义。
6、权利要求5化合物，其中
R为环丙基甲基，二环丙基甲基，2-环丙基乙基，2,2-二环丙基 乙基，环己基甲基，4,4-二氟环己基甲基，环庚基甲基或苄基；
R1为3,4-二氟苯基，4-氯苯基或3,4-二氯苯基；
R2为4-氨基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，吗啉 代，1-氧硫代吗啉代，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基磺酰基 哌嗪-1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌 嗪-1-基，4-氟哌啶子基，4,4-二氟哌啶子基，4-氧哌啶子基， 4-(五氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基和4-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪- 1-基；
X为亚乙基；
X2为连接键；
m为1；
并且X1如前面权利要求5的定义。
7、权利要求1-6中任-化合物，其中X为-CH2CH2-，并且该化 合物在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有(S)-立体化学。
8、权利要求1化合物，其中 (ⅰ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为吗啉代，X为 -CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅱ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为 吗啉代，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1； (ⅲ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为 4-氨基哌啶子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅳ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰 基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅴ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4 -羟基哌啶子基，X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1； (ⅵ)、R为2-环丙基乙基，R1为3,4-二氯苯基，R2为吗啉代， X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅶ)、R为2-环丙基乙基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-甲基 磺酰基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅷ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-氟哌啶 子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅸ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为 4-氧哌啶子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅹ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶 子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1；或 (ⅹⅰ)、R为环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶 子，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1：
或在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有(S)-立体化学的任一该 化合物，或其任一可药用盐。
9、权利要求1中式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，其中
R为由氟，C3-C7环烷基，金刚烷基，芳基或het1取代或未取代的C1 -C6烷基，所述环烷基可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4 烷氧基，羟基，氟，氟(C1-C4烷基)和氟(C1-C4烷氧基)的取代 基取代或未取代；
R1为由1或2个取代基取代或未取代的苯基，所述取代基独立地选自 C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和三氟甲基或者为萘基，噻吩基；
R2是-CO2H,-CONR3R4,-CONH(C3-C7环烷基)，-CON (C1-C4烷基)(C3-C7环烷基)，-NH(C2-C5链烷酰基)，- N(C1-C4烷基)(C2-C5链烷酰基)，-NR3R4,het3或下式的基 团：
R3和R4各独立地选自H和由羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1 -C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2 或het2取代或未取代的C1-C4烷基；
R5和R6各独立地选自H,C1-C4烷基；
R7为H,C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4烷基)或苯基，所述苯基 可由1或2个取代基取代或未取代，其中所述取代基各独立地选自C1-C4 烷基，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4烷氧基)；
R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基和C2-C5 链烷酰基氧基；
X为C1-C4亚烷基；
W为亚甲基，CH(OH),CH(C1-C4烷氧基)，CHF,CF2,CHNH(C1 -C4烷基)，CHN(C1-C4烷基)2，CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡咯 烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CHNH(C2-C5链烷酰基)，CHN(C1 -C4烷基)(C2-C5链烷酰基)，CHNHSO2(C1-C4烷基)，CHN (C1-C4烷基)(SO2(C1-C4烷基))，O,S(O)P,NH,N(C1 -C4烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NH2,NSO2NH(C1-C4烷基)， NSO2N(C1-C4烷基)2，NCONH2,NCONH(C1-C4烷基)，NCON(C1-C4 烷基)2,N(C2-C5链烷酰基)或NCO2(C1-C4芳基)；
m为0或1；
当W不为亚甲基时，n为1或2并且当W为亚甲基时，n为0,1，或 2；
p为0,1或2；
在R的定义中所使用的“芳基”指由1或2个取代基取代或未取代的萘 基或苯基，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基， 氟(C1-C4烷基)，氟(C1-C4烷氧基)，C2-C5链烷酰基，-CONH2-,-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)2,-SO2NH2, -SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)2和苯基；
在R的定义中所使用的“het1”指包含1或2个氮杂原子，或者1个氮 杂原子和1个氧或硫杂原子的5-或6-元环杂芳基；
在R3和R4的定义中所使用的“het2”指，包含1或2个独立地选自 氮，氧和S(O)P杂原子的非芳香族，4--7-元环杂环基，所述基团可由1 或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4烷基)的 取代基C-取代或未取代并且所述环的氮杂原子可携带或不携带H,C1- C4烷基，C2-C5链烷酰基，-CONH2,-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1 -C4烷基)2，-SO2NH2,-SO2NH(C1-C4烷基)或-SO2N(C1- C4烷基)2取代基；
并且在R2的定义中所使用的“het3”指通过N连接的，包含1-4 个氮杂原子的5-元环杂芳基，并且可由1或2个独立地选自C1-C4烷基， 氟(C1-C4烷基)的取代基取代或未取代。
10、含有权利要求1-11中任一式(Ⅰ)化合物或其可药用盐与可药 用稀释剂或载体的药用组合物。
11、分别利用权利要求1-9中任一式(Ⅰ)化合物、或其药用盐、 或其混合物，生产通过对人NK1,NK2或NK3受体，或其中几个受体 上的速激肽作用产生拮抗作用来治疗疾病的药物。
12、权利要求11的应用，其中所述疾病为炎性疾病，包括关节炎， 牛皮癣，哮喘或肠炎；中枢神经系统疾病，包括焦虑，抑郁，痴 呆或精神病；胃肠道疾病，包括功能性肠炎，过敏性肠综合症， 胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回肠炎；泌尿道疾病，包括 失禁，反射亢进或囊肿；肺部疾病，包括慢性阻塞性气道疾病，变态反 应，包括湿疹，接触性皮炎或鼻炎；超敏感性疾病，包括常青藤中毒； 外周性神经病，包括糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神 经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛；咳嗽，急性或慢性疼痛。
13、下式的化合物： 其中R,R1和m如前面权利要求1的定义。

说明书全文

本发明涉及内酰胺。尤其，本发明涉及氮杂环丁基烷基内酰胺衍生物并 涉及制备这些衍生物的方法，在制备这些衍生物中所使用的中间体，含有 这些衍生物的组合物和这些衍生物的应用。

本发明氮杂环丁基烷基内酰胺衍生物是速激肽的拮抗剂，所述速激肽包 括NKA,NKB和P物质，它们在人神经激肽-1(NK1)，神经激肽 -2(NK2)或神经激肽-3(NK3)受体或同时在其中几个受体上发 挥作用。因此，衍生物可用于预防或治疗炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮 喘或肠炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃 肠道(GI)疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失 禁，结肠炎或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部 疾病如慢性阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏 感性疾病如常青藤中毒，血管痉挛性疾病如绞痛或Reynaud’病，纤维性或 胶原性疾病如硬皮病或嗜酸性片吸虫病，reflux sympathetic dystrophy如 肩/手综合症，成瘾性疾病如酒精中毒，紧张引起的躯体病，外周性神经病 如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病，烧伤，疱疹性 神经痛或疱疹后神经痛，神经病理学性疾病如早老性痴呆或多发性硬化， 与免疫增强或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮，风湿性疾病如肌风湿病 或呕吐，咳嗽，急性或慢性疼痛或偏头痛。

尤其，本发明衍生物是有效的和选择性速激肽拮抗剂，所述速激肽包括 NKA,NKB和P物质，它们在人NK2受体上发挥作用。尤其，它们适用 于治疗或预防炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠炎，中枢神经系统 (CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI)疾病如功能 性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎或节段性回 肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性阻塞性气道 疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如常青藤中毒， 外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼痛性神经病， 烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼痛。

本发明提供式(Ⅰ)化合物及其可药用盐： 其中R为C3-C7环烷基，芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可由 氟，-COOH,-COO(C1-C4烷基)，C3-C7环烷基，金刚烷基， 芳基或het1取代或未取代，并且所述C3-C7环烷基可由1或2个取代基 取代或未取代，所述各取代基独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基， C1-C4烷氧基，羟基，氟，氟(C1-C4)烷基和氟(C1-C4)烷氧基； R1是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基或吲哚基，它们可由1或2个取代 基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， 卤素和三氟甲基； R2是-CO2H,-CONR3R4,-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR5 (C2-C5链烷酰基)，-NR3R4,-NR5CONR5R6,(C3-C7环烷基 -C1-C4烷基)R5N-,(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N-, -NR5COCF3,NR5SO2CF3,-NR5(SO2C1-C4烷基)， -NR5SO2NR5R6,-NR5(SO2芳基)，-N(芳基)(SO2C1-C4烷基)， -OR5,-O(C3-C7环烷基)，-SO2NR5R6,het3或下式的基团：

R3和R4各独立地选自H和由羟基，C1-C4烷氧基，-S(O)P(C1 -C4烷基)，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2 或het2取代或未取代的C1-C4烷基；

R5和R6各独立地选自H,C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4 烷基，所述C1-C4烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基可由氟取代或未 取代；

R7为H,C1-C4烷基，羟基，氟(C1-C4)烷基或苯基，所述苯基 可由1或2个取代基取代或未取代，其中所述取代基各独立地选自C1-C4 烷基，氟(C1-C4)烷基，卤素，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷氧 基；

R8为H，氟，羟基，C1-C4烷氧基，C2-C5链烷酰基和C2-C5 链烷酰基氧基；

R9为-NR5R6,-NR5COR5,-NR5SO2CF3,-NR5(SO2C1-C4 烷基)，-NR5SO2NR5R6,-NR5COO(C1-C4烷基)， -NR5CONR5R6,-NR5(SO2吗啉代)，-NR5(SO2芳基)，-N(芳基) (SO2C1-C4烷基)或下式基团： X为C1-C4亚烷基；

X1为连接键或C1-C6亚烷基；

X2为连接键，CO,SO2或NR5CO；

W为亚甲基，CO,CH(OH),C(OH)2,CH(C1-C4烷氧基)，CHCO2H, CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6,CHF,CF2,CH(氮杂环丁-1-基)，CH(吡 咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)，CH(苯并恶唑-2-基)，CHR9,O, S(O)P,NR5,N(C3-C7环烷基)，NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6, NSO2CF3,NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)， NCONR5R6,NCOR5,NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)；

W1为亚甲基，CO,CH(OH),CH(OH)2,CH(C1-C4烷氧基)， CHCO2H,CHCO2(C1-C4烷基)，CHCONR5R6,CHF,CF2,CH(氮杂环丁-1- 基)，CH(吡咯烷-1-基)，CH(哌啶-1-基)，CH(吗啉代)或CHR9； W2为W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-；

m为0,1或2；

当W不为亚甲基时，n为1或2并且当W为亚甲基时，n为0,1，或 2；

p为0,1或2；

q为1或2；

r为1,2,3或4； 在R,R2,R9和W的定义中所使用的“芳基”指由C1-C4烷基，卤素， -OR5，氟(C1-C4)烷基，C2-C5烷酰基，-CONR5R6,-SO2NR5R6或苯基取代或未取代的萘基或苯基；

在R的定义中所使用的“het1”指噻吩基或者包含1或2个氮杂原子， 或者1个氮杂原子和1个氧或硫杂原子的5-或6-元环杂芳基，它们可 由1或2个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基， C1-C4烷氧基，卤素，氟(C1-C4)烷基，和氟(C1-C4)烷氧基；

在R3和R4的定义中所使用的“het2”指4--7-元环，包含1或2个 独立地选自氮，氧和S(O)P杂原子的非芳香族，杂环基，所述基团可由1 或2个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和氟(C1-C4)烷基的 取代基取代或未取代并且所述环的氮杂原子可携带或不携带H,C1-C4 烷基，C2-C5链烷酰基，-CONR5R6或-SO2NR5R6取代基；

并且在R2的定义中所使用的“het3”指与苯环稠合或未稠合的，通过 N连接的，包含1-4个氮杂原子的5-元环杂芳基，它(包括在苯环稠合 的部分)可由1或2个独立地选自C1-C4烷基，氟和氟(C1-C4)烷基 的取代基取代或未取代。

在上述定义中，术语“卤素”指氟，氯，溴或碘并且包含3个或多个碳 原子的烷基，亚烷基和烷氧基以及包含4个或多个碳原子的链烷酰基可以 是直链或支链的。

优选地，R为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或het1，所述烷基 是被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代或未被取代的，所述环烷 基是被独立选自C1-C4烷基和氟的1-2个取代基取代的或未被取代的。

更优选地，R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代的或未 被取代的C1-C6烷基、被独立地选自C1-C4烷基和氟的1或2个取代基 取代的或未取代的C3-C7环烷基、被独立地选自C1-C4烷基、卤素、 C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷基、C2-C5烷酰基(alkanoyl)、 -SO2N(C1-C4烷基)2和苯基的1或2个取代基取代的或未取代的苯 基或者含有1或2个氮杂原子的5或6元环杂芳基。

进一步更优选地，R为被-COOH、-COO(C1-C4烷基)取代 的或未被取代的C1-C6烷基、被独立地选自甲基和氟的1或2个取代基 取代的或未取代的C3-C7环烷基、被独立地选自甲基、氟、氯、甲氧基、 三氟甲基、乙酰基、-SO2N(甲基)2和苯基的1或2个取代基取代的或 未取代的苯基或者吡啶基。

进一步更优选地，R为5-羧基戊基，5-叔丁氧基羰基戊基，环丙基 甲基，二环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲基 环己基甲基，4,4-二氟环己基甲基，2-环丙基乙基，2,2-环丙 基乙基，1-环己基乙基，2-环己基乙基，环庚基甲基，苄基，2-甲 基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，4-氟苄基，2,4-二氯苄基， 3-甲氧基苄基，2-三氟甲基苄基，3,5-二(三氟甲基)苄基，3- 乙酰基苄基，3-(N,N-二甲基氨磺酰)苄基，4-苯基苄基，1- 苯基乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。

最优选地，R为环丙基甲基，二环丙基甲基，2-环丙基乙基，2,2 -二环丙基乙基，环己基甲基，4,4-二氟环己基甲基，环庚基甲基或 苄基。

优选地，R1为被1或2个卤素取代基取代的或未取代的苯基。

更优选地，R1为由1或2个独立地选自氟和氯的取代基取代的或未取 代的苯基。

进一步更优选地，R1为苯基，3,4-二氟苯基，3-氯苯基，4- 氯苯基或3,4-二氯苯基。

最优选地，R1为3,4-二氟苯基，4-氯苯基或3,4-二氯苯基。

优选地，R2为-CONR3R4,-CONR5(C3-C7环烷基)，-NR3R4, het3或下式基团： 其中R3和R4独立地选自C1-C4烷基和由羟基或C1-C4烷氧基取代的 C1-C4烷基，R5和R6独立地选自H，由氟取代的或未取代的C1-C4 烷基和C3-C7环烷基-C1-C4烷基，R7为H，羟基或苯基，R8为羟 基或C2-C5烷基酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH),CH(C1- C4烷氧基)，CHCO2H,CHCO2(C1-C4烷基)，CH(苯并恶唑- 2-基)，CHNR5R6,CHNR5COR5,CHNR5(SO2C1-C4烷基)， CHNR5COO(C1-C4烷基)，O,S(O)P,NR5,NSO2(C1 -C4烷基)，NSO2NR5R6,NSO2(吗啉代)，NCONR5R6,NCOR5, NCO(芳基)或NCO2(C1-C4烷基)，当W不为亚甲基时，n为1 或2，而当W为亚甲基时，n为0或1，且p为0,1或2。

更优选地，R2为-CONR3R4,-CONR5(C3-C7环烷基)， -NR3R4，与N-连接的含有1或2个氮杂原子的5-元环杂芳基或下式基 团： 其中R3和R4独立地选自甲基和由羟基或甲氧基取代的C1-C4烷基，R5 和R6独立地选自H，甲基，三氟甲基和环丙基甲基，R7为H，羟基或苯 基，R8为羟基或乙酰基氧基，W为亚甲基，CH(OH),CHOCH3, CHOCH2CH3,CHO(CH2)2CH3,CHOC(CH3)3,CHCO2H, CHCO2CH3,CHCO2CH2CH3,CH(苯并恶唑-2-基)，CHNH2, CHNHCH2(环丙基)，CHNHCOCH3,CHNHSO2CH3, CHNHCOO(CH3)3,O,S(O)P,NH,NCH3,NCH2(环丙基)， NSO2CH3,NSO2NH2,NSO2NHCH3,NSO2N(CH3),NSO2(吗 啉代)，NCONH2,NCONCCH3,NCOCH3,NCOCF3,NCO(苯 基)或NCO2C(CH3)3，当W不为亚甲基时，n为1或2，而当W为 亚甲基时，n为0或1，且p为0,1或2。

更进一步优选地，R2为N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰 基，N-环己基氨基甲酰基，N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基，N -(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基氨基，N-(2-甲氧基乙基) -N-甲基氨基，咪唑-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，哌啶子基，2, 6-二甲基哌啶子基，3-羟基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，4-甲氧基 哌啶子基，4-乙基氧基哌啶子基，4-(正丙基氧基)哌啶子基，4- (叔丁基氧基)哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基， 4-乙基氧基羰基哌啶子基，4-(苯并恶唑-2-基)哌啶子基，4-氨 基哌啶子基，4-环丙基甲基氨基哌啶子基，4-乙酰氨基哌啶子基，4 -甲磺酰氨基哌啶子基，4-(叔丁基氧基羰基氨基)哌啶子基，吗啉代， 2-苯基吗啉代，homomorpholino，硫代吗啉代，1-氧硫代吗啉代，1, 1-二氧硫代吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-环丙基 甲基-哌嗪-1-基，4-甲磺酰基哌嗪-1-基，4-氨基磺酰基哌嗪 -1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基，4-二甲基氨基磺酰基哌 嗪-1-基，4-吗啉代磺酰基哌嗪-1-基，氨基甲酰基哌嗪-1-基， 4-N-甲基胺甲酰基哌嗪-1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-三 氟乙酰基哌嗪-1-基，4-苯甲酰基哌嗪-1-基，4-(叔丁氧基羰 基)哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶子基羰基，3-氧代吗啉 代，3-羟基-8-氮杂二环〔3,2,1〕辛-8-基或3-乙酰氧基 -8-氮杂二环〔3,2,1〕辛-8-基。

最优选地，R2为4-氨基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-羟基哌 啶子基，吗啉代，1-氧硫代吗啉代，4-氨基磺酰基哌嗪-1-基，4 -甲基磺酰基哌嗪-1-基，4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基或4-吗 啉代磺酰基哌嗪-1-基。

R2进一步优选的实例包括4-氟哌啶子基，4,4-二氟哌啶子基，4 -氧哌啶子基，4-(五氟苯基磺酰基)哌嗪-1-基和4-(4-氟苯 基磺酰基)哌嗪-1-基。

优选地，X为亚乙基或亚丙基。

最优选地，X为亚乙基。

优选地，X1为连接键。

优选地，X2为连接键或CO。

最优选地，X2为连接键。

优选地，m为1。

式(Ⅰ)化合物的可药用盐包括其与酸加成的盐和与碱加成的盐。

适宜的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸形成的，其实例为盐酸盐，氢溴 酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸 盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡糖酸盐，琥 珀酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，苯甲磺酸盐，和对甲苯磺酸盐。

适宜的碱的盐是有形成无毒性盐的碱形成的，其实例为铝盐，钙盐，锂 盐，镁盐，钾盐，钠盐，锌盐和二乙醇胺盐。

关于适宜盐的描述见Berge等，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。

式(Ⅰ)的化合物可含有1个或多个不对称碳原子并因此可存在2个或 多个立体异构体形式。本发明包括适宜化合物的单一的立体异构体及其混 合物。

通过常规技术，将非对应异构体分开，如通过分级结晶、色谱层析或 HPLC来使式(Ⅰ)化合物或其适宜盐或衍生物的立体异构体混合物分离。 也可以从相应的光学纯中间体或通过解析来制备式(Ⅰ)化合物的各个对映 体，如利用适宜的手征性固定相，通过相应的外消旋物的H.P.L.C.或通过 将相应的外消旋物与适宜光学活性的酸或碱反应形成的非对应异构体盐进 行分级结晶来制备式(Ⅰ)化合物的各个对映体。 优选的式(Ⅰ)化合物及其盐在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有 (S)-立体化学，其中X为-CH2CH2-。

优选的式(Ⅰ)化合物的实例为下列化合物，其中：

(ⅰ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为吗啉代，X 为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅱ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为 吗啉代，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅲ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为 4-氨基哌啶子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅳ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-氨基磺酰 基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅴ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4 -羟基哌啶子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅵ)、R为2-环丙基乙基，R1为3,4-二氯苯基，R2为吗啉代， X为-CH2CH2-，X1为连接键和m为1； (ⅶ)、R为2-环丙基乙基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-甲基 磺酰基哌嗪-1-基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅷ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-氟哌啶 子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅸ)、R为4,4-二氟环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为 4-氧哌啶子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1； (ⅹ)、R为环丙基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶 子基，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1；或 (ⅹⅰ)、R为环己基甲基，R1为3,4-二氯苯基，R2为4-羧基哌啶 子，X为-CH2CH2-,X1为连接键和m为1： 或在将X和R1基连结到内酰胺环的部位具有(S)-立体化学的任一该化 合物，或其任一可药用盐。 

