大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在防治抑郁症中的应用及相应药物
阅读：796发布：2020-05-17
专利汇可以提供大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在防治抑郁症中的应用及相应药物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃 葡萄糖 苷在防治 抑郁症 中的用途。本发明还提供了一种防治抑郁症的药物，药物以大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅佐性成分制备而成。本发明药物对于内源性抑郁症、 反应性 抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症、抑郁性神经症等具有良好的防治效果，疗效确切、无成瘾性和依赖性，无明显的毒 副作用 。本发明提供了大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的一种新用途，拓宽了大黄素甲醚葡萄糖苷的应用场景，为抑郁症的防治找到了新的方案。，下面是大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在防治抑郁症中的应用及相应药物专利的具体信息内容。
大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在防治抑郁症中的应用
及相应药物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物技术领域，具体涉及一种大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在防治抑郁症中的应用及相应的药物。
背景技术
[0002] 抑郁症是发病率较高的重大疾病。抑郁症是一种精神科常见的疾病，据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第4大疾患，中国第2大疾病负担，预测到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病，占全球疾病负担的15％。终身抑郁症的发病率在6％～8％之间，随着人口的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20％～50％。抑郁症病人是自杀的高危人群，在病人发病至康复期，始终存在自杀的危险。抑郁症的识别诊断率很低，有效治愈率也很低。现有的抗抑郁西药主要是：三环类(TCAs)，选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，它们均存在着不同程度的毒副作用，且价格昂贵，因而从传统中药中研发新的抗抑郁药具有重要的理论和实际意义。
[0003] 何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，是著名的生熟异治的中药，有生首乌和制首乌之分。生品性平，味甘、苦；归心、肝、大肠经；制品性变温、味转甘，归肝、肾经。李时珍在《本草纲目》中记载：“凡诸名山，深山产者，即大而佳也”。现代研究发现，何首乌中主要含有二苯乙烯苷、大黄素、大黄素甲醚、大黄素葡萄糖苷、大黄素甲醚葡萄糖苷等成分。其中，大黄素、大黄素甲醚的神经保护作用是近年来的研究热点。
大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的活性研究尚属空白。
大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的活性研究尚属空白。
发明内容
[0004] 本发明的目的是公开大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷以及含有大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的药物可以用于抑郁症的防治，其具有毒性小的特点，不会对人体造成副作用。
[0005] 经过实验验证，大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷或以其作为活性组分组成的药用组合物等对内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症以及抑郁性神经症在内的各种抑郁症状具有良好的防治效果，同时对抑郁症继发的学习记忆力下降等有明显的缓解作用。
[0006] 针对不同的使用人群，可以将大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷与不同的药学上可接受的辅料混合，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液等药物。药学上可接受的辅料根据药物性状的不同可以为：
[0009] (3)颗粒剂：淀粉、糖粉、葡糖糖、糊精、乙基纤维素、乙醇、微晶纤维素、滑石粉、甘油等中的一种或多种。
[0011] 本发明的有益效果是：
[0012] 本发明药物对于内源性抑郁症、反应性抑郁症、隐匿性抑郁症、药物引起的继发性抑郁症、更年期或产后抑郁症、脑外伤或脑卒中诱发的抑郁症、抑郁性神经症等具有良好的防治效果，疗效确切、无成瘾性和依赖性，无明显的毒副作用。本发明提供了大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的一种新用途，拓宽了大黄素甲醚葡萄糖苷的应用场景，为抑郁症的防治找到了新的方案。
具体实施方式
[0013] 本发明以小鼠和大鼠为研究样本构建相应的抑郁症模型，再考察使用大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷前后实验样本的变化情况，以验证大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷确实对抑郁症有防治效果。
