一种高浓度呋喃西林微乳冲洗液及其制备方法和用途
阅读：425发布：2022-01-24
专利汇可以提供一种高浓度呋喃西林微乳冲洗液及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种高浓度呋喃西林微乳冲洗液及其制备方法和用途。该微乳冲洗液与Solutol HS 15合用可获得良好的乳化效果，得到粒径小且稳定的微乳，且所形成微乳的 表面活性剂 膜较单独使用Solutol HS 15更稳定，有利于将呋喃西林包裹在疏 水 区，不容易 泄漏 入水相中；使用共乳化剂磷脂、胆盐，其 粘度 低、毒性低，适合于注射 给药 。该微乳冲洗液具有良好的 稳定性 和更长的有效期，更高的临床用药的安全性和患者的依从性，赋予了其更高的临床医生用药方便性，且价格合理、适合于大量生产。本发明具有更好的储存和运输稳定性，制备工艺简单， 质量 控制简便，生产成本较低，便于工业化生产。，下面是一种高浓度呋喃西林微乳冲洗液及其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的该微乳冲洗液包含有以下成分：呋喃西林、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15、注射用油、磷脂和其他水性成分；
所述的呋喃西林的含量为重量百分比0.02％～2％；
所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15的含量为重量百分比1％～12％；
所述的注射用油的含量为重量百分比1％～7％；
所述的磷脂的含量为重量百分比0.1％～5％；
所述的其他水性成分是包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂或抗氧剂中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的呋喃西林的含量为重量百分比0.1％。
3.根据权利要求1所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15的含量为重量百分比3％～8％。
4.根据权利要求1所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的注射用油的含量为重量百分比3％～6％。
5.根据权利要求1所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的磷脂的含量为重量百分比3％～6％。
6.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的注射用油是包括那些对呋喃西林亲和性较高的注射用油。
7.根据权利要求6所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的注射用油是包括合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯，或者其他可注射用油或他们的混合物中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的脂肪酸甘油三酯是包括甘油三酯、大豆油或其他可供注射用油或他们的混合物中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的脂肪酸甘油三酯是中链甘油三酯。
10.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的磷脂是包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其它注射用磷脂中或它们的混合物中的一种或多种。
11.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的等渗调节剂是包括葡萄糖、甘油、氯化钠或其它可注射用等渗调节剂中的一种或几种。
12.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的pH调节剂是包括氢氧化钠、盐酸或其它可注射用pH调节剂或其盐类中的一种或几种。
13.根据权利要求12所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的pH调节剂是氢氧化钠或盐酸。
14.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的金属离子螯合剂是包括乙二胺四乙酸及其盐类中的一种或几种。
15.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的抗氧剂是包括维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸或其它氨基酸类抗氧剂中的一种或几种。
16.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的微乳冲洗液还含有另一种共乳化剂胆盐或其酸根中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的胆盐是包括甘氨胆酸、去氧胆酸或其它注射用胆酸或其混合物的药学可接受盐类中的一种或多种。
18.根据权利要求16所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的胆盐的含量为以酸根计的重量百分比0.1％～1.5％。
19.根据权利要求18所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的胆盐的含量为以酸根计的重量百分比0.2％～1％。
20.根据权利要求16所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的微乳冲洗液是血浆等渗的，pH为4.0～8.0。
21.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的微乳冲洗液是血浆等渗的，pH为4.0～8.0。
22.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的微乳冲洗液的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备疏水相：将呋喃西林、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15、磷脂溶解于注射用油中；
(2)制备水相：将胆盐或其酸根和其他水性成分溶解于水中，调节pH值为4～8；
(3)在搅拌下，将水相缓慢加入疏水相中，持续搅拌，得到微乳冲洗液粗品；或通过均质机均质，使迅速达到平衡，得到微乳冲洗液粗品；
(4)将微乳冲洗液粗品经过适当的方法除菌，即得无菌的呋喃西林微乳冲洗液。
23.根据权利要求22所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的微乳冲洗液的制备方法的步骤(2)优选如下：
(2)制备水相：将胆盐或其酸根和其他水性成分溶解于水中，调节pH值为4～8。
24.根据权利要求22所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的微乳冲洗液的制备过程中的前三个步骤在氮气或其他惰性气体保护下进行。
25.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液在制备抗局部感染产品中的应用。
26.根据权利要求1至5任一项所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的组合物在制备抗局部感染产品中的应用。
27.根据权利要求25所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的应用，其特征在于，所述的抗局部感染产品是用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究局部感染的微乳冲洗液，是一种降低伤口处微生物含量的伤口抗菌冲洗液。
28.根据权利要求25所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的应用，其特征在于，所述的局部感染是包括临床常见的由外界或内部对皮肤、黏膜等不良刺激而造成的各种损害导致的局部伤口处微生物含量明显上升的炎症反应。
29.根据权利要求25所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的应用，其特征在于，所述的局部感染是包括皮肤感染、黏膜感染或伤口感染中的一种或多种。
30.根据权利要求25所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的应用，其特征在于，所述的抗局部感染产品的应用是在创伤、烧伤、化脓性皮炎、中耳炎、泪囊炎、阴道炎、膀胱冲洗或褥疮中的一种或多种中的应用。
31.根据权利要求25所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的应用，其特征在于，所述的抗局部感染产品的应用是在外科手术、外伤、创伤、烧伤(II、III度)、烫伤或感染性伤口的清洗、清创、湿敷，皮肤移植及器械的临时浸泡；泌尿科的内镜手术前后的灌注冲洗、湿敷尿道口治疗卧床病人排尿困难；口腔科的口腔术后口腔护理；消化科的细菌性痢疾的辅助治疗；皮肤科的化脓性皮炎、脓包疮、褥疮、接触性皮炎或寻常痤疮；眼科的泪囊炎应用其他药物前泪道的冲洗、内眼术前结膜囊的冲洗；耳鼻喉科的急、慢性化脓性炎症及手术时预防感染；妇(男)科多用于外阴部的清洗、阴道炎、一般外阴轻微炎症、性生活前后必要的清洗、人工流产术前内外阴冲洗、肠移植阴道形成术后护理；骨科的慢性骨髓炎病灶清除后的灌注冲洗；其他科室的代替凉开水作为氧气湿化液中的一种或多种中的应用。
32.根据权利要求31所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的应用，其特征在于，所述的急、慢性化脓性炎症及手术时预防感染是外耳炎的创面清洗、急性咽喉炎症患者可用本品含漱、一般鼻腔感染的冲洗或鼻腔微创手术的局部冲洗中的一种或多种。
33.根据权利要求16所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液在制备抗局部感染产品中的应用。
34.根据权利要求16所述的高浓度呋喃西林微乳冲洗液的组合物在制备抗局部感染产品中的应用。
一种高浓度呋喃西林微乳冲洗液及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是涉及一种伤口消毒的医药类产品，更具体地说是涉及一种降低伤口处微生物含量的伤口抗菌微乳冲洗液及其制备方法和用途，再具体地说是涉及一种呋喃西林微乳冲洗液及其制备方法和用途。
背景技术
[0002] (一)呋喃西林研究的基本情况
[0003] 1、概述
[0004] 呋喃西林溶液(Furacilin Irrigation Solution)一般分为呋喃西林冲洗液与灭菌呋喃西林溶液，为临床常用医疗机构制剂，收载于《中国医院制剂规范》(西药制剂第二版)。
[0005] 呋喃西林溶液作为医院临床常用的局部抗菌药物，可用于治疗皮肤、黏膜及伤口感染，一般0.01％～0.02％呋喃西林水溶液就可以治疗一般的皮肤感染，根据伤口大小用消毒棉花浸透了擦洗。上海解放军八五医院主要用于长期住院治疗患者的膀胱冲洗。
[0006] 最大优点是毒性低，细菌对其不易产生耐药性，深受医患双方的欢迎；最大缺点是其中呋喃西林浓度过低(1∶5000)，抗菌作用强度不能满足长期使用患者的治疗需要，且长期放置易析出结晶，故市面上未有销售，多为医院自制。呋喃西林溶液多按照《中国医院制剂规范》配制，以0.1％苯甲酸钠作为助溶剂。
[0007] 2、呋喃西林的基本情况
[0008] 呋喃西林(Nitrofurazone，中文别名：呋喃新、呋喃星、硝基呋喃腙，英文别名：Furacilin，Mammex，Nifuzon，Nitrofural，Vabrocid)。
[0010] 【分子式】C6H6N4O4
[0011] 【结构式】见左。
[0012] 【分子量】198.14
[0013] 【性状】为柠檬黄色细微结晶性粉末；无臭，味苦。
[0014] 【物理性质】黄色结晶性粉末。熔点236～240℃(分解)。
[0015] 1份该品可溶于4200份水或590份乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
[0016] 饱和溶液的pH为6.0～6.5。无臭，味苦。日光下色渐变深。
[0017] 【用途及用法】
[0018] 消毒产品，属抗(抑)菌洗剂，临床仅用作消毒防腐药，用于皮肤及粘膜的感染，如化脓性中耳炎、化脓性皮炎、急慢性鼻炎、烧伤、溃疡等。对组织几无刺激，脓血对其消毒作用无明显影响。
[0019] 【用法与用量】局部外用：0.01％～0.02％灭菌水溶液湿敷、冲洗创面或灌洗腔道。0.2％～1％软膏涂敷。
[0020] 【注意事项】
[0021] (1)对呋喃类药物过敏者忌用。
[0022] (2)口服有过敏反应，如休克、气喘、气闷、皮疹等；尚有胃肠道反应、药热、嗜酸性白细胞增多症及神经症状如幻听、幻视、幻觉、头晕、失眠及多发性末梢神经炎等。
[0023] 局部应用偶尔引起皮肤过敏反应。
[0024] 【贮藏】避光，密闭保存。
[0025] 【有效期】18个月。
[0026] 【制剂】软膏：0.2；灭菌溶液；0.02％。
[0029] 对敏感菌的杀菌浓度为13～20μg/ml，抑菌浓度为5～10μg/ml。本品100℃煮沸90分钟，不影响抗菌效力。因副作用过大，不可内服，口服毒性大。
[0030] 【参考资料】《美国药典》29版，《新编全医药学大词典》
[0031] 3、呋喃西林冲洗液的处方及基本理化性质
[0032] 本品含呋喃西林(C6H6O4N4)应为标示量的90.0％～110.0％。
[0033] 【处方】
[0034]
[0036] 【性状】本品为黄色的澄清液体。
[0037] 【鉴别】(1)取本品2ml，加氢氧化钠试液1滴，溶液显深橙红色。
[0038] (2)取本品20ml，加锌粒2粒，乙醇5ml，稀硫酸10ml，置水浴上加热，溶液渐渐变成几乎无色的溶液。
[0039] 【检查】应符合洗剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录I S)。
[0040] 【含量测定】精密量取本品2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在375nm的波长处测定吸光度，按C6H6O4N4的吸收系数(E1％1cm)为790计算，即得。
[0041] 【类别】消毒防腐药。
[0042] 【规格】0.02％
[0043] 【贮藏】遮光，密封保存。
[0044] 【有效期】12个月
[0045] 4、呋喃西林冲洗液的用法及用量
[0046] 有关医疗机构使用该品种一般包括两种情况：一是用于腔道冲洗，二是用于湿敷患处。
[0047] 呋喃西林溶液用于腔道冲洗时，其制剂对无菌要求较高，因此处方中要求使用注射用水，且应采取终端灭菌工艺。如果外用于湿敷患处，对无菌度的要求虽不如冲洗剂高，但也可能接触创面，成品也应进行灭菌。
[0048] 呋喃西林本身为抗菌药，具有消毒防腐作用，因此可以取消处方中的防腐剂。为保证灭菌工艺的可操作性，应将制剂包装统一为玻璃输液瓶，装量不变。呋喃西林上的瓶口包装一般使用反口丁基胶塞，医生护士使用更方便、使用泡沫包装在运输途中不易破碎。
[0049] (二)呋喃西林冲洗液的临床应用
[0050] 呋喃西林有着100多年悠久的临床用药历史，一直使用至今，疗效可靠安全，是可用于手术腔道冲洗的消毒剂。
[0051] 呋喃西林是各个医院的必备产品，原属医院自配的医院制剂，医生熟悉，临床用量相当大，有点规模的医院每月平均有上万瓶用量。
[0052] 临床应用：外用于创伤、烧伤、化脓性皮炎、中耳炎、泪囊炎、阴道炎、膀胱冲洗、褥疮等。
[0053] 1、外科
[0054] 多用于外科手术、外伤、创伤、烧伤(II、III度)、烫伤及感染性伤口的清洗、清创、湿敷，以预防感染，还可应用于皮肤移植及器械临时浸泡(清创过程比较长时)。
[0055] 拟行外科手术时，皮面清洗，备皮清洗，缝合后表皮清洗。在配合外科手术使用时，宜先排脓，以提高疗效。清创时，应在双氧水使用前应用。烧伤时，用本品湿敷创面，微小烧伤可制成含药纱布敷贴。
[0056] 2、泌尿科
[0057] 2.1用于膀胱冲洗预防插导尿管引起的尿路感染。用本品冲洗的导尿管可以抑制引起的绝大多数致病菌，包括革兰氏阴性菌，而且高温高压消毒并不影响呋喃西林在导尿管上的抗菌活性及含量。龚兴霞等在《现代护理》中发表“长期留置尿管患者膀胱冲洗用液的探讨”报道，本品用于膀胱冲洗预防尿路感染效果比生理盐水更显著。目前，美国FDA已批准使用呋喃西林冲洗膀胱预防尿路感染。
[0058] 2.2使用本品冲洗膀胱时，冲洗频率：每日1次或2次，但有学者认为泌尿系统感染与膀胱冲洗频率有关，冲洗频率越高，感染机率越高，应尽量避免膀胱冲洗，鼓励病人多喝水，用生理方法冲洗膀胱比被动人工方法好；罗雯霏等在《临床和实验医学杂志》中发表“不同温度呋喃西林冲洗液对前列腺术后止血效果的临床观察”报道，用等温的呋喃西林溶液冲洗膀胱对减少前列腺增生症术后膀胱出血、控制膀胱痉挛及影响体温变化最小，因此35～37℃是持续膀胱冲洗的最适温度；冲洗速度：100～140gtt/min对病人生命体征无影响。
[0059] 2.3本品可用于内镜手术前后的灌注冲洗；膀胱镜检查前后的灌注冲洗；膀胱镜、内镜治疗器械的浸泡。
[0060] 2.4还可用于湿敷尿道口治疗卧床病人排尿困难，因为呋喃西林刺激了泌尿系统，促使了病人排尿，解除了排尿困难(陈辉、陶新玲、王爱萍.呋喃西林液湿敷尿道口治疗卧床病人排尿困难307例临床观察【J】.新疆医学，2007，37：348)。
[0062] 用于口腔术后口腔护理，气囊上吸引加本品冲洗可预防或减轻经口气管插管患者呼吸机相关肺炎的发生，义齿的浸泡清洗，还用于牙龈、上下颚、粘膜组织感染，如口腔溃疡、牙槽脓肿、急性口腔炎、口腔底蜂窝组织炎、舌苔厚重等，患者含漱，每天6～8次，可抑菌、杀菌、消炎。口腔粘膜烧伤时用本品含漱5min，3％双氧水、0.9％氯化钠溶液依次冲洗口腔，干纱布拭干，涂碘甘油，1次/4h，全身应用抗生素，对创面的愈合良好(李士民，常贵华，姜文荃.口腔黏膜烧伤的治疗【J】.实用医学杂志，2003，20(6)：467)。
[0063] 4、消化科
[0064] 本品灌肠用于细菌性痢疾的辅助治疗，止泻作用显著。本品为等渗溶液，既不使肠组织脱水，又防止肠组织吸收水分时把毒素带入血中，起到了消炎、减少肠腔内痢疾杆菌数量和降低体温的作用。灌肠时，维持本品温度20～25℃，用量1000ml，灌入肠腔后保留20～30min，儿童和老年人酌情减量，每日1次，共3次(斯琴高娃，魏宇宁，何艳平等.呋喃西林盐水溶液灌肠用于细菌性痢疾辅助治疗的效果观察【J】.沈阳部队医药，1996，9(5)：
472)。
472)。
[0065] 5、皮肤科
[0066] 用于化脓性皮炎、脓包疮、褥疮、接触性皮炎，还可用于寻常痤疮。用本品冲洗，或浸湿纱布敷于患处。用于褥疮时，可在冲洗、清创后，敷于创面，或直接制成纱布含药褥，患者卧其上(注意时间不要超过一个小时)，每天数次。外阴皮炎、湿疹：在应用其他药物前，冲洗并湿敷患处15min(程锡芳、黄小玲等.金因肽与呋喃西林溶液联用治疗老年男性阴囊湿疹30例疗效观察【J】.中国现代护理杂志，2006，20(3)：718)。
[0067] 6、眼科
[0068] 用于泪囊炎应用其他药物前泪道的冲洗、内眼术前结膜囊的冲洗(崔迎明.呋喃西林冲洗泪道治疗慢性泪囊炎【J】.临床眼科杂志，2002，10(2)：190)。
[0069] 7、耳鼻喉科
[0071] 8、妇(男)科
[0072] 外阴部的清洗：电灼、高频治疗前的清洗、其他外用药物敷贴前的清洗；阴道炎：治疗前清洗、自持频洗、应用其他药物前的冲洗；一般外阴轻微炎症：卫生巾用本品浸湿使用；性生活前后必要的清洗；人工流产术前内外阴冲洗；还用于肠移植阴道形成术后护理(李懿蔚，陈红等.先天性无阴道围手术期的护理进展【J】.现代护理，2007，13(25)：
2447-2448)。
2447-2448)。
[0073] 9、骨科
[0074] 用于慢性骨髓炎病灶清除后的灌注冲洗，复发率比使用碘伏低(朱敏、周全、邬健明等.呋喃西林液灌注冲洗治疗慢性骨髓炎【J】.西南国防医药，2008，18(2)：241-242)。
[0075] 10、其他临床应用
[0076] 本品可代替凉开水作为氧气湿化液，能减少湿化液的带菌率以及更换次数，又起到消毒、湿润的目的(范玲.呋喃西林溶液用于氧气湿化液的研究【J】.医学文选，2000，19：73-74)。
[0077] 11、临床应用注意事项
[0079] 本品日光下颜色会逐渐加深，经日光直射2周后，效力减至一半，18日后效力全失，因此应避光贮藏。
[0080] 本品为无菌溶液，一经开启应在4小时内使用，未用完的应弃去。
[0081] 本品用作膀胱冲洗、灌肠时，应将药液热至体温，有助于治疗。
[0082] 当室温较低时，本品易析出结晶，用温水加热使结晶溶解后，摇匀即可使用。
[0083] 12、呋喃西林冲洗液与同类产品的比较
[0084]
[0085] 13、呋喃西林冲洗液的不良反应报道
[0086] 靳凤柱、张红梅报道(1∶5000呋喃西林外用冲洗液引起中毒性精神病1例，河南外科学杂志，2004年6期)：患者男，48岁，住院号：284842，因饮酒造成食管自发破裂，全麻下行食管穿孔修补术，术后18天出现食管瘘及后纵隔脓肿，严重感染入院。引出约200ml黄色粘稠脓液，于6月3日全麻下行纵隔引流术，6月12日行空肠造瘘术。患者于6月3日术后用1∶5000呋喃西林液冲洗，每日4000ml，共冲洗16天后，患者于6月18日夜间出现谵妄状态，意识朦胧，对答不切题，含糊不清，且逐渐加重，二目定视，瞳孔中等大小，对光反应存在，表现神志恍惚，幻视幻听，烦燥不安，整夜不寐、躁狂，手脚乱动，痛觉迟钝、腱反射低等。患者一直平卧位。经美兰液口服从胸腔引流出美兰液，证实食管瘘与胸腔相通，较长时间用呋喃西林大量冲洗，药液从食管瘘口进入胃肠吸收，尿液呈棕色，出现蓄积性中毒，造成了中毒性精神病。因果关系明确，立即停止呋喃西林液，改用生理盐水冲洗，5日后患者精神症状未得到缓解，给予氯丙嗪注射液，一次50mg，一日2次肌注，共注射7针，患者精神症状基本消失。
