患有精神疾病的患者经常具有睡眠障碍，包括失眠、过度嗜睡。 睡眠障碍常见于患有精神分裂症、抑郁和双相性精神障碍的患者。例 如，与非精神病对照组相比，患有精神分裂症的患者似乎睡眠潜伏期 更长、睡眠中的觉醒次数更多和睡眠开始后的觉醒期延长。(Tandon 等和Miller等)。因精神病症状要接受治疗的患者还可能存在白天过度 嗜睡或与睡眠障碍和由抗精神病药物引起的镇静状态这二者相关的 嗜睡。另外，由某些抗精神病药物引起的过度镇静可导致认知功能受 损和干扰患者成功治疗的其它症状。更重要的是，镇静状态会降低患 者的生活质量和可能的正常生活。
我们已发现，通过用以相对恒定的血浆水平传送的药物有效量的 帕潘立酮、其药学可接受的酸加成盐、对映体形式和酯治疗罹患白天 过度嗜睡和/或睡眠障碍的精神病患者，这些患者的白天嗜睡和/或睡 眠障碍将显著减轻。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有白天过度嗜睡 和/或睡眠障碍的精神病患者的方法，包括以提供相对低的帕潘立酮 血浆浓度变化的剂型给予需要治疗的具有精神障碍的患者治疗有效 量的帕潘立酮、其药学可接受的酸加成盐、对映体形式和酯。
本发明的这一目的和其它目的及本发明的优点均可以从本申请 的描述中知道。
附图简述
图1提供了与速释形式的帕潘立酮相比控释剂型如OROS剂型的 相对恒定的帕潘立酮血浆释放分布的图示。所示的第1天的数据点以 如在实施例4中所述的特定时间间隔检测。第2-6天的数据点在给药 后2小时和22小时检测，构成每一时刻各组的结果并求平均值。所 示的第6天和第7天之间的帕潘立酮数据点显示了1天当中的多个时 间点，图解了帕潘立酮血浆水平浓度1天内的变化。
发明详述
睡眠障碍和白天过度嗜睡发生在罹患许多精神疾病的患者。这些 患者睡觉时间过多或在一天当中需要或想要保持清醒时不能维持令 人满意的清醒程度。
本文使用的术语“睡眠障碍”应指其中个体的睡眠潜伏期更长、 睡眠中的觉醒次数更多和睡眠开始后的觉醒期延长的病症(例如睡眠 过度、睡眠障碍和深眠状态)。这些疾病可以使用例如在睡眠实验中常 用的常规方法(例如多导睡眠图)诊断。
本文使用的术语“白天过度嗜睡”(EDS)与术语“病理性嗜睡” 应可互换使用，是指个体无论是否有足够的夜间睡眠，在白天都感觉 非常嗜睡而难以抵抗地进入沉睡的病症。白天过度嗜睡(EDS)被定义 为预期个体应清醒和警觉的情况下发生的嗜睡。可以多种方法定量并 检测EDS的临床症状，包括但不限于：多重睡眠潜伏期试验(MSLT)(参 见Carskadon MA和Dement WC，Sleep 1982；5增刊2：S67-72)、清醒 维持试验(MWT)(参见Mitler MM等，Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1982；53(6)：658-61)或斯坦福睡眠量表(SSS)(参见Hoddes E等，Psychophysiology，1973；10(4)：431-6)(另参见Arand D等，Sleep， 2005；28(1)：123-144)。EDS有多种病因，术语EDS在本文中的用途 并不打算暗示任何特定病因或病原。EDS患者常常在需要或想要他们 完全清醒和警觉的情况下打盹、小睡或睡着。当EDS症状显著干扰某 人集中注意进行日常事务和常规工作(例如工作、家务、开车或操作其 它危险机器)或一般生活质量时，可以确诊。
这里使用的术语“精神病患者”是指成为“精神障碍”和“精神 疾病”的治疗或试验目标的人，所述“精神障碍”和“精神疾病”是 指在美国心理学协会(APA)诊断和统计手册(DSM III或IV)中提供的 那些。这些精神疾病包括：精神分裂症、双相性精神障碍或其它表现 为精神病、攻击性行为、焦虑或抑郁的疾病状态。精神分裂症是指在 DSM-IV-TR的例如分类295.xx中特征为精神分裂、分裂情感性障碍 和精神分裂症样障碍的病症。双相性精神障碍是指在DSM-IV-TR的 例如分类296.xx中特征为双相性精神障碍的病症，包括I型和II型双 相性精神障碍。DSM-IV-R由美国精神病学协会(American Psychiatric Association)的命名和统计专责小组(Task Force on Nomenclature and Statistics)制定，提供了诊断分类的清楚描述。病理性心理病症属于精 神病，或者可与精神病特征有关，其包括但不限于以下在DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，校订版，第3版 (1994)中所表征的疾病。括号里的数字是指DSM-IV-TR分类。本领域 技术人员会认识到，病理性心理病症有可选择的命名学、疾病分类学 和分类系统，这些系统会随着医学科学的进步而进展。
