抗微生物的装置和组合物
阅读：716发布：2020-10-25
专利汇可以提供抗微生物的装置和组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 包括用于抗 微 生物 装置的方法和组合物，所述抗微生物装置包含含金属的组合物，其抗光和热引起的变色。含金属的组合物可以包括 银 、 铜 或锌的盐或复合物。在一个方面，所述组合物包括银盐。在其它的方面，所述组合物包括银复合物。在一个方面，金属盐可以包括糖精、丁磺 氨 、长链 脂肪酸 和烷基二 羧酸 的金属盐。所述组合物还包括与银、铜或锌形成盐或复合物的 聚合物 。本发明的方法包括用包含金属的组合物处理装置，包括但不限于，这样的装置诸如纺织伤口护理材料， 导管 ，患者护理装置，和 胶原蛋白 基质。本发明还包括用本文所述的抗微生物装置 治疗 人和动物。，下面是抗微生物的装置和组合物专利的具体信息内容。
1.一种抗微生物医用装置，其包含这样的制品，所述制品的至少一个表面 接触包含银、锌、或铜化合物的组合物，其中所述制品抗由光和热引起的 变色。
2.权利要求1的医用装置，其中所述制品包括包含纤维素醚衍生物，羟 基烷基纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素衍生物或其混合物的亲水性基质 装置，或棉花、人造纤维、丙烯酸类、醋酸纤维、藻酸盐和其它合成的和 天然的聚合物或掺合物的基质装置；含水分的伤口敷料，监测器导联，创 伤敷料，含水的塑料植入物，水状胶体敷料，用在湿疗法中的敷料，高吸 收的泡沫材料，亲水性聚氨酯泡沫材料，活性炭敷料，敷布，三溴酚铋矿 脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理系统导管，斯滕特固定模，金属丝，分流 器，管，导管接合体或其它固体或中空的管状装置，气管的管，接触透镜 盒，喷雾器，缝线，失禁产品；妇女卫生产品，造口术囊；造口术塞，呼 吸用具，给食用具，隐形眼镜，助听器，止血器或尿或废物收集袋。
3.权利要求1的装置，其中所述制品包括纺织棉纱布和其它纺织和无纺 材料如聚酯，人造纤维，乙酸盐(酯)，尼龙和尼龙与1-10层棉花的掺 合物。
4.权利要求1的装置，其中所述组合物还包括至少一种活性剂或添加剂。
5.权利要求4的装置，其中所述活性剂包括抗菌剂，抗真菌剂，抗病毒 剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白。
6.权利要求5的装置，其中所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰 胺，链霉素，氯法齐明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星， rifamin，阿奇霉素，克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多 西环素，氨苄青霉素，两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧 啶，克林霉素，林可霉素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿 昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole， 咪康唑，吡硫翁锌，包括但不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、 糖精盐和与载体的复合物的它们的组合形式和其它形式，或银、锌和铜的 纳米颗粒。
7.权利要求1的装置，其中所述组合物包括硫氰酸银，氧化银，硫酸银， 烷基羧酸银(C1到C12)，芳基磺酸银(C1-C4烷基苯基)，碳酸银，硫化 银，磷苯胺银，磷酸银，氢氧化银，透明质酸银，苯甲酸银，酒石酸银， 硫代硫酸银复合物，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银，抗坏血酸银， 叶酸银，葡萄糖酸银，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基水杨酸银，乙 酰基水杨酸银，EDTA银，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银，抗坏 血酸银，叶酸银，碘酸银，草酸银，棕榈酸银，过硼酸银，硬脂酸银，琥 珀酸银，巯基乙酸银，银乙内酰脲复合物，巴比妥酸银，尿囊酸银，银胺 复合物(伯胺，叔胺)，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基水杨酸银，乙 酰基水杨酸银，EDTA银或葡萄糖酸银的银化合物。
8.权利要求1的装置，其中所述组合物包括银化合物：M+X(n)，其中 M是银，n是1或更多，X选自A，B或C，其中R1和R2是-P或-WP；并 且W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27个碳原子的直链烷基链，包含 2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子的聚醚的接头；
和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵，羟基， 羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀酰亚胺 酯，异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚胺，磺酰 卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼，取代的羟 基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯烃或炔基； 和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳原子的 直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取 代的苄基和氟甲基；和
A是下列之一：
和
B是下列之一
R1和R2是如上所述的-P和-WP，和
W是如上所述的接头，R3和R4如上所述和
C是二十二碳烷酸盐(酯)或二(2-乙基己基)磺基琥珀酸盐(酯)
9.权利要求1的装置，其中所述组合物包括银化合物M+[Y-]n，其中M 是银，n是1或更多；Y是下列：
其中R1和R2是-P或-WP；并且W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27 个碳原子的直链烷基链，包含2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子 的聚醚的接头；
和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵，羟基， 羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀酰亚胺 酯，异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚胺，磺酰 卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼，取代的羟 基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯烃或炔基； 和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳原子的 直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取 代的苄基和氟甲基；且Z是C6或C8烷基。
10.权利要求1的装置，其中所述组合物包括银化合物，其中M+[Y-]n中 M是银，n是1或更多，且Y-是下列：
其中R1和R2是-P或-WP；
并且W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27个碳原子的直链烷基链，包 含2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子的聚醚的接头；
和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵，羟基， 羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀酰亚胺 酯，异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚胺，磺酰 卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼，取代的羟 基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯烃或炔基； 和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳原子的 直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取 代的苄基和氟甲基；且
Z是氨基，烷氨基，氯，或HNX，其中在HNX中的X包括芳基，羟基， 氨基，NHC6H5，或NHCONH2。
11.权利要求1的装置，其中所述组合物包括银化合物，所述银化合物是 包含下式的1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮的羧酸和羧酸酯 衍生物的银金属盐：
其中L和M是氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、三氟甲基 和氯；且R是H或具有1-6个碳原子的烷基。
12.权利要求1的装置，其中所述组合物包括银化合物，所述银化合物是 包含下式的1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮衍生物的银金属 盐：
