锌离子缓释性优异的无机组合物及其制造方法
阅读：563发布：2020-10-22
专利汇可以提供锌离子缓释性优异的无机组合物及其制造方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 发明 提供作为医药品的药物成分有用且 稳定性 优异的无机组合物及其制造方法，该无机组合物的锌离子缓释性优异，在基于搅拌法的溶出试验后，Zn2+离子溶出量为0.1μg/m2以上，pH为7.2以上且小于8.3，包含选自 硫酸 锌、氯化锌、 碳 酸锌、氢 氧 化锌和氧化锌中的至少一者，可用作医药品的药物成分。，下面是锌离子缓释性优异的无机组合物及其制造方法专利的具体信息内容。
1.一种锌离子缓释性优异的无机组合物，可用作医药品的药物成分，包含选自硫酸锌、氯化锌、碳酸锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一者。
2.一种锌离子缓释性优异的无机组合物，可用作医药品的药物成分，所述碳酸锌含有选自碳酸锌、碳酸锌氢氧化物和碳酸锌氢氧化物水合物中的至少一者。
3.根据权利要求2所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，在所述碳酸锌氢氧化物水合物中，通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换，从而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫。
4.根据权利要求2或3所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，在所述碳酸锌氢氧化物水合物中，通过至少一部分Cl－离子与碳酸根离子置换，从而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药
2－
品的药物成分，所述碳酸锌氢氧化物水合物含有水锌矿，在选自通过至少一部分SO4 离子与碳酸根离子置换而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物、和通过至少一部分Cl－离子与碳酸根离子置换而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物中的至少一者的含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的基于搅拌法的溶出试验后，Zn2+离子溶出量为0.1μg/m2以上，pH为7.2以上且小于8.3，在此，溶出试验是指所述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的BET比表面积为10～
150m2/g，所述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下的使用转子在500rpm下的搅拌时间为3小时。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(1)表示，且Zn与CO3的摩尔比为Zn/CO3＝2.5～3.3，
Zn4～6(CO3)1～3(OH)5～6·nH2O (1)
n为0～6。
7.根据权利要求3～5中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述含有水锌矿和以S计为0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(2)表示，且Zn与((1－x)CO3+X(SO4))的摩尔比为Zn/((1－x)CO3+X(SO4))＝2.5～3.3，
Zn4～6((1－x)CO3+X(SO4))1～3(OH)5～6·nH2O (2)
n为0～6，x为0.005～0.1。
8.根据权利要求4或5所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述含有水锌矿和以Cl计为0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(3)表示，且Zn与((1－x)CO3+XCl)的摩尔比为Zn/((1－x)CO3+XCl)＝2.5～
3.3，
Zn4～6((1－x)CO3+XCl)1～3(OH)5～6·nH2O (3)
n为0～6，x为0.005～0.1。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，在所述式(1)、式(2)或式(3)的化学式表示的所述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物、通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物、或通过至少一部分Cl－离子与碳酸根离子置换而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物的XRD衍射峰中，主导性的分别是Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O、Zn5((1－x)CO3+XSO4)2(OH)6·nH2O或Zn5((1－x)CO3+XCl)2(OH)6·nH2O且在各化学式中x为0.005～0.1、n为0～6的结构，此时a轴为13.3～
13.8，b轴为6.2～6.4，c轴为5.25～5.5，β为94.9～97.5。
10.根据权利要求5～9中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述医药品为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，将所述治疗剂溶解于生理盐水使用时，医药品与生理盐水之比为0.1g/L～100g/L，无机组合物由所述(1)～(3)式中的任一式表示且n＝0(无水)时，相对于医药品总量的锌浓度以金属锌计为45质量％～75质量％，且医药品的生理盐水溶液中的锌浓度为0.045g/L～75g/L。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述医药品是针对经由表皮到达真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，或者针对经由表皮、真皮到达腹膜的褥疮的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂。
12.根据权利要求10或11所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述治疗剂制成粉末、乳液、溶液、乳霜、软膏、喷雾或凝胶的形态，通过涂布或喷雾于皮肤创伤或皮肤粗糙部而进行利用。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的可用作医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，所述医药品为具备所述治疗剂和将皮肤创伤或皮肤粗糙保持于封闭环境的创伤被覆材料的医疗器械。
14.根据权利要求13所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述创伤被覆材料为选自聚氨酯膜敷料、水胶体敷料、聚氨酯泡沫敷料、藻酸盐被覆材料、水凝胶敷料、氢化聚合物、纤维素膜、几丁质创伤被覆材料和丝素膜中的至少一者。
15.根据权利要求10～14中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂以涂布、含有或者附着的形式存在于所述创伤被覆材料。
16.根据权利要求10～14中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述治疗剂和创伤被覆材料通过在制造创伤被覆材料时担载所述治疗剂或者通过在加工成片状的创伤被覆材料表面的粘贴侧吹送、浸渍或涂布所述治疗剂使其固定而作为医疗器械使用。
17.根据权利要求1～12中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其可用作医药品的药物成分，所述医药品为含有可用作所述医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂、和将皮肤创伤或皮肤粗糙保持于封闭环境的创伤被覆材料的组合套装。
18.一种权利要求1～12中任一项所述的无机组合物的制造方法，在含有碳酸根离子的水溶液的存在下，利用酸或碱将pH保持几乎恒定，由锌水溶液连续供给锌离子，使以水锌矿为主成分的碳酸锌氢氧化物沉淀。