[0014] 下面结合实施例对本发明的具体技术方案做详细的说明。
[0015] 实验材料：
[0016] 1.实验动物：雄性昆明系SPF级小鼠，体重30±2g；雄性SPF级SD大鼠，雄性，体重215±5g，购于四川省实验医学动物中心，SCXK[渝]2018-0003。每天接受12h光照/12h黑暗，光照周期为8:00-20:00，实验室温度20±2℃，湿度60％，动物可以自行摄取标准饲料和清洁用水，动物实验遵守国际实验动物伦理学要求。
[0017] 2.药物：大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(西南交通大学天然药物化学研究室提供)，用0.5％梭甲基纤维素水溶液制成混悬，备用；利血平；百忧解。
[0018] 实施例一：小鼠实验
[0019] 1.行为绝望(behavioural despair,BD)抑郁模型
[0020] BD模型包括强迫游泳实验(Forced Swimming Test,FST)和悬尾实验(Tail Suspension Test,TST)，其理论基础是：在强迫游泳或悬尾的应激条件下，动物经挣扎后出现绝望表现，即不动状态，而抗抑郁剂能缩短动物的不动时间。前者以动物在水中的不动时间、后者以动物被悬挂后的不动时间作为评价抑郁程度的指标。由于此类模型动物的行为学改变几乎可以被现在临床所应用的多数抗抑郁药逆转，具有敏感、简便的特点，故常用于抗抑郁药的快速筛选，是目前抗抑郁药物筛选应用最为广泛的动物模型。但影响BD模型的因素较多，如动物不动状态的判定、环境的安静程度以及实验的时间等都可能影响到实验结果的准确性。
[0021] 实验方法：
[0022] KM小鼠100只随机分组为正常对照组、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷混悬液高、中、低剂量组，阳性药组，共计5组，每组20只动物，各组动物给药方案如下：
[0023] (1)正常对照组：口服给蒸馏水；
[0024] (2)大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷混悬液高剂量组：120mg/kg.d；
[0025] (3)大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷混悬液中剂量组：60mg/kg.d；
[0026] (4)大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷混悬液低剂量组：30mg/kg.d
[0027] (5)百优解组：5mg/kg.d。
[0028] 悬尾实验(Tail Suspension Test,TST)
[0029] 各组动物每日灌胃给药1次，连续给药7天，最后一天阳性对照组给百优解水溶液，给药30min后，将小鼠尾部距末端约2cm处用夹子固定，使小鼠倒挂在悬尾箱内，其头部离箱底约5cm。小鼠悬挂2min后，立刻开始观察，观察持续6min，累计此6min内小鼠的不动时间(小鼠在空中停止挣扎，或仅有细小的肢体运动)。
[0030] 强迫游泳实验(Forced Swimming Test,FST)
[0031] 各组小鼠末次给予相应药物或蒸馏水30min后，将小鼠头部朝下放入直径16cm、水深18cm的游泳杯中，水温25±2℃，随即用秒表记录小鼠6min内的不动时间。表1中列出了经过不同药物处理后的悬尾不动与游泳不动时间。
[0032] 表1各组对小鼠悬尾实验中和强迫游泳实验中不动时间的影响
[0033]
[0034]
[0035] 注：与正常对照组比较﹡P<0.05，﹡﹡P<0.01；与百忧解组比较#P<0.05，##P<0.01(下同)。
[0036] 从表1中可以看出，注射过高、中剂量的大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和百优解的小鼠悬尾不动时间与游泳不动时间均大幅度缩短，表明大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷高、中剂量组对行为绝望抑郁模型具有明显的抗抑郁作用。
[0037] 2.对药物诱导抑郁状态的影响
[0038] 利血平等化合物通过耗竭脑内单胺类递质诱发动物的综合症状主要包括：体温下降、眼睑下垂和活动抑制。这些症状的发生可能是利血平降低脑内单胺类递质，尤其是5-羟色胺(5-HT)，而续发5-HT受体敏感性改变的结果。单胺类递质系统主要包括5-HT系统、NE系统和多巴胺(DA)系统，在抑郁症的发病机制中起重要作用。抑郁症患者脑及脑脊液中的5-HT，5-HI-AA，NE等含量均比正常人低。5-HT涉及情感、睡眠、警觉、记忆及食欲等的调节，NE不足则可导致精神迟滞。单胺氧化酶(MAO)是单胺类递质(5-HT，NE，DA)的重要灭活酶，若此酶被抑制，将使脑内单胺类递质含量增加，这对改善抑郁症有积极意义。在本世纪50年代，人们在观察抗高血压药利血平的疗效时，发现约有10～15％的病人长期服用此药可产生抑郁症状。后来的药理学研究显示，利血平的基本药理作用是耗竭神经末梢囊泡内的单胺递质，由此提出了抑郁症的单胺假说，认为突触间隙单胺递质减少是抑郁发生的机理，而抗抑郁药通过阻断单胺再摄取或抑制单胺氧化酶(MAO)，使递质代谢减少而发挥抗抑郁作用。
[0039] 实验方法：
[0040] KM小鼠120只随机分组为正常对照组、模型组、百忧解组、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷高、中、低剂量组，共计6组，每组20只动物，各组动物给药方案如下：
[0041] (1)正常对照组：口服给蒸馏水；
[0042] (2)大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷混悬液高剂量组：120mg/kg.d；
[0043] (3)大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷混悬液中剂量组：60mg/kg.d；
