发明领域

本发明提供了具有环结合位置8(C-8)和位置9(N-9)的噁嗪并咔唑 衍生物，更具体地说，本发明提供了下式(I)的化合物。这些化合物为 5-HT配体，可用于治疗希望调节5-HT活性的疾病。

                        发明背景

许多中枢神经系统疾病受肾上腺素能、多巴胺能和含血清素的神 经递质系统的影响。例如，5-羟色胺会与许多源于中枢神经系统的疾 病和病症有关。这些疾病和病症包括与睡眠、饮食、感知疼痛、调节 体温、调节血压、抑郁、焦虑、精神分裂症和其它身体状态相关的疾 病和病症。R.W.Fuller，含血清素的传递生物学(Biology of Serotonergic Transmission)，221(1982)；D.J.Boullin，心理 异常中的5-羟色胺(Serotonin in Mental Abnormalities)1：316 (1978)；J.Barchas等，5-羟色胺和行为(Serotonin and Behavior)， (1973)。5-羟色胺也在外周系统如胃肠系统中起重要作用，在此，已 发现介导了各种有收缩性的、分泌的和电生理学的作用。

5-羟色胺在身体内的广泛分布导致对影响血清素系统的药物有很 大的兴趣。具体说来，受体特异性激动剂和拮抗剂有益于治疗各种疾 病，包括焦虑症，抑郁症，高血压，偏头痛，肥胖症，强迫性疾病，精 神分裂症，孤独症，神经变性疾病(例如早老性痴呆，帕金森氏综合征 和杭廷顿氏舞蹈病)和化学疗法引起的呕吐。M.D.Gershon等，5-羟 色胺的外周作用(The Peripheral Actions of 5-hydroxytryptamine)， 246(1989)；P.R.Saxena等，Journal of Cardiovascular Pharmacology，15：Supplement 7(1990)。

5-羟色胺受体(5-HT1-7)的主要类别包含14-18种不同的受体，它 们已被正式分类。参见Glennon等。 Neuroscience and Behavioral Reviews，1990，14，35；和D.Hoyer，等 Pharmacol.Rev.1994， 46，157-203。近年来发现的有关亚型识别、分布、结构和功能的信息表 明，有可能识别新的亚型特异性试剂，其具有改善的治疗特性(例如副作 用小)。

例如，5-HT6受体在1993年得到确认(Monsma等 Mol.Pharmacol. 1993，43，320-327和Ruat，M.等 Biochem.Biophys.Res.Com.1993， 193，269-276)。几种抗抑郁剂和非典型的抗精神病药与5-HT6受体以高 亲合力结合，这种结合可能是它们活性特性的一个因素(Roth等J. Pharm.Exp.Therapeut.1994，268，1403-1410；Sleight等Exp.Opin. Ther.Patents 1998，8，1217-1224；Bourson等Brit.J.Pharm.1998， 125，1562-1566；Boess等Mol.Pharmacol.1998，54，577-583； Sleight等Brit.J.Pharmacol.1998，124，556-562)。此外，5-HT6 受体还与普遍性应激反应和焦虑状态有关(Yoshioka等，Life Sciences 1998，17/18，1473-1477)。这些研究和观察表明，拮抗5-HT6受体的化 合物将可用于治疗中枢神经系统疾病。

本发明的化合物为5-HT配体(例如受体-特异性激动剂或拮抗剂)。因 此，它们可用于治疗希望调节5-HT活性的疾病。具体而言，本发明的化 合物可用于治疗精神病，妄想痴呆，精神病性抑郁症，躁狂症，精神分裂 症，精神分裂症型障碍，焦虑，偏头痛，药物成瘾，惊厥性疾病，人格障 碍，创伤后应激综合征，酒精中毒，恐慌发作，强迫症，进食障碍和睡眠 障碍。本发明的化合物也可用于治疗精神分裂症的精神病性、情感性、植 物性和精神运动性症状和其它抗精神病药物的锥体束外的运动原副作用。 后一种作用将允许使用高剂量的抗精神病药物，因此，可获得较大的抗精 神病效果，从而减少副作用。本发明的化合物也可用于调节饮食行为，因 而可用于治疗体重过重和相关的发病率和死亡率。

                        发明公开

WO97/45427公开了具有高选择性环状GMP-磷酸二酯酶抑制作用 的吡啶并咔唑衍生物。

WO95/11245公开了对肠5-HT3受体具有选择性拮抗作用的四环吲 哚衍生物，强用于预防或治疗消化道疾病，如肠易激综合征和腹泻。

文献SU-256776-S、SU-252342-S和SU-255278-S公开了1，2二氢 吡嗪并咔唑，用作合成生物活性化合物的中间体。

EP 377238公开了对5-HT受体具有拮抗作用的成环的吲哚并 [3，2-c]内酰胺衍生物。该化合物可以用于治疗胃肠系统疾病、中枢神 经系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病和用于缓减或预防由于滥用 药物引起的脱瘾症状。

EP 344015公开了用于治疗精神病、焦虑症、恶心和呕吐的四环 酮，其中环己酮环体系与吲哚体系稠合。

EP 297651公开了用作5-羟色胺受体拮抗剂的四环酮，其中环己 酮环体系与吲哚体系连接。

                      发明概述

本发明提供了下式I的化合物或其可药用盐

其中

R1为

(a)H，

(b)卤素，或

(c)C1-6烷基；

R2为

(a)H，

(b)卤素，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-CF3，

(f)-O(C1-6)烷基，

(g)C1-6烷基，

(h)C3-6环烷基，

(i)-NR5R6，

(k)-CONR5R6，

(k)-SO2NR5R6，

(l)-COOR7，或

(m)苯基，其可任选被下述基团取代：卤素、OH、O(C1-4)烷基或 C1-6烷基；

R3为

(a)-(CH2)m-NR8R9，其中-(CH2)m-链可被一个或两个C1-6烷基或C3-6 环烷基取代；

R4为

(a)芳基，或

(b)杂芳基；

芳基为苯基或萘基，任选被一个或多个R10取代；

杂芳基为五或六元单环芳环基团，其具有一个或两个选自氧、硫和N(X)的杂原子，或为九或十元邻位稠合的二环芳环基团，其具有一个、两个 或三个选自氧、硫和N(X)的杂原子；其中X为不存在、H或C1-4烷基；

其中杂芳基的碳原子可被一个或多个R10取代；

R5和R6独立地为

(a)H，

(b)C1-6烷基，或

(c)C3-6环烷基；

R7为

(a)C1-6烷基，或

(b)(C1-3烷基)-苯基，其中苯基可被R10取代；

R8和R9独立地为

(a)H，

(b)C1-6烷基，

(c)C3-6环烷基，

(a)取代的C2-4烷基，取代基为-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)- NR11R12或-CO2R5，

(e)-CHO，条件是R8和R9中仅有一个为CHO，另一个为氢，

(f)-(CH2)m-苯基，其中苯基可被卤素取代，或

(g)R8和R9同与它们连接的氮一起形成五、六或七元杂环，其中所 述杂环可任选具有一至两个另外的选自氧、硫和N(Y)的杂原子，并且 其中所述杂环的碳原子任选被一个或两个R13取代；

Y不存在或为R14；

R10为

(a)卤素，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-CF3，

(e)-O(C1-6)烷基，

(f)C1-6烷基，

(g)C3-6环烷基，

(h)-NR5R6，

(i)-CONR5R6，

(j)-SO2NR5R6，

(k)-COOR7，或

(l)苯基，其任选被下述基团取代：卤素、-OH、-O(C1-4烷基)或 C1-6烷基；

R11和R12独立地为

(a)H，或

(b)C1-4烷基；

R13为

(a)C1-6烷基，

(b)C3-6环烷基，

(c)取代的C2-4烷基，取代基为-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)- NR10R11或-CO2R5，

(d)-OH，或

(e)氧代(＝O)；

R14为

(a)H，

(b)C1-6烷基，

(c)C3-6环烷基，

(d)取代的C2-4烷基，取代基为-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷 基)-NR10R11或-CO2R5，

(e)-COOR7，

(f)-OH，或

(g)氧代(＝O)；

并且，m为2、3或4。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物或其可药 用盐和可药用载体。在优选的实施方案中，组合物优选包含治疗有效 量的式I的化合物或其可药用盐。

本发明还提供了一种治疗涉及5-HT受体及希望调节5-HT功能的 哺乳动物疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的式I的化合物或其 可药用盐给药于哺乳动物。

本发明还提供了一种治疗涉及5-HT6受体及希望调节5-HT6功能的 哺乳动物疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的式III的化合物或 其可药用盐给药于哺乳动物。

本发明还提供了一种治疗或预防中枢神经系统疾病或病症的方法， 包括将治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐给药于哺乳动物。式I 的化合物对其具有活性的疾病或病症包括但不限于：肥胖症、抑郁 症、精神分裂症、精神分裂症型障碍、分裂情感性障碍、妄想障碍、 与应激反应相关(stress-related)的疾病(例如一般性焦虑障碍)、 恐慌障碍、恐怖症、强迫症、创伤后应激(post-traumatic-stress) 综合征、免疫系统抑郁症、应激反应(stress-induced)引起的泌尿、 胃肠或心血管系统的问题(例如应激反应失禁)、神经变性机能紊乱、 孤独症、化学疗法引起的呕吐、高血压、偏头痛、丛集性头痛、哺乳 动物(例如人)性功能障碍、上瘾病症和戒断综合征、适应性障碍、与 年龄相关的认知和精神障碍、神经性厌食、情感淡漠、由于普通医疗 条件引起的药物注意力缺陷疾病、注意缺陷多动症、行为障碍(包括与 认知减弱有关疾病中的激动(例如，痴呆、精神发育迟缓或谵妄))、双 相性精神障碍、神经性贪食症、慢性疲乏综合征、品行障碍、循环性 情感障碍、心境障碍、纤维肌痛和其它躯体型障碍、广泛性焦虑症、 吸入障碍、中毒性疾病、运动障碍(例如，杭廷顿氏舞蹈病或迟发性运 动障碍)、对立违抗障碍、周围神经病、创伤后精神紧张性障碍、月经 前焦虑障碍、精神障碍(短期和长期障碍、由于医疗条件引起的精神 障碍、精神障碍NOS)、心境障碍(带有精神病特征的重性抑郁或双相 性精神障碍)、季节性情感障碍、睡眠障碍、特定性发育障碍、激动障 碍、选择性5-羟色胺再摄取抑制(SSRI)、“筋疲力尽(poop out)”综 合征或抽搐障碍(例如，图雷特综合征)。

本发明还提供了一种治疗焦虑、抑郁或应激相关性疾病的方法，包 括将治疗有效量的式I化合物或其可药用盐给药于哺乳动物。

本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防 中枢神经系统疾病的药物中的用途。

本发明还提供了调节5-HT受体功能的方法，包括使受体与有效抑 制量的式I化合物或其可药用盐进行接触(体外或体内)。

本发明还提供了用于制备式I化合物的新的中间体和制备方法。

发明详述

本发明的化合物通常按照IUPAC或CAS命名系统命名。可采用本 领域技术人员公知的简写方式(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基， “Et”代表乙基，“h”代表小时和“rt”代表室温)。

各种含烃部分的碳原子数由标明在该部分中碳原子的最小和最大 数的前缀表示，即，前缀Ci-j是指从整数“i”至整数“j”碳原子的部分， 包括端值。因此，例如C1-7烷基是指具有1-7个碳原子的烷基，包括1 和7个碳原子。

在下面对基团、取代基和范围的具体和优选的数值仅是说明性的； 并不排除在基团和取代基限定范围内的其它定义的值或其它值。

采用以下的定义，除非另有说明。

卤素是氟、氯、溴或碘。

烷基是指直链或支链的基团；但提到单个的基团如“丙基”时仅包 括直链基团，支链的异构体如“异丙基”具体指出。具体而言，C1-7烷基 可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、 3-戊基或己基。

C3-6环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基。具体而言，C3-6环烷基 可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