可治疗的病理性心理疾病的实例包括但不限于：轻度精神发育迟 缓(317)、中度精神发育迟缓(318.0)、重度精神发育迟缓(318.1)、极重 度精神发育迟缓(318.2)、严重程度不确定的精神发育迟缓(319)、孤独 症(299.00)、雷特氏症(299.80)、儿童崩解症(299.10)、亚斯伯格氏症 (299.80)、非特定性全身性发育迟缓(299.80)、混合型注意力缺陷/多动 症(314.01)、注意力缺失突出型注意力缺陷/多动症(314.00)、活动过强 /冲动突出型注意力缺陷/多动症(314.01)、注意力缺陷/多动症NOS (314.9)、行为紊乱(儿童期发病型和青少年期发病型312.8)、对立违抗 性障碍(313.81)、非特定性(not otherwise specified)破坏性行为障碍 (312.9)、孤独攻击型(312.00)、未分化型(undifferentiated)行为紊乱 (312.90)、图雷特精神障碍(307.23)、慢性运动或发声抽动障碍(307.22)、 慢性运动或发声抽动障碍(307.21)、抽动障碍NOS(307.20)、酒精中毒 性谵妄(291.0)、酒精脱瘾性谵妄(291.0)、酒精引起的持久性痴呆 (291.2)、酒精引起的带有妄想的精神障碍(291.5)、酒精引起的带有幻 觉的精神障碍(291.3)、苯丙胺或类似作用的拟交感神经药物中毒 (292.89)、苯丙胺或类似作用的拟交感神经药物性谵妄(292.81)、苯丙 胺或类似作用的拟交感神经药物诱导的带有妄想的精神病(292.11)、苯 丙胺或类似作用的拟交感神经药物诱导的带有幻觉的精神病(292.12)、 大麻诱导的带有妄想的精神病(292.11)、大麻诱导的带有幻觉的精神病 (292.12)、可卡因中毒(292.89)、可卡因中毒性谵妄(292.81)、可卡因诱 导的带有妄想的精神病(292.11)、可卡因诱导的带有幻觉的精神病 (292.12)、致幻剂(Halluciogen)中毒(292.89)、致幻剂中毒性谵妄 (292.81)、致幻剂诱导的带有妄想的精神病(292.11)、致幻剂诱导的带 有妄想的精神病(292.12)、致幻剂诱导的情感障碍(292.84)、致幻剂诱 导的焦虑障碍(292.89)、非特定性致幻剂相关性疾病(292.9)、吸入剂中 毒(inhalant intoxication)(292.89)、吸入剂中毒性谵妄(292.81)、吸入剂 诱导的持久性痴呆(292.82)、吸入剂诱导的带有妄想的精神病(292.11)、 吸入剂诱导的带有幻觉的精神病(292.12)、吸入剂诱导的情感障碍 (292.89)、吸入剂诱导的焦虑障碍(292.89)、非特定性吸入剂相关性疾 病(292.9)、阿片中毒性谵妄(292.81)、阿片诱导的带有妄想的精神病 (292.11)、阿片中毒性谵妄(292.81)、阿片诱导的带有幻觉的精神病 (292.12)、阿片诱导的情感障碍(292.84)、苯环利定(PCP)或类似作用的 芳基环己胺中毒(292.89)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺中 毒性谵妄(292.81)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺诱导的带 有妄想的精神病(292.11)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺诱 导的带有幻觉的精神病(292.12)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环 己胺情感障碍(292.84)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺诱导 的焦虑障碍(292.89)、非特定性的苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环 己胺有关的疾病(292.9)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇 静剂、安眠药或抗焦虑药中毒性谵妄(292.81)、镇静剂、安眠药或抗焦 