作为ORL1－受体拮抗剂的α－(芳基－或杂芳基－甲基－)－β哌啶子基丙酰胺化合物
阅读：69发布：2020-08-23
专利汇可以提供作为ORL1－受体拮抗剂的α－(芳基－或杂芳基－甲基－)－β哌啶子基丙酰胺化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2独立地代表氢或类似物；R3和R4独立地代表氢或类似物；R5代表芳基或类似物；－X－Y－代表－CH2O－或类似物；且n代表0、1或2。这些化合物具有ORL1－受体拮抗剂活性；因此可用于 治疗 疾病 或病症如 疼痛 、各种CNS疾病等等。，下面是作为ORL1－受体拮抗剂的α－(芳基－或杂芳基－甲基－)－β哌啶子基丙酰胺化合物专利的具体信息内容。
1.下式(I)的化合物或其药学可接受的盐： 其中R1和R2独立地代表氢、卤素或(C1-C3)烷基； R3和R4独立地代表氢、(C3-C6)环烷基、或(C1-C3)烷基，它们任选被1至3个各自独立地选自卤素或羟基的取代基取代； R5代表芳基或杂芳基，它们各自任选被1至3个独立地选自卤素、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代，杂芳基是5-或6-元芳族杂环基团，其包括(a)1至4个氮原子，(b)一个氧原子或一个硫原子，或者(c)1个氧原子或1个硫原子、以及1或2个氮原子； -X-Y-代表-CH2O-、-CH(CH3)O-或C(CH3)2O-；且 n代表0、1或2。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R'和W独立地代表氢或氟。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中E?和W独立地代表氢或(CrC3)烷基，后者任选被1至3个各 自独立地选自卤素或羟基的取代基取代。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物， 其中W和W独立地代表氢或(C,-C3)烷基。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物， 其中RS代表苯基或选自吡啶基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基基团的杂芳基；所述苯基和杂芳基任选被1至3个各自独立地选自氟、氯、羟基 或甲基的取代基取代。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物， 其中RS代表噻唑基、异噻唑基、吡唑基或咪唑基。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物， 其中RS代表选自噻唑基或吡唑基的杂芳基。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物， 其中-X-Y-代表-CH20-。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中n代表0或
10. 根据权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物或其药学 可接受的盐：N,N-二甲基-3-(3，H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛垸-3-r-[2]苯并呋喃]-8-基>2-(1,3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；N,N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺；(+)-N,N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛垸 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺；(—)—N，N—二甲基-3—(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基两酰胺；3-(6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；(+ )-3-(6，-氟-3，H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,l'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；(-)-3-(6'-氟-3，H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛垸-3,1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(l，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；3-(3，，4，- 二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1，-异苯并吡喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-( 1H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；3-(6，-氟-3，,4，-二氢-8&螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛垸-3,1，-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；(+ )-3-(6，-氟-3'，4，-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛垸-3，l'-异苯并吡喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；和(-)-3-(6'-氟-3',4'-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1 ]辛烷-3, l'-异苯并吡喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺。
11. 一种药物组合物，其包括如权利要求1至10中任一项所述的 式（I)的化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的赋形剂。
12. 分别如权利要求1至10中任一项和11所述的式（I)的化合 物或其药学可接受的盐、或者其药物组合物在制造用于治疗需要用0RL1拮抗剂治疗的疾病的药物中的用途。
13. 根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病选自疼痛；睡眠 障碍；摄食障碍，包括厌食症和贪食症；焦虑和应激状态；免疫系统 疾病；运动器官失调；记忆力丧失、认知障碍和痴呆，包括老年痴呆、 阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或其它祌经变性病理；癫痫或惊厥及与 其有关的症状；与谷氨酸盐释放作用、抗癫痫药作用、空间记忆障碍、 5-羟色胺释放、抗焦虑药作用、中脑缘多巴胺能药传输、滥用药物的奖 赏性质、纹状体的调节以及谷氨酸盐对运动器官活性的影响有关的中 枢神经系统障碍；心血管障碍，包括低血压、心动过缓和中风；肾脏 疾病，包括水分排泄、钠离子排泄以及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH);胃肠失调；气道障碍，包括成人型呼吸窘迫综合征（ARDS); 代谢失调，包括肥胖症；肝硬化伴腹水；性功能障碍；肺功能改变， 包括阻塞性肺疾病；或者对麻醉性止痛药的耐药性或依赖性。
14. 根据权利要求12所述的用途，其中所述疾病是疼痛。
15. 如权利要求1至10中任一项所述的式（I)的化合物或其药学 可接受的盐、以及药物活性剂的组合。
作为ORLl-受体拮抗剂的a-(芳基-或杂芳基-甲基-)-P哌啶子基丙酰胺
化合物
技术领域
本发明涉及a-(芳基-或杂芳基-甲基-)-卩哌啶子基丙酰胺化合物及 其药学可接受的盐，并且涉及其医疗用途。此外，本发明涉及包含所 述化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。本发明的化合物对 ORL-l受体具有结合亲合力。特别是，本发明的化合物对所述受体具 有拮抗剂活性。本发明的化合物可用于治疗或预防由所述受体过度活 跃而引起的选自疼痛、CNS失调之类的功能失调或医学症状。
背景技术
已经识别出三种类型的阿片受体，p (mu)、 S (delta)和k (kappa)。 这些受体可以如International Union of Pharmacology (国际药理学联合 会）（IUPHAR)所建议的用OP (阿片肽的縮写）和数字下标来表示。
也就是说，OPi、 OP2和OP3分别对应于S-、 k-和k受体。它们已知属
于G-蛋白质-偶联受体，并且分布在哺乳动物的中枢神经系统（CNS)、 末梢和器官中。内源性和合成的阿片样物质被认为是这些受体的配体。 据信内源性阿片肽通过与主要类型的阿片受体相互作用来产生其作 用。例如，内啡肽已经作为内源性阿片肽被提纯并结合到S-和p-受体 上。吗啡是公知的非肽阿片类止痛药，并且主要对^受体具有结合亲 合力。已经广泛使用鸦片剂作为药剂，但是吗啡和海洛因之类的药物 会引起一些副作用，例如药物成瘾和欣快症。
Meimier等人报道了从大鼠大脑分离出十七个氨基酸长度的肽作 为孤儿（orphan)阿片受体的内源性配体（Nature,巻337，第532-535 页，1995年10月12日），且所述受体现在被称作"阿片受体样1 (縮 写为ORL-l)受体"。在同一报道中，公开了该内源性阿片配体作为 ORL-l受体的激动剂，并称之为"nociceptine (縮写为NC)"。而且， 同一配体还被Reinsceid等人称作"孤啡肽FQ (縮写为OFQ或oFQ)"
(Science,巻270，第792-794页，1995)。该受体也可以根据1998年 IUPHAR的推荐而被标作OP4( British Journal of Pharmacology,巻129， 第1261-1283页，2000)。