本发明提供的式(Ⅰ)化合物可通过下列方法制备： 1)、可通过还原性胺化来制备式(Ⅰ)化合物，其中X为(C0-C3亚烷基) CH2-，连结到氮杂环丁烷氮原子上的亚甲基，并且R,R1,R2,X1和 m如前面式(Ⅰ)化合物中的定义，在还原性胺化中，起始物质为式(Ⅱ) 化合物： 其中R,R1和如前面式(Ⅰ)化合物中的定义，和式(Ⅲ)化合物： 或其酸加成盐，其中R2和X1如前面式(Ⅰ)化合物中的定义。优选地，在 适宜的酸，例如乙酸中进行该反应。

通过式(ⅢA)中间体亚铵(iminium)盐的形成引发反应开始： 该中间体亚铵盐是稳定的和可以分离的。优选地，不必分离是(ⅢA)中 间体即可进行反应，此时中间体被还原提供式(Ⅰ)化合物。

在典型的方法中，首先，在适宜的溶剂，例如四氢呋喃中，将式(Ⅱ) 醛与式(Ⅲ)氮杂环丁烷反应，然后，在适宜的酸，例如乙酸存在下，用 适宜的还原剂，例如三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠来处理混合物，产 生所需要的产物。如果使用式(Ⅲ)氮杂环丁烷的酸加成盐作为起始物 质，那么可在加入还原剂之前加入适宜的酸受体，例如三乙胺。

典型地，反应在室温下进行。

按照流程式Ⅰ所显示的方法，可制备起始物质式(Ⅱ)醛：

                        流程式Ⅰ

                           流程式Ⅰ(续) 其中R,R1和m如前面式(Ⅰ)中化合物的定义并且Z,Z1和Z2各为适 宜的离去基团，例如氯，溴，碘，甲磺酰基氧基，对-甲苯磺酰基氧基或 三氟甲磺酰基氧基。    

在典型的方法中，首先，用适宜的碱，例如氢化钠，将式(Ⅳ)芳基 甲基氰脱质子，然后用式(Ⅴ)烷基化试剂烷基化，在式(Ⅴ)中优选 地Z为溴。典型地，在适宜的溶剂，例如四氢呋喃中，在大约0℃下进行 脱质子反应并且在大约室温下进行烷基化反应。也可以在相转移条件下， 用适宜的碱，例如氢氧化钠，适宜的相转移催化剂，例如氯化四丁铵，和 适宜的溶剂，例如环己烷，正戊烷或甲苯进行反应。

然后，先用适宜的碱，例如二异丙基酰胺，将产生的式(Ⅵ)乙腈衍 生物脱质子，再与式(Ⅶ)化合物烷基化，其中，在所述式(Ⅶ)化 合物中，优选地，Z1为溴。典型地，在适宜的溶剂，例如四氢呋喃中，在 大约-70℃下进行反应，当温度升至大约为室温时，反应结束。在加入式 (Ⅶ)化合物后，可加入或不加入碘化四丁铵来增加反应速度。

在适宜的条件下，例如，在1大气压的在氢气环境下和在室温下，使用 Raney镍并利用氨型乙醇作为溶剂，将制备的式(Ⅷ)化合物还原并环 化为式(Ⅸ)内酰胺。

然后，先用适宜的碱，例如氢化钠，将式(Ⅸ)内酰胺脱质子，再与式 RZ2化合物烷基化，其中，优选地，Z2为溴，甲磺酰基氧基或对-甲苯磺 酰基氧基。典型地，在适宜的溶剂，例如二甲基甲酰胺中，并且在大约为 室温下进行反应。

然后，在适宜的C1-C4醇，例如甲醇中，在大约为室温下，用饱和的 氯化氢溶液处理产生的式(Ⅹ)内酰胺，以便除掉四氢吡喃保护基。也可 以利用适宜的离子交换树脂，例如Amberlyst 15(商标名)，并且在适宜 的溶剂，例如甲醇中，进行脱保护。 

在适宜的条件下，例如，在Swern氧化条件(草酰氯，二甲基亚砜，三 乙胺，和使用二氯甲烷作为溶剂)下，将制备的式(Ⅺ)醇氧化为式(Ⅱ) 醛。

按照常规方法，可制备起始物质式(Ⅲ)氮杂环丁烷。 2)、通过将N-脱质子形式的式(Ⅻ)化合物： 其中X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义，与式：

                     RZ2 其中R如该方法中前面的定义并且Z2为适宜的离去基团，例如氯，溴，碘， 甲磺酰基氧基，对-甲苯磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基， 烷基化，可制备式(Ⅰ)化合物，其中X,X1,R,R1,R2和m如前 面式(Ⅰ)化合物的定义，而R为三氟甲基，-CF(由氟取代或未取代 的C1-C5烷基)或芳基的化合物除外。

在典型的方法中，首先，用适宜的碱，例如氢化钠，将式(Ⅻ)化合 物脱质子，然后与式RZ2化合物烷基化，其中，优选地，Z2为氯，溴或甲 磺酰基氧基。典型地，在适宜的溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在室温至50℃ 下进行反应。

或者，可通过在适宜的碱，例如氢氧化钾存在下，并且在适宜的溶剂， 例如二甲基亚砜中，在室温下，将起始物质式(Ⅻ)化合物与RZ2一起 反应来进行该反应。

可通过常规方法，如通过适当改变方法1和流程式Ⅰ中所描述的制备方 法(即通过省略N-烷基化步骤来形成式(Ⅹ)化合物来制备式(Ⅻ) 起始物质。

可通过常规方法来制备式RZ2起始物质。 3)、通过将式(ⅩⅢ)化合物： 其中X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义并且Z2为 适宜的离去基团，例如氯，溴，碘，甲磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基 或对-甲苯磺酰基氧基， 与式(Ⅲ)化合物： 其中R2如前面式(Ⅰ)化合物的定义， 反应，可制备所有的式(Ⅰ)化合物，其中X,X1,R,R1,R2和m 如前面式(Ⅰ)化合物的定义。

在典型的方法中，在适宜的酸受体，例如三乙胺或碳酸钾或其混合物存 在下，在适宜的溶剂，例如乙腈中，并且在接近其回流温度下，将式(ⅩⅢ) 化合物，其中，优选地，Z2为甲磺酰基氧基，与式(Ⅲ)化合物反应。

可通过使用1摩尔过量的酸受体，由其酸加成盐来制备式(Ⅲ)化合 物。

可通过常规方法，例如，通过式(Ⅺ)醇的羟基官能团转换，其中Z3 为甲磺酰基氧基，通过在适宜的酸受体，例如三乙胺存在下，将式(Ⅺ) 醇与甲磺酰氯反应来制备式(ⅩⅢ)起始物质。 4)、可通过氢解式(Ⅰ)化合物，其中R1为由氯，溴或碘取代的苯基并且 X,X1,R,R2和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义，来制备式(Ⅰ)化 合物，其中X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义。

在典型的方法中，在氨型醇中，使用催化剂，例如Raney镍或优选含钯 碳，在大约为50℃的温度下并且在大约为345Kpa(50psi)的氢气压下进 行氢解。 5)、通过将式(ⅩⅣ)化合物脱保护： 其中R10分别为下式基团：-NZ4R4,(C3-C7环烷基-C1-C4烷基) Z4N-， 或 ，R9A为-NZ4R5,WA为NZ4或CHNZ4R5,W1A为CHNZ4R5,W2A为 W1A,-CH2W1A-,-CH2WACH2-或-CH2CH2WACH2-,X,X1, X2,R,R1,R4,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化合物的定 义并且Z4为适宜的保护基，例如叔丁氧基羰基(例如式(Ⅰ)化合物，其中 W为NCO2C(CH3)3或R9为-NR5CO2C(CH3)3)或苄氧基羰基， 可制备式(Ⅰ)化合物，其中R2为下式基团：-NHR4,(C3-C7环烷 基-C1-C4烷基)HN-, 或 R9为-NHR5,W为NH或CHNHR5,W1为CHNHR5,W2为W1, -CH2W1-,-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-，并且X,X1,X2, R,R1,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化合物的定义。 本方法和脱保护方法中所使用的使用的保护基是本领域技术人员已知的， 例如见Greene等人，“有机合成中的保护基”，第二版，1991,Wiley- Interscience。

在典型地方法中，其中Z4为叔丁氧基羰基，可在适宜的溶剂，例如二 氯甲烷中，在室温下，使用三氟乙酸进行脱保护。

可通过常规方法，例如，通过适当改变的、本文在制备式(Ⅰ)化合物 中所描述的方法制备式(ⅩⅣ)起始物质。 6)、通过将式(Ⅰ)化合物氧化，其中R2为下式基团： 或 其中W2为-CH2(S或SO)CH2-或-CH2CH2(S或SO)CH2-, 并且X,X1,X2,R,R1,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化 合物的定义，可制备式(Ⅰ)化合物，其中R2为下列基团： 或 其中P为1或2,W2为-CH2S(O)PCH2-或-CH2CH2S(O)PCH2-，并 且X,X1,X2,R,R1,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化合 物的定义。当将亚砜转换为砜时，至少用1摩尔当量适宜的氧化剂，当将 硫化物转换为砜时，至少用2摩尔当量适宜的氧化剂并且当将硫化物转换 为亚砜时，基本上用1摩尔当量适宜的氧化剂进行氧化。

实现该目的的、适宜的氧化剂和条件为，在碱性条件(例如，在碳酸钾， 乙腈存在下并使用甲醇作为溶剂)下的过氧化氢水溶液或在适宜的溶剂， 例如二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸。 7)、通过将式(ⅩⅤ)化合物脱保护： 其中Z5为适宜的保护基，例如，乙酰基(即式(Ⅰ)化合物，其中R8为乙 酰氧基)或四氢吡喃-2-基，并且X,X1,R,R1，和m如前面式(Ⅰ) 化合物的定义，可制备式(Ⅰ)化合物，其中R2为下式基团：

且X,X1,R,R1和m同前面对式(Ⅰ)化合物的定义。

本方法和脱保护方法中所使用的使用的保护基是本领域技术人员已知 的，例如见Greene等人，“有机合成中的保护基”，第二版，1991, Wiley-Interscience.

在典型的方法中，其中Z5为乙酰基，可使用适宜的强碱，例如氢氧化 钠的醇水溶液碱性脱保护。典型地，在含水甲醇中，在大约为室温的温度 下进行该反应。

可通过常规方法，例如，通过适当改变的，本文在制备式(Ⅰ)化合物 中所描述的方法制备式(ⅩⅤ)起始物质。 8)、通过将式(ⅩⅥ)化合物进行分子内脱水： 其中X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义， 可制备式(Ⅰ)化合物，其中X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ) 化合物的定义， 而R2为-CO2H,R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外。

在典型的方法中，在Dean-Stark条件下，在适宜的溶剂。例如甲苯中， 并且在适宜的酸，例如对-甲苯磺酸存在下进行脱水。或者可通过在适宜 的溶剂，例如二氯甲烷中，在硅胶存在下，搅拌式(ⅩⅥ)化合物的溶液 进行脱水。

可通过常规方法制备式(ⅩⅥ)起始物质。 9)、通过将式(ⅩⅦ)化合物环化： 其中X,X1,R,R1,R2和m如前面关于该方法的定义并且Z6为适宜 的离去基团，例如C1-C4烷氧基，苄氧基，咪唑-1-基或苯并三唑- 1-基氧基。 可制备式(Ⅰ)化合物，其中X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ) 化合物的定义， 而R2为-CO2H,R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外。

在典型的方法中：

(ⅰ)、在适宜的溶剂，例如甲醇或乙醇中，在大约为溶剂的回流温度下， 将式(ⅩⅦ)化合物的溶液加热，在所述式(ⅩⅦ)化合物中，Z6为 C1-C4烷氧基或苄氧基；

(ⅱ)、通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中，将式(ⅩⅥ)化合物与1， 1’-羰基-二咪唑反应，产生式(ⅩⅦ)化合物，其中Z6为咪唑-1- 基，并且通过将中间体imidazolide环化，提供所需要的产物；和

(ⅲ)、通过在适宜的脱水剂，例如1,3-二氯己基碳化二亚胺中，在适宜 的溶剂，例如二氯甲烷中，将式(ⅩⅥ)化合物与1-羟基苯并三唑反应， 产生式(ⅩⅦ)化合物，其中Z6为苯并三唑-1-基氧基，并且通过环 化提供所需要的产物。

可通过常规方法，由如上所述的式(ⅩⅥ)化合物来制备式(ⅩⅦ) 起始物质。 10)、通过将式(ⅩⅧ)化合物： 其中X,R,R1和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义并且Z7为适宜的离去 基团，例如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基， 分别与下式化合物反应： HNR3R4,(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH,(C3-C7环烷基- C1-C4烷基)2NH， 或 其中W,W1,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9和n如前面式(Ⅰ) 化合物的定义， 可制备式(Ⅰ)化合物，其中X1为直接的键并且R2为-NR3R4,(C3- C7环烷基-C1-C4烷基)R5N-,(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)2N -或下式基团： 或 并且X,W,W1,R,R1,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,m 和n如前面式(Ⅰ)化合物的定义。

在典型的方法中，利用过量的胺和在适宜的溶剂，例如乙腈或二氯甲烷 中，并且在溶剂回流温度下进行该反应。或者，可将更适宜的酸受体，例 如碳酸钾加到反应混合物中。

可通过下列常规方法制备起始胺。

也可以通过下列常规方法来制备式(ⅩⅧ)起始物质，如通过将式 (Ⅱ)起始物质与氨进行还原性胺化反应来制备相应的伯胺，将胺与表氯 醇或1,3-二氯丙-2-醇反应来制备相应的氮杂环丁-3-醇衍生物， 然后通过羟基官能团互变来提供式(ⅩⅧ)化合物。 11)、可通过将起始物质，式(ⅩⅨ)化合物： 其中X,R,R1，和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义， 与下式化合物： HNR3R4,(C3-C7环烷基-C1-C4烷基)R5NH,(C3-C7环烷基- C1-C4烷基)2NH， 或 其中W,W1,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9和n如前面式(Ⅰ) 化合物的定义， 或其酸加成盐进行还原性胺化来制备式(Ⅰ)化合物，其中X,X1,R, R1,R2和m如前面方法(10)的定义。优选地，在适宜的酸，例如乙酸存在 下进行该反应。

在方法(1)中，描述了可效仿的典型的方法。

如果使用伯胺，通过亚胺中间体进行反应。如果使用仲胺，通过中间体 亚铵盐(参见式(ⅢA)化合物)亚胺和亚铵盐都是稳定的和可分离的。优选 地，不经过亚胺或亚铵盐中间体的分离来进行反应，此时亚胺或亚铵盐中 间体被还原，提供式(Ⅰ)化合物。

可通过在常规条件下，例如，利用氯铬酸吡啶翁或过钌酸四丙铵作为氧 化剂，将相应的氮杂环丁-3-醇衍生物(在方法(10)中制备起始物质时描 述其制备方法)氧化来制备式(ⅩⅨ)起始物质。 12)、通过将式(Ⅰ)化合物，其中R2为-NH2并且X,X1,R,R1, 和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义，与二(2-氯乙基)醚反应，可制备 式(Ⅰ)化合物，其中R2为吗啉代并且X,X1,R,R1，和m如前面 式(Ⅰ)化合物的定义。

在典型的方法中，在适宜的酸受体，例如三乙胺存在下，并且在适宜的 溶剂，例如二氯甲烷中，将式(Ⅰ)化合物，其中R2为-NH2，与二(2 -氯乙基)醚反应。

通过将式(ⅩⅧ)化合物，其中Z7为离去基团，例如甲磺酰基乙基， 与适宜的叠氮化合物，例如叠氮化钠或叠氮化三甲基硅烷反应，产生相应 的3-叠氮基氮杂环丁烷衍生物，然后通过将其还原，例如使用氢硼化钠， 产生所需要的3-氨基氮杂环丁烷衍生物(也见方法(10))。 13)、通过还原性环化式(ⅩⅩ)化合物： 其中X,X1,R,R1,R2和m如前面关于该方法的定义并且R11为适 宜的酯形成基团，例如C1-C4烷基，优选甲基或乙基，或苄基， 可制备式(Ⅰ)化合物，其中X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ) 化合物的定义，  而R2为-CO2H,R为由-COOH取代的C1-C6烷基，W为CHCO2H或W1为CHCO2H的化合物除外。

在典型的方法中，首先，通过将式(ⅩⅪ)化合物： 其中X,X1,R1,R2,R11和m如前面式(ⅩⅩ)化合物的定义， 与式RNH2化合物，其中R如前面关于该方法的定义，反应，产生式(ⅩⅩ) 化合物，然后，通过含有适宜的还原剂，例如Raney镍，促进还原性环化。 在适宜的溶剂，例如甲醇或乙醇中，并且在氢气环境下进行该反应。

可通过常规方法来制备式(ⅩⅪ)起始物质。 14)、可通过某些式(Ⅰ)胺的衍生来制备某些式(Ⅰ)化合物。例如，可 将式(Ⅰ)化合物，其中R2为 或 其中，W为NH或CHNHR5,W1为CHNHR5,W2为W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-或R9为-NHR5，并且X, X1,X2,R,R1,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化合物的定 义， 转化为 (a)、式(Ⅰ)化合物，其中W为NR5或CHNR5R6,W1为CHNR5R6或 R9为-NHR5或其酸加成盐，其中R5和R6如前面式(Ⅰ)化合物的定义， 假设R5不是H并且它具有连接氮原子的亚甲基，该转化是通过与式(C1 -C3烷基)CHO或(C3-C7环烷基-C1-C3烷基)CHO醛进行还 原性胺化完成的，其中所述C1-C3烷基或C3-C7环烷基-C1-C3烷基 可由氟取代或未取代。

在方法(1)中描述了该转化适宜的条件； (b)、式(Ⅰ)化合物，其中W为NCONHR6或CHNR5CONHR6,W1为 CHNR5CONHR6或R9为-NR5CONHR6，其中R5和R6如前面式(Ⅰ) 化合物的定义，假设R6不是H，该转化是通过与式R6NCO的异氰酸酯反 应完成的，其中R6如前面关于该方法的定义。

典型地，在适宜的溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行该反应； (c)、式(Ⅰ)化合物，其中W为NSO2CF3或CHNR5SO2CF3,W1为 CHNR5SO2CF3或R9为-NR5SO2CF3，其中R6如前面式(Ⅰ)化合物的 定义，该转化是通过在适宜的酸受体，例如三乙胺，吡啶或碳酸钾存在或 未存在下，与三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应完成的； (d)、式(Ⅰ)化合物，其中W为NSO2(C1-C4烷基)，NSO2NR5R6, NSO2(吗啉代)，NSO2(芳基)，CHNR5(SO2C1-C4烷基)或 CHNR5SO2NR5R6,W1为CHNR5(SO2C1-C4烷基)或 CHNR5SO2NR5R6，或R9为-NR5(SO2C1-C4烷基)或 -NR5SO2NR5R6，其中R5和R6如前面式(Ⅰ)化合物的定义，该转化是通 过在适宜的酸受体，例如三乙胺存在或未存在下，与C1-C4烷基磺酰氯 或溴，C1-C4烷基磺酸酐或下式化合物：R5R6NSO2(Cl或Br)，(吗 啉代)SO2(Cl或Br)或(芳基)SO2(Cl或Br)反应完成的。

典型地，在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中，在0℃-室温下进行该 反应； (e)、式(Ⅰ)化合物，其中W为NCOR6或CHNR5COR6,W1为 CHNR5COR6或R9为-NR5COR6，其中R5和R6如前面式(Ⅰ)化合物 的定义，假设R6不是H，该转化是通过在适宜的酸受体，例如三乙胺存在 或未存在下，与式R6CO(Cl或Br)或(R6CO)2O化合物反应完成的， 其中R6如前面关于该方法的定义。

典型地，在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中，在0℃-室温下进行该 反应； (f)、式(Ⅰ)化合物，其中W,W1或R9如前面方法14(e)的定义，该转 化是通过与式R6CO2H缩合完成的，其中R6如前面关于该方法的定义。 可在常规条件下进行该反应，例如，利用1,1’-羰基-二咪唑或1-羟 基苯并三唑/1,3-二氯己基碳化二亚胺(例如，见方法(9))产生活 性中间体； (g)、式(Ⅰ)化合物，其中W为NSO2NR5R6或CHNR5SO2NR5R6,W1 为CHNR5SO2NR5R6或R9为-NR5SO2NR5R6，其中R5和R6如前面式 (Ⅰ)化合物的定义，该转化是通过与式R5R6NSO2NH2化合物反应完成的。

典型地，在高温下，在适宜的溶剂，例如1,4-二恶烷中进行该反应。 15)、通过水解式(Ⅰ)化合物，其中，W和W1为CHCO2(C1-C4烷 基)，W2为W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2并 且X,X1,X2,R,R1,R2,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ) 化合物的定义，可制备式(Ⅰ)化合物，其中R2为： 或 其中，W和W1为CHCO2H并且W2为W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2并且X,X1,X2,R,R1,R2,R5,R6,R7, m和n如前面式(Ⅰ)化合物的定义。优选地，W和W1为CHCO2CH3或CH2CO2CH2CH3。