[0087] 范尚坦等(中国药业2007；16(5)：30)认为苯甲酸钠作为助溶剂效果不够理想：首先苯甲酸钠为弱酸强碱盐，溶液偏碱性，而呋喃西林溶液在偏酸性(pH值为5左右)时最为稳定，且以苯甲酸钠为助溶剂时，若灭菌温度掌握不当或存放时间较长，溶液颜色均会明显加深；其次，即使是1∶5000浓度的呋喃西林溶液，在放置过程中仍有不少沉淀出现，稳定性欠理想。该研究(中国药业2007；16(5)：30)以不同浓度的苯甲酸、硼酸以及苯甲酸加硼酸作助溶剂，通过含量测定、澄明度观察、3个月留样观察和稳定性试验，寻找合适的助溶剂及其浓度。结果0.02％及0.03％的苯甲酸、0.02％苯甲酸+0.2％硼酸、0.03％苯甲酸+0.4％硼酸均能使呋喃西林溶液浓度达到1∶3000，质量稳定，放置3个月不析出结晶。但是，该论文报道的浓度高于1∶3000的呋喃西林溶液质量仍不稳定。
[0088] (三)表面活性剂的研究概况
[0089] 表面活性剂的种类很多，分类方法也有多种，如根据用途可将表面活性剂分为润湿剂、渗透剂、乳化剂、分散剂、柔软剂、抗静电剂、洗涤剂等。
[0090] 比较常见的是根据表面活性剂在水溶液中的电离特性而将其分为阴离子、阳离子、两性离子以及非离子四大类的分类方法。
[0091] 1、阴离子表面活性剂
[0093] (1)脂肪酸盐(RCOO-M+)
[0094] 是亲水基为羧基的阴离子表面活性剂，包括高级脂肪酸的钾、钠、铵盐以及三乙醇铵盐。在水中电离后起表面活性作用的部分是脂肪酸根阴离子。如：
[0095] 电离
[0096] RCOONa——＞RCOO-+Na+
[0097] 脂肪酸盐表面活性剂是历史上开发最早的阴离子表面活性剂，也是重要的洗涤剂，目前仍是皮肤清洁剂的重要品种。
[0098] ①肥皂是最常见的脂肪酸盐阴离子表面活性剂
[0099] 肥皂的主要性能特点是它的水溶液的pH在0.9～9.8，呈弱碱性，它有良好的润湿、发泡、去污等作用而被广泛用作洗涤剂。
[0100] 肥皂的缺点是耐硬水性能差，在硬水中使用肥皂不仅洗涤力差，同时生成的钙皂污垢在酸水中悬浮并且粘附在衣物上很难去除。肥皂与硬水中的钙、镁等离子反应生成皂垢，不但增，氍加肥皂的耗费，而且粘结在衣物上产生的斑点会使衣物发硬。含有皂垢的布在印染加工时会造造成染色不匀。
[0101] 肥皂在酸性介质中会转变成不溶于水的游离脂肪酸，会使皂液变混浊并粘附在衣物上不易被除去。因此肥皂只能在中性和碱性介质中使用。通常使用肥皂时常配合加入适量纯碱以保持皂液pH在10左右，其目的为防止肥皂水解和提高洗涤效果。注意在去除酸性污垢或在酸性媒液中不能使用肥皂。
[0102] 软脂酸盐和硬脂酸盐水溶性差，要充分发挥它们的洗涤能力往往需要在较高温度条件下使用，而含有不饱和键的油酸盐比较适合在较低温度的洗涤场合。以上的高碳脂肪酸盐隘由于在水中溶解度太低，但油溶性好，所以适合作掺水干洗溶剂中的表面活性剂(变性皂)，脂肪酸的有机胺盐和二乙醇胺、三乙醇胺盐大多表现为油溶性的，常用作乳化剂、润湿剂，如三乙醇胺肥皂常在有机溶剂中作乳化剂。
[0104] 脂肪酸盐除了常见的肥皂外，还有这种形式的羧酸盐，如用多肽混合物与脂肪酰氯发生缩合反应制成的N-烷酰基多肽。其中用油酰氯与脱脂皮屑等废蛋白的水解产物缩合制成的表面活性剂，商品名为雷米邦A(Lamepon A)，中国商品名为613洗涤剂，化学名称为N-油酰基多缩氨基酸钠(或N-油酰基多肽)。
[0105] 雷米邦A在毛纺、丝绸、合成纤维及印染工业等纺织部门常做洗涤剂、乳化剂、扩散剂，也可做金属清洗剂和皮肤清洁剂，由于它结构中的多肽部分化学结构与蛋白质相似，对皮肤刺激性低，可形成良好的保护胶体，因此也适用于头发用品和香波中或用于护肤香脂中。用它洗涤丝、毛等蛋白质类纤维织品，有洗后柔软、富有光泽、弹性的优点。它有很强的乳化力，如22份雷米邦A可乳化1000份植物油。并且它对钙皂有很强的分散力。它在中性和碱性介质中稳定，在碱性介质中去污力更佳。但在pH值小于5的介质中会以沉淀形式析出。由于它的吸湿力强，通常不制成粉状产品，商售为黄棕色粘稠状液体产品，活性物含量为32％～40％。
[0106] 制造雷米邦A的多肤部分的原料来自皮屑、蚕蛹、猪毛、鸡毛、骨胶、豆饼、菜籽饼等蛋白质下脚料，经水解后得到水解蛋白液。油酰氯与水解蛋白液中的多缩氨基酸钠缩合即得到雷米邦A。
[0107] (2)磺酸盐(R-SO3-M+)
[0108] 把在水中电离后生成起表面活性作用阴离子为磺酸根(R-SO3)者称为磺酸盐型阴离子表面活性剂，包括烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基磺酸盐、α-磺基单羧酸酯、脂肪酸磺烷基酯、琥珀酸酯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、石油磺酸盐、木质素磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐等多种类型，其中比较重要和常用作洗涤剂的有下列几种。
[0109] ①烷基苯磺酸钠(LAS或ABS)
[0110] 烷基苯磺酸钠通常是一种黄色油状液体，通式为CnH2n+1HC6H4SO3Na，其疏水基为烷基苯基，亲水基为磺酸基。
[0111] 其早期产品为四聚丙烯苯磺酸钠(ABS)，由于烷基部分带有支链，所以生物降解性差，20世纪60年代各国相继改为生产以正构烷烃为原料的直链烷基苯磺酸钠(LAS)。烷基苯磺酸盐不是纯化合物；烷基组成部分不完全相同，因此烷基苯磺酸盐性质受烷基部分碳原子数、烷基链支化度、苯环在烷基链的位置、磺酸基在苯环上的位置及数目以及磺酸盐反离子种类影响而发生很大变化。
[0112] 烷基苯磺酸盐是阴离子表面活性剂中最重要的一种品种，也是中国合成洗涤剂的主要活性成分。烷基苯磺酸钠去污力强、起泡力和泡沫稳定性以及化学稳定性好、而且原料来源充足、生产成本低，在民用和工业用清洗剂中有着广泛的用途。
[0113] I、支链烷基苯磺酸盐(ABS)
[0114] 当高级烯烃(如十二碳烯)与苯发生反应时，生成支链烷基苯，再与浓硫酸发生磺化反应，得到支链型烷基苯磺酸，与碱(NaOH)中和后得到支链型烷基苯磺酸钠盐，其中十二烷基苯磺酸钠是最常见的产品。
[0115] 十二烷基苯磺酸钠是一种性能优良的合成阴离子表面活性剂，它比肥皂更易溶于水，是一种黄色油状液体。易起泡由于它的泡沫粘度低所以泡沫易于消失。它有很好的脱脂能力并有很好的降低水的表面张力和润湿、渗透和乳化的性能。它的化学性质稳定，在酸性或碱性介质中以及加热条件下都不会分解。与次氯酸钠过氧化物等氧化剂混合使用也不会分解。它可以用烷基苯经过磺化反应制备，原料来源充足，成本低，制造工艺成熟，产品纯度高。因此自1936年由美国国家苯胺公司开始生产烷基苯磺酸钠以来，迄今历经60多年一直受到使用者的欢迎和生产者的重视，成为消费量最大的民用洗涤剂，在工业清洗中也得到广泛应用。
[0116] 其不足之处是用它洗过的纤维手感不好。皮肤与它长时间接触会受到刺激。它易在洗涤物体表面形成吸附膜残留在物体上，这种吸附膜在低温下不易被水冲洗去除。它起泡性好，因此在不希望产生泡沫的情况下又是不受欢迎的。
[0117] 十二烷基苯磺酸钠特别容易与其他物质产生协同作用(把两种物质混合后能产生比原来各自性能更好的使用效果叫协同作用)，因此它常与非离子表面活性剂和无机助洗剂复配使用，以提高去污效果。
[0118] 它在硬水中不会像肥皂那样生成钙皂沉淀，但生成的烷基苯磺酸钙不易溶于水，只能分散在水中使它的洗涤能力降低。使用时如果与三聚磷酸钠等络合剂复配，把钙、镁离子络合，就可以在硬水中使用而不影响它的洗涤效果。
[0119] 支链结构的烷基苯磺酸钠由于难被微生物降解，对环境污染严重，所以从20世纪60年代中期，逐渐被直链烷基苯磺酸钠代替。
[0120] II、直链烷基苯磺酸钠(LAS)
[0121] 直链烷基苯磺酸盐是由直链烷烃与苯在特殊催化剂作用下合成直链烷基苯，再经过磺化，中和反应制得的。典型代表结构为(对位)直链十二烷基苯磺酸钠，它的性能与支链烷基苯磺酸钠相同，其优点是易于被微生物降解，从环境保护角度看是性能更优良的产品。目前使用的烷基苯磺酸钠已全部是直链烷基结构的了。
[0122] ②α-烯烃磺酸盐(AOS)
[0123] 是α-烯烃与SO3在适当条件下反应，然后中和、水解得到的具有表面活性阴离子的混合物，成分较复杂，随工艺条件和投料量不同成分有变化。其主要成分是烯基磺酸盐(R-CH＝＝CH-(CH2)-pSOaNa)、羟烷基磺酸盐(RCH-(CH20)-pSO3Na)和少量二磺酸盐(R′-CH＝CH-CH-(CH2)-SO3Na)或R′-CH-(CH2)-xCH-(CH2)-ySO3Na。其商品名为。-烯烃磺酸盐，缩写AOS。
[0124] α-烯烃磺酸盐是一种性能优良的洗涤剂，尤其是在硬水中和有肥皂存在时具有很好的起泡力和优良的去污力。由于它的毒性低对皮肤刺激性小以及性能温和的优点，在家庭和工业、清洗中均有广泛的用途。常用作个人保护、卫生用品、手洗餐具清洗剂、重垢衣物洗涤剂、毛羽，毛清洗剂、洗衣用合成皂、液体皂以及家庭用和工业用硬表面清洗剂的主要成分。
[0125] ③烷基磺酸盐(AS和SAS)
[0126] 烷基磺酸盐的通式为RSO3M(M为碱金属或碱土金属)，R为C12～C20范围的烷基，其中以十六烷基磺酸盐性能最好。其中正构烷基在引发剂作用下与SO2、O2反应得到的磺酸盐，分为伯烷基磺酸盐(AS)和仲烷基磺酸盐(SAS)两类。其中仲烷基磺酸盐结构式为R-CH-R′，缩写名称为SAS，中国商品名为601洗涤剂，是一种具有很好水溶性、润湿力、除油力的洗涤剂。烷基碳原子一般为C14～C18，以C15～C16去污方最强。其去污能力与直链烷基苯磺酸(LAS)相似，发泡力稍低，是配制重垢液体洗涤剂的主要原料。它的毒性和对皮肤的刺激性都比LAS低，生物降解性好。使用时常与醇醚硫酸(AES)，α-烯基磺酸盐(AOS)复配，以弥补SAS在硬水中泡沫性差的缺点。可做个人卫生盥洗制品、各种洗衣物以及硬表面清洗剂。
[0127] ④α-磺基单羧酸及其衍生物(MES)
[0128] 它们的结构式为CH2-COOR′(R为长链烃基或金属离子)。α-磺基单羧酸本身不具有表面活性，但通过酯化或酰胺化生成的衍生物具有表面活性，如CH2-C-OC12H25等。其中以脂肪酸甲酯为原料经磺化中和后得到的商品称为α-磺基脂肪酸甲酯，简称MES，通式为R-CH-COOCH3。
[0129] MES是近年来开发生产的一种由天然油脂为原料的阴离子表面活性剂。它有良好的生物降解性，有利于环境保护，使用安全而且去污力强。其去污力随水硬度增加下降较少，因此在硬水中有很好的去污力，如在洗衣粉配方中用MES取代蚝LAS则在低浓度高硬度水中的去污力明显高于只用LAS的配方。它还是优良的钙皂分散剂，它与肥皂配合使用可弥补肥皂不耐硬水会形成皂垢的缺点，因此它是液体皂的主要成分。MES起泡能力好。它对碱性蛋白酶、碱性脂肪酶的活性影响小，适合配制加酶洗衣粉。它对油污有很强的加溶能力，而且毒性低安全性好，因此是一种应用前景良好的新品种。但应防止其在碱性介质中水解失效。
[0130] ⑤脂肪酸磺烷基酯(lgepon A)和脂肪酸磺烷基酰胺(lgepon T)
[0131] 商品名为伊捷邦A(lgepon A，洗净剂210)的阴离子表面活性剂典型代表物是油酰氧基乙磺酸钠
[0132] CH3(CH2)7CH＝CH-(CH2)7-C-O-CH2SO3Na。商品名为伊捷邦(lgepon T又称FX洗涤剂，胰加漂T，万能皂，洗涤之王，209洗涤剂)的阴离子表面活性剂的典型代表物是N-油酰基N-甲基牛磺酸钠，其分子式为CH3(CH2)7CH-＝CH(CH2)7C-CH2CH2SO3N。
[0133] lgepon A是由羟乙基磺酸钠与脂肪酸或脂肪酰氯反应生成的：
[0134] R-C-CL+HOCH2CH2-SO3Na——＞OCH2CH2SO3Na+HCL，其通式为R1-C-OR2SO3M。
[0135] lgepon T是由N-甲基牛磺酸钠与脂肪酸或脂肪酰氯反应生成的：
[0136] R-C-CL+HN-CH2CH2SO3Na——＞RC-CH2CH2SO3Na+HCL通式为R1C-N-R3SO3M[0137] 当改变通式中R1、R2、R3、M四个可变因素时，表面活性剂的乳化、泡沫、润湿、洗涤性能会发生相应改变。
[0138] 脂肪酸磺烷基酯(lgepon A)和脂肪酸磺烷基酰胺(lgepon T)最初是做纺织助剂使用的，特别是Igepon T系列产品具有对硬水不敏感、有良好去污能力、润湿力和对纤维柔软作用，并可在酸性介质中使用，所以在纺织工业中有广泛用途。其中N-油酰基-N甲基牛磺酸钠是最重要的一种，用于粗羊毛、合成纤维以及染色布料的清洗，而且对纤维有很好的柔软作用。磺烷基酯和磺烷基酰胺两类产品是重垢精细纺织品洗涤剂，手洗、机洗餐具洗涤剂，各种香波、泡沫浴，香皂的重要配方成分。通常用的是椰子油脂肪酸和牛油脂肪酸的磺烷基酯或磺烷基酰胺。其物理性质及表面活性检测方法如下：
[0139] ①在35℃测定。
[0140] ②克拉夫特点(KrafftPint)。离子型表面活性剂在温度较低时溶解度很小，但随温度升高而逐渐增加，当到达某一特定温度时，溶解度急剧陡升，把该温度称为临界溶解温度(又称克拉夫特点)以rk表示。
[0141] ⑥石油磺酸盐
[0142] 是由天然石油馏分或化工反应所得高碳烃副产物经磺化、中和得到的，是多种烃磺化产物的混合物。石油磺酸盐主要用作发动机润滑油的清洁分散剂及起分污泥，保持金属部件清洁，降低酸性抑制锈蚀的作用。作这种用途的石油磺酸盐约占总产量60％。石油磺酸盐配制的金属清洗剂可有效地去除金属部件上的油污。
[0143] ⑦其他磺酸盐型阴离子表面活性剂
[0144] 包括以下几种。
[0145] I、琥珀酸酯磺酸盐
[0146] 按结构分为琥珀酸单酯磺酸盐和双酯磺酸盐。
[0147] Aerosol OT(渗透剂OT)是化学名称为琥珀酸二异辛酯磺酸钠，最早问世的一种琥珀酸双酯磺酸盐，是优良的工业用润湿剂渗透剂。它是由脂肪醇聚氧乙烯醚和脂肪酸单乙醇酰胺与马来酸酐生成的单酯经磺化得到的产品。它性能温和对皮肤、眼睛刺激性低、泡沫性优良，在个人保护用品中应用日益广泛。因原料充分、生产成本低并不产生三废，近年来得到很大发展。
[0148] II、烷基萘磺酸盐
[0149] 典型产品如二丁基萘磺酸钠，俗称拉开粉，是纺织印染行业常用的一种渗透剂、乳化剂。另有烷基萘磺酸盐的甲醛缩合物，商品名称为分散剂NNO。
[0150] III、木质素磺酸盐
[0151] 是造纸工业中亚硫酸法制浆过程中废水的主要化学成分。它的结构相当复杂，一般认为它是含有愈创木基丙基、紫丁香基丙基和对羟苯基丙基的多聚物磺酸盐，相对分子质量200～10000，是以非石油化学制造的表面活性剂中重要的一类。由于价格低，具有低泡性，主要用作固体分散剂、O/W型乳状液的乳化剂，染料、农药、水泥等悬浮液的分散剂，可加在石油钻井泥浆配方中控制钻井泥浆的流动性，还可作矿石浮选剂或水处理剂。
[0152] IV、烷基甘油醚磺酸盐(AGS)
[0153] 其通式为ROCH2-CH-CH2SO3-M+，它具有良好的水溶性，OH对酸碱稳定是有效的润湿剂，泡沫剂和分散剂，但由于价格高，使应用和发展受到限制。
[0154] 另外，磺酸盐型阴离子表面活性剂还有，净洗剂LS(净洗剂MA)，化学名称为对甲氧基脂肪酰胺基苯磺酸钠，是一种有优良净洗、发泡、对钙皂分散能力好的表面活性剂，易溶于水，耐酸碱和硬水，可作羊毛和蚕丝的洗涤剂。
[0155] (3)硫酸酯盐
[0156] 硫酸是一种二元酸与醇类发生酯化反应时可以生成硫酸单酯和硫酸双酯。硫酸单酯和碱中和生成的盐叫硫酸酯盐。
[0157] ROH+HOSO2-OH＝＝＝RO-SO2-OH+H2O
[0158] (醇)(硫酸) (硫酸单酯)
[0159] RO-SO2-OH+NaOH＝RO-SO2-ONa+H20
[0160] (硫酸酯盐)
[0161] RO-SO2-ONa一般写成R-OSO3Na形式，有的书上写成RSO4Na，并简称为烷基硫酸酯盐。它与磺酸盐结构的区别在于硫酸酯盐中的硫原子不与烃基中的碳原子直接相连。它们性质上的最大区别在于硫酸酯盐在酸性条件下可以发生水解：
[0162] 硫酸酯盐型阴离子表面活性剂主要有脂肪醇硫酸酯盐(又称伯烷基硫酸酯盐)和仲烷基硫酸酯盐两类。
[0163] ①脂肪醇硫酸(酯)盐(FAS或AS)
[0164] 脂肪醇硫酸盐的通式为：ROSO3-M+，R为烷基，M+为钠、钾、铵、乙醇胺基等阳离子，又名伯烷基硫酸盐，英文简写为FAS或AS(AS可以是烷基磺酸盐，也可以是伯烷基硫酸酯盐的缩写，此处为后者)。
[0165] FAS是肥皂之后出现的最早阴离子表面活性剂，是由椰子油氢解生成的C12～C14脂肪醇与硫酸酯化并中和制得。它有合适的溶解性、泡沫性和去污性。大量应用于洁齿剂、香波、泡沫浴和化妆品中，也是轻垢、重垢洗涤剂、地毯清洗剂、硬表面清洗剂配方中的重要组分。如月桂基硫酸钠(C12H25OSO3Na)，商品名为K12的洗涤剂在洁齿剂中有润湿、起泡和洗涤的作用；而月桂基硫酸酯的重金属盐有杀灭真菌和细菌的作用；用牛脂和椰子油制成的钠肥皂与烷基硫酸酯的钠、钾盐配制成的富脂香皂泡沫丰富、细腻，还能防止皂钙的生成；高碳脂肪醇硫酸盐与两性离子表面活性剂复配制成的块状洗涤剂有良好的研磨性和物理性能，并具有调理作用。
[0166] 高碳脂肪醇硫酸盐可用作工业清洁剂、柔软平滑剂、纺织油剂组分、乳液聚合用乳化剂等。它们的铵盐和三乙醇胺盐用于香波和溶剂中。
[0167] 商品名为阴离子洗涤剂ASEA的表面活性剂成分为脂肪醇硫酸酯单乙醇胺盐，结构为ROSO3NHaCH2CH20H。
[0168] ②仲烷基硫酸盐(Teep01)
[0169] 它是由一烯烃与硫酸反应生成的仲烷基硫酸酯，经中和后得到的产品，通式为RCH-O-SONa，商品名为梯波尔(Teep01)。
[0170] 与伯烷基硫酸(酯)盐不同，其硫酸酯盐部分(O-SO3Na)是与烷基链上的仲碳原子相连，烷基链的碳原子数为10～18。
[0171] 梯波尔(Teep01)与FAS相似，也是一种性能良好的表面活性剂，但由于结构上的差异，它的溶解性和润湿性更好。因制成粉状产品易吸潮结块，一般制成液体或浆状洗涤剂。
[0172] ③脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸酯盐(AES)
[0173] 脂肪醇聚氧乙烯醚是一种非离子表面活性剂，与硫酸酯化、中和得到硫酸酯盐(AES)。实际上AES是非离子-阴离子型两性混合表面活性剂，一般也将它归在阴离子型硫酸酯盐表面活性剂中。
[0174] 脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸酯盐，简称醇醚硫酸盐(AES)。由于它的溶解性能、抗硬水性能、起泡性；润湿力均比脂肪醇硫酸盐(AS)好且刺激性低，因此常作为AS的替代晶广泛应用于香波、浴用品、剃须膏等盥洗卫生用品中，也是轻垢、重垢洗涤剂、地毯清洗剂、硬表面清洗剂的重要组分。
[0175] ④脂肪酸衍生物的硫酸酯盐
[0176] 这类物质的通式为R-CXR′OSO3-M+(X为氧原子、-N、-N，R′为烷基、亚烷基、羟烷基、烷氧基)。这类产品有良好的润湿性和乳化性，通常用润湿剂。如用硫酸处理含有羟基或不饱和键的油脂或脂肪酸酯，中和后得到的产品为油脂或脂肪酸酯的硫酸酯盐。其中有代表性的是用蓖麻油酸化、中和得到的土耳其红油(因适合做土耳其红染料的匀染助剂而得名)。
[0177] ⑤不饱和醇的硫酸酯盐
[0178] 当脂肪醇硫酸酯盐结构中脂肪醇部分是含有双键的不饱和醇时其性能有较大改变，如在低温时仍呈透明状，有较低表面张力和临界胶束浓度，有良好的润湿性能。其中油醇硫酸盐[CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7-CH2OS3Na]是一种重要的不饱和醇硫酸盐，它的起泡力好、去污力强并有良好的乳化能力和良好的钙皂分散力，是目前正在研制开发的新产品。
[0179] (4)磷酸酯盐
[0180] 烷基磷酸酯盐包括烷基磷酸单、双酯盐，也包括脂肪醇聚氧乙烯醚的磷酸单双酯盐和烷基酚聚氧乙烯醚的磷酸单、双酯盐。常见的是烷基磷酸单、双酯盐。
[0181] ①烷基磷酸单、双酯盐(AP)
[0182] 这是烷基醇与磷酸酯化、中和后的产物。磷酸是三元酸可与脂肪醇酯化生成单酯、双酯与三酯。形成单酯、双酯的产物中仍含有显酸性的氢离子可与碱中和生成盐。生成的烷基磷酸单、双酯盐具有表面活性。
[0183] 工业上从降低成本考虑，产物通常为单酯盐和双酯盐的混合物。从性能上看，烷基磷酸单酯盐的去污力差，烷基磷酸双酯盐稍好，其中又以二癸基磷酸双酯盐较好，但起泡性能差。由于具有降低纤维间静摩擦系数的作用，因此在纺织工业上常用作化纤产品的抗静电剂。
[0184] ②醇醚、酚醚的磷酸酯盐
[0185] 这是非离子表面活性剂烷基醇聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚与磷酸发生酯化反应，经中和后得到的产物。
[0186] 它们实际上是非离子-阴离子型两性混合表面活性剂，但常归之于阴离子表面活性剂中，由于含有聚氧乙烯链段，具有一些非离子表面活性剂的性质，因此与烷基磷酸酯盐同类产品相比，去污、润湿性能都有所改进。烷基醇聚氧乙烯醚磷酸酯盐商品名为6503洗涤剂。
[0187] 2、阳离子表面活性剂
[0188] 阳离子表面活性剂在水溶液中电离时生成的表面活性离子带正电荷，其疏水基与阴离子表面活性剂相似。阳离子表面活性剂的亲水基离子中含有氮原子，根据氮原子在分子中的位置不同分为胺盐、季铵盐和杂环型三类。
[0189] (1)胺盐
[0190] 胺盐是用酸中和烷基伯胺、仲胺、叔胺或乙醇胺得到的产物。根据胺的不同分为脂肪胺盐、乙醇胺盐和聚乙烯多胺盐。
[0191] ①脂肪胺盐
[0192] 脂肪胺盐是用盐酸、甲酸、乙酸中和烷基伯胺、仲胺和叔胺得到的产物，如：
[0193] 60～70℃
[0194] C12H25NH2+CH3COOH＝＝＝＝＝＝＝＝C12H25NH3+CH3COO-
[0195] ②乙醇胺盐
[0196] 是酸与一、二、三乙醇胺反应的产物，如