19.根据权利要求18所述的无机组合物的制造方法，其中，所述pH大于6且小于11，温度小于40℃。
20.根据权利要求18或19所述的无机组合物的制造方法，其中，所述锌离子的供体物质为选自硝酸锌、氯化锌和硫酸锌中的至少一者。
21.根据权利要求18～20中任一项所述的无机组合物的制造方法，其中，所述碳酸根离子的供体物质为选自碳酸氢钠和碳酸铵中的至少一者。
锌离子缓释性优异的无机组合物及其制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物及其制造方法。
背景技术
[0002] 在专利文献1的权利要求1中记载了“一种创伤治愈用膜制剂，其特征在于，将具有创伤治愈促进活性的生理活性物质配合于选自明胶、果胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠中的水溶性高分子基质”。作为在膜制剂中使用的粘结剂，记载了将铝盐、难溶性的金属盐和/或难溶性的金属氧化物混合的形态，在金属盐和/或金属氧化物的例示中有碳酸锌、氧化锌等的记载(段落[0026])。
[0003] 在专利文献2的权利要求1中记载了“一种皮肤接触用材料，含有0.01～5mmol/g的选自羧酸(盐)基、磺酸(盐)基和磷酸(盐)基中的至少1种酸性官能团的酸改性共轭二烯系聚合物”。在酸改性共轭二烯系聚合物中可以包含共价键用交联剂、离子键用交联剂作为交联剂，作为离子交联剂，记载了碳酸锌、氧化锌(段落[0022])。
[0004] 认为锌是在作为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂使用时向创伤部位供给Zn2+离子的物质。从能够将Zn2+离子适当地供给创伤部位且将该物质作为医药品的药物成分的观点考虑，期待能够以稳定性优异的无机组合物的形式供给、而且能够用简易的制造方法进行供给的技术。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1：日本特开2004-161684号公报
[0008] 专利文献2：日本特开2005-6995号公报
发明内容
[0009] 本发明的目的在于提供作为医药品的药物成分有用且稳定性优异的无机组合物及其制造方法。
[0010] 后面进行详述的医药品的作为药物成分的特征为能够用于以下记载的医药品的无机化合物组合物。已知一般含有锌的无机化合物组合物为板状，利用其遮盖性而应用于化妆品(对皮肤的涂布剂)。但是，为了能够作为医药品的药物成分使用，由于为板状时有可能存在细胞损伤性，因此优选为不具有锐角部分的不规则形状、椭圆体状、大致球形，粒径50～0.1μm，更优选为粒径10～1μm。进一步优选可以进行粒径、表面积、粒度分布等的调整以便能够根据医药品的用途而适当控制医药品中的锌离子缓释性。
[0011] 本说明书中，作为医药品，记载了皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂、具有治疗剂和被覆材料的医疗器械、以及组合有治疗剂和被覆材料的套装。本发明记载了这些可用作医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物及其制造方法。
[0012] (可用作医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物)
[0013] (1)一种可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，包含选自硫酸锌、氯化锌、碳酸锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一者。
[0014] (2)一种可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述碳酸锌含有选自碳酸锌、碳酸锌氢氧化物和碳酸锌氢氧化物水合物中的至少一者。
[0015] (3)一种可用作医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物，通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换，从而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫。
[0016] (4)一种可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，通过至少－一部分Cl 离子与碳酸根离子置换，从而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯。
[0017] (5)根据上述(2)～(4)中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述碳酸锌氢氧化物水合物包含水锌矿，在选自通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌－氢氧化物水合物和通过至少一部分Cl 离子与碳酸根离子置换而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物中的至少一种的含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的基于搅拌法的溶出试验后，Zn2+离子溶出量为0.1μg/m2以上，pH为7.2以上且小于8.3，
[0018] 这里，溶出试验是指上述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的BET比表面积为10～150m2/g，上述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下的使用转子在500rpm下的搅拌时间为3小时。
[0019] (6)根据上述2～5中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述(2)～(5)中任一项所述的含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(1)表示，且Zn与CO3的摩尔比为Zn/CO3＝2.5～3.3，
[0020] Zn4～6(CO3)1～3(OH)5～6·nH2O (1)
[0021] n为0～6。
[0022] (7)根据上述(3)～(5)中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述含有水锌矿和以S计为0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(2)表示，且Zn与((1－x)CO3+X(SO4))的摩尔比为Zn/((1－x)CO3+X(SO4))＝2.5～3.3，
[0023] Zn4～6((1－x)CO3+X(SO4))1～3(OH)5～6·nH2O (2)
[0024] n为0～6。x为0.005～0.1。
[0025] (8)根据上述(4)或(5)所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述含有水锌矿和以Cl计为0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(3)表示，且Zn与((1－x)CO3+XCl)的摩尔比为Zn/((1－x)CO3+XCl)＝2.5～3.3，
[0026] Zn4～6((1－x)CO3+XCl)1～3(OH)5～6·nH2O (3)
[0027] n为0～6。x为0.005～0.1。
[0028] (9)根据上述(6)～(8)中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，在上述式(1)、式(2)或式(3)的化学式表示的上述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物、通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物、或通过至少一部分Cl－离子与碳酸根离子置换而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物的XRD衍射峰中，主导性的分别是Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O、Zn5((1－x)CO3+XSO4)2(OH)6·nH2O或Zn5((1－x)CO3+XCl)2(OH)6·nH2O且在各化学式中x为0.005～0.1、n为0～6的结构，此时a轴为13.3～13.8，b轴为6.2～6.4，c轴为5.25～5.5，β为94.9～97.5。
