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气体处理输送系统和方法

阅读:828发布:2020-08-25

专利汇可以提供气体处理输送系统和方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本公开提供用于将可测量的 吸收剂量 的气态活化剂输送至包括 生物 液体和/或细胞的 流体 的设备和系统。该设备或系统包括构造成可控制地使具有与流体 接触 的内表面的接触构件旋转或振荡的气体-流体接触装置,和构造成通过气体-流体接触装置控制接触构件的旋转或振荡的控制系统。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成控制流体对气态活化剂的吸收。本公开也提供用气态活化剂处理包括生物液体或细胞的流体以可控制地活化流体的方法。,下面是气体处理输送系统和方法专利的具体信息内容。

1.一种设备,其用于将吸收剂量的气态活化剂输送至包括生物液体和/或细胞的流体,所述设备包括:
气体-流体接触装置,其构造成使接触构件可控制地旋转或振荡,所述接触构件构造成接收所述流体并且具有与接收的流体接触的内表面;
入口管线,其构造成接收来自气体源的、用于输送至所述接触构件的、包括所述活化剂或者由所述活化剂组成的气体;
出口管线,其用于从所述接触构件输出气体;和
控制系统,其构造成通过所述气体-流体接触装置控制所述接触构件的旋转或振荡、进入所述接触构件的气体的流速、和流入所述接触构件的气体的组成中的一个或多个。
2.根据权利要求1所述的设备,其进一步包括:
用于分析来自所述气体源的、被输送至所述气体-流体接触装置的气体的组成的一个或多个第一传感器;和
用于分析从所述气体-流体接触装置输出的气体的组成的一个或多个第二传感器。
3.根据权利要求2所述的设备,其中权利要求1所述的设备进一步包括:
包括所述一个或多个第一传感器的输入气体分析仪;和
包括所述一个或多个第二传感器的输出气体分析仪。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成基于输送至所述气体-流体接触装置的气体的组成、从所述气体-流体接触装置输出的气体的组成、和经过所述气体-流体接触装置的气体的流速,确定所述流体对所述气态活化剂的吸收速率。
5.根据权利要求4所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成至少部分地基于所确定的所述流体对所述气态活化剂的吸收速率,改变输送至所述气体-流体接触装置的气体的组成或者输送至所述气体-流体接触装置的气体的流速。
6.根据权利要求5所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成至少部分地基于所确定的所述流体对所述气态活化剂的吸收速率,改变所述接触构件的旋转速率或振荡速率。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成确定在所述接触构件的旋转或振荡期间由所述流体吸收的气态活化剂的总量。
8.根据权利要求7所述的设备,其中由所述流体吸收的气态活化剂的总量至少部分地基于随时间输送至所述气体-流体接触装置的气体的组成、随时间从所述气体-流体接触装置输出的气体的组成、和经过所述气体-流体接触装置的气体的流速来确定。
9.根据权利要求7所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成连续地或周期性地确定在所述接触构件的旋转或振荡期间由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量。
10.根据权利要求9所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成至少部分地基于由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量的确定,停止将包括所述气态活化剂或者由所述气态活化剂组成的气体输送至所述接触构件。
11.根据权利要求9或10所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成至少部分地基于由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量的确定,将非反应性吹扫气体输送至所述接触构件。
12.根据权利要求4至6中任一项所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成至少部分地基于所确定的所述流体对所述气态活化剂的吸收速率,确定实现所述气态活化剂的总预定量的吸收所需的总气态活化剂接触时间的估计值。
13.根据权利要求12所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成基于实现所述气态活化剂的总预定量的吸收所需的总气态活化剂接触时间的估计值,调整旋转或振荡速率、流入所述接触构件的气体的速率、和流入所述接触构件的气体的组成中的一个或多个。
14.根据权利要求13所述的设备,其中选择所述一个或多个调整从而将所述总气态活化剂接触时间的估计值改变为落入期望范围内。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成控制由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成控制所述设备从而获得由所述流体吸收的气态活化剂的预定量。
17.根据权利要求16所述的设备,其中将所述控制系统进一步构造成控制所述设备从而在预定的总气态活化剂暴露时间内获得由所述流体吸收的所述气态活化剂的预定量。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的设备,其中将所述设备构造成使得所述接触构件的旋转或振荡导致所述流体的薄膜在所述接触构件的至少一部分内表面上。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的设备,其中所述气体-流体接触装置进一步包括构造成与所述接触构件的外表面接触来驱动所述接触构件的旋转或振荡的一个或多个辊,所述一个或多个辊中的至少一个由电机驱动。
20.根据权利要求19所述的设备,其中所述接触构件的外表面具有大致圆形的截面。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的设备,其中将所述设备构造成使得与所述接触构件接合的所述气体-流体接触装置的至少一部分能够可旋转地或可枢转地倾斜,以便于经由重从所述接触构件除去所述流体。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的设备,其中所述设备包括使得与所述接触构件接合的所述气体-流体接触装置的部分能够相对于所述设备的另一部分倾斜,以便于经由重力从所述接触构件除去所述流体的可枢转的接头。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的设备,其中所述气体-流体接触装置包括所述接触构件。
24.根据权利要求23所述的设备,其中所述气体-流体接触装置进一步包括用于将所述流体输送进入所述接触构件中的流体入口。
25.根据权利要求24所述的设备,其中所述流体入口还构造成用作用于从所述接触构件除去所述流体的流体出口。
26.根据权利要求24所述的设备,其中所述气体-流体接触装置进一步包括用于从所述接触构件除去所述流体的流体出口。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的设备,其进一步包括气体源。
28.根据权利要求27所述的设备,其中所述气体源包括制造气体的气体发生器,或者预先填充有制造的或配制的气体的容器。
29.根据权利要求28所述的设备,其中所述气体发生器包括臭发生器。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的设备,其中所述气态活化剂包括臭氧,并且其中用于输送至所述接触构件的来自所述气体源的气体包括臭氧或臭氧/氧气混合物。
31.根据权利要求29或30所述的设备,其进一步包括接收从所述气体-流体接触装置输出的气体的臭氧破坏器。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的设备,其中所述接触构件为容器。
33.根据权利要求32所述的设备,其中所述容器为单次使用或一次性容器。
34.根据权利要求32或33所述的设备,其中将所述气体-流体接触装置构造成与所述容器可释放地接合。
35.根据权利要求33所述的设备,其中将所述气体-流体接触装置构造成经过旋转接头与所述容器可释放地接合。
36.根据权利要求35所述的设备,其中所述旋转接头为单次使用或一次性旋转接头。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的设备,其中所述流体包括血液。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的设备,其中所述流体包括血液组分。
39.根据权利要求1至36中任一项所述的设备,其中所述流体包括生物细胞。
40.根据权利要求1至37中任一项所述的设备,其中所述流体是粘弹性的。
41.一种系统,其用于将吸收剂量的气态活化剂输送至包括生物液体或细胞的流体,所述系统包括:
根据权利要求1至39中任一项所述的设备;和
所述接触构件。
42.根据权利要求41所述的系统,其中所述接触构件为单次使用或一次性接触构件。
43.根据权利要求40或41所述的系统,其进一步包括构造成使所述接触构件可密封地联接至所述气体-流体接触装置的旋转接头。
44.根据权利要求43所述的系统,其中所述旋转接头为单次使用或一次性旋转接头。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的系统,其进一步包括用于将所述流体输送进入所述接触构件中的流体入口。
46.根据权利要求45所述的系统,其中所述流体入口还构造成用作用于从所述接触构件除去所述流体的流体出口。
47.根据权利要求45所述的系统,其中所述气体-流体接触装置进一步包括用于从所述接触构件除去所述流体的流体出口。
48.根据权利要求41至47中任一项所述的系统,其中所述接触构件为容器。
49.一种用气态活化剂处理包括生物液体和/或细胞的流体的方法,所述方法包括:
将测量量的所述流体输送至接触构件,使得所述流体与所述接触构件的内表面接触;
使所述接触构件旋转或振荡从而在所述接触构件的至少一部分内表面上形成所述流体的薄层;
在旋转或振荡期间,将包括所述气态活化剂或由所述气态活化剂组成的气体输送至所述接触构件,使所述气态活化剂与所述流体的薄层相互作用;和
继续旋转或振荡,直至期望的总量的所述气态活化剂被所述流体吸收。
50.根据权利要求49所述的方法,其进一步包括确定在旋转和振荡期间所述流体对所述气态活化剂的吸收速率。
51.根据权利要求49所述的方法,其进一步包括连续地或周期性地确定在旋转和振荡期间所述流体对所述气态活化剂的吸收速率。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法,其进一步包括确定在旋转和振荡期间由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量。
53.根据权利要求52所述的方法,其进一步包括连续地或周期性地确定在旋转和振荡期间由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量。
54.根据权利要求49至53中任一项所述的方法,其进一步包括在旋转或振荡期间调整所述气体向所述接触构件的输送速率。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述气体向所述接触构件的输送速率的调整至少部分地基于所确定的所述流体对所述气态活化剂的吸收速率、基于所确定的由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量、或者基于两者。
56.根据权利要求54或55所述的方法,其中所述气体向所述接触构件的输送速率的调整改变达到由所述流体吸收的所述气态活化剂的期望总量所需的所述流体对所述气态活化剂的总暴露时间。
57.根据权利要求49至56中任一项所述的方法,其进一步包括调整旋转或振荡的速率。
58.根据权利要求57所述的方法,其中在旋转或振荡期间调整所述旋转或振荡的速率,并且其中所述旋转或振荡速率的调整至少部分地基于所确定的所述流体对所述气态活化剂的吸收速率、基于所确定的由所述流体吸收的所述气态活化剂的总量、或者基于两者。
59.根据权利要求57或58所述的方法,其中所述旋转或振荡速率的调整改变达到由所述流体吸收的所述气态活化剂的期望总量所需的总气态活化剂暴露时间。
60.根据权利要求57所述的方法,其中所述旋转或振荡速率的调整改变所述流体的运动速度。
61.根据权利要求57所述的方法,其中所述旋转或振荡速率的调整改变所述流体的粘度
62.根据权利要求57所述的方法,其中所述旋转或振荡速率的调整改变所述薄层的厚度。
63.根据权利要求49所述的方法,其进一步包括:
确定获得所述流体对所述气体的期望的总吸收量所需的估计总暴露时间,和
基于所需的估计总暴露时间,通过调整以下一项或多项来改变所需的估计总暴露时间:所述接触构件的振荡或旋转速率、进入所述接触构件的气体的流速、和流入所述接触构件的气体的浓度。
64.根据权利要求49至63中任一项所述的方法,其中所述旋转或振荡通过所述流体与所述接触构件的移动内表面的相互作用引起所述流体的粘合拉动。
65.根据权利要求49至64中任一项所述的方法,其中使所述接触构件连续地旋转,从而在所述接触构件的至少一部分内表面上形成所述流体的薄层。
66.根据权利要求49至65中任一项所述的方法,其进一步包括控制所述流体对所述气体的吸收,从而将总吸收限制在预定的期望总量。
67.根据权利要求49至66中任一项所述的方法,其进一步包括控制所述流体对所述气态活化剂的吸收速率,从而限制获得由所述流体吸收的所述气态活化剂的期望总量所需的总气态活化剂暴露时间。
68.根据权利要求49至67中任一项所述的方法,其进一步包括在将测量量的所述流体输送至所述接触构件之前改变所述流体的粘度。
69.根据权利要求49至67中任一项所述的方法,其进一步包括在使所述接触构件旋转或振荡之前改变所述流体的粘度,从而在所述接触构件的至少一部分内表面上形成所述流体的薄层。
70.根据权利要求68或69所述的方法,其中改变所述流体的粘度包括将非反应性稀释溶液添加至所述流体。
71.根据权利要求70所述的方法,其中将所述非反应性稀释溶液添加至所述流体改变所述流体的触变剪切稀化行为。
72.根据权利要求49至71中任一项所述的方法,其中在所述接触构件的旋转和振荡期间,所述流体对所述气态活化剂的吸收速率随时间演变。
73.根据权利要求72所述的方法,其中所述流体对所述气态活化剂的吸收速率至少部分地取决于输送至所述接触构件的所述气体中所述气态活化剂的浓度、所述流体和所述气体的质量比、和所述接触构件的旋转或振荡速率。
74.根据权利要求72或73所述的方法,其中所述气态活化剂的吸收速率通过相对于所述气体的流速调节所述流体的膜厚来改变。
75.根据权利要求49至74中任一项所述的方法,其中所述活化剂选自由氧化剂、氮化/硝化剂、氮氧化剂、酶促诱导剂、和药物制剂组成的组。
76.根据权利要求75所述的方法,其中所述活化剂包括氧化剂。
77.根据权利要求76所述的方法,其中所述氧化剂选自由以下组成的组:氧气(O2),臭氧(O3),反应性氧类(ROS)产生剂,一氧化,一氧化氮,一氧化二氮,硝酸,超氧化物,单线态氧,过氧化氢和包括芬顿试剂的其它无机过氧化物,二硫化氢,二氧化碳,氟,氯,氯酸盐,高氯酸盐,和其它类似的卤素化合物,包括家用漂白剂(NaClO)的次氯酸盐和其它次卤酸盐化合物,包括铬酸类和重铬酸类以及三氧化铬、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、和铬酸盐/重铬酸盐化合物的六价铬化合物,包括高锰酸钾的高锰酸盐化合物,过酸钠,铋酸钠,硫酸,过氧二硫酸,过氧单硫酸和氙。