[0197] R-N(CH2CH20H)2+HCL＝＝＝[R-NH(CH2CH20H)2]+CL-
[0198] (二乙醇胺)
[0199] 纺织工业中常用的柔软剂索罗明A也属于这一类。如索罗明A的制法为：
[0200] CH2CH20H CH2CH20H
[0201] C17HasCOOHd-《CHaCH20H1C17HasCOOCH2CHzN-HCOOH，
[0202] CH2CH20H CH2CH20H
[0203] (三乙醇胺)
[0204]
[0205] ③聚乙烯多胺盐
[0206] 卤代烷与二乙三胺、三乙四胺反应可得到不同的N-烷基多胺，如：
[0207] R-X+NH2CH2CH2NHCH2CH2NH2＝＝R-NHCH2CH2NHCH2CH2NH2
[0208] (二乙三胺) (N-烷基二乙三胺)
[0209]
[0210] 这些胺与酸反应得到聚乙烯多胺盐都是表面活性剂。
[0211] 胺盐型阳离子表面活性剂水溶性较小，在酸性介质中较稳定；在中性、碱性介质中会发生水解析出胺，通常只适合作纤维柔软剂，不适合作洗涤剂。
[0212] (2)季铵盐
[0213] 季铵盐型阳离子表面活性剂通式为[ ]x-，式中R为C10～C18。长链烷基，R1、R2、R3一般是甲、乙基，也可以有一个是苄基或长链烷基，X是氯、溴、碘或其他阴离子基团，多数情况下是氯或溴。
[0214] 季铵盐型阳离子表面活性剂是产量高、应用广的阳离子表面活性剂。一般由叔胺与醇、卤代烃、硫酸二甲酯等烃基化试剂反应制得。吡啶(C5H5N)也可以看成一种特殊的叔胺，通常把吡啶与卤代烷的反应产物也归于季铵盐中。如溴代十六烷与吡啶反应得到的产物十六烷基溴化吡啶是一种常用的杀菌剂。
[0215] 季铵盐阳离子表面活性剂水溶性好，既耐酸又耐碱且大多数具有杀菌作用。由于大部分纤维表面带负电，用季铵盐阳离子表面活性剂可中和其电荷，因此有较好的抗静电作用。它们能在纤维表面形成疏水油膜，降低纤维的摩擦系数使之具有柔软、平滑的效果所以可作柔软剂。这种表面活，生剂除可作抗静电剂柔软剂外，还可作护发产品中的头发定型调理剂，纺织工业中的匀染固色剂。但它有使机械生锈的缺点，价格也较贵。在清洗剂中常与非离子表面活性剂复配成杀菌、消毒清洗剂。
[0216] (3)杂环类阳离子表面活性剂
[0217] 杂环类阳离子表面活性剂可以有咪唑啉、吗啉胍类、三嗪类衍生物等。
[0218] 眯唑啉是含有二个氮原子的五元杂环的单环化合物，如2-烷基咪唑啉，它与硫酸二甲酯反应可生成季铵盐；如脂肪酸与二亚乙基三胺反应生成2-烷基氨基乙基咪唑啉，得到的产物乙酰化再与甲酸中和或季铵化都得到阳离子表面活性剂。它们都可做纤维柔软剂或杀菌剂。
[0219] 一般阳离子表面活性剂去污力较差，因此通常不用阳离子表面活性剂作洗涤剂。但在特殊的清洗剂中如杀菌消毒洗涤剂中会加入阳离子特别是季铵盐型阳离子表面活性剂。
[0220] 3、两性表面活性剂
[0221] 通常把亲水基结构中同时含有阳、阴离子的表面活性剂叫两性表面活性剂。它是近年来发展速度最快的一类表面活性剂。目前产量虽不高，但其年增长率远超过其他类型表面括性剂。
[0222] 两性表面活性剂以其独特的多功能著称。除了有良好的表面活性、去污、乳化、分散、润湿作用外，同时具备杀菌、抗静电、柔软等特性，并有相容性好，易于生物降解的优点，因此在民用和工业应用日趋扩大。
[0223] 两性表面活性剂有咪唑啉型，甜菜碱型，氨基酸型，磷脂、淀粉、蛋白质衍生物等类型。但由于价格较贵，在清洗剂中实用不多，故在此只作简单介绍。
[0224] (1)咪唑啉型
[0225] 眯唑啉两性表面活性剂主要用于配制高粘度对眼睛刺激性低的香波、浴液、化妆品，它同时具有杀菌作用。也可用于硬表面清洗剂或蔬菜水果、餐具、精细纺织品的洗涤剂配方中。
[0227] (2)氨基酸型
[0228] 氨基酸是同时具有羧基、氨基的两性化合物，当氨基上的氢原子被长链烷基取代后就成为有表面活性的氨基酸型表面活性剂。目前把它的阳离子部分由胺盐构成的叫氨基酸型两性表面活性剂。
[0229] 氨基酸型两性表面活性剂可用于洗涤剂香波配方中，还可用于杀菌剂、去臭剂、锅炉除锈剂、防锈剂等配方中。两性表面活性剂有相容性好的特点，常与其他类型表面活性剂复配使用以发挥协同作用。它的缺点是价格高、洗涤能力比阴离子和非离子表面活性剂差，因此只有在特殊情况下才使用，如一种常用的两性表面活性剂杀菌洗涤剂的商品名叫泰格-51(TegO-51)其化学名称为2-(N-乙基十二氨基)氨基乙酸的盐酸盐。
[0230] 另外还有卵磷脂等含磷两性表面活性剂，以蛋白质、淀粉等天然产品为基础的两性表面活性剂，在此不多做介绍，有兴趣请查阅有关资料。
[0231] 4、非离子表面活性剂
[0232] 非离子表面活性剂在数量上仅次于阴离子表面活性剂，是一类大量使用的重要品种，随着石油工业的发展，所用原料环氧乙烷成本的不断降低，它的产量还会不断提高。
[0233] 非离子表面活性剂在水中不发生电离，是以羟基(-OH)或醚键为亲水基的两亲结构分子，由于羟基和醚键的亲水性弱，因此分子中必须含有多个这样的基团才表现出一定的亲水性，这与只有一个亲水基就能发挥亲水性的阴离子和阳离子表面活性剂是大不相同的。正是非离子表面活性剂具有在水中不电离的特点，决定它在某些方面较离子型表面活性剂优越，如在水中和有机溶剂中都有较好的溶解性，在溶液中稳定性高，不易受强电解质无机盐和酸、碱的影响。由于它与其他类型表面活性剂相容性好，所以常可以很好地混合复配使用。非离子表面活性剂有良好的耐硬水能力，有低起泡性的特点，因此适合作特殊叭洗涤剂。由于它具有分散、乳化、泡沫、润湿、增溶多种性能，因此在很多领域中都有重要用途。
[0234] 非离子型表面活性剂按亲水基分成以下几类。
[0235] (1)聚氧乙烯型非离子表面活性剂
[0236] 这种类型的表面活性剂又称聚乙二醇型，是环氧乙烷与含有活泼氢的化合物进行加成反应的产物。
[0237] ①烷基酚聚氧乙烯醚(APEO)
[0238] 主要产品包括辛基酚聚氧乙烯醚和壬基酚聚氧乙烯醚。作为洗涤剂，分子中加成的环氧乙烷数n＝9～12。由于亲水基是由羟基和醚键构成的，而且只在分子的端基存在一个羟基，亲水性很小，要使分子有足够的亲水性，必须增加环氧乙烷加成的分子数n，即含的醚键越多，亲水性越好。因此可通过结合不同的环氧乙烷分子数目来调节亲水性。一般得到的环氧乙烷加成产物都是具有不同分子数(n)的混合物，通常n是一个平均值。
[0239] 壬基酚聚氧乙烯醚不象加成环氧乙烷分字产物的HLB值，HLB值越大亲水性越好。
[0240] 对于聚乙二醇型非离子表面活性剂，一个突出的性质表现为具有浊点，这是由它的结构特点所决定的。在无水状态下，聚乙二醇型非离子表面活性剂中的聚氧乙烯链呈锯齿形状态，溶于水后醚键上的氧原子与水中的氢原子形成微弱的氢键，分子链呈曲折状，亲水性的氧原子位于链的外侧，而次乙基(-CH2CH2-)位于链的内侧，因而链周围恰似一个亲水的整体。
[0241] 形成氢键的反应是放热的，而且这种氢键结合力较弱，所以聚氧乙烯型非离子表面活性剂水溶液在温度升高时，由于结合的氢键被破坏，使其亲水性减弱，因而由原来的透明溶液变成白色混浊的乳浊液。而这种变化是可逆的，当温度降低时溶液又恢复透明。将聚氧乙烯型非离子表面活性剂的透明水溶液缓慢加热时，溶液开始呈现白色混浊的温度称为它的“浊点”。浊点反映非离子表面活性剂亲水性大小，亲水性越大的，浊点也越高。为保证非离子表面活性剂处于良好的溶解状态，一般应控制在其浊点以下使用浊点，HLB值以圾使用性能都与非离子表面活性剂分子中加成的环氧乙烷分子数(n)有一定关系。例如壬基酚与n＝9的环氧乙烷反应加成物，当其质量分数为0.2％～10％时的浊点为53℃，HLB值为12，这种产物的渗透力和去污力都很好，乳化力也相当强，因此用途广泛，是洗涤剂的争主要成分；而当环氧乙烷的加成数达到12扩时，HLB值上升到14，浊点上升到70℃，这种产品虽然去污力有所提高，但渗透力稍差；当加成的环氧乙烷n＞15时，浊点超过100℃，渗透力和去污力都很差，只能做特殊用途的乳化分散剂。因此要根据实际需要控制环氧乙烷的加成数。
[0242] 水合后(与水松驰结合)成为曲折型聚氧乙烯链的非离子表面活性剂(水溶液中状态)。
[0243] 当加入无机盐或阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂复配时，对它的浊点会有影响。由于无机盐的存在不利于非离子表面活性剂中聚氧乙烯链与水之间氢键形成而造成脱水现象，所以会降低非离子表面活性剂在水中溶解度和浊点i而加入阴离子表面活性剂与之复配时，由于协同作用会使非离子表面活性剂浊点上升，扩大了它的使用温度范围。这些在实际应用中都应注意。
[0244] 浊点的测定方法，称取试样1g，溶解后配成1％水溶液，倒人大试管内(直径26mm，高200mm)，使管内液面高为SOmm，然后将大试管在甘油浴中缓缓升温，仔细观察透明度的变化，边加热边用搅拌器上下搅动，当试液变成混浊时，此时管内温度计读数，即为浊点。然后将大试管取出降温，并记下恢复透明时的温度，以资比较。浊点高于100℃的在封闭管内测定，对于很低的浊点，可置于丁基二乙二醇或乙醇液内进行。对于特别低的浊点产品，可测定其浊点滴定值，即将1g表面活性剂溶液约在10mL丙醇内，在(30±1)℃缓缓滴加蒸馏水至出现混浊为止。
[0245] 工业上使用的烷基酚聚氧乙烯醚商品主要有OP系列和TX系列产品。如OP-10分子结构为是一种纺织业常用的扩散、匀染、乳化润湿剂。TX-10的分子结构为属于辛基酚聚氧乙烯醚中的一种。TX后面的数字随环氧乙烷加成数而改变。由于合成这类化合物时环氧乙烷加成数是可以根据工艺条件调节的。随着分子中环氧乙烷加成数的增加，表面活性剂从亲油向亲水逐渐变化，随着HLB值的变化，可做成乳化剂、润湿剂、洗涤剂、增溶剂等多种不同用途的品种。烷基碳链含8～12个碳原子的烷基酚加成(九)个环氧乙烷分子得到的产物的洗涤性能良好是常用的洗涤剂产品。
[0246] ②高碳脂肪醇聚氧乙烯醚(AEO)
[0247] 上面介绍的烷基酚聚氧乙烯醚是一种用途广泛的非离子表面活性剂，但由于它的生物降解性差，目前已有减少使用的趋势，而主要改用生物降解性能好的碳脂肪醇聚氧乙烯醚。
[0248] 高碳脂肪醇聚氧乙烯醚的水溶性受醇结构中碳原子数和加成的环氧乙烷分子数的影响很大。通常使用的脂肪醇含碳原子数在12～18之间，如果饱和十元醇的碳原子数比加成的环氧乙烷分子数多三个的话，一般在常温下都是可溶于永的，例如月桂醇(十二碳醇)加成9个增环氧乙烷分子的产物，鲸蜡醇(十六碳醇)加成13个环氧乙烷分子的产物都是常温下水溶性很好的，但鲸蜡醇加成11个环氧乙烷分子的产物水溶性较差，要加热到较高温度才能有较好的洗净能力。
[0249] 而含有碳数为18的高碳不饱和醇，十八碳-9-烯醇(油醇)受不饱和基团的影响，加成12个环氧乙烷的产物水溶性很好，并有较好的洗净能力而它的15～20个环氧乙烷加成物、去污力和渗透力虽较差，但却适合作乳化剂、分散剂以及和碱合用的洗涤剂。
[0250] 由于高碳脂肪醇聚氧乙烯醚在低于它浊点的温度下有良好的洗涤去污能力，所以甩它配I制的洗涤剂能满足低温低泡耐硬水的要求。
[0251] AEO产品的最大特点是化学稳定性好在热稀碱、酸及氧化剂中均稳定。工业上使用的这类产品商品名为平平加O【C18H35O(CH2CH2O)15H】、匀染剂O【C12H25O(CH2CH20)22H】渗透剂JFC【C7～9H15～19O(CH2CH20)5H】等。以脂肪醇烷基链链含12～14个碳原子加成10个左右环氧乙烷的产物洗涤去污能力最好，是常用的洗涤剂成分。
[0252] ③脂肪酸聚氧乙烯酯(AE)
[0253] 脂肪酸在催化剂的作用下可以与环氧乙烷加成，形成亲水基与疏水基由酯键连接的聚氧乙烯型非离子表面活性剂。但与上述两类以醚键结合的非离子表面活性剂不同，由于醚键易于水解，所以这类化合物在强碱溶液中使用时会水解变成肥皂。这类化合物与高级醇或烷基酚的环氧乙烷加成物相比，一般渗透力、去污力都差些，因此不适合做洗涤剂，主要做乳化剂、分散剂、染色助剂等。工业上使用的这类化合物如柔软剂。
[0254] ④聚氧乙烯胺
[0255] 它是由高级脂肪胺与环氧乙烷加成的反应产物。所用高级脂肪胺可能是伯胺、仲胺或叔胺。
[0256] 如以椰子胺、豆油胺、牛脂胺、硬脂胺等高级脂肪伯胺与环氧乙烷加成反应过程为：
[0257] 低加成数的聚氧乙烯脂肪胺呈现阳离子特性，在中、碱性条件下不溶于水，在pH值较低的酸性条件下显碱性聚氧乙烯脂肪胺与H+反应形成水溶性胺离子，增进了表面活性，是一种很好的表面活性剂。这类表面活性剂具有耐酸不耐碱有杀菌力的特点。高加成数的聚氧乙烯脂肪胺，具有非离子特性，在中、碱性条件下可溶于水。随着环氧乙烷链长的增加，润湿能力也增加可作为非离子表面活性剂使用。由于与阴离子表面活性剂的不相容性减弱，因此两者可以互相混合使用。
[0258] ⑤聚氧乙烯酰胺
[0259] 一般是在碱性条件下脂肪酰胺与环氧乙烷加成得到的产物。由于酰胺基上可有一个或二个活泼氢与环氧乙烷加成，所以可以得到几种不同结构的产物，如：
[0260] 发展起来的新型聚氧乙烯型非离子表面活性剂。根据结构与环氧乙烷加成数的不同可以做净洗剂、寻L化剂、润湿剂、破乳剂、抗静电剂、润滑剂和分散剂等，有着广泛的用途。
[0261] 另外，含有羟基的蓖麻油等油脂也可以与环氧乙烷加成形成聚氧乙烯型非离子表面活性剂。
[0262] ⑥聚丙二醇的环氧乙烷加成物(聚醚型非离子表面活性剂)
[0263] 这是由环氧丙烷通过加成聚合反应生成聚丙二醇，它是相对分子质量为1000～2500的化合物，由于分子中甲基的空间障碍，它的水溶性很小而适合作表面活性剂的亲油基原料。当聚丙二醇与环氧乙烷加成或与环氧乙烷和环氧丙烷共聚时形成聚氧乙烯、聚氧丙烯相嵌的共聚物高分子表面活性剂，这类产品称为聚醚型非离子表面活性剂，通式为RO(C3H60)m(C2H4O)nH。
[0264] 此表面活性剂的亲油性(疏水性)和亲水性的大小可通过调节聚氧乙烯和聚氧丙烯的比例加以控制。不同比例和不同聚合方式得到各种不同性能的表面活性剂。聚醚型非离子表面活性剂在很低浓度时就有降低界面张力的能力可以做W/O型及O/W型乳状液的乳化剂，对硬水中钙皂有分散作用并有良好的增溶作用，有的可做消泡剂、抑泡剂。
[0265] 聚醚型非离子表面活性剂具有无臭、无毒、无刺激性的特点，对化学试剂有良好的稳定性是一种新型的非离子表面活性剂。
[0266] ⑦聚氧乙烯化的离子型表面活性剂
[0267] 脂肪醇聚氧乙烯醚或烷基酚聚氧乙烯醚分子端基上的羟基可与硫酸或磷酸发生酯化反应，因此可以制成醇醚硫酸盐或醇醚磷酸盐等非离子-阴离子混合表面活性剂；
[0268] 醇醚硫酸盐(AES)比硫酸酯盐型阴离子表面活性剂(AS)在常温下有更好的水溶性，也不像脂肪醇聚氧乙烯醚(AE)存在浊点在高温下会从水中析出，所以是一种在水中有着很好溶解性，对钙皂有较好分散能力，有较好起泡能力、抗硬水、抗无机盐能力的优良表面活性剂。
[0269] 醇醚磷酸盐的洗净去污能力比磷酸酯盐阴离子表面活性剂有明显提高并具有净洗能力高、低泡、耐碱、耐硬水和电解质以及耐高温等特性。把脂肪醇聚氧乙烯醚磺化并中和则可得到醇醚磺酸盐型非离子-阴离子混合表面活性剂，
[0270]
[0271] 产品对酸、碱、无机盐的稳定性都很好。
[0272] 用高级脂肪胺的环氧乙烷加成物季铵化可以得到非离子-阳离子的混合型表面活性剂，这种产物具有阳离子和非离子表面活性剂的特点，可作抗静电剂、乳化剂、分散剂等。
[0273] (2)多元醇型
[0274] 多元醇型非离子表面活性剂是乙二醇、甘油季戊四醇、失水山梨醇和蔗糖等含有多个羟基的有机物与高级脂肪酸形成的酯。其分子中的亲水基是羟基，由于羟基亲水性弱所以多做乳化剂使用。这类产物来源于天然产品，具有易生物降解、低毒性的特点，因此多用于禽磁涸医药等部门，其中应用较多的是失水山梨醇酯。
[0275] ①失水山梨醇酯
[0276] 山梨醇是由葡萄糖加氢制得的多元醇，分子中有六个羟基。山梨拱涸在适当条件下可脱水生成失水山梨醇和二失水山梨醇。
[0277] 失水山梨醇分子中剩余的羟基与高级脂肪酸发生酯化反应得到失水山梨醇酯是多元酯表面活性剂。产物实际上是单酯、双酯和三酷的混合物；脂肪酸可采用月桂酸，棕橱酸封酬脂酸和油酸。其单酯的商品代号分别叫Span(司盘)-20、Span-40、Span-60、Span-80，而硬脂酸和油酸的商品代号分别叫Span-65和Span-85。
[0278] 若把司盘类多元醇表面活性剂再用环氧乙烷作用就得到相应的吐温(Tween)类非表面活性剂。由于聚氧乙烯链的引入可以提高其水溶性，如由一个Span-60分子和20个环氧乙烷加成得到的Tween-60。
[0279] Span和Tween系列非离子表面活性剂都是工业生产中常用的乳化剂。
[0280] ②蔗糖酯
[0281] 蔗糖酯是蔗糖脂肪酸酯的简称。蔗糖(C12H22O11)是一个葡萄糖分子与一个果糖分子缩合的产物，分子中有多个自由羟基，因此有良好的水溶性，能与高级脂肪酸发生酯化反应：
[0282]
[0283] (脂肪酸甲酯) (蔗糖) (蔗糖脂肪酸单酯)
[0284] 由于蔗糖酯有易于生物降解，可为人体吸收，对人体无害，不刺激皮肤的特点，因此大量用于食品和化妆晶中作乳化剂等添加剂，也可用作低泡沫洗涤剂成分。
[0285] (3)烷基醇酰胺型
[0286] 烷基醇酰胺是脂肪酸与乙醇胺的缩合产物。脂肪酸通常为椰子油酸、脂肪酸或月桂酸，乙醇胺为单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。
[0287] 乙醇胺是单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺的通称，当氨与环氧乙烷反应时，氨分子中的三个活泼氢会被羟乙基取代而形成单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
[0288] 其中比较重要的是月桂酸、椰子油酸、油酸和硬脂酸与乙醇胺反应的产物。有脂肪酸与二乙醇胺分子比为1∶1及1∶2的两种产物，当1mol脂肪酸与2mol二乙醇胺反应时得到一种水溶性烷基醇酰胺产物，商品名为尼纳乐6501(Nin01)，2∶1型烷醇酰胺。
[0289] (四)增溶剂的研究概况
[0290] 增溶：增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。
[0291] 增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。
[0292] 增溶质：被增溶的物质称为增溶质。
[0293] 表面活性剂：是指能明显降低表面张力(或界面张力)的化合物的总称。包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，是液体制剂中的重要组成部分，具有增溶、乳化和润湿等作用。
[0294] 增溶剂是表面活性剂的一种，其最适亲水疏水平衡值(简称：HLB值)是15～18。因其可增加药物的溶解度，提高制剂中主药的含量，且吸收作用强大，从而可使药物以一定的浓度到达组织部位而起到治疗作用，也可避免因长期用药而发生毒副作用。
[0295] 随着合成的无毒非离子型表面活性剂的发展，用表面活性剂增大难溶性药物溶解度的方法也得到了进一步发展，例如脂溶性维生素、激素、抗生素、挥发油及其他许多有机物的增溶。增溶剂不但可用于内服制剂和外用制剂，而且还用于注射剂。
[0296] 1、增溶剂的相关概念
[0297] 在存在表面活性剂胶体粒子的条件下，增大难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程称为增溶。用于增溶的表面活性剂称为增溶剂，如甲酚的溶解度在水中仅3％左右，但在肥皂溶液中却能增大50％(即甲酚皂溶液)，此处的肥皂即是增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂有聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。
[0298] 2、增溶原理
[0299] 表面活性剂之所以能增大难溶性药物的溶解度，一般认为是由于它能在水中形成胶团(胶束)的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内(形成一极小油滴，非极性中心区)、亲水基团向外(非离子型的亲水基团从油滴表面以波状向四周伸入水相中)而成的球状体。整个胶团内部是非极性的，外部是极性的。由于胶团是微小的胶体粒子。其分散体系属于胶体溶液，从而可使难溶性药物被包藏或吸附，增大溶解量。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。对于非极性药物所含苯、甲苯等非极性分子的亲油性强，与增溶剂的亲油基团有较强的亲和能力，增溶时药物分子可钻到胶团内部(非极性中心区)而被包围在疏水基内部。对于极性药物，所含对羟基苯甲酚等极性占优势的分子能完全吸附于胶团表面的亲水基之间而被增溶。对于半极性药物，既有极性又有非极性部分，如水杨酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非极性部分(如苯环)插入胶团的油滴(非极性中心区)中，极性部分(如酚羟基、羟基)则伸人到表面活性剂的亲水基之间而被增溶。
[0300] 3、最佳增溶剂浓度的选择
[0301] 用量对增溶剂的增溶作用很重要。用量不足，可能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时药物会发生沉淀；用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用。也影响胶团中药物的吸收l2]。为确保所选增溶剂的浓度适宜，可进行如下试验：在一定温度下，将一定量或体积的表面活性剂(增溶剂)加至含有相同量溶剂的一系列玻璃瓶中，以递增量的次序将增溶质加至各瓶中，振摇，放置，用肉眼或分光光度法观察溶液是否澄清，含溶质最多的澄清溶液浓度称最大添加物浓度(简称：MAC)。以不同浓度的表面活性剂重复该试验，可得一组MAC数据。以MAC为纵坐标、表面活性剂浓度为横坐标作图，可求得临界胶团浓度(简称：CMC)，由图可以选择增溶任何量该增溶质所需的表面活性剂浓度。此外，为了选择合适的表面活性剂浓度，且使其稀释时也不析出沉淀，可通过试验制作增溶剂、增溶质和溶剂的三元相图。
[0302] 4、增溶剂的选用原则