典型地，在适宜的有机共溶剂，例如甲醇或乙醇存在或未存在下，利用 适宜的酸或碱，例如无机酸，如盐酸或硫酸，或碱，如氢氧化钠或钾进行 水解。 16)、通过在适宜的酸受体，例如三乙胺或碳酸钾存在或未存在下，将式 (ⅩⅫ)化合物： 其中R12为 或 其中WB和W1B为CHZ8,W2B为W1B,-CH2W1B-,-CH2WBCH2-或-CH2CH2WBCH2-,Z8为适宜的离去基团，例如卤素(优选氯或 溴)，甲磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，并且X, X1,X2,R,R1,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化合物的定 义， 与式HNR5R6化合物，其中R5和R6如前面式(Ⅰ)化合物的定义，反应， 可制备式(Ⅰ)化合物，其中R2为 或 其中W和W1为CHCO2NR5R6,W2为W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-或-CH2CH2WCH2-,R9为-NR5R6并且X,X1,X2,R,R1, R2,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化合物的定义。

典型地，在适宜的溶剂，如乙腈中进行该反应。 17)、通过将起始物质式(Ⅰ)化合物，其中R2为 或 并且X,X1,X2,R,R1,R5,R6,R7,m和n如前面式(Ⅰ)化 合物的定义， 和式HNR5R6，其中R5和R6如前面式(Ⅰ)化合物的定义，还原性胺化， 可制备式(Ⅰ)化合物，其中R2为 或 W和W1为CHNR5R6并且X,X1,X2,R,R1,R5,R6,R7,m 和n如前面式(Ⅰ)化合物的定义。

常规条件如方法(1)中所描述的那些条件。中间体亚胺和亚铵盐是稳 定的或可分离的。优选地，不经过亚胺或亚铵盐中间体的分离来进行反应， 此时亚胺或亚铵盐中间体被还原，提供式(Ⅰ)化合物。 18)、通过在适宜的酸受体，例如二氯甲烷存在或未存在下，将式(ⅩⅩⅢ) 化合物： 其中，X,X1,R,R1,R2和m如前面式(Ⅰ)化合物的定义并且Z9 为适宜的离去基团，例如卤素(优选氯或溴)，甲磺酰基氧基或对-甲苯 磺酰基氧基， 进行分子内环化，可制备所有的式(Ⅰ)化合物。

典型地，在适宜的溶剂，例如二氯甲烷中进行反应。 19)、通过将式(ⅩⅣ)化合物： 其中t为0或1并且X,X1,R,R1和R2如前面式(Ⅰ)化合物的定义， 催化条件加成-环化，可制备所有的式(Ⅰ)化合物，其中m为0的化合 物除外。

典型地，在一氧化碳环境下，利用适宜的催化剂，例如四重三苯基膦钯 (0)(tetrakistriphenylphosphinepalladium)，适宜的碱，例如三乙胺， 和在适宜的有机溶剂，例如四氢呋喃中，在大约为室温下，进行该反应。

在前面方法中所使用的所有上述反应和新的起始物质的制备都是常规 的并且适宜的试剂和反应条件以及分离所需产物的方法都是本领域技术人 员已知的，参考文献实例和本文的实施例及制备。

通过将式(Ⅰ)化合物的溶液与所需要的酸或碱混合，可以很容易地制 备式(Ⅰ)化合物的可药用酸加成盐或碱加成盐。可以从溶液中沉淀并且通 过过滤收集该盐或通过蒸发掉溶剂来回收该盐。

式(Ⅰ)化合物及其盐与人NK1受体的亲和力可通过体外测定其抑制 〔3H〕-P物质结合膜的能力来测定，其中所述膜是利用McLean,S.等 在J.Pharm.Exp.Ther.,267,472-9(1993)所描述的改良方法，由表达人 NK1受体的人IM9细胞系制备的，其中使用了全部细胞。

式(Ⅰ)化合物及其盐与人NK2受体的亲和力可通过体外测定其与 〔3H〕或〔125I〕(神经激肽A)竞争结合膜的能力来测定，其中所述膜 是由表达克隆化的人NK2受体的中国仓鼠卵巢细胞制备的。在该方法中， 按照前面所描述的方法(其中使用的是IM9)，来制备洗涤过的中国仓鼠 卵巢细胞膜。将膜与〔125I〕NKA和一定浓度范围的试验化合物一起孵育 (90分钟，25℃)。在10μ MNKA存在下，测定非特异性结合。

利用Patacchini和Maggi在Eur.J.Pharmacol.,236,31-37(1993)中 的方法，式(Ⅰ)化合物的NK2受体拮抗活性可通过体外测定其拮抗选择 性NK2受体激动剂〔βAla8〕NKA(4-10)在兔子肺动脉中收缩作用的能 力来测定。

利用Murai等人在J.Pharm.Ther.,262,403-408(1992)或Metcalfe 等人在Br.J.Pharmacol.,112,563P(1994)中所描述的方法，式(Ⅰ)化合 物及其盐的NK2受体拮抗活性可通过体内测定其抑制麻醉豚鼠中，由〔β Ala8〕NKA(4-10)诱导的支气管收缩的能力来测定。

利用Maggi等人在Br.J.Pharmacol.,101,996-1000(1990)中所描述的 方法，式(Ⅰ)化合物及其盐的NK3受体拮抗活性可通过体内测定其拮抗 选择性NK3受体激动剂senktide在豚鼠回肠中收缩作用的能力来测定。

就人类应用而言，可单独给予式(Ⅰ)化合物及其盐，但通常以其与可 药用稀释剂或载体形成的混合物来给予，其中，根据给药途径和标准的药 学惯例来选择所述稀释剂或载体。例如，它们可以以含有赋形剂如淀粉或 乳糖的片剂，或以单一的或与赋形剂形成混合物的胶囊剂或卵形小体，或 以含矫味剂或着色剂的酏剂，溶液剂或悬浮液等剂型口服包括舌下给予。它 们可以经过非肠道，例如静脉，肌肉或皮下注射。就非肠道给药而言，优 选以灭菌水溶液的形式使用，其中为了使溶液与血液等渗，所述灭菌水溶 液可以含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖。

对于口腔或非肠道给药的病人而言，式(Ⅰ)化合物或其盐的每日剂量 为0.001-20，优选0.01-20，更优选0.5-5，并且最优选1-2mg/kg (单次或分次剂量)，因此化合物的片剂或胶囊剂含0.1-500，优选50 -200mg活性化合物，用于每次给予1片或2至多片。在任何情况下，医 生应该确定实际的剂量，该剂量是各个具体病人最适宜的并且将随着特定 病人的年龄，体重和反应而改变。上述剂量是一般情况下的实例；当然， 可能有个别的例外，其中出现比所述范围更高或更低的剂量，并且这些剂 量在本发明范围之内。

或者，式(Ⅰ)化合物可通过吸入或以栓剂或阴道栓的形式给予，或者 典型地，它们可以以洗液，溶液，霜剂，软膏剂或粉剂的形式应用。例如， 可以将它们混合到含聚乙二醇或石蜡水性乳浊液的霜剂中；或者，如果需 要，可以将它们与稳定剂和防腐剂一起混合到含白蜡或白软蜡基质的软骨 中。

应该意识到，治疗的含义包括预防以及减轻疾病所产生的症状。

因此，本发明进一步提供： ⅰ)式(Ⅰ)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体的药用组合物； ⅱ)、用作药物的式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐，或其混合物； ⅲ)、利用式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐，或其混合物，生产通过对人NK1， NK2或NK3受体，或其中几个受体的速激肽作用产生拮抗作用来治疗疾病 的药物； ⅳ)、式(ⅲ)的应用，其中所述疾病为炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠 炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI) 疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎 或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性 阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如 常青藤中毒，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼 痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼 痛；ⅴ)、通过对人NK1，NK2或NK3受体，或其中几个受体的速激肽作 用产生拮抗作用来治疗人类疾病的方法，它包括用有效量的式(Ⅰ)化合物 或其可药用盐，或其混合物来治疗所述病人； ⅵ)、式(ⅴ)的方法，其中所述疾病为炎性疾病如关节炎，牛皮癣，哮喘或肠 炎，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑，抑郁，痴呆或精神病，胃肠道(GI) 疾病如功能性肠炎，过敏性肠综合症，胃-食管反流，大便失禁，结肠炎 或节段性回肠炎，泌尿道疾病如失禁，反射亢进或囊肿，肺部疾病如慢性 阻塞性气道疾病，变态反应如湿疹，接触性皮炎或鼻炎，超敏感性疾病如 常青藤中毒，外周性神经病如糖尿病性神经病，神经痛，灼性神经痛，疼 痛性神经病，烧伤，疱疹性神经痛或疱疹后神经痛，咳嗽，急性或慢性疼 痛； ⅶ)、式(Ⅱ),(ⅢA),(Ⅻ),(ⅩⅣ),(ⅩⅤ),(ⅩⅥ), (ⅩⅦ),(ⅩⅧ),(ⅩⅨ),(ⅩⅩ),(ⅩⅪ),(ⅩⅫ), (ⅩⅩⅢ)或(ⅩⅩⅣ)。

下列实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备：

               (参考)实施例1 5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕 乙基)-2(1H)-哌啶酮

在氮环境下，向醛(见制备6)(150mg,0.52mmol)和3-吗啉代氮 杂环丁烷盐酸盐(见制备56)(103mg,1.1mol.equiv.)在四氢呋喃 (7.5ml)的溶液中加入三乙胺(0.08ml,1.1mol.equiv.)。1小时后，加 入三乙酰氧基硼氢化钠(171mg,1.5mol.equiv.)，再加入冰醋酸 (0.03ml)并将混合物搅拌2小时。然后加入水(1ml)，再加入饱和 的碳酸氢钠水溶液(10ml)，用二氯甲烷(3×20ml)提取混合物并用 硫酸镁干燥合并的有机层。将溶液过滤并在减压下将溶剂从滤液中除掉， 将残渣首先在硅胶上层析，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9-1∶4，体积比) 的溶剂梯度洗脱，除掉主要的杂质，然后，再次在硅胶上层析，用甲醇∶ 二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标题化合物(78mg)。TLC Rf =0.27(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

                           LRMS m/z=411(m+1)+.Found:C,57.57；. H,6.76；N,9.78.C20H27Cl2N3O2.0.05CH2Cl2 requires C,57.81；H,6.56:N,10.09％. 1H-NMR(CDCl3)δ=1.60-1.70(m,1H),1.80-1.85(m,1H),2.00-2.40(m,10H), 2.65-2.75(m,2H),2.85-2.90(m,1H),3.35-3.40(m,3H),3.65-3.75(m,5H),6.20(s,br., 1H),7.15-7.50(m,3H)ppm.

                  实施例2-59

按照实施例1类似的方法，使用相应的醛(见制备39-43,137- 140和187-191)和氮杂环丁烷(见制备56,61,65,66,67,70, 77-80,82,84,85,87,89,107-118,121,134,154, 180和181)作为起始物质来制备下表中具有下列通式的化合物实例： 脚注 1、至少使用2摩尔当量的三乙胺。 2、见实施例103别种制备。 3、另外使用二氯甲烷作为反应的共溶剂。 4、通过按照国际专利公开号WO93/19059中所描述的方法，在二氯甲烷 中，用氯化氢处理1-(叔丁氧基羰基)-3-(1H-咪唑-1 -基)氮杂环丁烷来制备用作起始物质的3-(1H-咪唑-1 -基)氮杂环丁烷盐酸盐。 5、制备(S)对映体。 6、为了加快反应进程，随后加入附加量的氮杂环丁烷起始物(大约1摩尔 当量)，三乙胺(大约2摩尔当量)和四氢呋喃，再加入三乙酰氧基硼氢 化钠(大约1.5摩尔当量)和冰醋酸。 7、用二氯甲烷，再用二氯甲烷/甲醇作为柱洗脱剂进行梯度洗脱。 8、首先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯/甲醇作为柱洗脱剂进行梯度洗脱并且 在随后的步骤中将柱洗脱剂改变为二氯甲烷/甲醇。 9、用3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷的双三氟乙酸盐(见 制备154)作为起始物质。 10、通过在硅胶上层析，以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(89∶10∶ 1，体积比)洗脱，将粗品反应产物纯化为三氟乙酸盐。用10％的碳酸钾 水溶液处理纯化的盐并用乙酸乙酯将水层提取几次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并在减压下浓缩，得到所需要的产物。 11、通过用MCl胶(商标名)(高度多孔的聚苯乙烯聚合物CHP 20P〔75 -150μ〕)进行反相层析，先用甲醇，再用甲醇∶水作为洗脱剂来纯化。 12、制备(R)-对映体。 13、使用氮杂环丁烷起始物质的双三氟乙酸盐。 14、仅作为参考实施例。 15、使用氮杂环丁烷起始物质的双盐酸盐。 16、先用二氯甲烷∶甲醇，再用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液作为洗脱剂 进行梯度洗脱。 17、[α]25D+48.9°(c=0.0009，在甲醇中)

                     实施例60 5-(3,4-二氯苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-(2-〔3 -吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

在氮环境下，向哌啶酮(见实施例1)(350mg,0.85mmol)在无水 N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，加入60％w/w氢化钠在油 (37mg,1.05mol.equiv.)中的分散液，并在室温下，将混合物搅拌30 分钟。然后加入3-甲氧基苄基氯(0.13ml,1.05mol.equiv.)并将混合物 搅拌5分钟。加入水(1ml)，再加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)和 饱和的氯化铵水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(2×20ml)提取混合物并 用饱和的氯化铵水溶液(2×20ml)洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干 燥。过滤并在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到树胶，将其在硅胶上层析， 用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标 题化合物(140mg).TLC Rf=0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶ 9，体积比)。

LRMS m/z=532(m)+.Found:C,62.07；H,6.74；N,7.19.C28H35Cl2N3O3. 0.1CH2Cl2 requires C,62.39；H,6.56；N,7.77％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.50-2.90(m,16H),3.25-3.80(m,7H),3.80(s,3H),4.30(d,1H), 4.80(d,1H),6.80-6.90(m,4H),7.05(d,1H),7.25-7.30(m,2H)ppm.

                   实施例61-75

按照实施例60类似的方法，使用相应的哌啶酮(如果需要，将反应混 合物加热)和氯，溴，碘或甲磺酰基氧基链烷烃衍生物作为起始物质来制 备下表中具有下列通式的化合物实例： 脚注 1、通过在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9)溶剂梯度 洗脱来分离在溶解后的产物中得到的两对对映体。对映体A首先洗脱下 来，随后是更大极性的对映体B。 2、使用氯代链烷烃作为起始物质。 3、使用溴代链烷烃作为起始物质。 4、使用甲磺酰基氧基链烷烃作为起始物质。

               实施例76 1-环庚基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3-吗啉代氮 杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

在0℃和在氮环境下，向哌啶酮(见实施例1)(200mg,0.49mmol) 在无水N,N-二甲基甲酰胺(3.5ml)的溶液中，加入60％w/w氢化 钠在油(21mg,1.1mol.equiv.)中的分散液，并让混合物经1小时的时间 升温至升温。然后，加入甲磺酰基氧基甲基环庚烷(见制备13)(120mg, 1.2mol.equiv.)在无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液并将 混合物加热至50℃。为了使起始哌啶酮完全反应，将混合物冷却，然后加 入另一部分氢化钠(0.5mol.equiv.)和起始甲磺酸盐(0.5mol.equiv.) 并将反应物加热至50℃，共2小时。将反应物冷却至0℃，加入水(1ml) 并在减压下除掉二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(3×20ml)提取残渣，并经 硫酸镁干燥合并的提取物。过滤并在减压下从滤液中除掉溶剂，得到泡沫 物，将该泡沫物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-85∶15， 体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(120mg)。TLC Rf= 0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

                    LRMS m/z 522(m+1)+.Found:C, 62.11；H,7.63；N,7.55.C28H41Cl2N3O2.0.2CH2Cl2 requires C,62.78；H,7.73； N,7.79％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.1-1.3(m,2H),1.35-1.8(m,11H),1.8-1.95(m,2H),1.95- 2.1(m,1H),2.1-2.35(m,7H),2.35-2.5(m,1H),2.75-2.95(m,2H),2.95-3.0 (m,2H),3.05-3.2(m,2H),3.25-3.45(m,2H),3.45-3.6(m,2H),3.6-3.75(m,4H), 7.05-7.1(m,1H),7.3-7.35(m,1H),7.4-7.45(m,1H)ppm.

                  实施例77 5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕 乙基)-1-(4-苯基苄基)-2-哌啶酮

向甲磺酸盐(见制备35)(290mg,0.55mmol)在无水乙腈(10ml) 的溶液中，加入3-吗啉代氮杂环丁烷的二盐酸盐(见制备56)(200mg， 2.0mol.equiv.)，再加入三乙胺(0.15ml,1mol.equiv.)和碳酸钾 (150mg,2mol.equiv.)。将反应混合物加热回流4小时。然后将反应物 冷却，加入水(1ml)，在减压下，将混合物蒸发至干并将残渣溶解在二 氯甲烷(10ml)和水(10ml)的混合物中。分离有机相，用盐水(10ml) 洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到树胶， 将该树胶在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19-1∶9，体积比) 的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(85mg)。YLC Rf=0.47(硅胶， 甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

                 m.p.72-82℃.LRMS m/z=578 (m+1)+Found:C,67.56；H,6.27；N,7.24.C33H37Cl2N3O2.0.13CH2Cl2 requires C,67.53；H,6.37；N,7.13％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-1.8(m,3H),1.95-2.3(m,8H),2.4-2.55(m,1H),2.6-2.75 (m,2H),2.8-2.9(m,1H),3.3-3.35(m,3H),3.55-3.7(m,5H),4.4(d,1H),4.9 (d,1H),6.85-6.9(m,1H),7.1(s,1H),7.25-7.7(m,10H)ppm.

                     实施例78-96

按照实施例77类似的方法，使用相应的甲磺酸盐(见制备33,34, 36,37和38)和氮杂环丁烷(见制备56,68,77,81,82,83, 86,87,88,119,134,154,179和181)作为起始物质来制备下 表中具有下列通式的化合物实例： 脚注 1、在反应中，使用3摩尔当量的氮杂环丁烷衍生物起始物质和3摩尔当量 的三乙胺。 2、使用氮杂环丁烷起始物质的二-三氟盐酸盐。 3、使用10摩尔当量的碳酸钾代替三乙胺作为酸受体。 4、使用大约2.5摩尔当量的碳酸钾代替三乙胺作为酸受体。 5、使用氮杂环丁烷起始物质的二盐酸盐。

                   实施例97 1-苄基-5-(2-〔3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-苯基-

                   2-哌啶酮

将哌啶酮(见实施例18)(95mg,0.2mmol)溶解在用氨(20ml) 饱和的乙醇中并加入Raney镍(10mg)。然后在345KPa(50psi)氢气压 下，在50℃下，将混合物搅拌10小时。在50℃和345KPa氢气压下将 混合物再搅拌16小时。通过过滤除掉催化剂，在减压下，将滤液浓缩并将 残渣在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(0∶100-9∶91，体积比)的 溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(19mg)。TLC Rf=0.3(硅胶， 甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

      LRMS m/z=434(m)+.Found:C,66.22；H,8.26；N,8.60.C27H35N3O2.3H2O requires C,66.50；H,8.47；N,8.62％. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.8-1.0(d,2H),1.1-1.4(m,1H),1.9-2.6(m,12H),2.6-2.8 (m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.5-3.8(m,5H),4.5(d,1H),4.8(d,1H),6.95-7.1(m,2H), 7.2-7.4(m,8H)ppm.

                    实施例98 1-苄基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3-哌嗪并氮杂环丁 烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

在氮环境和室温下，向哌嗪(见实施例7)(101mg,0.16mmol)在 无水二氯甲烷(3.5ml)的溶液中快速加入三氟乙酸(3.5ml,45 mmol)。将反应混合物再搅拌20分钟，然后在减压下除掉溶剂。用二氯 甲烷(50ml)将反应物共沸两次，以便除掉过量的三氟乙酸。用饱和的碳 酸钠水溶液(30ml)将反应混合物碱化(PH9)并用乙酸乙酯(4× 50ml)提取水相。合并有机提取液，经无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发至 干。将得到的泡沫物溶解在二氯甲烷(0.25ml)中，过滤并在减压下，将 溶剂从滤液中除掉，得到标题化合物(88mg)。TLC Rf=0.16(硅 胶，甲醇∶二氯甲烷∶浓氨水溶液，9∶90∶1，体积比)。

LRMS m/z=467(m)+.Found:C,55.15；H,5.74；N,6.84.C27H34N4Cl2O.0.125CH2Cl2 requires C,54.42；H,5.93；N,8.90％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.2-1.3(m,1H),1.4-1.6(m,2H),1.9-2.3(m,6H),2.3-2.5 (m,4H),2.7-2.8(m,2H), 2.9-3.25(m,5H),3.25(d,1H),3.3-3.5(m,2H),3.55(d,1H), 4.4(d,1H),4.8(d,1H),6.8(d,1H),7.05(s,1H),7.2-7.4(m,6H)ppm.

                   实施例99 1-(2,4-二氯苄基)-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3 -吗啉代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

在搅拌下，向粉末状氢氧化钾(110mg,4摩尔当量)在无水二甲基亚砜 (4ml)的溶液中加入哌啶酮(见实施例1)(200mg,0.49mmol)在无 水二甲基亚砜(4ml)中的溶液，然后加入2,4-二氯苄基氯(0.068ml,1 摩尔当量)和碘化钾(8mg,0.1摩尔当量)。然后，在室温下，将混合物 搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50ml)，用水(3×50ml)洗涤混合物 并经无水硫酸镁干燥有机相。然后，将溶液过滤，在减压下，将溶剂从滤 液中除掉并将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶ 0-100∶5∶1，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(49mg)。

LRMS m/z=572(m+1)+。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.55-1.8(m,2H),1.95-2.3(m,10H),2.4-2.5(m,1H),2.65-2.7 (m,1H),2.85-2.9(m,1H),3.3-3.4(m,3H),3.6-3.7(m,5H),4.6(d,1H),4.85(d,1H), 6.9-6.95(m,1H),7.05(m,1H),7.2-7.4(m,4H)ppm.