国际专利申请号（WO) 9429309公开了各种螺-取代的氮杂环 (azacycle)化合物，它们是可用于治疗疼痛的神经激肽拮抗剂。
此外，国际专利申请号（WO) 9825605公开了各种螺-取代的氮杂 环化合物，它们是趋化因子受体活性调节子拮抗剂。
此外，国际专利申请号（WO) 0226714公开了各种螺哌啶子基化 合物，它们对孤啡肽（Nociceptin)受体表现出结合亲合力。
另外，国际专利申请号（WO) 03064425公开了各种螺哌啶子基 化合物，它们是ORLl拮抗剂，例如，下列化合物（i):
complex formula see original document page 7
化合物（O在多非利特（dofetilide)结合检定中表现出有效活性， 因此具有高的预期HERG钾通道抑制活性。
需要提供作为良好的药物候选并可能具有改进的性能（例如更高 的效力、更高的选择性、从胃肠道中更好的吸收、更高的代谢稳定性 和更有利的药物代谢动力学性质）的新型ORLl拮抗剂。其它潜在的 优点包括根据所针对的疾病的或高或低的血脑屏障渗透、较低的毒性 和较低的副作用发生率。特别是，优选的化合物应该有效地结合到 ORLl受体上并表现出作为拮抗剂的功能活性，同时对其它受体几乎不 表现亲合力。此外，希望提供对HERG钾通道具有较低抑制活性的 ORLl拮抗剂。
也就是说，OPi、 OP2和OP3分别对应于S-、 k-和k受体。它们已知属
于G-蛋白质-偶联受体，并且分布在哺乳动物的中枢神经系统（CNS)、 末梢和器官中。内源性和合成的阿片样物质被认为是这些受体的配体。 据信内源性阿片肽通过与主要类型的阿片受体相互作用来产生其作 用。例如，内啡肽已经作为内源性阿片肽被提纯并结合到S-和p-受体 上。吗啡是公知的非肽阿片类止痛药，并且主要对^受体具有结合亲 合力。已经广泛使用鸦片剂作为药剂，但是吗啡和海洛因之类的药物 会引起一些副作用，例如药物成瘾和欣快症。
Meimier等人报道了从大鼠大脑分离出十七个氨基酸长度的肽作 为孤儿（orphan)阿片受体的内源性配体（Nature,巻337，第532-535 页，1995年10月12日），且所述受体现在被称作"阿片受体样1 (縮 写为ORL-l)受体"。在同一报道中，公开了该内源性阿片配体作为 ORL-l受体的激动剂，并称之为"nociceptine (縮写为NC)"。而且， 同一配体还被Reinsceid等人称作"孤啡肽FQ (縮写为OFQ或oFQ)"
(Science,巻270，第792-794页，1995)。该受体也可以根据1998年 IUPHAR的推荐而被标作OP4( British Journal of Pharmacology,巻129， 第1261-1283页，2000)。
国际专利申请号（WO) 9429309公开了各种螺-取代的氮杂环 (azacycle)化合物，它们是可用于治疗疼痛的神经激肽拮抗剂。
此外，国际专利申请号（WO) 9825605公开了各种螺-取代的氮杂 环化合物，它们是趋化因子受体活性调节子拮抗剂。
此外，国际专利申请号（WO) 0226714公开了各种螺哌啶子基化 合物，它们对孤啡肽（Nociceptin)受体表现出结合亲合力。
另外，国际专利申请号（WO) 03064425公开了各种螺哌啶子基 化合物，它们是ORLl拮抗剂，例如，下列化合物（i):
化合物（O在多非利特（dofetilide)结合检定中表现出有效活性， 因此具有高的预期HERG钾通道抑制活性。
需要提供作为良好的药物候选并可能具有改进的性能（例如更高 的效力、更高的选择性、从胃肠道中更好的吸收、更高的代谢稳定性 和更有利的药物代谢动力学性质）的新型ORLl拮抗剂。其它潜在的 优点包括根据所针对的疾病的或高或低的血脑屏障渗透、较低的毒性 和较低的副作用发生率。特别是，优选的化合物应该有效地结合到 ORLl受体上并表现出作为拮抗剂的功能活性，同时对其它受体几乎不 表现亲合力。此外，希望提供对HERG钾通道具有较低抑制活性的 ORLl拮抗剂。
发明内容
现在已经令人惊讶地发现，本发明的oc芳基或杂芳基甲基(3哌啶 子基丙酸化合物是具有止痛活性（特别是在通过全身给药时）和较低 的HERG通道抑制活性的ORLl拮抗剂。本发明的优选化合物还表现 出较低的QT延长。
本发明提供了下式（I)的化合物或其药学可接受的盐:complex formula see original document page 8
其中W和I^独立地代表氢、卤素或(C,-C3)烷基；113和114独立地 代表氢、（CVC6)环烷基、或(C,-C3)垸基，它们任选被1至3个各自独 立地选自卤素或羟基的取代基取代；RS代表芳基或杂芳基，各自任选 被1至3个独立地选自卤素、羟基、（CrC3)垸基或(d-C3)烷氧基的取 代基取代，杂芳基是5-或6-元芳族杂环基团，其包括（a) l至4个氮 原子，（b) —个氧原子或一个硫原子，或者（c) 1个氧原子或1个硫 原子、以及1或2个氮原子；-乂-¥-代表-(3«20-、 -(311(013)0-或 C(CH3)20-;且n代表0、 l或2。
本发明的化合物是0RL1受体的拮抗剂，并具有许多治疗用途， 特别是在包括炎性疼痛和神经性疼痛的疼痛的治疗中。
本发明的化合物可用于疼痛的一般治疗。
疼痛通常分成急性或慢性的。急性疼痛发作突然并且持续时间短 (通常为12周或更短）。其通常与特定原因如特定的损伤相关，并且 通常急剧且严重。其是在由外科手术、牙科作业、拉伤或扭伤引起的 特定损伤后可能发生的疼痛类型。急性疼痛通常不会造成任何永久的 心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个月并引起 显著的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子是神经性疼痛（例如痛 性糖尿病神经病变、疱疹后神经痛）、腕管综合征、背痛、头痛、癌痛、 关节炎痛和慢性术后疼痛。
当由疾病或外伤对身体组织造成显著损伤后，伤害感受器的激活 特征改变，并在末梢、损伤周围的局部和伤害感受器终止处的中心出 现敏感。这些影响造成疼痛的感觉加重。在急性疼痛中，这些机制在 促进保护行为方面是有用的，其可以更好地进行修护过程。正常预期 是， 一旦损伤愈合，灵敏性恢复正常。但是，在许多慢性疼痛状态下， 超敏性远比愈合过程持久，并通常归因于神经系统损伤。这种损伤通
常造成与适应不良和异常活性有关的感觉神经纤维异常（Woolf & Salter, 2000， Science, 288， 1765-1768)。
当患者症状中以不适和异常灵敏性为特征时，存在临床疼痛。患 者往往相当不同，并且可以表现出各种疼痛症状。这类症状包括：1) 自发疼痛，其可以是钝痛、烧痛或刺痛；2)对有害剌激的夸大疼痛反 应（痛觉过敏）；以及3)由正常无害刺激引起的疼痛（痛觉超敏一Meyer 等人，1994， Textbook of Pain， 13-44)。尽管苦于各种形式的急性和慢 性疼痛的患者可能具有类似的症状，但其内部机制可能不同，因此可 能需要不同的治疗方案。疼痛也因此可以根据不同的病理生理学分成 许多不同的亚型，包括伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
神经性疼痛目前被定义为由神经系统中的原发性损害或机能障碍 而引发或造成的疼痛。神经损伤可以由外伤和疾病引起，因此术语"神 经性疼痛"包括具有各种病因的许多病症。这些病症包括但不限于周 围神经病变、糖尿病神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、 癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛、 以及与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓 损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏有关的疼痛。
发炎过程是响应组织损伤或外来物质的存在而激发的一系列复杂 的生物化学和细胞事件，其造成肿胀和疼痛（Levine和Taiwo， 1994， Textbook of Pain，第45-56页）。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类 风湿病是发达国家中最常见的慢性炎性症状之一，且类风湿性关节炎 是残疾的常见原因。
炎性疼痛的另一类型是内脏痛，其包括与炎性肠病（IBD)有关的 疼痛。内脏痛是与内脏有关的疼痛，内脏包括腹腔内的器官。这些器 官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以分成消化 内脏痛和非消化内脏痛。引起疼痛的常见胃肠（GI)失调包括机能性 肠障碍（FBD)和炎性肠病（IBD)。这些GI失调包括目前仅适度可控 的多种病症，在FBD方面包括胃食管回流、消化不良、肠易激综合征 (IBS)和功能性腹痛综合征（FAPS)，在IBD方面包括克罗恩氏病、 回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些疾病都定期产生内脏痛。其它类型 的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛和骨盆痛。 除疼痛外，式（I)的化合物可以有效地用于治疗可使用ORL-l拮
抗剂治疗的任何疾病或病症。这类病症包括睡眠障碍；摄食障碍，包 括厌食症和贪食症；焦虑和应激状态；免疫系统疾病；运动器官失调； 记忆力丧失、认知障碍和痴呆，包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕 金森氏病或其它神经变性病理；癫痫或惊厥及与其有关的症状；与谷 氨酸盐释放作用、抗癫痫药作用、空间记忆障碍、5-羟色胺释放、抗焦 虑药作用、中脑缘多巴胺能药传输、滥用药物的奖赏性质（rewarding propaerties of drug of abuse)、纹状体的调节以及谷氨酸盐对运动器官活 性的影响有关的中枢神经系统障碍；心血管障碍，包括低血压、心动 过缓和中风；肾脏疾病，包括水分排泄、钠离子排泄以及抗利尿激素 分泌异常综合征（SIADH);胃肠失调；气道障碍，包括成人型呼吸窘 迫综合征（ARDS);代谢失调，包括肥胖症；肝硬化伴腹水；性功能 障碍；肺功能改变，包括阻塞性肺疾病；以及对麻醉性止痛药的耐药 性或依赖性等。
因此，本发明涉及用作药物的式（I)的化合物。
作为本发明的又一方面，提供了式（I)的化合物或其药学可接受 的盐在制造治疗疼痛的药物中的用途。