[0303] 以HLB值在15～18之间、增溶量大、无毒无刺激的增溶剂为最佳。就表面活性剂的毒性及刺激性大小而言，非离子型小于阴离子型小于阳离子型。由于阳离子型表面活性剂的毒性和刺激性均较大，故一般不用作增溶剂，阴离子型表面活性剂仅用于外用制剂，而非离子型表面活性剂应用较广，在口服制剂、外用制剂甚至在注射剂中均有应用。
[0304] 5、增溶作用的影响因素
[0305] 增溶剂的性质：增溶剂的种类不同。其增溶量也不同，即便是同系物，其分子量的差异也会导致增溶效果的不同。如离子型表面活性剂的增溶能力随着碳氢链增长而增加。而非离子型表面活性剂的增溶能力随氧乙烯链减小而增大。虽然上述两类增溶剂分子结构的改变均能增大胶团，但增溶量的增加与此关系不大。增溶量的增加主要是由于表面活性剂的碳氢链增长，使其亲水性下降而降低了CC的缘故。
[0306] 增溶质的性质：由于表面活性剂所形成胶团的体积大体是一定的，因此，药物的分子量越大，其增溶量越小。药物的同分异构体对增溶也有一定影响，如吐温-20和吐温-40能使对羟基苯甲酸及间羟基苯甲酸增溶，却不能使邻羟基苯甲酸增溶。
[0307] 增溶剂HLB值：增溶剂HLB值与增溶效果的关系目前尚无统一的认识。对极性或半极性药物来说，非离子型的HLB值越大，其增溶效果也越好，但极性低的药物其结果恰好相反。增溶质的添加顺序：在增溶时增溶质的添加顺序对增溶量也有很大影响。如以聚山梨酯类或聚氧乙烯脂肪酸类等为增溶剂，对维生素A棕榈酯的增溶试验表明。若将增溶剂先溶于水，再加入增溶质，则增溶质几乎不溶解；若先将增溶质与增溶剂充分混合，再加水稀释，则增溶质能很好地溶解。
[0308] 温度：对于大多数增溶系统，增溶量随着温度的提高而增大，特别是非离子型表面活性剂，这是因为温度提高使胶团增大之故。温度对增溶质溶解度的影响也会改变增溶量。在某些情况下，随着温度的提高，药物在表面活性剂水溶液中的溶解度增大，但这不是由于胶团增溶量提高，而是南于药物溶解度增加所致。
[0309] 增溶剂的用量：温度一定时，向药物中加入足够量的增溶剂可制得澄清溶液，即使稀释后仍能保持澄清，但若配比不当，则不能得到澄清溶液或在稀释时溶液会由澄清变得混浊。
[0310] 增溶剂的用量一般通过试验来确定。
[0311] 6、增溶剂的应用
[0312] 增溶剂已广泛用于难溶性药物的增溶，如“甲酚皂溶液”。其他如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等许多有机化合物，经增溶可制得适合治疗需要的较高浓度的澄清或澄明溶液，可供外用、内服，肌肉或皮下注射等。在所有增溶剂中，以聚山梨酯类应用最普遍，它对非极性化合物，和含极性基团的化合物均能增溶。
[0313] (五)助溶剂的研究进展
[0314] 1、助溶剂概述
[0315] 难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、缔合物或复盐等，以增加药物在溶剂中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物，形成的络合物多为大分子。
[0316] 凡使表面活性剂溶液cmc上升的强极性有机化合物均能增加表面活性剂在水中的溶解度，这类化合物在工业清洗剂配方中叫助溶剂。
[0317] 常用的助溶剂主要分为两大类：
[0318] 一类是某些有机酸及其钠盐，如：苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；
[0319] 另一类是酰胺类化合物，如：尿素，菸酰胺、乙酰胺等。
[0320] 因助溶机理较复杂，许多机理至今尚不清楚，因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物的性质选用与其能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物的物质。注意它不是表面活性剂，因而与增溶剂相区别。
[0321] 2、增溶剂、助溶剂和潜溶剂的概念
[0322] 表面活性剂形成胶团后增加某些难溶性物质在溶媒中的溶解度并形成澄明溶液的过程称为增溶(Solubilization)。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂。如：吐温类。
[0323] 助溶是指难溶性药物在水中，当加入第三种物质时能增加其溶解度；这种物质就称为助溶剂(Solubilizers或称Solubilizing agents)。
[0324] 助溶与增溶不同，其主要区别在于加入的第三种物质是低分子化合物，而不是胶体电解质或非离子表面活性剂。如：苯甲酸钠、水杨酸钠、乙酰胺等。
[0325] 潜溶剂是混合溶剂的一种特殊的情况。药物在混合溶剂中的溶解度一般是各单一溶剂溶解度的相加平均值。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。混合溶剂是一些能与水任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等于水组成的混合溶剂。例如苯巴比妥在90％乙醇中有最大溶解度。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂，它主要是使用混合溶媒，根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理，能使药物在某一比例时达到最大溶解度。主要是根据实验过程确定合适的比例。
[0326] 3、常用的助溶剂
[0327] (1)有机酸及其钠盐
[0328] 如苯甲酸、苯甲酸钠、水杨酸、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1∶50增大到1∶1.2。
[0329] (2)酰胺类
[0330] 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。茶碱与助溶剂形成氨茶碱，溶解度由1∶120增大到1∶5。
[0331] (3)无机盐类
[0332] 如硼砂、碘化钾等。如以碘化钾为助溶剂，能与碘形成络合物KI3，增加碘的溶解度，配成含碘5％的水溶液。
[0333] (六)渗透压调节剂的研究进展
[0334] 渗透压调节剂(等渗调节剂，Osmotic pressure，Osmolarity或Osmolality)系指能调节溶液的渗透压，使之与体内血浆渗透压(相当于0.9％氯化钠溶液的渗透压)相等或相近似的物质。
[0335] 人体的血液、组织液都有一定渗透压，当大量注射或搞眼给药时会改变渗透压值而产生刺激，甚至影响药物的吸收。维持血浆的渗透压，不仅是细胞生存所必需，而且与保持体内水分平衡有关，故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液，例如：0.9％氯化钠溶液和5％葡萄糖注射液。
[0336] 如若从静脉大量注射低渗溶液，因红细胞外渗透压低引起大量水分子通过红细胞的半透膜进入细胞内，致使红细胞被胀破而出现溶血现象，必须避免，例如0.45％氯化钠溶液发生溶血，0.35％氯化钠溶液可完全溶血。
[0337] 注入高渗溶液，红细胞因水分渗出而发生细胞萎缩，然而机体对渗透压具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。若静脉大量注入高渗溶液，则红细胞内的水分会大量渗出而致红细胞萎缩。又如向眼内滴入低渗溶液会使角膜组织细胞胀大而发生刺痛；滴入高渗溶液又会使角膜失去水分，变得干燥不适；而不论高渗、低渗液人眼皆引起泪液增加而稀释或冲掉药物，影响疗效。故在配制注射液，尤其大量使用的静脉注射液和眼药水时皆需使用等渗调节剂，使制品的渗透压与血浆和泪液的渗透压相等。
[0338] 故临床上静脉注入10％、50％葡萄糖等高渗溶液是无害的。脊椎腔内注射，则必须用等渗溶液。
[0340] 最常用的调节等渗的计算方法是冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。
[0341] (1)冰点降低数据法
[0342] 血浆冰点为-0.52℃，任何溶液，其冰点降低为-0.52℃，即与血浆等渗。
[0343] 为方便计算，以计算式表示：W＝(0.52-a)/b
[0344] 式中，W为配置等渗溶液需加等渗调节剂的百分比含量(W/V)；a为药物溶液的冰点下降度数；b为等渗调节剂的1％溶液的冰点下降度数。
[0345] 例如：已知血浆冰点值为-0.52℃，1％氯化钠的冰点值为-0.58℃，1％普鲁卡因溶液的冰点值为-0.12℃，则预配制2％的普鲁卡因溶液100ml，应加入( )氯化钠调节等渗。
[0346] A、0.24g B、0.48g C、0.68g D、0.90g
[0347] 计算：应加入氯化钠的量W＝(0.52-0.12*2)/0.58＝0.48％(g/ml)，故应选择B答案。
[0348] (2)氯化钠等渗当量法
[0349] 氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数，常用E来表示。
[0350] 为方便计算，以计算式表示法1：NaCl％＝0.9％-G1*E1-G2*E2
[0351] 式中，G1、G2为药物的百分浓度；E1、E2为药物的氯化钠等渗当量。
[0352] 例如：配制含1％溴酸后马托品的等渗滴眼液100ml，需加氯化钠( )克(1％溴酸后马托品溶液的氯化钠等渗当量为0.17)
[0353] A、0.73 B、0.438 C、0.541 D、0.17
[0354] 计算：应加入氯化钠％＝0.9％-1％×0.17＝0.73％
[0355] 0.73％×100＝0.73，故应选择A。
[0356] 以计算式表示法2：其计算公式为：X＝0.009v-EW
[0357] 其中，X为配成vml等渗溶液需要加入的氯化钠的量；v为配置溶液的体积(ml)；E为1克药物的氯化钠等渗当量；W为药物的克数。
[0358] (3)等渗溶液与等张溶液
[0359] 等渗溶液：渗透压与血浆渗透压相等的溶液。有些等渗溶液(硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡)不能使红细胞的体积和形态保持正常。
[0360] 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液，等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。
[0361] 许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9％的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等到张溶液。
[0362] 在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入等张调节剂，以防止溶血。故明确等张概念，测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。
[0363] 注射剂的无痛化：对于肌肉或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用的止痛剂有：苯甲醇、利多卡因或0.5％的三氯叔丁醇等。0.9％苯甲醇是安全的。
[0364] (七)稳定剂的研究进展
[0365] 稳定剂(a stabilizer)能增加溶液、胶体、固体、混合物的稳定性能化学物都叫稳定剂。它可以减慢反应，保持化学平衡，降低表面张力，防止光、热分解或氧化分解等作用。广义的化学稳定剂来源非常广泛，主要根据配方设计者的设计目的，可以灵活的使用任何化学物以达到产品品质稳定的目的。狭义地讲，主要是指保持高聚物塑料、橡胶、合成纤维等稳定，防止其分解、老化的试剂。
[0366] 1、稳定剂简介
[0367] 纯的PVC树脂对热极为敏感，当加热温度达到90℃以上时，就会发生轻微的热分解反应，当温度升到120℃后分解反应加剧，在150℃，10分钟，PVC树脂就由原来的白色逐步变为黄色-红色-棕色-黑色。PVC树脂分解过程是由于脱HCL反应引起的一系列连锁反应，最后导致大分子链断裂。防止PVC热分解的热稳定机理是通过如下几方面来实现的。通过捕捉PVC热分解产生的HCL，防止HCL的催化降解作用。铅盐类主要按此机理作用，此外还有金属皂类、有机锡类、亚磷酸脂类及环氧类等。
[0368] 置换活泼的烯丙基氯原子。金属皂类、亚磷酸脂类和有机锡类可按此机理作用。
[0369] 与自由基反应，终止自由基的反应。有机锡类和亚磷酸脂按此机理作用。
[0370] 与共轭双键加成作用，抑制共轭链的增长。有机锡类与环氧类按此机理作用。
[0371] 分解过氧化物，减少自由基的数目。有机锡和亚磷酸脂按此机理作用。
[0373] 2、铅盐类
[0374] 铅盐类是PVC最常用的热稳定剂，也是十分有效的热稳定剂，其用量可占PVC热稳定剂的70％以上。铅盐类稳定剂的优点：热稳定性优良，具有长期热稳定性，电气绝缘性能优良，耐候性好，价格低。铅盐类稳定剂的缺点：分散性差、毒性大、有初期着色性，难以得到透明制品，也难以得到鲜明色彩的制品，缺乏润滑性，易产生硫污染。常用的铅盐类稳定剂有：
[0375] (1)三盐基硫酸铅
[0376] 分子式为Pb3OPbSOH20，代号为TLS，简称三盐，白色粉末，密度6.4g/cm。三盐基硫酸铅是最常用的稳定剂品种，一般与二盐亚磷酸铅一起并用，因无润滑性而需配人润滑剂。主要用于PVC硬质不透明制品中，用量一般2～7份。
[0377] (2)二盐基亚磷酸铅
[0378] 分子式为Pb2OPbHPO3·H2O，代号为DL，简称二盐，白色粉末，密度为6.1g/cm3。二盐基亚磷酸铅的热稳定性稍低于三盐基硫酸铅，但耐候性能好于三盐基硫酸铅。二盐基亚磷酸铅常与三盐基硫酸铅并用，用量一般为三盐基硫酸铅的1/2。
[0379] (3)二盐基硬脂酸铅
[0380] 代号为DLS，不如三盐基硫酸铅、二盐基亚磷酸铅常用，具有润滑性。常与三盐基硫酸铅、二盐基亚磷酸铅并用，用量为0.5～1.5份。
[0381] 3、复合铅盐稳定剂
[0382] 铅盐稳定剂价格低廉，热稳定性好，一直被广泛使用，但铅盐的粉末细小，配料和混合中，其粉尘被人吸入会造成铅中毒，为此，科技人员又研究出一种新型的复合铅盐热稳定剂。这种复合助剂采用了共生反应技术将三盐、二盐和金属皂在反应体系内以初生态的晶粒尺寸和各种润滑剂进行混合，以保证热稳定剂在PVC体系中的充分分散，同时由于与润滑剂共熔融形成颗粒状，也避免了因铅粉尘造成的中毒。复合铅盐稳定剂包容了加工所需要的热稳定剂组份和润滑剂组份，被称作为全包装热稳定剂。它具有以下的优点：
[0383] (1)复合热稳定剂的各种组份在其生产过程中可得到充分混合，大幅度改善了与树脂混合分散的均匀性。
[0384] (2)配方混合时，简化了计量次数，减少了计量差错的概率及由此所带来的损失。
[0385] (3)简便了辅料的供应和贮备，有利于生产、质量管理。
[0386] (4)提供了无尘生产产品的可能性，改善了生产条件。
[0387] 总之，复合热稳定剂有利于规模生产，为铅盐热稳定剂的发展提供了新的方向。复合铅盐稳定剂一个重要指标是铅的含量，目前所生产的复合铅盐稳定剂含铅量一般为
20％～60％；在PVC塑料门窗型材生产上的用量为3.5～6份。
20％～60％；在PVC塑料门窗型材生产上的用量为3.5～6份。
[0388] 4、金属皂类
[0389] 简介
[0390] 为用量仅次于铅盐的第二大类主稳定剂，其热稳定性虽不如铅盐类，但兼具润滑性。金属皂类可以是脂肪酸(月桂酸、硬脂酸、环烷酸等)的金属(铅、钡、镉、锌、钙等)盐，其中以硬脂酸盐最为常用，其活泼性大小顺序为：Zn盐＞Cd盐＞Pb盐＞Ca盐＞Ba盐。金属皂类一般不单独使用，常常为金属皂类之间或与铅盐及有机锡等并用。除Gd、Pb外都无毒，除Pb、Ca外都透明，无硫化污染，因而广泛用于软质PVC中，如无毒类、透明类制品等。
[0391] 常用的金属皂盐单体
[0392] ①硬脂酸锌(ZnSt)，无毒且透明，用量大后，易引起“锌烧”制品变黑，常与Ba、Ca皂并用。
[0393] ②硬脂酸钙(CaSt)，加工性能好、热稳定能力较高，无硫化污染，无毒，但透明性较差。常与Zn皂并用。
[0394] ③硬脂酸镉(CdSt)，为一重要的透明稳定剂品种，毒性较大，不耐硫化污染，抑制初期变色能力大，常与Ba皂并用。
[0395] ④硬脂酸铅(PbSt)，热稳定性好，可兼做润滑剂。缺点为易析出，透明差，有毒且硫化污染严重，常与Ba、Cd皂并用。
[0396] ⑤硬脂酸钡(BaSt)，有毒，长期热稳定性好，抗硫化污染，透明，常与Pb、Ca皂并用。
[0397] 复合稳定剂常用的有：
[0398] Ca/Zn(无毒)：钙锌稳定剂由钙盐、锌盐、润滑剂、抗氧剂等为主要组分采用特殊复合工艺而合成。它不但可以取代铅镉盐类和有机锡类等有毒稳定剂，而且具有相当好的热稳定性、光稳定性和透明性及着色力。实践证明，在PVC树脂制品中，加工性能好，热稳定作用相当于铅盐类稳定剂，是一种良好的无毒稳定剂。
[0399] Ba/Zn(有毒、透明)、Ba/Cd(有毒、透明)、Ba/Cd/Zn。
[0400] 5、液体稳定剂
[0401] 液体稳定剂在中国比较流行的有：液体钡锌稳定剂、液体钙锌稳定剂、液体钡镉锌稳定剂、液体钡镉稳定剂、液体钾锌催发泡稳定剂。
[0402] 新世纪人们对环保健康比较重视，镉作为重金属，被人们所诟病，所以应用规模逐渐缩小，现在市场上常用的是液体钡锌和液体钙锌。
[0403] 液体的稳定性的差别不大，液体稳定剂通常具有较大的溶解度，并且在PVC树脂粉中有良好的分散性，对透明度的影响也远远小于粉体稳定剂。但是液体稳定剂存在析出的风险较大。需要选择适合的溶剂。液体稳定剂通常适用于柔软性比较好的PVC制品中。参考标准为增塑剂总量大于10～20phr的PVC制品。
[0404] 金属皂及助剂在溶剂有较大的溶解度；低挥发性、高闪点、低黏度、无色或浅色、无异味、无毒或低毒。例如液体石蜡、白油、柴油、锭子油等矿物油作溶剂。值得注意的是，部分溶剂存在多环芳烃，根据《德国食品和商品法(LMBG)》第30节的相关规定，PAH总量的最大允许限量是10mg/kg(10PPM)，BaP苯并(a)芘的最大允许限量是1mg/kg(1PPM)，欧盟一些国家也准备采用此标准。辅助稳定剂本身并不具备热稳定功能，但是它能改善稳定效率，因为没有镉单组分辅助，主要的亚磷酸酯类、环氧化合物和酚类抗氧化剂、β-二酮等辅助物质就显的尤为重要。
[0405] 6、有机锡类
[0406] 有机锡类为热稳定剂中最有效的，在透明和无毒制品中应用最广泛的一类，其突出优点为：热稳定性好，透明性好，大多数无毒。缺点为价格高，无润滑性。有机锡类大部分为液体，只有少数为固体。可以单独使用，也常与金属皂类并用。
[0407] 有机锡类热稳定剂主要包括含硫有机锡和有机锡羧酸盐两类。
[0408] (1)含硫有机锡类
[0409] 主要为硫醇有机锡和有机锡硫化物类稳定剂，与Pb、Cd皂并用会产生硫污。含硫有机锡类透明性好。主要品种有：a、二巯基乙酸异辛酯二正辛基锡(DOTTG)，外观为淡黄色液体，热稳定性及透明性极好，无毒，加入量低于2份。b、二甲基二巯基乙酸异辛酯锡(DMTFG)，外观为淡黄澄清液体，为无毒、高效、透明稳定剂，常用于扭结膜及透明膜中。
[0410] (2)有机锡羧酸盐
[0411] 稳定性不如含硫有机锡，但无硫污染，主要包括脂肪酸锡盐和马来酸锡盐。主要品种有：
[0412] ①二月桂酸二正丁基锡(DBTL)淡黄色液体或半固体，润滑性优良，透明性好，但有毒，常与Cd皂并用，用量1～2份；与马来酸锡及硫醇锡并用，用量0.5～1份。
[0413] ②二月桂酸二正辛基锡(DOTL)，有毒且价高，润滑性优良，常用于硬PVC中，用量小于1.5份。
[0414] ③马来酸二正丁基锡(DBTM)，白色粉末，有毒，无润滑性，常与月桂酸锡并用，不可与金属皂类并用于透明制品中。
[0415] 7、有机锑类
[0416] 具有优秀的初期色相和色相保持性，尤其是在低用量时，热稳定性优于有机锡类，特别适于用双螺杆挤出机的PVC配方使用。有机锑类主要包括硫醇锑盐类、巯基乙酸酯硫醇锑类、巯基羧酸酯锑类及羧酸酯锑类等。中国的锑稳定剂主要以三巯基乙酸异辛酯锑(ST)和以ST为主要成分的复合稳定剂STH-I和STH-II两种为主。五硫醇锑为透明液体，可用作透明片、薄膜、透明粒料的热稳定剂。STH-I可以代替京锡C-102，可抑制PVC的初期着色，热稳定性好，制品透明，颜色鲜艳，STH-II无毒，主要用于PVC水管等。
[0417] 8、稀土稳定剂
[0418] 选材多为稀土氧化物和稀土氯化物为主，其氧化物和氯化物多为镧、铈、镨、钕等轻稀土元素的单一体或混合体。稀土元素有着相似且异常活泼的化学性质，有着众多的轨道可作为中心离子接受配位体的孤对电子，同时稀土金属离子有较大的离子半径，与无机或有机配位体主要通过静电引力形成离子配键，作为络合物的中心原子，常以d2SP3、d4dP3、f3d5SSP3等多种杂化形式形成配位数为6～12的络合物。
[0419] 稀土元素优良的力学性能及其分组原理都与稀土元素的几何性质有关。因为原子和离子的半径是决定晶体的构型、硬度、密度和熔点等物理性质的重要因素，在常温、常压条件下，稀土金属镧、镨、钕呈双六方晶体结构，而铈呈立方晶体密集(面心)结构，当温度、压力变化时，多数稀土金属发生晶型转变。由于镧系收缩，镧系元素的原子半径、原子体积随原子序数增加而减小，密度随原子序数增加而增加，但铈与镧、镨、钕相比，有异常现象。
[0420] 在镧、铈、镨、钕中，镧的化学性质是最活泼，但三价镧与CL只能生成RECL正络合物，而且此络合物不稳定，而铈、镨这些高价的稀土离子与CL生成络合物的能力比三价的镧要强，它们与CL配体能生成稳定的负络离子，因此，在稀土热稳定剂的选材上要综合镧、铈、镨、钕的各自优点，在不同的应用范围，用其高纯单一体、混合体或合理搭配。稀土离子为典型的硬阳离子，即不易极化变形的离子，它们与金属硬碱的配位原子，如氧的络合能力很强。稀土化合物对CaCO3的偶联作用，由于稀土离子和PVC链的氯离子之间存在强配位相互作用，有利于剪切力的传递从而使稀土化合物能有效地加速PVC的凝胶化，即可促进PVC塑化，又可起到加工助剂ACR的作用。同时，稀土金属离子与CPE中的CL配位，可使CPE更加发挥其增韧改性的作用。这些效能发挥的充分与否、平衡与否，与稀土复合物中的复配助剂有着相当大的关系，复合物中的润滑体系、加工改性体系都至关重要，因此复配工艺的好坏直接影响着稀土多功能复合稳定剂的效能。