虑药脱瘾性谵妄(292.81)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的持久性痴 呆(292.82)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的带有妄想的精神病 (292.11)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的带有幻觉的精神病 (292.12)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的情感障碍(292.84)、镇静 剂、安眠药或抗焦虑药诱导的焦虑障碍(292.89)、其它(或未知)物质中 毒(292.89)、其它(或未知)物质诱导的谵妄(292.81)、其它(或未知)物质 诱导的持久性痴呆(292.82)、其它(或未知)物质诱导的带有妄想的精神 病(292.11)、其它(或未知)物质诱导的带有幻觉的精神病(292.12)、其 它(或未知)物质诱导的情感障碍(292.84)、其它(或未知)物质诱导的焦 虑障碍(292.89)、非特定性的其它(或未知)物质有关的疾病(292.9)、强 迫性障碍(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、广泛性焦虑症(300.02)、 非特定性焦虑症(300.00)、身体变形性精神障碍(300.7)、疑病症(或疑 病性神经症)(300.7)、躯体化障碍(300.81)、未分化的躯体形式障碍 (300.81)、非特定性的躯体形式障碍(300.81)、间歇性暴发性精神障碍 (312.34)、偷窃狂(312.32)、病理性嗜赌(312.31)、纵火狂(312.33)、拔 毛发癖(312.39)和冲动控制障碍NOS(312.30)、妄想型精神分裂症 (295.30)、错乱型精神分裂症(295.10)、紧张型精神分裂症(295.20)、未 分化型精神分裂症(295.90)、残留型精神分裂症(295.60)、精神分裂症 样障碍(295.40)、分裂情感性障碍(295.70)、妄想性障碍(297.1)、短暂 性精神障碍(brief psychotic disorder)(298.8)、共享型精神障碍(shared psychotic disorder)(297.3)、带有妄想的由躯体疾病(a general medical condition)引起的精神障碍(293.81)、带有幻觉的由躯体疾病引起的精 神障碍(293.82)、非特定性的精神障碍(298.9)、无精神病特征的单次剧 烈发作的严重抑郁症(296.23)、无精神病特征的剧烈复发的严重抑郁症 (296.33)、无精神病特征的混合型严重的双相性精神障碍(296.63)、有 精神病特征的混合型严重的双相性精神障碍(296.64)、无精神病特征的 躁狂型的严重的双相性精神障碍(296.43)、有精神病特征的躁狂型的严 重的双相性精神障碍(296.44)、无精神病特征的抑郁型的严重的双相性 精神障碍(296.53)、有精神病特征的抑郁型的严重的双相性精神障碍 (296.54)、II型双相性精神障碍(296.89)、非特定性的双相性精神障碍 (296.80)、偏执型人格障碍(301.0)、精神分裂样人格障碍(301.20)、精 神分裂型人格障碍(301.22)、反社会型人格障碍(301.7)和边缘性人格障 碍(301.83)。
本文使用的术语“需要治疗的患者”是指目前已患有或可能发生 任何上述综合征或障碍的任何受试者或精神病患者，所述综合征或障 碍包括其中受试者睡觉时间过多或在一天当中需要或想要保持清醒 时不能维持令人满意的清醒程度或出现EDS的任何病症或障碍。
可以给予帕潘立酮，包括其药学可接受的酸加成盐、对映体形式 和酯，用以实施本发明。帕潘立酮描述于美国专利5,5158,952，该专 利在此引入作为参考。帕潘立酮的酯描述于美国专利5,254,556，该专 利在此引入作为参考。帕潘立酮的酯包括辛酸、癸酸、十二酸、十四 酸或十六酸(棕榈酸)。目前优选的帕潘立酮的酯为帕潘立酮棕榈酸酯。
帕潘立酮可以与药物赋形剂一起配制为如在美国专利5,158,952 中所述的多种剂型。在本发明的一个实施方案中，帕潘立酮将以口服 剂型提供。适宜的口服剂型包括但不限于控释或延长释放剂型。目前 优选每日一次的延长释放剂型。最优选延长释放的OROS口服剂型， 例如在US2004092534、US20050208132和US2005232995中描述的 那些，以上文献在此引入作为参考。