其中L和M任选地是氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、三 氟甲基和氯。
13.一种抗微生物组合物，其包含银、锌或铜化合物，其中所述组合物抗由 光和热引起的变色。
14.权利要求13的组合物，其中所述组合物还包括混悬液，洗剂和乳膏剂， 软膏剂，胶冻，凝胶，阴道栓，无机载体，多孔玻璃，氧化物，硅酸盐， 滑石，云母，硅石，二氧化钛，氧化锆，不可溶的聚合性微球体，羟基磷 灰石，纤维素粉末，甲壳质，脱乙酰壳多糖，交联的聚合物或局部凝胶。
15.权利要求13的组合物，其中所述组合物还包括至少一种活性剂或添加 剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述活性剂包括抗菌剂，抗真菌剂，抗病 毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白。
17.权利要求16的装置，其中所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰 胺，链霉素，氯法齐明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星， rifamin，阿奇霉素，克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多 西环素，氨苄青霉素，两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧 啶，克林霉素，林可霉素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿 昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole， 咪康唑，吡硫翁锌，包括但不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、 糖精盐和与载体的复合物的它们的组合形式和其它形式，或银、锌和铜的 纳米颗粒。
18.权利要求13的组合物，其中所述组合物包括硫氰酸银，氧化银，硫酸 银，烷基羧酸银(C1到C12)，芳基磺酸银(C1-C4烷基苯基)，碳酸银， 硫化银，磷苯胺银，磷酸银，氢氧化银，透明质酸银，苯甲酸银，酒石酸 银，硫代硫酸银复合物，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银，抗坏血 酸银，叶酸银，葡萄糖酸银，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基水杨酸 银，乙酰基水杨酸银，EDTA银，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银， 抗坏血酸银，叶酸银，碘酸银，草酸银，棕榈酸银，过硼酸银，硬脂酸银， 琥珀酸银，巯基乙酸银，银乙内酰脲复合物，巴比妥酸银，尿囊酸银，银 胺复合物(伯胺，叔胺)，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基水杨酸银， 乙酰基水杨酸银，EDTA银或葡萄糖酸银的银化合物。
19.权利要求13的装置，其中所述组合物包括银化合物M+X(n)其中M是 银，n是1或更多，X选自A，B或C，并且
其中R1和R2是-P或-WP；
并且W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27个碳原子的直链烷基链，包 含2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子的聚醚的接头；
和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵，羟基， 羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀酰亚胺 酯，异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚胺，磺酰 卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼，取代的羟 基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯烃或炔基； 和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳原子的 直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取 代的苄基和氟甲基；和
A是下列之一：
和
B是下列之一
R1和R2是如上所述的-P和-WP，和
W是如上所述的接头，R3和R4如上所述和
C是二十二碳烷酸盐(酯)或二(2-乙基己基)磺基琥珀酸盐(酯)
20.权利要求13的装置，其中所述组合物包括银化合物M+[Y-]n其中，M 是银，n是1或更多；和Y是下列：
其中R1和R2是-P或-WP；
并且W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27个碳原子的直链烷基链，包 含2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子的聚醚的接头；
和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵，羟基， 羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀酰亚胺 酯，异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚胺，磺酰 卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼，取代的羟 基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯烃或炔基； 和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳原子的 直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取 代的苄基和氟甲基；且Z是C6或C8烷基。
21.权利要求13的装置，其中所述组合物包括银化合物M+[Y-]n，其中M 是银，n是1或更多，和Y-是下列：
其中R1和R2是-P或-WP；并且W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27 个碳原子的直链烷基链，包含2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子 的聚醚的接头；
和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵，羟基， 羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀酰亚胺 酯，异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚胺，磺酰 卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼，取代的羟 基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯烃或炔基； 和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳原子的 直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取 代的苄基和氟甲基；且
Z是氨基，烷氨基，氯，或HNX，其中在HNX中的X包括芳基，羟基， 氨基，NHC6H5，或NHCONH2。
22.权利要求13的组合物，其中所述组合物包括银化合物，所述银化合物 是包含下式的1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮的羧酸和羧酸 酯衍生物的银金属盐：
其中L和M是氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、三氟甲基 和氯；且R是H或具有1-6个碳原子的烷基。
23.权利要求13的组合物，其中所述组合物包括银化合物，所述银化合 物是包含下式的1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮衍生物的银 金属盐：
其中L和M任选地是氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、三 氟甲基和氯。
24.一种治疗患有由微生物导致的疾病的动物的方法，其包括应用包含银 化合物的组合物或装置，其中所述组合物或装置抗由光或热引起的变色。
发明领域
本发明涉及抗微生物的装置和组合物，其包含金属化合物诸如银。具 体而言，可以将所述方法和装置用在其中抗微生物的环境是有用的应用 中。
发明背景
已知银具有广谱的抗微生物的活性并且被结合在广泛种类的医用护 理产品诸如敷料，水凝胶，水状胶体，泡沫，乳膏剂，凝胶，洗剂，导管， 缝线，绷带和定位装置中。即使没有特别指出，从古地中海和亚洲文化时 代已经了解并应用银的抗微生物性质。可参考应用银容器来在贮存过程中 防止水的腐败，和将银箔或板用在创伤和骨折的处理中。
Von Nageli首次系统研究了金属包括银对细菌和其它生命形式的致死 作用，并为该现象创造了术语“微量作用”(C.Von Nageli，Denkschriften der Schweiz Naturforsch.Ges.，Vol.33，pp 1(1893))。一般而言，将微量作用限 制于其中金属离子浓度的量级低于将对患者组织有害的量级数个量级等 级的溶液。对银而言，该值是约10-6到10-9摩尔。
可将银离子浓度维持在至少10-9摩尔的银化合物可以发挥作为抗菌剂 的功能。大部分已知的银盐是难溶的，即具有非常低的溶解度积Ksp，因此 溶液中的银离子浓度通常非常低。硝酸银是例外，其在所有的浓度都彻底 离子化，但是易于通过表面接触溶液的钝化损失银离子。尽管由于银盐的 低溶解度其在水中缓慢溶解，因为银的不利的性质，不是所有的银化合物 都可以用作抗菌剂。这些包括短的半衰期，银被蛋白质或具有硫醇基团的 化合物迅速失活，和光或热介导的变色。