[0029] (10)根据上述(6)～(9)中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述医药品为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，将上述治疗剂溶于生理盐水使用时，医药品与生理盐水之比为0.1g/L～100g/L，无机组合物由上述(1)～(3)式中的任一式表示，且n＝0(无水)时，相对于医药品总量的锌浓度以金属锌计为45质量％～75质量％，且医药品的生理盐水溶液中的锌浓度为0.045g/L～75g/L。
[0030] (11)根据上述(1)～(10)中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述医药品为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，皮肤创伤或皮肤粗糙为经由表皮到达真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙、或者经由表皮、真皮到达腹膜的褥疮、皮肤创伤或皮肤粗糙。
[0031] (12)根据可用作医药品的药物成分的(10)或(11)所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述治疗剂制成粉末、乳液、溶液、乳霜、软膏、喷雾或凝胶(也有时称为jel)的形态，通过涂布或喷雾于皮肤创伤或皮肤粗糙部而进行利用。
[0032] (13)根据(1)～(12)中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述医药品为具备上述治疗剂和将皮肤创伤或皮肤粗糙保持于封闭环境的创伤被覆材料的医疗器械。
[0033] (14)根据(1)～(12)中任一项所述的可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述创伤被覆材料为选自聚氨酯膜敷料、水胶体敷料、聚氨酯泡沫敷料、藻酸盐被覆材料、水凝胶敷料、氢化聚合物、纤维素膜和丝素膜中的至少一者。
[0034] (15)根据可用作医药品的药物成分的(10)～(14)中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂以涂布、含有或附着的方式存在于上述创伤被覆材料。
[0035] (16)根据可用作医药品的药物成分的(10)～(14)中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述治疗剂和创伤被覆材料通过在制造创伤被覆材料时担载上述治疗剂或者通过在加工成片状的创伤被覆材料表面的粘贴侧吹送、浸渍或涂布上述治疗剂使其固定而作为医疗器械使用。
[0036] (17)根据可用作医药品的药物成分的(1)～(12)中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物，其中，上述医药品是含有上述可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂和创伤被覆材料的组合套装。
[0037] (可用作医药品的药物成分的、锌离子缓释性优异的无机组合物的制造方法)[0038] 为了最终能够作为医药品的药物成分使用，在以下的制造方法中优选具有调整为优选不具有锐角部分的不规则形状、椭圆形、大致球形、粒径50～0.1μm、更优选粒径10～1μm的粉碎工序或者利用球磨机等进行的粒径调整(包括造粒)工序。
[0039] (18)一种(1)～(12)中任一项所述的无机组合物的制造方法，在含有碳酸根离子的水溶液的存在下，利用酸或碱将pH保持几乎恒定，由锌水溶液连续供给锌离子，使以水锌矿为主成分的碳酸锌氢氧化物沉淀。这里，“几乎恒定的pH”虽然不受限定，但优选在规定的pH的±1的范围，更优选在规定的pH的±0.3的范围。“主要为水锌矿”表示在碱式碳酸锌中水锌矿为最多的成分。本说明书中，碱式碳酸锌也称为碳酸锌氢氧化物。
[0040] (19)根据(16)所述的碱式碳酸锌的制造方法，其中，上述pH大于6(pH超过6)且小于11，温度小于40℃、优选小于30℃。
[0041] (20)根据(18)或(19)所述的无机组合物的制造方法，其中，上述锌离子的供体物质为选自硝酸锌、氯化锌和硫酸锌中的至少一者。
[0042] (21)根据(18)或(19)所述的无机组合物的制造方法，其中，上述碳酸根离子的供体物质为选自碳酸氢钠和碳酸铵中的至少一者。
[0044] 图1是由本发明的制剂例的制造方法得到的水锌矿的XRD(X-射线衍射法)的图谱。pH为合成时的pH。
[0045] 图2是表示对皮肤全层缺损涂布制剂例1的粉末并在涂布后用被覆材料被覆的状态的示意图。
[0046] 图3是表示创伤形成时和经过后的再上皮化率的示意图。
[0047] 图4是对再上皮化率的测定方法进行说明的图。
[0049] 图6的A和B是作为图5的对照的在与图5相同时刻拍摄到的相同倍率的正常皮肤的照片。
[0050] 图7是对创伤、烧伤的治愈过程进行说明的示意图。
[0051] 图8是表示水锌矿的合成时的pH与溶出试验后的pH的关系的图表。
[0052] 图9是表示水锌矿的合成时的pH与溶出试验后的Zn2+离子溶出量的关系的图表。
[0053] 图10是表示作为本发明的无机组合物的含有硫的碳酸锌氢氧化物水合物和含有氯的碳酸锌氢氧化物水合物的合成时的pH与溶出试验后的pH的关系的图表。
[0054] 图11是表示作为本发明的无机组合物的含有硫的碳酸锌氢氧化物水合物和含有氯的碳酸锌氢氧化物水合物的合成时的pH与溶出试验后的Zn2+离子溶出量的关系的图表。
具体实施方式
[0055] 1.本发明的无机组合物的概要
[0056] (1)本发明的无机组合物是一种能够用作下述的医药品、即皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的药物成分的无机组合物。
[0057] 上述无机组合物优选在皮肤创伤或皮肤粗糙为经由表皮、真皮到达腹膜的褥疮或皮肤创伤和皮肤粗糙的情况下适当使用。
[0058] 作为医药品的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂在以下说明的基于搅拌法的溶出试验后，优选Zn2+离子溶出量为0.1μg/m2以上，pH为7.2以上且小于8.3，更优选Zn2+离子溶出量为0.5μg/m2，pH为7.2以上且小于8.3。
[0059] (基于搅拌法的溶出试验)
[0060] 对于本说明书中测定的Zn2+离子溶出量，预先用BET法对在与后面说明的实施例的制剂例2同样的工序中改变制造时的pH而制造的各样品的表面积进行测定(BET比表面积计：Quantachrome Instruments Japan制高精度·多样品气体吸附量测定装置)。是利用ICP发射光谱仪(岛津制作所制ICPE-9000)对将各样品在生理盐水中搅拌后的Zn2+离子浓度进行测定而得到Zn2+离子溶出量，除以预先测定得到的表面积而得的值。各样品与生理盐水2+
的质量比为1：50，对在37℃下使用转子以500rpm搅拌3小时后在生理盐水中溶出的Zn 离子量进行测定。
的质量比为1：50，对在37℃下使用转子以500rpm搅拌3小时后在生理盐水中溶出的Zn 离子量进行测定。
[0061] (2)医药品的药物成分可以直接作为医药品使用，也可以担载于适当的载体而使用。
[0062] (2-1)医药品可以以皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗器械的形式作为无机组合物和将上述皮肤创伤或皮肤粗糙保持于封闭环境的创伤被覆材料使用。无机组合物优选涂布、含浸或附着于将上述皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂保持于封闭环境的创伤被覆材料而使用。
[0063] (2-2)作为其它形态，医药品可以以含有可用作医药品的药物成分的无机组合物的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂、以及作为上述创伤被覆材料的组合的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗用医疗套装的形式使用。
[0064] 2.本发明的无机组合物的具体的说明
[0065] 本发明的无机组合物为包含选自硫酸锌、氯化锌、碳酸锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一者的无机组合物。