为了实施本发明，帕潘立酮应使用提供低血浆浓度变化(峰至谷) 的剂型传送给接受治疗的患者，以减轻白天过度嗜睡和/或睡眠障碍。 低血浆浓度变化是指已使血浆浓度的1剂内(intradose)变化 (Cmax-Cmin)/Cmax最小。如在图1中所示，所测试剂型实现了低血 浆浓度变化(具体地说是在第6天和第7天之间)。由最大血浆浓度 (Cmax)至最小血浆浓度(Cmin)的血浆浓度1剂内变化在被最小化时， 减轻白天过度嗜睡和/或睡眠障碍。在本发明的一个实施方案中，由 Cmax至Cmin的血浆浓度下降低于约35％，优选低于约30％，更优 选为约10％至约30％，最优选约15％至约25％。这些范围以1剂型给 药至下一剂型给药的(Cmax-Cmin)/Cmax计算。优选每天给药1次。
为了避免疑惑，“1剂内”或“1剂内时期”是指在给药方案中 在某一剂型由其给药开始药物释放直至所述剂型的下一剂给药之间 的时期。一般而言，该时期将为由1剂给药至另一剂给药的时期，在 给药时不立即释放药物的剂型除外。在该情况下，将不得不考虑药物 延迟释放的时期。这一调整在确定Cmin时应被考虑。
附加的图1图示了平的血浆曲线。“平坦的血浆曲线”是指在给 予本发明的剂型后某一限定时间段后达到并保持基本恒定的值的血 浆浓度曲线。在约6天后实现稳态，在稳态当中，Cmax和Cmin的绝 对值在天与天之间相对恒定。
“C”意指受试者血浆或血清中的药物浓度，一般表示为每单位 体积的质量，通常为纳克/毫升。为方便起见，本文可将此浓度称为“药 物血浆浓度”、“血浆药物浓度”或者“血浆浓度”。给药后某一时 间的血浆药物浓度表示为C时间，例如以C9h或C24h等表示。在给 予某一剂型后由实验数据直接获得而没有内插的最大血浆浓度被称 为Cmax。在给予某一剂型后由实验数据直接获得而没有内插的最小 血浆浓度被称为Cmin。
本领域技术人员会意识到，由于在影响药物吸收、分布、代谢和 排泄的许多参数当中患者之间的变异性，在个体患者中得到的血浆药 物浓度将是变化的。为此，除非另外指明，否则在列出药物血浆浓度 时，所列出的值为基于自所测试各组受试者得到的值计算的平均值。
本领域一般技术人员将认识到，对于利培酮的所有已知用途，均 可给予帕潘立酮、其盐、对映体和酯。例如，帕潘立酮可以用于治疗精 神分裂症、分裂情感障碍、双相性躁狂或其中表现为精神病、攻击性行 为、焦虑或抑郁的其它病症(例如与痴呆、创伤后应激综合征等相关的 精神病)。
本文使用的术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动 物，优选哺乳动物，最优选人。
这里使用的术语“治疗有效量”是指研究者、医生或其它临床工 作者试图获得的活性化合物或药剂引起人生物学或药物学响应的量， 包括减轻正在治疗的疾病或障碍的症状的量。
在疾病治疗领域中的技术人员能够轻易地确定治疗上述疾病要 给予的帕潘立酮的有效量。通常考虑，有效量应为约0.01mg/kg-约2 mg/kg体重。在本发明的一个实施方案中，其中优选每天1次口服给 予受试者某一剂型的帕潘立酮。以该剂型传送至患者的化合物的mg 量可以为每口服剂型的0.25mg至约20mg(如0.25mg、0.5mg、1mg、 2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、 12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg和20mg)。
实施例1
帕潘立酮囊型片，3层2mg系统
如下制备被修改、设计并成形为渗透药物释放装置的剂型：将120 g帕潘立酮、7325g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷和2000g氯 化钠(USP)加入到流化床制粒机滚筒中。下一步，将标记为2910的平 均粘度为5cps的400g羟丙基甲基纤维素溶于7,600g水中，制备粘 合剂溶液。干燥物料通过用4,000g粘合剂溶液喷雾经流化床制粒。 下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的水分含量，并通过7目 筛筛分使用。下一步，将颗粒转移到混合机中，与5g作为抗氧化剂 的丁基化羟基甲苯混合，并用50g硬脂酸润滑。