银的抗微生物活性和作用在Russell和Hugo (Prog.Medicinal Chemistry， Vol.31，pp 351(1994))中进行了综述。认为银对微生物的致死活性是由于 银对微生物细胞的多位点攻击。银离子对硫醇、氨基和羧基基团和寡核苷 酸基质具有高亲和性并且不可逆地结合于这些基团，破坏细胞正常的生长 周期并杀死它们。因为银靶向细胞上的多位点的能力，因此微生物几乎不 可能发展对于银的抗性。因此，发现银被广泛用作杀菌剂。随着近年来抗 甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和抗万古霉素的粪肠 球菌(Enterococcus faecium)的出现，越来越多的注意被转移到将银用作更 有效和可靠的抗菌剂上。
已经发现许多银化合物是有用的。将硝酸银用在滴眼剂中以治疗新生 儿眼感染。将以棒状物形式存在的硝酸银用于治疗疣，并将洗剂形式的硝 酸银用于治疗病变。将硝酸银和氨组合用作抗微生物的牙齿保护剂。已经 发现一些其它的银盐诸如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苦味酸盐和亚甲基 二萘磺酸盐在不同治疗性组合物-用于创伤的洗眼剂、撒粉中的应用，在收 敛剂和杀菌剂中的应用，在治疗阴道毛滴虫病和念珠菌病中的应用，和在 治疗烧伤，曲张溃疡和压痛中的应用。还将银蛋白复合物广泛用在制剂诸 如乳膏剂、洗剂和软膏剂中。以乳膏剂和洗剂的形式，已经成功将磺胺类 衍生物，磺胺嘧啶银用在烧伤和急性和慢性创伤的治疗中。但是，有报道 在医院环境中的微生物发展了对磺胺嘧啶的抗性，因此限制了其广泛应 用。
要想在商业上成功，含银的医用装置必须符合与其它的抗微生物医用 装置相同的要求。含银的装置必须维持相同的美学外观和感觉并在更长的 时期内提供抗微生物的功能。不幸的是，大多数目前可获得的结合银化合 物的装置仅能满足一定程度的要求，即它们能在持续基础上提供抗微生物 的活性但是它们随时间流逝发生变色。一些装置能够满足这两个要求但是 在有效浓度上不是生物兼容的。
含银的医用装置易于由光和热诱导变色。接触身体部分或皮肤的这些 产物经常导致不需要的染色。最糟的是，重复的染色会导致永久性的变色， 一种已知为银质沉着病的疾病。这些产物的光和热不稳定性还可以导致在 制备和保存限期储存中的可靠性问题。已经作出各种努力尝试克服这些问 题，但是由于毒性，持续的光敏感性或其它问题，它们都不成功。
尽管存在各种方法可以成功地在一定程度上将光稳定性赋予一些产 物，但是大多数方法不能广泛应用。具有良好光稳定性的银化合物不一定 具有良好的热稳定性，而因为在制备、干燥步骤或无菌操作中可能包括高 温，这一点经常是有用的。
目前的银稳定方法在制备医用装置，诸如具有抗微生物性质的传统敷 料诸如棉花或混合棉纱布或海绵的聚酯，或其它装置中都不实用。例如， 在处理棉纱布中，中等量的盐(氯化物)可以被耐受，但是过量的盐会使纱 布材料变硬，而使其具有松脆的感觉。但是，如果仅使用中等量的盐，光 保护作用可能不是那样有效。用聚乙二醇闭塞可能不合适，因为它比较昂 贵并且铜盐的存在会将纱布染黄。作为备选方法，可以用抗生素或其它化 学剂(双缩胍和chlorohexidine衍生物)使棉纱布抗微生物，但是它们的效果 也不好。
因此，存在对于抗微生物产品的需要，包括传统的敷料，诸如纱布 产品，其因为银的存在而提供抗微生物的性质并且提供持续释放，但是在 光、热和灭菌条件下不变色，并且其相对廉价，可直接进行制备。
发明概述
本发明包括含金属的方法和组合物，所述金属诸如锌、铜和银。具体 而言，发现金属诸如银、锌或铜与阴离子缔合或以复合物形式存在，在本 文被称为配体，其中金属与配体的比率少于1∶1(即金属(Ag)∶配体，其中 在摩尔浓度的基础上配体≥金属(Ag)。为简便，将本文公开的化合物称为 银化合物，但是要理解的是银、铜或锌化合物都是公开的化合物、组合物 和装置所考虑的。本发明预期的银化合物在本文进行公开。在本文教导的 银化合物可以用在抗微生物的组合物和装置中，包括但不限于医用产品诸 如创伤护理产品或患者护理产品。具体化合物包括糖精衍生物的铜、锌和 银的金属盐，其中在二酰亚胺氮上的取代基是氢，本发明还意欲银复合化 合物诸如银苯二氮杂类复合物和苯二氮杂衍生物，和聚合的银化合 物。
本文教导将化合物作为抗菌剂用在组合物中和用在处理表面和医用 装置中以及用在创伤护理产品中的方法，和制备及使用抗微生物组合物和 装置的方法。
本发明的抗微生物装置对抗由光或热暴露诱导的变色。本发明的银化 合物通常在水中难溶并且这种低溶解度和对光和热的惰性使结合这些组 合物的装置在较长时间内维持抗微生物活性，并且不会变色。抗光或热引 起的变色的能力将本发明与现有的基于银的抗菌剂区分开。本发明的银化 合物对热和光的稳定性排除了稳定性化学处理的需求，并且节约了制备抗 微生物组合物和装置的费用。
发明详述
本发明包括用于制备和使用抗微生物装置的方法和组合物和包含金 属化合物的组合物。由金属包括银、铜和锌提供装置和组合物的抗微生物 特征。本发明的组合物和装置是有用的因为它们对抗由暴露于热或光而引 起的变色，并且不会对它们接触的皮肤、组织或其它表面染色。
用于制备本发明的许多金属化合物的方法是本领域技术人员已知的 或可以使用化学技术衍生。一般而言，本发明的银化合物可以通过将化学 计量的银盐诸如硝酸银或乙酸银的溶液与相应的有机阴离子化合物的碱 或碱土金属盐混合而制备。本发明还意欲稍稍超过化学计量的碱或碱土金 属化合物。可溶性银盐的溶液可以直接与相应的有机化合物混合而不是与 它们的碱或碱土金属盐形式混合，尤其是作为酸性-NH化合物的那些有机 化合物。当制备分散在载体支持物上的银化合物时，混合步骤可以在存在 不可溶的载体物质的情况下进行。
本发明的银化合物可以混合或组合成许多不同的组合物以使这些组 合物抗微生物。这些组合物包括，但不限于，混悬液，洗剂和乳膏剂，软 膏剂，胶冻，凝胶，阴道栓，基于无机载体诸如多孔玻璃、氧化物、硅酸 盐、滑石、云母、硅石、二氧化钛、氧化锆、不可溶的聚合性微球体、羟 基磷灰石、纤维素粉末、甲壳质、脱乙酰壳多糖和交联的聚合物的组合物。 例如，组合物可以包括具有或不具有表面活性剂、分散剂或稳定剂的银化 合物的微细混悬液。在另一个实例中，组合物可以是在较长时期内提供湿 润、镇静和生物负载减少的作用的局部凝胶并且可以被最少或完全不被染 色。
本发明的组合物可以包括一种或多种银化合物，或可以包括一种或多 种活性剂诸如其它的抗生素。例如，除了本文教导的银化合物之外，还可 以将现有技术中已知的其它活性剂诸如抗生素或银化合物包括在抗微生 物的组合物中。其它活性剂包括，但不限于，抗菌剂，抗真菌剂，抗病毒 剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白。所述组合 物还可以包含添加剂诸如香料，着色剂，乳化剂，表面活性剂，分散剂， 增湿剂，粘度改性剂，调节pH的酸或碱，胶凝剂，遮光剂，填充剂，保 湿剂，聚合物，寡聚物，蜡，矿物油，矿脂基质或其它成分，赋形剂，稀 释剂或改善或赋予特定的制剂性质所需要的成分。可以将添加剂诸如已知 在制剂中使用的那些用在组合物中，条件是它们的包含应该对组合物关于 由光或热引起的变色具有最小的影响并且在制备、贮存和应用过程中不会 对所述抗微生物性质造成不利影响。本领域那些技术人员将认识到包含本 发明的银化合物的银稳定组合物可以用普通量的实验进行配制。
本发明的组合物可以包含有效增加组合物体积的载体或支持物。载体 或支持物可以用于精细分散本发明的银化合物并通常在生理上是惰性的， 在水性环境中是稳定的。适合的载体或支持物材料包括钛、镁、铝、硅、 铈、锆、铪、铌、钽的氧化物，羟基磷灰石钙和硫酸钡。本文所列出的实 例是为举例说明，而决不是限制或穷尽性的。
本发明的组合物可以用在治疗外皮系统，皮肤，器官覆盖物，黏膜， 和身体表面的其它覆盖物的损伤，包括，但不限于，创伤、糖尿病溃疡、 烧伤、烧伤创伤和溃疡、皮肤病变和皮肤以及黏膜感染中。本发明的组合 物和装置可以用在活体和非活体表面上来提供抗微生物环境，并且可以用 于人、动物和植物。
本发明提供具有持续时间不同的抗微生物活性的抗微生物组合物和 装置。活性可以从数小时持续到数天。当被包含在抗微生物的组合物中时， 银化合物的量由几个因素所决定。如果意欲长期应用，那么银化合物的量 增加到这样的水平，其在预期的应用延续时间的最后一天仍能提供有效量 的银。但是，银化合物的量不能任意增加以避免超过将会对哺乳动物细胞 造成细胞毒性的水平。本发明意欲这样的抗微生物组合物，其结合治疗治 疗量的银化合物，而不会造成不理想的细胞毒性和不需要的变色或染色。
本发明包括含银化合物的抗微生物的医用装置和创伤护理产品，这样 的装置和产物的应用和制备方法。光和热稳定性的银化合物与医学和创伤 护理装置组合从而使这样的医学和创伤护理装置抗微生物，同时维持光和 热稳定性。使用本发明的银化合物抗微生物的医用装置的实例包括，但不 限于，干或湿的基质，疏水或亲水性基质诸如纤维素醚衍生物，羟基烷基 纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素衍生物或其混合物，棉花，人造纤维， 丙烯酸类，醋酸纤维，海藻酸盐和其它合成的和天然的聚合物和它们的混 合物，水性胶体敷料，用在湿疗法中的敷料，高吸收性泡沫，亲水性聚氨 酯泡沫，活性炭敷料，敷布，三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理 系统导管，斯滕特固定模，金属丝，分流器，管，导管接合体和其它固体 和中空的管状装置，缝线，失禁衬垫，造口术囊和塞，止血器，尿收集袋， 和其它废物收集容器。
此外，通过使用本发明的抗微生物组合物，可以使许多具有除抗微生 物或提供抗微生物环境之外的性质的装置和组合物能够抗微生物。例如， 将本发明的抗微生物组合物添加到涂料或墨水中将使它们对抗微生物生 长和气味，而不会影响它们作为涂料或墨水的应用。本发明的银化合物和 组合物还可以用在其它的装置和组合物中来控制气味或微生物生长，或其 它来自创伤流出物的不理想的微生物副产物，用在牙齿组合物中，用在用 于肠或血管外科手术的产物、口腔卫生产品、浴室产品、纺织产品、涂层、 天然或合成的聚合物粘合剂，涂料产品、聚合物薄膜、纸、皮革制品、橡 胶和塑料制品中。还可以使未加工的和加工的制品诸如纱、线或布匹或地 毯也抗微生物。