芳基是指苯基或萘基。任选地，芳基可被下述基团取代：一个或 多个卤素、OH、CN、CF3，、O(C1-6)烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、NR5R6、 CONR5R6、SO2NR5R6、COOR7或苯基，而其中的苯基又可被下述基团取代：卤 素、OH、O(C1-4)烷基或C1-6烷基。

杂芳基是指5或6元单环芳环基团，其具有一个或两个选自氧、 硫和N(X)的杂原子，或9或10元邻位稠合的二环芳香环基团，其具有 一个、两个或三个选自氧、硫和N(X)的杂原子；其中X为不存在、H或C1-4烷基；其中杂芳基的碳原子可被下述基团取代：一个或多个卤 素、OH、CN、CF3、O(C1-6)烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、NR5R6、CONR5R6、 SO2NR5R6、COOR7或苯基，而其中的苯基又可被下述基团取代：卤素、 OH、O(C1-4)烷基或C1-6烷基。具体说来，杂芳基可以为吡啶基、噻吩、 苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑基或噻唑。

可药用盐是指可用于给药本发明化合物的酸加成盐，包括盐酸 盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸 盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸 盐、2-羟基乙基磺酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等。特别是，可药用盐 可以为马来酸盐、甲磺酸盐等。

哺乳动物包括人和动物。

R1优选包括H、卤素或C1-6烷基。

R1优选包括H或氯。

R2优选包括H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-O(C1-6)烷基、C1-6烷基，、 C3-6环烷基、-NR5R6、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COOR7或苯基，其可被下述 基团取代：卤素、-OH、-O(C1-4)烷基或C1-6烷基；其中，R5和R6为H、 C1-6烷基或C3-6环烷基；其中R7为C1-6烷基，或(C1-3烷基)-苯基，其中 苯基可被R2取代。

R2优选包括H、卤素或C1-6烷基。

R2优选包括H、氯、氟或甲基。

R2优选包括H或甲基。

R3优选包括-(CH2)m-NR8R9，其中-(CH2)m-链可被下述基团取代：一 个或多个C1-6烷基或C3-6环烷基；其中R8和R9独立地为H、C3-6环烷基， 被OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)-NR10R11或-CO2R5取代的C2-4烷基、 -CHO(条件是R8和R9中仅有一个为-CHO，另一个为氢)，-(CH2)m-苯基， 其中苯基可被卤素取代，或R8和R9同与它们相连的氮一起形成5、6 或7元杂环，其中所述杂环任选具有一个或两个另外的杂原子，杂原 子选自氧、硫和N(Y)，其中杂环的碳原子可任选被一个或两个R13取 代；其中Y不存在或为R14；其中R10和R11彼此独立地为H或C1-4烷基； R13为C1-6烷基、C3-6环烷基、被-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)-NR10R11 或-CO2R5取代的C2-4烷基、-OH或氧代(＝O)；R14为H、C1-6烷基、C3-6环 烷基、被-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)-NR10R11或-CO2R5取代的C2-4 烷基、-COOR7、-OH或氧代(＝O)。

R3优选包括-(CH2)2-NR8R9，其中R8和R9独立地为H、C1-4烷基、被 -OH取代的C2-4烷基、-CHO(条件为R8和R9中仅一个为-CHO，另一个为 氢)，或R8和R9同与它们相连的氮形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、 硫代吗啉基、哌嗪基或氮杂环丁烷基，其中在哌嗪基环上的氮原子之 一被下述基团取代：H、C1-4烷基或-CO2(C1-4烷基)。

R3优选包括-(CH2)2-NR8R9，其中R8和R9彼此独立地为H、甲基、乙 基、乙醇(ethanol)、异丙基，或R8和R9同与它们相连的氮一起形 成1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-叔丁基-1-哌嗪基甲酸酯(4- tert-butyl-1-pierazine carboxylate)、4-吗啉基、1-哌啶基、1- 吡咯烷或-CHO，条件是R8和R9中仅有一个为-CHO，另一个为氢。

R4优选包括芳基，其中芳基如前定义。

R4优选包括取代或未取代的苯基。

R4优选包括杂芳基。

R4优选包括吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、 噻吩基、呋喃基或或吡咯基。

R4优选为苯基。

本发明的实例包括：

a)(S)-(+)-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]乙胺，

b)(R)-(-)-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]乙胺，

c)N，N-二乙基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]-1-乙胺，

d)[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙 胺，

e)N-异丙基-N-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]乙基}胺，

f)N-乙基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]-1=乙胺，

g)2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙 基甲酰胺，

h)N-甲基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]-1-乙胺，

i)2-[(8-氯-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]-1-乙胺，

j)2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]-1-乙胺，

k)N-乙基-2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑-7-基)氧基]-1-乙胺，

l)4-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯，

m)1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基2-(1-哌嗪基) 乙基醚，

n)2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4- jk]咔唑-7-基醚，

o)2-(4-吗啉基)乙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑 -7-基醚，

p)1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基2-(1-哌啶基) 乙基醚，

q)2-({2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]乙基}氨基)-1-乙醇，

r)N，N-二甲基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]-1-乙胺，

s)2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]-1-乙胺，

t)N，N-二乙基-N-{4-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑-7-基)氧基]丁基}-胺，

u)N，N-二乙基-N-{3-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4 jk]咔 唑-7-基)氧基]丙基}胺，

v)[(2-{[(1R)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基] 氧基}乙基)氨基]乙醇，或其可药用盐。

本领域的技术人员可以理解，本发明的化合物包含手性中心，因 此，它们可以旋光形式或外消旋形式分离。某些化合物可显示出多晶 现象。可以理解，本发明包括本发明化合物的任何外消旋形式、旋光形 式、多晶形式、互变异构形式或立体异构形式，或其混合物，它们具 有本文所述的有益的性质。现有技术中公知如何制备旋光形式(如通过 重结晶技术拆分外消旋形式，由旋光原料合成，采用手性合成，通过 色谱分离(如采用手性固定相))，并采用本文所述的标准实验或者采 用现有技术中公知的类似实验测定5-HT6活性。

以下的反应路线描述了本发明化合物的制备过程。所有的原料均 可商购或采用这些路线中描述的方法制备或者采用有机化学领域中普 通技术人员公知的方法制备。用于反应路线中变化之处如上定义或如 权利要求所限定。

图A描述了制备苯并噁嗪6的几种方法。采用碱，如碳酸钠、碳 酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠和氢氧化钠，在溶剂如DMF、THF、 丙酮、二氯甲烷或乙腈中，用α卤代酮2使硝基酚1烷基化，得到硝基 醚3。用还原剂如氢和钯/炭或氯化亚锡(II)或其它还原剂(例如参见 March，J.《高等有机化学》 Advanced Organic Chemistry，第3版， John Wiley and Sons：New York：1985)使3的硝基还原，得到噁嗪 亚胺5，进一步用还原剂如氢和钯/炭或氢硼化钠在溶剂如乙醇、甲醇 和水中对其处理，得到苯并噁嗪6。或者，噁嗪亚胺5由氨基酚4和α 卤代酮2在相转移催化剂和二氯甲烷及碳酸钾水溶液存在下制得(参 见Sabitha和Rao， Synthetic Communications 1987，17，341)。 

苯并噁嗪6包含手性中心。可通过几种方法获得单独的对映体。 一种方法是在手性固定相上进行色谱分离，得到单独的对映体(参见 《通过液相色谱进行的手性分离》 Chiral Separations by Liquid Chromatography，Ahuja，S.，ed.，美国化学学会(American Chemical Society)，华盛顿，D.C.：1991和通过HPLC进行手性分离一在药物化 合物上的应用(Chiral Separations by HPLC：Application to Pharmaceutical Compounds)，Krstulovic，A.M.，ed.，Ellis Norwood Limited：Chicester：1989)。另一种获得对映体的方法是 化学计量量或催化量地用手性还原剂还原噁嗪亚胺5。采用化学计量量 的手性还原剂的方法之一是由氢硼化钠和N-保护的L-或D-氨基酸制 备还原剂(参见Atarashi，等 J.Heterocyclic Chem.1991，28，329 和Yamada等， J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1983，265)。例如， 在按照这些文献制备的试剂中，使用CBZ-L-脯氨酸制得作为主要对映 体的(+)-苯并噁嗪6。制备手性形式的苯并噁嗪6的另一种方法是在下 述文献所述的还原剂存在下使用手性催化剂，所述文献是Noyori等， J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916；Buchwald等，J.Am.Chem. Soc.1996，118，6784和Ang.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，1103 等。结构6、7、8和9在图A和随后的反应路线中或者为外消旋物或 者为单独的对映体。为说明起见，仅示出的外消旋形式。

接下来，将苯并噁嗪6在酸性溶剂如TFA、乙酸或硫酸水溶液中搅 拌。加入亚硝酸酯化合物，如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁 酯或亚硝酸正丁酯，以得到N-亚硝基胺7。用氢化铝锂在乙醚或THF 中还原N-亚硝基胺7，得到肼8，将其与环己烷-1，3-二酮在费歇尔 (Fischer)吲哚条件下反应，得到氧代四氢噁嗪并咔唑9(参见， Sundberg，R.J.；《吲哚》 Indoles，Academic Press：London；1996 和in Hughes，D.L.评论：费歇尔吲哚反应进展(Progress in the Fischer Indole Reaction：A Review.) Org.Prep.Proceed.Int. 1993，25，609-632)。当9为外消旋物时，可方便地将其分离成其对 映体，使用填充手性固定相的色谱柱，采用洗脱剂如异丙醇/己烷进行 分离(参见液体色谱进行手性分离(通过液相色谱进行手性分离 (Chiral Separations by Liquid Chromatography))，Ahuja，S.， ed.，美国化学学会，华盛顿，D.C.：1991和通过HPLC进行手性分离 (Chiral Separations by HPLC)：在药物化合物上的应用 (Application to Pharmaceutical Compounds)，Krstulovic，A.M.， ed.，Ellis Norwood Limited：Chicester：1989)。

图B、C和D仅以外消旋物说明，但所给出的方法同样可应用于单 纯的对映体。

在图B中，可在单一步骤中由结构式9制备酚12，采用阮内镍在 溶剂如异丙基苯、均三甲苯、1，2，3-三甲基苯、1，2，4-三甲基苯、十 氢萘和二苯基醚中于130-270℃的温度下直接得到酚1 2。第二种方法 是在2-(乙氧基乙氧基)乙醇中，于约160-210℃下，在钯/炭或Darco 或其混合物存在下，将9加热(参见欧洲专利EP839806)。或者，结构 9首先与卤化铜(II)反应，优选CuCl2或CuBr2(无水或水合形式)， 在溶剂，如乙二醇、乙二醇/二噁烷、乙二醇/THF、DMF、乙腈、乙酸 乙酯、氯仿、乙酸或乙酸/水中进行，温度为40-120℃，得到卤代酮 10和11。该反应可参考下述文献：Matsumoto，M.；Ishida，Y.； Watanabe，N.《杂环》 Heterocycles 1985，23，165-170。用卤化 试剂如铜卤化物通常得到分别为单和二卤代酮10和11的混合物。卤 代酮10和11可通过硅胶色谱分离，并得到12和13，或者，它们可 以混合物在接下来的步骤中使用并在那时分离。然后，卤代酮10和 11(分别或一起)用氯化锂或溴化锂处理(优选无水LiCl或LiBr，但也 可采用水合形式)，处理过程存在碳酸锂，或者采用碳酸钾在加入或不 加入卤化锂盐的情况下进行处理，处理过程在溶剂如DMF中进行，处 理温度为100-270℃，得到酚12和13。或者，9可被烷基化，采用烷 基化试剂如甲基碘，在碱，如NaH、KO-t-Bu或LDA存在下，在溶剂，例 如THF中，于温度约-78℃至室温得到10，可采用直接转化9至12的 方法将其转化成12。

酚12和13可用各种烷基化试剂进行烷基化，可直接或在几个步 骤后得到噁嗪胺16、17、19、20和24。采用哪种方法取决于所需胺的 类型及烷基化试剂和胺的可利用性。