下一步，如下制备第二药物室组合物：将280g帕潘立酮和9165 g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷加入到流化床制粒机滚筒中。 下一步，将标记为2910的平均粘度为5cps的400g羟丙基甲基纤维 素溶于7,600g水中，制备粘合剂溶液。干燥物料通过用4,000g粘合 剂溶液喷雾经流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接 受的水分含量，并通过7目筛筛分使用。下一步，将颗粒转移到混合 机中，与5g作为抗氧化剂的丁基化羟基甲苯混合，并用50g硬脂酸 润滑。
下一步，如下制备挤压组合物：首先制备粘合剂溶液。将15.6kg 标记为K29-32的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于104.4kg 水中。然后，用配备21目筛的Quadro Comil筛分24kg氯化钠和1.2 kg氧化铁。然后，将过筛后的物料和88.44kg聚环氧乙烷(约7,000,000 分子量)加入到流化床制粒机滚筒中。在46.2kg粘合剂溶液从3个喷 嘴喷雾到粉末上的同时，干物料被流化并混合。在流化床室中干燥颗 粒至可接受的水分水平。用配备7目筛的Fluid Air研磨机筛分包衣颗 粒。将颗粒转移至传送转鼓，与15g丁基化羟基甲苯混合，并用294 g硬脂酸镁润滑。
下一步，将用于第一室和第二室的帕潘立酮药物组合物和挤压组 合物压缩成三层片。先将50mg帕潘立酮室1组合物加入冲模槽中并 进行预压缩，然后将50mg帕潘立酮室2组合物加入冲模槽中并进行 预压缩，然后加入100mg挤压组合物，将各层压缩成3/16＂直径纵向、 深凹面的三层排列。
将三层排列物包被底衣层。成壁组合物包含70％的平均分子量为 80,000的标记为EF的羟丙基纤维素和30％的平均分子量为40,000的 标记为K29-32的聚乙烯吡咯烷酮。将成壁组合物溶于无水乙醇，制 备8％固体溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合 物，直至约20mg薄层涂布在每一片上。
所述三层排列物用半渗透壁包衣。成壁组合物包含99％的乙酰基 含量为39.8％的乙酸纤维素和1％的粘均分子量为3.350的聚乙二醇。 将成壁组合物溶于丙酮:水(95:5重量:重量)的共溶剂中，制备5％固体 溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合物，直至约 40mg膜涂布在每一片上。
接着，穿过半渗透壁，用激光钻两个25密耳(0.6mm)的出口通道， 以使药物层与剂量系统外部相通。在45℃和45％湿度下干燥144小时 除去残余溶剂。钻孔后，在45℃下干燥渗透系统4小时，以除去过量 的水分。
用该制备方法生产的剂型，以上升释放模式从含药物的两个片芯 中释放2mg帕潘立酮。第一个片芯含1.2％帕潘立酮、73.25％的200,000 分子量聚环氧乙烷、20％氯化钠(USP)、5％的平均粘度为5cps的羟丙 基甲基纤维素、0.05％丁基化羟基甲苯和0.5％硬脂酸。第二个药物片 芯含2.8％帕潘立酮、91.65％的200,000分子量聚环氧乙烷、5％的平 均粘度为5cps的羟丙基甲基纤维素、0.05％丁基化羟基甲苯和0.5％ 硬脂酸。挤压组合物包含73.7％的7,000,000分子量聚环氧乙烷、20％ 氯化钠、5％的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮、1％氧化铁、 0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁。半渗透壁包含99％的乙酰 基含量为39.8％的乙酸纤维素和1％聚乙二醇。该剂型在药物面中心包 含两个25密耳(0.6mm)的通道。
实施例2
帕潘立酮囊形片、3层3mg系统
如下制备被修改、设计并成形为渗透药物释放装置的剂型：将 2.246kg帕潘立酮、87.2kg平均分子量为200,000的聚环氧乙烷和24 kg氯化钠(USP)加入到流化床制粒机滚筒中。帕潘立酮量含有4％的制 备过量，以补偿加工过程中的损失。下一步，将标记为K29-32的平 均分子量为40,000的7.2kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8kg水中，制备 粘合剂溶液。干燥物料通过用50kg粘合剂溶液喷雾经流化床制粒。 下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的水分含量。然后，使用 配有7目筛的Fluid Air研磨机筛分干燥颗粒。将颗粒转移到传送转鼓， 与60g丁基化羟基甲苯混合，并用600g硬脂酸润滑。