本发明的化合物
本发明包括应用金属化合物，包括银、锌和铜。为容易参考，本文使 用银，但要理解的是本文意欲的是所述三种金属中的任一种。本发明的化 合物包括，但不限于，在组合物和医用装置和产品中作为抗菌剂的银二氮 杂草复合物，聚合性银化合物，糖精的重金属化合物，诸如糖精的银化合 物。本发明的医用装置和组合物包括本文教导的银化合物，其包括但不限 于，硫氰酸银，氧化银，硫酸银，氯化银，溴化银，碘化银，烷基羧酸银 (C1到C12)，芳基磺酸银(C1-C4烷基苯基)，碳酸银，硫化银，磷苯胺 银(silver phosphoranilide)，磷酸银，氢氧化银，透明质酸银，苯甲酸银， 酒石酸银，硫代硫酸银复合物，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银， 抗坏血酸银，叶酸银，葡萄糖酸银，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基 水杨酸银，乙酰基水杨酸银，EDTA银，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银， 藻酸银，抗坏血酸银，叶酸银，碘酸银，草酸银，棕榈酸银，过硼酸银， 硬脂酸银，琥珀酸银，巯基乙酸银，银乙内酰脲复合物，巴比妥酸银，尿 囊酸银，银胺复合物(伯胺，叔胺)，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基 水杨酸银，乙酰基水杨酸银，EDTA银，葡萄糖酸银。
在本发明的一个实施方案中，抗微生物的化合物包括如下所示的银化 合物：M+X(n)，其中
M是银、锌或铜，
n是1或更多
X选自A，B或C，其中
R1和R2是-P或-WP；并且
W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27个碳原子的直链烷基链，包 含2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子的聚醚接头；和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵， 羟基，羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀 酰亚胺酯， 异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚 胺，磺酰卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼， 取代的羟基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯 烃或炔基；和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳 原子的直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄 基，取代的苄基和氟甲基；和
A是下列之一：
B是下列之一
R1和R2是如上所述的-P和-WP，和
W是如上所述的接头，R3和R4如上所述。
C是二十二碳烷酸盐(酯)或二(2-乙基己基)磺基琥珀酸盐(酯)
本发明的另一个实施方案包括银的复合物
M+[Y-]n
其中M是银，锌或铜，n是1或更多；且
Y是下列：
其中R1和R2选自由-P和-WP组成的组；如上所述，并且W是如上所述 的接头。R3和R4如上所述，且Z是C6或C8烷基。
本发明的另一个实施方案包括下列，其中
M+[Y’]n
其中M是银，铜或锌
n是1或更多
且
Y’-是下列
其中
R1和R2选自由-P和-WP组成的组；如上所述，并且W是如上所述的 接头。R3和R4如上所述并且Z是氨基，烷氨基，氯或HNX，其中在HNX 中的X包括芳基，羟基，氨基，NHC6H5或NHCONH2。形成本发明的银 化合物的其它配体包含在表1中显示的下列：
表1
聚合物，其中x+y＝1，x介于0和0.5之间，x和y是分子量在5000和 100,000道尔顿之间的重量分数。
本发明的另一个公开的实施方案包括下列聚合性的银化合物，其中x+y ＝1，x介于0和0.5之间；m+n＝1，m介于0和0.5之间；x，y，m和n是 重量分数并且具有介于5000和100,000道尔顿之间的分子量。
本发明的其它银化合物显示在表2中。
表2
用于结合到本发明的组合物或装置中的银化合物，其中化合物是 X+Y-，其中X是银，Y是丁磺胺，或其衍生物。
R1和R2是氢原子，任选地是具有1-20个，或多到10个碳原子的支链烷 基，具有多到10个碳原子的芳香烃基，或具有2-4个碳原子的脂族酰基， R2任选地是具有多到20个碳原子，或多到10个碳原子的支链烷基或具有 多到10个碳原子的芳香烃基，并且其中R1和R2还可以连接以形成碳环， 所述碳环可以任选地由另外的烃基取代。还包括该式的化合物的盐。另外 的化合物显示在表3中。
表3
结合到本发明的组合物或装置中的银化合物，其中所述化合物是银 盐，包括，例如苯并三唑或糖精的银盐，或特别地包含多到30个碳原子 的长链脂肪酸的银盐，例如硬脂酸银，棕榈酸银或山嵛酸银，并包括C＝ 10-30的脂肪酸。还包括长链的二羧酸，和在表4中提供的化合物。
表4
其中n是16-22的银长链脂肪酸，包含下面的结构：
其中n是2-12的银二羧酸，包含下面的结构：
另外的化合物包括：
1-苯并三唑银：
作为银复合物的本发明的化合物包括在表5中显示的化合物：
表5
本发明包含下式的糖精羧酸和糖精羧酸酯：
本发明包含糖精羧酸，并且其中取代基具有下列含义：L和M是氢、 烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、三氟甲基和氯；和R是H或 具有1-6个碳原子的烷基。本发明还涉及下式的糖精衍生物：
其中L和M独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、 三氟甲基和氯。
本发明还涉及下式的糖精衍生物：
其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基硫酰 基、硝基、三氟甲基和氯。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是按照本发明的(a)适合于抗微 生物装置的金属和(b)硫代酰胺的稳定的金属-有机复合物，由下式表示：
其中M是适合于抗微生物装置的金属，诸如银、铜等；R1和R2是相 同的或不同的并且每个是氢、烷基、亚甲基、酰基或芳基；R3是烷基，-S-R4 或-O-R4，或
其中R4和R5是氢、烷基、亚烷基、酰基或芳基；和相应的互变异构化 合物，诸如其中R1是氢：
任何两个R基团，可以但不需要连接起来形成杂环，如结构I中的虚线所 示。
烷基适合地包含1-约20个碳原子，典型地1-5个碳原子，诸如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、癸基和二十烷基。亚烷基适合地包含1-约5个 碳原子，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚戊基。酰基可以是： 烷基
其中烷基如上所述，尤其是包含1-5个碳原子的烷基。
芳基适合地包含6-约30个碳原子，诸如苯基、甲苯基、二甲苯基和 萘基。所述的烷基、亚烷基、酰基和芳基可以包含不同取代基，其不会对 所述的复合物和化合物的抗微生物装置的金属的稳定性和可利用性造成 不利影响。适合的取代基包括，例如羧基，羟基和磺酸基。这些基团可以 提供优势，其中所述的化合物在水性组合物中具有增加的溶解度和/或与例 如，粘合剂，如果使用的话具有增加的相容性。
作为用于抗微生物装置的银、铜或锌的稳定来源的在式I中的金属- 硫代酰胺复合物的实例是稳定的下列化合物的银、铜或锌复合物：2-硫代巴 比土酸，1，3-二乙基-2-硫代巴比土酸，2-硫尿嘧啶，咪唑烷-2-硫酮，1，3-二(4- 羧基苯基)-1，3-二甲基硫脲，1，3-二(2-羧基乙基)-苯并咪唑-2-硫酮，或
4-(3-甲基-2-硫代-丁基)-苯甲酸：
2-苯基-4-硫代-1，4-二氢-嘧啶-5-羧酸：
1-甲基-2-苯基-4-硫代-1，4-二氢-嘧啶-5-羧酸乙酯：
5-甲基噁唑烷-2-硫酮：
或1-(3，5-二羧基苯基)-5-巯基四唑
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属与 噻唑啉-硫酮或噻唑烷硫酮的稳定的金属-有机复合物，由下面的结构表 示：
其中R6表示完全杂环的环的原子，诸如
或
其中R8和R9是相同的或不同的，并且每个是氢、烷基；尤其是包含1-5 个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；芳基，如所述； 羧基；羟基；磺酸；和巯基；R7是氢、烷基，如所述，典型地包含1-5个碳原 子的烷基，尤其是包含6-20个碳原子的芳基，羧基或磺酸，如所述。