[0421] 9、稀土稳定剂功能
[0422] 性能优良的稀土稳定剂应具有以下功能：
[0423] (1)优异的热稳定性能
[0424] 静态动态热稳定性，均与京锡8831相当，好于铅盐及金属皂类，是铅盐的三倍及Ba/Zn复合稳定剂的4倍。可复配成为无毒、透明的，还可部分代替有机锡类稳定剂而广泛应用。稀土稳定剂的作用机理为捕捉HCL和置换烯丙基氯原子，与环氧类的辅助稳定剂具有较好的协同作用。
[0425] (2)偶联作用
[0426] 具有优良的偶联作用，与铅盐相比，与PVC有很好的相容作用，对于PVC-CaCO3，体系偶联作用较好，有利于PVC塑料门窗异型材强度的提高。用稀土稳定剂加工的PVC型材的焊角强度比铅盐稳定剂的PVC型材焊角强度要高，原料价格也高一些。
[0427] (3)增韧作用
[0428] 与PVC树脂和增韧剂CPE的良好的相容性以及与CaCO3，的偶联作用，使PVC树脂在加工中塑化均匀，塑化温度低，型材的耐冲击性能较好。
[0429] 稀土稳定剂无润滑作用，应与润滑剂一起加入，目前我国生产的稀土复合稳定剂是将稀土、热稳定剂和润滑剂复配而成的，加入量一般为4～6份。
[0430] 10、主要的辅助热稳定剂品种
[0431] 辅助垫稳定剂本身不具有热稳定作用，只有与主稳定剂一起并用，才会产生热稳定效果，并促进主稳定剂的稳定效果。辅助热稳定剂一般不含金属，因此也称为非金属热稳定剂。辅助热稳定剂的主要品种有：
[0432] (1)亚磷酸酯类
[0433] 是一重要的辅助热稳定剂，与Ba/Cd、Ba/Zn复合稳定剂及Ca/Zn复合稳定剂等有协同作用，主要用于软质PVC透明配方中，用量为0.1～1份。
[0434] (2)环氧化合物类
[0435] 与金属皂类有协同作用，与有机锡类稀土稳定剂并用效果好，用量为2～5份，常用的品种为环氧大豆油、环氧脂。
[0436] (3)多元醇类
[0437] 主要有季戊四醇、木糖醇、甘露醇等，可与Ca/Zn复合稳定剂并用。
[0438] 总之，现有的技术资料分析表明，现有呋喃西林冲洗液存在储藏过程中易产生浑浊沉淀的现象和含量下降快的问题，同时，也可降低现有部分呋喃西林冲洗液因使用大量聚山梨酯80增溶而带来的过敏反应和溶血性等毒副作用。临床应用的(1∶5000)呋喃西林冲洗液无法通过的制剂技术有待改进。
[0439] (八)微乳的研究进展
[0440] 1、微乳的概述
[0441] 微乳(microemulsion，简称：ME)的结构是由英国化学家Schulman和Hoar于1943年首次提出的，并于1959年正式定名为微乳。此后，微乳的研究和应用取得了迅速的发展，许多专著和综述性文章概述了微乳的形成理论和应用成果，并成为界面化学的一个重要且十分活跃的分支。
[0442] 微乳是由油相、水相、表面活性剂(surfactant)及助表面活性剂(cosurfactant)以适当比例混合后，自发形成的一种透明或半透明、低黏度的、各向同性且动力学和热力学都很稳定的溶液系统。一般由表面活性剂与助表面活性剂共同起稳定作用。助表面活性剂通常为短链醇、氨或其他较弱的两性化合物。
[0443] 微乳结构是热力学稳定的油-水-表面活性剂-助表面活性剂的均相体系，外观透明或近似透明，也同一般乳剂一样分为W/O和O/W型，粒径小，通常在10nm～100nm之间，所以也称之为纳米乳。
[0444] 20世纪80年代后作为药物载体受到医药界的重视，中国对这方面的研究刚起步。微乳由于除了具有乳剂的一般特性之外，还具有粒径小、透明、稳定等特殊优点，微乳作为一种新型的药物载体，在药物制剂及临床方面的应用也日益广泛。
[0445] 目前微乳化技术已经渗透到日用化工、石油化工、酶催化、材料科学、生物技术以及环境科学等多个领域，成为当今国际热门的、极具发展潜力的研究领域。
[0446] 2、微乳的制备技术现状
[0447] 2.1微乳的结构与特点
[0448] 微乳是近年兴起的新型载药体系。微乳液与普通乳液不同，它在外观上呈透明或者半透明状，粘度远小于乳液而接近于水，其最大的特点是微乳液粒径远远小于普通乳液。
[0449] 一般普通的乳剂液滴在0.1μm～10μm之间，分布不均匀，形成不透明的乳白色液体，长期放置或离心会发生分层；
[0450] 若液滴粒径在0.1μm～1.5μm时成为亚微乳，静脉注射乳剂即为亚微乳；
[0451] 若液滴粒径在0.01～0.1μm(10nm～100nm)时成为微乳或胶束乳(micellar emulsion)，这时的乳剂粒径在胶体分散系范围，且均匀分布，热力学稳定，形成透明或半透明的液体。
[0452] 微乳液也不同于胶团溶液，胶团溶液的分散相含量较小，而微乳液分散相含量远远高于胶团溶液。
[0453] 正是由于这些特点，微乳作为药物载体的应用逐渐引起人们的重视，具有极大的应用潜力。微乳是一种液-液分散体系，属于油水混合的胶体分散体系，一般情况下，由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成。微乳的形成是自发过程，只要四相的组成合适，即可形成均匀透明或微呈乳光的液体，为热力学稳定体系。其液滴粒径介于10nm～100nm之间，其乳滴多为球形，大小均匀，外观透明或近似透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层。
[0454] 微乳按结构可分为油包水(W/O)型微乳、水包油(O/W)型微乳和双相连续型微乳三种。
[0455] 2.2微乳的形成和稳定性的理论
[0456] 微乳液液滴可以是分散在水中的油溶胀粒子(O/W微乳液)，也可以是分散在油中的水溶胀粒子(W/O)微乳液或是一种无序的随机结构。
[0457] 微乳液是单一的球形液滴(0.01μm)，因此体系具有光学透明性。此时的液滴可以是O/W型，也可以是W/O型，在中间区域，微乳液呈双连续结构。微乳液可以有许多平衡的相态存在。微乳则由于其粒径很小，形成了透明或半透明溶液，因此对其形成机理有不同的观点，因此微乳的形成理论很多。
[0458] 关于微乳的本质及形成机理至今看法还不一致，尚没有一种理论能完整地解释微乳的形成。目前影响较大的理论有三种：
[0459] 第一种由Schulman等和Price等提出的界面和混合膜理论(界面张力理论)，该理论认为，在微乳形成过程中，界面张力起着重要的作用。
[0460] 其核心是将膜看作一种与油和水相平衡的两维三相的液体，即是一种单层双面两性膜，在水、油两相界面具有不同的性质；由于乳化剂和助乳化剂等表面活性剂的加入使油水界面张力降低很多，加入一定量的辅助剂可使油、水界面张力进一步下降，甚至降为负值，从而使油、水界面自动扩大而形成微乳。这种理论在解释微乳形成时，由于负的界面张力较难预测，从而缺乏说服力。
[0461] 但是，Adamson不同意出现负界面张力的说法，他用胶团溶液或膨胀胶束来描述微乳体系。Friberg把微乳看成是含有普通胶束或反胶束(normaI or inverse micelles)的胶体溶液。Rosano等则认为，乳状液与微乳之间主要区别在于胶束的类型不同。
[0462] 另外，还有与上述相反的一种观点，认为当乳状液粒径十分小时，相的概念就失去了通常的意义，这时体系的状态再用相平衡或界面张力的概念来解释是没有意义的。
[0463] 第二种是由Shinoda等提出的增溶理论，该理论认为微乳是胀大的胶团。在乳化剂溶液的胶束体系中，加入助乳化剂(有时可以不加助乳化剂)和油相时，胶束粒径改变，形成微乳。胶团和增溶胶团均为热力学稳定体系，故微乳亦是热力学稳定体系。但此理论无法解释为何只要表面活性剂浓度大于临界胶团浓度即可发生增溶作用，而此时微乳并不一定能够形成。
[0464] 第三种理论由Overbeek等提出的热力学理论，利用热力学的方法求算出微乳形成的自由能及其相转变的条件来研究微乳的形成条件，但这种方法距指导实际工作相差甚远。
[0465] 上述三种理论从三个不同的角度解释微乳形成的机制，至今的观点尚不一致，目前多数学者在制备微乳时，都利用了伪三元相图筛选组分，提到表面活性剂和助表面活性剂在微乳形成中，起到了降低界面张力，形成界面膜的作用；并将药物溶解于油相和助乳化剂中，然后增溶于乳化剂的胶束溶液中。所以上述前两种理论的结合来说明微乳的形成机制更具有说服力。
[0466] 由此可见，关于微乳的本质及形成机理至今看法还不一致。研究表明，如果在普通乳状液中增加表面活性剂的用量，并加入相应辅助剂，可以使该普通乳状液变为微乳；反之，在浓的胶束溶液中加入一定量的油及辅助剂，也可以使此胶束溶液变成微乳。
[0467] 因此，现在多数人认为微乳是介于普通乳状液与胶束溶液之间的一种分散体系，是它们相互过渡的产物。因而也有人把微乳称为胶束乳状液。但虽然各种看法不一，但有一点是共同的，即微乳液是一种各向同性的热力学稳定体系。不过它是分子异相体系，水区和油区在亚微观水平上是分离的，并显示出各自的本性特性。
[0468] 2.3微乳的制备方法
[0469] 微乳作为新出现的给药系统之一，近年来被用于多种药物的制剂研究中。
[0470] 微乳制备应满足三个条件：在油水界面短暂的负界面张力、流动的界面膜、油分子和界面膜的联系和渗透。微乳液自发形成无需外界做功，主要靠该体系中各种成分的匹配。为了寻找这种匹配关系，目前微乳通常采用三种制备方法，即盐度扫描法、相变温度法和HLB(hydrophile-lipo-phile balance)值法。
[0471] ①盐度扫描法
[0472] 盐度扫描法主要用于研究离子型乳化剂形成微乳的条件，形成机制主要是由于电解质可降低包围在乳化剂极性端的离子氛围厚度，从而降低乳化剂分子极性端之间的排斥力，在形成微乳时可使乳化剂更多地分布于油水界面膜上或油相。而对非离子表面活性剂的影响却反之。
[0473] 主要是研究离子型乳化剂形成ME的条件。由于电解质可降低包围乳化剂极性端的离子氛围厚度，从而降低乳化剂分子极性瑞之间的排斥力，在形成ME时可使乳化剂更多地分布于油水界面膜上或油相。在非离子型乳化剂形成的溶液中由于乳化剂带有较少的电荷，所以电解质对非离子型乳化剂形成ME的相行为影响不如对离子型乳化剂形成的ME的相行为影响明显。离子型乳化剂在溶液中的分布可用经验公式表述。盐度扫描法是固定乳化剂和助乳化剂的浓度，研究不同浓度的电解质对形成ME时相行为的影响。李于佐等在溴化十四烷基吡啶(简称：TPB)为乳化剂，正丁醇为助乳化剂，O/W体积比为1∶1时，研究了NaCl对相态的影响，结果表明：当TPB为2.0％、正丁醇为4.0％时，NaCl小于2％时形成下相微乳及剩余油相的二相平衡；NaCl在2.0％～4.5％时，系统为中相微乳、剩余油相和水相的三相平衡；NaCl大于4.5％时，系统为上相微乳和剩余水相的二相平衡。形成此现象的原因，可能是随NaCl浓度的增大，使TPB进入油相的量增加，结果下相ME向上相ME转化。
[0474] ②相变温度法(简称：PIT)
[0475] 相变温度法是指温度对乳化剂在溶液中分布的影响，研究在某温度下乳化剂、助乳化剂及相应的油相形成微乳的相行为以及温度对其相行为的影响。
[0476] 温度对乳化剂在溶液中分布的影响是一复杂过程，对于离子型乳化剂主要表现在影响其亲水亲油平衡值，以及乳化剂分子之间的静电排斥力和吸引力，从而影响乳化剂在油、水及油水之间的分布。如十二烷基硫酸钠在300K时有利于其在水相中分布，高于或低于此温度有利于其在油相和油水之间分布。对于非离子型乳化剂，温度可以破坏乳化剂和水形成的氢键，从而影响其亲水亲油平衡值，甚至从亲水性乳化剂转变为亲油性乳化剂，或反之。通常温度对非离子型乳化剂的影响大于离子型乳化剂。相变温度法是研究在某温度下乳化剂、助乳化剂及相应的油相形成ME的相行为。以及温度改变对其相行为的影响。如固相ME给药系统即是在37℃条件下形成的ME，在常温下可能已不具备ME的特征，而为固态，但在37℃又可恢复到ME的状态。
[0477] ③HLB值法
[0478] 在药剂学中应用较多的是单相ME，故盐度扫描法和PIT法的应用受到许多限制。首选方法是根据乳化剂HLB值来研究ME的相态。
[0479] ME主要由油、水、乳化剂及助乳化剂组成。在工艺研究中首先应根据油的性质和欲构成ME的类型选择合适的乳化剂。一般认为HLB值在4～7的乳化剂可形成W/O型ME，在14～20可形成O/W型ME，在7～14时根据工艺条件可形成可转相的ME。其次选择合适的助乳化剂。助乳化剂的作用可能是和乳化剂形成复合界面膜，通过助乳化剂的引入可降低乳化剂的相互排斥力及电荷斥力从而使复合凝聚膜具有良好的柔顺性。助乳化剂还可调节乳化剂的HLB值。常用的助乳化剂有低级醇、有机胺、烷基酸及单、双烷基酸甘油酯及聚氧乙烯脂肪酸酯等。一般认为碳链较短的助乳化剂被吸附于乳化剂极性端一例，碳链较长的助乳化剂则嵌入在乳化剂的碳链中间。一般助乳化剂的效果直链的优于有支链的，长链的优于短链的。当助乳化剂链长达到乳化剂碳链的链长时其效果最佳。
[0480] 但也有文献报道当乳化剂的链长(Ls)等于助乳化剂的链长(Ln)与油的链长(Lo)之和。能使W/O型ME具有最大的载水能力。Lo+Ln＞Ls，而W/O型ME有过量的水时，可在下层分离出双折射水相；Lo+Ls＞Ln可在上层分离出各向同性的富油相(abundant oil phase)。同时碳链的长短与ME乳摘大小相关。在选定了适当的乳化剂及助乳化剂之后，ME的组成通常采用假二元相图进行工艺研究，特别是在药剂学中制备单相ME时。首先固定油相(水相)，作水(油)-乳化剂-助乳化剂三元相图，求得组成ME的相区。Aboota-zeli等用月桂酸异丙酯为油相，磷脂为乳化剂，分别以正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇为助乳化剂，先求得乳化剂和助乳化剂的最佳比值(用比K值表示)，再分别按K为1∶1、1.5∶1、1.77∶1、1.94∶1，求得ME的相区。也可根据需要选几种不同的乳化剂混合使用，可形成固态ME或相变ME。
[0481] 在药剂学中应用较多的是单相微乳(O/W型或W/O型微乳)，故盐度扫描法和相变温度法的应用受到了极大的限制，目前，药剂学中研究微乳的首选方法是HLB值法。微乳主要由油、水、表面活性剂和助表面活性剂组成，在制备微乳时，首先根据欲制备微乳的类型和油相的性质，选择合适的乳化剂和助乳化剂。一般认为HLB值在3～6之间，易形成W/O型微乳，在8～18之间易形成O/W型微乳。其次选择合适的助乳化剂，其作用可能是和乳化剂形成复合界面膜，降低表面张力，还可调节乳化剂的HLB值。通过绘制伪三元相图，确定合适的Km值(表面活性剂与助表面活性剂的比值)和工艺的优选，采用加水法、加油法、加混合乳化剂法或交替加入法绘制伪三元相图，确定组成微乳区的界限，再以微乳的粒径、载药量、包封率等为指标进一步筛选确定最佳的处方。
[0482] 例如，水包油型微乳的制备如下：
[0483] 水包油型微乳是利用表面活性剂的特殊性质，将油相均匀的分散于水相中，形成稳定的混合体系。其大致步骤是将药物溶解于合适的油相中，然后取适量的表面活性剂和助表面活性剂与油相混合均匀，最后加入水相使之成为均匀稳定的混合体系。
[0484] 水包油型微乳的形成原理如下：
[0485] 微乳的形成，表面活性剂起了至关重要的作用，其原理如下：表面活性剂具有亲水基团(-OH)和亲油基团(-CH-)，所以具有亲水和亲油两重性质，既能溶解于水相中，又能溶解于油相中。
[0486] 表面活性剂在水相中达到足够浓度后，就能在水相内部形成均匀分散的、稳定的胶团。形成胶团的多个表面活性剂分子，其亲水基一端向外，亲油基一端向里，形成了一个具有一定空腔的稳定团球，胶团的大小一般为10纳米～100纳米。胶团的内部是亲油基团，故其空腔内可容纳一定的油相，这样就可以使原本不相容的油相和水相形成稳定均匀的混合体系——微乳。
[0487] 3、微乳在药剂学中的应用概况
[0488] 近年来国内外有关的主要文献资料显示，以微乳为载体的制剂在药剂学上的应用越来越广泛。药物以微乳为载体，可以提高药物的溶解度，增加吸收，提高生物利用度。
[0489] 根据药物的不同性质，分别制成水包油型微乳和油包水型微乳，主要应用于注射、口服及透皮给药。
[0490] 3.1微乳注射给药制剂
[0491] 微乳具有热力学稳定，可过滤除菌和热压灭菌；黏度较低，注射时不引起疼痛；因微乳的特殊结构，药物被包封于乳滴中，然后药物进行缓慢的释放，既可延长药物在体内的作用时间，也可以增加药物的稳定性，并具有淋巴靶向性等优点。
[0492] 难水溶性药物的非胃肠道给药，尤其是静脉给药，是药剂工业上的主要难题。虽然已经采用了加入增溶剂，将药物溶解在胶束溶液中及制成甘油三酯乳剂等方法，但这些方法均存在一定程度的缺点。例如乳剂中的药物在溶入油相之前往往会在水相沉淀。微乳的粒径一般小于100nm，低于血红细胞的直径，也可采用过滤灭菌，同时微乳的粘性很低，注射时不会引起疼痛。因此可应用于静脉或肌肉注射给药。
[0493] 例如，氟比洛芬是难溶性药物，一直是进行化学修饰，增加水溶性后将它制成非胃-1肠道给药制剂。若将其制成Tween220、油酸乙酯的微乳，载药量达10mg·ml ，是磷酸缓冲液中的8倍，不仅降低了注射体积，而且生物利用度与磷酸缓冲液无明显的差别。
[0494] 卵磷脂作为表面活性剂在注射给药上应用很多。由大豆油和卵磷脂组成的脂性微乳一直被广泛应用于临床非胃肠道营养给药，没有明显的副作用。在静脉注射后，脂性微乳象一些胶状载体一样，被网状内皮系统(简称：RES)丰富的器官如肝、脾摄取。一些细胞毒剂或对肝脾器官有严重副作用的药物若也制成这种微乳，则容易引起网状内皮系统的阻塞及损害重要的防御系统。Poloxamer338是一种亲水性比较强的非离子表面活性剂，毒性低，具有很好的生物相容性，若用它代替卵磷脂作为表面活性剂，则可避免肝脾的摄取，从而使微乳在非网状内皮系统丰富的器官内蓄积，达到反向定位靶向的作用。
[0495] 例如，去甲斑蟊素的W/O型微乳采用了卵磷脂/乙醇/油酸乙酯/水(lecithin/ethanol/EO/water)的体系，微乳稳定，具有缓慢释药的特点，去甲斑蝥素微乳和同剂量注射剂相比，微乳在体内的平均驻留时间明显大于注射液，并具有肝靶向性，提高了抗癌疗效，降低了毒副作用。
[0496] 紫杉醇是一种新的抗癌药物，但水溶性差，口服生物利用度几乎为零，且紫杉醇注射剂 易引起过敏反应，阎家麟等以蛋磷脂(EPC)为乳化剂，聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)为助乳化剂，玉米油为油相，制备紫杉醇O/W型微乳，家兔体内绝对生物利用度达到107.7％。He等以Cremophor EL、泊洛沙姆188(poloxamor188)和蛋磷脂为乳化剂，乙醇为助乳化剂制成的紫杉醇微乳，大鼠试验表明：紫杉醇微乳的-2 -1 -1
AUC(34.98μg·mL ·h)高于 的AUC(21.98μg·mL ·h)，微乳Kio(0.57h )小于
-1
(1.29h )，前者的消除速率慢，和 相比，微乳引起的毒性小，在大鼠体内的循
环时间长。Hwang等以磷脂、大豆油为主要成分制备了全反式维甲酸微乳，大鼠动物实验表明：该微乳与其注射剂相比，无明显差异，而微乳改善了全反式维甲酸的稳定性。Wang等制备了以聚乙二醇-磷脂(PEG-lipid)和胆固醇为表面活性剂，含维生素E的油酸溶液为油相制备长春新碱微乳(M-VCR)注射液，小鼠实验显示，M-VCR比游离长春新碱(F-VCR)的血浆AUC高，心、脾、肝的AUC明显低于F-VCR。M-VCR在肿瘤部位的AUC[(76.5±15.7)-1 -1
μg·mL ·h]高于F-VCR[(12.9±3.5)μg·mL ·h]，肿瘤总量抑制率(67％)高于
F-VCR(42％)；分别给小鼠注射6mg·kg-1的F-VCR和M-VCR，9d中F-VCR组80％的小鼠死亡，而M-VCR组无小鼠死亡。以上说明了M-VCR比F-VCR的急性毒性小，抗肿瘤效果更强，微乳是肿瘤靶向转运的载体。
AUC(34.98μg·mL ·h)高于 的AUC(21.98μg·mL ·h)，微乳Kio(0.57h )小于
-1
(1.29h )，前者的消除速率慢，和 相比，微乳引起的毒性小，在大鼠体内的循
环时间长。Hwang等以磷脂、大豆油为主要成分制备了全反式维甲酸微乳，大鼠动物实验表明：该微乳与其注射剂相比，无明显差异，而微乳改善了全反式维甲酸的稳定性。Wang等制备了以聚乙二醇-磷脂(PEG-lipid)和胆固醇为表面活性剂，含维生素E的油酸溶液为油相制备长春新碱微乳(M-VCR)注射液，小鼠实验显示，M-VCR比游离长春新碱(F-VCR)的血浆AUC高，心、脾、肝的AUC明显低于F-VCR。M-VCR在肿瘤部位的AUC[(76.5±15.7)-1 -1
μg·mL ·h]高于F-VCR[(12.9±3.5)μg·mL ·h]，肿瘤总量抑制率(67％)高于
F-VCR(42％)；分别给小鼠注射6mg·kg-1的F-VCR和M-VCR，9d中F-VCR组80％的小鼠死亡，而M-VCR组无小鼠死亡。以上说明了M-VCR比F-VCR的急性毒性小，抗肿瘤效果更强，微乳是肿瘤靶向转运的载体。
[0497] 用非离子型表面活性剂与卵磷脂共同作为表面活性剂，聚乙二醇与乙醇作助表面活性剂制备难水溶药物的甘油三酯微乳，此微乳注射后遇到血浆产生相分离，生成粒径细小且均匀的W/O型乳剂，符合USP 24所规定的要求。
[0498] 促黄体生成素释放激素(简称：LHDH)的T1/2为6min，它的同类物[D-Trp-6]LH-RH活性强于LHDH，T1/2为2h。为了减少给药次数，延长作用时间，一般将其制成微囊。但微囊的制备中采用的相分离的卤代溶剂，不容易立即挥发，并且不同批号之间的差异性比较大。Gasco.MR等采用油酸乙酯、己酸、卵磷脂制成[D-Trp-6]LH-RH的W/O型微乳，经体外扩散及动物实验证明，该微乳具有长效作用，单剂量注射后，体内睾酮3周内保持低水平，相当于每天使用普通制剂。
[0499] 另外还有两性霉素B等多种药物制成注射用的微乳，均显示出了延长给药时间、增强靶向性的特点等。微乳不但增强药物的稳定性，而且避免了某些药物注射剂的刺激性和毒性大的问题，减少了药物的不良反应。
[0500] 虽然微乳可以减少注射体积，容易制备，有较高的稳定性，能使药物免受降解的优点，但并没有在注射给药上广泛使用。主要原因有三点：
[0501] ①形成微乳需要有高浓度的表面活性剂，一般为5％～30％；
[0502] ②所采用的油相在药剂学上不能被接受；