[0044] (4)大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷混悬液低剂量组：30mgg/kg.d；
[0045] (5)百优解组：5mg/kg.d；
[0046] (6)模型组：利血平1mg/kg.d。
[0047] 各组小鼠连续灌胃蒸馏水或相应药物6天，除正常组外各组予利血平1mg/kg，60min后眼睑下垂，180min后体温下降、活动抑制。次日小鼠末次给药后30min放入小鼠开场实验箱中，适应2min，观察随后4min内小鼠的水平、垂直活动次数，即爬行格子数和站立次数。各组小鼠的活动情况列于表2。
[0048] 表2各组对小鼠开场实验爬行格子数和站立次数的影响
[0049]
[0050] 注：与模型组比较△P<0.05，△△P<0.01
[0051] 从表2可以看出，大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的抗抑郁作用与单胺机制相关。
[0052] 实施例二：大鼠实验
[0053] 1.慢性不可预知性刺激(CUMS)模型
[0054] 称量实验大鼠的体重后，60只大鼠随机分成6组，每组10只；分别为：对照组、模型组、氟西汀对照组(10mg·kg-1)、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(PSG)低、中、高(20mg·kg-1，40mg·kg-1，80mg·kg-1)剂量组。各组大鼠实验前适应环境1周，结束后进行为期4周的慢性不可预知温和刺激抑郁模型的构建。对照组大鼠正常摄食饮水，不给予任何刺激；其余各组每天选用应激方式1种，避免重复。应激方式包括昼夜颠倒24h、鼠笼倾斜45°24h、4℃冰水游泳5min、束缚3h、潮湿垫料24h、夹尾1min、禁水24h、禁食24h、独笼应激等。慢性应激3周后开始给药，每天1次，连续给药1周(给药期间继续造模)，对照组和模型组大鼠每天灌服等体积的生理盐水。
[0055] 2.开场实验(OPEN FIELD TEST)
[0056] 在光线较为昏暗且较为安静的地方(晚上20点左右)，将单只大鼠放入开场实验装置中的中心方格内，开始计时，观察大鼠5min内的水平穿越方格格数(大鼠3只爪子均进入同一方格内得一分)计为水平得分和大鼠站立次数(大鼠用两只后爪站立次数，站立一次得一分)计为垂直得分，在每观察完一只大鼠的实验动作后，用70％的乙醇溶液清洁装置，避免上一只大鼠的气味影响下一只大鼠的测试结果，将各只大鼠的水平得分和垂直得分记录在记录本上待分析。结果如表3所示。
[0057] 表3大鼠开场实验水平得分和垂直得分
[0058]
[0059] 注：与空白组比较#P<0.05，##P<0.01；与模型组比较﹡P<0.05，﹡﹡P<0.01(下同)[0060] 3.糖水偏好试验(SUCROSE PREFEREENCE TEST；SPT)
[0061] 大鼠独笼饲养，饲养笼中左右对称随机置放两个水瓶，在水瓶里面盛装等量的1％蔗糖溶液，给予大鼠48小时的1％蔗糖水溶液，然后再对各只大鼠禁水16小时；禁水16小时后，将大鼠笼中的其中一个水瓶换为蒸馏水，即大鼠笼中的水瓶一个蒸馏水，一个是盛有等量的蒸馏水配置的1％蔗糖溶液，用天平称量这两个水瓶和溶液的总质量并记录在记录本上；1小时后，取下这两个水瓶并用天平称量水瓶和溶液的质量并记录在实验本上，以大鼠消耗的1％蔗糖水溶液相对于大鼠总摄入液体的量的百分比作为大鼠对蔗糖的偏好度。在此实验过程中，为了尽量避免在实验过程中因为断食断水过程影响对照组的代谢，正常对照组仅对基线水平进行测试。
[0062] 造模4周后，模型组大鼠对糖水的偏爱度较空白对照组大鼠明显降低(P<0.01)，而在给予中、高剂量大黄素甲醚苷和氟西汀后，大鼠的糖水偏爱度明显升(P<0.05，P<0.01)，表明大黄素甲醚苷能改善应激造成的快感缺失，缓解抑郁症状，结果如表4所示。
[0063] 表4大鼠糖水偏好试验的糖水偏好度
[0064]
[0065] 4.大鼠强迫游泳实验
[0066] 将单只大鼠放入自制的水槽内，实验水槽内的水的深度为30cm，水的温度为25±2℃，使大鼠后肢无法靠塑料桶底部支撑身体，让其自由游泳6min以适应环境。第2天正式实验，大鼠总共放入水槽中的时间为6min，由不知实验方案的人员用秒表记录大鼠在后4min内在水池中的游泳不动时间(以大鼠在水中仅以微小的肢体运动，仅保持头部在水面上为指标)，记录下各只大鼠的游泳不动时间。
[0067] 造模4周后，模型组大鼠的不动时间明显高于空白对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，而给药中、高剂量大黄素甲醚苷及氟西汀后可明显缩短大鼠在强迫游泳中的不动时间(P<0.05或P<0.01)，表明动物的抑郁状态得到改善，结果如表5所示。
[0068] 表5大鼠强迫游泳实验
[0069]
[0072] 经过28d慢性不可预知性温和性应激刺激后，与空白组相比较，模型组大鼠海马区单胺类神经递质均有降低(P<0.01)；与模型组相比，给药中、高剂量大黄素甲醚苷及氟西汀组大鼠海马区单胺类神经递质含量明显升高(P<0.05或P<0.01)。结果如表6所示。
[0073] 表6大鼠海马单胺类神经递质含量
[0074]
[0075]
[0076] 6.对大鼠海马单胺氧化酶含量的影响
[0077] 经过28天慢性不可预知性温和性应激刺激后，与空白组相比较，模型组大鼠海马区MAO有所升高；与模型组相比，给药中、高剂量大黄素甲醚苷及氟西汀组大鼠海马区MAO含量有所降低。结果如表7所示。
[0078] 表7大鼠大鼠海马单胺氧化酶含量
[0079]
[0080] 以上实验结果表明：大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在大鼠CUMS模型上具有明显的抗抑郁作用。
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