如图B所示，酚12和13用二烷基氨基烷基氯化物进行烷基化，过 程中存在碱，如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠，在溶剂中进行，溶 剂例如为DMF、乙腈或丙酮，在室温至120℃下进行，采用现有技术中 公知的方法，得到噁嗪胺16和17。或者，酚12和13用氯或溴代烷基 腈进行烷基化，过程中存在碱，如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠， 在溶剂中例如DMF、乙腈或丙酮进行从而得到腈14和15。在THF中用 硼烷或硼烷甲硫醚配合物于室温至80℃下还原腈，得到噁嗪胺16和 17。

图C公开了另一种由几种方法进一步官能化噁嗪胺16(或17)的方 法。一种方法是用酰基化试剂例如甲酸乙酯、乙酸酐等进行酰基化，得 到酰基噁嗪并咔唑18。酰基噁嗪并咔唑18的羰基再在THF中用硼烷或 硼烷甲硫醚配合物在室温至80℃还原成烷基，得到烷基氨基噁嗪并咔 唑19。另一种方法是在醚溶剂中用氢化铝锂进行还原，以将18还原 成烷基氨基噁嗪并咔唑19。另一种制备噁嗪并咔唑19的方法是采用等 当量的醛或酮还原胺化16，该过程中存在还原剂如氰基氢硼化钠或三 乙酰氧基氢硼化钠，在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷和THF中于0至80 ℃下进行，或者在Pd/C存在下，在氢气氛下，在溶剂如甲醇、乙醇或 乙酸乙酯中进行，得到19。第三种方法是用烷基卤化物或甲磺酸酯或 甲苯磺酸酯将噁嗪胺16进行烷基化，过程采用现有技术中公知的方法， 在溶剂，如THF、乙腈、二氯甲烷、DMF等中进行，得到19。在图C 中，Q为氢、烷基或芳基。Z为氢或烷基。X为卤素或磺酸酯。

当希望得到二烷基氨基噁嗪并咔唑20时，采用如上所述条件，向 烷基氨基噁嗪并咔唑19中加入第二当量的相同或不同的醛或烷基化试 剂。或者，过量的烷基化试剂或醛或酮可与16一起开始使用，直接得 到20。

图D描述了制备单或二烷基氨基噁嗪24的另两种方法。用卤代烷 基卤化物使酚12(或13)烷基化，过程中存在碱，如碳酸钾、碳酸铯和 NaH，在溶剂如DMF、乙腈、THF、二氯甲烷和丙酮，于室温至120℃下 进行，得到噁嗪卤化物21。卤代噁嗪21再用胺在碱如碳酸钾、TEA、 DIEA存在下，在溶剂如DMF、乙腈、THF、二氯甲烷或丙酮中于室温至 120℃条件下处理，得到氨基噁嗪24。另一种得到氨基噁嗪24的方法 是用羟烷基卤化物使酚12烷基化，得到噁嗪醇22。醇基团再用甲磺酰 基卤化物或甲苯磺酰基卤化物转化成离去基团，得到噁嗪磺酸酯23。 然后通过胺取代磺酸酯基团得到氨基噁嗪24。

可药用盐可采用本领域中公知的标准方法获得，例如使本发明的 化合物与适宜的酸混合。

本发明的化合物可方便地以包含化合物与适宜赋形剂的药物组合 物给药。这种药物组合物可采用本领域中公知的方法和赋形剂制备。 这类方法和成分的常规公知的简述性文献是《Remington制药科学》 Remington’s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin(Mark Publ. Co.，15th Ed.，1975)。本发明的化合物和组合物可通过非肠道给药 (如静脉内注射、腹膜内注射或肌内注射)、局部给药、口服给药或直 肠给药。

对于口服治疗给药来说，活性化合物可与一种或多种赋形剂混合， 并以可摄取的片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、 糯米纸囊剂等使用。这种组合物或制剂应包含至少0.1％的活性化合 物。当然，组合物和制剂的百分数可以变化，并可方便地为给定单位 剂型的约2至约60wt％。活性化合物在这种治疗有用的组合物中的量 应使得能够获得有效的剂量水平。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可包含下述成分：粘合剂如黄芪 胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米 淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、 果糖、乳糖或天冬甜素或矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃矫味剂。当单 位剂型为胶囊时，除了上述类型的物质外，还可包含液体载体，如植 物油或聚乙二醇。各种其它物质可作为包衣存在，或改善固体单位剂 型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或蔗糖 等包衣。糖浆或酏剂可包含活性化合物，作为甜味剂的蔗糖或果糖，作 为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，染料和矫味剂如樱桃或橙调味 香料。当然，任一种用于制备任何单位剂型的物质应为可药用的并且 在所采用的用量下基本无毒。此外，活性化合物可掺入缓释制剂和装 置中。

化合物或组合物也可静脉内或腹膜内通过输注或注射方式给药。 活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混 合。也可制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其混合物以及 在油中的分散液。在常规贮藏和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以 预防微生物生长。

适用于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液或无菌 粉末，所述粉末包含活性成分并适用于临时制备成无菌注射或输注溶 液或分散液，任选地包封于脂质体中。在所有的情形下，最终的剂型 应为无菌的流体，在生产和贮藏条件下是稳定的。液体载体或赋形剂 可为溶剂或液体分散介质，例如包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二 醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和其适宜的混合物。适当 的流动性例如可通过以下方式保持：形成脂质体，在分散液中保持所 需的粒径或采用表面活性剂。通过各种抗微生物剂和抗真菌剂可预防 微生物的作用，如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳 汞等。在许多情形下，优选包含等渗试剂，如糖、缓冲液或氯化钠。 可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中采用延迟吸收的试剂实现， 如单硬脂酸铝和明胶。

适宜的注射溶液可通过将活性化合物以所需量与必要时加入的各 种其它如上列举的成分一起掺混入适宜的溶剂中，随后进行过滤杀菌 而制成。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末时，优选的制备方法 为真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术可生产出活性成分与存在于先 前无菌过滤溶液中的其它附加的所需成分的粉末。

对于局部给药来说，本发明的化合物可以纯形式涂敷，即当它们 为液体时。但是，通常希望它们以与皮肤病学上可接受的载体(可为固 体或液体)一起形成的组合物或制剂在皮肤上给药。

有用的固体载体包括微细固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二 氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇 掺混物，本发明的化合物可以有效的方式溶解或分散其中，任选地借助 于无毒的表面活性剂。可加入助剂如香味物质和其它抗微生物剂以优 化给定用途的性质。形成的液体组合物可由吸收剂垫涂敷，用于浸渗 的绷带和其它敷料，或者采用泵型或气雾喷雾器喷射至作用区域。增 稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或 改性无机材料也可与液体载体一起使用以形成可展着的糊剂、凝胶、 软膏、皂等，以直接施用于使用者的皮肤。

式I化合物的有用剂量可通过在动物模型中比较它们的体外活性 和体内活性确定。将对小鼠和其它动物的有效剂量外推至人的方法是 现有技术中公知的；例如可参见美国专利4,938,949。

化合物可方便地以单位剂型给药；例如每单位剂型包含约0.05mg 至约500mg，方便地包含约0.1mg至约250mg，最方便地约1mg 至约150mg活性成分。所需的剂量可便利地以单次剂量或以适宜的间 隔多次剂量提供，例如，每天分成二、三、四或更多次的亚剂量。亚 剂量本身可进一步分成例如许多离散宽松间隙给药。

组合物可方便地通过口服给药、舌下给药、透皮给药或非肠道给 药，剂量水平为约0.01至约150mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg 和更优选约0.1至约30mg/kg哺乳动物体重。

对于非肠道给药来说，化合物可为水溶液，其浓度为约0.1至约 10％，更优选约0.1至约7％。溶液可包含其它成分，如乳化剂、抗氧 化剂或缓冲剂。

本发明化合物和组合物的精确给药方案必须取决于个体治疗患者 的需要、治疗的类型、当然还包括主治医师的判断。

通常，本发明的化合物为5-HT配体。本发明的化合物能够与5- HT配体结合或对其起作用，或者选择性地与特定的5-HT受体亚型结 合或起作用，这种能力可采用本领域中公知的体外和体内实验测定。 本文中，术语“选择性结合”是指，与一种或多种其它亚型相比，化合 物对给定的5-HT亚型进行结合要容易至少2倍，优选至少10倍，更 优选至少50倍。

本发明的化合物作为5-HT受体激动剂或拮抗剂的能力也可采用 本领域中公知的体外和体内实验确定。本发明提供了用作一种或多种 5-HT受体亚型的激动剂或拮抗剂的式I化合物。

                 5-HT6受体结合实验

细胞生长和膜制备物

包含克隆人5-HT6受体的海拉细胞由Dr.David R.Sibley实验 室(National Institute of Health)取得，(参见Sibley，D.R.， J. Neurochemistry. 66.47-56.1996)。细胞在高浓度葡萄糖Dulbecco 修饰的Eagle培养基中生长，培养基中补充有L-谷酰胺、0.5％丙酮酸 钠、0.3％青霉素-链霉素、0.025％G-418和5％Gibco胎牛血清，然 后，当汇合时，将它们采集于冷的磷酸盐缓冲的盐水中。

将采集的完整细胞在冷的磷酸盐缓冲的盐水中洗涤一次。细胞成 沉积物，再将其悬浮于100ml冷的50mM Tris、5mM EDTA和5mM EGTA 中，pH7.4。用Vir Tishear发生器进行均化，在标度50下进行4 个循环每次30秒。将均化后的细胞在700RPM(1000Xg)下离心10 分钟，除去上清液。再将沉积物重新悬浮于100ml的上述缓冲液中，再 次均化两个循环。将再次均化的沉积物在700RPM(1000Xg)下离心 10分钟，除去上清液。将合并后的上清液(200ml)在Beckman Rotor(42.1Ti)中在23,000RPM(80,000Xg)下离心1小时。将膜 沉积物再悬浮于50-8-mL的实验缓冲液中，该缓冲液包含HEPES 20 mM、MgCl2 10mM、NaCl 150mM、EDTA 1mM、pH7.4，并在-70℃下以 等分样品冷冻贮藏。

5-HT6受体结合实验

放射配体实验采用[3H]-麦角酸二乙基酰胺(LSD)。该实验在 Wallac 96-孔样品板上进行，在结合缓冲液中加入11μl适宜稀释度 的实验样品(实验中采用11系列浓度的样品，重复一次)、11μl的放 射配体和178μl的WGA-包覆的SPA珠和膜的洗涤过的混合物。将实 验板振摇5分钟，然后在室温下培育1小时。此后，将实验板装在计 数暗盒中，并在Wallac MicroBeta Trilux闪烁计数器上计数。

结合常数(Ki)测定

将实验化合物的11系列稀释液用PE/Cetus Pro/Pette移液管分 布于实验板上。向这些稀释液中加入放射配体和如前所述制备的珠膜 混合物。将获得的特异性结合cpm拟合至单位点结合模型中，采用 GraphPad Prism第2.0版。将估计的IC50值转化成Ki值，采用 Cheng-Prusoff方程(Cheng，Y.C.等， Biochem.Pharmacol.，22， 3099-108，1973)。由实验中获得的Ki值示于表1。

          表1

 5-HT6受体结合实验数据     实施例号     Ki(nM)     1     76     2     1.8     3     7.6     4     1.7     5     7.8     6     2.7     7     39     8     2     9     5.8     11     5.3     12     35     13     57     14     6.9     15     97     16     5     17     1.1     18     3.3     19     8     20     28     21     19     22     3

结合下述实施例可更好地理解本发明的化合物和其制备方法，它 们是解释本发明而并非对本发明保护范围的限定。

                 优选实施方案的实例

制备例1

3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪

向在水(360mL)和CH2Cl2(400mL)中的碳酸钾(72g，521mmol) 中加入2-氨基苯酚(10.05g，92.1mmol)和四正丁基硫酸氢铵(0.156g， 0.46mmol)。在剧烈搅拌下，在45分钟内滴加入2-溴苯乙酮(18.33g， 92.1mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液。将混合物搅拌过夜。分层，有机 层用水(300mL)洗涤3次，用硫酸镁干燥和浓缩至干。将所得的固体 用无水乙醇(50mL)进行重结晶，得到11.78g(61％)的3-苯基-2H- 1，4-苯并噁嗪；mp 108-111℃。