[0503] ③微乳不能被绝对稀释，尤其是油包水型微乳，如果含水量超出了相图区域，立即形成乳剂，达不到应有的作用效果。
[0504] 而在某些情况下，从水包油型微乳的相图上可以看到，一旦形成了微乳，则微乳区延伸到水的顶角。这说明如果选择适用于注射给药的表面活性剂，制成合适的水包油型微乳，可解决因稀释产生的问题，从而使微乳在难溶性药物的注射给药上有更多的应用。
[0505] 3.2微乳口服给药制剂
[0506] 因为注射给药对微乳组分要求比较高，必须选择非毒性的或低毒性的具有生物相容性的成分。所以临床上大多采用微乳的口服制剂。
[0507] 微乳作为口服给药的载体，它的优点是可以提高难溶于水药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，促进药物的胃肠道吸收，提高了药物的生物利用度。因微乳口服给药后可经淋巴吸收，从而克服了首过效应以及大分子药物通过胃肠道上皮细胞膜的障碍。因此，微乳是某些药物如甾类药物、激素、利尿药及抗生素的理想释放载体。
[0508] 环孢素A(简称：CsA)是一种强效的免疫抑制剂，常用于器官移植病人的术后治疗，普通制剂的吸收比较差。Sandoz公司1994年在德国上市的环孢素A微乳软胶囊，是以微乳为载体制备得到的CsA前体微乳软胶囊制剂(Sandimmine Neoral)：以聚乙二醇或甘油酯化的玉米油为油相，二甲基山梨醇醚为亲水相，聚氧乙烯氢化蓖麻油-40(Cremophor RH40)为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂，制成的O/W型微乳浓缩液软胶囊。口服后遇胃肠液形成微乳，被机体吸收，其生物利用度为W/O型环孢素A乳剂软胶囊(美国药典22版收载)的170％～233％，平均剂量减少16％，排斥反应发生率由54％下降到40％，可见药物的疗效明显得到提高。临床肾移植病人试用结果证明，微乳剂可提高CsA的体内血药浓度，从而降低给药剂量，减轻药物的毒副反应，作用安全有效可靠。CsA微乳已是目前应用最广泛的微乳制剂，该药的上市极大地推动了微乳的发展。
[0509] Wu等以聚山梨酯-80(吐温-80，Tween-80)为乳化剂，乙醇为助乳化剂，亚油酸乙酯为油相，制备了水飞蓟宾自微乳，家兔试验结果水飞蓟宾自微乳的相对生物利用度分别是水飞蓟宾PE6400溶液和混悬液的1.88倍和48.82倍，说明水飞蓟宾制成自微乳后，生物利用度得到了提高。Trotta等制备了灰黄霉素O/W型微乳，采用生物相容性且毒性低的卵磷脂-乙醇(1∶1)为混合乳化剂，乳酸丁酯为油相，牛去氧胆酸为辅助乳化剂。结果该微乳平均粒径为20～25nm，并提高了灰黄霉素的溶出率。
[0510] 某些疏水性药物可制成微乳的口服制剂，该剂型适合儿童和不能吞服固体剂型的病人服用，优点是药物可以直接被机体利用，且在大多数情况下，吸收比片剂、胶囊剂更迅速，更有效。
[0511] 抗癌药物喜树碱(Camptothecin)是在水溶液及有机溶剂中都很难溶的药物，而微乳能给它提供一个较好的溶解环境，溶解量至少是水溶液中的23倍。含药量达-1300μg·m1 时，室温下可保持30d，性质稳定。
[0512] 联苯双酯(简称：BDD)难溶于水，且口服生物利用度低。Kim等采用吐温-80/辛酸葵酸三甘油酯(简称：Neobee M-5)为混合乳化剂，Km＝2∶1，甘油三醋酸酯为油相，制备了BDD的口服微乳制剂，解决了上述的难点，并对其理化性质和药动学参数进行了评估。大鼠口服24h后，该微乳的曲线下面积(简称：AUC)和血药峰浓度(简称：Cmax)比联苯双酯羧甲基纤维素钙(简称：Ca-CMC)混悬剂分别增加了5倍和9.8倍，微乳不但极大改善了BDD的溶解度，而且显著增加了其生物利用度。
[0513] 肝素口服生物利用度低，临床上只能通过注射给药，Kim等制备了可口服的低分子量肝素(简称：LMWH)微乳，将LMWH与去氧胆酸(简称：DOCA)结合，所制备的微乳含有三辛酸甘油酯、吐温-80、司盘20(Span-20)、LMWH-DOCA的水溶液，其比例为5∶3∶1∶1(体积比)，小鼠口服后，生物利用度由0.4％增加到1.5％，且该微乳在猴肠内吸收比小鼠明显。陈寒梅等选用Cremophor RH 40为乳化剂，乙醇为助乳化剂，肉豆蔻酸异丙酯(十四酸异丙酯，简称：IPM)为油相，制备了盐酸阿比朵尔微乳，解决了阿比朵尔在水中和油中均难溶解的问题，可促进药物的吸收，提高生物利用度。
[0514] 多肽类药物一般是水溶性，吸收比较差。将降钙素(Cal2Cein)制成含有中等链长的甘油酯，中等链长脂肪酸及其钠盐的微乳，大鼠十二指肠给药后，降钙素的吸收由水溶液中的2％提高到37％。
[0515] SK&F 106760是水溶性的纤维蛋白原拮抗剂，对肠道内水解酶较稳定，膜透过率较低，小肠吸收比较差，生物利用度低，将它也制成含中等链长甘油酯的油包水型微乳后，SK&F106760在大鼠肠道内的吸收增加，生物利用度由1％增至29％，且微乳制剂不影响胃肠液的分泌。实验中发现，增加的生物利用度依赖微乳的组成，而与微乳的液滴大小无相关性。Corswant.PP认为含有酯类的微乳可以同粘膜产生相互作用，导致生物膜的流动性改变，进而改变了渗透性，结果促进了SK&F106760的肠道吸收，提高了生物利用度。
[0516] 3.3微乳经皮给药制剂
[0517] 透皮给药的吸收虽较口服和注射给药差，但透皮给药时有效药物的血药浓度平缓，优点是有效浓度维持时间长，作用的程度和维持时间可用贴敷的面积和贴敷时间调节，应用方便等。透皮吸收制剂的应用开发越来越多，而微乳因其特有的理化性质，在透皮吸收制剂的研究方面受到了药学界的极大关注。
[0518] 角质层细胞是由脂质双分子层组成，是药物透皮吸收的限速因素。药物透过角质层主要有经细胞(intracellar)和不经细胞(transcellar)两条途径，通过皮肤途径的吸收受药物通过角质层的弱渗透力所限制，经皮给药的微乳一旦进入角质层，微乳能同时改变脂性和极性途径，微乳的亲脂区能进入角质层的脂质中，或脂质载体本身能插入角质层的脂质区，因而破坏它的双分子层结构，这些相互作用能导致增加药物的渗透。另一方面，微乳的亲水区能使角质层很大程度的发生水合作用。据经验所知，皮肤的水合作用对药物的吸收作用很大，当微乳的水相流入极性区，它将增加角质层脂质双分子层的膜内体积，一些脂链同角质层蛋白是共价键疏散，导致界面结构的破坏。这些蛋白质的水化将导致脂质双层的破坏。相似地，细胞间蛋白质的溶胀也破坏脂质双层。微乳对药物较高的渗透作用可能归因于微乳疏水区和亲水区的共同作用。
[0519] 因此，微乳不但可以提高载药量和稳定性，延长药物的作用时间，增加生物利用度，而且由于微乳表面张力较低，容易润湿皮肤，使角质层的结构发生变化，增加角质层脂质双层流动性，破坏其水性通道，降低角质层的屏障作用，药物易于穿透角质层被人体吸收。微乳经皮给药在提高生物利用度的同时，还可以减少药物的全身毒副作用，使用药更加安全。
[0520] Zhao等以Cremophor RH40为乳化剂、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)为助乳化剂，Km＝1∶2，油酸(简称：OA)为油相，制备了胆茶碱经皮给药微乳，家兔的药动学试验表明：该微乳AUC是口服溶液剂的1.65倍，微乳促进了胆茶碱的吸收。
[0521] Chen等以吐温-80为乳化剂，丙二醇(简称：PG)为助乳化剂，油酸乙酯(简称：-2 -1
EO)为油相，制备布洛芬透皮微乳，平均透皮速率为38.06μg·cm ·h ，该微乳与布洛芬饱和溶液相比，透皮速率增加了5.72～30.0倍。说明微乳促进了布洛芬的透皮吸收，增加其生物利用度。
EO)为油相，制备布洛芬透皮微乳，平均透皮速率为38.06μg·cm ·h ，该微乳与布洛芬饱和溶液相比，透皮速率增加了5.72～30.0倍。说明微乳促进了布洛芬的透皮吸收，增加其生物利用度。
[0522] 为减轻吲哚美辛对胃肠道和神经系统的不良反应，提高其耐受性。廉云飞等采用Cremophor RH60为乳化剂，Labrasol为助乳化剂，OA为油相，制备了吲哚美辛微乳，含5％-2 -1的氮酮(Azone)作为促渗剂时，渗透量为(73.52±2.30)μg·cm ·h ，优于炎痛息软膏，说明微乳有更强的皮肤穿透能力。
[0523] 俞嫒等以盐酸哌甲酯为活性成分，卵磷脂/乙醇/十四酸异丙酯/水(lecithin/ethanol/IPM/water)为体系制备盐酸哌甲酯W/O微乳，裸鼠离体皮肤透皮试验表明，盐酸哌甲酯微乳与盐酸哌甲酯-卵磷脂混悬液和哌甲酯溶液相比，前者的透皮流量大，促进了盐酸哌甲酯的经皮渗透。
[0524] Yuan等 以 吐 温 -85/乙 醇 /十 四 酸 异 丙 酩 (Tween-85/ethanol/IPM，25％∶25％∶5％)为微乳体系，美洛昔康载药量为0.375％，制备了美洛昔康的O/W型微-2 -1
乳，大鼠皮肤吸收试验表明：该微乳皮肤渗透率达到5.40μg·cm ·h ，促进了美洛昔康的透皮吸收，提高了生物利用度。
乳，大鼠皮肤吸收试验表明：该微乳皮肤渗透率达到5.40μg·cm ·h ，促进了美洛昔康的透皮吸收，提高了生物利用度。
[0525] Changez等制备了lecithin/n-pro-panol/IPM/water的载药盐酸T卡因微乳，小鼠皮肤渗透试验表明：该微乳Km值较小时，表皮和真皮的渗透率高，和盐酸丁卡因的水溶-1液比较(2.7g·L )，渗透率分别增加了(3.5±0.75)倍和(3.8±0.4)倍，微乳增强了盐酸丁卡因的渗透作用。
[0526] 雷公藤内酯具有免疫抑制、抗癌作用，但其毒性较强，微乳可持续和延长药物的作用时间，Chen等制备了以吐温-80/PG/OA/water为系统的雷公藤内酯微乳，达到减小其毒性的目的，小鼠皮肤渗透试验表明，该微乳与含20％丙二醇(简称：PG)的雷公藤内酯水溶液比较，结果前者对皮肤刺激性小，且透皮作用强。
[0527] Trotta.M以苯甲醇、IPM、水、Transcutoe、Tween-20、taurodeoxycholate制备了菲洛地平(felodipine)的O/W型微乳，进行了透皮吸收的研究。他们发现，药物渗透量依赖于苯甲醇-IPM的比率，苯甲醇-IPM比率越高，药物溶解量越多。当药物在其中溶解达最大时，微乳的渗透作用最强。从药物透过量-时间图上发现药物从微乳中的释放是伪零级释放模式。因为微乳内相液滴相当于药物的贮库。同时，微乳中的苯甲醇渗透进皮肤屏障也将促进菲落地平的皮肤渗透。另一方面，微乳中的亲水区或疏水区含有大量溶解的药物，能以任何一种方式同角质层相互作用。
[0528] Bonina.FP研究了以卵磷脂为乳化剂的微乳对皮肤吸收的促进作用。采用的油相是棕榈酸异丙酯(简称：IPP)。可能的机制是：①IPP导致的角质层脂质的增溶作用；②磷脂特有的多分子聚集结构。
[0529] Kemken.J以Tween85、Poloxamer 101、IPP制成β-受体阻滞剂如阿普洛尔、普奈洛尔等的O/W型微乳。在透皮吸收的研究中发现，如果水立即被皮肤摄取，形成过饱和溶液，则扩散压力增强，溶液的热力学活性增加，透皮吸收增强。微乳则可形成过饱和溶液，解决超饱和溶液的不稳定性。
[0530] Osborne.DW考察亲水性药物的透皮吸收，在实验中采用十二烷基磺酸钠(简称：DSS)、辛醇和水制备微乳，他们的研究发现，只有微乳中的水达一定程度时，葡萄糖等亲水物才会从微乳中释放而产生透皮吸收。若微乳中水少时，水将和表面活性剂的头基结合，很难透皮吸收。同时，DSS/辛醇系统也能增加角质层的渗透作用。
[0531] Ktistis.G探讨了表面活性剂的浓度变化对微乳中药物透皮吸收的影响。当表面活性剂的浓度增加时，对药物的吸收主要有三种形式的影响：①药物渗透增加，直至临界胶团浓度，这时药物增溶在胶束溶液中；②随着增溶的产生，药物渗透降低；③当增溶达饱和，药物不再与胶束联系，渗透又增加。这种结果主要是因为药物在连续相和分散相中的分布在任一时刻都是自发的，仅仅在水连续相中的单分子形式的药物可以透过双分子膜。随着表面活性剂浓度的增加，单分子形式的药物浓度在连续相中降低，因而降低了药物的扩散速度。分散相的总界面积在药物从内部转运到连续相的量上起了重要的作用。
[0532] 另外，依托泊苷透皮吸收微乳、甲氨蝶岭微乳等都可以提高载药量，促进药物的吸收，体现了微乳作为透皮给药系统的优势。
[0533] 微乳粒子大小也能影响渗透作用。当粒子较小时，载体和角质层相互作用的机会就增加，因此药物透皮吸收增加。当粒径较大时，不仅相互作用的机会减少，并且载体透过皮肤比较困难。
[0534] 3.4微乳眼部给药制剂
[0535] 滴眼剂是眼部给药的最常用剂型，但由于眼角膜屏障、泪液稀释和鼻泪管消除等原因，造成大量药物损失，即使未损失药物由于在眼角膜前区的滞留时间短，因此药物在眼部的吸收差，生物利用度低。将药物制备成微乳滴眼剂，由于微乳存在特殊的结构，正好弥补了上述的不足，并且微乳稳定，易灭菌。
[0536] 毛果芸香碱降低眼压，治疗青光眼疗效好，但其滴眼液的作用时间短，生物利用度低，且易发生局部毒性反应及患者依从性差等问题。徐岩等制备了2％的毛果芸香碱微乳滴眼剂，并将其与2％的滴眼液在兔房水中的药动学进行对比研究。结果表明，微乳滴眼剂治疗组的房水药物浓度较滴眼液明显高(P＜0.05)，AUC是滴眼液的3倍，生物利用度比滴眼液高2倍。这些均提示，微乳可增加毛果芸香碱的角膜渗透性和角膜内储存，提高其生物利用度，有一定的缓释作用。
[0537] 林艳琼等以Cremophor/PG(14∶6)为混合乳化剂、蓖麻油为油相制备了地塞米松眼用微乳，该微乳制备工艺简单、稳定，生物相容性好，对家兔的眼部组织无刺激性，适合作为眼部用药的载体。氯霉素滴眼液用来治疗沙眼和角膜炎等，疗效好，但其容易水解。Lu等将氯霉素制备成Span-20/Tween-20/IPM/ethanol/水为体系的O/W微乳滴眼剂，微乳滴眼液不仅提高了氯霉素的稳定性，而且毒性和刺激性小。上述均提示了微乳作为眼部给药载体，可减小刺激性，增加稳定性，提高药物生物利用度的特点。
[0538] 3.5微乳鼻腔给药制剂
[0539] 因鼻腔的黏膜细胞上有许多小绒毛，大大增加了药物吸收的有效表面积，加之鼻上皮细胞下有许多毛细血管和丰富的淋巴网，结合微乳本身固有的特殊结构而制成的鼻腔给药微乳，可以增加药物的溶解度，促进药物吸收，提高药物的生物利用度，并通过鼻腔给药而起到全身治疗作用，还可为脑部疾病的治疗提供一条新途径。
[0540] Li等制备了以Tween-80/PG/ethanol(1∶1∶1)70％为混合乳化剂，月桂醇乙酯(rthyl laurate)15％为油相制备地西泮鼻腔给药微乳，地西泮在微乳中的溶解度-1 -1 -1(41mg·ml )较在水中(0.05mg·ml )提高了820倍。家兔试验表明，微乳以2mg·kg 的剂量经鼻腔喷雾给药，2～3min内达到最大血药浓度，绝对生物利用度可达50％，表明药物吸收迅速，该微乳经鼻腔给药可以作为癫痫的急救药品。
[0541] 尼莫地平用于扩张脑血管，经口服肝脏首过效应明显，生物利用度低，水溶性差。Zhang等以Cremophor RH40/ethanol(3∶1)30％为混合乳化剂，油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944 CS)8％为油相制备了尼莫地平O/W鼻腔给药微乳，尼莫地平在微乳中溶-1 -1
解度(6.4g·L )比在水中(0.023g·L )提高了2,783倍，与尼莫地平注射剂相比，绝对生物利用度达到32.4％，无纤毛毒性，在脑组织和脑脊液中的AUC显著高于静脉注射。这些都表明，微乳作为药物载体，经鼻腔给药可通过鼻脑通道使更多的药物达到脑部。
解度(6.4g·L )比在水中(0.023g·L )提高了2,783倍，与尼莫地平注射剂相比，绝对生物利用度达到32.4％，无纤毛毒性，在脑组织和脑脊液中的AUC显著高于静脉注射。这些都表明，微乳作为药物载体，经鼻腔给药可通过鼻脑通道使更多的药物达到脑部。
[0542] 3.6微乳在药剂学中的其他应用
[0543] 微乳除了可以作为上述多种途径给药的载体外，在药剂学中还可利用微乳技术来制备固体脂质纳米粒(简称：SLN)。路杨燕等采用微乳化技术，将脂质材料甘油单硬脂酸酯与混合乳化剂(硬脂酸聚烃氧40酯-泊洛沙姆(7∶3))以1∶6的配比制备维甲酸-2
SLN，兔离体皮肤试验表明，维甲酸SLN混悬液8h后累积渗透量(75μg·cm )比维甲酸乳-2
膏(μg·cm )高得多，说明维甲酸SLN混悬液的透皮作用优于其乳膏剂。
SLN，兔离体皮肤试验表明，维甲酸SLN混悬液8h后累积渗透量(75μg·cm )比维甲酸乳-2
膏(μg·cm )高得多，说明维甲酸SLN混悬液的透皮作用优于其乳膏剂。
[0544] Caboi等以卵磷脂∶T醇(1∶1)为混合乳化剂，甘油三棕榈酸酯为油相，加入水，选择合适的比例，制备微乳，将热微乳在磁力搅拌下分散于冷水中，用于制备脂质纳米粒。
[0545] Ugazio等以硬脂酸、磷酸卵磷脂和牛黄胆酸盐为体系，将环抱素A溶于热的O/W型微乳中，然后于冷水中进行分散，制备了环抱素A固体脂质纳米粒，结果，环孢素ASLN的粒径在300nm以下，形态呈圆球形。
[0546] 3.7微乳技术在兽药制剂领域中的应用
[0547] 现在微乳技术在兽药制剂领域也有许多成功应用的范例，主要的应用有三类产品：
[0549] (ii)非水溶性抗菌药，例如氟苯尼考、替米考星、牛至油等非水溶性药物的饮水溶液制剂。
[0550] (iii)非水溶性抗原虫药物，例如地克珠利、妥曲珠利等非水溶性抗球虫药物的饮水溶液制剂，和伊维菌素、阿维菌素等抗寄生虫药物的注射制剂。
[0551] 4、微乳技术的特点
[0552] 微乳作为一种新型药物载体，主要具有以下几个优点。
[0553] (1)临床效果明显，应用便捷
[0554] 应用微乳技术可以制成多种剂型，包括口服制剂、注射制剂和透皮吸收制剂等，方便药物使用。
[0555] 许多非水溶性药物制备注射剂时需要加入有机溶媒，以起到助溶作用，有的甚至全部是有机溶媒，这样制剂的粘稠性增加，对机体的刺激性也大大增强，在注射时引起动物强烈的疼痛感和不适感。利用微乳技术制成的O/W型注射剂可以有效降低药物的粘稠度和刺激性，微乳制剂低黏度，注射时也不会引起疼痛，易于应用。
[0556] 空白纳米微乳本身就具有一定的自我抗菌能力，其原理可能是空白微乳能破坏细菌的细胞质膜结构，改变膜的通透性，造成细菌重要物质的外泄，从而导致细菌死亡。
[0557] 微乳制剂可以提高难溶性药物的溶解度，将许多难溶性药物制成O/W型微乳制剂，大大减少此类药物的服用量。例如，水包油型的微乳可作为疏水性药物的载体，增大药物的溶解性；对于易水解的药物，采用油包水型微乳可起到保护的作用，能提高药物的稳定性，延长水溶性药物的释放时间，具有靶向性，能够起到缓释作用。
[0558] (2)生物利用度较高，效益显著
[0559] 非水溶性药物传统的给药方式是口服，由于药物不溶于水，在消化道中以较大的颗粒或液滴的分散状态存在，这样药物与消化道的接触面积相对较小，其生物利用度往往较小，造成药物的浪费。
[0560] 而应用微乳技术，可以将药物做成水溶性的在消化道中高度分散的小单元。由于微乳制剂粒径小，药物分散性好，增加了药物与消化道的接触面积；同时由于微乳具有高度的亲膜性，可以更容易的透过消化道吸收膜，吸收迅速，改善了药物对黏膜、皮肤的渗透性，并减少对组织的刺激性，可以有效、快速地通过胃肠道上皮细胞：具有淋巴亲和性等；鼻腔给药的微乳可以提高脑靶向性或达到全身治疗作用；眼部给药的微乳能增加药物在角膜的滞留时间，减少给药次数，从而大大提高了药物的生物利用度，增加经济效益。
[0561] 以穿心莲内酯微乳为例，实验研究结果显示微乳制剂可以不同程度的增强药效并提高生物利用度，其吸收方式主要有两种：一种为被动跨膜转运，在胃和小肠都存在，在胃中吸收较好是微乳吸收峰提前的主要原因。可能是微乳表面张力低，粒径小，容易通过胃肠道上皮，且可以将药物包裹与乳滴当中，从而抑制药物被胃肠液的理化环境和酶的破坏；另一种方式为以颗粒的形式通过淋巴胞饮吸收，主要出现在小肠中、后段含PP丰富的区域，此种吸收造成微乳出现第二次吸收高峰，是微乳制剂生物利用度较高的主要原因。
[0562] (3)制备工艺简单，质量稳定
[0563] 微乳制备的关键问题是配方的筛选过程，选择合适的工具和方法可以使筛选配方的过程简化。可采用滴定法，辅以自主设计的相图绘制计算机软件(MEPDplot)进行配方筛选，实验证实该法简单易行，所得相图接近真实情况，可大大降低配方筛选的工作量。
[0564] 对于中药有效成分及复方的微乳制备，关键的问题是选择合适的四相，要求辅料用量尽可能少，对主药的增溶作用尽可能大。
[0565] 微乳提取技术制备中药微乳方法的核心问题除了选择合适的微乳配方以外，还要寻找有效的提取方法，该方法一经确立，提取的过程即为制剂过程，且适用性广，大大降低了成本，并扩大了微乳载药体系的应用范围。
[0566] 对于“整体”单味中药及其复方微乳，适用于含挥发油较多的药物，其制备的关键问题一方面是要选择合适的提取和纯化水溶性成分和油性成分的方法，另一方面要选择合适的表面活性剂和助表面活性剂，使其恰好能够与中药中提取的油和水能形成微乳。
[0567] 微乳为各向同性的透明或半透明的液体，热力学稳定，且可过滤或热压灭菌，易于制备和保存；其处方一经确定，制备方法简单：微乳的制备只要各组分比例适当，不需要特殊的设备，可自发形成微乳，工艺简单稳定，节约成本。
[0568] 许多药物(例如维生素A)在空气中易氧化坡坏，很容易引起药效下降，利用微乳技术制成的维生素A液体制剂，由于表面活性剂等助剂形成的胶团保护膜可以很好的起到隔离保护作用，可大大增强药物的稳定性。
[0569] 5、微乳作为药物载体存在的问题
[0570] 微乳作为药物载体虽然有上述提到的诸多优势，但也存在一些问题，限制了微乳的发展应用。
[0571] ①关于微乳的一些理论尚不成熟和完善，给微乳的研制带来一定的理论指导难度，需要科技工作者们的进一步探讨和研究。
[0572] ②微乳制备需要大量的表面活性剂，一般占体系油量的5％～30％，增加了药用微乳特别是注射微乳毒性，例如，一些聚氧乙烯蓖麻油易引起过敏反应，离子型表面活性剂溶血作用较强。因此如何减少表面活性剂的用量也是一个值得关注的问题。
[0573] ③微乳注射剂中，所采用的油相有些在药剂学中不能被接受，制备药用微乳的组分要求无毒，无刺激性，具有生物相容性，因此更低毒性的表面活性剂、助表面活性剂和油相等新材料的开发成为一个需待解决的问题。