               实施例100 5-(3,4-二氯苯基)-1-(4-氟苄基)-5-(2-〔3-吗啉 代氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

在室温下，向无水二甲基亚砜(3ml)中加入粉末状氢氧化钾(104mg,4 摩尔当量)并在室温下，将混合物搅拌5分钟。然后加入哌啶酮(见实施 例1)(240mg,0.46mmol)在二甲基亚砜(5ml)中的溶液，再加入4 -氟苄基溴(0.058ml,1摩尔当量)并在室温下，将混合物搅拌50分钟。 将反应物倾入乙酸乙酯(40ml)中，用水(3×40ml)洗涤并经无水硫 酸镁干燥有机相。然后，将溶液过滤，在减压下，从滤液中除掉溶剂并将 存在在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0-10∶1∶2-20∶1∶3， 体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(100mg)。LRMS m/z= 521(m+1)+。

                                 Found:C,61.46；H,6.27；N, 7.55.C27H32Cl2N3O2F requires C,62.31；H,6.20；N,8.07％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-1.85(m,4H),1.95-2.2(m,8H),2.6-2.75(m,2H),2.8-2.9 (m,1H),3.15-3.35(m,4H),3.65-3.75(m,4H),4.3(d,1H),4.8(d,1H),6.8-7.3(m,7H) ppm.

              实施例101-102

按照实施例100类似的方法，使用相同的哌啶酮起始物质和3,5-二 (三氟甲基)苄基溴或2-甲磺酰基氧基乙基环丙烷(见制备157)来制 备下表中具有下列通式的化合物实例：

                  实施例103 1-苄基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(1-氧硫吗啉 代)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

在30分钟的时间中，向冰冷却下的甲醇(7ml)，硫代吗啉(见实施 例2)(0.76ml,1.0摩尔当量)，乙腈(0.09g,1.5摩尔当量)和碳酸钾 (0.147g,0.72摩尔当量)的溶液中加入在甲醇(5ml)中的30％过氧化 氢水溶液(0.175g,1.05摩尔当量)。在0℃下，将反应物搅拌2小时， 然后升至室温并再搅拌16小时。在室温减压下，除掉大部分溶剂。加入饱 和的碳酸氢钠水溶液(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物。 经无水硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下蒸发。通过在硅胶上进行闪式 柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)来纯化得到的油，得到标 题化合物(121mg)。TLC Rf 0.10(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9， 体积比)。

                                                           LRMS m/z=534(m+1)+.Found:C,57.91；H,5.77；N,7.58.C27H33N3Cl2O2S.0.37CH2Cl2requires C,58.05；H,6.01,N,7.42％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.1-1.3(m,1H),1.4-1.8(m,1H),1.9-2.3(m,5H),2.4-2.6 (m,5H),2.6-2.7(m,6H),2.7-2.9(m,1H),2.9-3.1(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.4-3.6 (m,1H),4.4(d,1H),4.8(d,1H),6.8(d,1H),7.1(s,1H),7.3-7.4(m,6H)ppm.

                   实施例104 1-苄基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(桥-3-羟基 -8-氮杂二环〔3,2,1,〕辛-8-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙 基)-2-哌啶酮

在室温下，将哌啶酮(见实施例24)(78mg),6N氢氧化钠水溶液 (0.5ml)和甲醇(1.5ml)的混合物搅拌16小时。在减压下，将溶液浓 缩，然后加入水(5ml)和二氯甲烷(10ml)。分离两层并用二氯甲烷(2 ×10ml)进一步提取水相。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后过滤， 在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到标题化合物的白色泡沫物(67mg)。

                                                        LRMS m/z=543(m+1)+.Found:C,62.15；H,6.11；N,7.43.C30H39Cl2N3O.0.56CH2Cl2requires C,62.40；H,6.87；N,7.16％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-2.2(m,18H),2.4-2.5(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.95 (br.s,2H),3.1-3.2(m,1H),3.25-3.35(m,3H),3.5-3.6(m,1H),3.95-4.05(m,1H), 4.2(d,1H),4.8(d,1H),6.75-6.8(m,1H),7.1(d,1H),7.2-7.4(m,6H)ppm.

                    实施例105 5(S)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3 -(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

向实施例32化合物(1.36g,2.5mmol)在甲醇(15ml)的溶液中加 入10％w/w氢氧化钠水溶液(5.44ml)。将反应混合物加热回流48小时。 通过在减压下蒸发除掉甲醇并用2N盐酸水溶液将残渣酸化至PH7。用二 氯甲烷(2×40ml)提取混合物。在减压下，将合并的有机提取物蒸发至 干，得到标题化合物的白色泡沫物(0.5g)。TLC Rf=0.1(硅胶，浓 氨水∶甲醇∶二氯甲烷，20∶80∶320，体积比)。

                    LRMS m/z=465(m)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.2-0.4(m,2H),0.5-0.7(m,2H),1.0-1.1(m,1H),1.6-2.6 (m,17H),2.7-2.8(m,2H),2.9-3.05(m,2H),3.1-3.2(m,1 H),3.4-3.6(m,3H),3.7-3.85 (m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.3-7.5(m,2H)ppm.

                     实施例106 5(S)-1-(2-环丙基乙基)-5-(2-〔3-(4-环丙基甲基 氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-5-(3,4-二氯 苯基)-2-哌啶酮

在氮气下，向实施例15化合物(0.1g,0.11mmol)在四氢呋喃(3ml) 的溶液中加入环丙基羧基醛(8mg)和三乙胺(0.017ml)。搅拌5分钟 后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg)和冰醋酸(0.007ml)并在室温 下，将反应物搅拌16小时。在减压下，将反应混合物浓缩并将残渣在二氯 甲烷(12ml)和10％碳酸钠水溶液(4ml)之间分配。分离两层并用二 氯甲烷(2×10ml)提取水相。经无水硫酸镁干燥饱和的乙基提取液，过 滤并通过在减压下蒸发，从滤液中除掉溶剂。将残渣在硅胶上层析，用二 氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液(89∶10∶1，体积比)洗脱，得到标题化 合物(37mg)。TLC Rf=0.18(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水溶液， 89∶10∶1，体积比)。

                                    LRMS m/z=547(m+1)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.1-0.15(m,4H),0.4-0.5(m,4H),0.6-0.7(m,1H),0.9-1.0 (m,1H),1.25-1.4(m,2H),1.45-1.7(m,4H),1.75-1.9(m,5H),1.95-2.2(m,5H),2.3- 2.45(m,4H),2.6-2.7(m,4H),2.8-2.9(m,1H),3.3-3.4(m,4H),3.5-3.7(m,2H),7.0- 7.4(m,3H)ppm.

               实施例107-108

按照实施例106类似的方法，用相应的胺起始物质(见实施例105和 113)和环丙基羧基醛来制备下列表格中具有下列通式的化合物实例：

            实施例109 5(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷 -1-基〕乙基)-1-(5-羧基戊基)-5-(3,4-二氯苯基) -2-哌啶酮的二-三氟乙酸盐

在0℃，氮气下，向实施例57(30mg,0.045mmo1)在二氯甲烷(1ml) 的溶液中加入三氟乙酸(0.05ml)。在室温下，将混合物搅拌2小时。在 减压下除掉二氯甲烷溶剂得到树胶，用乙醚研制后，将该树胶重结晶，得 到标题化合物的白色固体(20mg)。TLC Rf=0.48(硅胶，甲醇∶二 氯甲烷，1∶9，体积比)。

                             LRMS m/z=604(m+1)+.Found:C,42.47； H,4.73；N,7.90.C26H39Cl2N5O5S.2CF3CO2H.H2O requires:C,42.46；H,4.88； N,8.25％.

              实施例110 5-(2-〔3-(4-羧基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基) -1-环己基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-2-哌啶酮

向实施例95化合物在乙醇(1ml)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液 (0.24ml)并在室温下，将混合物搅拌16小时。在减压下除掉乙醇并向 残渣中加入水(1ml)。用2N盐酸水溶液将溶，液调至PH5，得到油， 当摩擦时出现结晶。将得到的固体过滤，用水(2×3ml)，再用乙醚(3 ×3ml)研制，然后在70℃，在减压下干燥，得到标题化合物(40mg)。

                                                   LRMS m/z=550(m+1)+. Found:C,55.80；H,7.14；N,6.44.C29H41N3Cl2O3.0.75H2O.NaCl requires:C,55.95； H,6.88；N,6.75％.

           实施例111 5(S)-(2-〔3-(4-羧基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕 乙基)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-2-哌啶酮 按照实施例110类似的方法，用适宜的甲基酯起始物质(见实施例59)和 3.8摩尔当量的氢氧化钠水溶液来制备该化合物。LRMS m/z=508(m)+。

            实施例112 5(S)-5-(2-〔3-(4-氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1 -基〕乙基)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-2-哌啶 酮的三-三氟乙酸盐 在+4℃氮气下，向实施例48化合物(1.4g,24.1mmol)在二氯甲烷 (20ml)的溶液中加入三氟乙酸(6,6ml)并在室温下，将反应物搅拌1 小时。在减压下除掉溶剂和过量的三氟乙酸，得到标题化合物(907mg)。 LRMS m/z=479(m+1)。

                 实施例113-115

按照实施例112类似的的方法，用适宜的丁氧基羰基保护的胺(见实施 例46,51和54)和三氟乙酸来制备下列表格中具有下列通式的化合物实 例：

             实施例116 5-(2-〔3-(4-氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基) -1-环己基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-2-哌啶酮的三-三氟 乙酸盐

在0℃，氮气下，向实施例96化合物(0.53g,0.75mmol)在二氯甲 烷(5ml)的溶液中缓慢加入三氟乙酸并在室温下，将溶液搅拌1小时。 在减压下除掉过量的三氟乙酸和二氯甲烷，用二氯甲烷(5ml)处理残渣 并在减压下除掉溶剂。用乙醚研制残渣，过滤并用乙醚迅速洗涤得到的固 体，然后在减压下，在70℃干燥，得到标题化合物(580mg)。

                                                  LRMS m/z= 522(m+1)+ 1H-NMR(CDCl3)/d6-DMSO):δ=0.75-0.9(m,2H),0.95-1.1(m,3H),1.35-4.0 (m,32H),6.95-7.0(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.30-7.35(m,1H),8.35(br.s,2H)ppm.

              实施例117 1-环己基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3-(4-甲 磺酰基氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2-哌啶酮

在0℃，氮气下，向实施例116化合物(0.29g,0.34mmol)和三乙胺 (0.23ml)在二氯甲烷(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.035ml)。在 室温下，将混合物搅拌16小时。在减压下除掉二氯甲烷，将残渣溶解在乙 酸乙酯(30ml)中，并用1％w/w碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤。用无 水硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下，从滤液中除掉溶剂，得到油。将 该油在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标 题化合物(85mg)。TLC Rf 0.25(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9， 体积比)。 1H-NMR(CDCl3):δ=0.9-1.1(m,2H),1.15-1.30(m,3H),1.45-2.25(m,19H),2.30- 2.40(m,1H),2.55-2.7(m,4H),3.8-3.9(m,1H),2.95(s,3H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.4 (m,5H),3.5-3.6(m,1H),4.1-4.15(m,1H),7.1-7.15(m,1H),7.3-7.45(m,2H)ppm.

                 实施例118 5(S)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔3 -(4-甲磺酰基氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-2 -哌啶酮

按照实施例117中所使用的类似的方法，用使用的氨基哌啶起始物质(见 实施例112)来制备标题化合物。 LRMS m/z=557(m+1)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.25-0.35(m,2H),0.5-0.65(m,2H),0.8-1.1(m,3H),1.2-1.35 (m,3H),1.5-1.7(m,3H),1.8-2.4(m,9H),2.6-2.8(m,3H),2.85-3.0(m,3H),3.1-3.2 (m,1H),3.25-3.5(m,4H),3.7-3.8(m,1H),4.15-4.2(m,1H),7.1-7.4(m,3H)ppm.

            实施例19 5(S)-5-(2-〔3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)氮杂环丁烷 -1-基〕乙基)-1-(环丙基甲基)-5-(3,4-二氯苯基)-2 -哌啶酮 在室温，氮气下，向实施例105化合物(100mg,0.2mmol)在二氯甲烷 (3ml)的溶液中加入三甲基硅异氰酸盐(0.032ml)并在室温下，将混 合物搅拌16小时。在减压下除掉溶剂并通过在硅胶上柱层析，用二氯甲烷∶ 甲醇∶浓氨水溶液(89∶10∶1，体积比)洗脱来纯化产物，得到标题 化合物(69mg)。TLC Rf=0.25(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水 溶液89∶10∶1，体积比)。LRMS m/z=508(m+1)+。

1H-NMR(CDCl3):δ=0.25-0.4(m,2H),0.55-0.7(m,2H),0.95-1.1(m,1H),1.6-1.9 (m,2H),1.95-2.4(m,10H),2.7-2.75(m,2H),2.9-2.95(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.35- 3.5(m,8H),3.7-3.8(m,1H),4.4(br.s,2H),7.1-7.4(m,3H)ppm.

                  实施例120 5(S)-5-(2-〔3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷- 1-基〕乙基)-1-(环丙基甲基)-5-(3,4-二氯苯基)-2 -哌啶酮

在室温，氮气下，向实施例112化合物(300mg,3.65mmol)和三乙胺 (255μl)在二氯甲烷(40ml)的溶液中加入乙酸酐(4μl)并将反 应物搅拌18小时。然后加入另一部分乙酸酐(80μl)并继续搅拌1小时。 用水(2×30ml)，再用盐水(30ml)洗涤反应物。用无水硫酸镁干燥 合并的有机层，然后在减压下蒸发，得到黄色的油。将该油溶解在乙酸乙 酯(40ml)中并用2N盐酸水溶液(2×100ml)提取。用饱和的碳酸氢 钠水溶液碱化该合并的酸性提取物水溶液并用乙酸乙酯(2×100ml)提 取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除掉溶剂，得到标题 化合物(53mg)。TLC Rf=0.1(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9， 体积比)。LRMS m/z=629(m)+。

1H-NMR(CDCl3):δ=0.2-0.4(m,2H),0.5-0.7(m,2H),0.95-1.05(m,1H),1.3- 1.4(m,2H),1.5-1.7(m,1H),1.75-2.2(m,13H),2.3-2.4(m,1H),2.5-2.7(m,4H), 2.95(t,1H),3.05-3.1(m,1H),3.4-3.6(m,4H),3.8(d,2H),5.2(s,1H),7.1(d,1H),7.35- 7.4(m,2H)ppm.

             实施例121-122

按照实施例20类似的方法，用使用的哌嗪起始物质(见实施例05)和 使用的酰化剂来制备下列表格中具有下列通式的化合物实例： 脚注 1、通过用硅胶柱层析，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10，体积比)洗脱来纯 化。 2、用乙酰氯作为酰化剂。 3、用三氟乙酸酐作为酰化剂。

                  实施例123 5(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷 -1-基〕乙基)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-2- 哌啶酮 (a)、4(S)-4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)-5-(1,3 -二氧戊环-2-基)戊-1-酸

在5℃，氮气下，用45分钟的时间，向六甲基二甲硅烷基叠氮化锂 (lithium hexamethyldisilylazide)在四氢呋喃(4.69升)的1.0M溶液 中滴加3,4-二氯苯基乙腈(750g,4.28mole)在四氢呋喃(750ml) 中的溶液。将反应物搅拌2小时。将反应物再次冷却到5℃并用50分钟的 时间滴加2-溴甲基-1,3-二氧戊环(782g)在四氢呋喃(780ml) 中的溶液。分次滴加碘化四丁铵(75g)并让混合物升至室温，搅拌14小 时。然后让反应物冷却至5℃并滴加六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(lithium hexamethyl-disilylazide)在四氢呋喃(4.69升)中的1.0M溶液。在室 温下，将混合物搅拌5小时。将溶液冷却至5℃并用50分钟的时间滴加3 -溴丙酸乙酯(840.5g)在四氢呋喃(840ml)中的溶液。将反应混合物 搅拌14小时。将反应混合物冷却至5℃并加到1.5M的氢氧化钠水溶液(含 255g氢氧化钠)，将混合物搅拌14小时。加入水(5升)并用乙酸乙酯 (2×3升)提取混合物两次。用水(2×5升)洗涤合并的有机提取液。 合并水相并用5N盐酸水溶液酸化至PH1，然后用乙酸乙酯(2×3升) 提取。根据产物的理论产量，在减压下，将合并的有机提取液浓缩至浓度 大约为3ml/g。

以相同的规模重复上述实验方法。

向两个反应中得到的合并的有机溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苄基 胺(1.13kg)并将混合物搅拌14小时。在冰浴冷却下，将稠浆搅拌2小 时，过滤用乙酸乙酯(2×1升)洗涤固体，然后在35℃，减压下干燥， 得到1.85kg物质。将部分该物质(1.34kg)溶解在加热回流下的丁酮(2 升)和水(503ml)的混合物中。再加热另一部分丁酮(4.7升)并让化 合物缓慢冷却至室温过夜。将得到的固体过滤(滤液在制备192中使用)， 用丁酮(2×1升)洗涤并在35℃，减压下干燥10小时，得到563g物 质(93.8％e.e.)。进一步从丁酮/水中重结晶，得到99.8％e.e.标题化合 物的(S)-(-)-α-甲基苄基胺盐。在搅拌下，向该盐在乙酸乙酯和水 的溶液中加热5N盐酸水溶液直至PH为1。将混合物再搅拌30分钟，分 离两层并用乙酸乙酯提取水相。用水洗涤合并的有机层并在减压下，通过 蒸发除掉溶剂，得到标题化合物。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.05-2.35(m,4H),2.4-2.65(m,2H),3.7-4.0(m,4H), 4.75-4.85(m,1H),7.25-7.55(m,3H),9.9(s,br.,1H,acid)ppm. (b)、5(S)-5-(3,4-二氯苯基)-5-(1,3-二氧戊 环-2-基甲基)-2(1H)-哌啶酮

向实施例123(a)化合物(13.5g,39.22mmol)在冰醋酸(130ml) 的溶液中加入氧化铂(1.21g)并在414kPa(60psi)氢气压和在室温下， 将混合物搅拌17小时。通过过滤除掉催化剂并加热另一部分氧化铂 (1.21g)。然后在414kPa(60psi)氢气压和在室温下，将反应混合物搅 拌48小时。通过过滤除掉催化剂并在减压下，将溶液浓缩。将残渣溶解在 乙酸乙酯(80ml)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×75ml)洗涤。分 离有机相并在减压下除掉溶剂。在0℃下，将得到的固体在己烷(20ml) 和乙酸乙酯(20ml)的溶液中搅拌2小时，然后过滤，得到标题化合物 (8.15g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.85-1.95(m,1H),2.0-2.25(m,4H),2.35-2.4(m,1H), 3.45-3.55(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.8-3.9(m,3H),4.35-4.4(m,1H), 6.15(s,br.,1H),7.2-7.45(m,3H)ppm. (c)、5(S)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-5- (1,3-二氧戊环-2-基甲基)-2-哌啶酮 向实施例123(b)化合物(38.6g,117mmol)在二甲基亚砜(190ml) 的溶液中加入氢氧化钾(19.7g)并在室温下，将混合物搅拌20分钟。然 后用20分钟的时间加入溴甲基环丙烷(17.37g)并将反应物再搅拌140 分钟。将反应物倾入冰(100g)和水(900ml)的混合物中并用二氯甲烷 (2×400ml)提取混合物。用水(400ml)洗涤合并的有机层并在减压 下除掉溶剂，得到标题化合物(45.4g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=0.3-0.4(m,2H),0.55-0.65(m,2H),1.05-1.15(m,1H), 1.9-1.95(m,1H),2.0-2.25(m,4H),2.35-2.45(m,1H),3.15-3.2(m,1H),3.5- 3.55(m,2H),3.65-3.75(m,2H),3.9-4.0(m,3H),4.35-4.4(m,1H),7.2- 7.5(m,3H)ppm. (d)、5(S)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯基)-5- 甲酰基甲基-2-哌啶酮

在5℃下，用20分钟的时间，向实施例123(c)化合物(73.16g,190  mmol)在四氢呋喃(730ml)的溶液中加入5N盐酸水溶液(730ml)。 在室温下，将反应混合物搅拌17小时。在减压下除掉四氢呋喃，用水 (200ml)将残渣稀释并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。用水(500ml) 洗涤合并的有机层并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(62.1g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=0.25-0.35(m,2H),0.55-0.65(m,2H),1.05-1.1(m,1H), 2.15-2.25(m,3H),2.35-2.5(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.95-3.05(m,1H),3.15- 3.2(m,1H),3.45-3.6(m,2H),3.95-4.0(m,1H),7.2-7.45(m,3H),9.5(s,1H)ppm. (e)、1-氨基磺酰基-4-苄基哌嗪