[0066] 碳酸锌(zinc carbonate)是作为碱式碳酸锌或碳酸·氢氧化锌的简称使用的锌的碳酸盐。化学式为ZnCO3，但组成不稳定，在工业领域一般由代表性的化学式2ZnCO3·3Zn(OH)2·H2O表示。一般指碱式碳酸锌。在自然界中以菱锌矿的形式存在。
[0067] 碳酸锌为含有选自碳酸锌、碳酸锌氢氧化物和碳酸锌氢氧化物水合物中的至少一者的无机组合物。
[0068] 本发明的无机组合物可以使用天然的或市售的碳酸锌、硫酸锌、氯化锌、氢氧化锌、氧化锌，也可以合成，还可以为它们的混合物。氧化锌作为医药品被记载在日本药典中。
[0069] 本发明的无机组合物可以使用由锌盐水溶液通过碱性沉淀法生成而得到的沉淀物。优选将在以下阐述的沉淀物生成反应中在Zn2+离子、(CO3)2－离子和OH－离子的反应被控制在pH优选为6.5以上且小于9.5、更优选为7.0以上且小于9.5的反应场中得到的沉淀物作为本发明的无机组合物使用。更优选为含有下述式(1)表示的水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物。
[0070] Zn4～6(CO3)1～3(OH)5～6·nH2O (1)
[0071] n为0～6，也有时化学式由Zn5(CO3)2(OH)6表示。
[0072] 或者，将在Zn2+离子、(CO3)2－离子、(SO4)2－离子和OH－离子的反应被控制在pH为7.0以上且小于9.5的反应场中得到的沉淀物作为本发明的无机组合物使用。更优选为下述式(2)表示的水锌矿和以S计为0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物。
[0073] Zn4～6((1－x)CO3+X(SO4))1～3(OH)5～6·nH2O (2)
[0074] n为0～6。x为0.005～0.1。
[0075] 此外，将在Zn2+离子、(CO3)2－离子、Cl－离子和OH－离子的反应被控制在pH为7.0以上且小于9.5的反应场中得到的沉淀物作为本发明的无机组合物使用。更优选为含有由下述式(3)表示的水锌矿和以Cl计为0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物。
[0076] Zn4～6((1－x)CO3+XCl)1～3(OH)5～6·nH2O (3)
[0077] n为0～6。x为0.005～0.1。
[0078] 3.本发明的无机组合物的制造方法
[0079] 本发明的无机组合物为包含选自硫酸锌、氯化锌、碳酸锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一者的组合物，作为在碱性沉淀法中使用的碳酸源，优选的是向NaH(CO3)水溶液中滴加作为矿化剂的NaOH以使该水溶液的pH优选维持6.5以上且小于9.5、更优选维持7.0以上且小于9.5，从而滴加酸性的硝酸锌等锌水溶液而生成沉淀物，搅拌10～30小时后，利用抽滤或离心分离进行固液分离，使用蒸馏水等进行清洗后，真空干燥，由此得到以水锌矿为主成分的碳酸锌氢氧化物水合物。得到的碳酸锌氢氧化物水合物的粒度没有限定，作为医药品的药物成分使用时，可以利用公知的方法制成适当的粒径。
[0080] 原料的碳酸源、锌源和矿化剂不限定于上述物质。在碳酸源中，可举出(NH4)CO3、Na2CO3，优选举出NaH(CO3)水溶液，锌源从硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、硝酸锌中选择，作为矿化剂，可举出NH3或NaOH的水溶液的使用。优选在碳酸源和锌源水溶液中的碳酸与锌的浓度比(摩尔比)为2：5进行反应，优选锌源水溶液的浓度在0.1～1M的范围。在反应温度为40℃以下、优选为25℃进行。得到的以水锌矿为主成分的碳酸锌氢氧化物水合物是由锌盐水溶液与碱水溶液的沉淀物生成反应而得到的反应物、作为未反应物的原料、副产物以及从原料中混入的杂质的混合物。
[0081] 在图1中示出改变如后面在实施例中说明的制剂例2所示的pH条件而制造的水锌矿的XRD图谱。XRD装置使用Bruker Corporation制的D8 ADVANCE。
[0082] 如图1的pH7.0～10.0时的图谱所示，在含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的XRD衍射峰中，主导性的是在pH8.0时的图谱中标记了峰的水锌矿的Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O[式(1)]的结构，此时，优选a轴为13.6～14.0，b轴为6.25～6.4，c轴为5.3～5.4，β为95.0～97.5。另外，在水锌矿的结构中，SO42－离子或Cl－离子与碳酸根离子置换时分别由上述的式(2)或式(3)表示，优选a轴为13.3～13.8，b轴为6.2～6.4，c轴为5.25～5.5，β为94.9～
97.5。XRD衍射峰中的晶体在该范围时作为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的医药品的效果好。
97.5。XRD衍射峰中的晶体在该范围时作为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的医药品的效果好。
[0083] 另外，将由制剂例3、4中记载的制造方法制造的通过SO42－离子与碳酸根离子置换－等而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物和通过Cl离子与碳酸根离子置换等而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物的XRD衍射结果与图1的XRD图谱中示出的水锌矿的XRD衍射结果一起以合成时的pH与所鉴定的矿物相的关系的形式示于表1。
[0084] 1表1]
[0085]
[0086] 得到水锌矿作为主成分的制造条件根据使用的碳酸源、锌源的种类或浓度而变化，但是如果改变pH条件，使各条件的pH一定而进行制造，就能够找出最佳pH条件。这里，主成分是指混合物中最多的成分，优选为80质量％以上，更优选为95质量％以上。
[0087] 4.氧化锌的制造方法
[0088] 作为可用作本发明的医药品的药物成分的无机组合物的另一形态，将由上述的碱性沉淀法得到的沉淀物在700℃以上、优选1000℃～1300℃的温度进行热处理而得到氧化锌，得到的氧化锌作为无机抗菌性组合物具有耐热性、耐久性、安全性优异的特征，作为在暗处也体现效果的便宜的无机系抗菌剂，抗菌效果好。可以在皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂中混合使用。氧化锌具有干燥作用，也具有抗菌性，因此刺激强。因此，在本发明的含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物中混合使用时，换算成金属锌量优选为总金属锌量的30质量％以下，更优选为10质量％以下。
[0089] 5.锌离子缓释性优异的无机组合物
[0090] 目前为止，进行了大量的对实验动物上形成的创伤部位应用ZnSO4、ZnCl2和ZnO等锌化合物来评价创伤治愈效果的研究。这些化合物是对创伤部位供给Zn2+离子的物质。但是，对Zn2+离子的创伤治愈效果，报告了存在Zn2+离子的最佳浓度。已知如果为500μmol/L以下，则不显示对成纤维细胞的毒性，高水平(15mmol/L以上)的锌离子的存在会增加皮肤的炎性细胞浸润，显著延迟再上皮化。
[0091] 另外，以生理盐水为主成分的体液的pH维持在约7.4～7.5，如果使本发明品的以水锌矿为主成分的碱式碳酸锌等溶解于生理盐水，则可预料到在Zn2+离子的生成·溶出时2+ 2
pH发生变动。另外，确认了供给Zn 离子和/或(CO3) －离子的pH环境、用于对介由水分子的OH－离子来分解基质蛋白的基质金属蛋白酶(MMPs)酶进行高效的活化的OH－离子供给这2点，由此能够进一步促进治疗且不形成痂皮等妨碍治疗的组织，可以抑制留下伤疤，因此可以期待患者的生活质量(QOL，Quality of Life)的提高。
pH发生变动。另外，确认了供给Zn 离子和/或(CO3) －离子的pH环境、用于对介由水分子的OH－离子来分解基质蛋白的基质金属蛋白酶(MMPs)酶进行高效的活化的OH－离子供给这2点，由此能够进一步促进治疗且不形成痂皮等妨碍治疗的组织，可以抑制留下伤疤，因此可以期待患者的生活质量(QOL，Quality of Life)的提高。
[0092] 在创伤治愈过程中，已知会发生细胞的活跃的增殖和迁移。细胞在组织内或组织间游走时，需要局部地破坏原有的细胞外基质。另外，为了在创伤部位重建组织，也同时进行新的细胞外基质的形成。在这些过程中涉及各种的蛋白质分解酶。