[0574] ④一些微乳，特别是W/O型的微乳，并不能被水溶液大量稀释，否则由于稀释时各项比例改变，而导致微乳破坏。微乳经口服或注射后，被大量的胃液或血液稀释，粒径变大，而转变为乳剂。因此，如何保持微乳的性质和粒径稳定是一个关键的问题。
[0575] 6、展望
[0576] 微乳除了具有乳剂的一般特征外，还具有粒径小，透明，稳定等特殊优点，在药物制剂及临床方面的应用也日益广泛。
[0577] 就目前微乳的应用情况来看，微乳作为药物的载体和一种制备技术，可增加水难溶性药物的溶解度；药物分散性好，吸收迅速，提高生物利用度；具有靶向性等，将微乳制备成软胶囊后，使用也更加方便；某些易挥发的药物，制成微乳后，可以防止药物氧化、水解等，提高了药物的稳定性；掩盖了不良的气味；达到缓释或靶向给药的目的等。
[0578] 目前，微乳是一新型理想的药物释放载体，具有透明、稳定吸收完善、靶向释药等特点，并提高了药物疗效，降低毒副作用。在药学领域中，微乳还可促进有机合成、催化反应、分离物质等。
[0579] 随着无毒、具有生物相容性新材料的开发和研究的不断深入，微乳临床应用价值日益提高，微乳作为新型的药物载体和微乳化技术的应用，在药剂学上将会有更广泛的应用潜力和更广阔的发展前景。
[0580] 因此，结合中国现有的临床常见的局部感染技术，从抗局部感染产品研发上进行改进和完善，特别是从抗局部感染产品的有效性、安全性和稳定性等方面剂型探索，具有非常重要的意义。
[0581] 现有的技术资料分析表明，呋喃西林在水中溶解度为1∶4200，高浓度(＞1∶3000)的呋喃西林冲洗液无法通过目前的制剂技术实现。
[0582] 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15(简称：Solutol HS 15，也称：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯15)是德国BASF公司新上市不久的一种新非离子表面活性剂，还未得到业界的广泛认识，更没有用于呋喃西林增溶的研究报道。
[0583] 经文献检索等，到目前为止，尚未发现有新的呋喃西林微乳冲洗液产品报道，既保证质量稳定能用于大规模工业生产，又能明显降低产品毒副作用等的呋喃西林微乳冲洗液产品。
发明内容
[0585] 也就是说，本发明针对现有技术的不足，通过动物实验和临床试验等实践研究和理论探索，目的之一意在明确一种新的伤口消毒的医药类产品，即提供一种对多种细菌和真菌有广谱抑菌、杀菌的作用、抗菌时间长的高浓度(＞1∶3000)的呋喃西林微乳冲洗液。
[0586] 本发明的目的之二在于提供一种呋喃西林微乳冲洗液的制备方法，是一种方法简单、易操作的伤口抗菌微乳冲洗液的制备方法，该组合物是一种透明的、热力学稳定的制剂，制备简单，储存条件要求低。
[0587] 本发明的另一个目的在于明确一种呋喃西林微乳冲洗液的用途，涉及一种能够用于皮肤感染、黏膜感染或伤口感染等局部感染方面的呋喃西林微乳冲洗液。该组合物能很好地将呋喃西林包裹在其疏水相中、水相中游离出来的呋喃西林浓度低，所提供的制剂不产生溶血，有利于实现伤口抗菌微乳冲洗液。
[0588] (一)本发明所采用的定义
[0589] 本发明所述的局部感染是包括临床常见的由外界或内部对皮肤、黏膜等不良刺激而造成的各种损害导致的局部伤口处微生物含量明显上升的炎症反应，是包括皮肤感染、黏膜感染或伤口感染等中的一种或多种。
[0590] 本发明所述的抗局部感染产品是直接用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究局部感染的一种呋喃西林微乳冲洗液，即一种质量较稳定、毒副作用较小的呋喃西林微乳冲洗液，是伤口消毒的医药类产品，更具体地说是一种降低伤口处微生物含量的伤口抗菌微乳冲洗液。
[0591] 本发明所述的抗局部感染产品是包括医药领域中的一种或多种产品，优选药物、试剂或添加剂中的一种或多种，进一步优选药物。
[0592] (二)技术构思
[0593] 自主开发创新药物是中国目前的一项紧迫任务，中国医药学具有悠久的历史，用药物预防和治疗疾病方面也积累了丰富的经验，因此从现有自然资源寻找有效的活性成分或发现其新的用途也是有效的快捷途径，探索和改进现有的药物是中国医药创新的一个捷径，特别是研究和改进现有药物的剂型或给药途径，能够大幅度提高临床用药效果、降低药物不良反应，将有利于减轻越来越重的社会压力和医疗负担，有利于社会的稳定和谐，也是中国创新药物研制的优势与快捷途径之所在，同时也是中国医药创新发展的基础性工作和一个重要发展趋势。
[0594] 本发明是在对难溶药物呋喃西林冲洗液的增溶进行充分研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂的组合进行了大量研究。
[0595] 首先，通过大量的文献查阅，研究分析各种增溶剂的特性，剔除虽然能够增溶呋喃西林，但具有强烈毒副作用、不适合用于冲洗液的增溶剂，如阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂，而主要研究非离子表面活性剂。
[0596] 其次，对非离子表面活性剂进行分类，再剔除能够用于难溶性药物冲洗液增溶，但毒副反应报道较多且较严重的增溶剂。
[0597] 再次，通过试验研究，对余下的能够用于呋喃西林增溶且毒副反应较低的增溶剂，与聚山梨酯80增溶的已上市呋喃西林冲洗液进行对比研究，从而确定最佳的呋喃西林增溶剂。
[0598] 最后，发现现有技术中未曾涉及的新的呋喃西林增溶剂Solutol HS 15，该增溶剂既能够克服现有呋喃西林冲洗液所存在的不足，同时还具有较聚山梨酯80更优越的增溶特性和安全性。因此，对其用于呋喃西林冲洗液的增溶进行了全面的研究工作，通过反复研究，开发出呋喃西林与Solutol HS 15的合理配方、添加量、pH值、pH值调节剂、稳定剂、混合增溶剂和助溶剂等。
[0599] 发明人在现有难溶药物呋喃西林冲洗液的深入研究基础上，继承了其优点，制备新组合的呋喃西林冲洗液，并在此基础上进一步研究制备了专门配备临床、便于使用的已实现增溶的难溶药物呋喃西林的微乳冲洗液，进一步降低了临床不良反应，显著提高了临床用药的安全性和患者的依从性，而且具有良好的稳定性和更长的有效期，从而能够更好地保证产品储存和运输的稳定性，使之具备工业化生产的可能，赋予了其更高的临床医生用药方便性，因此已适合于药厂大规模生产和临床大规模使用，提高了产品的临床医疗效果和质量。
[0600] 皮肤、黏膜及伤口感染等临床常见的局部感染，临床非常多见，是个普遍性问题，严重影响中国医院临床救治效果和患者的生存质量，研制和改进抗菌药物特别是局部抗菌药物具有显著的社会效益、经济效益。
[0601] 根据此想法和思路，发明人通过反复的实验研究与分析和理论探索，已成功得到一种新的呋喃西林微乳冲洗液及其相应的临床应用产品。
[0602] (三)呋喃西林微乳冲洗液
[0603] 本发明对呋喃西林微乳冲洗液在预防、诊断、检测、保护、治疗和研究皮肤、黏膜及伤口感染等临床常见的局部感染进行了多方面的试验和研究。
[0604] 本发明的目的之一在于提供一种呋喃西林微乳冲洗液，以克服现有呋喃西林冲洗液存在储藏过程中易产生浑浊沉淀的现象和含量下降快的问题，同时，也可降低现有部分呋喃西林冲洗液因使用大量聚山梨酯80增溶而带来的过敏反应和溶血性等毒副作用。
[0605] 本发明通过如下技术方案得以实现。
[0606] 一种高浓度呋喃西林微乳冲洗液，其特征在于，所述的微乳冲洗液包含有以下成分：
[0607] (1)呋喃西林
[0608] (2)聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15(Solutol HS 15)
[0609] (3)注射用油
[0610] (4)磷脂
[0611] (5)其他水性成分；
[0612] 所述的呋喃西林的含量为重量百分比0.02％～2％，优选0.1％；
[0613] 所述的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15的含量为重量百分比1％～12％，优选3％～8％；
[0614] 所述的微乳冲洗液中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯-15作为乳化剂使用，磷脂作为共乳化剂使用；
[0615] 所述的注射用油是包括那些对呋喃西林亲和性较高的注射用油，例如合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯，或者其他可注射用油或他们的混合物等中的一种或多种。其中脂肪酸甘油三酯是包括甘油三酯、大豆油或其他可供注射用油或他们的混合物等中的一种或多种，优选为中链甘油三酯；
[0616] 所述的注射用油的含量为重量百分比1％～7％，优选3％～6％；
[0617] 所述的磷脂是包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其它注射用磷脂中或它们的混合物等中的一种或多种，优选蛋黄卵磷脂；
[0618] 所述的磷脂的含量为重量百分比0.1％～5％，优选1％～3％；
[0619] 所述的其他水性成分是包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂或抗氧剂等中的一种或几种；
[0620] 优选地，所述的微乳冲洗液是血浆等渗的；
[0621] 所述的等渗调节剂是包括葡萄糖、甘油、氯化钠或其它可注射用等渗调节剂等中的一种或几种；
[0622] 优选地，所述的微乳冲洗液的pH为4.0～8.0。
[0623] 所述的pH调节剂是包括氢氧化钠、盐酸或其它可注射用pH调节剂或其盐类中的一种或几种，优选氢氧化钠或盐酸；
[0624] 所述的金属离子螯合剂是包括乙二胺四乙酸及其盐类中的一种或几种；
[0626] 所述的微乳冲洗液还可以含有另一种共乳化剂胆盐或其酸根等中的一种或多种；
[0627] 所述的胆盐是包括甘氨胆酸、去氧胆酸或其它注射用胆酸或其混合物的药学可接受盐类等中的一种或多种，其含量为以酸根计的重量百分比0.1％～1.5％，优选0.2％～1％；
[0628] 所述的微乳冲洗液的粒径通常小于100nm，外观透明、微带乳光并且是热力学稳定的；本发明所述的微乳冲洗液可用于冲洗液。
[0629] 该微乳冲洗液供伤口清洗用。
[0630] 因此，使用该增溶剂制备的呋喃西林微乳冲洗液具有更良好的澄明度和稳定性，更低的毒副作用。
[0631] (四)呋喃西林微乳冲洗液的制备方法
[0632] 本发明还提供了上述的呋喃西林微乳冲洗液的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0633] (1)制备疏水相：将呋喃西林、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、磷脂溶解于注射用油中；
[0634] (2)制备水相：将其他水性成分溶解于水中，调节pH值为4～8；
[0635] 优选将胆盐或其酸根和其他水性成分溶解于水中，调节pH值为4～8；
[0636] (3)在搅拌下，将水相缓慢加入疏水相中，持续搅拌，得到微乳冲洗液粗品；或通过均质机均质，使迅速达到平衡，得到微乳冲洗液粗品；
[0637] (4)将微乳冲洗液粗品经过适当的方法除菌，即得无菌的呋喃西林微乳冲洗液。
[0638] 由于呋喃西林容易氧化变色，因此上述制备过程特别是前三个步骤优选在氮气或其他惰性气体保护下进行。
[0639] 本发明中所用的乳化剂Solutol HS 15，由BASF公司研发，符合现代高效增溶剂的标准，可使用高温热压灭菌，其水溶液粘度低，适合于注射给药。目前Solutol HS 15已通过注射药物应用验证。该品最近已被收录在德国药典中，并将很快通过美国和欧洲药典的审定。本发明中所使用的共乳化剂磷脂、胆盐用于人类静脉注射毒性低，且价格合理、能大量生产，与Solutol HS 15合用可获得良好的乳化效果，得到粒径小且稳定的微乳，且所形成微乳的表面活性剂膜较单独使用Solutol HS 15更稳定，有利于将呋喃西林包裹在疏水区，不容易泄漏入水相中。
[0640] 本发明中使用的对呋喃西林亲和性较高的油为可注射用油，能很好地将呋喃西林溶解，使呋喃西林更不容易泄漏入水相中，最优选的注射用油是对呋喃西林亲和力高的中链甘油三酯(简称：MCT)。本发明中使用的注射用油的含量(为重量百分比1％～7％，优选3％～6％)，明显小于上市脂肪乳中大豆油的用量(10％)，且由于MCT在体内代谢速度明显快于大豆油，因此不易在体内蓄积，不易引起高脂血症。
[0641] 本制备方法所形成的微乳粒径小于100nm，外观透明，pH值为4～8，可常温保存，不会引起溶血，可供冲洗给药，用于伤口无菌冲洗。
[0642] (五)呋喃西林微乳冲洗液的用途
[0643] 1、概述
[0644] 本发明的目的是提供一种用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究抗局部感染及其直接相关疾病的产品，包括药物或试剂等中的一种或多种，优选药物。
[0645] 本发明为研制抗局部感染药物提供了新的来源，为临床应用新的抗局部感染药物提供了科学依据。
[0646] 经实验研究表明，呋喃西林微乳冲洗液体外能够显著降低伤口处微生物的含量。已完成的急性毒性实验证明，小鼠灌胃给药对该呋喃西林微乳冲洗液的最大耐受量超过
1.2g/kg，已经相当于临床推荐用药剂量的250倍以上，表明该呋喃西林微乳冲洗液安全可靠，解决了现有的呋喃西林微乳冲洗液有效成分含量低、不稳定且不良反应多的问题。
1.2g/kg，已经相当于临床推荐用药剂量的250倍以上，表明该呋喃西林微乳冲洗液安全可靠，解决了现有的呋喃西林微乳冲洗液有效成分含量低、不稳定且不良反应多的问题。
[0647] 综上所述，发明人对呋喃西林微乳冲洗液进行了理论探索，经过大量的实验研究特别是长期的药理学试验，发现所述及的呋喃西林微乳冲洗液有显著的预防、诊断、检测、保护、治疗和研究抗局部感染及其直接相关疾病的活性。
[0648] 因此，呋喃西林微乳冲洗液及其组合物可用于制备抗局部感染产品，优选以本发明呋喃西林微乳冲洗液制备而成的药物。
[0649] 2、呋喃西林微乳冲洗液及其组合物的临床应用
[0650] 呋喃西林微乳冲洗液及其组合物主要用于外用消毒、防腐消毒或腔道手术的冲洗消毒等，是全科全方位用药：既可用于皮肤、伤口、腔道，又可用于各类器械消毒；临床应用：用于创伤、烧伤、化脓性皮炎、中耳炎、泪囊炎、阴道炎、膀胱冲洗或褥疮等中的一种或多种，具体分类如下：
[0651] 其中，外科多用于外科手术、外伤、创伤、烧伤(II、III度)、烫伤及感染性伤口的清洗、清创、湿敷，还可应用于皮肤移植及器械临时浸泡；
[0652] 泌尿科多用于膀胱冲洗预防插导尿管引起的尿路感染、内镜手术前后的灌注冲洗、湿敷尿道口治疗卧床病人排尿困难；
[0653] 口腔科多用于口腔术后口腔护理；
[0654] 消化科多用于细菌性痢疾的辅助治疗；
[0655] 皮肤科多用于化脓性皮炎、脓包疮、褥疮、接触性皮炎、寻常痤疮；
[0656] 眼科多用于泪囊炎应用其他药物前泪道的冲洗、内眼术前结膜囊的冲洗；
[0657] 耳鼻喉科多用于急、慢性化脓性炎症及手术时预防感染，如外耳炎的创面清洗、急性咽喉炎症患者可用本品含漱、一般鼻腔感染的冲洗、鼻腔微创手术的局部冲洗；
[0658] 妇(男)科多用于外阴部的清洗、阴道炎、一般外阴轻微炎症、性生活前后必要的清洗、人工流产术前内外阴冲洗、肠移植阴道形成术后护理；
[0659] 骨科多用于慢性骨髓炎病灶清除后的灌注冲洗；
[0660] 其他临床应用多用于代替凉开水作为氧气湿化液；
[0661] 3、呋喃西林微乳冲洗液及其组合物的使用方法与要求
[0662] 本发明呋喃西林微乳冲洗液可以单独或与其它活性组分联合使用，包括用于制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究抗局部感染及其直接相关疾病的产品，包括药物或试剂等，尤其是药物。
[0663] 在具体使用方面，本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液能够单独使用，例如以呋喃西林微乳冲洗液的形式应用，还能够与其他许多化学物质一起使用。无论这些化学物质是否具有生物活性或具有治疗疾病的功能，包括辅助功能如协同放大作用、拮抗或缓解呋喃西林微乳冲洗液的副作用等，这些化学物质是包括医药学上可接受的载体、食品、天然产物、化学合成药物或人类用药等中的一种或多种；优选包括医药学上可接受的载体或者食品等中的一种或多种；进一步优选医药学上可接受的载体。
[0664] 本文使用的“医药学上可接受的载体”包括任何和所有的生理适用的溶剂、分散介质、胞衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂或吸收延迟剂等中的一种或多种。医药学上可接受载体的例子包括一种或多种的水、盐水、磷酸缓冲盐水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其组合物中的一种或多种。在许多情况下，在该组合物中最好包括等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化钠等中的一种或多种。医药学上可接受载体还可以包含少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液等中的一种或多种，它们增强了该呋喃西林微乳冲洗液的有效期或效力。
[0665] 从具体的分类上看，所说的医药学上可接受的载体是指医药学领域常规的药物载体，包括润滑剂，如滑石粉、聚乙二醇或硬脂酸镁等中的一种或多种；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如淀粉、糊精或乳糖等中的一种或多种；粘合剂，如预胶化淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种；渗透压调节剂，如氯化钠、葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一种或多种；pH调节剂，如盐酸、氢氧化钠等酸或碱中的一种或多种；溶剂，如水、缓冲液、乙醇或丙二醇等中的一种或多种等；抗氧剂和络合剂，如亚硫酸钠、EDTA等中的一种或多种；表面活性剂，如季铵化合物、十六烷醇等；吸附载体，如高岭土或皂粘土等中的一种或多种；高分子骨架剂，如环糊精、聚乙二醇、泊洛沙姆等中的一种或多种；另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂、防腐剂或甜味剂等中的一种或多种。
[0666] 本发明所述及的呋喃西林微乳冲洗液还可以以组合物的形式联合使用，特别是与用其它化学物质如药物对动物尤其是哺乳动物包括人或其他动物进行治疗所用的组合物或者是类似的组合物。所述哺乳动物，包括人、小鼠、大鼠、羊、猴、牛、猪、马、兔、犬、黑猩猩、狒狒、狨、猕猴或恒河猴等中的一种或多种，优选人、小鼠、大鼠、猴、猪、兔或犬等中的一种或多种，进一步优选人、大鼠或猴等中的一种或多种。例如，可以将本发明呋喃西林微乳冲洗液加入适于给与受治疗者的药用组合物中。通常，该药用组合物包含本发明呋喃西林微乳冲洗液和药学上可接受的载体。
[0667] 呋喃西林微乳冲洗液的组合物特别是药物组合物可以有液体形式，其中所说的药物组合物包括治疗有效量的呋喃西林微乳冲洗液为活性成分，以及一种或多种医药学上可接受的载体。
[0668] 本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液或其药物组合物能够可以采用本领域公知的常规生产方法制成一种适合于实验、研究或临床上应用的溶液剂型。
[0669] 例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成溶液剂型，进行抗局部感染及其直接相关疾病的预防、诊断、检测、保护、治疗或科学研究。
[0670] 药物组合物优选含有重量比为0.5％～99％的活性成分呋喃西林微乳冲洗液，进一步优选含有重量比为1％～95％的活性成分呋喃西林微乳冲洗液，最优选含有重量比为5％～90％的活性成分呋喃西林微乳冲洗液。
[0671] 呋喃西林微乳冲洗液的药物组合物一般必须无菌且在生产储存条件下稳定。可以将该组合物配制成溶液、微乳液、分散液或其它适合于高药物浓度的有序结构。通过将所需量的该呋喃西林微乳冲洗液与所需上述成分的一种或组合一起加入适当的溶剂中并接着进行除菌过滤制备无菌注射液。一般而言，通过将该呋喃西林微乳冲洗液加入含有基本分散介质和所需的上述其它成分的无菌溶媒中制备分散液。
[0672] 所述的呋喃西林微乳冲洗液可以与其它活性成分制备成含呋喃西林的复方冲洗液。
[0673] 该组合物中可包括延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸盐或明胶，以达到注射组合物的延长吸收；可包括高分子聚合物载体，如羟丙甲基纤维素或聚氧乙烯，以达到口服组合物的延长释放。
[0674] 用于患者时，本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液剂量为50～2000ml/m2·d，可以分一次或多次使用，该剂量或用量通常根据患者或使用者的年龄和体重以及身体状况或患者症状的状况来决定。
[0675] 本发明呋喃西林微乳冲洗液及其药用组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明呋喃西林微乳冲洗液。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间下有效达到所需治疗效果的量。呋喃西林微乳冲洗液的治疗有效量可以根据诸如个体的病况、年龄、性别和体重以及该呋喃西林微乳冲洗液在该个体引起所需反应的能力等因素而变化。治疗有效量亦指该呋喃西林微乳冲洗液的有益治疗效果超过其任何毒性或有害效果的量。
[0676] “预防有效量”是指在必要剂量和时间下有效达到所需预防效果的量。因为预防剂量用于患病前或疾病早期的受治疗者，预防有效量通常小于治疗有效量。本发明呋喃西林2
微乳冲洗液的治疗或预防有效量的典型的非限制性范围是50～2000ml/m，更优选为50～
2