下一步，如下制备第二药物室组合物：将5.242kg帕潘立酮、0.06 kg氧化铁黄和108.2kg平均分子量为200,000的聚环氧乙烷加入到流 化床制粒机滚筒中。帕潘立酮量含有4％的制备过量，以补偿加工过 程中的损失。下一步，将标记为K29-32的平均分子量为40,000的7.2 kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8kg水中，制备粘合剂溶液。干燥物料通 过用50kg粘合剂溶液喷雾经流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿 颗粒干燥至可接受的水分含量。然后，使用配有7目筛的Fluid Air研 磨机筛分干燥颗粒。将颗粒转移到传送转鼓，与60g丁基化羟基甲苯 混合，并用600g硬脂酸润滑。
下一步，如下制备挤压组合物：首先制备粘合剂溶液。将30kg 标记为K29-32的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于200.8kg 水中。然后，用配备21目筛的Quadro Comil筛分100kg氯化钠和5kg 氧化铁红。然后，将过筛后的物料和368.50kg聚环氧乙烷(约7,000,000 分子量)加入到流化床制粒机滚筒中。在192kg粘合剂溶液从3个喷 嘴喷雾到粉末上的同时，干物料被流化并混合。在流化床室中干燥颗 粒至可接受的水分水平。用配备7目筛的Fluid Air研磨机筛分包衣颗 粒。将颗粒转移至传送转鼓，与240g丁基化羟基甲苯混合，并用1200 g硬脂酸润滑。
下一步，将用于第一室和第二室的帕潘立酮药物组合物和挤压组 合物压缩成三层片。先将50mg帕潘立酮室1组合物加入冲模槽中并 进行预压缩，然后将50mg帕潘立酮室2组合物加入冲模槽中并进行 预压缩，然后加入100mg挤压组合物，将各层压缩成3/16＂直径纵向、 深凹面的三层排列。
将三层排列物包被底衣层。成壁组合物包含95％的羟乙基纤维素 和5％的粘均分子量为3.350的聚乙二醇。将成壁组合物溶于水中，制 备8％固体溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合 物，直至约10mg薄层涂布在每一片上。
所述三层排列物用半渗透壁包衣。成壁组合物包含99％的乙酰基 含量为39.8％的乙酸纤维素和1％的粘均分子量为3.350的聚乙二醇。 将成壁组合物溶于丙酮:水(95:5重量:重量)共溶剂中，制备5％固体溶 液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合物，直至约45 mg膜涂布在每一片上。
接着，穿过半渗透壁，用激光钻两个25密耳(0.64mm)的出口通 道，以使药物层与剂量系统外部相通。在45℃和45％湿度下干燥144 小时除去残余溶剂，之后在45℃下干燥约1小时，以除去过量水分。 用该制备方法生产的剂型，以上升传送模式由含药物的两个片芯传递 3mg帕潘立酮。
实施例3
帕潘立酮囊形片、3层9mg系统
如下制备被修改、设计并成形为渗透药物释放装置的剂型：将 6.64kg帕潘立酮、82.86kg平均分子量为200,000的聚环氧乙烷和24 kg氯化钠(USP)加入到流化床制粒机滚筒中。帕潘立酮量含有2.5％的 制备过量，以补偿加工过程中的损失。下一步，将标记为K29-32的 平均分子量为40,000的7.2kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8kg水中，制 备粘合剂溶液。干燥物料通过用50kg粘合剂溶液喷雾经流化床制粒。 下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的水分含量。然后，使用 配有7目筛的Fluid Air研磨机筛分干燥颗粒。将颗粒转移到传送转鼓， 与60g丁基化羟基甲苯混合，并用600g硬脂酸润滑。