作为另一方面，提供了一种治疗疼痛的方法，该方法包括对需要 所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式（I)的化合物或其药学可接 受的盐。
本发明提供了下式（I)的化合物或其药学可接受的盐:
其中W和I^独立地代表氢、卤素或(C,-C3)烷基；113和114独立地 代表氢、（CVC6)环烷基、或(C,-C3)垸基，它们任选被1至3个各自独 立地选自卤素或羟基的取代基取代；RS代表芳基或杂芳基，各自任选 被1至3个独立地选自卤素、羟基、（CrC3)垸基或(d-C3)烷氧基的取 代基取代，杂芳基是5-或6-元芳族杂环基团，其包括（a) l至4个氮 原子，（b) —个氧原子或一个硫原子，或者（c) 1个氧原子或1个硫 原子、以及1或2个氮原子；-乂-¥-代表-(3«20-、 -(311(013)0-或 C(CH3)20-;且n代表0、 l或2。
本发明的化合物是0RL1受体的拮抗剂，并具有许多治疗用途， 特别是在包括炎性疼痛和神经性疼痛的疼痛的治疗中。
本发明的化合物可用于疼痛的一般治疗。
疼痛通常分成急性或慢性的。急性疼痛发作突然并且持续时间短 (通常为12周或更短）。其通常与特定原因如特定的损伤相关，并且 通常急剧且严重。其是在由外科手术、牙科作业、拉伤或扭伤引起的 特定损伤后可能发生的疼痛类型。急性疼痛通常不会造成任何永久的 心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个月并引起 显著的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子是神经性疼痛（例如痛 性糖尿病神经病变、疱疹后神经痛）、腕管综合征、背痛、头痛、癌痛、 关节炎痛和慢性术后疼痛。
当由疾病或外伤对身体组织造成显著损伤后，伤害感受器的激活 特征改变，并在末梢、损伤周围的局部和伤害感受器终止处的中心出 现敏感。这些影响造成疼痛的感觉加重。在急性疼痛中，这些机制在 促进保护行为方面是有用的，其可以更好地进行修护过程。正常预期 是， 一旦损伤愈合，灵敏性恢复正常。但是，在许多慢性疼痛状态下， 超敏性远比愈合过程持久，并通常归因于神经系统损伤。这种损伤通
常造成与适应不良和异常活性有关的感觉神经纤维异常（Woolf & Salter, 2000， Science, 288， 1765-1768)。
当患者症状中以不适和异常灵敏性为特征时，存在临床疼痛。患 者往往相当不同，并且可以表现出各种疼痛症状。这类症状包括：1) 自发疼痛，其可以是钝痛、烧痛或刺痛；2)对有害剌激的夸大疼痛反 应（痛觉过敏）；以及3)由正常无害刺激引起的疼痛（痛觉超敏一Meyer 等人，1994， Textbook of Pain， 13-44)。尽管苦于各种形式的急性和慢 性疼痛的患者可能具有类似的症状，但其内部机制可能不同，因此可 能需要不同的治疗方案。疼痛也因此可以根据不同的病理生理学分成 许多不同的亚型，包括伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。
神经性疼痛目前被定义为由神经系统中的原发性损害或机能障碍 而引发或造成的疼痛。神经损伤可以由外伤和疾病引起，因此术语"神 经性疼痛"包括具有各种病因的许多病症。这些病症包括但不限于周 围神经病变、糖尿病神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、 癌症神经病、HIV神经病、幻肢痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛、 以及与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓 损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏有关的疼痛。
发炎过程是响应组织损伤或外来物质的存在而激发的一系列复杂 的生物化学和细胞事件，其造成肿胀和疼痛（Levine和Taiwo， 1994， Textbook of Pain，第45-56页）。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类 风湿病是发达国家中最常见的慢性炎性症状之一，且类风湿性关节炎 是残疾的常见原因。
炎性疼痛的另一类型是内脏痛，其包括与炎性肠病（IBD)有关的 疼痛。内脏痛是与内脏有关的疼痛，内脏包括腹腔内的器官。这些器 官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛可以分成消化 内脏痛和非消化内脏痛。引起疼痛的常见胃肠（GI)失调包括机能性 肠障碍（FBD)和炎性肠病（IBD)。这些GI失调包括目前仅适度可控 的多种病症，在FBD方面包括胃食管回流、消化不良、肠易激综合征 (IBS)和功能性腹痛综合征（FAPS)，在IBD方面包括克罗恩氏病、 回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些疾病都定期产生内脏痛。其它类型 的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛和骨盆痛。 除疼痛外，式（I)的化合物可以有效地用于治疗可使用ORL-l拮
抗剂治疗的任何疾病或病症。这类病症包括睡眠障碍；摄食障碍，包 括厌食症和贪食症；焦虑和应激状态；免疫系统疾病；运动器官失调； 记忆力丧失、认知障碍和痴呆，包括老年痴呆、阿尔茨海默氏病、帕 金森氏病或其它神经变性病理；癫痫或惊厥及与其有关的症状；与谷 氨酸盐释放作用、抗癫痫药作用、空间记忆障碍、5-羟色胺释放、抗焦 虑药作用、中脑缘多巴胺能药传输、滥用药物的奖赏性质（rewarding propaerties of drug of abuse)、纹状体的调节以及谷氨酸盐对运动器官活 性的影响有关的中枢神经系统障碍；心血管障碍，包括低血压、心动 过缓和中风；肾脏疾病，包括水分排泄、钠离子排泄以及抗利尿激素 分泌异常综合征（SIADH);胃肠失调；气道障碍，包括成人型呼吸窘 迫综合征（ARDS);代谢失调，包括肥胖症；肝硬化伴腹水；性功能 障碍；肺功能改变，包括阻塞性肺疾病；以及对麻醉性止痛药的耐药 性或依赖性等。
因此，本发明涉及用作药物的式（I)的化合物。
作为本发明的又一方面，提供了式（I)的化合物或其药学可接受 的盐在制造治疗疼痛的药物中的用途。
作为另一方面，提供了一种治疗疼痛的方法，该方法包括对需要 所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式（I)的化合物或其药学可接 受的盐。
具体实施方式
本文所使用的术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
本文所使用的术语"(C,-C3)烷基"是指直链或支链的饱和一价烃
基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本文所使用的术语"(CrC3)烷氧基"是指垸基-O-，包括但不限于 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
本文所使用的术语"(C3-C6)环烷基"指的是3至6个碳原子的饱 和碳环基环，包括但不限于环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛 基及类似基团。
本文所使用的术语"芳基"是指苯基或萘基，优选苯基。
本文所使用的术语"杂芳基"是指5-或6-元芳族杂环基团，其包
括（a) 1至4个氮原子，（b) —个氧原子或一个硫原子，或者（c) 1 个氧原子或1个硫原子、以及1或2个氮原子，其包括但不限于吡唑 基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异 噻唑基、三唑基、呋咕基（furazanyl)、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉 基、四氢异喹啉基、苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基等。
术语"保护基"是指可以通过诸如氢解、水解、电解或光解之类 的化学方法裂解的基团。
在优选方面（A)中，本发明提供了式（I)的化合物或其药学可 接受的盐，其中R'和W独立地代表氢或卤素；更优选氢或氟；最优选 W和I^代表氢，或者Ri代表氢且W代表氟；RS至RS以及X、 Y和n 如上所定义。
在进一步优选的方面（B)中，本发明提供了式（I)的化合物或 其药学可接受的盐，其中Ri和W如上述最宽方面或如（A)中的优选、 更优选或最优选方面所定义；RS和R"独立地代表氢或(d-C3)烷基；更 优选R3和R4独立地代表氢或甲基；最优选R3和R4各自代表甲基；R5 、 X、 Y和n如上所定义。
在进一步优选的方面（C)中，本发明提供了式（I)的化合物或 其药学可接受的盐，其中R1、 R2、 RS和W如上述最宽方面或如（A) 或（B)中的优选、更优选或最优选方面所定义，RS代表苯基或杂芳基， 其中杂芳基是含有1至2个氮杂原子或者1或2个氮杂原子与1个氧 原子或1个硫原子的5-至6-元杂芳环基团；更优选RS代表吡啶基、噻 唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基；最优选W代 表噻唑_4-基或吡唑-l-基；X、 Y和n如上所定义。
在进一步优选的方面（D)中，本发明提供了式（I)的化合物或 其药学可接受的盐，其中R、R^RS、R"和W如上述最宽方面或如（A)、 (B)或（C)中的优选、更优选或最优选方面所定义；-乂-¥-代表-0^20-, 且n代表0或1。
各自优选的R1至R5以及X、 Y和n的集合是通过下述实施例部分 中的R'至RS以及X、 Y和n的集合所定义的那些。
本发明的特别优选的化合物包括其中式（I)的各变量选自每个变 量的优选集合的那些化合物。本发明的更优选的化合物包括其中式（I) 的各变量选自每个变量的更优选或最优选集合的那些化合物。
本发明的具体的优选化合物选自下列物质及其药学可接受的盐：
N,N-二甲基-3-(3艽8!1-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(l,3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；
N，N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基两酰胺；