78.根据权利要求76所述的方法,其中所述氧化剂包括臭氧。
79.根据权利要求49至78中任一项所述的方法,其中用所述气体处理所述流体使所述流体活化。
80.根据权利要求49至79中任一项所述的方法,其中使所述接触构件旋转或振荡从而在所述接触构件的至少一部分内表面上形成所述流体的薄层、并将所述气体输送至所述接触构件使得所述气态活化剂与所述流体的薄层相互作用,产生凋亡细胞(AC)或AC样响应体。
81.根据权利要求80所述的方法,其中所述AC选自由巨核细胞、血小板、红细胞去核后衍生的过渡细胞、红细胞、白细胞、内皮细胞、响应血液成分、及其衍生物组成的组。
82.根据权利要求80所述的方法,其中所述AC样响应体选自由以下组成的组或者特征在于:活化受体;激酶;细胞表面决定簇;膜蛋白、膜表达、分泌物、抗原片段、补体、CD分子、细胞表面信号受体、配体、抗微生物肽、补体调理素、整联蛋白、细胞外基质、微粒和其它排出物,以及黏附分子。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法,其中AC的产生速率通过控制所述流体对所述活化剂的吸收速率来调节。
84.根据权利要求80至83中任一项所述的方法,其中使所述接触构件旋转或振荡从而在所述接触构件的至少一部分内表面上形成所述流体的薄层、并将所述气体输送至所述接触构件使得所述气态活化剂与所述流体的薄层相互作用,还产生坏死细胞。
85.根据权利要求84所述的方法,其中AC与坏死细胞的产生比通过控制所述流体薄膜厚度和所述流体暴露于所述气态活化剂的总时间来调节。
86.根据权利要求84或85所述的方法,其中产生的坏死细胞与产生的AC细胞的比例小于0.5。
87.根据权利要求49至86中任一项所述的方法,其中所述旋转或振荡导致所述流体内的目标的机械传导,从而在所述流体中的目标中产生机械生物学响应。
88.根据权利要求87所述的方法,其中所述机械传导通过所述流体的运动速度和/或所述流体的粘度的调整来控制。
89.根据权利要求49至88中任一项所述的方法,其中所述流体包括血液或血液的组分。
90.根据权利要求89所述的方法,其中所述血液从患者获得。
91.根据权利要求90所述的方法,其中将所述流体体外处理从而自体地产生动态控制产生的凋亡细胞(dcAC)。
92.根据权利要求91所述的方法,其中经处理的流体或经处理的流体的组分通过静脉内注射再次注入患者体内。
93.根据权利要求89所述的方法,其中所述血液为供体(异源)血液。
94.根据权利要求93所述的方法,其中将所述流体体外处理从而产生动态控制产生的凋亡细胞(dcAC)。
95.根据权利要求94所述的方法,其进一步包括向有需要的患者施用所述经处理的流体或所述经处理的流体的组分。
96.根据权利要求95所述的方法,其中所述施用为静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、臀肌内、腹腔内、颅内、脑室内、或脊髓。
97.根据权利要求49至96中任一项所述的方法,其中将测量量的所述流体输送至容器,并且其中所述容器包括所述接触构件。
98.根据权利要求97所述的方法,其中输送至所述容器的测量量的所述流体占所述容器的体积的至少8%。
99.根据权利要求98所述的方法,其中输送至所述容器的测量量的所述流体为所述容器的体积的8%和35%之间。
100.根据权利要求49至99中任一项所述的方法,其中所述气体包括臭氧或氧气/臭氧混合物。
101.根据权利要求49至100中任一项所述的方法,使用根据权利要求1至40中任一项所述的设备来实施。
102.根据权利要求49至100中任一项所述的方法,使用根据权利要求41至48中任一项所述的系统来实施。
103.一种治疗预防疾病、病症、病理、或病况的方法,其包括向受试者施用有效量的,由根据权利要求1至40中任一项所述的设备、根据权利要求41至48中任一项所述的系统、或根据权利要求49至100中任一项所述的方法产生的AC。
104.根据权利要求103所述的方法,所述疾病或病症选自由以下组成的组:自身免疫性疾病、自身免疫样疾病、心血管疾病、遗传性或基因性神经退行性疾病、代谢性疾病、免疫代谢和代谢样疾病、神经退行性疾病、神经发育障碍、神经精神障碍、病理性疼痛、败血症、感染性休克和内毒素样疾病、和移植免疫排斥反应。

说明书全文

气体处理输送系统和方法

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2016年8月19日提交的美国临时申请No.62/377,122和2016年9月23日提交的美国临时申请No.62/399,008的权益和优先权,各自通过引用其整体并入本文中。

技术领域

[0003] 本文中的实施方案一般涉及用于处理流体(例如,如血液等生物液体)的气体处理输送设备和系统(例如,臭处理输送系统)及其方法,和更特别地,涉及具有旋转或振荡接触构件的气体处理输送设备和系统。

背景技术

[0004] 历史上,在各种应用中,臭氧被用作消毒剂或灭菌剂。这些包括基于流体的技术,例如饮用净化半导体工业中流体的灭菌、废水和污水的消毒、以及生物流体中病原体的灭活。过去,臭氧也被用作局部药物处理、系统治疗、和随后用于治疗各种疾病的各种流体的处理。
[0005] 一些以前的技术不能测量和区分所输送的臭氧量以及实际上吸收和利用的臭氧量,这意味着以前用于患者的医药技术不能测量、报告或区分输送的臭氧量与实际上吸收和利用的臭氧量。例如,采用臭氧处理包括生物液体(例如,血液)的流体的一些以前的流体处理技术不能测量、报告或区分输送的臭氧量与实际上被流体吸收的臭氧量。该问题使得此类技术作为治疗的监管批准不太可能。
[0006] 此外,在现有的臭氧输送系统中使用的一些气体-流体接触装置在臭氧接触表面上采用的材料是非臭氧惰性的,因此与臭氧反应和吸收臭氧。这导致臭氧被材料吸收,使得不可能确定输送至流体的臭氧量和被流体吸收的臭氧量。此外,通过此类材料的臭氧吸收可能引起氧化和随后的污染物或有害的氧化副产物释放进入流体中。
[0007] 许多以前的臭氧处理技术以相对低效的方式将臭氧输送至流体或者具有气体至流体的相对差的传质(mass transfer)效率,需要长的气相暴露时间以向流体输送期望的吸收剂量。用于处理生物流体的一些臭氧输送系统的另外的缺点为从臭氧输送系统输出的流体产品的显著变化,包括例如流体臭氧浓度的变化或从一个流体样品至下一个流体样品的臭氧的总吸收剂量的变化。用于处理生物液体的更多现有臭氧输送系统具有有限的操作和参数灵活性,限制了提高系统效率操作的能。现有臭氧输送系统的另外的缺点在于,臭氧被生物流体吸收的精度的控制不太理想,并且系统不能精确控制在臭氧吸收的所有三个阶段期间的目标吸收,所述三个阶段包括用臭氧初始填充和/或装载包含流体的空间、处理期、以及臭氧的清空或吹扫。
[0008] 因此,存在对更有效地将臭氧输送至流体,比当前方法更快地输送期望的剂量、导致产品输出的较小的变化、采用较大的操作和参数灵活性和/或改进臭氧的吸收精度和输出的控制的臭氧输送系统和方法的需要。发明内容
[0009] 一方面,本文提供用于将吸收剂量的气态活化剂输送至包括生物液体和/或细胞的流体的设备,所述设备包括a)气体-流体接触装置,其构造成使接触构件可控制地旋转或振荡,所述接触构件构造成接收流体并且具有与接收的流体接触的内表面;b)入口管线,其构造成接收来自气体源的、用于输送至接触构件的、包括活化剂或者由活化剂组成的气体;c)出口管线,其用于从接触构件输出气体;和d)控制系统,其构造成通过气体-流体接触装置控制接触构件的一个或多个旋转或振荡、进入接触构件的气体的流速、和流入接触构件的气体的组成。
[0010] 在一些实施方案中,该设备进一步包括用于分析来自气体源的、被输送至气体-流体接触装置的气体的组成的一个或多个第一传感器;和用于分析从气体-流体接触装置输出的气体的组成的一个或多个第二传感器。
[0011] 在一些实施方案中,该设备进一步包括包含一个或多个第一传感器的输入气体分析仪;和包括一个或多个第二传感器的输出气体分析仪。
[0012] 在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成基于输送至气体-流体接触装置的气体的组成、从气体-流体接触装置输出的气体的组成、和经过气体-流体接触装置的气体的流速,确定流体对气态活化剂的吸收速率(rate)。
[0013] 在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成至少部分地基于所确定的流体对气态活化剂的吸收速率,改变输送至气体-流体接触装置的气体的组成或者输送至气体-流体接触装置的气体的流速。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成至少部分地基于所确定的流体对气态活化剂的吸收速率,改变接触构件的旋转速率或振荡速率。
[0014] 在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成确定在接触构件的旋转或振荡期间由流体吸收的气态活化剂的总量。在一些实施方案中,由流体吸收的气态活化剂的总量至少部分地基于随时间输送至气体-流体接触装置的气体的组成、随时间从气体-流体接触装置输出的气体的组成、和经过气体-流体接触装置的气体的流速来确定。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成连续地或周期性地确定在接触构件的旋转或振荡期间由流体吸收的气态活化剂的总量。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成至少部分地基于由流体吸收的气态活化剂的总量的确定,停止将包括气态活化剂或由气态活化剂组成的气体输送至接触构件。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成至少部分地基于由流体吸收的气态活化剂的总量的确定,将非反应性吹扫气体输送至接触构件。
[0015] 在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成至少部分地基于所确定的流体对气态活化剂的吸收速率,确定实现气态活化剂的总预定量的吸收所需的总气态活化剂接触时间的估计值。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成基于实现气态活化剂的总预定量的吸收所需的总气态活化剂接触时间的估计值,调整旋转或振荡速率、流入接触构件的气体的速率、和流入接触构件的气体的组成中的一个或多个。在一些实施方案中,选择一个或多个调整以将总气态活化剂接触时间的估计值改变为落入期望范围内。
[0016] 在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成控制由流体吸收的气态活化剂的总量。
[0017] 在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成控制设备以获得由流体吸收的气态活化剂的预定量。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成控制设备以在预定的总气态活化剂暴露时间内获得由流体吸收的气态活化剂的预定量。
[0018] 在一些实施方案中,将设备构造成使得接触构件的旋转或振荡导致流体的薄膜在接触构件的至少一部分内表面上。
[0019] 在一些实施方案中,气体-流体接触装置进一步包括构造成与接触构件的外表面接触以驱动接触构件的旋转或振荡的一个或多个辊,所述一个或多个辊中的至少一个由电机驱动。在一些实施方案中,接触构件的外表面具有大致圆形的截面。
[0020] 在一些实施方案中,将设备构造成使得与接触构件接合的气体-流体接触装置的至少一部分能够可旋转地或可枢转地倾斜,以便于经由重力从接触构件除去流体。
[0021] 在一些实施方案中,该设备包括使得与接触构件接合的气体-流体接触装置的部分能够相对于设备的另一部分倾斜,以便于经由重力从接触构件除去流体的可枢转的接头。
[0022] 在一些实施方案中,气体-流体接触装置包括接触构件。在一些实施方案中,气体-流体接触装置进一步包括用于将流体输送进入接触构件中的流体入口。在一些实施方案中,流体入口还构造成用作用于从接触构件除去流体的流体出口。在一些实施方案中,气体-流体接触装置进一步包括用于从接触构件除去流体的流体出口。
[0023] 在一些实施方案中,设备进一步包括气体源。在一些实施方案中,气体源包括制造气体的气体发生器,或者预先填充有制造的或配制的气体的容器。在一些实施方案中,气体发生器包括臭氧发生器。在一些实施方案中,气态活化剂包括臭氧,并且来自气体源的、用于输送至接触构件的气体包括臭氧或臭氧/氧气混合物。在一些实施方案中,设备进一步包括接收从气体-流体接触装置输出的气体的臭氧破坏器。
[0024] 在一些实施方案中,接触构件为容器。在一些实施方案中,容器为单次使用或一次性容器。在一些实施方案中,将气体-流体接触装置构造成与容器可释放地接合(releasably engage)。在一些实施方案中,将气体-流体接触装置构造成经过旋转接头与容器可释放地接合。在一些实施方案中,旋转接头为单次使用或一次性旋转接头。
[0025] 在一些实施方案中,流体包括血液。在一些实施方案中,流体包括血液组分。在一些实施方案中,流体包括生物细胞。
[0026] 在一些实施方案中,流体是粘弹性的。
[0027] 另一方面,本文提供用于将吸收剂量的气态活化剂输送至包括生物液体或细胞的流体的系统,所述系统包括本文所述的设备,和接触构件。
[0028] 在一些实施方案中,接触构件为单次使用或一次性接触构件。
[0029] 在一些实施方案中,系统进一步包括构造成使接触构件可密封地联接至气体-流体接触装置的旋转接头。在一些实施方案中,旋转接头为单次使用或一次性旋转接头。
[0030] 在一些实施方案中,系统进一步包括用于将流体输送进入接触构件中的流体入口。在一些实施方案中,流体入口还构造成用作用于从接触构件除去流体的流体出口。在一些实施方案中,气体-流体接触装置进一步包括用于从接触构件除去流体的流体出口。
[0031] 在一些实施方案中,接触构件为容器。
[0032] 在仍另一方面,本文提供用气态活化剂处理包括生物液体和/或细胞的流体的方法,所述方法包括将测量量的流体输送至接触构件,使得流体与接触构件的内表面接触;使接触构件旋转或振荡以在接触构件的至少一部分内表面上形成流体的薄层;在旋转或振荡期间,将包括气态活化剂或由气态活化剂组成的气体输送至接触构件,使气态活化剂与流体的薄层相互作用;和继续旋转或振荡,直至期望的总量的气态活化剂被流体吸收。
[0033] 在一些实施方案中,该方法进一步包括确定在旋转和振荡期间流体对气态活化剂的吸收速率。
[0034] 在一些实施方案中,该方法进一步包括连续地或周期性地确定在旋转和振荡期间流体对气态活化剂的吸收速率。
[0035] 在一些实施方案中,该方法进一步包括确定在旋转和振荡期间由流体吸收的气态活化剂的总量。在一些实施方案中,该方法进一步包括连续地或周期性地确定在旋转和振荡期间由流体吸收的气态活化剂的总量。
[0036] 在一些实施方案中,该方法进一步包括在旋转或振荡期间调整气体向接触构件的输送速率。在一些实施方案中,气体向接触构件的输送速率的调整至少部分地基于所确定的流体对气态活化剂的吸收速率、基于所确定的由流体吸收的气态活化剂的总量、或者基于两者。在一些实施方案中,气体向接触构件的输送速率的调整改变达到由流体吸收的气态活化剂的期望总量所需的流体对气相活化剂的总暴露时间。
[0037] 在一些实施方案中,该方法进一步包括调整旋转或振荡的速率。在一些实施方案中,在旋转或振荡期间调整旋转或振荡的速率,并且其中旋转或振荡速率的调整至少部分地基于所确定的流体对气态活化剂的吸收速率、基于所确定的由流体吸收的气态活化剂的总量、或者基于两者。在一些实施方案中,旋转或振荡速率的调整改变达到由流体吸收的气态活化剂的期望总量所需的总气态活化剂暴露时间。在一些实施方案中,旋转或振荡速率的调整改变流体的运动速度(velocity of motion)。在一些实施方案中,旋转或振荡速率的调整改变流体的粘度。在一些实施方案中,旋转或振荡速率的调整改变薄层的厚度。