[0093] 基质金属蛋白酶(MMPs)与组织抑制性金属蛋白酶(TIMPs)的活性平衡，与创伤治愈、组织修复、血管新生、浸润、肿瘤形成和转移等正常事象·病理学事象这两者有关。
[0094] MMPs是分解细胞外的胶原的酶，利用结缔组织和存在于结缔组织中的细胞合成。MMPs在中心具有锌离子，在活性部位存在Zn2+离子的结合部位。表皮的再生通过表皮细胞从创伤边缘、皮肤附属物(发根、汗腺等)中游走而达成。因此，通过使来自锌化合物的Zn2+离子与MMPs结合，从而引起细胞外基质的破坏，促进表皮细胞的游走。
[0095] TIMPs是由成纤维细胞、内皮细胞等产生且对MMPs具有抑制作用的酶。MMPs和TIMPs通过形成1:1的复合体来抑制MMPs的胶原分解。根据该机理，通过抑制MMPs的I、II和III型胶原的螺旋部位的特异性切断，可以促进创伤部位的纤维化，增加再生组织的胶原量。
[0096] 综上，认为本发明的可用作医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物可以通过以医药品的形式适当地向创伤部位供给锌离子而促进细胞游走，增大胶原积蓄，促进创伤治愈。
[0097] 另外，通过确认供给锌离子和/或碳酸根离子的pH环境，能够进一步促进治疗且不形成痂皮等妨碍治愈的组织而抑制留下伤疤，因此能够期待患者的生活质量(QOL，Quality of Life)的提高。
[0098] 本发明的使用无机组合物的医药品、即皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂没有限定，可以治疗作为表皮和真皮的(皮肤全层的)缺损的皮肤创伤或皮肤粗糙。这里，皮肤创伤或皮肤粗糙为经由表皮到达真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙或者经由表皮、真皮到达腹膜的褥疮、皮肤创伤或皮肤粗糙。
[0099] 褥疮是指在临床上患者长期以相同姿势卧床不起等时，身体与支承面(大多是床)的接触部位血液循环不畅而导致周边组织坏死的病症。一般也称为压疮。
[0100] 利用图7中示出的示意图对其进行说明。
[0101] 图7中的A为表示皮肤的剖面的示意图，将经由表皮到达真皮的皮肤创伤、褥疮或皮肤粗糙用1表示。在创伤干了的干燥环境下，在创伤的内表面涂布本发明的治疗剂，可以形成疮痂这样的痂皮，或者用透气性好的创可贴等保护创伤的上表面。在创伤的内表面如图7中的B所示随着创伤的治愈，开始形成表皮细胞。治愈进一步进展时，如图7中的C所示成纤维细胞覆盖伤口在创伤的上表面形成瘢痕组织而治愈。
[0102] 存在图7中的D所示的渗出液而创伤湿润的湿润环境下，用后述的吸水性的创伤被覆材料覆盖创伤的上表面部，在创伤的表面涂布本发明的治疗剂。在这样的环境下，本发明的医疗器械能够提供对肉芽增生、上皮细胞的迁移而言最佳的环境。在创伤的表面或内表面伴随着图7中的D所示的创伤治愈而开始形成表皮细胞。治愈进一步进展时，如图7中的E所示成纤维细胞覆盖伤口在创伤的上表面形成皮肤组织而治愈。
[0103] 6.其它用途
[0104] (1)与创伤被覆材料一起使用的医药品
[0105] 本发明的可用作医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物也可以作为医药品与创伤被覆材料组合使用。创伤被覆材料能够将使用本发明的医药品、即皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂保持于封闭环境。
[0106] 以下对可使用的创伤被覆材料进行说明。
[0107] 对于皮肤创伤或皮肤粗糙的治愈，有在干燥环境下治愈的情况和在湿润环境下治愈的情况。在干燥环境下治愈的情况下有时也不做任何创伤被覆材料，但通常为了保护伤口、皮肤粗糙部而用透气性好的创伤被覆材料覆盖。有纱布、绷带、有透气性的膜状创伤被覆材料。
[0108] 本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂用创伤被覆材料制造封闭环境，进而可以保持为适当的湿润环境，因此对治疗有效。通过组合前述的属于无机系材料的无机组合物和属于有机系的材料的创伤被覆材料，将有机系·无机系的材料杂化，从而得到较大的协同效应。
[0109] 将本发明的药物成分作为医药品使用时，例如有时以乳液、溶液、乳霜、软膏、喷雾的形式将生理盐水等用作溶剂而制成液剂。另外，在创伤内有渗出液而创伤湿润的情况下可以以粉体的剂型使用。需要时也可以制成其中间的增稠状态、凝胶剂(也有时称为jel)。
[0110] 对于本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，用创伤被覆材料制造封闭环境，进而以各创伤可维持为适当的湿润状态的方式将剂型调整为液剂或粉体，因此对湿润环境下的治疗有效。无论是液剂、粉体中的任何剂型，只要将作为医药品的治疗剂与创伤被覆材料一起使用，就都不会形成痂皮等妨碍治愈的组织，可以抑制留下伤疤，因此患者的QOL(Quality of life)高。
[0111] ＜具备治疗剂和创伤被覆材料的医疗器械＞
[0112] 作为其它形态，本发明的治疗剂也可以在制造创伤被覆材料时使治疗剂担载于被覆材料中而制成医疗器械。涂布、含有或附着于被覆材料，也可以是涂布、含有或附着有本发明的治疗剂的创伤被覆材料将上述皮肤创伤或皮肤粗糙保持于封闭环境的医疗器械。在合成创伤被覆材料时含有并析出治疗剂。
[0113] 或者也可以通过在加工成片状的创伤被覆材料表面的粘贴侧吹送、浸渍或涂布治疗剂使治疗剂固定而作为医疗器械使用。
[0114] ＜创伤被覆材料＞
[0115] 创伤治愈材料可以例示聚氨酯膜敷料、水胶体敷料、聚氨酯泡沫敷料、藻酸盐被覆材料、水凝胶敷料、氢化聚合物、几丁质创伤被覆材料、丝素膜，但不限定于此。
[0116] 对于与本发明的无机组合物一起作为医药品使用的创伤被覆材料的详细内容，可以将本申请人所提交的国际申请PCT/JP2016/067416号的段落[0038]～[0045]中记载的内容作为与本发明的无机组合物一起使用时的说明。
[0117] 例如，作为上述国际申请中没有记载的例子，以下对几丁质创伤被覆材料进行记载。
[0118] 一种将从甲壳类的壳中除去钙、作为过敏原来源的蛋白质进行精制而得到的氨基多糖类制成的片材。对生物体的亲和性高，能够期待镇痛、止血效果。吸水性优异，能够保持湿润环境，但需要二次敷料。将几丁质加工成棉状的物质具有厚度，渗出液多时每天更换，少时则延长直到交换为止的时间。将加工成海绵状的几丁质涂覆于纱布也是有用的。
[0119] 本发明的治疗剂也可以与这些创伤被覆材料以套装的形式作为医药品。
[0120] 此时的作为医药品的利用形态(治疗技术)如下。
[0121] 本发明的药物成分能够以医药品的形式作为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，需要时可以包含制药学上容许的载体。载体可以例示有机粉体、无机粉体、有机溶剂、无机溶剂，具体而言，可以例示玉米淀粉、谷物粉、滑石、水、生理盐水、醇、多元醇或它们的混合物。作为该医药品的形态，除了增稠剂等以外，也可以加工成凝胶状、糊状来提高操作性。
[0122] ＜可用于治疗剂的载体＞
[0123] 作为载体，例如可举出α-烯烃低聚物、石蜡、地蜡、微晶蜡等烃、杏仁油、橄榄油、牛油、貂油等动植物油、辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸鲸蜡酯等合成酯、荷荷巴油、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、日本蜡、蜂蜡等天然动植物蜡、山梨糖醇酐硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、三油酸十甘油酯、蔗糖单月桂酸酯、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷等硅油及其衍生物。
[0124] 也可以使用全氟聚醚等氟系树脂、乙醇、1,3-丁二醇、丙二醇、二甘油醇等醇类、卡拉胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、胶原、弹性蛋白、丝、纤维素、乳铁蛋白等蛋白及其水解物、无水硅酸、尼龙粉、聚丙烯酸烷基酯、氧化铝、氧化铁等粉体。
[0125] 另外，可以使用紫外线吸收剂、维生素类、脲、海水干燥物、抗炎剂、氨基酸类及其衍生物、卵磷脂、着色剂、香料、防腐剂等，作为油分，可举出蛋黄油、澳洲坚果油、棉籽油、鳄梨油、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、玉米油、花生油、牛油、巴西棕榈油。