(+)-N,N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基两酰胺；
(-)-N，N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺；
3-(6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-( 1H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
(+ )-3-(6，-氟-3，11,811-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-( 1H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
(-)-3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
3-(6'-氟-3'H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
3-(6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(l，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；
3-(3，,4，- 二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1，-异苯并吡喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；
3-(6'-氟-3，,4，-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，r-异苯并吡喃]-8-基)-N，N- 二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
(+ )-3-(6，-氟-3，,4，-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,l，-异苯并吡
喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；禾口
(-)-3-(6，-氟-3 ， ，4，- 二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1 ]辛垸-3， l，-异苯并吡
喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺。
一般合成：
可以根据已知制备方法或者如以下反应方案所示的一般程序或制 备方法来制备本发明的式I的化合物。除非另行指明，反应方案及后继 论述中的W至RS和X、 Y和n如上所定义。下文中使用的术语"保护 基"是指羟基或氨基保护基，其选自T. W. Greene等人编辑的Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基团）（John Wiley & Sons, 1999)中所述的典型的羟基或氨基保护基；
下列反应方案例示了式（I)的化合物的制备。
方案1:
其图示了式（I)的化合物的制备。complex formula see original document page 14 1-6
complex formula see original document page 14 complex formula see original document page 14
在上式中，G代表氢原子或羟基。Ra代表具有1至4个碳原子的 烷基。LM戈表离去基团。合适的离去基团的例子包括：卤原子，如氯、 溴和碘；磺酸酯，如TfO (三氟甲磺酸酯）、MsO (甲磺酸酯）、TsO (甲 苯磺酸酯）；及类似基团。
歩骤1A
在此步骤中，其中L'代表卤原子的式1-2的化合物可以通过在反 应-惰性溶剂中用卤化剂在卤化条件下将其中G代表氢原子的式1-1的 化合物卤化而制备。当RS的取代基是羟基时，根据传统方法用保护基 保护该羟基。
适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃；1,4-二氧杂环己烷；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；醇，如甲醇或乙醇；卣代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯 乙垸、氯仿或四氯化碳；以及乙酸。适宜的卤化剂包括，例如，溴、 氯、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基 乙内酰脲、双(二甲基乙酰胺)三溴化氢、四丁基三溴化铵、溴代二甲基 溴化锍、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。该反应可以在 0'C至20(TC、更优选2(TC至12(TC的温度下进行。反应时间通常为5 分钟至48小时，更优选30分钟至24小时。
其中L'代表卤原子或磺酸酯的式1-2的化合物也可以通过在本领 域技术人员已知的条件下将其中G代表羟基的式1-1的化合物卤化或 磺酸化而制备。
例如，可以在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下使用卤化剂将 式1-1的化合物的羟基转化成卤原子。优选的卤化剂包括：氯化剂，如 亚硫酰氯、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、氯化氢、三氯化磷、 五氯化磷、三氯氧磷、或者在如四氯化碳、氯、N-氯代琥珀酰亚胺（NCS) 之类的卤素源存在下的磷试剂如三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯； 溴化剂，如溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS)、三溴化磷、三甲基溴 硅烷、或者在如四氯化碳、溴或NCS之类的卤素源存在下的磷试剂如 三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯；以及碘化剂，如氢碘酸、三碘 化磷、或者在如碘之类的碘源存在下的磷试剂如三苯基膦、三丁基膦 或亚磷酸三苯酯。适宜的溶剂的例子包括：脂肪烃，如己垸、庚烷和 石油醚；芳烃，如苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶和二甲苯；卤 代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙垸；以及醚，如二乙 醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷。该反应可以在-10(TC至 250°C、更优选0。C至回流温度的温度下进行1分钟至1天，更优选20 分钟至5小时。
或者，可以在存在或不存在碱的情况下使用磺化剂将式1-1的化合 物的羟基转化成磺酸根。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，此 类磺化剂的例子包括：对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲基磺酰氯、 甲基磺酸酐、三氟甲基磺酸酐或类似物。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，适宜的碱的例子包括：碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、 乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或 者胺，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶。 适宜的溶剂的例子包括：脂肪烃，如己烷、庚垸和石油醚；芳烃，如 苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、和二甲苯；卤代烃，如二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷；以及醚，如二乙醚、二异丙醚、 四氢呋喃和1,4-二氧杂环己垸；N,N-二甲基甲酰胺；以及二甲亚砜。该
反应可以在-5(TC至IO(TC、更优选-l(TC至50。C的温度下进行1分钟至 l天，更优选20分钟至5小时。
歩骤1B
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用烷基化 剂1-2将式1-3的化合物烷基化而制备式1-4的化合物。适宜的溶剂的 例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、 乙二醇二甲醚或l,4-二氧杂环己垸。适宜的碱的例子包括：垸基锂，如 正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；芳基锂，如苯基锂或萘基锂；氨化 金属，如氨化钠或二异丙基氨化锂；以及碱金属氢化物，如氢化钾或 氢化钠。该反应可以在-50。C至200°C、通常为-10。C至IO(TC的温度下 进行5分钟至72小时、通常为为30分钟至36小时。
步骤1C
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中在碱的存在下，将式l-3 的化合物与式1-5的醛化合物进行醇醛縮合反应而制备式1-6的化合 物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚 砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚或l,4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包 括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化 铯、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、吡啶、甲基吡啶、 4-(N,N-二甲基氨基)卩比啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗 啉和N-甲基哌啶。该反应可以在-5(TC至250。C、通常为-10。C至150°C 的温度下进行5分钟至72小时、通常为为30分钟至24小时。