IR(漂移(drift))1613，1479，1445，1389，1320，1274，1216， 1111，1078，1064，937，885，754，736，689cm-1；1H NMR(CDCl3) δ5.08，6.91，7.01，7.13，7.47，7.93.分析计算值C14H11NO：C， 80.36；H，5.30；N，6.69；实测值：C，80.15；H，5.34；N，6.63。

制备例2a

3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

向3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪(17g，81.2mmol)在100ml无水乙醇 中的浆液中加入硼氢化钠(6.07g，162.4mmol)和水(25mL)。将混合 物在90℃下加热2小时。将混合物冷却和浓缩，然后，在CH2Cl2和水 中分配。有机层用水(200mL)洗涤2次，用硫酸镁干燥和浓缩。将所 得的油状物在高真空下干燥，得到15.95g(93％)的3-苯基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪。

IR(液体)1609，1591，1501，1480，1453，1428，1350，1313， 1280，1210，1128，1056，1039，744，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 3.99，4.28，4.50，6.，6.79，6.85，7.41.分析计算值C14H13NO：C， 79.59；H，6.20；N，6.63；实测值：C，79.22；H，6.27；N，6.38。

制备例2b

(3R)-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

在室温下，将制备例2a的产物(5.01g，23.7mmol)溶解于25ml 二氯甲烷中，并用N-甲基吗啉(2.3g，22.5mmol)处理。将形成的溶 液搅拌和冷却至-20℃。在15分钟内滴加入(S)-萘普生氯化物(4.43g， 17.8mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液，保持反应温度低于-17℃。将 反应混合物在-15至-20℃下搅拌1.5小时，然后，加入25ml水使反 应停止。将二相混合物升温至室温，并搅拌2小时。分层，水层用25ml 二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，并用25ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤 2次，再分别用25ml的1N盐酸、25ml饱和氯化钠和25ml水洗涤1 次。将洗涤的有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后经真空蒸馏浓 缩成油状物。将这种油状物与25ml甲基叔丁基醚和4.8ml甲醇进行重 构。然后，滴加入三甲基氯硅烷(1.28g，11.9mmol)在7.5ml甲基叔 丁基醚中形成的溶液，产生一种粘稠的浆液。将混合物在室温下搅拌 30分钟和过滤。分离出的滤饼用10ml甲基叔丁基醚洗涤2次，在50 ℃及在真空下干燥过夜，得到2.42g标题化合物(9.77mmol，41％)，为 一种黄色粉末。

采用Chiralcel OD 250×4.6mm柱进行手性HPLC，以0.5mL/分 钟的速度洗脱，采用由25体积％异丙醇、75体积％正庚烷和0.1体积％ 二乙基胺组成的混合溶剂。(R)-对映异构体在17.2分钟时洗脱出来， 而(S)对映异构体在24.6分钟洗脱。采用该方法，分离的标题化合物 的对映体的比例经测定为99.5∶0.5，得到对映体过量99％的产物。

制备例3

4-亚硝基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

向3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(17g，80.5mmol)在乙醚 (100mL)中的混合物中加入三氟乙酸(6.2ml，80.5mmol)。将形成的 溶液在冰浴中冷却至5℃，向其中滴加入亚硝酸正丁基酯(9.4ml， 80.5mmol)。将混合物搅拌1小时，转移至分离漏斗中，向其中缓慢 地加入碳酸钾(2.6g，18.8mmol)的水(200mL)溶液。在醚层中形成 固体。分层，将乙醚(100mL)加入以溶解固体。将醚层用水(200mL) 洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将形成的油状物在冰箱中冷 却过夜。将从油中形成的固体于己烷中研磨，过滤收集，得到15.7g (81％)的4-亚硝基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。

IR(漂移)1493，1467，1438，1321，1305，1288，1243，1230， 1151，1118，1062，763，754，735，728cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 4.23，4.56，6.02，7.1，7.2，7.3，8.2。分析计算值C14H12N2O2：C， 69.99；H，5.03；N，11.66；实测值：C，69.86；H，5.07；N，11.57。

制备例4

3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基胺

将氢化铝锂(4.9g，130.5mmol)在乙醚(100mL)中的浆液在氩气 氛下于冰浴温度搅拌。在1小时内滴加入4-亚硝基-3-苯基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪在乙醚(300mL)中的溶液。将混合物从冰浴中撤出， 再搅拌18小时。缓慢地加入水(50mL)形成固体。过滤收集固体，用 乙醚洗涤。将得到的滤液合并，并用水(200mL)洗涤两次，用硫酸镁干 燥，浓缩，得到8.7g(61％)的3-苯基-2，3二氢-4H-1，4-苯并噁嗪- 4-基胺。

IR(液体)1585，1491，1462，1453，1351，1309，1283，1267， 1243，1215，1046，814，750，728，702cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.25， 4.27，6.83，6.92，7.41。分析计算值C14H14N2O：C，74.31；H，6.24； N，12.38；实测值：C，74.48；H，6.28；N，11.77。

制备例5

1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮

在搅拌下，向3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基胺 (1.042g，4.6mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中加入环己烷-1，3- 二酮(0.538g，4.8mmol)。将混合物在85℃下加热15分钟，此时，加 入对甲苯磺酸一水合物(0.874g，4.6mmol)，将温度升至110℃。将 混合物回流24小时，冷却至室温并浓缩。将残余物在CH2Cl2/1N NaOH 间分配，有机层用盐水洗涤，和用硫酸镁干燥。进行柱色谱纯化(100g 硅胶)，采用(丙酮/己烷(25/75))作洗脱剂，给出0.475g(34％)的1- 苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮。

IR(漂移)1629，1492，1458，1444，1409，1358，1320，1262，1245， 1194，1129，784，755，736，704cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.1，2.4， 2.5，2.6，4.5，5.4，6.8，7.1，7.2，7.4，7.8。分析计算值C20H17NO2： C，79.18；H，5.65；N，4.62；实测值：C，78.85；H，5.83；N，4.63。

制备例6

1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮的拆分

将1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮 (0.600g)溶解于最少量的氯仿中，加入异丙醇，使最终的体积为 15mL。将溶液注射至保持在30℃的5×50cm的20微米Chiralcel OD(Chiral Technologies)柱上。样品用30％异丙醇的庚烷(V/V)溶液 以75mL/分钟洗脱，同时在245nm下采用Merck/Sepracor ST-140 HPLC进行检测，所述HPLC具有封闭回路峰值削减和再循环能力。收集 在25-32分钟期间洗脱的宽峰约70％的前面部分，和在29-37分钟期 间洗脱的第二峰的约40％的末尾部分。将迭峰的中间部分再循环，经 第二次通过得到完全拆分。合并适宜的级分，通过旋转蒸发器将溶剂 除去。将残余物在0.46×25cm Chiralcel OD-H柱上于室温下进行分 析，采用25％异丙醇的庚烷溶液以0.5mL/分钟进行洗脱，在244nm 下进行检测。较早洗脱的对映异构体(0.297g，Rt＝21.7min)测定为 97.6％对映体过量。进行硅胶色谱处理，采用丙酮/己烷(20/80)洗脱， 给出0.296g的(R)-(-)-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4- jk]咔唑-7(8H)-酮；[α]D＝-81°(CH2Cl2)。后面洗脱的对映异构体 (0.261g，Rt＝26.8min)测量为＞99％对映体过量。进行硅胶色谱处 理，采用丙酮/己烷(20/80)洗脱，给出0.254g的(S)-(+)-1-苯基- 1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮。[α]D＝+84° (CH2Cl2)。

制备例7

(S)-(+)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇

将(S)-(+)-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7(8H)-酮(0.397g，1.31mmol)、氯化铜二水合物(0.513g，3.01mmol) 和乙酸/水(1∶1，4mL)的混合物在120℃下加热6小时。冷却后，将混 合物在二氯甲烷、水和碳酸氢钠水溶液间分配。将有机层通过硫酸钠 过滤，浓缩和在冰箱中贮藏过周末。然后，将混合物在130-140℃下 与碳酸锂(0.106g，1.44mmol)、氯化锂(0.061g，1.44mmol)和DMF(3 mL)一起搅拌。冷却后，将混合物在二氯甲烷与饱和氯化铵水溶液间分 配。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将残余物进行硅胶(60mL)色谱纯 化，采用乙酸乙酯/己烷(10/90)洗脱，得到0.184g(47％两步)的 (S)-(+)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇。[α]D＝ +98°(MeOH)。

制备例8

(S)-(+)-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]乙腈

将(S)-(+)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇 (0.161g，0.534mmol)、溴代乙腈(0.074mL，1.07mmol)、碳酸钾 (0.148g，1.07mmol)和DMF(2mL)的混合物于70℃下搅拌4小时。 再加入溴代乙腈(0.074mL)和碳酸钾(0.074g)，将混合物搅拌过夜。 然后加入溴代乙腈和碳酸钾(分别为0.074mL和0.074g)，将温度升 至90℃。将混合物在该温度下加热5.5小时，然后，使其冷却并搅拌 过夜，此后，使混合物在乙酸乙酯、氯化铵水溶液和盐水间分配。将 有机层用硫酸镁干燥，浓缩并将残余物进行硅胶(40mL)色谱纯化，首 先采用CH2Cl2/己烷(1∶1)洗脱出未反应的原料，然后用乙酸乙酯 /CH2Cl2/己烷(5∶45∶50)洗脱，得到0.113g的(S)-(+)-2-[(1-苯基- 1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙腈。

[α]D＝118°(CH2Cl2)。分析计算值C22H16N2O2：C，77.63；H，4.74； N，8.23。实测值：C，77.36；H，4.99；N，8.23。

实施例1

(S)-(+)-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙胺

将(S)-(+)-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]乙腈(0.928g，0.273mmol)、硼烷-甲硫醚配合物(0.10mL， 1.09mmol)和无水THF(2mL)的混合物回流搅拌2小时。冷却后，小 心地加入甲醇以使过量的硼烷停止作用。将混合物在真空中浓缩至干， 再加入甲醇，并除去。向残余物中加入二氯甲烷和甲醇，再加入约10 滴浓盐酸。将混合物搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将残余物在二 氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩。 将残余物进行硅胶(17mL)色谱纯化，采用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵 (2/98/0.1％)洗脱，得到0.0774g(82％)的(S)-(+)-[(1-苯基-1，2- 二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙胺。

[α]D＝+95°；1H NMR(CDCl3)δ1.57，3.28，4.26，4.50-4.66， 5.52，6.45，6.65，6.96，7.16，7.34，7.85。分析计算值C22H20N2O2： C，76.72；H，5.85；N，8.13；实测值：C，76.16；H，6.12；N，7.90。

制备例9

(R)-(-)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇

向无水DMF(60mL)中的(R)-(-)-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁 嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮(17.3g，57.3mmol)混合物中加入无 水氯化铜(17.7g，131.8mmol)和无水氯化锂(9.6g，229mmol)。将 混合物在60℃下加热40小时。然后，将混合物倒入水(600mL)中，形 成固体。将固体溶解于乙酸乙酯(50mL)中，过滤除去无机固体。将滤 液浓缩至干，将所得的固体溶解于DMF(60mL)中，向其中加入溴化 锂(12.4g，143mmol)和碳酸锂(10.6g，143mmol)。将混合物在120 ℃下加热6小时，冷却，然后，在水和CH2Cl2间分配。将有机层用水 (200mL)洗涤三次。进行柱色谱处理(600mL硅胶)，采用EtOAc/己 烷(20/80)作为洗脱剂。然后对其再进行色谱处理(600ml硅胶)，采 用EtOAc/己烷(20/80)作为洗脱剂，得到6.0g(35％)(R)-(-)-1-苯 基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇。[α]D＝-121°(c 0.73， 二氯甲烷)。

1H NMR(CDCl3)δ4.5，4.6，5.，6.4，6.6，7.0，7.1，7.2，7.3， 7.8。分析计算值C20H15NO2：C，79.71；H，5.02；N，4.65；实测值：C， 78.82；H，5.14；N，4.50。