将1-苄基哌嗪(5g,28.4mmol)和硫酰胺(2.77g)在1,4-二 恶烷(25ml9中的溶液加热回流24小时。将溶液冷却并倾入水(100ml) 中。将固体过滤，用甲苯(100ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合 物(4.75g)。

1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.41-2.5(m,4H),2.95-3.0(m,4H),3.5(s,2H), 6.75(s,2H),7.25-7.35(m,5H)ppm. (f)、1-氨基磺酰基哌嗪

在345kPa(50psi)氢气压和在50℃下，将实施例123(e)化合物 (20g,78.3 mmol)和10％w/w含钯碳(4g)在乙醇(140ml)中的 混合物甲苯23小时。通过过滤除掉催化剂并用乙醇(100ml)洗涤。在减 压下，将滤液浓缩至体积大约为40ml并将淤浆在0-5℃下保持12小时。 将固体过滤，得到第一批标题化合物(2g)。将最初分离得到的催化剂在 乙醇(150ml)中加热回流。将混合物在加热下过滤并用乙醇(50ml) 洗涤滤板。在减压下除掉溶剂。用丙酮(100ml)将固体制成淤浆并过滤 得到第二批标题化合物(8g)。

1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.3-2.9(m,9H),6.65(s,br,1H)ppm. (g)、1-氨基磺酰基-4-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基) 哌嗪

将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧代氮杂环丁烷(见制备54)(4.8g, 15.1mmol)和1-氨基磺酰基哌嗪(见实施例123(f))(5g)在乙腈 (50ml)中的溶液加热回流4小时。将反应物冷却，将固体过滤并用乙腈 (50ml)洗涤。在减压下，将滤液浓缩并将残渣搅拌在热甲苯(50ml) 中，冷却，将固体过滤并用甲苯(50ml)洗涤。通过将产物搅拌在热乙酸 乙酯(3ml)中来进一步纯化产物，冷却并过滤，得到标题化合物 (0.47g)。

1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.25-2.3(m,4H),2.7-2.75(m,2H),2.85-2.95(m,3H), 3.05-3.1(m,2H),3.2-3.25(m,2H),4.4(m,1H),6.7(m,2H),7.15-7.4(m,10H) ppm. (h)、1-氨基磺酰基-4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪的二乙酸盐

向实施例123(g)化合物(5g)在甲醇(50ml)的溶液中加入10 ％盐酸水溶液(9.4ml)和Pealman’s催化剂(20％w/w含Pd(OH)2碳) (0.6g)。在氢环境下，用Parr摇动器将混合物摇动14小时。然后通过 过滤除掉催化剂，将滤液倒回Parr摇动器中并再加入0.6g Pealman’s催化 剂。在氢环境下，将反应物摇动14小时。通过过滤除掉催化剂并用水 (100ml)洗涤。在减压下，将滤液浓缩。将残渣在乙腈(50ml)中搅 拌1小时并将混合物放置14小时。将固体过滤并在减压下干燥，得到标题 化合物(3.28g)。

1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.35-2.45(m,5H),2.9-3.0(m,4H),3.25- 3.35(m,1H),3.75-3.9(m,4H),6.8(s,br.,2H)ppm. (i)、5(S)-5-(2-〔3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基) 氮杂环丁烷-1-基〕乙基)-1-环丙基甲基-5-(3,4-二氯苯 基)-2-哌啶酮

在室温下，向实施例123(h)化合物(18.97g)在四氢呋喃(140ml) 的溶液中加入三乙胺(18ml)并将混合物搅拌30分钟。然后加入实施例 123(d)化合物(20g)在四氢呋喃(60ml)中的溶液。2小时后，将 溶液冷却至2℃并分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.44g)，再加入乙酸 (3.37ml)，让混合物升至室温并搅拌2小时。将反应物倾入水(50ml) 中并加入10％w/w碳酸氢钠水溶液直至PH为9。加入乙酸乙酯(200ml) 并分离两层。用乙酸乙酯(50ml)提取水相，用10％w/w碳酸氢钠水溶 液(100ml)洗涤合并的有机相并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物 (28.27g)。

1H-NMR如实施例32化合物。

                  药理学数据

选择有代表性的实施例化合物，按照说明书40和41页中所描述的方 法，通过测定该化合物与〔125I〕NKA竞争结合由表达克隆化的人NK2 受体(方法A)的中国仓鼠卵巢细胞制备的膜的能力来体外测定其与人NK2 受体的亲和力和其拮抗在兔子肺动脉中〔βAla8〕NKA(4-10)收缩作用 的能力(方法B)。

结果列表如下：     实施例序号     方法A     (pIC50)     方法B     (pA2)     14     7.2     7.9     31     9.0     8.3     73     9.5     8.9     75 (对映体对中的A)     8.3     9.1     89     8.2     8.6     104     8.8     9.2

下列制备说明在合成前面实施例化合物中所使用的某些起始物质的制 备。

                制备1  2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧代)丁腈

             (butanenitril)

在0℃和氮气下，用40分钟的时间，向60％w/w氢化钠油分散体 (19.24g,1.05摩尔当量)在无水四氢呋喃(450ml)的混合物中滴加3, 4-二氯苯基乙腈(89.5g,1摩尔当量)在无水四氢呋喃(450ml)中的溶 液。再过30分钟后，加入2-溴乙氧基四氢吡喃(100g,1摩尔当量)在 四氢呋喃(100ml)中的溶液，让混合物升至室温并搅拌14小时。加入 30％氯化铵水溶液(500ml)并用乙醚(2×400ml)提取混合物。合并 有机层并用水(2×400ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下除掉溶剂。 然后将残渣在硅胶上层析，用乙醚∶己烷(1∶9-1∶1，体积比)的 溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(51g)。TLC Rf=0.55(硅胶，甲 基-叔丁基醚∶己烷，1∶1，体积比)。LRMS m/z=333(m+NH4)+。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-1.9(m,6H),2.05-2.3(m,2H),2.4-2.55(m,2H),2.8-2.95 (m,2H),4.0-4.1(m,1H),4.5-4.6(m,1H),7.2-7.25(m,1H),7.25-7.5(m,2H),ppm.

               制备2 4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)-6-(四氢吡喃-2-基氧代)己 酸乙酯

在-78℃和氮气下，向二异丙胺(15ml,0.77摩尔当量)在四氢呋喃 (80ml)的溶液中加入正丁基锂(77.3ml 2.5Md己烷溶液，1.4摩尔当 量)，然后经过2小时的时间，让溶液升至室温。将溶液冷却至-78℃并 缓慢加入制备1化合物(43.9g,138mmol)在四氢呋喃(180ml)中的 溶液。经过2小时的时间，所得到的溶液缓慢升至室温。然后将溶液冷却 至-78℃并滴加3-溴丙酸乙酯(22.36ml,1.3摩尔当量)在四氢呋喃 (70ml)中的溶液。然后加入碘化四丁铵(50g,1摩尔当量)，让反应物 升至室温并搅拌14小时。加入水(10ml)并在减压下将溶液浓缩。加入 水(400ml)和盐水(400ml)并用乙酸乙酯(2×500ml)提取混合物。 用水(2×300ml)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下除掉 溶剂。在硅胶上层析，用乙醚∶己烷(1∶1，体积比)洗脱，得到标题 化合物(35g)。TLC Rf=0.30(硅胶，乙醚∶己烷，1∶1，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.25(t,3H),1.35-1.8(m,6H),2.0-2.55(m,6H),3.3-3.45 (m,2H),3.65-3.8(m,2H),4.0-4.1(m,2H),4.4-4.5(m,1H),7.2-7.55(m,3H)ppm.

                制备3

5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-〔四氢吡喃-2-基氧代〕乙 基)-2-(1H)-哌啶酮

将制备2化合物(18.7g,45.2mmol)溶解在含Raney镍(3.5g)的 饱和氨型乙醇溶液(500ml)中。在1大气压氢气下，将混合物搅拌7小 时。然后通过过滤除掉催化剂，在减压下除掉乙醇并在硅胶上将残渣层析， 先用乙醚，再用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标题化合 物(10.4g)。TLC Rf=0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积 比)。LRMS m/z=372(m+1)+。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.4-1.8(m,6H),1.9-2.1(m,5H),2.3-2.45(m,1H),3.0-3.2 (m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.35-3.85(m,4H),4.35-4.4(m,1H),6.05(s,br.,1H),7.15- 7.45(m,3H)ppm.

                    制备4 5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-羟乙基)-2(1H)-哌啶酮 在室温下，向氯化氢在甲醇(350ml)的饱和溶液中加入制备3化合物 (10.4g,28mmol)。在搅拌下，将氯化氢气泡通过溶液40分钟，然后 在室温下，将反应物搅拌14小时。在减压下除掉溶剂。加入饱和碳酸氢钠 水溶液(300ml)并用乙酸乙酯(4×300ml)提取水相。用硫酸镁干燥 合并的有机层，过滤并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物(5.5g)。TLC Rf=0.23(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

                             m.p.167-168℃.LRMS m/z=288(m+1)+. Found:C,54.02；H,5.03；N,4.52.C13H15Cl2NO2 requires C,54.18；H,5.25；N, 4.84％. 1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.7-2.2(m,6H),3.1-3.15(m,2H),3.25-3.3(m,1H),3.6- 3.7(m,1H),4.3-4.35(m,1H),7.35-7.65(m,4H)ppm.

                         制备5 5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-甲磺酰基氧基乙基)-2(1H)

              -哌啶酮

向制备4化合物(5.44g,18.9mmol)在无水二氯甲烷(100ml)的溶 液中加入三乙胺(3.95ml,1.5摩尔当量)并将溶液冷却至0℃。然后加入 甲磺酰氯(1.9ml,1.3摩尔当量)，让反应物的温度升至室温并搅拌2.5小 时。用水(3×200ml)洗涤反应物，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下除 掉溶剂。得到标题化合物(7.1g)。TLC Rf=0.24(硅胶，甲醇∶二氯 甲烷，1∶9，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.0-2.5(m,6H),2.9(s,3H),3.45-4.1(m,4H),6.7(s,br.,1H), 7.2-7.5(m,3H)ppm.

                       制备6    5-(3,4-二氯苯基)-5-甲酰基甲基-2(1H)-哌啶酮

在-78℃下，向草酰氯(1.6ml,1.1摩尔当量)在无水二氯甲烷 (200ml)的溶液中滴加二甲基亚砜(3.0ml,2.4摩尔当量)，并将溶液 搅拌1小时。然后用15分钟的时间，滴加制备4化合物(5g)在二氯甲 烷(100ml)和无水二甲基亚砜(10ml)混合物中的溶液，并在-78℃ 下，将混合物搅拌1小时。加入三乙胺(12ml,5摩尔当量)并经4小时的 时间，让混合物的温度升至室温。加入水(25ml)并用二氯甲烷(3× 100ml)提取混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在减压下 除掉溶剂，得到树胶，将该树胶在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶ 49-1∶5，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(1.09g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.05-2.2(m,2H),2.35-2.5(m,1H),2.7-2.75(m,1H),2.95- 3.0(m,1H),3.45-3.6(m,2H),3.85-3.9(m,1H),6.0(s,br.,1H),7.2-7.45(m,3H), 9.5(m,1H)ppm.

                   制备7 5-(3,4-二氯苯基)-1-(4-苯基苄基)-5-(2〔四氢吡喃 -2-氧基)-2-哌啶酮

在室温和氮气下，向制备3化合物(500mg,1.34mmol)在无水二甲 基甲酰胺(10ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油分散体(54mg,1.05 摩尔当量)并在室温下，将混合物搅拌1小时。滴加4-苯基苄基溴(365mg, 1.1摩尔当量)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液并在室温下，将混合物搅 拌1小时。加入水(2ml)，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和 氯化铵水溶液(10ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物并用饱和 氯化铵水溶液(2×50ml)洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机相， 过滤并在减压下除掉溶剂，得到白色泡沫物。将该粗品在硅胶上层析，用 乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(456mg)。TLC Rf=0.47(硅胶，乙 酸乙酯)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-1.8(m,6H),1.8-2.05(m,2H),2.05-2.2(m,3H),2.4-2.55 (m,1H),2.85-3.1(m,1H),3.3-3.75(m,4H),3.75-3.85(m,1H),4.2-4.4(m,2H),5.0- 5.1(d,1H),6.8-6.9(t,1H),7.05-7.1(d,1H),7.2-7.3(m,1H),7.3-7.5(m,5H),7.55- 7.65(m,4H)ppm.

                          制备8 5-(4-氯苯基)-1-(环己基甲基)-5-(2-羟乙基)-2-哌

                 啶酮

向制备51化合物(1g,1摩尔当量)的甲醇溶液(20ml)中加入 Amberlyst H-15(商标名)离子交换树脂(0.33g,0.33 w/w当量)并在室 温下，将反应物搅拌20小时。通过过滤除掉树脂，并在减压下从滤液中除 掉甲醇。将残渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(5ml)和盐水(5ml) 洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下将滤液蒸发至干， 得到标题化合物的白色固体(0.81g)，该固体无需进一步纯化。TLC Rf=0.27(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。LRMS m/z=350 (m+1)+.

                        制备9

             4,4-二氟环己烷羧酸乙酯

在0℃下，向二乙氨基硫三氟化物(7.76ml,2摩尔当量)在四氯化碳 (75ml)的溶液中滴加4-氧-环己烷羧酸乙酯(5g,29.4mmol)并在 室温下，将混合物搅拌14小时。然后小心地加入水(50ml)。用水(3 ×50ml)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除掉溶剂，得 到标题化合物的黄色油(1.96g)，并通过蒸馏纯化。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.2-1.3(t,3H),1.65-1.9(m,4H),1.95-2.2(m,3H),2.2-2.45 (m,2H),4.05-4.2(q,2H)ppm.

                         制备10

                   4,4-二氟环己基甲醇

在0℃和氮气下，向搅拌下的氢化锂铝(350mg)在无水乙醚(30ml) 中形成的悬浮液中滴加制备9化合物(1.96g)在无水乙醚(15ml)中的 溶液。将混合物搅拌1小时。加入水(0.5ml)，然后加入2N氢氧化钠溶 液(0.5ml)，再加入水(0.5ml)。通过过滤除掉无机固体并在减压下 将滤液浓缩，得到标题化合物的无色油(1.59g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.15-1.4(m,2H),1.4-1.5(m,2H),1.5-1.7(m,1H),1.7-2.0 (m,3H),2.0-2.3(m,2H),3.45-3.6(m,2H)ppm.

                 制备11

   4,4-二氟-1-(4-甲基苯基磺酰基氧基甲基)环己烷

在室温下，向制备10化合物(500mg,3.33mmol)在二氯甲烷 (10ml)的溶液中加入三乙胺(0.62ml1.5摩尔当量)，再加入对甲苯磺 酰氯(570mg,1摩尔当量)，然后将反应混合物甲苯14小时。加入水 (25ml)，分离两层，进一步用水(2×25ml)洗涤有机相并用无水硫 酸镁干燥有机层。将溶液过滤并在减压下除掉溶剂。然后将粗品通过短的 硅胶板，用乙醚∶己烷(1∶4，体积比)洗脱。在减压下从洗脱的馏分 中除掉溶剂并通过用己烷研制使产物结晶，得到标题化合物的白色固体 (100mg)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.2-1.35(m,2H),1.55-1.7(m,1H),1.7-1.85(m,4H),2.0-2.15 (m,2H),2.45-2.5(s,3H),3.85-3.9(d,2H),7.3-7.4(d,2H),7.75-8.0(d,2H)ppm.

                     制备12 5-(3,4-二氯苯基)-1-(4,4-二氟环己基甲基)-5-(2 -〔四氢吡喃-2-氧基〕乙基)-2-哌啶酮

在氮气下，向制备3化合物(121mg,0.33mmol)在无水二甲基甲酰 胺(3ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油分散体(14mg)并在室 温下，将混合物搅拌45分钟。向该混合物中加入制备10化合物(99mg,1 摩尔当量)并在50℃下，将混合物加热5小时。为了使反应更完全，加入 另一部分60％w/w氢化钠的油分散体(7mg.0.5摩尔当量)并在50℃ 下，将反应物再加热3小时。然后加入水(1ml)并在减压下将混合物蒸 发至干。然后将残渣溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并用水(2×20ml) 洗涤有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下除掉溶剂，得到 树胶。将该树胶在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-9∶1， 体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(80mg)。LRMS m/z=506 (m+1)+。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.15-1.6(m,8H),1.6-1.9(m,5H),1.9-2.3(m,7H),2.4-2.5 (m,1H),3.0-3.3(m,2H),3.3-3.6(m,4H),3.6-3.8(m,2H),4.3-4.4(m,1H),7.05-7.15 (d,1H),7.3-7.4(s,1H),7.4-7.45(d,1H)ppm.

                           制备13

                   甲磺酰基氧基甲基环庚烷

在0℃和氮气下，向环庚基甲醇(1.0g,7.81mmol)在二氯甲烷 (20ml)的溶液中(1.63ml,1.5摩尔当量)。滴加甲磺酰氯(0.73ml,1.2 摩尔当量)，并在室温下，将反应物搅拌2小时。加入水(50ml)和二氯 甲烷(50ml)。分离有机相，用水(2×50ml)洗涤，然后用无水硫酸 镁干燥。将溶液过滤并在减压下除掉溶剂，得到标题化合物的油(1.66g).

1H-NMR(CDCl3):δ=1.15-1.3(m,2H),1.4-1.6(m,6H),1.6-1.8(m,4H),1.85-2.0 (m,1H),2.95-3.0(s,3H),3.95-4.05(d,2H)ppm.

                    制备14-16

按照制备1中所使用的类似的方法，使用适宜的乙腈衍生物起始物质来 制备下列表格中具有下列通式的化合物：

                   制备17-19

按照制备2中所使用的类似的方法，使用适宜的丁腈衍生物起始物质(见 制备14-16)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：

                  制备20-22

按照制备3中所使用的类似的方法，使用适宜的丁酸盐衍生物起始物质 (见制备17-19)来制备下列表格中具有下列通式的化合物： 脚注 1、在大约414Pa(60psi)和50℃下进行反应。 2、在50℃下进行反应。

                   制备23-32

按照制备4中所使用的类似的方法，使用适宜的四氢吡喃衍生物起始物 质(见制备7,12,44-50和52)来制备下列表格中具有下列通式的 化合物：

                  制备33-38

按照制备5中所使用的类似的方法，使用适宜的乙醇衍生物起始物质(见 制备8,27-30和32)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：

                    制备39-43

按照制备6中所使用的类似的方法，使用适宜的乙醇衍生物起始物原见 制备23-26和31)来制备下列表格中具有下列通式的化合物：

                    制备44-52

按照制备7中所使用的类似的方法，使用适宜的2(1H)-哌啶酮衍 生物(见制备3,20,21和22)和烷基溴作为起始物质来制备下列表格 中具有下列通式的化合物：

                      制备53

              1-二苯基甲基氮杂环丁-3-醇

在室温下，将二苯甲基胺(200ml,1.16mol)和表氯醇(186ml,1摩 尔当量)在甲醇(600ml)中的溶液搅拌5天，然后在40℃下加热2天。 在减压下除掉溶剂，将残渣溶解在异丙醇(500ml)中并将溶液加热回流 6小时。将溶液冷却至室温并将沉淀过滤。将该固体在二氯甲烷(400ml) 和饱和碳酸氢钠溶液(500ml)中分配。用二氯甲烷(2×400ml)提取 水相并用硫酸镁干燥合并的有机相。将溶液过滤并在减压下从滤液中除掉 溶剂，得到标题化合物(86g)的结晶固体。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.8-2.3(s,br,1H),2.85-2.9(m,2H),3.5-3.55(m,2H), 4.35(s,1H),4.4-4.5(m,1H),7.15-7.4(m,10H)ppm.

                     制备54

         1-二苯基甲基-3甲磺酰基氧基氮杂环丁烷

在0℃和氮气下，向1-二苯基甲基氮杂环丁-3-醇(见制备53) (65.9g,275.7mmol)在无水二氯甲烷(700ml)的溶液中加入三乙胺 (57ml,1.5摩尔当量)。5分钟后，加入甲磺酰氯(25.6ml,1.2摩尔当量) 并将混合物搅拌1小时。然后加入水(300ml)并用二氯甲烷(3× 300ml)提取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层。将溶液过滤并在减压 下从滤液中除掉溶剂，将残渣在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶49， 体积比)洗脱，得到标题化合物(73.4g)的固体。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.95(s,3H),3.15-3.25(m,2H),3.6-3.65(m,2H),4.4 (s,1H),5.05-5.15(m,1H),7.15-7.4(m,10H)ppm.

                    制备55

         1-二苯基甲基-3吗啉代氮杂环丁烷

将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(见制备54) (24.46g,7.72mmol)，碳酸钾(32g,3摩尔当量)和吗啉(7.34ml,1.09 摩尔当量)在乙腈(200ml)中的溶液加热回流4小时。将溶液冷却至室 温，加入水(50ml)并在减压下将混合物浓缩。将残渣在乙酸乙酯 (400ml)和水(400ml)中分配并将有机相分离和用水(2×400ml) 洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下从滤液中除掉溶剂。将残渣 在硅胶上层析，用己烷∶乙醚(1∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物 (15.6g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.25-2.3(m,4H),2.85-3.05(m,3H),3.35-3.4(m,2H), 3.7-3.75(m,4H),4.45(s,1H),7.15-7.45(m,10H)ppm.    