[0038] 在一些实施方案中,该方法进一步包括确定获得流体对气体的期望的总吸收量所需的估计总暴露时间,并且基于所需的估计总暴露时间,通过调整以下一项或多项来改变所需的估计总暴露时间:接触构件的振荡或旋转速率、进入接触构件的气体的速率、和流入接触构件的气体的浓度。
[0039] 在一些实施方案中,旋转或振荡通过流体与接触构件的移动内表面的相互作用引起流体的粘合拉动(adhesive pulling)。
[0040] 在一些实施方案中,使接触构件连续地旋转以在接触构件的至少一部分内表面上形成流体的薄层。
[0041] 在一些实施方案中,该方法进一步包括控制流体对气体的吸收,以将总吸收限制在预定的期望总量。
[0042] 在一些实施方案中,该方法进一步包括控制流体对气态活化剂的吸收速率,以限制获得由流体吸收的气态活化剂的期望总量所需的总气态活化剂暴露时间。
[0043] 在一些实施方案中,该方法进一步包括在将测量量的流体输送至接触构件之前改变流体的粘度。
[0044] 在一些实施方案中,该方法进一步包括在使接触构件旋转或振荡之前改变流体的粘度,以在接触构件的至少一部分内表面上形成流体的薄层。在一些实施方案中,改变流体的粘度包括将非反应性稀释溶液(non-reactive thinning solution)添加至流体。在一些实施方案中,将非反应性稀释溶液添加至流体改变流体的触变剪切稀化行为(thixotropic sheer thinning behavior)。
[0045] 在一些实施方案中,在接触构件的旋转和振荡期间,流体对气态活化剂的吸收速率随时间演变。在一些实施方案中,流体对气态活化剂的吸收速率至少部分地取决于输送至接触构件的气体中气态活化剂的浓度、流体和气体的质量比、和接触构件的旋转或振荡速率。在一些实施方案中,气态活化剂的吸收速率通过相对于气体流速调节流体的膜厚来改变。
[0046] 在一些实施方案中,活化剂选自由氧化剂、氮化/硝化剂(nitrodizing/nitrating agent)、氮氧化剂(oxynitriding agent)、酶促诱导剂和药物制剂组成的组。在一些实施方案中,活化剂包括氧化剂。在一些实施方案中,氧化剂选自由以下组成的组:氧气(O2),臭氧(O3),反应性氧类(ROS)产生剂,一氧化,一氧化氮,一氧化二氮,硝酸,超氧化物,单线态氧,过氧化氢和包括芬顿试剂(Fenton's reagent)的其它无机过氧化物,二硫化氢,二氧化碳,氟,氯,氯酸盐,高氯酸盐,和其它类似的卤素化合物,包括家用漂白剂(NaClO)的次氯酸盐和其它次卤酸盐化合物,包括铬酸类和重铬酸类(chromic and dichromic acids)以及三氧化铬、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、和铬酸盐/重铬酸盐化合物的六价铬化合物,包括高锰酸钾的高锰酸盐化合物,过酸钠,铋酸钠,硫酸,过氧二硫酸,过氧单硫酸和氙。在一些实施方案中,氧化剂包括臭氧。
[0047] 在一些实施方案中,用气体处理流体使流体活化。
[0048] 在一些实施方案中,使接触构件旋转或振荡以在接触构件的至少一部分内表面上形成流体的薄层、并将气体输送至接触构件使得气态活化剂与流体的薄层相互作用,产生凋亡细胞(AC)或AC样响应体(AC-like responding bodies)。在一些实施方案中,AC选自由以下组成的组:巨核细胞、血小板、红细胞去核后衍生的过渡细胞(pyrenocytes)、红细胞、白细胞、内皮细胞、响应血液成分(responding blood fraction)、及其衍生物。在一些实施方案中,AC样响应体选自由以下组成的组或者特征在于:活化受体;激酶;细胞表面决定簇;膜蛋白、膜表达(membrane expressions)、分泌物、抗原片段、补体、CD分子、细胞表面信号受体、配体、抗微生物肽、补体调理素、整联蛋白、细胞外基质、微粒和其它排出物(extrudations),以及黏附分子。在一些实施方案中,AC的产生速率通过控制流体对活化剂的吸收速率来调节。
[0049] 在一些实施方案中,使接触构件旋转或振荡以在接触构件的至少一部分内表面上形成流体的薄层、并将气体输送至接触构件使得气态活化剂与流体的薄层相互作用,还产生坏死细胞(necrotic cell)。在一些实施方案中,AC与坏死细胞的产生比通过控制流体薄膜厚度和流体暴露于气态活化剂的总时间来调节。在一些实施方案中,产生的坏死细胞与产生的AC细胞的比例小于0.5。
[0050] 在一些实施方案中,旋转或振荡导致流体内的目标的机械传导,从而在流体中的目标中产生机械生物学响应(mechanobiological responses)。在一些实施方案中,机械传导通过流体的运动速度和/或流体的粘度的调整来控制。
[0051] 在一些实施方案中,流体包括血液或血液的组分。在一些实施方案中,血液从患者获得。在一些实施方案中,将流体体外处理以自体地产生动态控制产生的凋亡细胞(dynamic control generated apoptotic cells,dcAC)。在一些实施方案中,经处理的流体或经处理的流体的组分通过静脉内注射再次注入患者体内。在一些实施方案中,血液为供体(异源)血液。在一些实施方案中,将流体体外处理以产生动态控制产生的凋亡细胞(dcAC)。
[0052] 在一些实施方案中,该方法进一步包括向有需要的患者施用经处理的流体或经处理的流体的组分。在一些实施方案中,施用为静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、臀肌内、腹腔内、颅内、脑室内、或脊髓。
[0053] 在一些实施方案中,将测量量的流体输送至容器,并且容器包括接触构件。在一些实施方案中,输送至容器的测量量的流体占容器的体积的至少8%。在一些实施方案中,输送至容器的测量量的流体为容器的体积的8%和35%之间。
[0054] 在一些实施方案中,气体包括臭氧或氧气/臭氧混合物。
[0055] 在一些实施方案中,该方法使用本文所述的设备来实施。
[0056] 在一些实施方案中,该方法使用本文所述的系统来实施。
[0057] 另一方面,本文提供治疗或预防疾病、病症、病理、或病况的方法,包括向受试者施用有效量的由本文所述的设备、系统或方法产生的AC。在一些实施方案中,疾病或病症选自由以下组成的组:自身免疫性疾病、自身免疫样疾病、心血管疾病、遗传性(inheritable)或基因性(genetic)神经退行性疾病、代谢性疾病、免疫代谢和代谢样疾病、神经退行性疾病、神经发育障碍、神经精神障碍、病理性疼痛、败血症、感染性休克和内毒素样疾病、和移植免疫排斥反应。附图说明
[0058] 本文所述的实施方案和本文包含的其它特征、优点和公开内容、和实现它们的方式将变得显而易见,并且通过结合附图参考以下本公开的各种示例性实施方案的描述,将更好地理解本公开,其中相同的元件、相似的元件、或相应的元件使用相同的附图标记表示。
[0059] 图1示出根据本公开的实施方案的气态活化剂输送设备和系统(例如臭氧输送设备和系统)的透视图。
[0060] 图2示出根据本公开的实施方案的气态活化剂输送设备的接触装置和经由永久性旋转接头与接触装置连接的接触构件(例如,容器)的透视图。
[0061] 图3示出根据本公开的实施方案的气态活化剂输送系统的接触装置、经由旋转接头(例如一次性旋转接头)与接触装置连接的接触构件、保持待输送至接触构件的流体的贮存器、和流体入口的透视图。
[0062] 图4A示出根据本公开的实施方案的旋转接头的透视图。
[0063] 图4B示出连接至图4A的旋转接头的接触构件(例如,容器)的透视图。
[0064] 图5A示出根据本公开的另一实施方案的连接至容器的旋转接头的透视图。
[0065] 图5B示出图5A的旋转接头和容器的不同的透视图。
[0066] 图5C示出图5A的旋转接头和容器的透视截面图。
[0067] 图5D为图5A的透视截面图的细节。
[0068] 图5E为图5A的透视截面图的另一细节。
[0069] 图5F示出图5A的一次性旋转接头和容器的不同的透视截面图。
[0070] 图6A示出根据本公开的实施方案的、围绕枢轴向上枢转的气态活化剂输送设备的接触装置、和向上枢转以便于流体从接触构件(例如,容器)离开进入贮存器的接触构件的透视图,其中流体入口也用作流体出口。
[0071] 图6B示意性地示出根据本公开的实施方案的、在枢转支撑结构处于将流体从贮存器装入接触构件中的位置的情况下、气态活化剂输送设备的接触装置、以及为了说明的目的与接触装置的枢转支撑结构分离的接触构件(例如,容器)和旋转接头的透视图。
[0072] 图6C示意性地示出根据本公开的实施方案的、在处理后枢转支撑结构处于将流体从接触构件排放至贮存器中的位置的情况下、图6B的接触装置、接触构件、旋转接头、和贮存器。
[0073] 图7示出根据本公开的实施方案的、其中采用流体入口和单独的流体出口的气态活化剂输送设备的接触装置、接触构件(例如,容器)和旋转接头的透视图。
[0074] 图8示出根据本公开的实施方案的气体接触装置的一部分、接触构件(例如,容器)、和包括沿气体入口管的长度的一部分分布的孔的气体入口管的透视图。
[0075] 图9示出根据本公开的实施方案的气态活化剂输送设备的接触装置和经由旋转接头连接至接触装置的伸缩式容器(collapsible container)的透视图。
[0076] 图10示出根据本公开的实施方案的连接至旋转接头的收缩(collapsed)或缩小(deflated)状态的图9的伸缩式容器的透视图。
[0077] 图11示出根据本公开的实施方案的、在伸缩式容器处于延伸或膨胀(inflated)的状态下的图9的伸缩式容器和旋转接头的透视图。
[0078] 图12示出根据本公开的实施方案的、在接触构件(例如,容器)的旋转期间联接至容器的接触装置和在旋转期间在容器的表面上形成的流体薄层的透视图。
[0079] 图13示意性地示出根据本公开的实施方案的气态活化剂流动系统。
[0080] 图14为用于实施根据本公开的实施方案的本文所述的一些系统和设备的网络图。
[0081] 图15为用于实施本文所述的一些实施方案的示例性系统的框图
[0082] 图16为可以用于实施本文所述的一些示例性实施方案的示例性计算装置的框图。
[0083] 图17为采用自动控制以实现预先选择的期望剂量的同时,在用臭氧输注100mL血液的实验操作(experimental run)期间,输入至容器的气体中的臭氧浓度和从容器输出的气体的臭氧浓度的图。
[0084] 图18为在用臭氧输注100mL血液的实验操作期间由流体吸收的臭氧质量的图。
[0085] 图19为在用臭氧输注200mL血液的延长的实验操作期间输入至容器的气体中的臭氧浓度和从容器输出的气体的臭氧浓度的图。
[0086] 图20为在用臭氧输注200mL血液的实验操作期间由流体吸收的臭氧质量的图。

具体实施方式

[0087] 为了促进对本公开的原理的理解的目的,现在将参考附图中示出的实施方案,并且将使用特定语言来描述这些实施方案。然而应理解的是,由此不旨在限制本公开的范围。
[0088] 本申请提供用于将吸收剂量的气态活化剂(例如臭氧)输送至包括生物液体和/或细胞的流体的设备和系统。如本文所用,流体对气态活化剂的吸收是指气态活化剂与流体和/或细胞或其组分之间的任意反应。该设备和系统包括构造成使接触构件可控制地旋转或振荡的气体-流体接触装置。将接触构件构造成接收流体并且具有与接收的流体接触的内表面。该设备和系统还包括构造成接收用于输送至接触构件的、作为气态活化剂或者包括气态活化剂的气体的入口管线。该设备和系统还包括用于从接触构件输出气体的出口管线。该设备和系统还包括控制系统,其中将所述控制系统构造成控制以下一项或多项:通过气体-流体接触装置控制接触构件的旋转或振荡、进入接触构件的气体的流速、和流入接触构件的气体的组成。
[0089] 当接触构件旋转或振荡时,在接触构件的至少一部分内表面上形成流体的薄层。与不经受旋转或振荡的较厚流体沉积物的表面积相比,流体薄层的相对大的表面积增加了气体和流体之间的传质系数。此外,接触构件的旋转和振荡连续地混合和更新流体薄层中的流体,以增强传质并且促进流体的不同部分更均匀地暴露于气体。
[0090] 在一些实施方案中,该设备或系统包括:可以包括在输入气体分析仪中、用于分析来自气体源的、被输送至气体-流体接触装置的气体的组成的一个或多个传感器,和可以包括在输出气体分析仪中、用于分析从气体-流体接触装置输出的气体的组成的一个或多个传感器。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成使用来自传感器和/或输入气体分析仪和输出气体分析仪的信息来准确地确定流体对活性剂的吸收速率和/或流体对活性剂的吸收量。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成确定由流体吸收的活性剂的总量(例如,总质量)。在一些实施方案中,将控制系统进一步构造成连续地或周期性地确定由流体吸收的气态活性剂的总量。在一些实施方案中,将控制系统构造成至少部分地基于所确定的由流体吸收的气态活性剂的总量,确定何时来停止活性剂流入接触构件。在一些实施方案中,将控制系统构造成至少部分地基于所确定的由流体吸收的气态活性剂的总量,确定何时将非反应性吹扫气体引入接触构件中。
[0091] 在一些实施方案中,接触构件为容器。在其它实施方案中,接触构件可以具有其它构造,例如可旋转导管(例如,具有圆筒状管形状)。在一些实施方案中,接触构件经过旋转接头与气体-流体接触装置联接。在一些实施方案中,接触构件和旋转接头是单次使用或一次性的。
[0092] 在一些实施方案中,暴露于输入分析仪下游和输出分析仪上游的气体的系统和设备的组件表面对气态活化剂呈惰性或非反应性(例如,对臭氧不反应)。
[0093] 在一些实施方案中,气体-流体接触装置使用电机驱动的辊来使置于辊上的接触构件(例如,容器)旋转或振荡。在其它实施方案中,接触构件的旋转或振荡可以由电机或电机驱动的组件直接地驱动,而不是依赖于与辊的摩擦接触(例如,通过使电机驱动的组件与接触构件接合)。
[0094] 一些实施方案提供可旋转的接头,将所述接头构造成与接触构件接合,构造成将输入气体和输入流体输送至接触构件,并且构造成用于从接触构件排放经处理的流体。
[0095] 本公开的一些实施方案与已经使用的本领域中的其它方法相比,提供了若干优点。气态活化剂输送系统的一些实施方案可以比当前用于将臭氧输送至流体的方法更有效地将活化剂(例如,臭氧)输送至流体。例如,在一些实施方案中,如上所述,接触构件的旋转或振荡改善了气体和流体之间的传质,并且促进了吸收的活化剂在流体中的更均匀分布。一些实施方案可以比当前方法更快地将气态活化剂(例如,臭氧)输送至流体。一些实施方案的其它优点在于所得经处理的流体具有有限的变化,并且在许多情况下没有显著的变化。具体地,在一些实施方案中,在输出经处理的流体中活化剂的浓度仅存在有限的变化。
气态活化剂输送系统的一些实施方案的优点在于,该系统和利用该系统的工艺基于通过旋转或振荡速率提供控制的能力,与当前方法相比,具有改进的操作和参数灵活性,这改变了粘弹性流体的多个不同参数,并且可以用于改变在接触构件的内表面上形成的流体薄层的性质。在一些实施方案中,气态活化剂输送系统(例如,臭氧输送系统)能够比目前用于将臭氧输送至流体的方法更好地控制目标吸收。在一些实施方案中,气态活化剂输送系统可以有效地控制气态活化剂吸收的所有三个阶段,包括流体用活化剂的初始装载、处理期、和活化剂的清空或吹扫。
[0096] 图1示出根据本公开的实施方案形成的气态活化剂输送设备和系统10。将设备和系统10构造成用于将吸收剂量的气态活化剂输送至包括生物液体和/或细胞的流体。在一些实施方案中,气态活化剂输送设备和系统10为臭氧输送设备和系统。气态活化剂输送设备和系统10包括气体-流体接触装置12,其在本文中也称为“接触装置”。图2和3示出接触装置12的实施方案。将接触装置12构造成使接触构件(例如,图2、3、5、6-8和12的容器36)可控制地旋转或振荡。接触构件(例如,容器36)具有内表面并且构造成接收流体,其中接收的流体与接触构件的内表面接触。系统10也包括构造成接收用于输送至接触构件(例如,容器36或容器92)的作为气态活化剂或包括气态活化剂的气体的入口管线(例如,气体入口管线(gas inlet line)50),和用于从接触构件(例如,容器36或容器92)输出气体的出口管线(例如,气体出口管线52)。气态活化剂输送设备也包括构造成通过接触装置12控制接触构件的旋转或振荡、进入接触构件的气体的流速、和/或流入接触构件的气体的组成的控制系统。