150ml/m。应注意，剂量值将根据欲减轻的疾病类型和严重性变化，也就是说用于患者时，本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液剂量或用量，通常根据患者或使用者的年龄、和体重以及身体状况或局部感染的面积、患者症状的状况来决定。
微乳冲洗液的治疗或预防有效量的典型的非限制性范围是50～2000ml/m，更优选为50～
2
150ml/m。应注意，剂量值将根据欲减轻的疾病类型和严重性变化，也就是说用于患者时，本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液剂量或用量，通常根据患者或使用者的年龄、和体重以及身体状况或局部感染的面积、患者症状的状况来决定。
[0677] 另外，应理解，对于任何特定受治疗者，应随着时间根据个体需要和给与或监督给与所述组合物的人的专业判断调整特定剂量制度，并且本文设定的剂量范围仅为例证性的，并不会限制要求保护的组合物的范围或实践。
[0678] 也就是说，需要根据治疗的对象、给药途径、所治疗疾病和状况等，变化本发明呋喃西林微乳冲洗液的每次和/或每日的剂量或用量。例如，经静脉给予哺乳动物，尤其是成年人(如体重60kg)，所述呋喃西林微乳冲洗液的单剂量约为50～1200ml，优选约120ml，优选每日给药1～3次。可以调整剂量单位，以提拱最佳所需反应(例如，治疗或预防应答)。
[0679] 例如，可以单次大剂量给药，可以在一段时间内给予几个均分量或根据治疗情况的迫切性按比例降低或增加剂量。配制易于给药和剂量统一的剂量单位形式的非肠道组合物尤其有利。本文使用的剂量单位形式，指适于欲治疗的哺乳动物受治疗者的单元剂量的物理分离单位；每个单位含有预定量的计算用于与所需药用载体一同产生所需治疗效果的活性物呋喃西林微乳冲洗液。本发明的剂量单位形式的规格，由以下确定并直接取决于以下(a)该呋喃西林微乳冲洗液的独特特征和欲达到的特定治疗或预防效果，和(b)在混合这种用于治疗个体敏感性呋喃西林微乳冲洗液的技术中的内在限制。
[0680] 4、呋喃西林微乳冲洗液及其组合物的药物剂型和给药途径
[0681] 本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液及其组合物制备的用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究抗局部感染及其直接相关疾病的产品，其中按照医药技术领域的要求制备的产品能够用于患者的治疗或保健，既能够单独直接用于制备治疗或保健的药物，也能够与许多化学物质进行混合或组合，直接或间接用于制备治疗或保健的药物。这里所述的化学物质与本节上文中所述的相同。
[0682] 在本发明中，所需物料包括本发明的原料、上述配套使用的化学物质等，均应根据实际情况和需要，采用药用级的物料。
[0683] 本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液及其组合物，可以用本领域已知的各种方法给药，尽管在许多治疗用途中推荐的给药途径/给药方式是局部给药。但是，技术人员会理解给药途径/给药方式随所需的结果而变化。在某些具体实施中，该活性化合物可以与保护该化合物免于快速释放的载体一同制备例如控释制剂，包括移植物传递系统、透皮贴传递系统或微囊传递系统等中的一种或多种。此外，还可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚羟基乙酸、胶原蛋白、聚正酯或聚乳酸等中的一种或多种。制备这种制剂的许多方法均已申请专利或一般为本领域技术人员所知(例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson编辑，Marcel Dekker，Inc.，纽约，1978)。
[0684] 本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液或其药物组合物中，可以含有本领域公知的医药学上可接受的载体和其它任选成分。载体包括羧甲基淀粉、淀粉、纤维素、明胶、碳酸氢钠、丙二醇或吐温80等。任选成分例如是着色剂、甜味剂、抗氧剂等。
[0685] 本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液及其组合物，通常通过局部给药方式，施用于需要这种治疗的患者。
[0686] 本发明所述的呋喃西林微乳冲洗液、组合物特别是药物组合物可以根据药物的不同性质，分别制成水包油型微乳和油包水型微乳，制成一种适合于临床上应用的各种剂型，主要应用于注射、口服及透皮给药等，液体制剂如溶液或者注射剂等。
[0687] 综上所述，本发明呋喃西林微乳冲洗液及其组合物可用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究抗局部感染及其直接相关疾病的产品，优选药物。
[0688] (六)技术特长
[0689] 本发明为预防、诊断、检测、保护、治疗和研究局部感染及其直接相关疾病提供了一种新的伤口消毒的医药类产品，从而对现有的降低伤口处微生物含量的伤口抗菌冲洗液及其制备方法进行了改进和改善。
[0690] 呋喃西林溶液相对于其它产品(如碘伏)，可直接使用，不用稀释再用，使用更方便。其他消毒产品需稀释后才能直接使用，如碘伏稀释液不稳定，只能现配现用，对皮肤化脓感染并无明显的消炎抗感染作用。呋喃西林溶液适用人群多，应用范围广，为全科用药，各科各种皮肤创伤和腔道手术患者，外科手术患者等，患者群体广泛。而碘伏杀细菌芽孢的作用较弱而缓慢，因此不适用于外科医疗器械的灭菌；碘伏对二价金属制品有腐蚀性，不能作为这类金属制品的消毒剂；碘伏对含有有机物的物品的消毒，只能提高药物浓度或延长消毒时间来达到效果；碘酊及双氧水仅能作为皮肤消毒，临床适用范围小。
[0691] 本发明研制的高浓度(＞1∶3000)呋喃西林微乳冲洗液，微乳具有热力学稳定，可热压灭菌，也可微膜滤过；黏度低，伤口冲洗时时不引起疼痛；难溶性药物载药量高等特点，是一种有良好应用前景的伤口冲洗液药物载体。还可以实现以下目的：
[0692] (1)呋喃西林在空气中易氧化坡坏。很容易引起药效下降，利用微乳技术制成的呋喃西林液体制剂，由于表面活性剂等助剂形成的胶团保护膜可以很好的起到隔离保护作用，可大大增强药物的稳定性。
[0693] (2)提高药物抗菌效果：空白纳米微乳具有一定的自我抗菌能力，其原理可能是空白微乳能破坏细菌的细胞质膜结构，改变膜的通透性，造成细菌重要物质的外泄，从而导致细菌死亡。
[0694] 本发明的含呋喃西林的可供伤口无菌冲洗的呋喃西林微乳冲洗液的优点在于：
[0695] (1)使用可注射用辅料制备，安全性高；
[0696] (2)所制备的微乳冲洗液为透明的、微带乳光的溶液，粒径小于100nm，该组合物为热力学稳定体系，对储存温度要求低，可常温保存，可高温热压灭菌；该组合物能进行注射液不溶性异物的检查，以保证冲洗液的安全使用。
[0697] 与现有呋喃西林冲洗液相比，本发明呋喃西林微乳冲洗液具有以下显著特点：
[0698] 1、该微乳冲洗液所用新增溶剂Solutol HS 15的低溶血作用、极低组胺释放和较高的生理耐受性，显著提高了临床用药的安全性和患者的依从性。
[0699] 2、该微乳冲洗液中的呋喃西林不易结晶析出，具有良好的稳定性和更长的有效期，赋予了其更高的临床医生用药方便性。
[0700] 3、该微乳冲洗液可以制备成较高的浓度，减少了制剂的体积，有利于储存和运输。
[0701] 4、该微乳冲洗液的热稳定性很好，可以常温(10℃～30℃)储存，降低了其储存成本。
[0702] 5、该微乳冲洗液的制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产。
[0703] 发明人在现有难溶药物呋喃西林冲洗液的深入研究基础上，继承了其优点，并制备了专门配备临床、便于使用的已实现增溶的难溶药物呋喃西林的微乳冲洗液，显著提高了临床用药的安全性和患者的依从性，而且具有良好的稳定性和更长的有效期；具有更好的储存和运输稳定性，使之具备工业化生产的可能，从而适合于药厂大规模生产和临床大规模使用，降低了临床不良反应，赋予了其更高的临床医生用药方便性，提高了临床医疗效果和质量。
[0704] 皮肤、黏膜及伤口感染等临床常见的局部感染，临床非常多见，是个普遍性问题，严重影响中国医院临床救治效果和患者的生存质量，本发明安全有效，实用性较强，其制备工艺简单，价廉，操作简单，方便快捷，可用于上述疾患，研制和改进抗菌药物特别是该局部抗菌药物具有显著的社会效益、经济效益。
[0705] 总之，本发明积极适应了现代医疗和科研领域的工作需要和人性化服务的需要，本发明为研究开发局部抗菌药物提供了新的药品来源，对改进和提高现有的临床医疗救治效果具有重要价值。
具体实施方式
[0706] 本发明研究了现有的呋喃西林冲洗液，提供了一种呋喃西林微乳冲洗液，便于医疗行业的安全使用。
[0707] 本发明最终需要制备成呋喃西林微乳冲洗液进行应用，下面将列举实施例进行进一步说明。下列实施例中按前述发明内容给出几种呋喃西林微乳冲洗液、其制备方法及一些试验研究内容，但应该理解本发明并不仅限于此处所列出的微乳冲洗液及其制备方法，还应该理解此处所使用的术语仅用于描述特定的实施例，而并不是对本发明的限定。
[0708] 在本发明中，以上所述的具体实施方式和以下所述的实施例均是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制发明的范围。下面通过实施例对本发明作详细描述。
[0709] 实施例1、
[0710] 组合物处方：
[0711]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 5
卵磷脂 2.5
甘氨胆酸 0.5
MCT 5
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 5
卵磷脂 2.5
甘氨胆酸 0.5
MCT 5
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
[0712]
[0713] 制备方法：在水浴65℃将卵磷脂溶于MCT中，加入S01utol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将甘氨胆酸、乙二胺四乙酸钠钙与甘油分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至7，使甘氨胆酸变为甘氨胆酸钠，得到水相；在60℃左右将水相在搅拌下加入油相中，持续搅拌，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0714] 实施例2：
[0715] 组合物处方：
[0716]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 12
卵磷脂 5
甘氨胆酸钠 0.5(以甘氨胆酸计)
MCT 7
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 12
卵磷脂 5
甘氨胆酸钠 0.5(以甘氨胆酸计)
MCT 7
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
[0717] 制备方法：在水浴60℃将卵磷脂溶于MCT中，加入Solutol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将甘氨胆酸钠、乙二胺四乙酸钠钙与甘油分散于约60ml水中，调pH至5，得到水相；在60℃左右将水相在搅拌下加入油相中，通过均质机300Bar·均质2循环，使迅速达到平衡，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0718] 实施例3：
[0719] 组合物处方：
[0720]组分 用量(克)
呋喃西林 0.02
Solutol HS 15 8
大豆磷脂 2
甘氨胆酸 0.2
MCT 1
乙二胺四乙酸二钠 0.005
葡萄糖 4
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.02
Solutol HS 15 8
大豆磷脂 2
甘氨胆酸 0.2
MCT 1
乙二胺四乙酸二钠 0.005
葡萄糖 4
注射用水加至 100ml
[0721]
[0722] 制备方法：在水浴70℃将大豆磷脂溶于大豆油中，加入Solutol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将甘氨胆酸、乙二胺四乙酸二钠与葡萄糖分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至6，使甘氨胆酸变为甘氨胆酸钠，得到水相；在70℃左右将水相在搅拌下加入油相中，持续搅拌，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，灭菌即得。
[0723] 实施例4：
[0724] 组合物处方：
[0725]组分 用量(克)
呋喃西林 2
Solutol HS 15 10
卵磷脂 3
甘氨胆酸 1
MCT 1.5
大豆油 1.5
乙二胺四乙酸二钠 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
呋喃西林 2
Solutol HS 15 10
卵磷脂 3
甘氨胆酸 1
MCT 1.5
大豆油 1.5
乙二胺四乙酸二钠 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
[0726] 制备方法：在水浴60℃将卵磷脂溶于MCT。中，加入Solutol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将甘氨胆酸、乙二胺四乙酸钠钙与氯化钠分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至6.5，使甘氨胆酸变为甘氨胆酸钠，得到水相；在50℃左右将水相在搅拌下加入油相中，通过均质机400Bar均质1循环，使迅速达到平衡，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，灭菌即得。
[0727] 实施例5：
[0728] 组合物处方：
[0729]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 8
卵磷脂 0.1
MCT 6
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 8
卵磷脂 0.1
MCT 6
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
[0730] 制备方法：在水浴70℃将卵磷脂溶于MCT中，加入S01utol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将乙二胺四乙酸钠钙与甘油溶于约60ml水中，得到水相；在60℃左右将水相在搅拌下加入油相中，通过均质机600Bar均质1循环，使迅速达到平衡，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0731] 实施例6：
[0732] 组合物处方
[0733]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 6
卵磷脂 3
甘氨胆酸 0.75
MCT 3
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
葡萄糖 4
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 6
卵磷脂 3
甘氨胆酸 0.75
MCT 3
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
葡萄糖 4
注射用水加至 100ml
[0734] 制备方法：在水浴70℃将卵磷脂溶于MCT中，加入Solutol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将甘氨胆酸、乙二胺四乙酸钠钙与葡萄糖分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至8，使甘氨胆酸变为甘氨胆酸钠，得到水相；在60℃左右将水相在搅拌下加入油相中，持续搅拌，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0735] 实施例7：
[0736] 组合物处方
[0737]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 1
卵磷脂 2
甘氨胆酸 1
MCT 2
甘油 2
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 1
卵磷脂 2
甘氨胆酸 1
MCT 2
甘油 2
注射用水加至 100ml
[0738] 制备方法：在水浴65℃将卵磷脂溶于MCT中，加入Solutol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将甘氨胆酸与甘油分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至8，使甘氨胆酸变为甘氨胆酸钠，得到水相；在70℃左右将水相在搅拌下加入油相中，通过均质机500Bar均质1循环，使迅速达到平衡，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0739] 实施例8：
[0740] 组合物处方：
[0741]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 8
卵磷脂 1
MCT 4
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 8
卵磷脂 1
MCT 4
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
[0742] 制备方法：在水浴60℃将卵磷脂溶于MCT中，加入Soluto1 HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将乙二胺四乙酸钠钙与甘油分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至7，得到水相；在60℃左右将水相在搅拌下加入油相中，持续搅拌，得到微乳，过滤，加水至
100ml灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
100ml灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0743] 实施例9：
[0744] 组合物处方：
[0745]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 7
卵磷脂 1.5
去氧胆酸 0.1
MCT 5
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
氯化钠 0.8
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 7
卵磷脂 1.5
去氧胆酸 0.1
MCT 5
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
氯化钠 0.8
注射用水加至 100ml
[0746] 制备方法：在水浴60℃将卵磷脂溶于MCT中，加入Solutol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将去氧胆酸、乙二胺四乙酸钠钙与氯化钠分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至7.5，使去氧胆酸变为去氧胆酸钠，得到水相；在60℃左右将水相在搅拌下加入油相中，持续搅拌，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0747] 实施例10：
[0748] 组合物处方：
[0749]组分 用量(克)
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 3
卵磷脂 3
甘氨胆酸 0.75
MCT 4
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
呋喃西林 0.1
Solutol HS 15 3
卵磷脂 3
甘氨胆酸 0.75
MCT 4
乙二胺四乙酸钠钙 0.005
甘油 2
注射用水加至 100ml
[0750] 制备方法：在水浴60℃将卵磷脂溶于MCT中，加入Solutol HS 15、呋喃西林，搅拌均匀，得到油相；将甘氨胆酸、乙二胺四乙酸钠钙与甘油分散于约60ml水中，用氢氧化钠溶液调pH至7，使甘氨胆酸变为甘氨胆酸钠，得到水相；在60℃左右将水相在搅拌下加入油相中，持续搅拌，得到微乳，过滤，加水至100ml，灌封，全程氮气流保护，灭菌即得。
[0751] 实施例11：呋喃西林微乳冲洗液的60℃条件下稳定性
[0752] 分别配制处方1～5的呋喃西林微乳冲洗液，分别裸置于60℃恒温烘箱中10天，并于5、10天测定，并与0天比较，结果如下表：
[0753]
[0754] 结论：在60℃5～10天的高温条件下，处方1～5的呋喃西林微乳冲洗液的pH值、色泽、澄明度、含量均未见变化。
[0755] 实施例12：呋喃西林微乳冲洗液的4500Lx光照条件下稳定性
[0756] 分别配制处方1～5的呋喃西林微乳冲洗液，分别在4500Lx的条件下，放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样，测定(中国药典2005年版附录XI X C)，结果如下表：
[0757]
[0758]
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