                  制备56

        3-吗啉代氮杂环丁烷的二乙酸盐

在345kPa(50p.s.i.)氢气压下，将1-二苯基甲基-3-吗啉代氮杂 环丁烷(见制备55)(18.6g,60.4mmol)，氢氧化钯(2g)，乙醇 (200ml)和1N盐酸水溶液(52ml)搅拌3天。然后通过过滤除掉催化 剂并将滤液蒸发至干。向残渣中加入二氯甲烷(100ml)并研制得到固体， 将该固体从甲醇中重结晶，得到标题化合物(10.2g)的结晶固体。LRMS m/z=179(m+1)+。(N.B.类似地，用1摩尔当量的氯化氢可制备用于代替 在某些反应中二盐酸盐的单盐酸盐。)

                   制备57

          3-氰基-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷

用20分钟的时间，分5次向制备54化合物(10g,31.5mmol)在二甲 基甲酰胺(100ml)的溶液中加入氰化钠(4.63g,3摩尔当量)在水 (50ml)中的溶液。然后在70℃下将混合物加热16小时。将反应冷却 至室温，然后倾入冰-水混合物(300ml)中。通过过滤除掉所产生的棕 色固体，将其溶解在二氯甲烷中并用硫酸镁干燥溶液。将溶液过滤并在减 压下从滤液中除掉溶剂。将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3， 体积比)洗脱，得到标题化合物(5.9g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=3.2-3.35(m,3H),3.45-3.5(m,2H),4.4(s,1H),7.15- 7.45(m,10H)ppm.

                 制备58

        1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸

用3分钟的时间，向制备57化合物(5.9g,23.8mmol)在正丁醇 (60ml)的悬浮液中滴加氢氧化钾(4.8g)在水(9ml)中的溶液。然 后在90-100℃下，将混合物加热20小时。将反应物冷却至室温并在减 压下除掉溶剂。将残渣倾入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分离 水层并过滤，然后用2N盐酸水溶液酸化至PH4。将沉淀的白色固体过滤， 用乙酸乙酯(15ml)洗脱并在减压下干燥，得到标题化合物(3.5g)。

                                       -LRMS m/z=268(m+1)+. 1H-NMR(d6DMSO):δ=3.1-3.3(m,5H),4.4(br.s,1H),7.15-7.4(m,10H), 12.3(br.s,1H)ppm.   

                           制备59 1-二苯基甲基-3-(N-〔2-羟乙基〕-N-甲基氨基甲酰基)氮

                 杂环丁烷

在室温下，将1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(见制备58)(1.8g， 6.73mmol)，2-甲基氨基乙醇(0.76g,1.5摩尔当量)，1-〔3-二 甲基氨基丙基〕-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.27g,1.1摩尔当量)，1 -羟基苯并三唑水合物(1.08g,1.05摩尔当量)和N-甲基吗啉(1.5g,2.2 摩尔当量)在无水二氯甲烷(50ml)中的混合物搅拌16小时。在减压下 除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml) 之间分配。分离两层并进一步用乙酸乙酯(30ml)提取水层。用无水硫酸 钠干燥合并的有机层。将溶液过滤，在减压下从滤液中除掉溶剂并将残渣 在硅胶上层析，用甲醇∶二氯甲烷(7∶93，体积比)洗脱，得到标题化 合物(1.76g)。TLC Rf 0.3(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，7∶93，体 积比)

                       LRMS m/z=325(m+1)+.Found C,71.99；H,7.60；N, 8.47.C20H24N2O2.0.13 CH2Cl2 requires C,72.14；H,7.30；N,8.36％. 1H-NMR(CDCl3):δ=2.85-2.95(m,5H),3.2-3.35(m,2H),3.45-3.55(m,4H), 3.65-3.8(m,2H),4.4(s,1H),7.15-7.45(m,10H)ppm. 制备601-二丙基甲基-3-(N-〔2-甲氧基乙基〕-N-甲基氨基 甲酰基)氮杂环丁烷

在0℃和氮气下，分2次向制备59化合物(0.93g,2.87mmol)在四 氢呋喃(12ml)的溶液中加热60％w/w氢化钠的油分散体(0.126g,1.1 摩尔当量)。搅拌30分钟后，加入碘代甲烷(0.197ml,1.1摩尔当量)并 将混合物搅拌16小时。

在减压下除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液 (50ml)之间分配，过滤并在减压下除掉溶剂，得到油。通过在硅胶上柱 层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，体积比)洗脱来纯化该粗品，得到标 题化合物(0.95g)。TLC Rf=0.45(硅胶，甲醇∶二氯甲烷1∶19， 体积比)。

             LRMS m/z=339(m+1)+.Found:C,72.42；H,7.60, N,7.89.C21H26N2O2.0.13CH2Cl2 requires C,72.69；H,7.58；N,8.03％. 1H-NMR(CDCl3):δ=2.9-2.95(m,3H),3.2-3.35(m,6H),3.4-3.55(m,6H),   4.4(m,1H),7.1-7.45(m,10H)ppm.

                   制备61  N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷的二盐酸盐

在0℃和氮气下，向制备60化合物(473mg,1.4mmol)在二氯甲烷 (5ml)的溶液中滴加α-氯乙基氯甲酸酯(0.22ml,1.1摩尔当量)。20 分钟后，加入另一部分α-氯乙基氯甲酸酯(0.1ml,0.5摩尔当量)，然后 用20分钟的时间，让反应物的温度升至室温。然后在减压下除掉溶剂，将 残渣溶解在甲醇(7.5ml)中并加入碳酸钾(620mg，3摩尔当量)。将混 合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用醚型HCl将滤 液酸化至PH3。在减压下从滤液中除掉溶剂，得到树脂，将该树脂用乙醚 洗涤几次并在减压下干燥，得到标题化合物的粗品(0.35g)，该粗品可直 接使用。

                     制备62-64 按照类似制备59的方法，使用1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-羧酸和适 宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：

                  制备65-68

按照类似制备61的方法，使用适宜的氮杂环丁烷作为起始物质(见制 备62-64和105)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物的盐酸 盐： 脚注： 1、粗品在下一步中直接使用。 2、仅使用1.05摩尔当量的α-氯乙基氯甲酸酯并且在处理方法中，不加 入碳酸钾。

                  制备69

   1-(叔丁氧基羰基)-3-(3-羟基哌啶基)氮杂环丁烷

在110℃下，将1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰基乙基氮杂环丁烷 (见国际专利申请号WO93/19059)(1.5g,4.78mmol)和3-羟基哌啶 (1.9g,4摩尔当量)的混合物加热16小时。将混合物冷却至室温并在乙 酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。分离两层 并用另一部分乙酸乙酯(100ml)提取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有 机层。将溶液过滤，在减压下从滤液中除掉溶剂并通过在硅胶上柱层析， 用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，体积比)洗脱来纯化粗品，得到标题化合物 (1.4g).TLC Rf=0.3(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.45(s,9H),1.5-1.85(m,6H),2.15-2.45(m,4H), 3.05-3.15(m,1H),3.25-3.95(m,4H)ppm.

                   制备70

      3-(3-羟基哌啶基)氮杂环丁烷的二三氟乙酸盐

 在0℃和氮气下，向制备69化合物(1.4g,5.8mmol)在二氯甲烷 (10ml)的溶液中滴加三氟乙酸(5ml)。然后让混合物的温度升至室温 并搅拌1小时。在减压下将混合物浓缩，用乙醚洗涤产生的树胶，然后用 乙醚研制并过滤，得到标题化合物的白色固体(1.2g)。

                          Found:C,37.32；H,4.73；N, 7.03.C8H16N2O.2CF3CO2H requires C,37.51；H,4.72；N,7.29％. 

                    制备71-76

按照类似制备69的方法，使用1-(叔丁氧基羰基)-3-甲磺酰基 氧基氮杂环丁烷和适宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列 通式的化合物： 脚注： 1、在处理中，将反应混合物冷却并在减压下除掉过量的哌嗪。粗品可直接 使用。

                   制备77-89

按照类似制备70的方法，使用适宜的氮杂环丁烷衍生物作为起始物质 (见制备71,72,74,76,90,170和172-178)来制备下列制备 表格中具有下列通式的化合物：     脚注： 1、制备三氟乙酸盐。 2、制备二三氟乙酸盐。 3、在处理时，最终使用乙酸乙酯研制。

                  制备90

    1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-氧代吗啉代)氮杂环丁烷

在室温和氮气下，向搅拌下的氢化钠(60％w/w的矿物油分散体， 0.29g,1摩尔当量)在甲苯(20ml)的悬浮液中分次滴加制备75化合物 (1.57g,1摩尔当量)。将反应物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。用15 分钟的时间加入氯盐酸乙酯(0.78ml,1摩尔当量)在室温下，将反应物再 搅拌1小时，然后加热回流90分钟。将溶液冷却，用乙酸乙酯(20ml) 稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。 在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷 (4∶96，体积比)洗脱，得到标题化合物(0.8g)。TLC Rf=0.23 (硅胶，甲醇∶二氯甲烷，4∶96，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(s,9H),3.5-3.6(m,2H),3.9-4.0(m,4H),4.1-4.2 (m,4H),5.2-5.4(m,1H)ppm.

                       制备91

      1-二苯基甲基-3-(2,6-二甲基哌啶基)氮杂环丁烷

在110℃和氮气下，将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷 (见制备54)(2g,1摩尔当量)和2,6-二甲基哌啶(6.79ml,3摩尔 当量)一起加热6小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml)并用乙酸乙 酯(3×40ml)提取混合物。用硫酸镁干燥合并的有机提取液。在减压下 除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9, 体积比)洗脱来纯化残渣。得到标题化合物(0.48g)。TLC Rf=0.39 (硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

         LRMS m/z=335(m+1)+.Found:C,80.29；H,9.00；N,8.14. C23H30N20.125CH2Cl2 requires C,80.48；H,8.84；N,8.12％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.0(s,6H),1.4-1.8(m,6H),2.7-2.9(m,4H),3.35-3.4 (m,2H),3.7(s,1H),4.4(s,1H),7.1-7.4(m,10H)ppm.

                 制备92和93

按照制备91所使用的类似的方法，使用1-二苯基甲基-3-甲磺酰 基氧基氮杂环丁烷和适宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下 列通式的化合物：

                   制备94

   1-二苯基甲基-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷 将1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(见制备54)(1.5g 1 摩尔当量)，哌啶(0.6g,1.5摩尔当量)和碳酸钾(1.31g,2摩尔当量)在 乙腈(20ml)中的混合物加热回流4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和盐 水并用乙酸乙酯(2×40ml)提取混合物，合并有机提取液并用硫酸镁干 燥。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲 烷(1∶9，体积比)洗脱，得到标题化合物(0.65g)。TLC Rf=0.5 (硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体积比)。

      LRMS m/z=307(m+1)+.Found:C,81.50；H,8.51；N,9,02. C21H26N2.0.06CH2Cl2 requires C,81.14；H,8.45；N,8.99％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.4-1.5(m,2H),1.5-1.6(m,5H),2.1-2.3(m,4H),2.9-3.0 (m,2H),3.4-3.5(m,2H),4.4(s,1H),7.1-7.3(m,6H),7.35-7.5(m,4H)ppm

                     制备95-106

按照制备94所使用的类似的方法，使用1-二苯基甲基-3-甲磺酰 基氧基氮杂环丁烷和适宜的胺作为起始物质来制备下列制备表格中具有下 列通式的化合物(其中Ph=苯基)： 脚注： 1、使用高吗啉(homomorphoine)盐酸盐(见制备127)作为胺起始物 质。     2、在加热回流前，用甲基吗啉将反应混合物的PH调至9。

       制备1073-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷的二盐酸盐

在0℃和氮气下，向制备94化合物(0.64g)在无水二氯甲烷(7ml) 的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.3ml,1摩尔当量)并将反应物搅拌 30分钟。在减压下除掉溶剂并将残渣溶解在甲醇(10ml)中，加热回流 45分钟。在减压下除掉溶剂并用乙醚将得到的树胶研制，得到标题化合物 的米色粉末(0.14g)。

LRMS m/z=141(m+1)+. 1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.3-1.4(m,1H),1.7-1.9(m,5H),2.7-2.9(m,2H), 3.3-3.5(m,2H),4.1-4.2(m,3H),4.4-4.6(m,2H),9.15(s,br,1H),9.7 (s,br,1H),12.0(s,br,1H)ppm.

                      制备108-119

按照制备107所使用的类似的方法，使用适宜的氮杂环丁烷作为起始物 质(见制备91,92,95,96,98-103,104和120)来制备下列制 备表格中具有下列通式的化合物： 脚注： 1、得到二盐酸盐。 2、得到盐酸盐。

                制备120 1-二苯基甲基-3-(N-〕2-甲氧基乙基〔-N-甲基氨基)氮杂

               环丁烷

在0℃和氮气下，向制备93化合物(0.85g,1摩尔当量)在四氢呋喃 (12ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油悬浮液(0.126g,1.1摩尔当 量)并在室温下，将反应物搅拌2小时。然后向混合物中加入碘代甲烷 (0.448个1.1摩尔当量)并将反应物再搅拌2小时。在减压下除掉部分溶 剂(10ml)，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)并用乙酸乙酯(3 ×35ml)提取混合物，用硫酸镁干燥合并的有机提取液。在减压下除掉溶 剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(4∶96，体积比)洗 脱来纯化残渣，得到标题化合物(0.64g)。TLC Rf=0.3(硅胶，甲 醇∶二氯甲烷，4∶96，体积比)。LRMS m/z=311(m+1)+。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.1(s,3H),2.4(t,2H),2.85-2.95(m,2H),3.0-3.1 (m,1H),3.3(s,3H),3.4-3.45(m,4H),4.4(s,1H),7.15-7.3(m,6H),7.4-7.45 (m,4H)ppm.    

                 制备121

     3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)氮杂环丁烷盐酸盐

将制备97化合物(1.471g,1摩尔当量)溶解在1M盐酸水溶液 (4ml)，乙醇(16.6ml)和10％含钯碳(14.7mg)的混合物中。在345kPa (50psi)氢气压下，将混合物搅拌16小时。滤掉催化剂并在减压下除掉溶 剂，通过与乙醇共沸除掉最后痕量的水，得到标题化合物的米色固体 (0.83g)，该固体无需进一步纯化即可使用。TLC Rf=0.84(硅胶， 乙酸乙酯∶己烷，1∶2，体积比)。

                           LRMS m/z=242(m+1)+,Found:C,50.30；H,8.33；N,14.39.C12H23N3O2.HCl.0.5 H2O requires C,50.25；H,8.79；N,14.65％. 1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.4(s,9H),2.3-2.5(m,4H),3.4-3.5(m,6H),3.9-4.2 (m,4H),9.7(s,br,1H)ppm.

                    制备122

       4-乙酰基-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪

在0℃和氮气下，向N-叔丁氧基羰基哌嗪(7g,1摩尔当量)在二氯 甲烷(140ml9的溶液中加入三乙胺(6.29ml,1.2摩尔当量)，将反应混合 物剧烈搅拌并滴加乙酰氯(3.21ml,1.2摩尔当量)。将混合物搅拌24小时。 用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥有机层。 在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用甲醇∶乙酸乙酯 (1∶19，体积比)洗脱来纯化残渣，得到标题化合物(8.19g)。TLC Rf=0.33(硅胶，甲醇∶乙酸乙酯，1∶19，体积比)。

                                    LRMS m/z=229(m+1)+. Found:C,57.83；H,8.83；N,12.27.C11H20N2O3 requires C,57.87；H, 8.92；N,12.14％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(s,9H),2.1(s,3H),3.3-3.4(m,6H),3.5-3.6 (m,2H)ppm.

                        制备123

            N-乙酰基哌嗪三氟乙酸盐   

在0℃和氮气下，向制备122化合物(8.2g,1摩尔当量)在二氯甲烷 (78ml)的溶液中加入三氟乙酸(39ml)。然后让混合物的温度升至室 温并搅拌30分钟。在减压下将溶剂蒸发并将得到的油与二氯甲烷(30ml) 共沸，得到标题化合物(11.7g)。

                                 LRMS m/z=129(m+1)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=2.0(s,3H),3.0-3.2(m,4H),3.5-3.7(m,4H),8.8-9.0 (s,br,2H)ppm.

                     制备124

                  吡喃-4-酮肟 向盐酸羟胺(60.53g,4摩尔当量)在水(240ml)的溶液(240ml)中， 小心地加入3.6M氢氧化钠溶液(240ml)。用5分钟的时间加入吡喃-4 -酮(20g,1摩尔当量)。将混合物加热回流1.5小时，冷却然后在室温下 搅拌18小时。用二氯甲烷(4×50ml)提取反应混合物比用硫酸镁干燥 合并的提取液，在减压下除掉溶剂，得到标题化合物的白色固体 (18.86g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.4(t,2H),2.7(t,2H),3.7-3.9(m,4H),7.35(s,1H)ppm.

                   制备125

                高吗啉-5-酮 在氮气下，用5分钟的时间向甲磺酸(228.8ml,27摩尔当量)中滴加五氧 化磷(37.72g,2摩尔当量)。在室温下将溶液搅拌2小时，然后用10分钟

               的时间滴加吡喃-4-酮肟 (见制备124)(14.97g,1摩尔当量)。将混合物缓慢加热至100℃并在 该温度下搅拌1小时。然后在该温度下进一步搅拌18小时。将混合物缓慢 加到水(500ml)中，然后滴加碳酸氢钠直至混合物为碱性(PH9)。 将混合物过滤并用二氯甲烷(3×50ml)将滤板洗涤几次。用二氯甲烷(7 ×60ml)提取滤液。用硫酸镁干燥合并的提取液，过滤并在减压下将滤液 蒸发。用乙醚研制得到的固体，得到标题化合物的白色泡沫物(2.1g)。

LRMS m/z=116(m+1)+. 1H-NMR(CDCl3):(δ=2.6-2.8(m,2H),3.3-3.4(m,2H),3.7-3.9(m,4H), 6.2(s,br.,1H)ppm.

                 制备126

             4-(叔丁氧基羰基)高吗啉

在氮气和回流温度下，用30分钟的时间，向搅拌下的氢化锂铝 (777mg,2摩尔当量)在四氢呋喃(87ml)的悬浮液中缓慢加入高吗啉 -5-酮(见制备125)(1.1g,1摩尔当量)在四氢呋喃(37ml)。将 混合物加热回流210分钟，在室温下冷却并用10分钟的时间缓慢加入1∶ 1v/v四氢呋喃：水溶液(25ml)，再加入1M氢氧化钠溶液(1.24ml)。 将混合物冷却至0℃并用15分钟的时间加入二碳酸二叔丁基酯(2.46g, 1.1摩尔当量)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。然后让反应物的温度升至 室温并搅拌16小时。在剧烈搅拌下，向混合物中加入硫酸钠(25g)。将 得到的粒状白色固体过滤并用无水二氯甲烷洗涤几次。在减压下将合并的 滤液和洗涤液蒸发并将残渣溶解在二氯甲烷(50ml)中。用硫酸镁干燥溶 液，过滤并在减压下蒸发滤液，得到油。通过在硅胶上闪式柱层析，用乙 酸乙酯∶己烷(1∶1，体积比)洗脱来纯化该油，得到标题化合物(1.7g)。 TLC Rf=0.5(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶1，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.5(s,9H),1.8-2.0(m,2H),3.45-3.6(m,4H),3.7-3.8 (m,4H)ppm.

                  制备127

               高吗啉盐酸盐

将制备26化合物(1.7g)溶解在乙酸乙酯(51ml)中，并将溶液冷 却至0℃。将无水氯化氢的气泡通入该混合物中30分钟，并将反应物再 搅拌30分钟。然后将氮气的气泡子通入该溶液中16小时。在此过程中产 生白色的固体沉淀，将其过滤并用冷的乙酸乙酯(5ml)洗涤。然后在减 压下干燥该白色固体4小时，得到标题化合物(0.92g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.25-2.4(m,2H),3.2s-3.45(m,4H),3.9(t,2H),3.95- 4.0(m,2H),9.75(s,br,2H) ppm.

                   制备128

           4-苄氧基羰基硫代吗啉 在0℃和氮气下，用15分钟的时间，向硫代吗啉(5g,1摩尔当量)和三 乙胺(5.4g,1.1摩尔当量)在二氯甲烷(200ml)的溶液中缓慢加入氯甲 酸苄酯(8.68g,1.05摩尔当量)。然后让反应物的温度升至室温并搅拌16 小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在 减压下除掉溶剂。通过在硅胶上闪式柱层析，用二氯甲烷洗脱来纯化残渣， 得到标题化合物(10g)。TLC Rf=0.3(硅胶，二氯甲烷)。

           Found:C,59.24；H,6.49；N,5.78.C12H15NO2Srequires C,59.12；H,6.23:N,5.70％.     1H-NMR(CDCl3):δ=2.5-2.75(m,4H),3.7-3.9(m,4H),5.15(s,2H),7.2- 7.4(m,5H)ppm.