[0097] 在一些实施方案中,设备或系统10也包括气体源。例如,再次转到图1,在气态活化剂为臭氧的一些实施方案中,设备具有包括通过氧气调节器18从氧气罐16接收氧气的臭氧发生器20的气体源。在一些实施方案中,设备和系统10包括用于测量进入臭氧发生器20的气体流量的流量计24。
[0098] 在图1中,管道(tubing)(未示出以增强附图的清晰度)用于在整个气态活化剂输送系统10中输送气体(例如氧气(O2)和臭氧(O3),并且在一些实施方案中,氧气/臭氧的混合物)。在一个实施方案中,管道从氧气调节器18延伸并且连接至流量计24。在另一个实施方案中,管道在从减压96延伸并且连接至流量计24之前,从氧气调节器18延伸连接至减压阀96(如图13所示)。在一个实施方案中,管道从流量计24延伸并且连接至臭氧发生器20。在另一个实施方案中,管道从流量计24延伸并且首先连接至氧气管线夹管阀(oxygen line pinch valves)26,然后从氧气管线夹管阀26延伸并且连接至臭氧发生器20。在采用臭氧的一些实施方案中,设备和系统10也可以包括用于破坏从接触构件(例如,容器36)输出的气体中的臭氧的臭氧破坏器22。
[0099] 尽管以上描述了用于提供臭氧或臭氧/氧气混合物的气体源的组分,但是本领域技术人员将理解,用于提供其它气态活化剂的气体源可以根据需要采用类似的组分或其它已知的组分。在一些实施方案中,气体源不包括在系统或设备中,并且系统或设备仅接收包括活化剂的气体。在一些实施方案中,气体源包括预先填充有制造或配制的气体的容器。在一些实施方案中,预先填充容器中的气体包括气态活化剂。在一些实施方案中,预先填充容器中的气体包括气态活化剂的前体。
[0100] 在一些实施方案中,设备和系统包括用于感测输送至接触构件的气体的组成的一个或多个传感器(例如,包括在输入分析仪32中的一个或多个第一传感器),和用于感测从接触构件流出的气体的组成的一个或多个传感器(例如,包括在输出分析仪34中的一个或多个第二传感器)。
[0101] 在一些实施方案中,管道将来自气体源的气体输送至输入分析仪32(例如,管道从臭氧发生器20延伸并且连接至输入分析仪32)。在一些实施方案中,管道还用于将气体从输入分析仪32输送至接触装置12(例如,经由图2中所示的气体入口管线50)。在一些实施方案中,管道从接触装置12延伸(例如,图2中所示的气体出口管线52)并且连接至输出分析仪34。在采用臭氧和臭氧破坏器22的一些实施方案中,管道从输出分析仪34延伸并且连接至臭氧破坏器22。
[0102] 在一些实施方案中,设备和系统10包括电源28、电机控制器14、和一个或多个数据采集30。在一些实施方案中,电源28连接至电机控制器14并且为其供电。在一些实施方案中,电源28也连接至氧气管线夹管阀26、和臭氧发生器20。在一些实施方案中,数据采集模块30连接至输入分析仪32、输出分析仪34、气体源(例如臭氧发生器20)、和接触装置12和/或与其连通。如本领域普通技术人员鉴于本公开将理解的,取决于实施方案,电源28和数据采集模块30可以联接至其它结构。在一些实施方案中,数据采集模块30和电机控制器14是控制系统的一部分。在一些实施方案中,输入分析仪32和输出分析仪34也是控制系统的一部分。在一些实施方案中,臭氧发生器30是控制系统的一部分。以下在图16中的计算装置的描述之后描述控制系统的其它方面和能力。
[0103] 在图1中所述的并且在示意性地示出气体(例如,氧气/臭氧)流动系统80的图13中进一步说明的实施方案中,氧气从氧气罐16释放并且流过氧气调节器18。然后氧气流过减压阀96并且通过流量计24。然后氧气流动直至它接近包括常闭螺线管和常开螺线管的氧气管线夹管阀26。氧气流过氧气管线夹管阀26的常开螺线管并且进入臭氧发生器20,在其中氧气转化为臭氧。如本领域普通技术人员从本公开内容将理解的,氧气向臭氧的转化可能不会产生纯的臭氧。即,臭氧发生器可能释放氧气/臭氧混合物。然后臭氧或氧气/臭氧混合物从臭氧发生器20流向输入分析仪32,然后流向接触装置12。接着包括臭氧的输出气体在最终流向臭氧破坏器22之前从接触装置12流向输出分析仪34。如本领域普通技术人员从本公开内容中将理解的,对于不同的气态活化剂可以采用类似的流动系统。在用于不同气态活化剂的流动系统中,对于不同的气态活化剂,如氧气罐16、氧气调节器18、臭氧发生器20和臭氧破坏器等组件可以用相应的组件代替,或者如果不需要则省略。此外,如上所述,在一些实施方案中,设备或系统可以不包括气体源,但是可以将包括活化剂的气体供应至设备或系统,在此情况下可以省略气体流动系统的一些元件。
[0104] 在图1中所述的实施方案中,外部电源(未示出)向电源28提供电力。电源28为电机控制器14和氧气管线夹管阀26供电。在一些实施方案中,氧气管线夹管阀26是两个螺线管,第一螺线管是常开螺线管,第二螺线管是常闭螺线管。电源28为电机控制器14、电机46(如图2所示)和臭氧发生器20供电。如本领域普通技术人员鉴于本公开将理解的,取决于实施方案,电源28可以为气态活性剂输送设备和系统10中的其它结构供电。
[0105] 如本文通常使用的,术语设备包括非单次使用的、非一次性的、或者不可消耗的组件。例如在图1中,如果接触构件(例如,容器36)是单次使用的、一次性的或者可消耗的,则该设备可以不包括接触构件。在一些实施方案中,其中氧气罐和调节器没有内置于设备中,而是可更换的,该设备可以不包括氧气罐16和调节器18。如本文通常使用的,术语系统是指设备和相关的单次使用、一次性或可消耗的组件。例如,在一些实施方案中,系统10包括设备、和接触构件(例如,容器36)。在一些实施方案中,系统10包括设备、接触构件(例如,容器36)和非永久性旋转接头(例如,图4A和4B的旋转接头60或图5A-5F的旋转接头61),其可以为一次性或单次使用的旋转接头。在一些实施方案中,系统10包括设备、接触构件(例如,容器36)、旋转接头60、和具有调节器18的供应气体或前体气体的罐(例如,氧气罐16)。
[0106] 图2示出根据本公开的实施方案的接触装置12。接触装置12包括使接触构件(例如,特别是容器36)可控制地旋转或振荡的机构。在所示的实施方案中,接触装置12包括辊44,以使容器36旋转或振荡。在一些实施方案中,如图所示,辊44经由轴承42联接至倾斜面
54。在一些实施方案中,接触装置采用电机46来驱动接触构件(例如,容器36)的旋转或振荡。例如,在所示的实施方案中,接触装置包括经由轴承42附接至辊44的电机46。在一个实施方案中,电机46为变速电机。容器36形式的接触构件定位在辊44的上部并且由辊44支撑。
[0107] 在所示实施方案中,容器36通过由电机46驱动的容器36的外表面和辊44之间的摩擦接触通过电机46而旋转或振荡。然而,在其它实施方案中,接触构件(例如,容器)可以通过电机直接地旋转或振荡。例如,电机可以使与接触构件(例如,容器)接合的元件旋转或振荡,而不依赖与如辊等元件的摩擦接触来使接触构件旋转或振荡。
[0108] 对于采用辊的实施方案,那些普通技术人员将从本公开内容理解,接触构件(例如,容器)可以具有能够通过辊44旋转或振荡的任意构造。此类构造可以包括但不限于圆筒、瓶、管、和圆锥形构造。在一些实施方案中,接触构件的外表面的截面大致为圆形。用于接触构件的材料可以包括但不限于玻璃、塑料和金属等。在一些实施方案中,在使用期间暴露于气体的容器表面由对气态活化剂呈惰性或非反应性的材料形成。在一个实施方案中,容器36为玻璃瓶。在一些实施方案中,在使用期间暴露于气态活化剂的容器表面由对气态活化剂呈惰性或非反应性的材料形成。例如,在一个实施方案中,容器36由对臭氧呈惰性的硼酸盐玻璃制成。可以采用的对臭氧呈非反应性或惰性的其它材料包括但不限于不锈、硼硅酸盐、石英、陶瓷复合材料、PFA(四氟乙烯与来自全氟烷氧基的全氟乙烯基醚的共聚物)、和PTFE(聚四氟乙烯)。
[0109] 鉴于本公开,本领域技术人员将理解,辊44可以包括任意材料并且具有能够在振荡或旋转期间支撑和控制容器36(例如,提供与容器的充分的摩擦接触和充分的支撑)的任意构造。此类材料包括但不限于塑料、金属、网、纤维橡胶、及其组合等。
[0110] 在一些实施方案中,封闭件(closure)40可拆卸地(detachably)附接至永久性旋转接头48。如本文所用,术语“永久性旋转接头”是指作为接触装置的一部分或被引入接触装置中,并且在正常使用期间在处理之间不从接触装置更换或移除的旋转接头。然而,术语“永久性旋转接头”并不意味着或暗示旋转接头由于损坏、磨损或达到其预期寿命而无法更换或不需要更换。在此类实施方案中,永久性旋转接头48将被认为是设备的一部分。在一个实施方案中,永久性旋转接头48由对臭氧呈惰性的不锈钢构成。在一个实施方案中,将容器36旋拧至封闭件40上。在一个实施方案中,封闭件40包括包含密封件的容器帽。在一个实施方案中,封闭件40包括具有密封件的瓶帽。在一个实施方案中,封闭件40由对臭氧呈惰性的PTFE(聚四氟乙烯)制成。
[0111] 在一个实施方案中,气体入口管线50从输入分析仪32延伸。在一个实施方案中,气体入口管线50联接至永久性旋转接头48。在一个实施方案中,气体入口管(gas inlet tube)38从气体入口管线50经由永久性旋转接头48延伸至容器36中。在一个实施方案中,气体入口管38由对臭氧呈惰性的不锈钢构成。在一个实施方案中,气体出口管线52从永久性旋转接头48向外朝向输出分析仪34延伸。
[0112] 图3示出根据本公开的实施方案的接触装置12,其经由具有不同构造的旋转接头60与容器36接合。在该构造中,旋转接头60不是永久性的(例如,没有内置于或引入接触装置中),而是单独的组件。在一些实施方案中,旋转接头60可以为一次性或单次使用的旋转接头。图2中示出的接触装置12的一些组件可以与图3中示出的实施方案一起使用。在一个实施方案中,包含流体的贮存器(reservoir)58悬挂在接触装置12上方。包含流体的贮存器
58可拆卸地附接至流体入口(fluid inlet port)56。在一个实施方案中,流体入口56联接至流体入口管70和/或流体出口管74(如图4所示),所述流体入口管70和/或流体出口管74联接至旋转接头60(如图4和5中更清晰地示出)。在图3所示的实施方案中,使用旋转接头60代替永久性旋转接头48。
[0113] 由气态活化剂处理的流体包括生物液体,包括但不限于血液、血液样或血液来源的成分(fraction),液体或液体样可流动形式(例如全血、血沉棕黄层、过滤血液、血液分离物浓聚物(blood isolate concentrations)或包含细胞体或形成的颗粒的任意其它血液成分,包括白细胞、血小板、红细胞/RBC和细胞外囊泡,或包含流体分泌物的其它人或动物来源的血液样细胞)和/或包括细胞的液体。在一些实施方案中,生物液体为粘弹性液体。在一些实施方案中,包括细胞的流体为粘弹性液体。
[0114] 在图1-2所示的实施方案中,将接触装置12构造成使接触构件(例如,容器36)可控制地旋转或振荡并且用臭氧输注(infuse)流体。在使用中,将测量量的流体输送至容器36,其中流体与容器26的内表面接触。
[0115] 在一些实施方案中(例如,参见图2中所示的实施方案),在将容器定位于接触装置12上或与接触装置12接合之前,将流体输送至容器36。将封闭件40密封以防止气态活化剂(例如,臭氧)从容器36逸出并且防止外部空气进入容器36。将容器36放置于接触装置12上,特别是辊44上。永久性旋转接头48用于使气体入口管线50能够将气体注入容器36中,并且使气体出口管线52能够将气体从容器36排出。
[0116] 在一些实施方案中,在容器已经定位于接触装置12上或者与接触装置12接合之后(例如,在将容器36定位于辊上之后),将流体输送至容器36(例如,参见图3中所示的实施方案)。在图3中所示的实施方案中,旋转接头60使气体入口管线50能够将臭氧注入容器36中,并且使气体出口管线52能够将气体从容器36排出。在一些实施方案中,旋转接头60将不被认为是气态活化剂输送设备的一部分,而是被认为是气态活化剂输送系统10的一部分。
[0117] 接触装置12的一个特征是当容器36经由电机46通过辊44旋转和/或振荡时,将包括气态活化剂或由气态活化剂组成的气体引入容器36中的流体。在一个实施方案中,气态活化剂的输注过程以分批模式进行。在此类实施方案中,例如,将100毫升(mL)的流体放置于1000mL容器中,然后用气态活化剂(例如臭氧)输注流体确定的时间量或者直至期望量的气态活化剂被流体吸收。在达到期望的测量的输注量后,将包括活化剂的气体从容器吹扫,并且将流体从容器移除。
[0118] 在一些实施方案中,电机46使辊44旋转和/或振荡,这使容器36旋转和/或振荡。当容器36旋转和/或振荡时,在容器的内表面上(例如,在容器36的内壁上)形成流体的薄层(参见图12)。因为气态活化剂(例如,臭氧)向流体的输注发生在气体-流体界面处,所以当暴露于气体的流体的表面积较大时,对于给定体积的流体,输注更有效。流体的薄层的产生增加了暴露于气体的流体的表面积,从而提高了输注效率。当容器36旋转和/或振荡时,在容器36的内表面上不断地形成新的流体的薄层。在容器36的内壁上不断形成流体的薄层是本公开的优点之一,这使得接触装置12在向流体输注臭氧时非常有效。具体地,它将在表面已经被输注的流体部分与远离流体的表面的流体混合,并且更新薄层的表面以提高输注效率,并且在整个流体中提供更大的输注均匀性。图12中示出在容器36的内表面上流体的薄层的形成。
[0119] 图3示出贮存器58中的流体被重力进料至容器36中以用气态活化剂(例如臭氧)处理。如图6A所示,在流体用活化剂输注之后,流体可接着重力回料至流体的贮存器58。在图3中所示的实施方案中,用内置于帽64的旋转接头60代替永久性旋转接头48(如图4所示)。旋转接头60包括流体入口管70、流体出口管74、气体入口管38、和气体出口管76。在一些实施方案中,流体入口管70或流体出口管74可以用于来自容器的流体的入口和出口两者,留下另一个用作通气口。在流体入口管70或流体出口管74用于来自容器的流体的入口和出口两者的一些实施方案中,可以省略另一个管。在一些实施方案中,第一贮存器58连接至流体入口管70并且用于将流体装入容器36中,并且第二贮存器(未示出)连接至流体出口管74以从容器36接收经处理的流体。在此类实施方案中,可以将第一贮存器58定位于高于容器36,并且将第二贮存器(未示出)定位于低于容器36。如图4中所示,硅树脂管或帽72可以用于覆盖旋转接头60的气体入口管38、气体出口管76、流体入口管70、和流体出口管74的端部,以防止在使用前污染。
[0120] 在使用中,在移除任意保护管或帽72之后,包含流体的贮存器58经由旋转接头60附接至流体入口56(参见图3)。将流体重力进料至容器36中。使容器36旋转和/或振荡,并且使作为或者包括气态活化剂(例如,臭氧)的气体进入容器36,直至达到期望的水平的活化剂(例如,臭氧)向流体的输注。在一个实施方案中,(未示出)可以用于将活化剂输注的流体泵送回至贮存器58中;然而,在其它实施方案中,如上所述,第二贮存器可以用于收集经处理的流体。在其它实施方案中,如下面参照图6A-6C更详细地所示和所述,贮存器58下降以使重力将流体移回至贮存器58中。
[0121] 图4A和4B示出根据本公开的图3中所示的实施方案的旋转接头60。旋转接头60包括帽64和可旋转地联接至帽64的插入件62。插入件62包括在使用期间面向容器内部的一侧和在使用期间背向容器的一侧。在一些实施方案中,旋转接头60也包括设置在帽64的凹部中的O形环66。在一些实施方案中,旋转接头60不包括O形环66,但是包括构造成接收单独提供的O形环的凹部。在一些实施方案中,旋转接头60也包括设置在帽64的圆形凹部中的滚珠轴承68。
[0122] 在一些实施方案中,旋转接头64包括内置于插入件62中、与插入件62联接、作为插入件62的一部分、或者与插入件62成一体的气体入口管38。气体入口管38在使用期间延伸经过插入件62并且远离插入件62朝向容器内部的空间,并且也延伸经过帽64和沿相反方向远离插入件62。