下一步，如下制备第二药物室组合物：将15.50kg帕潘立酮、0.018 kg氧化铁黑和98.20kg平均分子量为200,000的聚环氧乙烷加入到流 化床制粒机滚筒中。帕潘立酮量含有2.5％的制备过量，以补偿加工过 程中的损失。下一步，将标记为K29-32的平均分子量为40,000的7.2 kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8kg水中，制备粘合剂溶液。干燥物料通 过用50kg粘合剂溶液喷雾经流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿 颗粒干燥至可接受的水分含量。然后，使用配有7目筛的Fluid Air研 磨机筛分干燥颗粒。将颗粒转移到传送转鼓，与60g丁基化羟基甲苯 混合，并用600g硬脂酸润滑。
下一步，如下制备挤压组合物：首先制备粘合剂溶液。将30kg 标记为K29-32的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于200.8kg 水中。然后，用配备21目筛的Quadro Comil筛分100kg氯化钠和5kg 氧化铁红。然后，将过筛后的物料和368.50kg聚环氧乙烷(约7,000,000 分子量)加入到流化床制粒机滚筒中。在192kg粘合剂溶液从3个喷 嘴喷雾到粉末上的同时，干物料被流化并混合。在流化床室中干燥颗 粒至可接受的水分水平。用配备7目筛的Fluid Air研磨机筛分包衣颗 粒。将颗粒转移至传送转鼓，与240g丁基化羟基甲苯混合，并用1200 g硬脂酸润滑。
下一步，将用于第一室和第二室的帕潘立酮药物组合物和挤压组 合物压缩成三层片。先将50mg帕潘立酮室1组合物加入冲模槽中并 进行预压缩，然后将50mg帕潘立酮室2组合物加入冲模槽中并进行 预压缩，然后加入100mg挤压组合物，将各层压缩成3/16＂直径纵向、 深凹面的三层排列。
将三层排列物包被底衣层。成壁组合物包含95％的羟乙基纤维素 和5％的含有粘均分子量为3.350的聚乙二醇。将成壁组合物溶于水中， 制备8％固体溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组 合物，直至约10mg薄层涂布在每一片上。
所述三层排列物用半渗透壁包衣。成壁组合物包含99％的乙酰基 含量为39.8％的乙酸纤维素和1％的粘均分子量为3.350的聚乙二醇。 将成壁组合物溶于丙酮:水(95:5重量:重量)共溶剂中，制备5％固体溶 液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合物，直至约45 mg膜涂布在每一片上。
接着，穿过半渗透壁，用激光钻两个25密耳(0.64mm)的出口通 道，以使药物层与剂量系统外部相通。在45℃和45％湿度下干燥144 小时除去残余溶剂，之后在45℃下干燥约1小时，以除去过量水分。 用该制备方法制备的剂型，以上升传送模式由含药物的两个片芯传递 9mg帕潘立酮。
实施例4
帕潘立酮OROS制剂的血浆分布的确定
剂量和给药
将(利培酮(i sper idone)IR)牌利培酮给予受试者 (在这些实施例中，受试者为人类患者)。利培酮的初始剂量为2mg/ 天，并在第2天渐进至4mg/天。因为ER OROS帕潘立酮的生物利用 度为口服帕潘立酮溶液的约30％，所以选择12mg ER OROS帕潘立 酮剂量作为就血浆水平而言与4mg IR利培酮等效的剂量给药。ER OROS帕潘立酮以基本如在实施例1中所述制备的2mg片剂提供。
在洗脱期和双盲治疗期当中的每天早晨，给予每组中的受试者每 日1次的口服剂量，该口服剂量由6个2mg囊形片组成。在约上午 8:00至上午10:00之间进食标准化早餐之后立即挺胸坐直以200mL 水给予研究药物。
研究评价
受试者在参与研究之前需要完成洗脱期。将成功完成洗脱期并连 续满足合格标准的受试者以等数量随机分配入3个治疗组当中的1个 (在本实施例中提供2个治疗组的结果)：(1)帕潘立酮OROS或(2)利培 酮即时释放。在双盲治疗阶段中(第1天至第6天)，在标准早餐后给 予研究药物。在包括洗脱期和治疗期在内的研究当中的所有膳食均被 标准化，由每24小时约2,500Kcal的标准钠膳食组成。监控受试者的 总液体摄取，其不超过3,000mL/24小时。受试者每日饮用不超过3 杯含甲基黄嘌呤的饮料(例如可乐、茶、咖啡)。可以饮用软饮料，只 要其不含奎宁或咖啡因且不增加每日容许的总热量。不允许食用包括 巧克力、葡萄柚、葡萄柚汁、塞维利亚柑橘的其它食品和含奎宁的饮 料。在研究当中不允许剧烈的身体活动。
药代动力学评价
在直至第7天研究结束为止的双盲治疗期当中的时间点，获得用 于检测利培酮、帕潘立酮和活性部分血浆浓度的血样。在每个治疗组 中，抽取5mL静脉血样，以获得约2-3mL血浆。收集时间表如下：
在第1天，在临给药前和给药后1、2、3、4、6、8、12、18 和22小时；