                   制备129

     4-苄氧基羰基硫代吗啉-1,1-二氧化物

在氮气下，向4-苄氧基羰基硫代吗啉(见制备128)(4.11g,1摩尔 当量)在二氯甲烷(240ml)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(11.96g,2.2 摩尔当量)并在室温下将反应物搅拌16小时。将产生的固体过滤并用饱和 的碳酸钠溶液洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下蒸发至干。 然后通过在硅胶上闪式柱层析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，体积比)来 纯化产生的固体，得到标题化合物(0.83g)。TLC Rf=0.75(硅胶， 甲醇∶二氯甲烷，1∶19,体积比)。

                                                  Found:C, 53.21；H,5.68；N,5.14.C12H15NO4S requires C,53.51；H,5.61:N,5.20％. 1H-NMR(CDCl3):δ=2.9-3.1(m,4H),3.9-4.05(m,4H),5.15(s,2H),7.35-7.5 (m,5H)ppm.    

                     制备130

            硫代吗啉-1,1-二氧化物 将制备129化合物(3.5g,1摩尔当量)溶解在甲醇(120ml)中并加入含 钯碳(0.4g)。然后在1大气压氮下，将混合物搅拌4.5小时。将催化剂 滤掉并在减压下除掉溶剂，通过与二氯甲烷共沸除掉最终痕量的甲醇。由 此得到标题化合物的油，该油无需进一步纯化即可使用(1.6g)。TLC Rf=0.3(硅胶，氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷，1∶10∶90，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.95-3.05(m,4H),3.35-3.45(m,5H)ppm.LRMS m/z=136(m+1)+.

                    制备131

          1-(叔丁氧基羰基)-4-甲磺酰基哌嗪

在0℃和氮气下，向1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(7g,1摩尔当量)在 二氯甲烷(ml)的溶液中加入三乙胺(6.29ml,1.2摩尔当量)。将混合 物剧烈搅拌并同时滴加甲磺酰氯(3.49ml,1.2摩尔当量)。将混合物搅拌 24小时。用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤反应混合物并用硫酸镁干燥 有机层。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱层析，用乙酸乙酯∶ 己烷(1∶2，体积比9洗脱来纯化残渣，得到标题化合物(6.93g)。TLC Rf=0.37(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶2，体积比)。

                                      LRMS m/z=282(m+NH4)+. Found:C,45.25；H,7.68；N,10.49.C10H20N2SO4 requires C,45.43；H, 7.63；N,10.60％. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(s,9H),2.8(s,3H),3.15-3.2(m,4H),3.5-3.6 (m,4H)ppm.

                     制备132

           1-甲磺酰基哌嗪三氟乙酸盐

在0℃和氮气下，向制备131化合物(6.9g，1摩尔当量)在二氯甲烷 (78ml)的溶液中加入三氟乙酸(28ml)。让混合物的温度升至室温并 搅拌30分钟。在减压下除掉溶剂并将得到的油与二氯甲烷(30ml)共沸。 用乙醚(10ml)研制产生的树胶，得到标题化合物的白色固体(7g)。

                                         LRMS m/z=164(m)+.Found:C,30.10；H,4.80；N,10.00.C5H12N2SO2.CF3CO2Hrequires C,30.21；H,4.71；N,10.07％. 1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.9(s,3H),3.1-3.2(m,4H),3.3-3.4(m,4H),9.0- 9.2(s,br,2H)ppm.

                  制备133

     1-二苯基甲基-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷

将制备54化合物(1,5g，1摩尔当量)，N,N-二异丙基乙胺 (7.4ml,9摩尔当量)和1-甲磺酰基哌嗪(见制备113)(1.97g,1.5摩 尔当量)在乙腈(20ml)中的溶液搅拌并加热回流18小时。加入饱和碳 酸氢钠水溶液(45ml)并用乙酸乙酯(3×60ml)提取混合物。合并有 机提取液并用硫酸镁干燥。在减压下除掉有机溶剂并通过在硅胶上闪式柱 层析，先用乙醚，再用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9，体积比)洗脱来纯化残 渣，得到标题化合物(0.38g)。TLC Rf=0.51(硅胶，甲醇∶乙酸 乙酯，1∶9，体积比)。

LRMS m/z=350(m+1)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=2.3-2.4(m,4H),2.7(s,3H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.2 (m,1H),3.2-3.3(m,4H),3.4-3.5(m,2H),4.4(s,1H),7.2-7.4(m,6H),7.4- 7.5(m,4H)ppm.

                    制备134

      3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷的二盐酸盐

在0℃下，向制备133化合物(0.350g,1摩尔当量)在二氯甲烷 (5ml)的溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(0.15ml,1.5摩尔当量)并将 反应物搅拌24小时。在减压下除掉溶剂并将残渣溶解在甲醇(10ml)中 并加热回流1小时。用饱和氯化氢的乙醚溶液将混合物调至PH3并过滤。 在减压下将滤液蒸发至干并用乙醚(5ml)研制产生的树胶，得到标题化 合物的白色固体(0.12g)。LRMS m/z=219(m)+。

                    制备135    

      桥-3-乙酰氧基-8-甲基-氮杂二环〔3,2,1〕辛烷

在室温和氮气下，将托品(10g)，乙酸酐(20ml)和吡啶(1ml) 的混合物搅拌20小时。将混合物倾到冰上，加入4滴浓盐酸并将溶液放置 30分钟。在减压下除掉部分溶剂并将饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙 酸乙酯(50ml)之间分配。分离两层并进一步用乙酸乙酯(2×50ml) 提取水层。合并有机提取液并干燥(MgSO4)。在减压下除掉溶剂，得 到标题化合物(4g)。TLC Rf=0.2(硅胶，氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲 烷，1∶9∶90，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.6-1.7(m,2H),1.9-2.2(m,7H),2.05-2.15(m,2H), 2.25(s,3H),3.1-3.2(m,2H),5.1(t,1H)ppm.

                     制备136

       桥-3-乙酰氧基-8-氮杂二环〔3,2,1〕辛烷盐酸盐

在0℃和氮气下，将制备135化合物(3.8g,1摩尔当量)在无水1,2 -二氯乙烷(40ml)的溶液中加入(α-氯乙基氯甲酸酯(2.37ml,1摩尔 当量)并将反应物搅拌30分钟。在减压下除掉溶剂并将残渣溶解在甲醇 (50ml)中并加热回流1小时。在减压下除掉溶剂并用乙醚(10ml)和 乙酸乙酯(5ml)研制产生的树胶，得到标题化合物的黄色粉末(3.7g)。

1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.8-2.4(m,11H),3.8-4.0(m2H),4.9-5.0(m,1H), 8.9-9.4(m,2H)ppm.

                 制备137 5(S)-1-环丙基甲基-5-(3,4二氯苯基)-5-甲酰基甲基-

                2-哌啶酮 在-78℃和氮气下，以50ml/min的速度，向制备141化合物(0.763g,1 摩尔当量)在甲醇(24ml)的溶液中通入臭氧气泡(用1.5A的电荷，从 氧中产生臭氧)30分钟。然后，将电流(ampage)降低到0并以50ml/min 的速度向反应物中通入氧气泡2分钟。停止供氧并向反应混合物中通入氮 气泡20分钟。然后小心地滴加二甲硫(1.7ml,10摩尔当量)在甲醇 (3.5ml)中的溶液并让反应物的温度经18小时升至室温。在减压下除掉 溶剂并将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)之间分配。分离 有机层并进一步用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相。然后合并有机层，用 硫酸镁干燥，过滤并在减压下将滤液蒸发至干，得到标题化合物(0.69g)， 该化合物无需进一步纯化即可使用。TLC Rf=0.31(硅胶，乙酸乙酯)。

                       LRMS m/z=340(m)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.2-0.4(m,2H),0.5-0.7(m,2H),1.0-1.15(m,1H),2.0- 2.25(m,2H),2.3-2.45(m,1H),2.6-2.8(m,1H),2.9-3.05(m,1H),3.1-3.2 (m,1H),3.4-3.8(m,2H),3.9-4.0(m,1H),4.05-4.15(m,1H),7.15-7.2 (m,1H),7.3-7.5(m,2H),9.5(s,1H)ppm.

                     制备138-140

按照类似制备137的方法，使用适宜的烯丙基哌啶酮作为起始物质(见 制备142-144)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物： 脚注： 1、通过闪式柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(60∶40-100∶0，体积比) 的溶剂梯度洗脱来纯化。    .

                      制备141 5(S)-5-烯丙基-1-环丙基甲基-5-(3,4二氯苯基)-2

                      -哌啶酮

在氮气下将氢氧化钾(0.78g,1摩尔当量)分次滴加到二甲基亚砜中并 在室温下将混合物搅拌15小时。向该溶液中加入制备145化合物 (0.982g,1摩尔当量)和环丙基甲基溴(0.37ml,1.1摩尔当量)在二甲 基亚砜(20ml)中的溶液，在室温下将混合物搅拌18小时。将反应混合 物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之间分配并除掉水层。用水(3× 20ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发至干。通过在硅 胶上闪式柱层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，体积比)洗脱来纯化产生 的树胶，得到标题化合物(0.763g)。TLC Rf=0.33(硅胶，甲醇∶二 氯甲烷，1∶19，体积比)。                        LRMS m/z=338(m)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.2-0.4(m,2H),0.5-0.7(m,2H),1.0-1.15(m,1H), 2.0-2.25(m,3H),2.3-2.6(m,3H),3.1-3.25(m,1H),3.4-3.6(m,2H),3.65- 3.8(m,1H),5.0-5.05(m,2H),5.2-5.5(m,1H),7.15-7.2(m,1H),7.4-7.5 (m,2H)ppm.

                       制备142-144

按照类似制备141的方法，使用相同的哌啶酮和适宜的溴-或对-甲苯 磺酰基氧基链烷烃衍生物作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通 式的化合物： 脚注： 1、用溴代烷烃作为起始物质。 2、用对-甲苯磺酰基氧基链烷烃衍生物作为起始物质。

                 制备145 5(S)-5-烯丙基-5-(3,4二氯苯基)-2(1H)-哌啶酮

将制备146化合物(120mg)在甲醇(5ml)中的溶液与浓硫酸 (0.4ml)一起加热回流24小时。将反应物用水(5ml)稀释并用碳酸钠 碱化。用乙酸乙酯(2×10ml)提取溶液。用无水硫酸镁干燥合并的有机 层，过滤并在减压下将滤液蒸发至干。将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷∶ 甲醇(100∶0-93∶7-95∶5，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标 题化合物(10mg)。TLC Rf=0.4(硅胶，二氯甲烷∶甲醇，95∶5， 体积比)。

                           LRMS m/z=284(m+1)+. [α]58925=31.2°(c=0.00125). 1H-NMR(CDCl3):δ=2.0-2.2(m,3H),2.3-2.5(m,2H),2.5-2.6(m,1H),3.4 (d,1H),3.6(d,1H),4.9-5.05(m,2H),5.25-5.4(m,1H),6.0(s,br,1H), 7.15-7.2(m,1H),7.4-7.5(m,2H)ppm.

                  制备146 2-(3-(S)-3-氨基甲基-3-(3,4-二氯苯基)己-5-烯 -1-基)-4-(S)-4-异丙基恶唑啉盐酸盐

在氮气和0℃下，用1小时的时间，将制备147化合物(1g,1摩尔当 量)在乙醚(200ml)中的溶液滴加到搅拌下的氢化锂铝(3.7g,1摩尔当 量)在乙醚(200ml)的悬浮液中。在0℃下，将反应物搅拌1小时。加 入水(3.7ml)，然后加入15％w/w氢氧化钠水溶液(3.7ml)，再加入 水(11.1ml)。碱化混合物搅拌15分钟，过滤并在减压下将滤液蒸发至 干，得到油，放置18小时后得到胶凝状的树胶。将该树胶在乙酸乙酯 (200ml)和2N盐酸水溶液(100ml)之间分配。分离有机相，用无水 硫酸镁干燥，过滤并在减压下从滤液中蒸发掉溶剂。将得到的固体在硅胶 上层析，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-95∶5-90∶10，体积比)的 溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(21,4g)。

                               LRMS m/z=369(m)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.7-0.8(m,3H),0.9-1.0(m,3H),1.6-1.8(m,1H), 1.95-2.2(m,3H),2.2-2.4(m,1H),2.4-2.55(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.3- 3.5(m,2H),3.6-4.0(m,3H),4.9-5.1(m,2H),5.3-5.45(m,1H),7.1 (d,1H),7.3-7.7(m,2H),8.9(d,br,1H),9.4(d,br,1H),10.1(s,br,1H)ppm.

               制备147 2-(3(S)-3-氰基-3-(3,4-二氯苯基)己-5-烯-1 -基)-4(S)-4-异丙基恶唑啉

在Dean-Stark条件下，将制备148化合物(3g,1摩尔当量)和S- valinol(1.04g，1摩尔当量)在甲苯(30ml)中的溶液加热回流 18小时。然后加入更多的甲苯并进一步将反应物加热回流48小时。通过在 减压下蒸发除掉甲苯并将残渣在硅胶上层析，用己烷∶乙醚(100∶0- 80∶20-60∶40，体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(1g)。

                                 LRMS m/z=365(m)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.8(d,3H),0.95(m,3H),1.6-1.8(m,1H),2.05-2.3 (m,2H),2.4-2.55(m,2H),2.6-2.8(m,2H),3.8-4.0(m,2H),4.15-4.2(m,1H), 5.1-5.2(m,2H),5.5-5.7(m,1H),7.2-7.25(m,1H),7.5-7.55(m,2H)ppm.

                    制备148

4(S)-4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)庚-6-烯酸 向搅拌下的制备149化合物(5.5g)在二氯甲烷(100ml)的溶液中加入 1N的盐酸水溶液(100ml)。除掉水层并用1N盐酸水溶液(70ml)洗 涤有机相。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下将滤液蒸发至干， 得到标题化合物(3.6g)。                  LRMS m/z=316(m+NH4)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=2.15-2.8(m,6H),5.1-5.25(m,2H),5.55-5.7(m,1H), 7.2-7.25(m,1H),7.5-7.55(m,2H)ppm.

                   制备149 4(S)-4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)庚-6-烯酸(R)- (+)-1-(1-萘基)乙胺盐

向制备150化合物(16g)在乙酸乙酯(50ml)的溶液中加入R-(+) -1-(1-萘基)乙胺(4.8g)。在室温下，将溶液搅拌30分钟并在减 压下除掉溶剂，得到树胶。将该树胶部分溶解在己烷∶乙醚(4∶1，体 积比，150ml)中并摩擦烧瓶侧壁，产生结晶。将得到的白色固体过滤并 从乙酸乙酯中重结晶3次，得到标题化合物(4.9g)。

                                m.p.153-154℃. [α]58925-7.1°(c=0.0012). 1H-NMR(CDCl3):δ=1.6(d,3H),2.0-2.2(m,2H),2.25-2.5(m,2H),2.5-2.7 (m,2H),3.8-4.1(s,br,3H),5.0-5.2(m,3H),5.5-5.7(m,1H),7.15-7.25 (m,1H),7.4-7.6(m,6H),7.75(d,1H),7.9(d,1H),8.1(d,1H)ppm.

                   制备150

        4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)庚-6-烯酸

在氮气和-10℃下，用3小时的时间，向搅拌下的60％w/w氢化钠 油分散体(231g)在四氢呋喃(17升)的悬浮液中滴加3-溴丙酸 (806.5g)在四氢呋喃(6升)中的溶液。用22小时的时间，让反应物 的温度升至室温。然后将反应物的温度冷却至-10℃。同时，在氮气和- 10℃下，用2小时的时间，将制备151化合物(1633.5g)在四氢呋喃(2.5 升)中的溶液滴加到搅拌下的60％w/w氢化钠油分散体(221g)在四氢 呋喃(2.5升)的悬浮液(2.5升)中。加完后，用18小时的时间，将第 二个反应物的温度升至室温。然后将该反应物冷却至-10℃并用3小时的 时间，引到上述3-溴丙酸钠盐混合物中。将反应混合物在50℃下加热5 小时。，然后将反应物冷却，倾入水(8升)中并用碳酸氢钠水溶液碱化 至PH9.3。用二氯甲烷(5×2升)洗涤该混合物并用浓盐酸酸化水相至 PH1.0。用二氯甲烷(4×2.5升)提取水溶液并合并有机层，用无水硫 酸镁干燥，过滤并在减压下将滤液浓缩，得到黄色的油。然后用己烷(1.5 升)研制该油，得到标题化合物的米色固体(1155.3g)，该固体无需进 一步转化即可使用。TLC Rf=0.42(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9， 体积比)。                      LRMS m/z=316(m+NH4)+.

1H-NMR(CDCl3):δ=2.15-2.8(m,6H),5.1-5.25(m,2H),5.55-5.7(m,1H), 7.2-7.25(m,1H),7.5-7.55(m,2H)ppm.

                  制备151

         2-(3,4二氯苯基)戊-4-烯腈

在室温下，向3,4-二氯苯基乙腈(800g,4.3mol.)在环己烷(16 升)的溶液中小心地加入氢氧化钠水溶液(在8升水中含有1600g氢氧化 钠)。该加入引起反应温度升高至50℃。然后加入烯丙基溴(572g,1.1 摩尔当量)和氯化四丁铵水合物(40g,0.03摩尔当量)并在50℃下将反 应物搅拌1小时。除掉水相并用水(10升)洗涤有机层。在减压下通过硅 胶(1lg)过滤有机相，得到黄色滤液。在减压下从滤液中除掉溶剂，得 到纯度为70％的标题化合物的油(960g)，该油无需进一步纯化即可使 用。TLC Rf=0.71(二氧化硅，乙醚∶己烷，1∶1，体积比)。

LRMS m/z=226(m)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=2.6-2.75(m,2H),3.85(t,1H),5.1-5.25(m,2H),5.7- 5.9(m,1H),7.2-7.25(m,1H),7.5-7.55(m,2H)ppm.

                   制备152

1-(叔丁氧基羰基)-3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷甲磺酸酯

将哌嗪(149.2g,8mol.equiv.)加热溶解，然后加入1-(叔丁氧基 羰基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(见国际专利申请公开号 WO93/19059)(54.5g,217mo1)。在115℃温度下，将混合物加热24 小时。冷却反应物并减压除去过量的哌嗪。通过闪式柱层析，在硅胶上使 用甲醇∶二氯甲烷(5∶95，体积比)作为洗脱剂来纯化残渣而获得标题 化合物(51g)。                    LRMS m/z=242(m+1)+.

1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(m,9H),2.5-2.6(m,4H),3.1-3.25 (m,5H),3.7-3.8(m,2H),3.9-3.95(m,2H),4.6(br.s,1H) ppm.

                   制备153 3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷

将制备152的化合物(50g,132.6mmol)和硫酰胺(88g,6.9摩尔当 量)的1,4-二恶烷(1300ml)溶液加热回流55小时。冷却该溶液并 减压除去溶剂。通过闪式柱层析，在硅胶上使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95, 体积比)作为洗脱剂来纯化残渣而获得标题化合物(50g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.45(s,9H),2.4-2.5(m,4H),3.1-3.2 (m,1H),3.25-3.3(m,4H),3.75-3.8(m,2H),3.85-3.9 (m,2H),4.3(br.s,2H)ppm.

                       制备154

      3-(4-氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷二三氟乙酸盐

将三氟乙酸(3ml,35摩尔当量)缓慢加入在0℃氮气环境中的制备 153化合物(364mg,1.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中并允许反应 混合物温热到室温超过2小时。然后减压除去溶剂并用二氯甲烷共沸蒸馏 残渣(3×10ml)。用乙醚研制所得油状物而获得标题化合物(379mg)， 该化合物可不用进-步纯化直接使用。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.4-2.6(m,4H),2.95-3.15(m,4H), 3.35-3.5(m,1H),3.8-4.1(m,4H),6.6-6.8(m,2H),8.6-8.85 (m,3H)ppm.

                    制备155

                1,1-二环丙基乙烯

将叔丁氧化钾(42g,3摩尔当量)的二甲基亚砜(200ml)溶液在15 分钟中滴加到氮气环境中的搅拌的甲基三苯基膦溴化物(133.5g,3摩尔当 量)的二甲基亚砜(200ml)混悬液中。加入二环丙基酮 (13.8g,0.125mol.)并将溶液在60℃下加热1小时，然后在室温下搅拌 16小时。将反应物倾入20％W/W氯化钠水溶液(900ml)中并加入冰 (200g)。用乙醚(2L)提取混合物并用水(2×1.5L)洗涤有机提取 物，用无水硫酸镁干燥并过滤。然后减压除去滤液中的溶剂并将残渣与乙 醚(50ml)和己烷(50ml)一起振摇。过滤混合物并减压除去滤液中的 溶剂，然后将残杂与己烷∶乙醚(50ml,9∶1，体积比)的混合物一起 振摇。过滤混合物并减压除去滤液中的溶剂而得到标题化合物(4.5g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=0.55-0.7(m,8H),1.3-1.45(m,2H),4.6(s,2H)ppm.

                   制备156

                2,2-二环丙基乙醇

将9-硼二环〔3,3,1〕壬烷(18.5ml的0.5M四氢呋喃溶液，1 摩尔当量)加到氮气环境下的制备155化合物(1g,9.24mmol)的四氢呋 喃(15ml)溶液中并将该溶液搅拌18小时。加入氢氧化钠(3.08ml的 3M水溶液，1摩尔当量)，然后再加入乙醇(5ml)。将反应物冷却到5 ℃并加入过氧化氢(3.14ml的30％W/W水溶液，3摩尔当量)。在室 温下将反应物搅拌1小时。在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配 反应物，分出有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压除去滤液中的 溶剂而获得油状物，将它在硅胶上进行色谱层析，用乙醚∶己烷(2∶1， 体积比)洗脱，得到标题化合物(160mg)。

1H-NMR(CDCl3):δ=0.1-0.35(m,4H),0.4-0.55(m,4H),0.6-0.8(m,2H),1.65(t,1H), 3.7(t,2H)ppm.