[0123] 在一些实施方案中,旋转接头64包括内置于插入件62中、与插入件62联接、作为插入件62的一部分、或者与插入件62成一体的气体出口管76。气体出口管76在使用期间延伸经过插入件62并且远离插入件62朝向容器内部的空间,并且也延伸经过帽64和沿相反方向远离插入件62。
[0124] 在一些实施方案中,旋转接头60包括内置于插入件62中、与插入件62联接、作为插入件62的一部分、或者与插入件62成一体的流体入口管70。流体入口管70在使用期间延伸经过插入件62并且远离插入件62朝向容器内部的空间,并且也延伸经过帽64和沿相反方向远离插入件62。
[0125] 在一些实施方案中,旋转接头60包括内置于插入件62中、与插入件62联接、作为插入件62的一部分、或者与插入件62成一体的流体出口管74。流体出口管74在使用期间延伸经过插入件62并且远离插入件62朝向容器内部的空间,并且也延伸经过帽64和沿相反方向远离插入件62。
[0126] 在一些实施方案中,流体入口管70或流体出口管74用作流体进入接触构件(例如,容器36)的入口和从接触构件(例如,容器36)输出经处理的流体的出口两者,在这种情况下,另一个管可以用作通气口、密封、或省略。
[0127] 在一些实施方案中,旋转接头60包括内置于插入件62中、与插入件62联接、作为插入件62的一部分、或者与插入件62成一体的通气口(未示出)。
[0128] 在一些实施方案中,一个或多个气体入口管38、气体出口管76、流体入口管70、和流体出口管74彼此平行。
[0129] 如上所述,在一些实施方案中,硅树脂管72用于盖住流体入口管70、流体出口管74、臭氧出口管76、和臭氧入口管38,以防止在不使用旋转接头60时的污染。鉴于本公开,本领域普通技术人员将理解,在一些实施方案中,插入件62、帽64、滚珠轴承68、流体入口管
70、流体出口管74、气体出口管76、和气体入口管38可以包括对一种或多种气态活化剂(例如,臭氧)呈惰性并且具有适当的机械性能的任意材料。此类材料包括但不限于不锈钢、和PTFE等。
[0130] 图5A-5F示出旋转接头61的另一个实施方案,其可以为一次性旋转接头。旋转接头61包括旋转帽组件64’和可旋转地联接至旋转帽组件64’的固定帽组件62’。在一些实施方案中,旋转帽组件64’具有与容器接合的基端和与基端相对的入口/出口端。在一些实施方案中,旋转帽组件64’的入口/出口端具有孔(aperture),并且固定帽组件62’的一部分延伸经过孔并且超出旋转帽组件64’的入口/出口端。在一些实施方案中,旋转接头61包括在旋转帽组件64’和固定帽组件62’之间设置的滚珠轴承68’(参见图5E和5F)。在一些实施方案中,滚珠轴承68’设置在形成于固定帽组件62’中的凹部中。在一些实施方案中,滚珠轴承
68’设置在固定帽组件62’和旋转帽组件64之间的旋转帽组件64’的孔中。旋转接头61包括将旋转帽组件64’密封抵靠容器35的垫圈66’(例如,硅树脂O形环)(参见图5E和5F)。在一些实施方案中,旋转接头61不包括垫圈66’,而是构造成接收单独提供的垫圈。在一些实施方案中,旋转接头61也包括保持构件65(参见图5E和5F)。旋转接头61包括气体入口管38和气体出口管76。在旋转接头60包括流体入口管70和单独的流体出口管74的情况下,旋转接头
61包括用于将流体输送至容器36并且从容器36排出经处理的流体两者的流体入口和出口管71。在一些实施方案中,如下面参考图6B和6C所述,贮存器可以连接至流体入口和出口管
71,并且当贮存器在容器36上方时,贮存器中的流体可以通过重力进料至容器36中,并且在处理之后,将同一贮存器定位成低于容器36,以将经处理的流体重力回料出容器36并且进料至贮存器中。在一些实施方案中,流体入口和出口管71沿旋转帽组件64’的旋转轴延伸。
在一些实施方案中,流体入口和出口管71、气体入口管38和气体出口管76中的任意一种或全部与固定帽组件62’联接、附接至固定帽组件62’、或者与固定帽组件62’成一体。
[0131] 图6A示出根据实施方案的接触装置12,其具有在下降位置围绕枢轴82枢转的部分,以便于将流体从容器12排放至贮存器58中。将贮存器58悬挂在接触装置12下方,用于经由重力的容器36的排放。在一些实施方案中,贮存器58可拆卸地附接至流体入口56。在一些实施方案中,流体入口58可拆卸地附接至和/或联接至旋转接头60’。在一些实施方案中,流体入口56经由流体入口和出口管71联接至旋转接头60’(参见图5A至5F)。
[0132] 在图6A所示的实施方案中,接触装置12的至少一部分围绕枢轴82枢转,并且流体从容器36重力进料至贮存器58中。在该实施方案中,流体不暴露于开放的空气,这是优于一些其它实施方案的优点。例如,在图2和3所示的实施方案中,在流体用活化剂(例如,臭氧)输注之后,打开容器并且将流体从容器36倒出以转移输注的流体。此类设备和方法的缺点是流体暴露于开放的空气。通过将流体暴露于开放的空气,存在流体污染的可能性。图6A至6C所示的实施方案减轻了该缺点。
[0133] 图6B和6C示出接触装置12的另一实施方案,其采用接触装置12的至少一部分的枢转以便于流体从容器36排放至贮存器58。图6B示出在将容器36定位于辊44上之前和在流体入口56连接至流体入口和出口管71之前的容器36。在图6A和6B中,为了清楚省略了用于气体的管道。如图6B和6C所示,在一些实施方案中,将辊44可旋转地安装至构造成相对于固定支撑件59枢转的枢转支撑件57。在图6B中,枢转支撑件57处于用于将流体装入容器36中并且输注的倾斜位置。在图6C中,枢转支撑件57处于用于在输注之后从容器36排放流体的下降位置。
[0134] 在一些实施方案中,接触装置12包括附接至枢转支撑件57并且构造成支撑贮存器58的贮存器支撑臂59。在一些实施方案中,将贮存器支撑臂59构造和尺寸设置为使得当枢转支撑件57处于用于流体装载和输注的倾斜位置时(参见图6B),贮存器58高于容器36,并且当枢转支撑件57处于用于排放流体的下降位置时,贮存器58低于容器36。
[0135] 图7示出根据本公开的实施方案的接触装置12、容器36、和旋转接头60,其中采用了单独的流体入口和流体出口。接触装置12包括辊44。辊44经由轴承42联接至倾斜面54。在一些实施方案中,如上文关于图6B和6C所述,倾斜面54可以是枢转支撑件的一部分或者附接至枢转支撑件。电机84经由轴承42附接至辊44。在一个实施方案中,电机84为步进电机。
[0136] 在使用中,将容器36放置于辊44的上方。旋转接头60可拆卸地附接至容器36。从输入分析仪32延伸的气体入口管线50经由气体入口管38联接至旋转接头60。依次地,气体入口管38从气体入口管线50通过旋转接头60延伸至容器36中。从输出分析仪34延伸的气体出口管线52经由气体出口管76联接至旋转接头60。气体出口管76从气体出口管线52通过旋转接头60延伸至容器36中。
[0137] 流体入口56从接触装置12上方延伸并且经由流体入口管70联接至旋转接头60。流体入口管74从流体入口56通过旋转接头60延伸至容器36中。在与可拆卸地附接至旋转接头60的容器36的端部相对的、容器36的端部的底部,流体出口86从容器36向外延伸并且延伸至接触装置12下方。在一个实施方案中,流体入口56和流体出口86由柔性材料构成。在图7所示的实施方案中,流体在其被输注之后离开流体出口86。在一个实施方案中,阀(未示出)防止流体在输注期间离开容器36。在达到期望的测量的输注量之后,通过打开阀,将流体经由流体出口86从容器36移除。
[0138] 在一些实施方案中,在流体的处理之后,将接触构件36从接触装置12取出并且升高以便于流体从接触构件36排放至贮存器中、或者进入患者体内。
[0139] 图8示出通过封闭件40延伸至容器36中的气体入口管38。容器36可拆卸地附接至与永久性旋转接头48连接的封闭件40。气体入口管38也延伸经过封闭件40并且经过永久性旋转接头48远离容器36。在另一个实施方案中(未示出),在旋转接头60或旋转接头60’中使用图8的气体入口管38。气体入口管38包括沿延伸至容器36中的气体入口管38的至少一部分长度设置的一系列孔(hole)88。本领域普通技术人员将从本公开理解,孔88可以具有本领域技术人员期望的不同尺寸和形状。在一些实施方案中,在可拆卸地附接至封闭件40的容器36的端部,开口90或间隙位于气体入口管38和封闭件40之间,其中气体入口管38延伸穿过封闭件40。该开口90或间隙用作使气体能够通过永久性旋转接头48离开容器36的气体出口。
[0140] 如本领域普通技术人员将从本公开理解的,气体的入口和出口(exit port)可以反转。假定使用沿容器内的臭氧入口管38的至少一部分长度分布的孔88将促进与容器的内侧壁表面上的薄层相互作用的气体的更均匀的流动,从而促进流体对气态活化剂的更均匀和有效的吸收。在一些实施方案中,通过盖住与封闭件40相对的容器36的一侧的臭氧入口管38的端部,使气体通过气体入口管38中的孔88的分散更均匀。
[0141] 在一些实施方案中,容器36为单个接收和处理单元,其中抽出的生物液体(例如,血液)从患者或受试者收集,并且用气态活化剂处理以再输注至患者体内或输注至不同的患者体内。在一些实施方案中,容器36为接收保存在收集袋或其它贮存器中的来自患者或受试者的先前抽出的生物液体(例如,血液)的单独的单元。在一些实施方案中,经处理的生物液体返回至同一收集袋或贮存器或者新的收集袋或贮存器,以再输注至患者体内或输注至不同的患者体内。在一些实施方案中,经处理的生物液体直接再输注至患者体内或直接输注至不同的患者体内。如果容器36为单个接收和处理单元,则其需要用如上所述的适当的臭氧惰性材料制造。
[0142] 图9示出根据本公开的实施方案的与具有不同构造的容器92接合的接触装置12。接触装置12具有许多与参照图3所述的元件相同或相似的元件,包括例如,气体入口管线
50、气体出口管线52、电机46、倾斜面54、辊44、和轴承42等。然而,图9所示的实施方案包括伸缩式容器92来代替容器36。容器旋转接头94可拆卸地连接至伸缩式容器92并且用于将气体入口管线52和气体出口管线50连接至其。伸缩式容器92具有当气体进入伸缩式容器92时使伸缩式容器92膨胀并且当气体从伸缩式容器92排出时缩小的构造。图10示出处于收缩或缩小状态的伸缩式容器92。图11示出处于延伸或膨胀状态的伸缩式容器92。在一些实施方案中,当气体从伸缩式容器92排出时,伸缩式容器92将不完全缩小,因为流体将留在伸缩式容器92中。
[0143] 本领域普通技术人员将从本公开理解,伸缩式容器可以具有能够通过辊44旋转和/或振荡的任意构造,并且可以包括具有必要的机械性能并且对于所用的气态活化剂呈惰性或相对不反应的任意材料。可以采用的其它伸缩式构造包括但不限于,圆柱体、袋、和柔性管等。用于伸缩式容器的具有适当的机械性能的材料包括但不限于,塑料、纤维、和橡胶等。
[0144] 在图9-11所示的实施方案中,容器92大致为具有多个层的圆柱体。多个层中的每一层大致为相同的尺寸并且具有大致相同的构造。多个层中的每一层都具有盘的形式,其中各层在盘的中心区域连接下一层。在一个实施方案中,伸缩式容器92具有类似于手乐器波纹管的构造。在一个实施方案中,伸缩式容器92是一次性的。
[0145] 在使用中,将流体沉积至伸缩式容器92中。然后将伸缩式容器92放置在接触装置12上。气体入口管线50和气体出口管线52两者连接至伸缩式容器92,并且伸缩式容器92用作为或者包括气态活化剂(例如,臭氧)的气体膨胀。伸缩式容器92使用由电机46驱动的辊
44来旋转和/或振荡。在将流体用期望量的活化剂输注之后,将伸缩式容器92手动地收缩,释放任何残留的气态活化剂,并且将伸缩式容器92从接触装置12取出。在一些实施方案中,在将伸缩式容器92手动地收缩之前,使用非反应性吹扫气体吹扫伸缩式容器的气态活化剂。经处理的流体可以贮存在伸缩式容器92中,直至准备好将其注射回患者体内或者可以转移至用于贮存的另一个容器。
[0146] 图14示意性地示出用于实现气态活化剂输送设备和系统的一些实施方案的网络、系统、和组件,以及相关方法。在计算装置或计算机网络上执行或可执行的程序、数据结构或过程、和代码方面来呈现该描述。网络和系统可以包括软件硬件固件中的任意一种或全部。由系统中的计算装置执行的软件程序或代码可以用任何编程语言编写-解释、编译等。这些语言可以包括但不限于,PHP、ASP.net、HTML、HTML5、Ruby、Perl、Java、Python、C++、C#、JavaScript、和/或Go编程语言。当然,应当理解的是,本领域普通技术人员将理解,可以替代地或者与前述语言结合使用其它语言,并且也可以使用web和/或移动应用框架。进一步应当理解,本文公开的系统和方法可以体现在计算机网络例如互联网等上可用的软件即服务(software-as-a-service)中。此外,本公开可以通过一个或多个应用程序编程接口或其它方式实现web服务、应用程序编程接口和/或面向服务的体系结构。
[0147] 服务器99被示出并且在本文中称为单个服务器。然而,服务器99可以包括多个服务器、虚拟基础设施、或者可共同操作以执行根据本公开分配至服务器99的功能、通过本领域已知的硬件和软件系统互连的其它计算装置或系统。
[0148] 在一些实施方案中,将数据库100构造成存储数据、内容、和其它信息,包括例如,关于以下的数据,列举几个数据的非限制性实例:气体吸收的经过时间、流体体积(mL)、气体流速(升/分钟)、流体流速(升/分钟)、平均入口活化剂浓度(ppmv)、平均出口活化剂浓度(ppmv)、平均差异活化剂浓度(ppmv)、总输送的活化剂(μg)、总残留的活化剂(μg)、每间隔吸收的活化剂(μg)、活化剂的总吸收剂量(μg)。
[0149] 数据库100与服务器99“相关联”。根据本公开,在数据库100驻留于服务器99上的情况下,数据库100可以与服务器99“相关联”。在数据库100驻留于远离服务器99的服务器或计算装置上的情况下,数据库100也可以与服务器99“相关联”,条件是例如,在Amazon或其它虚拟基础设施、或者任意商业网络中,远程服务器或计算装置能够与服务器99进行双向数据传输。在至少一个实施方案中,数据库100所驻留的远程服务器或计算装置电连接至服务器99,使得远程服务器或计算装置能够与服务器99进行连续的双向数据传输。
[0150] 为了清楚的目的,数据库100示于图14中,并且在本文中称为单个数据库。本领域普通技术人员将理解,数据库100可以包括可共同操作以执行根据本公开委派给数据库100的功能、通过本领域公知类型的软件系统连接的多个数据库。数据库100可以包括关系数据库体系结构或者数据库领域中公知类型的其它数据库体系结构。数据库100可以包括许多众所周知的数据库管理系统之一,例如,MICROSOFT的SQL服务器、MICROSOFT的ACCESS、或IBM的DB2数据库管理系统、或者由ORACLE或SYBASE可得的数据库管理系统。数据库100可检索地存储从用户装置103和服务器99传送至数据库100的信息。
[0151] 数据采集模块30、输入分析仪32、输出分析仪34、用户装置103、和服务器99经由计算机网络102通信。如果数据库100在与服务器99不同的基础设施中,则数据库100可以经由计算机网络102与服务器99通信。计算机网络102可以包括互联网,但这不是必需的。在一些实施方案中,服务器99的功能性替代地引入与设备或系统相关联或引入设备或系统的用户装置103中。
[0152] 图15示出描绘用于实施本文所述的一些实施方案的系统500的网络图。系统500可以包括网络505、多个装置(例如,输入分析仪32、输出分析仪14、数据采集模块30、计算装置510、服务器530、和一个(或多个)数据库540)。输入分析仪32、输出分析仪14、数据采集模块
30、和计算装置510中的每一个可以与网络505通信。
[0153] 在示例性实施方案中,网络505的一个或多个部分可以为ad hoc网络、内联网、外联网、虚拟专用网络(VPN)、局域网(LAN)、无线LAN(WLAN)、广域网(WAN)、无线广域网(WWAN)、城域网(MAN)、互联网的一部分、公共交换电话网(PSTN)的一部分、蜂窝电话网络、无线网络、WiFi网络、WiMax网络、其它类型的网络、或者两个或多个此类网络的组合。