制备例10

(R)-(-)-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]乙腈

向DMF(50mL)中的(R)-(-)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并 [2，3，4-jk]咔唑-7-醇(5.9g 19.6mmol)混合物中加入碳酸钾(8.1g， 58.7mmol)和溴代乙腈(4.1mL，58.7mmol)。将混合物在室温下搅 拌20小时。将混合物在水和乙醚间分配。将有机层用水(200mL)洗涤 两次，用无水硫酸钠干燥和浓缩。进行柱色谱处理(800ml硅胶)，采 用CH2Cl2作为洗脱剂，得到5.94g(89％)(R)-(-)-2-[(1-苯基-1，2- 二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙腈。

[α]D＝-1151°(c 0.84，二氯甲烷)；IR(漂移)1586，1497，1456， 1452，1321，1311，1262，1237，1177，1152，1041，789，738，718， 700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ4.5，4.6，5.0，5.5，6.5，6.7，7.0， 7.2，7.3，7.8。分析计算值C22H16N2O2：C，77.63；H，4.74；N，8.23 实测值：C，76.75；H，4.72；N，8.10。

实施例2

(R)-(-)-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7基)氧基] 乙胺及其甲磺酸盐

向(R)-(-)-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]乙腈(5.94g，17.45mmol)在THF(100mL)中的混合物中 加入硼烷-甲硫醚配合物(4.97mL，52.35mmol)。将混合物在85℃下 加热24小时。将混合物除去热源，缓慢地加入甲醇，直至停止气体释 出。真空除去溶剂。加入甲醇(10mL)，然后，真空除去。然后，将残 余物溶解于CH2Cl2/CH3OH(1∶2，75mL)中。加入浓盐酸(10mL)，将 混合物在65℃下加热2.5小时。将混合物除去热源，再用碳酸钾水溶 液中和。然后，将混合物在水和CH2Cl2间分配，将机层用水(200mL) 洗涤两次和用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。进行柱色谱处理(450ml硅 胶)，采用CH3OH/CH2Cl2(8∶92)作洗脱剂，给出5.85g(97％)(R)- (-)1[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙 胺，将其转化成甲磺酸盐，得到4.25g(55％)(R)-(-)-[(1-苯基-1，2- 二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙胺甲磺酸盐。

mp 236℃；[α]D＝-37°(c 0.96，DMSO)；IR(漂移)2991，2939， 1589，1456，1451，1265，1241，1223，1202，1183，1152，1043，791， 735，701cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.69，3.47，4.4，4.5，5.5，6.4， 6.6，6.8，7.0，7.1，7.2，7.8。分析计算值C22H20N2O2·CH4O3S：C，62.71； H，5.49；N，6.36；S，7.28；实测值：C，62.42；H，5.50；N，6.27。

制备例12

8-氯-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮

将1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮 (0.441g，1.45mmol)、无水CuCl12(0.430mmol，3.20mmol)、无水 LiCl(0.308g，7.27mmol)和DMF(3mL)的混合物在65℃下搅拌50 小时。冷却后，将混合物在冰箱中贮藏过夜，然后，在CH2Cl2和盐水 间进行分配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干。进行硅胶(60mL) 色谱处理，采用乙酸乙酯/CH2Cl2/己烷(5∶45∶50)洗脱，得到0.349g (71％)8-氯-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7(8H)-酮(非对映体混合物)。

异构体1：Rf(EtOAc/CH2Cl2/己烷(5∶45∶50)：0.33；MS(ESI+) m/z 338(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.44，3.00，4.50-4.63，5.42， 6.82，7.04，7.21，7.37，7.78。异构体2：Rf(EtOAc/CH2Cl2/己烷 (5∶45∶50)：0.21；MS(ESI+)m/z338(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ 2.30-2.75，4.45-4.60，5.40，6.82，7.13，7.21，7.41，7.77。

制备例13

1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇

方法A：将8-氯-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7(8H)-酮(0.235g，0.697mmol)、无水LiCl(0.0355g，0.837 mmol)、Li2CO3(0.0618g，0.837mmol)和DMF(1.8mL)的混合物在 140℃下搅拌3.5小时。冷却后，将混合物在CH2Cl2和水间分配。将有 机层用硫酸钠干燥，浓缩和进行硅胶色谱处理，采用EtOAc/己烷 (10/90)洗脱，得到0.143g(68％)1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并 [2，3，4-jk]咔唑-7-醇。

方法B：向在乙酸乙酯/乙腈(30mL/15mL)中的1-苯基-1，2，9，10- 四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮(4.0g，13.19mmol)中加 入三氟乙酸(2mL)和无水氯化铜(3.56g，26.4mmol)。将混合物在80 ℃下加热回流1.5小时。将混合物浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50 mL)，过滤除去无机固体。将滤液用饱和碳酸钾溶液洗涤，再用水洗涤， 用硫酸镁干燥和浓缩。将残余物溶解于DMF(15mL)中，加入溴化锂 (2.4g，27.7mmol)和碳酸锂(2.04g，27.7mmol)。将混合物在120 ℃下加热4.5小时，然后在水和CH2Cl2间分配，有机层用盐水(30mL) 洗涤两次。进行柱色谱处理(200g硅胶)，采用EtOAc/己烷(20/80) 作洗脱剂，给出1.05g(26％)1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7-醇。

1H NMR(CDCl3)δ4.5，4.6，5.5，6.4，6.6，7.0，7.1，7.2，7.3， 7.8。

方法C：从湿的阮内镍(2.5g)中倾析出水，加入甲苯，其余的水 在真空下恒沸蒸出。向该湿的阮内镍中加入加入甲苯和十氢萘(4mL)， 再恒沸蒸出甲苯。加入1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7(8H)-酮(0.180g，0.593mmol)，将混合物在180℃下加热(其 余的甲苯/水恒沸蒸馏)。3小时后，将混合物冷却。加入二氯甲烷， 过滤除去阮内镍。将滤液进行真空浓缩，直至开始沉淀出固体。加入 己烷，将混合物在冰箱中贮藏过夜。然后，通过过滤收集固体(用己烷 洗涤)，进行硅胶(30mL)色谱处理，采用乙酸乙酯/己烷(20/80)洗脱， 得到0.119g(66％)1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7- 醇。

1H NMR(CDCl3)δ4.50-4.65，5.36，5.51，6.41，6.56，6.97， 7.09，7.20，7.35，7.84。分析计算值C20H15NO2：C，79.71；H，5.02； N，4.65；实测值：C，79.33；H，5.10；N，4.63。

方法D：将1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7(8H)-酮(0.0586g，0.193mmol)和10％Pd/C(0.058g)在2-(乙氧 基乙氧基)乙醇(1mL)中的混合物在190-200℃下加热4小时，然后， 冷却和在二氯甲烷和水间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，将滤 液浓缩和将残余物进行硅胶色谱处理，采用乙酸乙酯/己烷(20/80)洗 脱，得到0.0274g的1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑 -7-醇。

1H NMR(CDCl3)δ4.57，5.37，5.50，6.42，6.56，6.98，7.09， 7.17，7.35，7.84。

制备例14

2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙腈

向1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇(1.05g 3.49mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入碳酸钾(2.4g，17.4mmol) 和溴代乙腈(1.2mL，17.4mmol)。将混合物在85℃下加热1.5小时。 将混合物冷却并在水和乙醚间分配。将有机层用水(200mL)洗涤两次， 用硫酸镁干燥和浓缩。进行柱色谱处理(60g硅胶)，采用CH2Cl2作洗 脱剂，给出1.1g(92％)2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4- jk]咔唑-7-基)氧基]乙腈。

mp 61℃；IR(漂移)1587，1496，1460，1452，1432，1321，1311， 1262，1237，1152，1042，790，738，718，700cm-1；1H NMR(CDCl3) δ4.5，4.6，5.0，5.5，6.5，6.7，7.0，7.2，7.3，7.8。

实施例3

N，N-二乙基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]-1-乙胺及其马来酸盐

在100℃下于1小时内，向1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并 [2，3，4-jk]咔唑-7-醇(0.048g，0.159mmol)、碳酸钾(0.044g，0.318 mmol)和DMF(1.0mL)中的混合物中以等分量加入二乙基氨基乙基氯盐 酸盐(0.033g，0.191mmol)。5.5小时后，再加入0.011g的二乙基 氨基乙基氯盐酸盐，1小时后，加入-些碘化钠结晶。在加热10小时 后，将混合物在室温下搅拌过夜。再加入碳酸钾(0.022g)和二乙基氨 基乙基氯盐酸盐(0.017g)，将混合物在100℃下搅拌1.5小时。蒸出 大部分的DMF，将残余物在二氯甲烷和水间分配。将有机层用硫酸钠 干燥并浓缩。将残余物进行硅胶(17mL)色谱处理，采用EtOAc/二氯 甲烷(30/70至60/40)洗脱，得到0.040g的N，N二乙基-2-[(1-苯基 -1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1-乙胺。

MS(ESI+)m/z 401(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.13，2.73，3.10， 4.31，4.58，5.51，6.44，6.65，6.95，7.15，7.34，7.88。

采用马来酸并用EtOH结晶制备马来酸盐，得到N，N-二乙基-2- [(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1-乙胺， 马来酸盐.mp 105-107℃。分析计算值C26H26N2O2·C4H4O4：C，69.75；H， 6.24；N，5.42；实测值：C，69.32；H，6.37；N，5.28。

实施例4

[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙胺及 其甲磺酸盐

向2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙腈(0.380g，1.12mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入硼烷-甲硫醚 配合物(0.317mL，3.35mmol)。将混合物在75℃下搅拌3小时；冷却 后，小心地加入甲醇以使过量的硼烷-甲硫醚配合物停止作用。当气体 停止释放时，将混合物浓缩至干，再加入甲醇，将混合物搅拌过夜。 再加入甲醇和足够的CH2Cl2以溶解固体，再加入浓盐酸(0.1mL)。将 混合物搅拌2小时，浓缩和在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液间分配。将有机 层浓缩至干(硫酸钠)，得到0.307g(80％)的[(1-苯基-1，2-二氢 [1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙胺。

1H NMR(CDCl3)δ1.6，3.，4.26，4.50-4.66，5.52，6.45，6.65， 6.96，7.16m，7.34，7.85。向上述得到的产物的二氯甲烷溶液中加 入甲磺酸(0.0857g，0.891mmol)，用甲醇结晶后，得到0.328g的 [(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙胺， 甲磺酸盐。

分析计算值C22H20N2O2·CH4O3S：C，62.71；H，5.49；N，6.36；实 测值：C，62.63；H，5.56；N，6.29。

实施例5

N-异丙基-N-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7- 基)氧基]乙基}胺及其马来酸盐

向2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙腈(0.497g，1.46mmol)在无水THF中的溶液中加入硼烷-甲硫醚配 合物(0.42mL，4.38mmol)。将混合物在80℃下搅拌1.75小时，然后， 使其冷却。小心地加入甲醇以分解过量的硼烷。将溶液在真空下蒸发 至干，再重复加入和除去甲醇。向残余物中加入丙酮(12mL)和0.5N HCl(6mL)，将混合物在65-70℃下搅拌15分钟。真空除去丙酮，将 残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液间分配。将有机层用硫酸钠干燥， 浓缩和进行硅胶色谱处理(100mL)，采用甲醇/二氯甲烷(2/98)作为洗 脱剂，得到0.278g的[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑-7-基)氧基]乙胺，和0.24g的物质，其在用硼烷-甲硫醚处理后仍 然由TLC看无大变化。进行硅胶(60mL)色谱处理，采用甲醇/二氯甲 烷/氢氧化铵(2/98/0.1％)洗脱，得到0.068g的N-{2-[(1-苯基-1，2- 二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙基}-2-丙胺。

1H NMR(CDCl3)δ1.8，1.17，3.01，3.221，4.35，4.49-4.65， 5.51，6.44，6.66，6.97，7.16，7.34，7.82。

马来酸盐采用马来酸(0.0204g马来酸，用二氯甲烷/甲醇/己烷 结晶)制备，得到N-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑-7-基)氧基]乙基}-2-丙胺，马来酸盐。