步骤ID
在此步骤中，可以通过在惰性溶剂中用还原剂来还原式1-6的烯烃
化合物而制备式l-4的化合物。适宜的溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、
乙酸乙酯、四氢呋喃（THF)或其混合物。该还原反应可以在己知的 氢化条件下，在金属催化剂（例如，镍催化剂如阮内镍、钯催化剂如 Pd-C、铂催化剂如Pt02、或者铑催化剂如RuCl2(Ph3P)3)的存在下，在
氢气氛下或在如肼或甲酸之类的氢源的存在下进行。如果需要，该反 应在酸性条件下如在盐酸或乙酸的存在下进行。该反应可以在-5(TC至 200°C、通常为-10。C至IO(TC的温度下进行5分钟至72小时、通常为 为30分钟至36小时。
步骤1E
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中在碱的存在下，将式l-4 的化合物与甲醛或低聚甲醛进行霍纳-埃蒙斯反应而制备式1-7的化合 物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚 砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水、或者1,4-二氧杂环己烷。适宜 的碱的例子包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、甲醇钠、乙醇钠、叔 丁醇钾、氢化钾或氢化钠。该反应可以在0。C至20(TC、通常为5(TC至 150。C的温度下进行5分钟至72小时、通常为30分钟至50小时。
步骤1F
在此步骤中，可以根据文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1541.)而制备式1-8的化合物。式1-10的化合物可以通过将式1-8的 化合物与式l-9的enone化合物在反应惰性溶剂中在碱的存在下进行迈 克尔加成反应而制备。适宜的溶剂的例子包括：乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和l,4-二氧杂 环己烷。适宜的碱的例子包括：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡 啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸铯。该反应可以在0t:至20(rC、通常为25。C至IO(TC的温度 下进行5分钟至60小时、通常为30分钟至30小时。
步骤1G
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用烷基化 剂1-2将式1-10的化合物烷基化而制备式1-11的化合物。适宜的溶剂 的例子包括：四氢呋喃、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1,4-二氧杂环 己烷。适宜的碱的例子包括：双(三甲基甲硅垸基)氨化锂；双(三甲基 甲硅烷基)氨化钠；双(三甲基甲硅垸基)氨化钾；氨化金属，例如氨化 钠或二异丙基氨化锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钾或氢化钠。如 果需要，该反应可以在存在或不存在如N,N'-二甲基丙烯基脲 (DMPU)、六甲基磷酰胺（HMPA)、或者N，N,N，，N，-四甲基乙二胺 (TMEDA)之类的添加剂的情况下进行。该反应可以在-10(TC至200 °C、通常为-80。C至IO(TC的温度下进行5分钟至72小时、通常为30 分钟至36小时。
步骤1H
在此步骤中，式1-11的化合物可以通过在反应惰性溶剂中在存在 或不存在碱的情况下将式1-8的化合物通过与式1-7的烯酮化合物进行 迈克尔加成反应而制备。适宜的溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、四氢 呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、 水和1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：三乙胺、三丁胺、二异 丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以 在0'C至20(TC、通常为25。C至100。C的温度下进行1小时至2周、通 常为5小时至10天。
步骤II
在此步骤中，可以通过将式1-11的酯化合物在溶剂中水解而制备 式1-12的酸化合物。
水解可以通过传统方法进行。在典型方法中，水解在碱性条件下， 例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。适宜的溶剂包
括例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，
如四氢呋喃（THF)、 1,2-二甲氧基乙垸（DME)、和1,4-二氧杂环己烷；
酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺（DMF)和六甲基磷酸三胺（hexamethyl phospholictriamide);以及亚砜，如二甲亚砜（DMSO)。该反应可以在 -20卩至IO(TC、通常为2(TC至75"C的温度下进行30分钟至48小时、 通常为60分钟至30小时。
水解也可以在酸性条件下（例如在卤化氢如氯化氢和溴化氢、磺 酸如对甲苯磺酸和苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鑰、以及羧酸如乙酸和三 氟乙酸的存在下）进行。适宜的溶剂包括例如醇，如甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、和乙二醇；醚，如四氢呋喃（THF)、 1,2-二甲氧基乙垸（DME)、和l,4-二氧杂环己垸；卤代烃，如二氯甲烷、 1，2-二氯乙垸；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺（DMF)和六甲基磷酸三 胺；和亚砜，如二甲亚砜（DMSO)。该反应可以在-20。C至IO(TC、通 常为O'C至65T的温度下进行30分钟至24小时、通常为60分钟至10 小时。
步骤1J
在此步骤中，可以通过在惰性溶剂中在存在或不存在偶联剂的情 况下，将式1-13的胺化合物与式1-12的酸化合物进行偶联反应而制造 式（I)的酰胺化合物。如果需要，该反应可以在存在或不存在如1-羟 基苯并三唑（HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑之类的添加剂的情况下进 行。适宜的溶剂的例子包括：丙酮；硝基甲烷；N,N-二甲基甲酰胺 (DMF);环丁砜；二甲亚砜（DMSO); l-甲基-2-吡咯烷酮（NMP);
2-丁酮；乙腈；卤代烃，如二氯甲垸、1,2-二氯乙烷、氯仿；以及醚，
如四氢呋喃和1,4-二氧杂环乙垸。该反应可以在-20'C至IO(TC、更优 选大约O"C至6(TC的温度下进行5分钟至1周、更优选30分钟至24 小时。适宜的偶联剂是通常在肽合成中使用的那些，包括，例如，二 酰亚胺（例如二环己基碳二亚胺（DCC)和水溶性碳二亚胺（WSC))、 六氟磷酸O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲脲鐺（HBTU)、 2-乙氧基-N-乙氧基羰基-l,2-二氢喹啉、四氟硼酸2-溴-l-乙基吡啶鑰（BEP)、氯化 2-氯-l,3-二甲基咪唑啉錄、六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基) 辚（BOP)、偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷 酸二乙酯、碘化2-氯-l-甲基吡啶鐺、N,N，-羰二咪唑、苯并三唑-l-基磷酸二乙酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯。如果需要，反应可以在碱的
存在下进行，例如N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)
吡啶和三乙胺。
或者可以经由酰卤来形成式（I)的酰胺化合物，酰卤本身可以通
过式1-12的化合物与如草酰氯、三氯氧磷和亚硫酰二氯之类的卤化剂 的反应来获得。所得酰卤随后可以通过与式1-13的胺化合物在与如上 所述类似的条件下反应转化成式（I)的酰胺化合物。
方案2
complex formula see original document page 20
在上式中，Ra和I^如上定义。
歩骤2A
在此步骤中，可以通过式1-8的化合物与式2-l的烯酮化合物的迈 克尔加成反应而制备式2-2的化合物。该反应与方案1中步骤1H基本 相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2B
在此步骤中，可以通过式2-2的化合物的水解而制备式2-3的酸化 合物。该反应与方案l中步骤1I基本相同，并且可以以与其相同的方
式和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2C
在此步骤中，可以通过式1-13的胺化合物与式2-3的酸化合物的 偶联而制备式2-4的酰胺化合物。该反应与方案1中步骤1J基本相同， 并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2D
在此步骤中，式2-4的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下 转化成式2-5的化合物。该反应与方案1中步骤1A基本相同，并且可 以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
歩骤2E