[0154] 计算装置510可以包括但不限于,工作站、计算机、通用计算机、数据中心(一大组网络计算机服务器)、互联网设备、手持装置、无线装置、便携式装置、可穿戴式计算机、蜂窝或移动电话、便携式数字助理(PDA)、智能手机、平板电脑、超极本、上网本、笔记本电脑、台式机、多处理器系统、基于微处理器或可编程的消费电子产品、网络PC、和小型计算机等。计算装置510可以包括关于图16中所示的计算装置600所述的一个或多个组件。计算装置510可以用于控制系统的一个或多个方面的操作。在一些实施方案中,计算装置510也包括接收用于控制系统的一个或多个方面的用户输入的图形用户界面。在一些实施方案中,可以使用不同的计算装置来接收用于控制系统的一个或多个方面的用户输入。在其它实施方案中,通过网络505连接至计算装置510所示的系统的一个或多个组件可以替代地引入计算装置中。
[0155] 在一些实施方案中,计算装置510经由有线或无线连接而连接至网络505。在一些实施方案中,计算装置510与数据采集模块30进行有线或无线通信。一些实施方案中,计算装置510与数据采集模块30进行有线或无线通信。在一些实施方案中,计算装置510与输入分析仪32和输出分析仪34进行有线或无线通信。在一些实施方案中,输入分析仪32和输出分析仪34与数据采集模块30进行通信,数据采集模块30与计算装置510进行通信。在一些实施方案中,计算装置510与数据库540进行有线或无线通信。在其它实施方案中,省略数据库,将所需存储引入计算装置510中。
[0156] 数据库540和服务器530经由有线或无线连接而连接至网络505。服务器530可以包括一个或多个构造成经由网络505与计算装置510通信的计算机或处理器。在一些实施方案中,服务器530托管由计算装置510访问的一个或多个应用程序和/或促进对一个(或多个)数据库540的内容的访问。一个(或多个)数据库540可以包括一个或多个用于存储供服务器530、和/或计算装置510使用的数据和/或指令(或代码)的存储装置。一个(或多个)数据库
540也可以存储系统在使用期间生成的数据(来自输入分析仪和输出分析仪的组成数据和来自流量计的流量数据,计算或测定的结果,如活化剂随时间的吸收速率和作为时间函数的活化剂的总吸收质量、作为时间函数的旋转或振荡速率等)。一个(或多个)数据库540和服务器530可以位于来自彼此或者来自装置510,520的一个或多个地理上分布的位置。或者,一个(或多个)数据库540可以包括在服务器530内。
[0157] 图16为可以用于执行由一些示例性实施方案提供的方法的示例性计算装置600的框图。计算装置600包括一个或多个非暂时性计算机可读介质,用于存储用于实施示例性实施方案的一个或多个计算机可执行指令或软件。非暂时性计算机可读介质可以包括但不限于,一种或多种类型的硬件存储器、和非暂时性有形介质(例如,一个或多个磁存储盘、一个或多个光盘、一个或多个USB闪存盘)等。例如,包括在计算装置600中的存储器606可以存储用于实施示例性实施方案的计算机可读和计算机可执行指令或软件。计算装置600也包括处理器602和相关联的核604,和任选地一个或多个的附加处理器602’和相关联的核604’(例如,在具有多个处理器/核的计算机系统的情况下)用于执行存储在存储器606中的计算机可读和计算机可执行指令或软件以及用于控制系统硬件的其它程序。处理器602和一个(或多个)处理器602’各自可以为单核处理器或多核(604和604’)处理器。
[0158] 可以在计算装置600中采用虚拟化,使得可以动态地共享计算装置中的基础设施和资源。可以提供虚拟机614来处理在多个处理器上运行的进程,使得该进程看起来仅使用一个计算资源而不是多个计算资源。多个虚拟机也可以与一个处理器一起使用。
[0159] 存储器606可以包括计算机系统存储器或随机存取存储器,例如DRAM、SRAM、和EDO RAM等。存储器606也可以包括其它类型的存储器,或其组合。
[0160] 在一些实施方案中,用户可以通过视觉显示装置618与计算装置600交互,视觉显示装置618例如触摸屏显示器或计算机监视器,其可以显示可以根据示例性实施方案提供的一个或多个用户界面619。视觉显示装置618也可以显示与示例性实施方案相关联的其它方面、元素和/或信息或数据。计算装置600可以包括用于接收来自用户的输入的其它I/O装置,例如,键盘或其它合适的多点触摸界面608、指示装置610(例如,笔、触笔、鼠标、或触控板)。键盘608和指示装置610可以联接至视觉显示装置618。计算装置600可以包括其它合适的传统I/O外围设备
[0161] 在一些实施方案中,一个或多个输入分析仪32、输出分析仪34、和数据采集模块30可以直接地连接至计算装置600。在一些实施方案中,可以将数据采集模块30引入计算装置30中。
[0162] 计算装置600也可以包括一个或多个存储装置624,例如硬盘驱动器、CD-ROM、或其它计算机可读介质,用于存储数据和计算机可读指令和/或软件,例如实现本文所述的示例性实施方案的系统200,或其部分,可以执行以从系统的各个组件获得数据,以控制系统的一个或多个方面的操作,例如启动或停止气体向容器的流动、控制气体向容器的流速、控制吹扫气体向容器的流动、控制输送至系统的气体的组成、和/或控制容器的旋转或振荡,以及在显示器618上产生用户界面619。示例性存储装置624也可以存储用于存储实施示例性实施方案所需的合适信息的一个或多个数据库。示例性存储装置624也可以存储系统在使用期间生成的数据(例如来自输入分析仪和输出分析仪的组成数据和来自流量计的流量数据,计算或测定的结果,如活化剂随时间的吸收速率和作为时间函数的活化剂的总吸收质量、作为时间函数的旋转或振荡速率等)。示例性存储装置624可以存储用于存储用于实施本文所述的系统和方法的示例性实施方案的数据的一个或多个数据库626。
[0163] 计算装置600可以包括构造成经由一个或多个网络装置622与一个或多个网络例如,局域网(LAN)、广域网(WAN)或通过各种连接的互联网对接的网络接口612,所述连接包括但不限于,标准电话线、LAN或WAN链路(例如,802.11、T1、T3、56kb、X.25)、宽带连接(例如,ISDN、中继、ATM)、无线连接、控制器局域网(CAN),或上述的一些组合。网络接口612可以包括内置网络适配器、网络接口卡、PCMCIA网卡、卡总线网络适配器、无线网络适配器、USB网络适配器、调制解调器或者适用于将计算装置600对接至能够通信并且执行本文所述操作的一种类型的网络的其它装置。此外,计算装置600可以为计算机系统,例如工作站、台式计算机、服务器、笔记本电脑、手持式计算机、平板电脑(例如 平板电脑)、移动计算或通信装置(例如, 通信装置)、或能够进行通信并且具有足够的处理器功率和存储器容量来执行本文所述操作的其它形式的计算或电信装置。计算装置600可以运行操作系统616,例如 操作系统的各版本、不同版本的Unix和Linux操作系统、用于Macintosh计算机的 的各版本、嵌入式操作系统、实时操作系统、开源操作系统、专用操作系统、用于移动计算装置的操作系统、或者能够在计算装置上运行并且执行本文所述操作的其它操作系统。在示例性实施方案中,操作系统616可以以本机模式或模拟模式运行。在示例性实施方案中,操作系统616可以在一个或多个计算机实例上运行。
[0164] 本发明也提供改进和简化的液相流动力学,其产生、调节、和控制反应性气相/液相相互作用和流体中的气态活化剂(例如,氧化的臭氧)的吸收。本公开进一步提供如下的扩展方法:通过采用产生和控制气态活化剂(例如,臭氧)和流体之间的暴露、程度和吸收速率的更有效的方法用于提高的处理速度的操作鲁棒性,并且在限制坏死细胞的产生的同时调节产生的凋亡细胞(AC)和具体地动态控制产生的凋亡细胞(“dcAC”)。
[0165] 本公开讨论了细胞凋亡,其指反映身体用于消除不需要的或不再有用的细胞的正常生理学的工程细胞更新过程,称为程序性细胞死亡。细胞凋亡是一种非炎症(non-phlogistic)机制,身体也用其解决免疫原性状态,并且在其对损伤或感染应答后重建静息平衡状态的免疫稳态。它受如白细胞等专业的吞噬细胞、或者如内皮细胞等非专业的吞噬细胞两者的影响。该过程通过以下方式证明:细胞的修整(rounding-up),伪足的回缩,膜分布脂质或蛋白质的变化,膜空泡化(blebbing),细胞质的浓缩和核膜染色质下核染色质的新月形浓缩,核小体DNA降解片段化,其中细胞成分隔离在膜封闭的凋亡小体中,伴随着细胞和核体积的减少,和/或产生线粒体膜内透化的线粒体膜透化孔的信号形成,和线粒体膜电位(ΔΨm)的破坏。该破坏反过来触发如细胞色素等促细胞凋亡因子从线粒体释放至胞质溶胶中,和产生凋亡程序性细胞死亡序列的诱导的凋亡体相关的事件级联反应12 13。本公开中所使用的细胞凋亡应当扩展至包括“红细胞衰亡(eryptosis)”和相关的机制,意指红细胞的程序性细胞死亡14 15。
[0166] 坏死细胞是自然界中表现出增加的细胞体积(肿胀),最终导致程序性坏死性细胞死亡中质膜的破坏的细胞。坏死性细胞过程之前是核转位和假激酶混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)和蛋白激酶RIPK1和RIPK3的顺序激活12 3。RIPK3介导的MLKL磷酸化触发其寡聚化,这对于诱导细胞死亡是必要且充分的4 5。具有不同的诱导原因的其它非凋亡形式的触发细胞应激或信号激活、产生或编程的细胞死亡为细胞焦亡(pyroptosis)、死亡(ferroptosis)、PARP-1依赖性细胞死亡(parthanatos)和(N)Etosisor,其中没有一个证明作为AC的功能特征或信号活力,并且在本文中包括在坏死性凋亡的定义下6。
[0167] 在一些实施方案中,产生的坏死细胞与产生的AC的比例小于0.50。在一些实施方案中,产生的坏死细胞与产生的AC的比例小于0.2。在一些实施方案中,产生的坏死细胞与产生的AC的比例小于0.1。在一些实施方案中,产生的AC与产生的坏死细胞的百分比不小于50%。在一些实施方案中,产生的AC与产生的坏死细胞的百分比不小于90%。
[0168] 在本公开的一些实施方案中,厚度和包括从包括生物流体(例如,血液)的流体形成的薄膜的流动特性的性质至少部分地基于旋转速度(或根据具体情况的振荡速度)和导出的粘度随时间演变。相对薄膜厚度和表面积与旋转或振荡容器的速度呈指数相关。在活化剂与生物液体具有高反应性的实施方案中,活化剂对流体深度的渗透能力可受到严重限制。例如,由于臭氧(O3)与血液的高反应性,立即形成薄膜表面低反应性代谢物副产物,其消耗O3并且严重限制血液中的O3反应性渗透能力,从而限制臭氧对血液表面的反应性。因此,控制薄膜的厚度是反应速率和通过量的控制参数。
[0169] 以下描述使用臭氧(O3)作为示例活化剂并且使用包含血液的流体作为示例流体;然而,本领域技术人员将理解,该描述也适用于其它气态活化剂和包括其它生物液体或细胞的流体。在将血液暴露于O3时,O3与血液的组分反应并且将其活化。由血液反应性地吸收的O3的质量为进入容器的O3的总质量与离开容器的O3的总质量之间的差(“净质量”)。在一个时间点流入容器的O3的总质量通过将作为时间的函数积分来计算公式:(流速(t)*体积分数流入(t)*臭氧的密度)。类似地,在一个时间点流出容器的O3的总质量通过将作为时间的函数积分来计算公式:(流速(t)*体积分数流出(t)*臭氧的密度)。这两个值之间的差得到在该时间点吸收的净质量。流速是进入接触构件(例如,容器)的气体的流速。在一些实施方案中,流速由流量计24提供。体积分数流入是气体(其为O3)流入接触构件(例如,容器)的部分,其可以是恒定的或者可以随时间变化。体积分数流出是气体(其为O3)流出接触构件(例如,容器)的部分,其将基于血液对O3的吸收作为时间的函数而变化。在一些实施方案中,关于体积分数流出的信息由输入分析仪32提供,和关于体积分数流出的信息由输出分析仪34提供。通过将流速乘以O3的流入或流出体积分数,获得作为时间函数的O3恰好流入或流出容器的流速。通过将O3恰好流入或流出容器的流速乘以质量密度,确定O3流入或流出容器的质量流速(流入或流出容器的“质量/时间比”)。通过将该流入或流出容器的随时间的质量/时间比积分,可以获得流入容器的O3的总质量或流出容器的O3的总质量。从流入容器的O3的总质量减去流出容器的O3的总质量,得到由流体吸收的O3的净质量。在一些实施方案中,系统和设备实时地进行数据收集和积分,以提供当前在血液处理期间吸收的O3总质量的确定。
[0170] 在一些实施方案中,控制系统包括具有构造成执行代码的一个或多个处理器的计算装置,当执行代码时使设备产生、接收、获得、或访问关于进入接触装置(例如,进入接触构件)的气体流速的信息、关于流入接触装置的气态活化剂的体积分数的信息、以及从接触装置流出的气态活化剂的体积分数的信息。在一些实施方案中,当执行代码时确定由接触构件中的流体吸收的活化剂的总量(例如,总质量)。在一些实施方案中,在流体的处理期间连续地或周期性地重复确定,以得到处理期间当前总吸收的实时估计。在一些实施方案中,当执行代码时至少部分地基于输送至气体-流体接触装置的气体的流速、从气体-流体接触装置输出的气体的组成、和经过气体-流体接触装置的气体的流速来确定气态活化剂的吸收速率。在一些实施方案中,当执行代码时使设备或系统至少部分地基于所确定的当前流体对活化剂的吸收总量和/或所确定的流体对气态活化剂的吸收速率,改变输送至气体-流体接触装置的气体的组成或输送至气体-流体接触装置的气体的流速。在一些实施方案中,当执行代码时使设备或系统至少部分地基于流体对活化剂的吸收总量和/或所确定的流体对气态活化剂的吸收速率来改变接触构件的旋转速率或振荡速率。在一些实施方案中,当执行代码时使设备或系统至少部分地基于由流体吸收的气态活化剂的总量的确定,停止将包括气态活化剂的气体输送至接触构件。在一些实施方案中,当执行代码时使设备或系统至少部分地基于由流体吸收的气态活化剂的总量的确定,启动非反应性吹扫气体流入接触构件。在一些实施方案中,当执行代码时自动地控制设备的一个或多个参数,以在预定的总气态活化剂暴露时间内获得由流体吸收的预定量的气态活化剂。
[0171] 鉴于本公开,本领域普通技术人员将理解,本文描述的方法不限于图中所示的特定系统和设备。用气态活化剂处理包括生物液体和/或细胞的流体的方法包括将测量量的流体输送至接触构件,使得流体与接触构件的内表面接触。该方法还包括使接触构件旋转或振荡以在接触构件的至少一部分内表面形成流体的薄层。该方法还包括在旋转或振荡期间,将包括气态活化剂或作为气态活化剂的气体输送至接触构件,使气态活化剂与流体的薄层相互作用。该方法还包括继续旋转或振荡,直至期望的总量的气态活化剂被流体吸收。
[0172] 在一些实施方案中,该方法还包括确定在旋转和振荡期间由流体吸收的气态活化剂的总量。在一些实施方案中,在流体的处理期间连续地或周期性地进行由流体吸收的气态活化剂的总量的确定。
[0173] 在一些实施方案中,确定流体对活化剂的吸收速率。在一些实施方案中,在流体的处理期间连续地或周期性地进行活化剂的吸收速率的确定。
[0174] 在一些实施方案中,至少部分地基于所确定的由流体吸收的气态活化剂的总量和/或所确定的活化剂的吸收速率,调整输入气体的组成或输入气体的输送速率。在一些实施方案中,在流体的处理期间进行该调整。在一些实施方案中,气体向接触构件的输送速率的调整或输送至接触构件的气体的组成改变达到由流体吸收的气态活化剂的期望总量所需的流体对气态活化剂的总暴露时间。
[0175] 在一些实施方案中,至少部分地基于所确定的由流体吸收的气态活化剂的总量和/或所确定的活化剂的吸收速率,调整接触构件的旋转或振荡速率。在一些实施方案中,在流体的处理期间进行该调整。在一些实施方案中,接触构件的旋转或振荡速率的调整改变达到由流体吸收的气态活化剂的期望总量所需的流体对气态活化剂的总暴露时间。
[0176] 在一些实施方案中,该方法包括确定获得由流体吸收的气体的期望总吸收量所需的估计总暴露时间,并且基于所需的估计总暴露时间,通过调整以下一项或多项来改变所需的估计总暴露时间:接触构件的振荡或旋转速率、进入接触构件的气体的流速、和流入接触构件的气体的浓度。在一些实施方案中,使接触构件连续地旋转以在接触构件的至少一部分内表面上形成流体的薄层。