作为用于抗微生物装置的银、铜或锌的稳定来源的适合的金属噻唑啉 硫酮复合物的实例是下列化合物的稳定的银、铜或锌复合物：3-羧基-4-甲基 -噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧基乙基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4- 甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(4-羧基丁基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(5-羧基戊 基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-甲基-5-羧基-噻唑啉-2-硫酮，3-(2- 羧基乙基)-4-甲基-5-羧基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4-甲基-5-羧基-噻 唑啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-甲基-5-乙酯基-噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧基乙 基)-4-甲基-5-乙酯基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4-甲基-5-乙酯基-噻唑 啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-羧基甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4-羧基 甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-甲基-5-乙酰基-噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧 基乙基)-4-甲基-5-乙酰基-噻唑啉-2-硫酮，3-硫代乙基-4-甲基-噻唑啉-2-硫 酮，3-(m-羧基苯基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(1-羧基乙基)-4-羧基-噻唑啉 -2-硫酮，3-(1-羧基乙基)-4-乙酯基-噻唑啉-2-硫酮，3-(1-羧基乙基)-4-(乙酯 基甲基)-噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧基乙基)-4-(乙酯基甲基)-噻唑啉-2-硫酮， 3-(2-羧基乙基)-4-(n-丁基磺酰基甲基)-噻唑啉-2-硫酮，3-(1，2-二羧基乙 基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，或4-羧基-噻唑啉-2-硫酮。
作为用于按照本发明的抗微生物装置的银、铜或锌的稳定来源的适合 的金属噻唑烷硫酮的实例是相应于所述噻唑啉硫酮化合物的噻唑烷硫酮 化合物的金属复合物。例如，适合的金属噻唑烷硫酮复合物包括下列化合 物的稳定的银、铜或锌复合物：3-羧基甲基-噻唑烷-2-硫酮，或3-羧基乙 基-噻唑烷-2-硫酮。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属 与硫代嘧啶的稳定的金属-有机复合物，由下式表示：
其中M如所述；R10和R″单独地是如所述的氢、烷基或芳基，尤其是 苯基；R11是氢、羧基、烷基或芳基，如所述。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的银-硫代嘧啶复合物 的实例是5-羧基-2-苯基-4-硫代嘧啶，或5-乙酯基-1-甲基-2-苯基-硫代嘧啶 的稳定的银复合物。
作为适合于抗微生物装置的金属与噁唑烷-2-硫酮的稳定的金属-有机 复合物的用于抗微生物装置的金属的稳定来源由下式表示：
其中M，R5，R6和R7如所述。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的银-噁唑烷-2-硫酮复 合物的实例是5-甲基噁唑烷-2-硫酮，或5-乙酯基噁唑烷-2-硫酮。
作为适合于抗微生物装置的金属与二硫代氨基甲酸酯的稳定的金属- 有机复合物的用于抗微生物装置的金属的稳定来源由下式表示：
其中M，R1和R2如所述；并且R12是如所述的烷基、芳基，或包含6-20 个碳原子的羧基芳基或羧基烷基，诸如羧基苯甲基，羧基二甲苯基或羧基 苯基。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的银-二硫代氨基甲酸 酯复合物的实例是4-羧基苯甲基-二甲基二硫代氨基甲酸酯，或4-羧基苯基- 二甲基二硫代氨基甲酸酯的适合的银复合物。
用于抗微生物装置的金属的另一个稳定来源是适合于抗微生物装置 的金属与硫脲衍生物的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中M，R1，R2，R4和R5如所述；并且R2和R5可以，但不需要，连接在一 起形成杂环，由结构VI中的虚线表示。当连接在一起形成杂环时，R2和 R5可以是，例如，
或
其中R1和R2如所述。
用于抗微生物装置的银的适合的稳定来源的实例是银与2-硫尿嘧啶， 硫代巴比土酸，咪唑啉-2-硫酮，1，3-二乙基-2-硫代巴比土酸，或1，3-二(2-羧 基苯基)-1，3-二甲基硫脲的复合物。
作为适合于抗微生物装置的金属与含脒基的化合物的稳定的金属-有 机复合物的用于抗微生物装置的金属的稳定来源由下式表示：
其中M，R1，R2和R3如所述；R是氢，烷基或亚烷基，如所述；并且所述 R基团的任何两个可以，但不需要连接在一起形成杂环。
在结构VII中的适合于抗微生物装置的金属的稳定的金属-有机复合 物的实例是适合于抗微生物装置的金属与假硫代乙内酰脲的稳定的金属- 有机复合物，其由下式表示：
其中M如所述，尤其是银。
用于抗微生物装置的金属的另一个来源是适合于抗微生物装置的金 属与咪唑啉，尤其是2-硫代咪唑啉的稳定的金属-有机复合物，其由下式 表示：
其中M，R1，R2和R7如所述；R’是氢或使烃环完整的原子，例如包含4-8 个碳原子的亚烷基，其使苯环或亚萘基环完整，和它们相应的互变异构体。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的稳定的银-咪唑啉复 合物的实例是银与咪唑啉-2-硫酮或1，3-二(2-羧基乙基)-苯并咪唑-2-硫酮 的复合物。
用于抗微生物装置的金属的来源是适合于抗微生物装置的金属与咪 唑啉，尤其是2-硫代咪唑啉的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中M，R1，R2和R′如所述，和它们的相应的互变异构体。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的稳定的银-咪唑啉复 合物的实例是银与2(2-羧基乙基硫代)-[Dgr].sup.2-咪唑啉，或2(2-羧基丙 基硫代)-[Dgr].sup.2-咪唑啉的复合物。
用于抗微生物装置的金属的另一个来源是适合于抗微生物装置的金 属与异硫脲衍生物的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中R1和M如所述，除了R1不是氢，R1典型地是羧基烷基或硫代烷基。 该式不包括硫脲。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的稳定的银-异硫脲衍 生物的实例是银与S-(羧甲基)异硫脲，S-(2-羧基乙基)异硫脲，S-(3-羧基丙 基)异硫脲，S-(2-羧基异丙基)异硫脲，或S-(3-硫代丙基)异硫脲的复合物。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属 与氢硫酸，尤其是巯基羧酸的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中M如所述，R″是亚烷基，诸如包含1-20个碳原子的亚烷基，典型地 包含1-5个碳原子的亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚 戊基、亚癸基和eicosylene。R″可以包含不会对形成所述化合物的作用造 成不利影响的取代基，诸如烷基，例如包含1-20个碳原子的烷基，典型地 如所述包含1-5个碳原子的烷基，羧基，磺酸，巯基和氨基。
作为用于按照本发明的抗微生物装置的银的稳定来源的稳定的银氢 硫酸复合物的实例是巯基乙酸、巯基丙酸、巯基异丙酸、巯基琥珀酸、α -巯基己二酸或L-半胱氨酸的银复合物。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属 与巯基乙酰胺(mercaptoacetyl amide)的稳定的金属-有机复合物，由下式表 示：
其中M和R″如所述；R13和R14是相同的或不同的并且每个选自氢；低级 烷基，如所述；巯基；羧基；磺酸；羟基和苯基；R13和R14的至少一个是 苯基。苯基基团可以包含不会对用于抗微生物装置的金属的稳定性和可用 性造成不利影响的不同的取代基，诸如羧基、羟基、磺酸等。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的银-巯基N-乙酰苯胺复合物 的实例包括巯基N-乙酰苯胺、巯基甲基N-乙酰苯胺，或巯基乙酰-p-N-某 酰基甲苯胺的银复合物。
作为用于按照本发明的抗微生物装置的金属的稳定来源的金属-炔复 合物由下式表示：
其中M是适合于抗微生物装置的金属，如所述；R15是氢，芳基，如所述， 烷基，如所述，或亚烷基，也如所述，与R16形成环，如在结构XIV中的 虚线所表示；R16是氢、芳基、烷基，如所述，或亚烷基，也如所述，与 R15形成环；R15和R16在一起可以表示酮氧(keto oxygen)；R17是--O-R18， --S--R19，
或由式-O(CH2 CH2O)nH表示的亚烷基氧化物聚合物加合物，其中n是整 数，诸如从1到约100或更多的整数；R18，R19，R20和R21是相同的或不同 的并且每个选自氢、酰基或烷基，如所述，典型地包含1-5个碳原子的烷 基。
按照本发明的适合的银-炔复合物的实例是3-甲基-1-丁炔-3-醇，3-甲基 -1-戊炔-3-醇，1-己炔-3-醇，4-叔丁基-1-乙炔基环己醇，3，5-二甲基-1-己炔-3- 醇，3-(p-氯苯基)-1-丁炔-3-醇，3-甲基-1-丁炔-3-醇的环氧乙烷加成物的银复 合物：
3-甲基-1-戊炔-3-醇的环氧乙烷加合物：
1-乙炔基环戊醇：
1-乙炔基环己醇：
1-乙炔基-环己醇的环氧乙烷加合物：
2-丙炔基环己基羧酸酯：
3-(二乙基氨基)-1-丁炔：
丙酸甲酯：
4-(1-羟基-2-丙炔基)环己烯：
3-环丙基-1-丁炔-3-醇：
3-苯基-1-丙炔-3-醇：
和3-甲基-1-壬炔-3-醇的环氧乙烷加合物：
作为用于按照本发明的抗微生物装置的金属的稳定来源的金属-羟基 杂环羧酸复合物或金属-羟基杂环羧酸复合物由下式表示：
(XVIII) [HO-W-COOH]M
其中M如所述，W是亚烷基，如所述，或杂环基团，典型地5或6元杂 环，例如三氮杂茚或四氮杂茚环系统。所述的亚烷基和杂环基团可以包含 各种取代基，诸如所述的烷基或芳基，羧基，羟基，磺酸等。