在此步骤中，可以通过式2-5的化合物与式R5H的化合物在碱的 存在下在反应惰性溶剂中反应而制备式（I)的化合物。适宜的溶剂的 例子包括：乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲 苯、乙二醇二甲醚和1,4-二氧杂环乙垸。适宜的碱的例子包括：氢氧化 锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、 碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、四丁基 氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、吡啶、甲基吡淀、4-(N,N-二 甲基氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在0r至25(TC、通常为-10。C至15(TC的温度下 进行5分钟至72小时、通常为30分钟至36小时。
方案3complex formula see original document page 21 在上式中，Ra和I^如上对方案l所定义。
步骤3A
在此步骤中，式2-2的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下 转化成式3-1的具有离去基团L1的化合物。该反应与方案2中步骤2D 基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件 进行。
步骤3B
在此步骤中，可以通过用式R"H的化合物替换式3-1的化合物的 离去基团而制备式3-2的化合物。该反应与方案2中步骤2E基本相同， 并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
歩骤3C
在此步骤中，可以通过式3-2的化合物的水解而制备式3-3的化合 物。该反应与方案l中步骤1I基本相同，并且可以以与其相同的方式 和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤3D
在此步骤中，可以通过式1-13的胺化合物与式3-3的酸化合物的 偶联来制备式（I)的化合物。该反应与方案1中步骤1J基本相同，并 且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
在上述方案1至3中，适宜的溶剂的例子包括在每一步骤中所述 的那些溶剂的任何两种或更多种的混合物。
上述一般合成中的起始物料可以在市场上获得，或者可以通过本 领域技术人员已知的传统方法获得。
可以通过传统方法如重结晶或色谱提纯法来分离和提纯式（I)的 化合物和上述制备方法中的中间体。
上述各种一般方法可用于在所需化合物的逐步形成中的任何阶段 引入所需基团，并且要理解的是，这些一般方法可以在这种多段合成中以不同的方式结合。当然应该选择多段方法中的反应次序以使所用 反应条件不会影响最终产物中所需的分子中的基团。
评价生物活性的方法：
已经发现式（I)的化合物对ORLl-受体具有亲合力，并且具有 ORL-l受体拮抗剂活性。因此，这些化合物可以作为需要这类药剂的 哺乳动物受试者、尤其是人类的止痛药、消炎药、利尿剂、麻醉剂、 神经保护剂、抗高血压药和抗焦虑药和类似物。亲合力、拮抗剂活性 和止痛活性可以分别通过下列试验证实。
对ORLl-受体的亲合力： ORL-l受体结合检定：
将人ORLl受体转染HEK-293细胞膜（PerkinElmer)在室温下用 0.4 nM卩H]孤啡肽、l.O毫克小麦胚芽凝集素（WGA)涂布的SPA珠 和各种浓度的受试化合物，在最终体积为200微升的含10 mM MgCl2 和1 mM EDTA的50 mM HEPES缓冲剂（pH为7.4)中培养45分钟。 通过添加l iiM未标注的孤啡肽，测定非特异性结合（NSB)。在反应 之后，将检定板以1,000 rpm离心1分钟，然后通过WALLAC 1450 MicroBeta Trilux测量放射性。
在ORL1受体结合检定中测试实施例的化合物。Ki值列在下表中。
实施例 complex table see original document page 23U受体结合检定：
本文所使用的术语"(C,-C3)烷基"是指直链或支链的饱和一价烃
基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本文所使用的术语"(CrC3)烷氧基"是指垸基-O-，包括但不限于 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
本文所使用的术语"(C3-C6)环烷基"指的是3至6个碳原子的饱 和碳环基环，包括但不限于环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛 基及类似基团。
本文所使用的术语"芳基"是指苯基或萘基，优选苯基。
本文所使用的术语"杂芳基"是指5-或6-元芳族杂环基团，其包
括（a) 1至4个氮原子，（b) —个氧原子或一个硫原子，或者（c) 1 个氧原子或1个硫原子、以及1或2个氮原子，其包括但不限于吡唑 基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异 噻唑基、三唑基、呋咕基（furazanyl)、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉 基、四氢异喹啉基、苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基等。
术语"保护基"是指可以通过诸如氢解、水解、电解或光解之类 的化学方法裂解的基团。
在优选方面（A)中，本发明提供了式（I)的化合物或其药学可 接受的盐，其中R'和W独立地代表氢或卤素；更优选氢或氟；最优选 W和I^代表氢，或者Ri代表氢且W代表氟；RS至RS以及X、 Y和n 如上所定义。
在进一步优选的方面（B)中，本发明提供了式（I)的化合物或 其药学可接受的盐，其中Ri和W如上述最宽方面或如（A)中的优选、 更优选或最优选方面所定义；RS和R"独立地代表氢或(d-C3)烷基；更 优选R3和R4独立地代表氢或甲基；最优选R3和R4各自代表甲基；R5 、 X、 Y和n如上所定义。
在进一步优选的方面（C)中，本发明提供了式（I)的化合物或 其药学可接受的盐，其中R1、 R2、 RS和W如上述最宽方面或如（A) 或（B)中的优选、更优选或最优选方面所定义，RS代表苯基或杂芳基， 其中杂芳基是含有1至2个氮杂原子或者1或2个氮杂原子与1个氧 原子或1个硫原子的5-至6-元杂芳环基团；更优选RS代表吡啶基、噻 唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基；最优选W代 表噻唑_4-基或吡唑-l-基；X、 Y和n如上所定义。
在进一步优选的方面（D)中，本发明提供了式（I)的化合物或 其药学可接受的盐，其中R、R^RS、R"和W如上述最宽方面或如（A)、 (B)或（C)中的优选、更优选或最优选方面所定义；-乂-¥-代表-0^20-, 且n代表0或1。
各自优选的R1至R5以及X、 Y和n的集合是通过下述实施例部分 中的R'至RS以及X、 Y和n的集合所定义的那些。
本发明的特别优选的化合物包括其中式（I)的各变量选自每个变 量的优选集合的那些化合物。本发明的更优选的化合物包括其中式（I) 的各变量选自每个变量的更优选或最优选集合的那些化合物。
本发明的具体的优选化合物选自下列物质及其药学可接受的盐：
N,N-二甲基-3-(3艽8!1-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(l,3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；
N，N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基两酰胺；
(+)-N,N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H，8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基两酰胺；
(-)-N，N-二甲基-3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酰胺；
3-(6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-( 1H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
(+ )-3-(6，-氟-3，11,811-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-N，N-二甲基-2-( 1H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
(-)-3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
3-(6'-氟-3'H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
3-(6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,1'-[2]苯并呋喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(l，3-噻唑-4-基甲基)丙酰胺；
3-(3，,4，- 二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，1，-异苯并吡喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；
3-(6'-氟-3，,4，-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，r-异苯并吡喃]-8-基)-N，N- 二甲基-2-( 1 H-吡唑-1 -基甲基)丙酰胺；
(+ )-3-(6，-氟-3，,4，-二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3,l，-异苯并吡
喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺；禾口
(-)-3-(6，-氟-3 ， ，4，- 二氢-8H-螺[8-氮杂二环[3.2.1 ]辛垸-3， l，-异苯并吡
喃]-8-基)-N,N-二甲基-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酰胺。
一般合成：