[0126] 此外，作为其它，可举出蜂蜡、流动石蜡、羊毛脂、角鲨烷、硬脂酸、月桂酸酯类、肉豆蔻酸酯类、异硬脂醇、精制水、电解水、乙醇等。即，通常与化妆品、医药部外用品通用配合的物质可以用于本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的载体。载体也可以不使用。
[0127] 例如，作为其它的可以加入本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂中的成分，可以根据实际上添加于化妆品、医药部外用品中的物质而取舍选择。虽然不是严格区分，但作为保湿剂，可举出甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、吡咯烷酮羧酸及其盐、胶原、1,3-丁二醇、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、黄原胶等。
[0128] 作为抗氧化剂，可举出抗坏血酸、α-生育酚、二丁基羟基甲苯、对羟基苯甲醚等。作为表面活性剂，可举出硬脂硫酸钠、鲸蜡基硫酸二乙醇胺、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、大豆溶血磷脂质液、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等。
[0131] 作为美白剂，可举出胎盘提取物、谷胱甘肽、虎耳草提取物、抗坏血酸衍生物、熊果苷等。
[0132] 作为血液循环促进剂，可举出γ-谷维素、葡聚糖硫酸钠等。
[0133] 作为抗脂溢剂，可举出硫、二甲噻蒽等。
[0134] 作为增稠剂，可举出羧基乙烯基聚合物等。
[0135] 作为pH调节剂，可举出乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸、氢氧化钠、水滑石等。
[0136] (2)作为与创伤被覆材料一起使用的医药品的效果
[0137] 作为本发明的无机组合物的医药品的碳酸锌与氧化锌相比不具有干燥作用、抗菌性，作为医药品的药物成分或对其它成分的添加物是有用的。具体而言，可以作为医药组合物中的添加物、化妆品中的添加物使用，相对于被添加物发挥不同的、协同的或增强的效果。
[0138] 实施例
[0139] 以下利用实施例对本发明的无机组合物进行具体说明，但本发明不限定于实施例。
[0140] (制剂例1)
[0141] 在反应容器中制备0.08M碳酸氢钠水溶液500mL，另外，作为滴加反应溶液，另行准备0.1M硝酸锌水溶液1000mL。作为pH调节液，准备30wt％氢氧化钠水溶液。
[0143] 在滴加了所有的硝酸锌水溶液后，反应液搅拌16小时，进行熟化。
[0144] 其后，将反应液通过离心分离进行固液分离，对得到的固体重复3次水洗、离心分离。对这样清洗的沉淀物进行真空干燥，得到具有式(1)所示的组成范围的水锌矿。
[0145] (制剂例2)
[0146] 使合成时的pH为6.0～10，利用与制剂例1同样的工序制造使包含制造例1(pH9.0)的制造时的pH变化而得的各样品。pH小于6.5时，由于pH过低，因此沉淀物的回收量明显降低。
[0147] (制剂例3)
[0148] 在反应容器中制备0.08M碳酸氢钠水溶液500mL，另外，作为滴加反应溶液，另行准备0.1M硫酸锌水溶液1000mL。作为pH调节液，准备30wt％氢氧化钠水溶液。
[0149] 使用连接了泵的pH控制器，在一边将上述碳酸氢钠溶液的pH维持在9.0一边进行搅拌的状态下，滴加硫酸锌水溶液和氢氧化钠水溶液。
[0150] 在滴加了所有的硫酸锌水溶液后，反应液搅拌16小时，进行熟化。
[0151] 其后，将反应液通过离心分离进行固液分离，对得到的固体重复3次水洗、离心分离。对这样清洗的沉淀物进行真空干燥，得到具有式(2)所示的组成范围的水锌矿。
[0152] (制剂例4)
[0153] 在反应容器中制备0.08M碳酸氢钠水溶液500mL，另外，作为滴加反应溶液，另行准备0.1M氯化锌水溶液1000mL。作为pH调节液，准备30wt％氢氧化钠水溶液。
[0154] 使用连接了泵的pH控制器，在一边将上述碳酸氢钠溶液的pH维持在9.0一边进行搅拌的状态下，滴加氯化锌水溶液和氢氧化钠水溶液。
[0155] 在滴加了所有的氯化锌水溶液后，反应液搅拌16小时，进行熟化。
[0156] 其后，将反应液通过离心分离进行固液分离，对得到的固体重复3次水洗、离心分离。对这样清洗的沉淀物进行真空干燥，得到具有式(3)所示的组成范围的水锌矿。
[0157] (溶出试验)
[0158] 对制剂例2中得到的各干燥粉0.6g使用生理盐水30g进行基于搅拌法的溶出试验，进行Zn2+离子溶出量和pH的测定。对于溶出试验的方法，含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的BET比表面积为10～150m2/g，含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物与生理盐水的质量比为1：50，将使用转子在500rpm下的搅拌时间设为3小时，测定溶出试验后的pH和Zn2+离子浓度。将结果示于图8、图9和表2。
[0159] 另外，对通过SO42-离子与碳酸根离子置换等而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物以及通过Cl-离子与碳酸根离子置换等而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物的以与上述同样的条件得到的溶出试验后的pH和Zn2+离子浓度进行测定，将结果示于图10、图11、表3和表4。
[0160] [表2]
[0161]
[0162] [表3]
[0163]
[0164] [表4]
[0165]
[0166] 作为比较，使用试剂级的锌白(氧化锌)进行溶出试验。Zn2+离子溶出量充分，但氧化锌有干燥作用，还具有抗菌性，因此用于皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂时刺激强。使用氢氧化锌进行溶出试验时，溶出量小于0.1μg/m2，为明显低的值。
[0167] (医药品例1)
[0168] 通过肌肉注射对约500g的SD大鼠以0.2mL/500g给药2％Sederac(赛拉嗪)使其镇静，用2％的七氟醚吸入麻醉剂进行全身麻醉。在大鼠腹侧部给药赛罗卡因(利多卡因+2％肾上腺素)进行局部麻醉后，造成表皮～皮下组织的直径10mm的全层缺损伤，将0.01g的上述制剂例1的粉末涂布于制成的全层缺损伤(图2左)，进一步用作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆(图2右)。将制作时的创伤用图3中的A表示，用创伤被覆材料被覆后，将饲养2周后的治愈状态用图3中的B表示。对创伤部位的治愈状况和利用组织染色所观察到的皮肤形成状态进行调查。
[0169] 创伤部位的再上皮化率利用图3、图4中示出的方法进行测定，约为96％。与此相对，不使用制剂例1而仅用医疗用创伤被覆材料覆盖的情况下约为78％。因此，可以说本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的涂布对创伤治愈的效果非常高。
[0170] 从大鼠上切除再生的皮肤组织，进行苏木精-曙红(H-E)染色。在自体皮肤(图6)中观察到发根部位、成纤维细胞，健康性高。与此相对，涂布有制剂例1的粉末时，如图5所示，观察到发球(变为发根的前一阶段)和旺盛的成纤维细胞，观察不到属于炎性细胞的多形核白细胞、淋巴细胞。即，认为通过本发明的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂的涂布而进行的治疗不引起炎症，不仅进行皮肤的再生，还进行发根的再生。因此，本发明的医药品不仅对制剂例中示出的皮肤创伤，还对由严重的皮肤粗糙引起的同样的损伤也有治愈效果。
[0171] (医药品例2)
[0172] 与医药品例1同样地制成全层缺损伤，将制剂例2的各粉末分别涂布于制作的全层缺损伤，进一步用作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆。再上皮化率为80～90％之间，制造条件pH6.5以上且小于9.5的范围内得到的本发明的治疗剂的治愈效果优异。
[0173] (医药品例3)
[0174] 与医药品例1同样地制成全层缺损伤，将制剂例3、4的各粉末分别涂布于制作的全层缺损伤，进一步用作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆。再上皮化率为80～90％之间，制造条件pH6.5以上且小于9.5的范围内得到的本发明的治疗剂的治愈效果优异。