分析计算值C25H26N2O2·C4H4O4：C，69.31；H，6.02；N，5.57；实 测值：C，69.30；H，6.16；N，5.65。

制备例15

N-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙 基}乙酰胺

向[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙胺(0.58g，1.68mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入乙酸酐(0.17 g，1.68mmol)和DMAP(0.01g，0.082mmol)。将混合物在85℃下加 热45分钟，然后，使其在水和乙醚间分配。将有机层用水洗涤两次，用 硫酸镁干燥和浓缩。进行柱色谱处理(70g硅胶)，采用CH2Cl2/丙酮 (80/20)作洗脱剂，给出0.46g(71％)N-{2-[(1-苯基-1，2-二氢 [1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙基}乙酰胺

1H NMR(CDCl3)δ2.，3.9，4.3，4.5，4.6，5.5，6.5，6.6，7.0， 7.2，7.3，7.8。

实施例6

N-乙基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]-1-乙胺及其马来酸盐

向N-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]乙基}乙酰胺(0.46g，1.19mmol)在无水THF(10mL)中的混合物 中加入硼烷甲硫醚配合物(0.34mL，3.6mmol)。将混合物在氩气氛下 于85℃下回流18小时。将混合物冷却至室温，缓慢地加入甲醇直至 气体释放停止。除去溶剂，再加入甲醇(20mL)，然后除去。将残余物 溶解于甲醇(20mL)、CH2Cl2(3mL)和浓盐酸(3mL)中，然后，在65 ℃下加热45分钟。将混合物用碳酸钾水溶液中和，在水和CH2Cl2间分 配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。进行柱色谱处理(50g 硅胶)，采用CH3OH/CH2Cl2(4/96)作为洗脱剂，得到0.268g(61％) 的无色油状物，N-乙基-2-[(1-苯基-1，2二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7-基)氧基]-1-乙胺。转化成其马来酸盐，得到0.1993g(34％) 的N-乙基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]-1-乙胺，马来酸盐；mp 105℃。

IR(漂移)1634，1609，1585，1532，1496，1452，1379，1350， 1261，1240，1152，1042，865，790，739cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.4， 3.3，3.6，4.5，4.6，6.1，6.4，6.，6.9，7.1，7.3，7.8。分析计 算值C24H24N2O2·C4H4O4：C，68.84；H，5.78；N，5.73；实测值：C，68.50； H，5.88；N，5.66。

实施例7

2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙基 甲酰胺

向[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙胺(0.7423g，2.16mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入甲酸 乙酯(2mL)。将混合物在60℃下加热2小时，除去热源和浓缩。进行 柱色谱处理(80g硅胶)，采用CH3OH/CH2Cl2(4/96)洗脱，得到0.769g (96％)的2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]乙基甲酰胺。

IR(漂移)1668，1637，1585，1496，1451，1379，1323，1311， 1264，1240，1151，1042，790，739，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.9， 4.3，4.5，4.6，5.5，6.5，6.6，7，7.2，7.3，7.8，8.3。分析计算 值C23H20N2O3：C，74.18；H，5.41；N，7.52；实测值：C，73.32；H， 5.67；N，7.03。

实施例8

N-甲基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]-1-乙胺及其马来酸盐

向2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙基甲酰胺(0.769g，2.06mmol)在无水THF(10mL)中的混合物中加 入硼烷甲硫醚配合物(0.59mL，6.2mmol)。将混合物在85℃及氩气氛 下回流19.5小时。然后，将混合物冷却至室温，缓慢地加入甲醇直至 气体释放停止。真空除去溶剂，再加入甲醇(10mL)，然后除去。将混 合物溶解于甲醇(15mL)、CH2Cl2(5mL)和浓盐酸(4mL)中，然后在65 ℃下加热1.5小时。将混合物用碳酸钾水溶液中和，在水/CH2Cl2间分 配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。进行柱色谱处理(80g 硅胶)，采用CH2Cl2/己烷/CH3OH(80/17/3)作洗脱剂，给出N-甲基- 2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1-乙 胺(0.536g，73％)

1H NMR(CDCl3)δ2.61，3.19，4.35，4.57，5.52，6.44，6.66， 6.96，7.16，7.33，7.81。

然后，将化合物转化成马来酸盐，得到0.4718g(48％)的N-甲基 -2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1- 乙胺，马来酸盐。

1H NMR(CDCl3)δ2.9，3.6，4.5，4.6，5.5，6.1，6.4，6.5，6.9， 7.1，7.3，7.8。分析计算值C23H22N2O2·C4H4O4：C，68.34；H，5.52；N， 5.90；实测值：C，68.32；H，5.47；N，5.90。

制备例16

8，8-二氯-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7(8H)-酮

向1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮 (0.5681g，1.87mmol)在乙酸乙酯(10mL)和乙腈(10mL)中的混合物 中加入三氟乙酸(2mL)。加入无水氯化铜(1.26g，9.36mmol)，将混 合物在95℃下加热回流2小时。5小时后，再加入无水氯化铜(0.63g， 4.68mmol)，将混合物再回流1小时。然后，将混合物倒入CH2Cl2(150 mL)中，过滤。将滤液用碳酸钾水溶液洗涤。分层，有机层用水洗涤两 次(200mL)，用硫酸镁干燥，浓缩。进行柱色谱处理(70g硅胶)，采 用乙酸乙酯/CH2Cl2/己烷(5∶45∶50)洗脱，得到0.428g(61％)8，8- 二氯-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)- 酮。

mp 104℃。1H NMR(CDCl3)δ2.6，2.8，2.9，4.5，4.6，5.4，6.8， 7.1，7.2，7.4，7.8。分析计算值C20H15Cl2NO2：C，64.53；H，4.06； N，3.76；Cl，19.05；实测值：C，64.47；H，4.13；N，3.73。

制备例17

8-氯-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇

向8，8-二氯-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7(8H)-酮(0.4072g，1.09mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入 碳酸锂(0.242g，3.27mmol)和氯化锂(0.143g，3.39mmol)。将混合 物在氩气氛下于120℃加热1小时，然后，使其在水和CH2Cl2间分配。 有机层用水洗涤两次(20mL)，用硫酸镁干燥和浓缩。进行柱色谱处理 (50g硅胶)，采用乙酸乙酯/己烷(20/80)作为洗脱剂，给出0.2876g (78％)8-氯-1-苯基-1，2二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇。

1H NMR(CDCl3)δ4.5，4.6，5.5，6.1，6.3，7.0，7.2，7.4， 7.9。

制备例18

2-[(8-氯-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙腈

向8-氯-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇 (0.286g，0.851mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物中加入碳酸钾(0.59g， 4.25mmol)和溴代乙腈(0.3mL，4.25mmol)。将混合物在85℃下加热 1小时，然后冷却并在水和乙醚间分配。有机层用水(50mL)洗涤3次， 用硫酸镁干燥和浓缩。进行柱色谱处理(60g硅胶)，采用CH2Cl2/己烷 (1/1)作洗脱剂，给出0.2876g(90％)的2-[(8-氯-1-苯基-1，2-二氢 [1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙腈。

1H NMR(CDCl3)δ4.5，4.6，5.1，5.5，6.5，7.0，7.2，7.4，7.8。

实施例9

2-[(8-氯-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]-1-乙胺及其马来酸盐

向2-[(8-氯-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7- 基)氧基]乙腈(0.2838g，0.757mmol)在无水THF(10mL)中的混合物 中加入硼烷甲硫醚配合物(0.22mL，2.27mmol)。将混合物在氩气氛下 在82℃回流18小时。然后，将混合物冷却至室温，缓慢地加入甲醇 直至气体释放停止。真空除去溶剂，加入甲醇(5mL)，再除去。将残 余物溶解于甲醇(10mL)、CH2Cl2(5mL)和浓盐酸(3mL)中，在60℃ 下加热1小时。将混合物用碳酸钾水溶液中和，在水和CH2Cl2间分配。 有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。进行柱色谱处理(50g硅胶)， 采用CH3OH/CH2Cl2(4/96)作为洗脱剂，给出0.080g(28％)的2-[(8-氯 -1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1-乙胺； mp 127-128℃。

1H NMR(DMSO-d6)δ3.4，4.3，4.7，6.0，6.0，6.96，7.04，7.19， 7.3，7.4，7.8，8.2。分析计算值C26H25Cl1N2O6·0.25(C2H6O1)：C，62.85； H，4.88；N，5.53；Cl，7.13。实测值：C，62.6；H，4.92；N，5.45。 转化成马来酸盐，得到0.0275g(7.3％)2-[(8-氯-1-苯基-1，2-二氢 [1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1-乙胺，马来酸盐；mp 171 ℃；1H NMR(CDCl3)δ2.79，3.66，4.39，4.5，4.55，5.38，6.39， 6.91，7.15，7.36，7.70，8.17。

制备例19A

7-甲基-3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪

向在水(300mL)和CH2Cl2(200mL)中的碳酸钾(63.89g，462mmol) 中加入6-氨基-间甲酚(10.0g，81.2mmol)和四正丁基硫酸氢铵 (0.139g，0.41mmol)。在剧烈搅拌下，于45分钟内滴加入2-溴苯乙 酮(16.16g，81.2mmol)溶液。将混合物搅拌过夜。然后分层，将有机 层用1N NaOH(500mL)和水(2×300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。 进行柱色谱处理(400g硅胶)，采用乙酸乙酯/己烷(20/80)作为洗脱 剂，给出8.96g(49％)7-甲基-3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪。

1H NMR(CDCl3)δ2.34，5.06，6.74，6.82，7.32，7.47，7.92。 分析计算值C15H13NO：C，80.69；H，5.87；N，6.27；实测值：C，80.76； H，5.88；N，6.21。

制备例19B

7-甲基-3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪

向7-甲基-3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪(37.23g，167mmol)在无水 乙醇(200mL)中的浆液中加入硼氢化钠(12.62g，333mmol)。将混合 物在95℃下回流1.5小时。然后，将混合物浓缩，在CH2Cl2和水间分 配。将有机层用水(500mL)洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩至干。将 所得固体干燥，得到22.53g(60％)7-甲基-3-苯基-2H-1，4-苯并噁 嗪。

IR(漂移)3349，3338，1514，1456，1351，1319，1296，1279， 1229，1154，1135，870，811，758，701cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.25， 3.97，4.26，4.47，6.62，6.69，7.41。分析计算值C15H15NO：C，79.97； H，6.71；N，6.22；实测值：C，79.96；H，6.79；N，6.20。

制备例20

7-甲基-4-亚硝基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

向7-甲基-3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪(22.5g，99.87mmol)在乙醚 (300mL)中的混合物中加入三氟乙酸(7.7mL，99.87mmol)。将形成 的溶液在冰浴中冷却至5℃，滴加入亚硝酸正丁酯(12.26mL，99.87 mmol)。将混合物搅拌1小时；反应过程中形成固体。过滤收集固体，用 乙醚洗涤。将滤液在乙醚和水间分配，有机层用水(500mL)洗涤3次， 用硫酸镁干燥，浓缩至干。合并后的固体得到23.22g(97％)7-甲基 -4-亚硝基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。

IR(漂移)1499，1445，1360，1326，1306，1256，1232，1156， 1143，1134，1068，1058，820，739，697cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.36， 4.21，4.54，6.02，6.87，6.91，7.17，7.26，8.06；分析计算值 C15H14N2O2：C，70.85；H，5.55；N，11.02；实测值：C，70.96；H，5.65； N，11.01。

制备例21

7-甲基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-胺

将氢化铝锂(6.9g，183mmol)在乙醚(300mL)中的浆液于氩气氛 下在冰浴中搅拌。在1.5小时内滴加入7-甲基-4-亚硝基-3-苯基-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(23.22g，91.3mmol)在乙醚(250mL)和无水 THF(40mL)中的溶液。将混合物从冰浴中撤下，搅拌18小时。缓慢加 入水(50mL)，形成固体。过滤收集固体，用乙醚洗涤。将所得滤液合 并，再用水(400mL)洗涤3次，用硫酸镁干燥，浓缩至于，得到固体。 将固体在己烷中成浆，收集并干燥，得到16.5g(69％)7-甲基-3-苯 基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-胺。