可以根据已知制备方法或者如以下反应方案所示的一般程序或制 备方法来制备本发明的式I的化合物。除非另行指明，反应方案及后继 论述中的W至RS和X、 Y和n如上所定义。下文中使用的术语"保护 基"是指羟基或氨基保护基，其选自T. W. Greene等人编辑的Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基团）（John Wiley & Sons, 1999)中所述的典型的羟基或氨基保护基；
下列反应方案例示了式（I)的化合物的制备。
方案1:
其图示了式（I)的化合物的制备。
在上式中，G代表氢原子或羟基。Ra代表具有1至4个碳原子的 烷基。LM戈表离去基团。合适的离去基团的例子包括：卤原子，如氯、 溴和碘；磺酸酯，如TfO (三氟甲磺酸酯）、MsO (甲磺酸酯）、TsO (甲 苯磺酸酯）；及类似基团。
歩骤1A
在此步骤中，其中L'代表卤原子的式1-2的化合物可以通过在反 应-惰性溶剂中用卤化剂在卤化条件下将其中G代表氢原子的式1-1的 化合物卤化而制备。当RS的取代基是羟基时，根据传统方法用保护基 保护该羟基。
适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃；1,4-二氧杂环己烷；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；醇，如甲醇或乙醇；卣代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯 乙垸、氯仿或四氯化碳；以及乙酸。适宜的卤化剂包括，例如，溴、 氯、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基 乙内酰脲、双(二甲基乙酰胺)三溴化氢、四丁基三溴化铵、溴代二甲基 溴化锍、溴化氢-过氧化氢、硝基二溴乙腈或溴化铜(II)。该反应可以在 0'C至20(TC、更优选2(TC至12(TC的温度下进行。反应时间通常为5 分钟至48小时，更优选30分钟至24小时。
其中L'代表卤原子或磺酸酯的式1-2的化合物也可以通过在本领 域技术人员已知的条件下将其中G代表羟基的式1-1的化合物卤化或 磺酸化而制备。
例如，可以在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下使用卤化剂将 式1-1的化合物的羟基转化成卤原子。优选的卤化剂包括：氯化剂，如 亚硫酰氯、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、氯化氢、三氯化磷、 五氯化磷、三氯氧磷、或者在如四氯化碳、氯、N-氯代琥珀酰亚胺（NCS) 之类的卤素源存在下的磷试剂如三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯； 溴化剂，如溴化氢、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS)、三溴化磷、三甲基溴 硅烷、或者在如四氯化碳、溴或NCS之类的卤素源存在下的磷试剂如 三苯基膦、三丁基膦或亚磷酸三苯酯；以及碘化剂，如氢碘酸、三碘 化磷、或者在如碘之类的碘源存在下的磷试剂如三苯基膦、三丁基膦 或亚磷酸三苯酯。适宜的溶剂的例子包括：脂肪烃，如己垸、庚烷和 石油醚；芳烃，如苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶和二甲苯；卤 代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙垸；以及醚，如二乙 醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷。该反应可以在-10(TC至 250°C、更优选0。C至回流温度的温度下进行1分钟至1天，更优选20 分钟至5小时。
或者，可以在存在或不存在碱的情况下使用磺化剂将式1-1的化合 物的羟基转化成磺酸根。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，此 类磺化剂的例子包括：对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲基磺酰氯、 甲基磺酸酐、三氟甲基磺酸酐或类似物。在存在或不存在反应惰性溶剂的情况下，适宜的碱的例子包括：碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、 乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或 者胺，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶。 适宜的溶剂的例子包括：脂肪烃，如己烷、庚垸和石油醚；芳烃，如 苯、甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、和二甲苯；卤代烃，如二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷；以及醚，如二乙醚、二异丙醚、 四氢呋喃和1,4-二氧杂环己垸；N,N-二甲基甲酰胺；以及二甲亚砜。该
反应可以在-5(TC至IO(TC、更优选-l(TC至50。C的温度下进行1分钟至 l天，更优选20分钟至5小时。
歩骤1B
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用烷基化 剂1-2将式1-3的化合物烷基化而制备式1-4的化合物。适宜的溶剂的 例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、 乙二醇二甲醚或l,4-二氧杂环己垸。适宜的碱的例子包括：垸基锂，如 正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；芳基锂，如苯基锂或萘基锂；氨化 金属，如氨化钠或二异丙基氨化锂；以及碱金属氢化物，如氢化钾或 氢化钠。该反应可以在-50。C至200°C、通常为-10。C至IO(TC的温度下 进行5分钟至72小时、通常为为30分钟至36小时。
步骤1C
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中在碱的存在下，将式l-3 的化合物与式1-5的醛化合物进行醇醛縮合反应而制备式1-6的化合 物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚 砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚或l,4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包 括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化 铯、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、吡啶、甲基吡啶、 4-(N,N-二甲基氨基)卩比啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗 啉和N-甲基哌啶。该反应可以在-5(TC至250。C、通常为-10。C至150°C 的温度下进行5分钟至72小时、通常为为30分钟至24小时。
步骤ID
在此步骤中，可以通过在惰性溶剂中用还原剂来还原式1-6的烯烃
化合物而制备式l-4的化合物。适宜的溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、
乙酸乙酯、四氢呋喃（THF)或其混合物。该还原反应可以在己知的 氢化条件下，在金属催化剂（例如，镍催化剂如阮内镍、钯催化剂如 Pd-C、铂催化剂如Pt02、或者铑催化剂如RuCl2(Ph3P)3)的存在下，在
氢气氛下或在如肼或甲酸之类的氢源的存在下进行。如果需要，该反 应在酸性条件下如在盐酸或乙酸的存在下进行。该反应可以在-5(TC至 200°C、通常为-10。C至IO(TC的温度下进行5分钟至72小时、通常为 为30分钟至36小时。
步骤1E
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中在碱的存在下，将式l-4 的化合物与甲醛或低聚甲醛进行霍纳-埃蒙斯反应而制备式1-7的化合 物。适宜的溶剂的例子包括：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚 砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水、或者1,4-二氧杂环己烷。适宜 的碱的例子包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸亚铊(I)、甲醇钠、乙醇钠、叔 丁醇钾、氢化钾或氢化钠。该反应可以在0。C至20(TC、通常为5(TC至 150。C的温度下进行5分钟至72小时、通常为30分钟至50小时。
步骤1F
在此步骤中，可以根据文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1541.)而制备式1-8的化合物。式1-10的化合物可以通过将式1-8的 化合物与式l-9的enone化合物在反应惰性溶剂中在碱的存在下进行迈 克尔加成反应而制备。适宜的溶剂的例子包括：乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和l,4-二氧杂 环己烷。适宜的碱的例子包括：三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡 啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸铯。该反应可以在0t:至20(rC、通常为25。C至IO(TC的温度 下进行5分钟至60小时、通常为30分钟至30小时。
步骤1G
在此步骤中，可以通过在反应惰性溶剂中，在碱存在下用烷基化 剂1-2将式1-10的化合物烷基化而制备式1-11的化合物。适宜的溶剂 的例子包括：四氢呋喃、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1,4-二氧杂环 己烷。适宜的碱的例子包括：双(三甲基甲硅垸基)氨化锂；双(三甲基 甲硅烷基)氨化钠；双(三甲基甲硅垸基)氨化钾；氨化金属，例如氨化 钠或二异丙基氨化锂；以及碱金属氢化物，例如氢化钾或氢化钠。如 果需要，该反应可以在存在或不存在如N,N'-二甲基丙烯基脲 (DMPU)、六甲基磷酰胺（HMPA)、或者N，N,N，，N，-四甲基乙二胺 (TMEDA)之类的添加剂的情况下进行。该反应可以在-10(TC至200 °C、通常为-80。C至IO(TC的温度下进行5分钟至72小时、通常为30 分钟至36小时。