[0177] 血液为具有触变剪切稀化行为的假塑性液体,表现为所形成的细胞要素(例如,红细胞、白细胞和血小板)悬浮在有机分子、蛋白质(特别是白蛋白、纤维蛋白原、球蛋白和纤溶酶原)的水溶液、以及血浆中的两相悬浮液,细胞外液(细胞外的所有体液)的血管内流体成分包含可溶性和悬浮的不溶性细胞外基质组分。血液的所有要素(细胞和非细胞)也表现出定义其程序性细胞死亡的细胞作用序列的机制所独有的现象,并且是经受臭氧动态控制输送系统控制的参数和暴露的变化的血液的潜在活化目标(所述的“目标”)。
[0178] 血液经受液体/气体和液体/固体界面的表面张力的混合边界条件。血液的表观粘度取决于现有的剪切力(即,血液表现为顿流体)7并且由血细胞比容、血浆粘度、红细胞聚集、和目标的机械性质确定。可以通过调整包括接触构件的尺寸(例如,体积)、给定批次中处理的血液的总量、和旋转的速率的活化剂输送设备和系统变量来调节血液(和目标)的处理,这将改变和实现流动的薄膜液体厚度,和反过来血液和血液中的物体暴露于活化剂(例如,O3)的程度和时间。
[0179] 在一些实施方案中,旋转容器中产生的血液薄膜的行为可以通过使用四阶扩散偏微分方程(PDE)在连续润湿的圆筒状基材上的非牛顿流体的自由流动来近似。薄膜经历由弯曲的基材应变流速引起的明显的粘性、非线性和时间依赖性应力,连同在反向重力和相对于速度的转动惯量的调节作用下的剪切应力(由旋转容器产生并且影响其触变磁滞回线)。血液/侧壁基材和血液/臭氧界面两者随时间演变并且被视为时间演变函数。
[0180] 在一些实施方案中,由臭氧输送系统产生的触变剪切稀化行为可以通过将如生理盐水等非反应性无菌稀化溶液添加至血液来改变。
[0181] 对于作为非牛顿流体的血液,在调整接触装置和为接触装置供电的电机的转速(速度梯度)时,粘度可以改变许多数量级8。因此,转速的参数是该方法的主要操作参数以及过程和输出控制的手段,而且与各种附加物理系统效应有关,包括系统几何形状、表面张力、热力学效应、化学动力学、材料性质和状态的本构方程9,所有这些包括本发明的可调变量。
[0182] 共同地,由气态活化剂输送系统的设计影响的血液流变学和在处理的血液的薄膜性质的可调节性中提供的新的操作灵活性包括由旋转速度导出的粘度确定的流动特性和作为与其厚度的比例的相对的薄膜表面暴露面积,以及表面积时间演变暴露,所有都提供独特和新的过程控制手段,在可改变的生物组成和功能特征作为该过程的产物的情况下,转化为制造AC和操作灵活性时的更高效率。
[0183] 血浆内的悬浮液或溶液中的细胞体和其它组分(目标)通过臭氧进行活化信号传导,同时也受由臭氧输送系统产生的应力运动的影响。细胞体受包括层流剪切应力、摩擦力和流动诱导的机械转导的机械生物学非线性力的影响。这些产生的力可以反过来引起拉伸敏感的机械感受器的激活和其它运动、细胞变形或流变应变响应(“机械生物学响应”)。此类效果进一步有助于该方法的实用性,代表可用于包括特定的细胞表达和分泌的所产生的AC的过程修饰的变量,并且是本发明的组成部分。当讨论本公开中的“活化”时,此类术语包括在包括细胞体的血浆中活化、应激、反应、诱导、信号传导、促进、起效、或类似地产生修饰或转化响应(response),和它们暴露于如氧化臭氧等的DNA、线粒体或内质网(ER)应激剂,并且通过表面易位暴露、活化、表达、分泌、细胞-细胞、其它细胞外释放片段、-基质修饰、或其它通讯方法,引起细胞体通过免疫和免疫样作用细胞的致耐受性消退(tolerogenic resolution)和/或稳态反应(homeostatic response)而信号传导。
[0184] 经处理的血液中AC的产生应当采用常规的细胞活力分析方法来确认,例如使用MTT或CCK-8的线粒体脱氢酶活性的测量;DAPI染色(凋亡细胞密度);膜联蛋白V或TdT介导的dUTP切口和标记(TUNEL阳性细胞核)测定;通过荧光显微镜分析双标记细胞(凋亡指数);和使用染料排除试验(台盼蓝)和经典细胞凋亡(AnxV+/PI阴性)相对于免疫原性死亡(CRT+)标记物的总细胞定量。
[0185] 尽管在本公开中所述和所示的许多实施方案中使用臭氧,但是根据本公开可以使用任意数量的气态活化剂。此类气态活化剂包括活化的空气传播化合物(本质上为气态、类气态或可混溶的混合物(例如,包含微米/纳米颗粒、微米/纳米球或其它尺寸为1nm至100μm的精细材料的可流动液体)的氧化、氮化/硝化、氮氧化、酶促诱导、药物或其它细胞剂)。气态活化剂包括但不限于:氧化剂(例如,臭氧(O3)),反应性氧类(ROS)产生剂(例如,一氧化碳、一氧化氮、超氧化物、单线态氧、过氧化氢、二硫化氢、二氧化碳、氙或其它电子受体),和影响Fas信号传导、促凋亡Bcl-2家族成员信号传导、细胞色素c渗漏、胱天蛋白酶(caspase)-3或-8激活、DNA片段化、阶梯化、或单/双链断裂的单独或组合的任意化学的、药物的、生物的、或生物学的细胞凋亡诱导剂以及衍生物和代谢物(例如,2-基-N-喹啉-8-基-苯磺酰胺、Arylquin1(3-(2-氟苯基)-N7,N7-二甲基喹啉-2,7-二胺)、芸苔宁(Brassinin)、拟南芥植保素(Camalexin)、朱砂精酸(Cinnabarinic Acid)、二甲氧基黄(Cirsiliol)、顺铂(Cisplatin)、伴刀豆球蛋白(Concanavalin)A、扁柏油酚(Hinokitiol)、咪喹莫特(Imiquimod)、莫能菌素钠盐(Monensin Sodium Salt)、Nifetepimine(6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯)、冈田软海绵酸(Okadaic Acid)、脱氢雌酚(Phenoxodiol)、紫檀芪(Pterostilbene)、L-莱菔硫烷(L-Sulforaphane)、舒林达砜(Sulindac Sulfone)、替莫唑胺(Temozolomide)、生育酚琥珀酸酯(Tocopheryl Succinate)、星形孢菌素(Staurosporine)、去炎松(Triamcinolone)、Vacquinol-1dihydrochloride(2-(4-氯苯基)-α-2-哌啶基-4-喹啉甲醇二盐酸盐)、紫色杆菌素(Violacein))。在一些实施方案中,气态活化剂为O3,其具有自然界中任意化学物质的第四高氧化潜力10。如果O3为所用的气态活化剂,则医用级氧气为所用的优选的来源或前体气体,因为较低等级的氧气可能包括导致毒素的形成的含氮污染物。氧化应激物可以用或通过其它应激方法补充,包括紫外线、电离辐射、热、化学、药物或其它此类细胞凋亡产生剂,或者单独或组合使用该装置,但是没有氧化或臭氧应激。
[0186] 在采用臭氧的实施方案中,臭氧接触表面优选由对臭氧呈非反应性和惰性的材料构成。然而,可以使用任意耐臭氧材料,除非此类材料是O3惰性的,否则它可能参与与O3的反应,可能产生有害的副产物并且破坏O3质量消耗测量和使过程控制无效。适当的惰性材料包括不锈钢、钛、硼硅酸盐、石英、陶瓷复合材料、PFA(四氟乙烯与来自全氟烷氧基的全氟乙烯基醚的共聚物)和PTFE(聚四氟乙烯)。可以根据本公开的所有实施方案使用此类材料。
[0187] 本公开内容也提供:为了转化液体,并且使液体内的至少一些细胞体和其它成分(即,血浆)以当输入患者体内时产生促进免疫和免疫样炎症消退和愈合反应的信号的方式被活化的目的,用如臭氧等气态活化剂处理如血液等生物粘弹性液体中的细胞体的治疗方法。该方法采用具有在非垂直轴上旋转的容器的系统,所述容器中放入测量的液相物质,然后以提供暴露和吸收预定质量的受控的方式暴露于气态活化剂,所有这些都以动态控制的方式,并且为了实现液相中包含的细胞体的精确和有针对性的活化的目的。
[0188] 动态控制是指多个可调节操作参数的协调使用以及参数的不同组合,以在处理非线性粘弹性非牛顿液体(例如,生物液体或者包括生物液体(例如,血液)或细胞的流体)对气态或类气态反应性材料的吸收的装置中精确地实现期望的性能和输出。可用于处理的动态控制变量包括:
[0189] 1.容器(Container)或器皿(vessel)几何形状
[0190] 2.容器体积
[0191] 3.容器的旋转或振荡速率
[0192] 4.气-液反应期的持续时间
[0193] 5.气体流入和流出容器的速率
[0194] 6.气体组成(例如,O3与O2混合比)
[0195] 7.容器的形状(圆形、方形、矩形、抛物线形、菱形、或者作为伸缩式“手风琴”或其它此类柔性容器等。)
[0196] 8.容器截面与长度的比例
[0197] 9.液体体积与容器体积的比例
[0198] 10.容器温度
[0199] 11.容器压力
[0200] 12.容器内表面粘接特性
[0201] 13.容器气体初始填充率、离开/吹扫率
[0202] 另外,控制系统可以使用关于吸收的活化剂总量的信息来停止气态活化剂向接触构件的流动和/或启动吹扫气体向容器的流动以实现期望的总吸收,同时防止吸收的活化剂的总量超过预定的限值。在一些实施方案中,可以将控制系统构造成在达到期望的总吸收之前至少部分地基于吸收的活化剂的总量和气体的吸收速率来停止气态活化剂向接触构件的流动和/或启动吹扫气体向容器的流动,使得在将所有的活化剂吹扫之后,实现总的期望的吸收。例如,可以采用前视软件来计算和调整关闭活性剂的流动的时间并且用非反应性吹扫气体吹扫,以在给定的可调节操作参数(总吸收为曲线下的积分面积,包括填充率、稳定率和离开/吹扫率)的设定的情况下,基于液体对气体的吸收速率来实现期望的总吸收。
[0203] 处理期间任意一个参数(例如,旋转或振荡速率、采用的气态活化剂、气态活化剂浓度、输入气体流速、稀释的非反应性流体的添加、流体的pH的调整、总处理时间)的值将可能影响处理期间的一个或其它参数的合适值或合适范围的值。以下列出参数值的一些实例范围;然而,本领域普通技术人员将理解,对于一个值的合适参数可能会受到对于一个或多个其它参数选择的值的影响,和对于一个值的参数的选择可能会影响一个或多个其它参数的合适值的范围。
[0204] 在一些实施方案中,流体暴露于气态活化剂的总时间落在5-5,000秒(s)的范围内、25-25,000s的范围内、或50-500s的范围内。在一些实施方案中,流体暴露于气态活化剂的总时间小于5秒或大于25,000s。在一些实施方案中,流体暴露于包括O3的气体的总时间落在5-5,000秒(s)的范围内、25-25,000s的范围内、或50-500s的范围内。
[0205] 在一些实施方案中,在流体的处理期间流入接触构件的气体中气态活化剂的最大浓度落在0.005-50%的范围内、0.25-25%的范围内、或0.5-5%的范围内。在一些实施方案中,在流体的处理期间流入接触构件的气体中O3的最大浓度落在0.005-50%的范围内、0.25-25%的范围内、或0.5-5%的范围内。
[0206] 在一些实施方案中,使用加热或冷却设备调整或维持流体的温度。在一些实施方案中,使用加热或冷却设备以将流体的温度调整为期望的温度和/或将流体维持在期望的温度,其中期望的温度落在10-60℃的范围内、20-50℃的范围内、或30-40℃的范围内。
[0207] 在一些实施方案中,在处理之前稀释生物流体或调整生物流体的pH。在一些实施方案中,使用生理盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、哈特曼溶液(Hartmann’s solution)、乳酸钠溶液和Plasma-Lyte A(勃脉力复方电解质注射液)中的一种或多种以稀释或调整生物流体的pH。
[0208] 在一些实施方案中,在流体用气态活化剂的一些或全部处理期间,将接触构件内的压力调整为高于或低于大气压
[0209] 在一些实施方案中,气体流入速率落在0.1-3.2升/分钟(LPM)的范围内、0.2-1.6LPM的范围内、或0.4-0.8LPM的范围内。在采用臭氧的一些实施方案中,最大流速可以由所用的输入分析仪和/或臭氧发生器的操作特性来限制。在采用臭氧的一些实施方案中,输入气体中臭氧的最大浓度可以由所用的输入分析仪和/或臭氧发生器的操作特性来限制。
例如,在一些实施方案中,输入气体的臭氧浓度可以在约0.5-20克/标准立方米(g/Nm3)的范围内、约1.0-10g/Nm3的范围内、约1.5-9g/Nm3的范围内、约1.8-6g/Nm3的范围内、或约
2.1-5g/Nm3的范围内,其中标准(N)是指标准温度(0℃)和压力(1大气压)。
[0210] 在一些实施方案中,接触构件的旋转速率可以落在0-190RPM、0-120RPM、0-90RPM、0-80RPM、0-70RPM、0-60RPM、0-50RPM、0-40RPM、0-30RPM、0-20RPM、0-10RPM的范围内。在一些实施方案中,在流体的处理期间采用的最大旋转速率可以落在10-190RPM、20-120RPM、
25-100RPM、30-90RPM的范围内。在一些实施方案中,最大旋转速率可以取决于容器的重量或体积,其中较大或较重的容器具有较低的最大旋转速率。
[0211] 如本文所用,致耐受性应当指抗炎免疫抑制和炎症消退“2型”免疫表型细胞AC信号传导免疫转变的结果,其可以产生组织修复、细胞再生、愈合和/或导致稳态的重建的致耐受性微环境。
[0212] 如本文所用,动态控制AC(“dcAC”)应当指可行的AC或AC样响应体,例如巨核细胞、血小板、红细胞、白细胞、和证实AC样表面或分泌信号传导、通讯或免疫调节活性、通过该方法教导、通过制造而产生的内皮细胞(在结构上,这些响应体可以呈现表面内侧翻外和有时外侧向内的细胞片段,具有露出凝血活性的磷脂酰丝氨酸的双层磷脂结构,或者其它脂质或蛋白质形成,表达用作用于如脂质、生长因子、微小RNA、和线粒体等生物活性分子的细胞间穿梭的各种膜受体)。dcAC信号激活免疫和免疫样细胞从免疫原性转变为致耐受性表型,产生愈合和稳态(尽管AC诱导的致耐受性转变不依赖于实际吞噬,但是此类免疫转变与创造“胞葬作用(efferocytosis)”的过程相关联)16。动态控制的新颖之处在于其具有多个操作参数变化的继承受控过程提供了通过处理在其产品中产生多种变化的灵活性,如通过dcAC的组成和功能特性的变化所证明。
[0213] 如本文所用,“免疫发生(immunogenesis)”和“免疫原性(immunogenic)”应当本质上指免疫细胞、促炎因子和组织/细胞应激,在严苛的初始激活或非消退状态下的反应性应答,其可以产生持续的疾病或有害反应,伴有放大和保持进行性和退行性病理状态的慢性、过度激活和扩张的失调的“1型”免疫表型。
[0214] 通过本文公开的方法制备的细胞可以用于治疗疾病。因此,如凋亡细胞等细胞,可以用于治疗或预防例如以下公开的那些疾病。本领域普通技术人员将能够确定施用的AC的适当量和将有效治疗或预防特定疾病的方案。
[0215] i.自身免疫性疾病和自身免疫样疾病:
[0216] 包括-急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性脑白质炎、迪生病(Addison’s disease)、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性病、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经功能障碍、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病、巴洛病、贝切特氏病(Behcet’s disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼氏病(Castleman disease)、乳糜泻、南美洲锥虫病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、变应性肉芽肿性综合征(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、寇甘综合征(Cogans syndrome)、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST病、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、心肌梗塞后综合征、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、自发性混合冷球蛋白血症、实验性变应性脑脊髓炎、伊文氏综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维性泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、肉芽肿伴多血管炎(GPA)(以前称为眶坏死性肉芽肿病)、毒性弥漫性甲状腺肿、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto’s encephalitis)、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜、妊娠期疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性肺纤维变性、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关硬化病、免疫调节脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型特发性关节炎、幼年型肌炎、川崎综合征、肌无力综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞破坏性血管炎、莱维小体病(Lewy body disease)、扁平苔癣、硬化性苔藓、木质化结膜炎、线性IgA病(LAD)、莱姆病、慢性病、梅尼埃氏病(Meniere’s disease)、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡(Mooren’s ulcer)、运动神经元疾病、发热性溃疡坏死性病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、肌炎发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、中性白细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神疾病)、副肿瘤性小脑变性、帕金森病(PD)和PD相关疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、帕里罗姆伯格氏综合征(Parry Romberg syndrome)、帕-特氏综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、扁平部睫状体炎、外周眼葡萄膜炎、天疱疮/类天疱疮、外周神经病、恶性贫血、静脉周脑脊髓炎、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性免疫缺陷、原发性硬化性胆管炎、黄体酮皮炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象(Raynauds phenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、莱特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、精子和睾丸自身免疫、全身僵硬性综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac’s syndrome)、交感性眼炎、系统性红斑狼疮(SEL)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、甲状腺炎、托-亨综合征(疼痛性眼肌麻痹)(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎,未分化型结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱性皮肤病、白癜风、眶坏死性肉芽肿病(现称为肉芽肿病伴多血管炎(GPA))。
[0217] ii.心血管疾病:
[0218] 包括-心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、颈动脉疾病、跛行、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭(包括急性心脏收缩、慢性心脏收缩和未指明的心脏舒张)、冠心病、冠状动脉病、慢性心力衰竭、深静脉血栓形成、糖尿病性心肌病、高血压性心脏病、缺血性疾病(包括急性肾损伤、慢性肾病、严重肢体疾病、脑中风、和TIA-短暂性脑缺血发作)心肌梗塞、外周动脉疾病、肺动脉高血压、肾动脉狭窄、风湿性心脏病、心脏瓣膜病、和细胞疾病,例如血管平滑肌细胞增殖和细胞凋亡。
[0219] iii.遗传性或基因性神经退行性疾病:
[0220] 包括-唐氏综合征、莱伯遗传性视神经病(LHON)、或尤希尔氏综合征(Usher syndrome)。
[0221] iv.代谢、免疫代谢和代谢样疾病
[0222] 包括-糖尿病、X综合征、非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗、脂肪组织炎症、酸性脂肪酶病、巴斯氏综合征(Barth syndrome)、脑桥中央髓鞘溶解、法伯氏病(Farber's disease)、神经节苷脂沉积症、A/B型肝炎代谢重编程、亨特氏综合征(Hunter syndrome)、赫尔勒氏综合征(Hurler syndrome)、高草酸尿症、免疫胰岛素抵抗、莱施-奈恩综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、脂质贮积病、肌肉代谢疾病、代谢性肌病、线粒体肌病、粘脂贮积病、粘多糖贮积症、庞贝氏病(Pompe disease)、吸烟引起的腹主动脉瘤、三甲基胺尿症、I型糖原贮积病、尿素循环疾病。
[0223] v.神经退行性疾病(和神经退行性样疾病或病症):
[0224] 包括中风(缺血性和出血性两者)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病和更广泛地、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、共济失调性毛细血管扩张症、常染色体显性小脑性共济失调、Baggio-Yoshinari综合征、巴藤病(Batten Disease)、脑-眼-面部-骨骼综合症(COFS)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、致命性家族性失眠、额颞叶痴呆和与17号染色体相关的帕金森病、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease)、近端优势的遗传性运动和感觉神经病变、霍奇金病、亨廷顿舞蹈病、婴儿雷弗素姆氏病(Infantile Refsum disease)、JUNQ和IPOD、库鲁(Kuru)、利氏病(Leigh's Disease)、运动性共济失调、莱姆病(Lyme disease)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、精神发育迟滞和小头畸形伴脑桥和小脑发育不全、轻度认知损伤、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压(夏-德综合征(Shy-Drager Syndrome))、神经棘细胞增多症、尼曼-皮克病(Niemann-Pickdisease)、神经退行性衰老、具有脑铁的神经变性、视性眼肌阵挛、脑桥小脑发育不全、后皮质萎缩(PCA)-本森氏综合征(Benson's syndrome)、原发性进行性失语症朊病毒疾病、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、丙酮酸脱氢酶缺乏症、雷弗素姆氏病、宽拇指巨趾综合症(Rubinstein-Taybisyndrome)、桑霍夫氏病(Sandhoff disease)、夏-德综合征、脊髓性肌萎缩症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓亚急性联合变性、亚急性硬化性全脑炎、脊髓痨、家族性黑蒙性白痴、中毒性脑病、中毒性脑白质病、传染性海绵状脑病(朊病毒病)、血管性痴呆、摇摆刺猬综合征。
[0225] vi.神经发育障碍:
[0226] 包括孤独症谱系障碍(孤独症、阿斯伯格综合症(Asperger syndrome)、未另行规定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、和儿童期崩解性疾病)。
[0227] vii.神经精神疾病:
[0228] 包括-广泛性焦虑症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、双相性精神障碍、神志失常、抑郁症强迫症创伤后应激障碍、社交焦虑症(SAD)、社交恐怖症、恐慌症、广场恐怖症。
[0229] viii.病理性疼痛:
[0230] 包括-异常性疼痛、感觉迟钝、“域外(extra-territorial)”、痛觉过敏、神经病(复杂的局部疼痛综合征-外周神经创伤和/或炎症、自身免疫性神经病、血管炎性神经病)、伤害感受、感觉异常。
[0231] ix.脓毒症、感染性休克和内毒素样疾病:
[0232] 包括-多器官功能障碍综合征(MODS)、手术败血症、术后认知功能障碍(POCD)、创伤后脓毒症、和全身炎症反应综合征(SIRS)。
[0233] x.移植免疫排斥反应:
[0234] 包括-同种异体移植、骨髓、膜、冠状动脉旁路移植术(CABG)、移植物抗宿主病(GvHD)、实体器官、干细胞和异种移植。
[0235] 因此,提供通过施用由本文公开的任意方法产生的AC来治疗上述疾病的方法。在一个实施方案中,通过本文公开的方法产生的AC可以单独施用。在另一个实施方案中,通过本文公开的方法产生的AC可以与如免疫原性抑制剂/消退剂(resolver)、致耐受性诱导剂、或稳态发生剂等免疫调节剂一起施用,例如共同施用。例如,本发明的AC细胞可以与炎症抑制剂(例如糖皮质激素-倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、泼尼松龙)共同施用;可以与GMARD(阿巴西普、阿达木单抗、硫唑嘌呤、环孢素、依那西普、戈利木单抗、金盐、羟氯喹、英夫利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、乙胺嘧啶、利妥昔单抗、柳氮磺胺吡啶)共同施用;可以与免疫耐受细胞(例如,干细胞、骨髓衍生的抑制细胞、骨髓细胞-包括其任意表达、分裂、颗粒、渗出、或排放)共同施用;可以与血管扩张剂(例如,前列地尔、奈西立肽、硝酸甘油、或硝普盐)共同施用;可以与COX-1,-2抑制剂(例如,伐地考昔、罗非考昔、塞来考昔、SC-560、FR122047、莫本唑酸、P6、TFAP、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、普生、吡罗昔康、或萘丁美酮)共同施用;可以与AMPK激活剂和腺苷释放/代谢诱导剂(二甲双胍、AICAR、小檗/小檗碱衍生物)、电磁刺激共同施用。在另一个实施方案中,可以在用本文公开的一种或多种免疫原性抑制剂/溶栓剂、致耐受性诱导剂、或稳态发生剂治疗之前或之后施用本发明的AC细胞。
[0236] 实施例
[0237] 根据以上关于图1、3、4和6A-6C所示和所述的实施方案构造系统。使用体积为1,000mL的硼硅酸盐玻璃瓶作为容器进行使用该系统的试验,所述容器在血液存在于容器中的同时,在29-35转/分钟(RPM)的范围内旋转。
[0238] A.近似流体膜厚度的确定
[0239] 采用以下程序得到体积为1,000mL的硼硅酸盐玻璃瓶在35RPM下的旋转期间血液膜厚度的近似估计值。
[0240] 将柠檬酸盐中的少量羊血放入玻璃瓶中,并且将瓶在35RPM下旋转。瓶的内表面覆盖有血液的膜,并且在旋转期间还残留一小池血液。将该过程停止并且除去少量血液。重复该过程,使得在瓶旋转的同时存在较小池的血液。
[0241] 重复该过程直至瓶中没有血液池,但是在旋转期间血液的膜保持完整,此时该过程停止并且测量在瓶内形成膜的血液的体积。发现血液的体积为18.7mL或18.7cm3。接着估计瓶的内表面积。瓶的内径为约9.22cm和膜的长度为约15cm。因此,膜的表面接触面积为约434.5cm2。通过将血液的体积除以膜的表面积来估计膜厚度,得到约0.041cm或0.41mm的膜厚度。
[0242] B.用自动剂量控制输注100mL血液
[0243] 该系统用于用臭氧输注柠檬酸盐中的100mL羊血。所用容器也是体积为1,000mL的硼硅酸盐玻璃瓶。将流体添加至在28-32RPM下旋转的容器。在容器旋转的同时,包括臭氧的输入气体流入容器中,其中输入气体中的臭氧浓度为约2.1g/m3。图17为测量的进入容器的气体的臭氧浓度(标记为“输入”)和测量的离开容器的气体的臭氧浓度(标记为“输出”)的图。在任何时间点,输入浓度和输出浓度之间的差表示由容器中的流体吸收的臭氧。在约195秒(3分15秒)的经过时间,进入容器的臭氧的流动停止。如图所示,当容器中的其余臭氧流出时,臭氧的输出浓度逐渐减弱。
[0244] 图18为由流体吸收的臭氧的总质量(左轴)作为时间的函数的图。如图所示,由流体吸收的臭氧的总质量随时间大致线性地增加,直至其在处理的约195秒(3分钟15秒)达到约4,390μg的值。在该试验中,实时确定由流体吸收的臭氧总质量的控制系统自动地关闭臭氧发生器以达到预定的期望总剂量。
[0245] C.输注200mL血液
[0246] 该系统也用于用臭氧输注柠檬酸盐中的200mL羊血。所用容器也是体积为1,000mL的硼硅酸盐玻璃瓶。将流体添加至在28-32RPM下旋转的容器。在容器旋转的同时,包括臭氧的输入气体流入容器中,其中输入气体中的臭氧浓度为约2.1g/m3。在该试验中,代替自动地停止系统以达到期望的臭氧的预定剂量,将输注进行延长的时间段以检查吸收行为。
[0247] 图19为测量的进入容器的气体的臭氧浓度和测量的离开容器的气体的臭氧浓度的图。在任何时间点,输入浓度和输出浓度之间的差表示由容器中的流体吸收的臭氧。输注持续5,337秒(约1.5小时),之后输入气体中的臭氧浓度降至零。
[0248] 图20为作为时间的函数的总吸收臭氧的图。如图20所示,在整个试验中吸收的臭氧总质量大致线性地增加,在输注结束时总计约120,920μg。
[0249] 对示例性实施方案的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的,并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下,本文中定义的一般原理可以应用于其它实施方案和应用。此外,在前面的描述中,为了解释的目的阐述了许多细节。然而,本领域普通技术人员将认识到可以在不使用这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下,以示意图或框图形式示出公知的结构和过程,以免不必要的细节模糊本发明的描述。因此,本公开不旨在限于所示的实施方案,而是与符合本文所公开的原理、特征和任意组合的最宽范围相一致。
[0250] 在描述示例性实施方案时,为清楚起见使用特定术语。为了描述的目的,各特定术语旨在至少包括以类似方式操作以实现类似目的的所有技术和功能等同物。此外,在特定示例性实施方案包括多个系统元件、装置组件或方法步骤的一些情况下,那些元件、组件或步骤可以用单个元件、组件或步骤替换。同样,单个元件、组件或步骤可以用用作相同目的的多个元件、组件或步骤替换。此外,虽然已经参照其特定实施方案示出并且描述示例性实施方案,但是本领域普通技术人员将理解,可以在不脱离本发明的范围的情况下,在形式和细节上进行各种替换和更改。此外,其它方面、功能和优点也在本发明的范围内。
[0251] 虽然已经在附图和前面的描述中详细示出和描述了实施方案,但是这些实施方案被认为是说明性的而不是限制性的,应当理解仅示出和描述了某些实施方案,并且期望保护落在实施方案的精神内的所有改变和修改。
[0252] 参考文献
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