按照本发明的适合的银-羟基烷基羧酸复合物的实例是羟基乙酸、乳 酸、甲基乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、3，5-二羟基苯甲酸、二苯乙醇 酸的银复合物：
四羟基琥珀酸
和12-羟基硬脂酸
按照本发明的适合的银羟基杂环羧酸复合物的实例是银与6-羧基-7- 羟基-1，3a，4-三氮杂茚的复合物：
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是式：(XIX)[X—S—Z]M的 适合于抗微生物装置的金属与硫代烷基化合物的稳定的金属-有机复合物， 包括式：(XX)[X-S-S-Z]M的适合于抗微生物装置的金属与二硫代烷 基化合物的稳定的金属-有机复合物和/或式：(XXI)
[X-SY-SnZ′]M
的适合于抗微生物装置的金属与寡硫代烷基化合物的稳定的金属-有 机复合物：
其中X和Z是相同或不同的并且每个是杂环，芳基，烷基或酰基，如 所述；Z′是Z或氢；n是数字，例如1-10典型地包括1-5；Y是亚烷基， 如所述；M是适合于抗微生物装置的金属。如所述，尤其是银。
如本文所述的杂环包括不会导致不理想的烟雾或染色并且不会对需 要的抗微生物装置造成不利影响的任何杂环基团，例如由下式表示的杂环 基团：
作为在所述式中的用于抗微生物装置的银的稳定来源的其它适合的 银-有机复合物的实例是银与下列化合物的银复合物。可以将这些中的一些 以所述式的一种或多种分类。
1-(3，5-二羧基苯基)-5巯基四唑
D-木糖二乙基缩硫醛：
5，5′-二硫代二(1-苯基四唑)：
11，14，17，20-四(羟甲基)-13，16，19-三噁-4，7，10-三硫代-1，2，22-二十二碳烷三 醇：
2-羟乙基氨基寡乙基硫化物：
4-(羟甲基)环己基甲基-氨基寡亚乙基硫化物：
2-(羧基甲基硫代)-5-苯基-1，3，4-噁二唑：
5，5′-硫代双水杨酸：
4-(1，2-二羧基乙基硫代)-5苯基儿茶酚：
S-(o-羧基苯基)硫代羟基乙酸：
4-(甲基硫代)苯酚：
苯基硫代乙酸：
4-(羧基甲基硫代)苯胺：
3-硫代戊酸
2-(2-呋喃基硫代)苯甲酸
(2-呋喃基硫代)乙酸
2(2-呋喃基硫代)丙酸
3-(2-呋喃基硫代)丙酸
(2-呋喃基硫代)琥珀酸
用于抗微生物装置的金属的尤其有用的稳定的来源是适合于抗微生 物装置的金属与包含配位原子的聚合物的稳定的金属-有机复合物，所述配 位原子具有与所述金属形成复合物的性质。所述聚合物包括提供需要的复 合物，并且不会导致不理想的雾或染色并释放用于抗微生物装置的所述金 属的任何聚合物。这些包括均聚物和共聚物，其包括各种单体单元和聚合 单元的共聚体。这些可以包含一个或多个相同的配位原子或不同的配位原 子。释放的金属可以以金属或离子形式存在。
任何提供需要的复合物的配位原子是适合的。将配位原子描述在D.D. Perrin所著的书，″Organic Complexing Reagents″Interscience Publishers， Division of Wiley and Co.，1964中，尤其是前三章。包含配位原子的适合的 聚合物描述在，例如书″Vinyl and Related Polymers″C.D.Shildknecht，John Wiley和Sons，1952中。尤其适合的聚合物是提供充当用于抗微生物装置 的银、铜或锌的稳定来源的优势的那些。
适合于抗微生物装置的金属与包含配位原子的聚合物的适合的稳定 的金属-有机复合物是适合于抗微生物装置的金属，尤其是银、铜或锌与包 含硫代烷基丙烯酰胺单位和/或硫代烷基甲基丙烯酰胺单位的聚合物的金 属-有机复合物，诸如由下式所表示的：
其中M如所述；R22是甲基或氢；n是尤其是1-约10的数字；m是0-约 10；x是2或更多的数字，例如通常足够多以提供约1,000到约1,000,000 的平均分子量。
适合于抗微生物装置的金属与包含配位原子的聚合物的另一种适合 的稳定的金属-有机复合物是适合于抗微生物装置的金属，尤其是银、铜或 锌与包含丙烯酸硫代烷基酯单位和/或甲基丙烯酸硫代烷基酯单位的聚合 物的金属-有机复合物，诸如由下式表示的：
其中M，R22，n，m和x如所述。
其中有机部分是所述聚合物的按照本发明的适合的金属-有机复合物 的实例包括银与下列各项的复合物：
(a)3-硫代戊基丙烯酸酯，(b)丙烯酸，和(c)3-丙烯酰氧基丙烷-1-磺酸 钠盐的三元共聚物；
(a)3-甲基丙烯酸硫代戊基酯和(b)3-丙烯酰氧基-丙烷-1-磺酸钠盐的 共聚物；
(a)N-3-硫代丁基丙烯酰胺，(b)丙烯酰胺，和(c)2-甲基丙烯酰氧基 乙基乙酰乙酸酯的三元共聚物；
(a)S-2-甲基丙烯酰氧基乙基异硫脲鎓盐甲基磺酸酯和(b)3-丙烯 氧基丙烷-1-磺酸钠盐的共聚物。
这些聚合物具有广泛范围的平均分子量但是通常具有约100,000或更 多的平均分子量。
所述的聚合物可以使用本领域已知的聚合方法，例如诸如在所述的 Schildknecht参考文献中提出的方法进行制备。
本发明包括用于抗微生物装置的银的其它等价的适合的来源，诸如稳 定的银-有机复合物，其是银与下列化合物的复合物：
1，10-菲咯啉：
1(4-羧基苯基)-3，5-二甲基-4-苯基吡唑：
二氰胺钠：
Na(N(CN)2
8-羟基喹啉：
或
8-羟基喹啉硫酸酯：
按照本发明，可以使用金属复合物的组合，诸如银复合物与金、铂或 钯复合物的组合，或不同有机复合部分的组合，诸如噻唑啉硫酮与炔醇的 组合或不同的噻唑啉硫酮彼此之间的组合。
银化合物的制备
本发明包括制备抗微生物的银化合物的方法。在一个实施方案中，将 银化合物确定为离子盐。可以以相对直接的方式制备在基团(group)A下 的银化合物M+X-。具有增加的酸性质子或在水中具有减少的溶解度的具 有二酰亚胺的化合物是有用的。为了举例说明一个方法，提供了从糖精钠 (sodium saccharinate)中制备糖精银(糖精银)。发生下列化学反应。
将相同或稍低摩尔浓度(5-10％更低的摩尔浓度)的可溶性硝酸银的溶 液加入适合摩尔浓度(0.125或更多)的糖精钠溶液中以沉淀微溶(weakly soluble)的糖精银，所述糖精银通过用去离子水洗涤回收，并且将其干燥得 到良好产率(＞80％)的白色粉末。用糖精银作用的优势是制备步骤可以在环 境光线下进行。不需要避光保护，因为糖精银粉末对光不是非常敏感。
糖精银还可以直接从糖精进行制备。该方法描述在美国专利号 3,152,904中，其中通过在两阶段反应系统中用硝酸银水溶液处理糖精在热 二甲苯中的溶液来形成糖精银。还可以使用其它的质子惰性溶剂诸如THF 取代二甲苯。一般而言，在基团A型的银化合物MX的制备中，来自可溶 性盐的银与碱或碱土阳离子或氢交换以产生二酰亚胺的不可溶性的银盐。 可以将水，低级烷醇，低级支链醇，THF，丙酮和其它适合的溶剂的纯溶 剂或混合物用在制备中。一般而言，在环境温度下进行制备，但是也可以 使用不同的温度。
基团B和C的银化合物MX的制备与基团A的那些相当类似。例如， 首先将硫代巴比土酸(基团B)转化为其碱土金属盐并混合以硝酸银的溶 液从而沉淀不可溶的硫代巴比土酸银(见下面的化学反应)，将其在过滤和 干燥后回收。同样山嵛酸银(基团C)可以通过按照在美国专利号3,152,904 的实施例5中所述的方法，混合山嵛酸钠和硝酸银溶液来容易地形成，将 所述美国专利号3,152,904完全并入本文作为参考。
为简单起见，已经将化合物确定为复合物。
盐 复合物
银复合物M[Y]容易地通过已知沉淀方法进行制备。例如，通过以化 学计量比例混合苯并咪唑的醇溶液和硝酸银水溶液制备银苯并咪唑复合 物。在混合后，白色沉淀物形成，将其在过滤和干燥后进行回收。所述白 色粉末甚至在经过长期暴露于环境光线下仍旧保持不变。适合于用在银复 合物的制备中的溶剂包括，但不限于，水、低级烷醇、低级烷基支链醇、 THF、丙酮、甲苯、二甲苯或以需要比例存在的它们的混合物。
通常，在任何上述的制备过程中，优选25℃到35℃的环境温度，但 是在不偏离本发明范围的前提下，也可以使用更高的温度。为了抵消任何 放热反应，还可以在低于室温的温度上进行制备。
可以以任何顺序进行有机化合物或其盐和硝酸银的混合。可是，优选 将银盐溶液加入有机化合物或其盐中。可以使用搅拌。通常可以应用化学 计量比例的试剂，但是对于将银阳离子更完全转化为微溶形式而言，有利 于提供化合物或复合化合物的阴离子的稍稍过量更受偏爱。
从反应混合物中，银化合物可以以固体形式回收或可以在后来的步骤 中作为混悬液使用。以固体形式，对于本发明的进行而言，作为晶体或作 为非晶形粉末回收化合物不是重要的。但是，以固体形式存在时，银化合 物作为精细分散的颗粒存在是有用的。
本文教导的银化合物可以单独使用或可以与本文教导的其它化合物， 和与其它活性剂组合使用。单独或与活性剂组合使用的这些化合物可以与 组合物混合，并且这些组合物可以用作治疗装置，或可以被加入医用装置 中。本文教导的化合物，单独或组合以活性剂，单独或在组合物中，可以 被加入纤维、底物或其它表面以使得这些表面抗微生物。这些抗微生物表 面可以是创伤护理装置，医用装置，患者护理装置或不需要微生物生长的 其它装置或表面。
提供抗微生物作用的活性剂的实例包括，但不限于异烟肼，乙胺丁醇， 吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕 沙星，rifamin，阿奇霉素，克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙 星，多西环素，氨苄青霉素，两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶， 磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil， 阿昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole， 咪康唑，吡硫翁锌，包括但不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、 糖精盐的它们的组合形式和与载体的复合物和其它形式，或银、锌和铜的 纳米颗粒。