[0175] (医药品例4)
[0176] 将制剂例1中得到的具有式(1)所示的组成范围的水锌矿和将该水锌矿在煅烧温度1200℃下煅烧的氧化锌混合，得到制剂。
[0177] (再上皮化率的测定方法)
[0178] 如图3所示，将创伤形成时(图3中的A)和治疗后(图3中的B)的皮肤放大进行拍摄。测定创伤形成时的初期创伤部位用实线记入治疗后的照片中，测定图4中示出的初期创伤部位W0的面积，将治疗后的未治愈部位(Wt)的面积用Image J“网络上公开的公开资源：
Wayne Rasband(NIH)”进行测定，使用下述式由测定的面积以％计算出再上皮化率。图3和图4中示出的实施例1的测定中的再上皮化率为95.8％。
Wayne Rasband(NIH)”进行测定，使用下述式由测定的面积以％计算出再上皮化率。图3和图4中示出的实施例1的测定中的再上皮化率为95.8％。
[0179] 再上皮化率(％)＝(W0-Wt)/W0×100％
[0180] (组织染色、苏木精-曙红(H-E)染色)
[0182] 脱水处理是在70％乙醇中浸渍12小时而挥发除去乙醇，用80％乙醇、90％乙醇和95.5％乙醇分别脱水各30分钟，用二甲苯清洗2次。
[0183] 其后将试料在石蜡中进行包埋处理→制成切片→进行H-E染色。将细胞核用苏木精染色成蓝紫色，将细胞质、胶原纤维、肌纤维用曙红染色成红色。→将染色后的试料封入切片中，将显微镜观察的医药品例1的结果示于图5。
[0184] 为了比较，将对正常皮肤进行同样的处理、同样的染色而观察到的结果示于图6。
[0185] 在下述表5中示出对溶出试验后的pH和医药品例2中得到的2周后的创伤治愈效果(再上皮化率、胶原的再生、发球的再生、肉芽的形成)进行评价的结果。对照是不使用医药品例而仅用作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆的情况。
[0186] [表5]
[0187]
[0188] 在下述表6和表7中示出分别对溶出试验后的pH以及医药品例3和4中得到的2周后的创伤治愈效果(再上皮化率、胶原的再生、发球的再生、肉芽的形成)进行评价的结果。
[0189] [表6]
[0190]
[0191] [表7]
[0192]
[0193] 在表5～7中作为比较，也一起示出对照的结果。本发明品的水锌矿在再生的组织中，尤其是胶原的外观上看到明显的效果。
[0194] 由此，认为本发明品通过对有机系的市售的创伤被覆材料使用作为本发明的治疗剂的无机系的材料，进行有机系·无机系的材料的杂化，从而得到较大的协同效应，创伤治愈能力大幅提高。
[0195] 表5～7的评价方法是基于将再上皮化率在对照中设为1的上述测定方法的评价。对于胶原，观察粗的胶原纤维在一个方向延伸的样子。对于发球，以能否看到发球为观察结果。对于肉芽形成，是可否观察到由毛细血管、成纤维细胞构成的组织的评价。
[0196] 胶原：对于胶原，与健康的皮肤细胞相比，评价胶原纤维的粗度和取向性。
[0197] 胶原粗度：×：非常细
[0198] △：细
[0199] ○：稍差
[0200] ◎：与健康的皮肤细胞同程度
[0201] 胶原取向性：×：杂乱
[0202] △：非常差
[0203] ○：稍差
[0204] ◎：与健康的皮肤细胞同程度
[0205] 毛球：×：看不到发球的形成。
[0206] △：略有发球的形成。
[0207] ○：形成了发球。
[0208] ◎：明显看到发球的形成。
[0209] 肉芽形成：×：看不到肉芽。
[0210] △：略微看到肉芽。
[0211] ○：看到肉芽。
[0212] ◎：明显看到肉芽。
[0213] (利用形态)
[0214] 到目前为止阐述的医药品例的利用形态为散剂，是将本发明的碱式锌盐粉体散布于创伤部位并用作为医疗用创伤被覆材料的Duoactive被覆的治疗技术。发明人等对本发明的碱式锌盐粉体的利用形态(治疗技术)进行深入研究。以下针对作为软膏使用的情况和与被覆材料一起使用的情况，对利用形态(治疗技术)和治愈效果进行记载。
[0215] (制剂例5)
[0216] 与制剂例3同样地使用硫酸锌作为锌原料，变更沉淀物生成反应时的pH。在反应容器中制备0.08M碳酸氢钠水溶液500mL，另外，作为滴加反应溶液，另行准备0.1M硫酸锌水溶液1000mL。作为pH调节液，准备30wt％氢氧化钠水溶液。
[0217] 使用连接了泵的pH控制器，在一边将上述碳酸氢钠溶液的pH维持在7.0一边进行搅拌的状态下，滴加硫酸锌水溶液和氢氧化钠水溶液。
[0218] 在滴加了所有的硫酸锌水溶液后，反应液搅拌16小时，进行熟化。
[0219] 其后，将反应液通过离心分离进行固液分离，对得到的固体重复3次水洗、离心分离。对这样清洗后的沉淀物进行真空干燥而得到具有式(2)所示的组成范围的水锌矿。使用该干燥粉，制作软膏、被覆材料。
[0220] (软膏制剂例1)
[0221] 将白色凡士林4.9g放入容量50ml的烧杯中，加热到60℃加入液体石蜡0.1g进行混合，向其中加入在制剂例5中得到的干燥粉5g充分进行搅拌，制作10g的软膏(有效成分量50质量％)。对制成的全层缺损伤涂布上述软膏，进行2周后的创伤的外观和创伤部位的组织观察。将结果示于表8。
[0222] (比较例1、仅软膏的基材对照)
[0223] 对与上述软膏制剂例同样制成的全层缺损伤仅涂布作为比较例的不含有效成分的白色凡士林和石蜡的软膏的基材，作为仅基材对照，进行2周后的创伤的外观和创伤部位的组织观察。将结果示于表8。
[0224] (被覆材料使用例2和3)
[0225] 使用在制剂例5中得到的粉末，在被覆材料使用例2中制作相对于水凝胶5g揉入有制剂例1的干燥粉5g(有效成分50质量％)的被覆材料使用例2，并在被覆材料使用例3中，制作利用喷丸法使制剂例1的粉末以达到40质量％的方式(相对于水凝胶6g为干燥粉4g)固定于水凝胶表面(与创伤相接的一侧)的被覆材料使用例3。这里，水凝胶使用市售的医疗用创伤被覆材料Duoactive中所使用的水凝胶。对与上述软膏制剂例同样地制成的全层缺损伤应用被覆材料使用例2、被覆材料使用例3，进行2周后的创伤的外观和创伤部位的组织观察。将结果示于表8。
[0226] (比较例2、仅被覆材料对照)
[0227] 制作对制成的全层缺损伤仅用Duoactive被覆的例子作为对照(比较例)，进行2周后的创伤的外观和创伤部位的组织观察。将结果示于表8。
[0228] 对软膏制剂例1、被覆材料使用例2、被覆材料使用例3一并示出评价2周后的创伤治愈效果(胶原粗度、胶原的取向性、发球的再生、肉芽的形成)的结果。评价基准与表5～7相同。
[0229] [表81
[0230]
[0231] 对于本发明的医药品或可作为医疗器械应用的水锌矿，在软膏制剂例1、被覆材料使用例2、被覆材料使用例3中，再生的组织、特别是胶原的外观恢复为与健康的皮肤组织等同，效果明显，与应用医药品例1和医药品例2中示出的散剂等同，而且从治疗现场的简便性的观点考虑也可以说有效性好。
[0232] 产业上的可利用性
[0233] 本发明的锌离子缓释性优异的无机组合物由于作为医药品使用时能够以适当的条件适当地缓慢释放锌离子，因此作为医药品的药物成分是有用的。本发明的无机组合物的稳定性优异，其制造方法也简易，在工业上有用。
[0234] 符号说明
[0235] 1…经由表皮到达真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙、经由表皮、真皮到达腹膜的褥疮[0236] ＜具体的实施形态＞
[0237] 本发明的具体实施形态如下。
[0238] [技术方案1]
[0239] 一种锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，包含选自硫酸锌、氯化锌、碳酸锌、氢氧化锌和氧化锌中的至少一者。
[0240] [技术方案2]
[0241] 一种锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，上述碳酸锌含有选自碳酸锌、碳酸锌氢氧化物和碳酸锌氢氧化物水合物中的至少一者。
[0242] [技术方案3]
[0243] 一种锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，在上述碳酸锌氢氧化物水合物中，通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫。
[0244] [技术方案4]
[0245] 根据技术方案2或3所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，在上述碳酸锌氢氧化物水合物中，通过至少一部分Cl－离子与碳酸根离子置换而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯。