IR(漂移)2912，1579，1505，1455，1318，1305，1243，1233， 1163，1050，892，835，804，759，702cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.26， 4.25，6.65，6.72，7.28，7.37。分析计算值C15H16N2O：C，74.97；H， 6.71；N，11.66；实测值：C，75.11；H，6.70；N，11.53。

制备例22

5-甲基-1-苯基-1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)- 酮

向7-甲基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-胺(5.95g， 24.8mmol)在甲苯(175mL)中的混合物中在搅拌下加入1，3-环己烷二 酮(2.86g，25.5mmol)。将混合物在95℃下加热20分钟，此时，再 加入对甲苯磺酸一水合物(4.71g，24.8mmol)，将温度升高至106℃ 并加热1小时。将混合物回流12小时，然后，冷却至室温并浓缩。将 残余物在CH2Cl2/1N NaOH间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥 并浓缩至干。进行柱色谱处理(100g硅胶)，采用丙酮/己烷(25/75) 作为洗脱剂，给出4.06g(51％)5-甲基-1-苯基-1，2，9，10-四氢 [1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮；mp 171℃。

IR(漂移)2943，1644，1640，1481，1456，1397，1323，1307，1265， 1191，1123，1017，836，763，704cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.07，2.42， 2.47，2.54，2.62，4.45，4.54，5.37，6.63，7.05，7.36，7.6。 分析计算值C21H19NO2：C，79.47；H，6.03；N，4.41；实测值：C，78.72； H，6.23；N，5.02。

制备例23

5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇

向在乙酸乙酯/乙腈(150mL/50mL)中的5-甲基-1-苯基- 1，2，9，10-四氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7(8H)-酮(9.0g，28.4 mmol)中加入三氟乙酸(4mL)和无水氯化铜(9.7g，56.7mmol)。将混 合物在90℃下加热回流7小时。将混合物倒入二氯甲烷(500mL)中，过 滤除去无机固体。将滤液用饱和碳酸钾溶液洗涤，再用水洗涤，用硫 酸镁干燥并浓缩。将残余物溶解于DMF(20mL)中，加入溴化锂(4.2g， 56.7mmol)和碳酸锂(4.9g，56.7mmol)。将混合物在119℃下加热5 小时，然后使其在水和CH2Cl2间分配。有机层用盐水(30mL)洗涤2次。 进行柱色谱处理(200g硅胶)，采用EtOAc/己烷(20/80)作洗脱剂，给 出1.3g(14.5％)5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑-7-醇。

IR(漂移)3407，1489，1463，1446，1382，1332，1296，1275， 1132，1117，1024，841，752，744，704cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.55， 4.47，4.58，6.37，6.53，6.81，7.03，7.17，7.34，7.63。分析计 算值C21H17NO2：C，79.98；H，5.43；N，4.44；实测值：C，79.22；H， 5.50；N，4.34。

制备例24

2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]乙腈

向5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇 (1.3g，4.12mmol)在DMF(15mL)中混合物中加入碳酸钾(2.8g，20.6 mmol)和溴代乙腈(1.4mL，20.6mmol)。将混合物在85℃下加热1.5 小时。将混合物冷却，并在水和CH2Cl2间分配。有机层用水洗涤两次 (200mL)，用硫酸镁干燥后浓缩。进行柱色谱处理(100g硅胶)，采用 乙酸乙酯/己烷(20/80)作洗脱剂，得到0.665g(46％)2-[(5-甲基- 1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙腈。

IR(漂移)1594，1488，1465，1448，1333，1313，1274，1259， 1238，1177，1162，1139，1025，749，701cm-1；1H NMR(CDCl3)δ4.49， 4.61，5.03，5.53，6.54，6.70，6.98，7.17，7.36，7.82。分析计 算值C23H18N2O2：C，77.95；H，5.12；N，7.90；实测值：C，77.34； H，5.19；N，7.61。

实施例10

2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧

向2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7- 基)氧基]乙腈(0.66g，1.86mmol)在无水THF(120mL)中的混合物中加 入硼烷甲硫醚配合物(0.53mL，5.6mmol)。将混合物在85℃下回流18 小时。将混合物从热源上撤下，缓慢地加入甲醇直至气体释放停止。 真空除去溶剂，加入甲醇(5mL)，并再除去。将残余物溶解于 CH2Cl2/CH3OH(1∶2 15mL)中，加入浓盐酸(2mL)，将混合物在65℃ 下加热1小时。将混合物从热源上撤下，用碳酸钾水溶液中和，在水 和CH2Cl2间分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。进行柱色 谱处理(70g硅胶)，采用CH3OH/CH2Cl2(4∶96)作为洗脱剂，给出0.444 g(67％)2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]-1-乙胺。

IR(漂移)1593，1576，1487，1448，1335，1313，1261，1162， 1138，1129，1022，838，779，750，702cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.30， 4.25，4.46，4.57，5.48，6.42，6.59，6.93，7.15，7.32，7.83。 分析计算值C23H22N2O2：C，77.07；H，6.19；N，7.82；实测值：C，76.62； H，6.29；N，7.68。

制备例25

N-{2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]乙基}乙酰胺

向2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7- 基)氧基]-1-乙胺(0.0.442g，1.23mmol)在DMF(10mL)中的混合物中 加入乙酸酐(0.126g，1.23mmol)和DMAP(0.08g，0.66mmol)。将混 合物在95℃下加热1小时，冷却后，在水和乙醚间分配。将有机层用 水(60mL)洗涤3次，用硫酸镁干燥，浓缩，得到0.49g(99％)N- {2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]乙基}乙酰胺。

IR(漂移)1662，1655，1646，1593，1574，1551，1506，1487， 1448，1335，1312，1258，1138，750，703cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.03， 3.87，4.32，4.50，4.61，5.52，6.46，6.62，6.97，7.18，7.33， 7.79。分析计算值C25H24N2O3：C，74.98；H，6.04；N，6.99；实测值： C，74.56；H，6.06；N，6.80。

实施例11

N-乙基-2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]-1-乙胺及其马来酸盐

向N-{2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑 -7-基)氧基]乙基}乙酰胺(0.212g，0.53mmol)在THF(10mL)中的混合 物中加入硼烷-甲硫醚配合物(0.15mL，1.6mmol)。将混合物在85℃ 下回流16小时。冷却后，缓慢地加入甲醇直至气体释放停止。真空 除去溶剂，再加入甲醇(5mL)，然后除去。将残余物溶解于 CH2Cl2/CH3OH(1∶5，15mL)中。加入浓盐酸，将混合物在65℃下加热1 小时。将混合物从热源上撤下，用碳酸钾水溶液中和，再在水和CH2Cl2 间分配，将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。进行柱色谱处理 (70g硅胶)，采用CH3OH/CH2Cl2(5∶95)作为洗脱剂，给出0.148g (70％)N-乙基-2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7-基)氧基]-1-乙胺(TLC∶MeOH/CH2Cl2，5/95，Rf＝0.38)；转化 成马来酸盐，用无水乙醇重结晶，得到0.0223g的N-乙基-2-[(5-甲 基-1-苯基-1，2二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1-乙 胺，马来酸盐。

IR(漂移)1593，1573，1485，1457，1448，1351，1337，1318， 1257，1140，1130，1031，866，748，721cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.42， 2.5，3.3，3.59，4.43，4.53，5.43，6.41，6.51，6.79，7.09，7.31， 7.55。水(KF)：0.24％。分析计算值C25H26N2O2·C4H4O4·0.24％水：C，69.14； H，6.03；N，5.56；实测值：C，68.84；H，6.12；N，5.47。

制备例26

7-(2-氯乙氧基)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑

向1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇(3.0g 9.96mmol)和碳酸钾(6.9g，50mmol)在无水DMF(70mL)中的混合物 中加入1-溴-2-氯乙烷(4.0mL，50mmol)。将混合物在85℃下加热8.25 小时。然后，将混合物在水和乙醚间分配。分离出有机层，用水(100mL) 洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。进行柱色谱处理(200ml 硅胶)，采用CH2Cl2/己烷(1/1)作为洗脱剂，给出3.4g(94％)7-(2- 氯乙氧基)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑。

IR(漂移)1637，1585，1496，1450，1431，1323，1311，1265， 1239，1151，1041，790，738，718，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ4.04， 4.55，4.64，5.5，6.5，6.6，7.0，7.2，7.4，7.9。

实施例12

4-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙 基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯

向7-(2-氯乙氧基)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑(0.453g，1.24mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物中加入1-哌嗪 甲酸叔丁基酯(0.232g，1.24mmol)、碘化钠(0.018g，0.124mmol) 和碳酸钾(0.342g，2.48mmol)。将混合物在85℃下加热20小时。然 后，将混合物冷却，在乙醚和水间分配。有机层用水洗涤两次(200mL)， 用无水硫酸钠干燥后浓缩。进行柱色谱处理(50ml硅胶)，采用 CH2Cl2/CH3OH(98/2)洗脱，得到0.487g(76％)4-{2-[(1-苯基-1，2- 二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]乙基}-1-哌嗪甲酸叔丁 酯；mp 72℃；

IR(漂移)1693，1585，1496，1452，1428，1365，1310，1263， 1241，1175，1159，1151，1129，790，738cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.5， 2.7，3.1，3.5，4.4，4.5，4.6，5.5，6.5，6.6，7.0，7.2，7.4，7.9。 分析计算值C31H35N3O4：C，72.49；H，6.87；N，8.18；实测值：C，72.15； H，6.90；N，8.14。

实施例13

1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基2-(1-哌嗪基)乙 基醚

向4-{2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]乙基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.406g，0.79mmol)在CH2Cl2(2mL) 中的混合物中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然 后在CH2Cl2和水间分配。有机层用饱和碳酸钾洗涤，用无水硫酸钠干 燥后浓缩。进行柱色谱处理(50ml硅胶)，采用CH3OH/CH2Cl2(8/92)以 及每100ml有2滴NH4OH混合溶剂洗脱，得到0.133g(35％)1-苯基 -1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基2-(1-哌嗪基)乙基醚； mp 72℃。

IR(漂移)2936，2817，1585，1497，1451，1431，1322，1310， 1265，1240，1151，790，738，718，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.8， 3.0，4.4，4.5，4.6，5.5，6.4，6.6，7.0，7.2，7.4，7.9。水(KF)， 1.64％。分析计算值C26H27N3O2.1.64％H2O：C，74.28；H，6.66；N，9.99； 实测值：C，73.94；H，6.77；N，9.82。

实施例14

2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7-基醚

向7-(2-氯乙氧基)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑(0.412g，1.13mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中加入N-甲基 哌嗪(0.125mL，1.13mmol)、碘化钠(0.17g，1.13mmol)和碳酸钾 (0.312g，2.26mmol)。将混合物在85℃下加热20小时。然后，将混 合物冷却并在水和CH2Cl2间分配。分离出有机层，用水洗涤两次(200 mL)，用无水硫酸钠干燥后浓缩。进行柱色谱处理(50ml硅胶)，采用 CH3OH/CH2Cl2(8/92)以及每100ml有2滴NH4OH的混合溶剂洗脱，得到 0.156g(32％)2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基1-苯基-1，2二氢[1，4]噁嗪 并[2，3，4-jk]咔唑-7-基醚；mp 57℃。

IR(漂移)2934，2793，1585，1496，1451，1323，1311，1283， 1264，1240，1177，1167，1150，790，737cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.35， 2.6，2.8，3.1，4.4，4.5，4.6，5.5，6.4，6.6，7.0，7.2，7.4，7.9。 水(KF)，1.33％。分析计算值C27H29N3O2·1.33％H2O：C，74.84；H，6.89； N，9.70；实测值：C，74.90；H，6.93；N，9.58。