在第2天至第5天，在临给药前和给药后2和22小时；
在第6天，在临给药前和给药后1、2、3、4、6、8、12、18、 22和24小时(在第7天)。
使用经验证的液相层析偶联质谱/质谱法，测定利培酮和帕潘立酮 的血浆浓度。
对于接受IR利培酮的受试者，以利培酮和帕潘立酮浓度的总和 计算活性部分浓度。
实施例5
睡眠研究
目的：夜间睡眠障碍和白天嗜睡常见于精神分裂症患者，患者可 能非常焦虑，因为用药物治疗不一定能有效解决问题。帕潘立酮延长 释放片(帕潘立酮ER)是一种在研究的精神药物/抗精神病药，每日1 次给药，已在精神分裂症患者的6周实验中表明是有效的且被良好耐 受1-3。在患有精神分裂症相关失眠的患者中研究了帕潘立酮ER对睡 眠结构变化的作用(数据集1)，并通过精神分裂症患者中的睡眠质量和 白天嗜睡的患者评分变化(数据集2)进一步评价这些发现的临床重要 性。
方法：在多中心、双盲、随机化和安慰剂控制的研究中收集患有 稳定的(数据集1)或急性的(数据集2)精神分裂症患者的数据。在数据 集1(n＝42)中，在2周内每天1次给予帕潘立酮ER9mg或安慰剂。 在基线和终点评价多导睡眠图(PSG)变量。其它睡眠检测包括利兹睡 眠评价问卷(LSEQ)。数据集2(n＝1326)为采用每日1次的帕潘立酮 ER3mg、6mg、9mg、12mg、15mg或安慰剂进行的3个6周研究 1-3的合并数据的事后分析。如在以上实施例2和3中所述制备帕潘立 酮ER囊形片。对以6mg给药的患者提供2个3mg片剂。对以12mg 给药的患者提供1个3mg片剂和1个9mg片剂。对以15mg给药的 患者提供1个9mg片剂和2个3mg片剂。受试者完成睡眠质量(‘在 过去的7天晚上你睡得有多好？’)和白天嗜睡(‘在过去的7天中你每 隔多久感到倦睡？’)的视觉模拟评分(VAS)评价。
结果：数据集1分析组(n＝36)由67％男性组成，平均值±SD年 龄为＝32.2岁±7.3，基线平均值±SD PANSS总评分＝62.9±11.2， 平均PSG检测的持续入睡潜伏期为58.7±45.8分钟，入睡开始潜伏期 为49.9±41.1分钟，失眠的严重性由76±13.4％的基线平均睡眠效率 指数(SEI)证实。用帕潘立酮ER治疗产生临床显著和统计学显著的睡 眠改善，包括缩短持续入睡潜伏期(41.9±23.7分钟)和入睡开始潜伏期 (35.9±20.6分钟)。SEI被改善(77.5±15.6％)，总睡眠时间增加(370.4 ±74.3分钟)，II期睡眠持续时间增加(219.3±52.5分钟)，REM睡眠 持续时间增加(80.1±24.6分钟)。帕潘立酮ER对慢波睡眠没有显著作 用。对于LSEQ评分的任何改变都没有观察到统计学显著的差异。这 些发现的临床相关性得到数据集2的支持(ITT组：n＝1306，62％男 性，平均值±SD年龄＝38.1岁±10.9，基线平均值±SD PANSS总评 分＝93.5±11.8)。根据VAS评价的评分，相比于安慰剂，全部5剂帕 潘立酮ER均产生显著更大的睡眠质量改善(平均值±SD基线/终点变 化：帕潘立酮ER3mg＝56.4±28.8/9.0±34.5；帕潘立酮ER 6mg＝53.5 ±30.3/11.1±33.7；帕潘立酮ER9mg＝56.5±28.7/11.4±33.0；帕潘 立酮ER12mg＝55.7±28.0/9.7±33.7；帕潘立酮ER15mg＝53.2± 29.1/11.3±33.2；安慰剂＝52.4±29.3/0.6±35.9[p<0.05])。白天嗜睡 与帕潘立酮ER治疗不显著相关(平均值±SD基线/终点变化：帕潘立 酮ER 3mg＝29.4±26.6/-2.9±28.1；帕潘立酮ER 6mg＝28.3±25.1/ -0.9±27.9；帕潘立酮ER 9mg＝31.5±27.3/-4.1±32.4；帕潘立酮 ER 12mg＝32.5±26.8/-2.9±31.0；帕潘立酮ER 15mg＝38.5±30.3/ -3.8±34.5；安慰剂＝32.3±27.3/-3.0±30.0[p<0.05])。
结论：这些研究提示，帕潘立酮ER治疗使睡眠结构和睡眠持续 性以及患者评分的睡眠质量改善，而不产生或加剧通常经常与失眠治 疗相关的白天嗜睡。
参考文献
1.Marder S等，Neuropsychopharmacol 2005；30：S200
2.Kane J等，Neuropsychopharmacol 2005；30：S191-2
3.Davidson M等，Schizophr Res 2006；81：S43