[0246] [技术方案5]
[0247] 根据技术方案2～4中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述碳酸锌氢氧化物水合物含有水锌矿，在选自通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换而以S计含有0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合－物、和通过至少一部分Cl 离子与碳酸根离子置换而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物中的至少一者的含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的基于搅拌法的溶出试验后，
[0248] Zn2+离子溶出量为0.1μg/m2以上，pH为7.2以上且小于8.3，
[0249] 这里，溶出试验是指上述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物的BET比表面积为10～150m2/g，上述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物与生理盐水的质量比为1：50，37℃下的使用转子以500rpm的搅拌时间为3小时。
[0250] [技术方案6]
[0251] 根据技术方案2～5中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其可用作医药品的药物成分，上述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(1)表示，且Zn与CO3的摩尔比为Zn/CO3＝2.5～3.3，
[0252] Zn4～6(CO3)1～3(OH)5～6·nH2O (1)
[0253] n为0～6。
[0254] [技术方案7]
[0255] 根据技术方案3～5中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，含有上述水锌矿和以S计为0.1质量％以上且小于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(2)表示，且Zn与((1－x)CO3+X(SO4))的摩尔比为Zn/((1－x)CO3+X(SO4))＝2.5～3.3，
[0256] Zn4～6((1－x)CO3+X(SO4))1～3(OH)5～6·nH2O (2)
[0257] n为0～6。x为0.005～0.1。
[0258] [技术方案8]
[0259] 根据技术方案4或5所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，含有上述水锌矿和以Cl计为0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物由下述式(3)表示，且Zn与((1－x)CO3+XCl)的摩尔比为Zn/((1－x)CO3+XCl)＝2.5～3.3，
[0260] Zn4～6((1－x)CO3+XCl)1～3(OH)5～6·nH2O (3)
[0261] n为0～6。x为0.005～0.1。
[0262] [技术方案9]
[0263] 根据技术方案6～8中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，在上述式(1)、式(2)或式(3)的化学式表示的上述含有水锌矿的碳酸锌氢氧化物水合物、通过至少一部分SO42－离子与碳酸根离子置换而以S计含有0.1质量％以上且小－于1.5质量％的硫的碳酸锌氢氧化物水合物、或通过至少一部分Cl 离子与碳酸根离子置换而以Cl计含有0.05质量％以上且小于1质量％的氯的碳酸锌氢氧化物水合物的XRD衍射峰中，主导性的分别是Zn5(CO3)2(OH)6·nH2O、Zn5((1－x)CO3+XSO4)2(OH)6·nH2O或Zn5((1－x)CO3+XCl)2(OH)6·nH2O且在各化学式中x为0.005～0.1、n为0～6的结构，此时，a轴为13.3～
13.8，b轴为6.2～6.4，c轴为5.25～5.5，β为94.9～97.5。
13.8，b轴为6.2～6.4，c轴为5.25～5.5，β为94.9～97.5。
[0264] [技术方案10]
[0265] 根据技术方案5～9中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述医药品为皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，将上述治疗剂溶于生理盐水使用时，医药品与生理盐水之比为0.1g/L～100g/L，无机组合物由上述(1)～(3)式中的任一式表示，且n＝0(无水)时，相对于医药品总量的锌浓度以金属锌计为45质量％～75质量％，且医药品的生理盐水溶液中的锌浓度为0.045g/L～75g/L。
[0266] [技术方案11]
[0267] 根据技术方案1～10中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其可用作医药品的药物成分，上述医药品是针对经由表皮到达真皮的皮肤创伤或皮肤粗糙的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂，或者针对经由表皮、真皮到达腹膜的褥疮的皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂。
[0268] [技术方案12]
[0269] 根据技术方案10或11所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述治疗剂制成粉末、乳液、溶液、乳霜、软膏、喷雾或凝胶的形态，通过涂布或喷雾于皮肤创伤或皮肤粗糙部而利用。
[0270] [技术方案13]
[0271] 根据技术方案1～12中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述医药品是具备上述治疗剂和将皮肤创伤或皮肤粗糙保持于封闭环境的创伤被覆材料的医疗器械。
[0272] [技术方案14]
[0273] 根据技术方案13所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述创伤被覆材料为选自聚氨酯膜敷料、水胶体敷料、聚氨酯泡沫敷料、藻酸盐被覆材料、水凝胶敷料、氢化聚合物、纤维素膜、几丁质创伤被覆材料和丝素膜中的至少一者。
[0274] [技术方案15]
[0275] 根据技术方案10～14中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述皮肤创伤或皮肤粗糙治疗剂以涂布、含有或附着的方式存在于上述创伤被覆材料。
[0276] [技术方案16]
[0277] 根据技术方案10～14中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述治疗剂和创伤被覆材料通过在制造创伤被覆材料时担载上述治疗剂或者通过在加工成片状的创伤被覆材料表面的粘贴侧吹送、浸渍或涂布上述治疗剂使其固定而作为医疗器械使用。
[0278] [技术方案17]
[0279] 根据技术方案1～12中任一项所述的锌离子缓释性优异的无机组合物医药品的药物成分，其中，上述医药品为含有上述可用作医药品的药物成分的锌离子缓释性优异的无机组合物的皮肤的创伤或皮肤粗糙治疗剂和将皮肤创伤或皮肤粗糙保持于封闭环境的创伤被覆材料的组合套装。
[0280] [技术方案18]
[0281] 一种技术方案1～12中任一项所述的无机组合物医药品药物成分的制造方法，其中，在含有碳酸根离子的水溶液的存在下，利用酸或碱将pH保持几乎恒定，由锌水溶液连续供给锌离子，使以水锌矿为主成分的碳酸锌氢氧化物沉淀。
[0282] [技术方案19]
[0283] 根据技术方案18所述的无机组合物医药品药物成分的制造方法，其中，上述pH大于6且小于11，温度小于40℃。
[0284] [技术方案20]
[0285] 根据技术方案18或19所述的无机组合物医药品药物成分的制造方法，其中，上述锌离子的供体物质为选自硝酸锌、氯化锌和硫酸锌中的至少一者。
[0286] [技术方案21]
[0287] 根据技术方案18～20中任一项所述的无机组合物医药品药物成分的制造方法，其中，上述碳酸根离子的供体物质为选自碳酸氢钠和碳酸铵中的至少一者。
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