银聚合物化合物可以制备自许多已知的方法。具有糖精、苯并咪唑和 咪唑部分的聚合物对于制备本发明的银化合物是有用的。例如，银聚合化 合物可以制备自任何端基终止的聚合物，其能够将胺基和在芳香环上具有 胺基的糖精钠盐衍生物偶联起来。能够另外反应的预聚物是可商购的。与 胺反应的适合的基团是异氰酸酯，异硫氰酸酯，羧酸，卤代羰基和其它。 预聚物可以是聚氨酯，聚醚，聚丙烯酸酯，聚硅氧烷或其它。可以按照 Rose & Sanford(J.Chemical.Edu.，Volume 47(no.9)，p649-50(1970)所述并 被完全结合到本文作为参考的方法制备氨基糖精。接着，可以通过用银盐 溶液(例如硝酸银或高氯酸银)处理，将具有糖精部分的得到的聚合物转化 为包含银的聚合物。
或者，可以用具有酸氯化物基团的聚合物处理氨基糖精，从而包含将 糖精部分通过酰胺键与所述聚合物连接起来的聚合物。通过用可溶性银盐 溶液处理，可以将得到的聚合物转化为结合结合银。通过用苯并咪唑或咪 唑处理包含氯甲基基团的聚合物将杂环部分与聚合物连接起来。随后用银 盐溶液处理将银加入聚合物中。
可以将马来酐均聚物或共聚物转化为相应的马来酰亚胺聚合物，其接 着可以通过用银盐溶液处理它们与银结合。要理解的是，上面的实例没有 一个意欲限制本发明的范围。相反，选择给定的预聚物或给定的偶联化学 技术仅仅是举例说明本发明的实施方案的一个要素。对于其它化合物的制 备，见美国专利号3,689486；3,142,904；3,933,507；4,260,677；5,863,864，将 其全部内容并入本文作为参考。
抗微生物的创伤护理装置
一般而言，可以使用本发明的银化合物使任何创伤护理装置抗微生 物。装置可以是干燥的，如其中不包含水分，或可以包含水分。在应用中， 可以将所述装置置于富含水分的环境中或在其中可以得到一些水分的环 境中，这有利于抗微生物银的释放。这些装置可以包含亲水性基质，其包 括，例如纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素衍 生物或其混合物，棉花，人造纤维，丙烯酸类，醋酸纤维，藻酸盐和其它 合成的和天然的聚合物和它们的混合物，含水分的伤口敷料，皮肤接触装 置诸如监测器导联，创伤敷料，含水的塑料植入物，水状胶体敷料，用在 湿疗法中的敷料，高吸收的泡沫，亲水性聚氨酯泡沫，活性炭敷料，敷布， 三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理系统导管，斯滕特固定模，金 属丝，分流器，管，导管接合体和其它固体和中空的管状装置，模塑制品 诸如气管的管，接触透镜盒，喷雾器，缝线，失禁产品和妇女卫生产品， 造口术囊和塞，呼吸和给食用具，隐形眼镜，助听器，止血器和尿收集袋 作为实例。
本发明的一个方面包括抗微生物的传统的纺织棉纱布，还可以使用其 它适合的纺织材料如聚酯，人造纤维，醋酸盐，尼龙和与棉花掺合的尼龙。 纱布可以用在创伤处理中，例如包裹覆盖伤口的绷带或清洁和整理伤口以 进行常规的清洁和洗涤处理。纱布有助于固定绷带并吸收可能从伤口渗漏 的任何过量的伤口流出物。纱布可以是单层的或多层的。层的数量并不限 制本发明的进行，并且本文意欲可以通过使用本发明的方法而抗微生物 的，以该方式使用的任何纺织或无纺材料。纱布材料可以是用颜料染过的 或被漂白的纯白色。本领域那些技术人员将认识到棉纱布材料的层的数量 对于本发明的进行是不重要的。不过，优选的纱布材料具有1-6(都包含 在内)之间的层数。但是这种纱布层数的范围不应该被视为限制性的。用 银处理的具有更多层数的纱布材料也在本发明的范围内。
可以通过不同的方法来进行纱布材料诸如纺织或无纺的抗微生物处 理。一种举例说明性方法如下。将干燥的棉纱布材料浸入硝酸银的水溶液 中，吸干以去除过量的液体，接着将其浸入第二种糖精钠的溶液中，再次 吸干去除过量的液体并进行干燥。在第二种溶液中的浸渍将微细的糖精银 颗粒沉淀在纱布纤维中。可以将所述方法应用于处理制备自人造纤维、丙 烯酸类、聚酯和它们与棉花的掺合物的纺织和无纺材料。或者例如，所述 纱布材料可以首先用糖精钠处理并接着用硝酸银溶液进行处理，其中吸干 步骤保持不变。在制备抗微生物纱布材料的另一种方法中，通过将硝酸银 溶液和糖精钠在存在表面活性剂诸如聚山梨酯的情况下混合来预先制备 糖精银的混悬液。接着，将干纱布材料浸入银混悬液中，吸干并在烤箱中 干燥。
在这些方法中，硝酸银溶液浓度的范围可以从约0.001M到约2.0M， 从约0.01M到约0.5M，从约0.05M到约1.5M，从约0.01到 约1.0M，从约0.001到约1.0M，从约1.0M到约2.0M，从0.001 到约0.5M。糖精钠的浓度的范围从约0.0008 M到约3.0M，从约 0.01M到约0.75M，从约0.001到约2M，从约0.01到约1M， 从约0.0001到约0.01M，和从约2M到约3M。
表面活性剂在混悬液的制备中起着有益作用，因为表面活性剂有助于 糖精银颗粒保持在一定大小以下并还阻止或妨碍它们的凝聚。表面活性剂 可以来自除了聚山梨酯之外的种类，但是通常在水中可溶或在水-有机溶剂 混合物中可溶的表面活性剂是有用的。表面活性剂包括聚山梨酯诸如吐温 20。在糖精银混悬液中的表面活性剂浓度可以在0.5gm/升和100gm/升之 间变化，并且优选地在2gm/升和8gm/升之间变化，其中4-6gm/升的范 围是最适合的。使纱布材料与银盐溶液和糖精钠溶液接触的方式不限于浸 透。接触可以以本领域那些技术人员已知的各种方式进行。例如，可以将 溶液喷雾或浸在纱布上。此外，本文所述的从纱布去除过量的液体的吸干 步骤也不是限制性的。可以通过在滚轴对之间挤压纱布或通过离心操作和 其它在纺织工业中使用的方法进行液体去除。除了钠之外，可以使用其它 的钾、钙、锂的糖精盐。作为银离子的来源，可以使用许多可溶性银盐， 其包括，但不限于硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和高氯酸盐的那些。 一般而言，将与银相比，摩尔过量的糖精盐用于确保银完全转化为糖精银 复合物，即使也可以使用少于或等于化学剂量的量。如果使用了糖精钠与 银盐的非常低的摩尔比率，被处理的装置可能在光暴露后因为残余的硝酸 银显示一定变色。因此，少于0.8的糖精盐与银的摩尔比率可能不适合于 纱布材料的某些处理。典型地，本发明意欲在0.8-2.0之间的摩尔过量比率， 即使高于2.0的比率也没有超过本发明的范围。有用的摩尔比率在1和1.5 之间。将水作为溶剂用在盐溶液的制备中也不是限制性的，并且本发明意 欲充分溶解所述化合物的任何溶剂。
用于医用和创伤护理产品的许多材料在水存在时倾向于以凝胶形式 存在。这种性质干扰了使用含水溶液使材料抗微生物的方法，可以通过在 用银化合物处理材料的过程中，通过使用非水性载体来克服。在进行本发 明中可以以与水的混合物形式使用的溶剂是低级烷基直链和支链醇(C1到 C5)，丙酮，甲基乙基酮，双丙酮醇，乙酸乙酯和四氢呋喃。还可以使用 通常可与水混溶的其它溶剂。还可以将有机溶剂单独(无水)用在本发明 中。有用的溶剂是水、乙醇、异丙醇和丙酮。水和有机溶剂混合物，诸如 水和乙醇，水和异丙醇，或水和丙酮的组成可以从0％水到100％水之间变 化，其中0％和50％之间的水是有效的。
在加工完成的产品，不管其是装置还是给定的抗微生物装置的组合物 中的银负载，或银的量通常由所述装置将使用的时间的量来确定。因此， 控制抗微生物银的有效持续释放的延续时间是理想的。与使用更少量时间 的装置相比，在5天的应用中对活性的需要要求更多量的总银。在本发明 的抗微生物医用装置中，银含量可以在50ppm到50,000ppm(ppm基于 装置的重量进行测量)之间变化，即使更多的量可以被考虑在本发明的范 围内。用于棉纱布材料持续释放活性达5-7天的银含量可以介于2000和 10,000ppm之间。棉纱布的层数对于本发明的进行是不重要的。
通过暴露于高温环境来干燥纱布材料的方法也不是限制性的。可以将 其它类型的干燥方法诸如红外线，间接干燥，蒸汽干燥和冷冻干燥方法用 在进行本发明中。干燥温度通过用于干燥的合理延续时间和浸透纱布材料 的银化合物对热的敏感性来确定。用于包含银的纱布材料的干燥温度介于 25℃和135℃之间。在包含糖精银的纱布材料的情况下，对高达150℃的 更高温度的短时间暴露是可以被耐受的。
成功用银处理织物材料抗微生物的实例使用来自Medline Industries， Mundelein IL的商购产品Bulkee II，Avant棉花/人造纤维引流海绵， Sofform聚酯绷带，Ready Bath洗澡巾(body wipe cloth)和来自Tyco Healthcare Company，Mansfield，MA的Curity纱布作为原料基质。
可以将抗微生物活性赋予具有不同最终用途的各种创伤护理装置。可 以处理基于胶原蛋白的基质，高吸收的敷料材料诸如羧基甲基纤维素/藻酸 盐纤维薄片，用在尿布和其它失禁装置中的基于丙烯酸酯的高吸收剂，藻 酸盐纤维薄片和丝束，改性的纤维素纤维材料，竹纤维材料，藻酸盐泡沫 材料薄片，亲水性聚氨酯泡沫材料，藻酸盐粉末和脱乙酰壳多糖粉末。可 商购的选择实例包括来自Medline Industries的Maxorb羧甲基纤维素/藻 酸盐纤维薄片，来自UK的AMS和田纳西州的DeRoyal Inc的藻酸盐纤维 薄片，来自UK的MedTrade Ltd，田纳西州的DeRoyal Inc的藻酸盐纤维 丝束，来自明尼苏达州的3M的Tegagen，来自日本的Kuraray Industries 的藻酸盐泡沫材料薄片，来自Sigma-Aldrich Co.的藻酸盐粉末，和来自 Rynel Corporation的亲水性泡沫材料Rynel 562，来自Michigan的Lendell Manufacturing Inc.的基于Maine和Prepol的泡沫材料。易于进行本发明 的银处理的基于胶原蛋白的基质的实例是来自Integra Lifesciences New Jersey的Integra双层基质创伤敷料。
在处理上述除了胶原蛋白和聚氨酯泡沫材料基质之外的基质中，盐溶 液优选地在非水性溶剂或主要在非水性溶剂中制备，因为这些基质的吸收 水的倾向。熟悉这些基质的那些技术人员将认识到一旦基质吸收了水，它 们的机械完整性被改变(即，它们通常变得永久性僵硬和弯曲)。它们还完 全失去了回到它们开始的蓬松状态的能力并且不可逆地失去它们吸收水 的能力。然而，胶原蛋白基质通常可以使用盐的水溶液，以与纱布材料相 同的方式进行处理。