实施例15

2-(4-吗啉基)乙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7- 基醚

向7-(2-氯乙氧基)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑(0.278g，0.764mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中加入吗啉 (0.133g，1.53mmol)、碘化钠(0.114g，0.764mmol)和碳酸钾(0.21 1g，1.53mmol)。将混合物在100℃下加热6小时。将混合物从热源 上撤下，在室温下搅拌三天。然后，将混合物在水与乙醚间分配。分 层，有机层用水洗涤两次(50mL)，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩。进 行柱色谱处理(50ml硅胶)，采用CH2Cl2/丙酮/己烷(7∶2∶1)洗脱，得 到0.192g(61％)的2-(4-吗啉基)乙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并 [2，3，4-jk]咔唑-7-基醚。

IR(漂移)1585，1497，1451，1350，1323，1311，1265，1240， 1151，1116，1040，790，738，718，699cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.7， 3.1，3.8，4.4，4.5，4.6，5.5，6.5，6.6，7.0，7.2，7.4，7.9。 分析计算值C26H26N2O3：C，75.34；H，6.32；N，6.76；实测值：C，74.94； H，6.31；N，6.69。

实施例16

1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基2-(1-哌啶基)乙 基醚及其甲磺酸盐

向7-(2-氯乙氧基)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑(0.28g，0.769mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物中加入碘化钠 (0.09g，0.6mmol)、碳酸钾(0.207g，1.5mmol)和哌啶(0.13g，1.5 mmol)。将混合物在70℃下加热6小时，然后在室温下搅拌18小时。 然后将混合物在水和乙醚间分配。将醚层用水(80mL)洗涤3次。有机 层用硫酸钠干燥后浓缩。进行硅胶(50mL)柱色谱处理，采用1％甲醇 的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，给出1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并 [2，3，4-jk]咔唑-7-基2-(1-哌啶基)乙基醚(TLC：丙酮/己烷，20/80， Rf＝0.42)，将其转化成甲磺酸盐，得到0.134g(34％)1-苯基-1，2- 二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基2-(1-哌啶基)乙基醚。

IR(漂移)1585，1497，1451，1323，1311，1260，1239，1225， 1198，1179，1151，1038，790，768，740cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.7， 2.0，2.9，3.0，3.7，3.8，4.5，4.6，4.8，5.5，6.5，6.7，7.0，7.2， 7.4，7.7。分析计算值C27H28N2O2·CH4O3S·2.92％H2O：C，64.19；H，6.48； N，5.35；实测值：C，64.01；H，6.52；N，5.29。

实施例17

2-({2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基] 乙基}氨基)-1-乙醇

向7-(2-氯乙氧基)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔 唑(0.273g，0.751mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中加入碘化钠 (0.113g，0.751mmol)、碳酸钾(0.207g，1.5mmol)和乙醇胺(0.046 g，0.751mmol)。将混合物在85℃下加热17小时。然后将温度升至 90℃，再将混合物搅拌5小时。然后，将混合物冷却至室温，使其在 水和乙醚间分配。将有机层用水(50mL)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥 后浓缩。进行柱色谱处理(50ml硅胶)，采用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱， 得到0.123g(42％)2-({2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk] 咔唑-7-基)氧基]乙基}氨基)-1-乙醇。

IR(漂移)1584，1495，1451，1351，1324，1310，1267，1242， 1153，1086，1041，791，742，720，702cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.0， 3.3，3.7，4.4，4.5，4.6，5.5，6.5，6.7，7.0，7.2，7.4，7.8。 水(KF)，0.96％。分析计算值C24H24N2O3·0.96％ H2O：C，73.49；H，6.27； N，7.14；实测值：C，73.61；H，6.32；N，7.10。

实施例18

N，N-二甲基-2-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基) 氧基]-1-乙胺

向2-氯乙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基 醚(0.248g，0.68mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中加入碳酸钾 (0.376g，2.7mmol)、碘化钠(0.101g，0.68mmol)和2M二甲基胺的 THF溶液(0.68mL，1.36mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。然 后，将混合物在水和乙醚间分配。有机层用水(100mL)洗涤3次，用 无水硫酸钠干燥后浓缩。进行柱色谱处理(50ml硅胶)，先采用CH2Cl2 作为洗脱剂，再用CH3OH/CH2Cl2(95/5)作为洗脱剂，然后在真空下将 适宜的级分干燥，得到0.020g(8％)N，N-二甲基-2-[(1-苯基-1，2- 二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧基]-1-乙胺；mp 117-118 ℃。

1H NMR(CDCl3)δ2.82，3.43，4.47，4.60，4.49，6.45，6.61， 6.94，7.11，7.32，7.75。

实施例19

2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧 基]-1-乙胺

向2-[(5-甲基-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7- 基)氧基]乙腈(0.66g，1.86mmol)在无水THF(120mL)中的混合物中加 入硼烷甲硫醚配合物(0.53mL，5.6mmol)。将混合物在85℃下加热18 小时。将混合物从热源撤下，缓慢地加入甲醇直至气体释放停止。真 空除去溶剂，再加入甲醇(5mL)，并再次除去。将残余物溶解于 CH2Cl2/CH3OH(1∶2 15mL)中。加入浓盐酸(2mL)，将混合物在65℃ 下加热1小时。将混合物从热源上撤下，用碳酸钾水溶液中和，使其 在水和CH2Cl2间分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。进行 柱色谱处理(70g硅胶)，采用CH3OH/CH2Cl2(4∶96)作为洗脱剂，给出 0.444g(67％)的标题化合物；

IR(漂移)1593，1576，1487，1448，1335，1313，1261，1162， 1138，1129，1022，838，779，750，702cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.30， 4.25，4.46，4.57，5.48，6.42，6.59，6.93，7.15，7.32，7.83。 分析计算值C23H22N2O2：C，77.07；H，6.19；N，7.82；实测值：C，76.62； H，6.29；N，7.68。

制备例27

4-氯丁基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基醚

向1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇(0.5g， 1.66mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物中加入碳酸钾(1.15g，8.3 mmol)和1-溴-4-氯丁烷(1.4g，8.3mmol)。将混合物在85℃和氩气 氛下加热4小时。然后，将混合物冷却至室温，加入水(50mL)。将混 合物转移至分液漏斗中，使其在水和乙醚间分配。将醚层用水(50mL) 洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。之后将醚滤液浓缩。进行柱色谱处理 (50ml硅胶)，先采用己烷洗脱，再采用己烷/二氯甲烷(1∶1)洗脱，得 到0.373g(57％)的标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ2.16，3.58，3.71，4.28，4.50，4.60，5.52， 6.43，6.62，6.95，7.16，7.34，7.84。

实施例20

N，N-二乙基-N-{4-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]丁基}胺

向4-氯丁基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基 醚(0.36g，0.9mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中加入碳酸钾 (0.63g，4.6mmol)、二乙基胺(0.48mL，4.6mmol)和碘化钠(0.135g， 0.9mmol)。将混合物在50℃下加热20小时。然后将混合物冷却至室 温，并在水和乙醚间分配。将醚层用水洗涤两次(50mL)，然后用无水 硫酸钠干燥，之后浓缩。进行柱色谱处理(60ml硅胶)，采用5％甲醇的 二氯甲烷溶液作洗脱剂，给出0.127g(33％)的标题化合物。

IR(液体)2967，2933，1587，1496，1458，1451，1431，1323， 1311，1264，1239，1152，1042，790，737cm-1。1H NMR(CDCl3)δ 1.11，1.87，1.99，2.68，4.24，4.50，4.60，5.51，6.42，6.62，6.94， 7.17，7.34，7.85；分析计算值C28H32N2O2：C，78.47；H，7.53；N，6.54； 实测值：C，78.27；H，7.68；N，6.47。

制备例28

3-氯丙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑7-基醚

向1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇(0.82g， 2.7mmol)在无水DMF(12mL)中的混合物中加入1-溴-3-氯丙烷(1.28g， 8.1mmol)和碳酸钾(1.12g，8.1mmol)。将混合物在80℃下加热6小 时。然后，将混合物在室温下搅拌18小时，再在80℃下搅拌6小时。 将混合物在水和CH2Cl2间分配。将有机层用水(100mL)洗涤3次。然 后有机层用无水硫酸钠干燥，之后浓缩。进行柱色谱处理(60ml硅胶)， 采用己烷/CH2Cl2(1∶1)作洗脱剂，得到一种油状物。再将其进行色谱 处理(60ml硅胶)，采用己烷/CH2Cl2(60/40)作洗脱剂，给出0.454g (44％)的标题化合物。

IR(漂移)1585，1497，1451，1349，1323，1311，1263，1239， 1178，1150，1040，790，737，718，699cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.44， 3.54，3.90，4.29，4.39，4.5，4.6，5.5，6.4 6.65，6.95，7.16， 7.34，7.79；分析计算值C23H20ClNO2：C，73.11；H，5.34；N，3.71； Cl，9.38。实测值：C，70.92；H，5.32；N，3.55。

实施例21

N，N-二乙基-N-{3-[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑- 7-基)氧基]丙基}胺

向3-氯丙基1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基 醚(0.45g，1.2mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中加入二乙基胺 (1.2mL，12mmol)和碘化钠(0.18g，1.2mmol)。将混合物在50℃下 加热过夜。将混合物在水和CH2Cl2间分配。分层，将有机层用盐水(50 mL)洗涤，再用水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓 缩。进行硅胶柱色谱处理(60mL)，采用CH3OH/CH2Cl2(3/97)作洗脱剂， 给出0.216g(43％)的标题化合物。

IR(液体)2968，1587，1578，1496，1459，1451，1431，1324， 1312，1265，1240，1179，1152，791，738cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.12， 2.18，2.66，2.85，4.25，4.4)，4.)，5.51，6.4)，6.63，6.94，7.16， 7.32，7.86；分析计算值C27H30N2O2+0.27％H2O：C，78.02；H，7.30； N，6.74；实测值：C，77.41；H，7.34；N，6.70。

制备例29

2-氯乙基(1R)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基醚

向(1R)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-醇 (3.67g，12.19mmol)在DMF(90mL)中的混合物中加入碳酸钾(8.4g， 60.9mmol)和1-溴-2-氯乙烷(5.0mL，60.9mmol)。将混合物在85℃ 下加热24小时。然后，将温度升至95℃，加热4小时。采用机械搅 拌，将反应物再加热1.5小时。然后将混合物在水和乙醚间分配。分 层，将有机层用水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和 浓缩。进行硅胶柱色谱处理，采用己烷/CH2Cl2(60/40)洗脱，得到2.4 g(54％)的标题化合物。

IR(漂移)1637，1585，1497，1450，1431，1323，1311，1265， 1239，1151，1040，790，738，718，700cm-1。[α]25 D＝-86°(c 0.85， 二氯甲烷)。1H NMR(CDCl3)δ3.85，4.02，4.5，4.6，5.51，6.45， 6.60，6.96，7.16，7.34，7.91；分析计算值C22H18ClNO2：C，72.62； H，4.99；N，3.85；Cl，9.74；实测值：C，69.28；H，4.95；N，3.55。

实施例22

[(2-{[(1R)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基]氧 基}乙基)氨基]乙醇

向2-氯乙基(1R)-1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑 -7-基醚在DMF(20mL)中的混合物中加入碘化钠(1.0g，6.7mmol)、 碳酸钾(2.0g，14.5mmol)和乙醇胺(0.42mL，7.0mmol)。将混合物 在85℃下加热18小时。然后，将混合物在水和CH2Cl2间分配。分层， 将有机层用水洗涤两次(200mL)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后 浓缩。进行硅胶柱色谱处理(60mL)，先采用CH3OH/CH2Cl2(2/98)洗脱， 然后采用CH3OH/CH2Cl2/NH4OH(4/96/0.1)洗脱，再进行色谱处理，得到 0.62g(24％)的标题化合物。

IR(漂移)1585，1496，1451，1348，1323，1311，1265，1239， 1151，1070，1041，790，738，718，699cm-1。％水(KF)：0.73。[α]25 D ＝-78°(c 0.77，二氯甲烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.97，3.24，3.71，4.33， 4.49，4.60，5.51，6.44，6.63，6.95，7.16，7.33，7.80；分析计 算值C24H24N2O3·0.73％H2O：C，74.21；H，6.23；N，7.21；实测值：C， 73.51；H，6.47；N，7.04。

             图A

                图B

                 图C

             图D