步骤1H
在此步骤中，式1-11的化合物可以通过在反应惰性溶剂中在存在 或不存在碱的情况下将式1-8的化合物通过与式1-7的烯酮化合物进行 迈克尔加成反应而制备。适宜的溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、四氢 呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、 水和1，4-二氧杂环己烷。适宜的碱的例子包括：三乙胺、三丁胺、二异 丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以 在0'C至20(TC、通常为25。C至100。C的温度下进行1小时至2周、通 常为5小时至10天。
步骤II
在此步骤中，可以通过将式1-11的酯化合物在溶剂中水解而制备 式1-12的酸化合物。
水解可以通过传统方法进行。在典型方法中，水解在碱性条件下， 例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。适宜的溶剂包
括例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，
如四氢呋喃（THF)、 1,2-二甲氧基乙垸（DME)、和1,4-二氧杂环己烷；
酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺（DMF)和六甲基磷酸三胺（hexamethyl phospholictriamide);以及亚砜，如二甲亚砜（DMSO)。该反应可以在 -20卩至IO(TC、通常为2(TC至75"C的温度下进行30分钟至48小时、 通常为60分钟至30小时。
水解也可以在酸性条件下（例如在卤化氢如氯化氢和溴化氢、磺 酸如对甲苯磺酸和苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鑰、以及羧酸如乙酸和三 氟乙酸的存在下）进行。适宜的溶剂包括例如醇，如甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、和乙二醇；醚，如四氢呋喃（THF)、 1,2-二甲氧基乙垸（DME)、和l,4-二氧杂环己垸；卤代烃，如二氯甲烷、 1，2-二氯乙垸；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺（DMF)和六甲基磷酸三 胺；和亚砜，如二甲亚砜（DMSO)。该反应可以在-20。C至IO(TC、通 常为O'C至65T的温度下进行30分钟至24小时、通常为60分钟至10 小时。
步骤1J
在此步骤中，可以通过在惰性溶剂中在存在或不存在偶联剂的情 况下，将式1-13的胺化合物与式1-12的酸化合物进行偶联反应而制造 式（I)的酰胺化合物。如果需要，该反应可以在存在或不存在如1-羟 基苯并三唑（HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑之类的添加剂的情况下进 行。适宜的溶剂的例子包括：丙酮；硝基甲烷；N,N-二甲基甲酰胺 (DMF);环丁砜；二甲亚砜（DMSO); l-甲基-2-吡咯烷酮（NMP);
2-丁酮；乙腈；卤代烃，如二氯甲垸、1,2-二氯乙烷、氯仿；以及醚，
如四氢呋喃和1,4-二氧杂环乙垸。该反应可以在-20'C至IO(TC、更优 选大约O"C至6(TC的温度下进行5分钟至1周、更优选30分钟至24 小时。适宜的偶联剂是通常在肽合成中使用的那些，包括，例如，二 酰亚胺（例如二环己基碳二亚胺（DCC)和水溶性碳二亚胺（WSC))、 六氟磷酸O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲脲鐺（HBTU)、 2-乙氧基-N-乙氧基羰基-l,2-二氢喹啉、四氟硼酸2-溴-l-乙基吡啶鑰（BEP)、氯化 2-氯-l,3-二甲基咪唑啉錄、六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基) 辚（BOP)、偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷 酸二乙酯、碘化2-氯-l-甲基吡啶鐺、N,N，-羰二咪唑、苯并三唑-l-基磷酸二乙酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯。如果需要，反应可以在碱的
存在下进行，例如N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)
吡啶和三乙胺。
或者可以经由酰卤来形成式（I)的酰胺化合物，酰卤本身可以通
过式1-12的化合物与如草酰氯、三氯氧磷和亚硫酰二氯之类的卤化剂 的反应来获得。所得酰卤随后可以通过与式1-13的胺化合物在与如上 所述类似的条件下反应转化成式（I)的酰胺化合物。
方案2
在上式中，Ra和I^如上定义。
歩骤2A
在此步骤中，可以通过式1-8的化合物与式2-l的烯酮化合物的迈 克尔加成反应而制备式2-2的化合物。该反应与方案1中步骤1H基本 相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2B
在此步骤中，可以通过式2-2的化合物的水解而制备式2-3的酸化 合物。该反应与方案l中步骤1I基本相同，并且可以以与其相同的方
式和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2C
在此步骤中，可以通过式1-13的胺化合物与式2-3的酸化合物的 偶联而制备式2-4的酰胺化合物。该反应与方案1中步骤1J基本相同， 并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤2D
在此步骤中，式2-4的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下 转化成式2-5的化合物。该反应与方案1中步骤1A基本相同，并且可 以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
歩骤2E
在此步骤中，可以通过式2-5的化合物与式R5H的化合物在碱的 存在下在反应惰性溶剂中反应而制备式（I)的化合物。适宜的溶剂的 例子包括：乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚、甲 苯、乙二醇二甲醚和1,4-二氧杂环乙垸。适宜的碱的例子包括：氢氧化 锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、 碳酸铯、碳酸亚铊(I)、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、氟化铯、四丁基 氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、吡啶、甲基吡淀、4-(N,N-二 甲基氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。该反应可以在0r至25(TC、通常为-10。C至15(TC的温度下 进行5分钟至72小时、通常为30分钟至36小时。
方案3
步骤3A
在此步骤中，式2-2的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下 转化成式3-1的具有离去基团L1的化合物。该反应与方案2中步骤2D 基本相同，并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件 进行。
步骤3B
在此步骤中，可以通过用式R"H的化合物替换式3-1的化合物的 离去基团而制备式3-2的化合物。该反应与方案2中步骤2E基本相同， 并且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
歩骤3C
在此步骤中，可以通过式3-2的化合物的水解而制备式3-3的化合 物。该反应与方案l中步骤1I基本相同，并且可以以与其相同的方式 和使用相同的试剂和反应条件进行。
步骤3D
在此步骤中，可以通过式1-13的胺化合物与式3-3的酸化合物的 偶联来制备式（I)的化合物。该反应与方案1中步骤1J基本相同，并 且可以以与其相同的方式和使用相同的试剂和反应条件进行。
在上述方案1至3中，适宜的溶剂的例子包括在每一步骤中所述 的那些溶剂的任何两种或更多种的混合物。
上述一般合成中的起始物料可以在市场上获得，或者可以通过本 领域技术人员已知的传统方法获得。
可以通过传统方法如重结晶或色谱提纯法来分离和提纯式（I)的 化合物和上述制备方法中的中间体。
上述各种一般方法可用于在所需化合物的逐步形成中的任何阶段 引入所需基团，并且要理解的是，这些一般方法可以在这种多段合成中以不同的方式结合。当然应该选择多段方法中的反应次序以使所用 反应条件不会影响最终产物中所需的分子中的基团。
评价生物活性的方法：
已经发现式（I)的化合物对ORLl-受体具有亲合力，并且具有 ORL-l受体拮抗剂活性。因此，这些化合物可以作为需要这类药剂的 哺乳动物受试者、尤其是人类的止痛药、消炎药、利尿剂、麻醉剂、 神经保护剂、抗高血压药和抗焦虑药和类似物。亲合力、拮抗剂活性 和止痛活性可以分别通过下列试验证实。
对ORLl-受体的亲合力： ORL-l受体结合检定：
将人ORLl受体转染HEK-293细胞膜（PerkinElmer)在室温下用 0.4 nM卩H]孤啡肽、l.O毫克小麦胚芽凝集素（WGA)涂布的SPA珠 和各种浓度的受试化合物，在最终体积为200微升的含10 mM MgCl2 和1 mM EDTA的50 mM HEPES缓冲剂（pH为7.4)中培养45分钟。 通过添加l iiM未标注的孤啡肽，测定非特异性结合（NSB)。在反应 之后，将检定板以1,000 rpm离心1分钟，然后通过WALLAC 1450 MicroBeta Trilux测量放射性。
在ORL1受体结合检定中测试实施例的化合物。Ki值列在下表中。
实施例
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