                         制备157

              2-甲磺酰基氧基乙基环丙烷

除了使用1.2摩尔当量的三乙胺和1.3摩尔当量的甲磺酰氯外，采用类 似于制备13的方法来制备标题化合物。

                              LRMS m/z=182(m+NH4)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=0.1-0.15(m,2H),0.5-0.55(m,2H),0.7-0.8(m,1H),1.6- 1.7(m,2H),3.00(s,3H),4.25-4.3(m,2H)ppm.

                     制备158

          2,2-二环丙烷-1-甲磺酰基氧基乙烷

在5℃的氮气环境下，向制备156化合物(1g,7.9mmol)的二氯甲烷 (20ml)溶液中加入三乙胺(1.32ml,1.2摩尔当量)，然后加入甲磺酰 氯(0.67ml,1.1摩尔当量)，并将反应物搅拌2小时。减压浓缩该溶液并 在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配残渣。分离有机层，用无 水硫酸镁干燥，过滤并减压除去滤液中的溶剂。将残杂在硅胶上进行色谱 层析，用乙醚∶己烷(2∶1，体积比)洗脱，得到标题化合物(1.5g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=0.1-0.15(m,4H),0.2-0.3(m,5H),0.35-0.4(m,2H),3.0(s,3H), 4.15(d,2H)ppm.

                      制备159

                  N-甲基氨磺酰氯

在氮气环境下，向磺酰氯(35.7ml,3摩尔当量)的乙腈(30ml)溶液 中加入盐酸甲基胺(10g,148mmol)，然后加入乙腈(30ml)。将反应 物加热回流20小时。使反应物冷却到室温并减压浓缩混合物，得到标题化 合物(20.51g)，不用进一步纯化即可使用。

1H-NMR(CDCl3):δ=3.0(d,3H),5.7(s,br,1H)ppm.

                     制备160和161

使用磺酰氯和合适的胺，通过类似于制备159的方法来制备下列表中所

                   制备162

             叔丁基6-溴己酸酯

在-78℃温度下，将发烟硫酸(0.5ml)加到6-溴己酸 (9g,0.046mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，再滴加液体异丁烯 (50ml)。允许反应物温热到室温并搅拌18小时。

将混合物倾入冰冷却的饱和碳酸钠水溶液中。用二氯甲烷(2×40ml) 提取混合物，并用盐水(40ml)洗涤合并的提取物。用硫酸镁干燥有机层。 过滤混合物并减压除去滤液中的溶剂而得到黄色油状的标题化合物，不用 进一步纯化即可使用。TCL Rf=0.25(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶9，体 积比)。

                              LRMS m/z=267.8(m+18)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.3-1.45(m,11H),1.45-1.6(m,2H),1.7-1.85(m,2H), 2.15(t,2H),3.35(t,2H)ppm.

               制备163

         4-(2-苯并恶唑基)哌啶

搅拌下，将2-氨基苯酚(20g,183mmol)、异哌啶甲酸(isonipecotic acid,23.7g,1摩尔当量)和多磷酸(50ml)一起加热2小时。冷却反应 混合物，倾入冰上(400g)并加入固体氢氧化钠(85g)直到溶液达到 PH8。滤出固体，在水(500ml)中成浆并过滤而获得标题化合物(4.5g)。

通过用二氯甲烷(4×200ml)提取上述滤液再一次收获标题化合物。 用无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并减压除去滤液中的溶剂而得 到标题化合物(9g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.9-2.1(m,3H),2.15-2.3(m,2H),2.8-2.9(m,2H),3.1- 3.3(m,3H),7.3-7.35(m,2H),7.5-7.55(m,1H),7.7-7.75(m,1H)ppm.

                    制备164

          1-苄基-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶

在0℃下，将二叔丁基二碳酸酯(12.6g,1.1摩尔当量)加到4-氨 基-1-苄基哌啶(10g,53mmol)的二氯甲烷溶液中并在室温下将混合 物搅拌16小时。

用2％W/W碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤粗反应混合物，用无水硫 酸镁干燥并过滤溶液。减压除去滤液中的溶剂而获得米色固体，在硅胶上 用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，体积比)洗脱进行柱层析来纯化该固体而获 得标题化合物(13.1g)。TLC Rf=0.3(二氯甲烷∶甲醇，95∶5，体 积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.35-1.5(m,11H),1.85-1.95(m,2H),2.05-2.15(m,2H), 2.75-2.8(m,2H),3.4-3.5(m,3H),4.4(s,br.,1H),7.2-7.3(m,5H)ppm.

                   制备165

        4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶

将10％W/W披钯碳(0.6g)加到制备164化合物(13.1g,45.1 mmol)的乙醇(135ml)溶液中并在氢气环境中414kPa(60p.s.i.)压力下， 将混合物搅拌16小时。此后，加入另外0.6g催化剂并在氢气环境中 414kPa(60p.s.i.)压力下，将混合物再搅拌72小时。然后通过纤维素助滤器 过滤并减压浓缩滤液而获得固体。用乙醚研制，过滤并在减压下干燥所得 固体，获得标题化合物(8.1g)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.15-1.3(m,2H),1.35-1.5(m,10H),1.9-1.95(m,2H),2.6- 2.7(m,2H),3.0-3.1(m,2H),3.5(s,br.,1H),4.4(s,br.,1H)ppm.

                     制备166

           1-苄基氧基羰基-4-羟基哌啶

在0℃氮气环境下，氯甲酸苄基酯(7.7ml,1.3摩尔当量)缓慢加入4 -羟基哌啶(4.2g,41mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，再加入三乙 胺(6.94ml,1.2摩尔当量)。在室温下将反应物搅拌15小时。

用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)洗涤反应物并用无水硫酸镁干燥有 机层，过滤并将滤液减压蒸发至干。通过在硅胶上用甲醇∶二氯甲烷(1∶ 20，体积比)洗脱进行闪式柱层析，对粗产品进行纯化，获得标题化合物 (9.24g)。TLC Rf=0.68(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶10，体积比)。

LRMS m/z=236(m+1)+. 1H-NMR(CDCl3):δ=1.35-1.55(m,2H),1.75(m,1H),1.8-2.0(m,2H),3.1- 3.2(m,2H),3.8-4.0(m,3H),5.15(s,2H),7.35(s,5H)ppm.

                    制备167

        1-苄基氧基羰基-(4-叔丁基氧基)哌啶

在0℃氮气中，将t-butyl trichloroacetimidate(14.1ml,2摩尔当量)和 醚合三氟化硼(0.8ml,0.16摩尔当量)制备166化合物(9.24g)的环己 烷∶二氯甲烷(120ml,3∶1，体积比)溶液中。允许反应物温热到室温并 搅拌48小时。

减压蒸发除去反应物中的溶剂。将反应物加到乙酸乙酯(50ml)中并 用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×30ml)提取水层。 合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压蒸发至干。通过在硅 胶上用甲醇∶二氯甲烷(3∶97，体积比)洗脱进行闪式柱层析，对残渣 进行纯化，在硅胶上用甲醇∶二氯甲烷(1∶5，体积比)洗脱进行第二 次闪式柱层析。获得标题化合物(9g)。TLC Rf=0.56(硅胶，甲醇∶ 二氯甲烷，1∶20，体积比)。         LRMS m/z=292(m+1)+.

1H-NMR(CDCl3):δ=1.2(s,9H),1.4-1.55(m,2H),1.65-1.8(m,2H),3.1- 3.25(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.8-4.0(m,2H),5.15(s,2H),7.4(s,5H)ppm.

                    制备168

             4-(叔丁基氧基)哌啶

将制备167化合物(8.41g,28.8mmol)溶于乙醇(100ml)并加入 10％W/W披钯碳(0.34g)。在氢气环境中414kPa(60p.s.i.)压力下，将 混合物搅拌24小时。滤出催化剂并减压除去滤液中的溶剂。通过在硅胶上 用浓氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶89，体积比)进行柱层析来 纯化所得油状物，获得标题化合物(2.48g)。TCL Rf=0.23(硅胶，浓氨 水溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶89，体积比)。LRMS m/z=158(m+1) +。

                     制备169

       1-(叔丁基氧基羰基)-3-(1-哌嗪基)氮杂环丁烷

将哌嗪(23.69g,8摩尔当量)熔化并加入1-(叔丁氧基羰基)-3 -甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(见国际专利申请公开WO93/19059)(8.64g, 34.4mmol)。在氮气下，将混合物在120℃加热15小时。将反应物冷却 到室温并减压除去过量的哌嗪。然后将残渣在硅胶上使用梯度洗脱(甲醇∶ 二氯甲烷1∶19变为1∶4，体积比)进行色谱层析，获得标题化合物 (6.32 g)。      LRMS m/z=242(m+1)+.

1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.35(s,9H),2.4-2.5(m,4H),3.0-3.1(m,5H),3.2-4.2 (m,br.,5H)ppm.

                 制备170 1-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷

将三乙胺(13.4ml)加到制备169化合物(8.06g,21.3mmol)的二 氯甲烷(160ml)溶液中。在氮气环境下放置溶液并冷却到0℃。滴加甲 磺酰氯(5.25ml,7.77g,3摩尔当量)30分钟。在2.5小时内，允许反应 物温热到室温，然后再搅拌18小时。用水(3×50ml)然后用盐水(2 ×30ml)洗涤反应物。用无水硫酸镁干燥有机层。然后将混合物过滤并减 压除去滤液中的溶剂。将残杂在硅胶上用浓氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶ 10∶89，体积比)洗脱进行色谱层析。由该色谱层析所得产物再一次在硅 胶上用甲醇∶乙酸乙酯(1∶10，体积比)洗脱进行柱层析，获得标题化 合物(0.9 g)。TCL Rf=0.6(硅胶，浓氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶ 10∶89，体积比)。LRMS m/z=320(m+1)+。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(s,9H).2.45(t,4H),3.8(s,3H),3.1-3.2(m,1H),3.2- 3.3(m,4H),3.75-3.8(m,2H),3.9-4.0(m,2H)ppm.

                       制备171 3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-1-(叔丁基氧基羰基)氮杂环丁烷 在室温下，将三乙胺(4.06ml)和苯甲酰氯(2.30ml)加到制备169化 合物(3.3g)的二氯甲烷(70ml)溶液中。在室温下将混合物搅拌16 小时。用水(3×100ml)然后用盐水(2×100ml)洗涤反应混合物。 用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压除去滤液中的溶剂。将残渣在硅胶 上用乙酸乙酯洗脱进行柱层析，产生标题化合物(2.3g)。

                       制备172 1-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)氮杂

                     环丁烷

将异氰酸甲基酯加到制备169化合物(3.3g)的二氯甲烷(70ml)溶 液中并将混合物在室温下搅拌72小时。此后，通过将氮气吹过溶液来除去 二氯甲烷。将残渣溶于二氯甲烷(100ml)并用10％W/W碳酸氢钠水溶 液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并 减压除去滤液中的溶剂。将残渣在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，体 积比)洗脱来色谱层析，获得标题化合物(1.8g)。LRMS m/z=299(m+1)+.

1H-NMR(CDCl3):δ=1.40(s,9H),2.25-2.35(m,4H),2.8-2.85(m,3H),3.0-3.1 (m,1H),3.35-3.4(m,4H),3.75-3.85(m,2H),3.9-3.95(m,2H),4.4(s,br.,1H)ppm.

                    制备173 1-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)氮杂 环丁烷

在氮气下，将制备169化合物(500mg,2.07mmol)在乙腈(5ml) 的溶液中加入三乙胺(0.43ml,1.5摩尔当量)。滴加制备159化合物 (295mg,1.1摩尔当量)在乙腈(2ml)中的溶液，并在90℃下，将反 应物加热3小时。将反应物冷却至室温并在减压下除掉溶剂。将残渣在乙 酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。分离有机层并用盐水(50ml) 洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下除掉滤液中的溶剂。将残渣在 硅胶上，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，体积比)洗脱进行色谱层析，得到 标题化合物(347mg)。TLC Rf=0.73(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶ 9，体积比)。LRMS m/z=335(m+1)+.

1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(s,9H),2.4-2.45(m,4H),2.7-2.75(m,3H),3.1- 3.15(m,1H),3.25-3.3(m,4H),3.75-3.9(m,4H),4.1 5-4.2(m,1H)ppm.

                      制备174和175 按照类似制备173的方法，用相同的哌嗪起始物质和适宜的氨磺酰氯(见 制备160和161)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：

                     制备176 1-(叔丁基氧基羰基)-3-(4-甲氧基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷

在0℃和氮气下，分两次向制备71化合物(1g,4.12mmol)在四氢 呋喃(12ml)的溶液中加入60％w/w氢化钠的油分散体(0.198mg,1.2 摩尔当量)。搅拌30分钟后，加入碘代甲烷(0.282ml,1.1摩尔当量)并 将混合物搅拌16小时。

在减压下除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯(50ml)和合并碳酸氢钠水溶 液(50ml)之间分配。分离有机层不用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并 在减压下除掉滤液中的溶剂，得到油。通过在硅胶上用甲醇∶二氯甲烷(3∶ 97，体积比)洗脱进行柱层析来纯化粗品，得到标题化合物的无色油 (0.84g)。TLC Rf=0.2(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，3∶97，体积比)。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(m,9H),1.55-1.7(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.0- 2.15(m,2H),2.55-2.65(m,2H),3.0-3.1(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.35(s,3H),3.75- 3.8(m,2H),3.9-4.0(m,2H)ppm.

                    制备177和178

按照类似制备176的方法，用相同的哌嗪作为起始物质和碘代乙烷或碘 代丙烷作为烷基化剂来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物：

                      制备179

3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷的二(三氟乙酸盐)

在0℃和氮气下，向制备171化合物(2.3g)在二氯甲烷(18ml)的 溶液中滴加三氟乙酸(9ml)，并在室温下将混合物搅拌1小时。通过在 减压下蒸发小心地除掉溶剂并将残渣与二氯甲烷(3×20ml)共沸。用乙 醚(3×20ml)洗涤产生的油。然后加入乙酸乙酯(50ml)并通过过滤 收集沉淀物并干燥，获得标题化合物(132mg)。通过减压浓缩滤液获 得油状物，得到第二批标题化合物(186mg)。与乙醚和乙酸乙酯研制并 经过滤收集固体，干燥，得到标题化合物(0.32g)。

1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.3-2.45(m,4H),3.3-3.7(m,5H),3.8-4.05(m,5H),7.3- 7.4(m,5H),8.65(s,br.,1H)ppm.    

                  制备180

      3-(4-甲氧基羰基哌啶子基)氮杂环丁烷二盐酸盐

在0℃和氮气下，向制备105化合物(7.5g,19.81mmol)的二氯甲 烷(100ml)溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(2.6ml,1.2摩尔当量)并用 1小时的时间，将反应物温热到室温。然后加入甲醇(150ml)和碳酸钾 (8.2g，3摩尔当量)并将反应物加热回流3小时。将反应物冷却至室温， 过滤并用甲醇型氯化氢酸化滤液至PH3。将混合物过滤，减压蒸发掉溶 剂。用乙醚(3×100ml)洗涤残渣，然后用乙醚研制，获得固体，滤出 并干燥，产生标题化合物(5.1g)。LRMS m/z=199(m+1)+。

                    制备181

    3-(4-叔丁基氧基羰基氨基哌啶子基)氮杂环丁烷双三氟乙酸盐

在0℃和氮气下，向制备106化合物(6.8g,16.1mmol)的二氯甲烷 (70ml)溶液中加入α-氯乙基氯甲酸酯(1.91ml,1.1摩尔当量)并将混 合物在室温下搅拌1小时。然后减压蒸发除掉溶剂，将残渣溶于甲醇 (80ml)并加入碳酸钾(4.9g,2.2摩尔当量)。然后将混合物加热回流1 小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用通过滴加三氟乙酸将滤液酸化 至PH5。减压除掉溶剂。获得树胶，用乙醚研制，获得固体，过滤收集该 固体并减压干燥，产生标题化合物的粗品，该粗品可直接使用。

                  制备182 5(S)-5-(3,4二氯苯基)-1-(4,4-二氟环己基甲基)- 5-(1,3二氧戊环-2-基甲基)-2-哌啶酮

在室温和氮气下，将实施例123(b)化合物(3g,9.1mmol)的二甲 基亚砜(50ml)溶液加到搅拌下的二甲基亚砜(50ml)和氢氧化钾 (2.1g)的混合物中，然后加入制备11化合物(3.1g)并在室温下将混 合物搅拌16小时，加入水(300ml)和盐水(300ml)并用乙酸乙酯(3 ×300)提取混合物。用盐水(300ml)洗涤合并的有机提取物，用无水 硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发除掉滤液中的溶剂。将残渣在硅胶上用乙酸 乙酯∶己烷溶剂梯度(1∶1变为7∶3变为4∶1变为纯乙酸乙酯)洗 脱进行色谱层析，获得标题化合物(3.3g)LRMS m/z=462(m+1)+.

1H-NMR(CDCl3):δ=1.3-1.45(m,2H),1.6-1.95(m,6H),2.1-2.2(m,6H),2.4-2.55 (m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.65-3.75(m,3H),3.85-3.95(m,2H),4.3- 4.35(m,1H),7.1-7.4(m,3H)ppm.

                   制备183-186

按照类似制备182的方法，用制备183和184中适宜的哌啶酮(见实 施例23(b)和制备193)和适宜的甲磺酸盐作为起始物质以及制备185 和186中适宜的溴化物作为起始物质来制备下列制备表格中具有下列通式 的化合物： (*不对称中心) 脚注： 1、制备(S)对映体。 2、制备(R)对映体。

              制备187 5(S)-5-(3,4二氯苯基)-5-甲酰基甲基-2(1H)-哌啶

                             酮

在室温和氮气下，将实施例123(b)(280mg,0.85mmol)的四氢呋喃 (3ml)溶液和5N盐酸水溶液(3ml)搅拌4小时。将反应物倾入乙酸 乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)的混合物中。分离有机层， 用无水硫酸镁干燥，过滤具有蒸发除掉溶剂，得到标题化合物(283mg)， 无需进一步纯化即可使用。TLC Rf=0.26(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶ 9，体积比)。

               制备188-191

按照类似制备187的方法，用适宜的二氧戊环作为起始物质(见制备183 -186)来制备下列制备表格中具有下列通式的化合物： (*不对称中心) 脚注： 1、通过1H-NMR光谱分析发现，产物被大约35％的二氧戊环起始物质 污染。 2、通过1H-NMR光谱分析发现，产物被大约6％的二氧戊环起始物质 污染。 3、制备(R)对映体。 4、制备(S)对映体。

                 制备192 4(R)-4-氰基-4-(3,4二氯苯基)-5-(1,3-二氧戊 环-2-基)戊-1-酸

在减压下，将分级结晶的4(R)-和4(S)--4-氰基-4-(3, 4二氯苯基)-5-(1,3二氧戊环-2-基)戊-1-酸的(S)-(-) -α-甲基苄基胺盐的滤液蒸发至干，得到固体(800g)。通过加热回流， 将该固体溶于甲基乙基酮(3升)和水(300ml)中。进一步加入甲基乙 基酮(1升)并冷却混合物。加入所需化合物的纯晶种。没有结晶出现。 所以，减压蒸发，使溶液体积减少一半。将混合物放置72小时，产生固体， 将固体滤出并用甲基乙基酮(2×200ml)洗涤。在35℃下，将该白色 固体减压干燥3小时，然后溶于甲基乙基酮(1.5升)和水(165ml)中。 将溶液加热回流1小时。加入甲基乙基酮(700ml)，并再次将所需化合 物的晶种加入该混合物中，然后放置56小时。滤出所得固体并用甲基乙基 酮(2×100ml)洗涤，然后在35℃下减压干燥4小时，得到标题化合 物的(S)-(-)-α-甲基苄基胺盐(133g)。HPLC(Ultron ES-OVM柱，流动相=0.01M,PH6.6的KH2PO4缓冲剂∶乙腈，92∶ 8，体积比，流速=1ml/min)表明该盐的含量为98.4％e.e。

按照类似实施例123(a)中所述的关于该盐对映体的方法，将该盐转化成 标题化合物。

1H-NMR(CDCl3):δ=2.05-2.35(m,4H),2.4-2.65(m,2H),3.7-4.0(m,4H),4.75- 4.85(m,1H),7.25-7.55(m,3H),9.9(s,br.,1H,acid)ppm.

             制备193 5(R)-5-(3,4二氯苯基)-5-(1,3二氧戊环-2-基甲 基)-2(1H)-哌啶酮

除了用制备192化合物作为起始物质外，按照实施例123(b)中所使用类 似的方法来制备标题化合物。

1H-NMR(CDCl3):δ=1.85-1.95(m,1H),2.0-2.25(m,4H),2.35-2.4(m,1H),3.45- 3.55(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.8-3.9(m,3H),4.35-4.4(m,1H),6.15(s,br.,1H), 7.2-7.45(m,3H)ppm.

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