本发明的方法还可以用于除了创伤护理装置之外的装置。例如，装置 包括接触透镜(contact lens)。首先用硝酸银溶液处理透镜，用水简单漂洗， 接着将其浸入糖精钠溶液来形成在亲水性透镜基质中的糖精银复合物。漂 洗后，在环境大气下干燥所述透镜。在测试中，发现被处理的透镜抗微生 物。
本发明包括具有含银化合物的表面的导管。所述导管可以用基于硅的 聚合物，聚氨酯，基于胶乳的，聚氯乙烯或其它生物相容性聚合物制成。 导管可以或可以不具有光滑表面，并且可以进行处理以沉积银，所述银接 着可以以持续释放方式从所述表面进行释放。可以以与纱布材料类似的方 式处理具有亲水性(光滑)表面的导管。本发明的方法将糖精银的精细颗粒 沉积在导管的亲水性光滑涂层中。要理解的是，糖精银的应用不应被理解 为限制性的。
在另一个实施方案中，使用本文公开的银化合物，通过用含银的组合 物涂布，它们可以使导管抗微生物，见实施例23。
不用浸渍，涂层还可以通过喷雾溶液或通过商购分配装置中在压力 下，从注射器中以某种方式分配溶液进行应用。包含银化合物的涂布组合 物可以是非水性的或水性的。它们可以包含可以是合成的或天然的聚合物 的混合物。合成的聚合物可以是聚氨酯树脂，丙烯酸酯树脂，乙醛树脂， 聚酰亚胺，聚酰胺，聚碳酸酯和本领域技术人员已知的在形成和配制涂布 组合物中已知的其它聚合物。合成的聚合物可以是均聚物或共聚物并且天 然的聚合物可以另外进行化学修饰。天然聚合物的实例是纤维素醚，松香， 酪蛋白和其它。
本发明包括使用本发明的银化合物使水状胶体敷料抗微生物的方法。 实例是来自商购自Smith & Nephew Inc.of Largo，佛罗里达的Flexigel敷 料，来自Hydromer Inc of New Jersey的各种水凝胶型薄片产物(Aquadapt 水凝胶泡沫材料)。敷料可以是连续的薄片形式或纤维。在一种方法中，敷 料用糖精钠溶液和硝酸银溶液连续水合将糖精银沉淀在内部并且沉淀在 敷料表面。在备选方法中，将糖精银以聚合混合物的微细颗粒形式沉淀， 并随后进行交联，形成和脱水。该方法详细描述在美国专利号6,605,751 中，将其并入本文作为参考。类似地，可以将糖精银在Aquadapt泡沫材 料的制备过程中原位进行沉淀。为了举例说明含银Aquadapt泡沫材料的 形成，通过将等体积的0.1M的硝酸银和糖精钠水溶液与在US 5,420,197 的实施例5中公开的混合物混合来形成糖精银混悬液。可以根据在加工完 成的泡沫材料中需要的银含量来控制糖精银混悬液的量。
在本文公开的各种实施方案中，原位形成银化合物以结合到医用装置 中。本发明的糖精银或其它银化合物可以以固体形式作为干粉末或以本领 域技术人员已知的许多其它形式加入。例如，本发明的银化合物可以被分 散到生理惰性的支持物和多孔的填充剂材料中，无机物(硅酸盐粉末)和有 机物(硅氧烷微球体)可以用银化合物浸渍，接着按照正常的制备方法可以 将其结合到不同的医用装置和敷料中。在另一种方法中，可以将银化合物 包封在微颗粒中，并接着通过以洗剂和乳膏剂形式掺合银微粒来作为银的 贮存器使用。这样的方法可以产生这样的基质，其除了提供银离子贮存器 之外，还可以对光和热不变色。在另一种方法中，可以通过类似于在美国 专利号4,728,323中公开的那些的蒸汽或真空沉积技术来沉积银化合物。
本发明的另一个实施方案是包含糖精银，不会随时间变色的改善的水 状胶体敷料。例如，可商购自Smith & Nephew Inc.of Largo，.佛罗里达的 Flexigel敷料在结合糖精银后可缓慢随时间流逝变色为棕色。这样的敷料 可以通过使敷料与过氧化氢水合来抵抗由光引起的变色而得到改善。为了 具有所意欲的效果，在敷料中的过氧化氢的浓度可以介于0.01％和10.0％ 之间，并且优选地≤5.0％。
易于使用银化合物进行抗微生物处理的另一类敷料是湿疗法敷料。在 创伤处理中，这些敷料有利于创伤的清创。所述敷料由具有高吸水性的基 于聚丙烯酸酯的交联的聚合物的水合层组成，其被置于聚丙烯布袋中。在 使用本发明的方法使敷料抗微生物中，首先用预形成的糖精银混悬液润湿 TenderWet活性敷料(4”×4”)，随后添加林格氏溶液(氯化钠，氯化钾和氯 化钙的水性混合物)。每块敷料加入的液体的总量是约30gm，在液体中的 银的量在0.007％w/w到1％w/w之间变化，其中银的优选的量介于0.01％ 和0.025％之间。通过将至少0.01％w/w的银保持在浸液中，抗微生物活 性维持超过3天。在122℃下蒸汽灭菌超过90分钟后，具有糖精银的敷 料不显示变色。24小时的连续的光暴露也没有导致敷料的任何泛灰。与此 相反，以相同的银含量用氯化银制备的敷料在灭菌步骤后并也在光暴露后 变色。
可以使用本发明的银化合物形成具有抗微生物活性以含银的粘合剂 薄膜形式存在的医用装置。一个实施方案包括具有含抗微生物银的粘合剂 层的聚氨酯薄膜的片状结构。不含银的这样的结构的一个实例是商购自 Smith and Nephew的OpSite敷料。通过在粘合剂中结合糖精银并将所述 粘合剂沉积在聚氨酯层上，可以将抗微生物活性赋予薄膜结构。当用于覆 盖切口位点或IV位点时，这些结构可以潜在地减少外科手术后与感染相 关的事件。这些结构是透明的，并且由于更具光稳定性的银的存在不会发 生变色，这可以容许观察伤口或下面皮肤的任何变红。这相对于其中含银 的粘合剂薄膜不是白色而是棕色的现有技术(Arglaes银薄膜来自 Medline Industries，Mundelein，IL)是显著的提高。见实施例AD24。
抗微生物的组合物
本发明的组合物包括本文教导的银化合物。组合物包括以水性或非水 性溶液存在的银化合物的混悬液，或可以是银化合物在制剂中的混合物或 掺合物，所述制剂通常已知用于治疗皮肤、真皮、局部、遮盖物或其它表 面治疗。本发明包括这样的组合物，所述组合物包括乳膏剂和洗剂，凝胶， 软膏剂，阴道栓，浸渍的无机和有机载体，和涂层(水性和非水性)。组合 物可以用在治疗由细菌、病毒、酵母、真菌、霉菌、霉、原生动物和微生 物引起的皮肤的局部感染，急性和慢性创伤，压痛，烧伤，烧伤创伤和溃 疡，其它的皮肤病变，粘膜感染和其它的感染或疾病。抗微生物性质可以 被用于化妆品诸如皮肤覆盖物、用于痤疮和瑕疵的敷布，去疤，去纹身和 激光去皱(laser resurfacing)；用于个人和皮肤护理产品诸如护手霜或洗剂， 调节剂，护肤脂，润滑制剂。还可以使用包含所述银化合物的组合物以治 疗动物中的所有类型的创伤并控制动物中的感染。
配制组合物诸如乳膏剂和洗剂的方法是文献中众所周知的。制备包含 糖精银的抗微生物乳膏剂并在实施例AD25中教导。通常，为了预先制备 真皮乳膏剂基质，加入适当量的糖精钠溶液和硝酸银溶液并进行混合以形 成原位糖精银沉淀物。将预形成的糖精银的混悬液加入矿脂基质并混合均 匀。当与用氯化银制备的类似乳膏剂比较时，本发明的组合物不仅抗微生 物，而且在较长时间内抗光变色。本发明还意欲从油/水和水/油乳剂和矿 脂基质制备的抗微生物的乳膏剂，洗剂和软膏剂。本发明的抗微生物组合 物不限于非水性乳膏剂或洗剂，还可以作为无定形的水性凝胶进行制备。
可以将多种纤维素衍生物用在配制凝胶中，可以将本发明的银化合物 掺入所述凝胶中。实例是来自Dow Chemical和Hercules Inc sold的 Methocel，Natrasol，和Aqualon牌的纤维素衍生物。本发明还意欲包 含天然聚合物或树胶诸如黄原胶，瓜尔胶，carageenan，槐豆胶，胶质， 藻酸盐，gellan gum或它们与其它水溶性聚合物的混合物的凝胶组合物。 凝胶还可以包含多种银化合物或可以包含除了一种或多种银化合物之外 的活性剂。在凝胶组合物中还可以存在添加剂诸如表面活性剂，乳化剂， 缓和剂，着色剂，保湿剂，氧化剂，pH调节剂以促进与银的电反应。本 发明还包括这样的凝胶，在所述凝胶中，抗微生物活性是伴随性质并且不 是主要功能。
凝胶可以包括使用丙烯酸，甲基丙烯酸和它们的钠盐，丙烯酰胺，甲 基丙烯酰胺，在氮原子上具有烷基取代基的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺，羟 基烷基丙烯酸酯，马来酐，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基2-乙基噁唑啉，甲基. 乙烯基醚形成合成的均聚物和共聚物。这些聚合物可商购自多种来源。
显示本发明的抗微生物的银化合物的持续释放的凝胶组合物根据最 终用途可以包括各种量的所述化合物。对于局部切口和伤口，可能需要每 日施用凝胶，因此仅要求少量的银。手消毒凝胶还可以仅包括少量的银， 基于凝胶重量从100ppm到500ppm。另一方面，在每隔数天更换一次伤 口绷带的情况下，需要具有更多量的银的凝胶以维持伤口位点的抗微生物 水平。基于凝胶重量，银化合物的量可以从10ppm改变到50,000ppm， 并介于50ppm和20,000ppm之间，和值的范围从500ppm和10000ppm。
用在皮肤绷带和其它类似绷带中具有抗微生物活性的粘合剂组合物 可以包含在粘合剂中以分散形式存在的本发明的银化合物。在一个实施方 案中，如下配制含银的粘合剂。向在非水性溶剂中的粘合剂加入稳定的糖 精银混悬液并混合均匀，将粘合剂混合物薄膜应用在聚氨酯薄膜上并将其 干燥以去除溶剂，最终以释放衬垫覆盖。见，实施例24。可以将本领域常 规了解的其它方法应用于制备粘合剂组合物和片状薄膜结构，而不背离本 发明的范围。对于配制粘合剂组合物，粘合剂的种类通常是不重要的。然 而，意欲生物相容的并且具有低玻璃化转变温度的碱性粘合剂诸如聚丙烯 酸酯(交联或线性的)和聚氨酯。然而，碱性粘合剂组合物不限于合成聚合 物。还可以将天然聚合物诸如酪蛋白或淀粉用在配制含银的粘合剂组合物 中。可以将其它的成分加入以改善粘合剂组合物的性质，而不影响抗微生 物性质。例如，可以将保湿剂诸如甘油，丙二醇加入以增加水含量。可以 加入稳定剂诸如氯化铜或其它二价铜盐，柠檬酸盐，或乳酸盐以提高针对 光变色的稳定性。可以加入表面活性剂以增加组合物的稳定性并阻止成分 从中分离。在包含本发明的银化合物的粘合剂组合物中的银的量典型地介 于10ppm和50000ppm之间或在500ppm和20000ppm之间的范围或在 1000ppm和10000ppm之间的范围。
用于应用于装置的抗微生物制剂可以是水性或非水性的，并且在本文 将用于涂布装置或表面的这些制剂称为涂层。水性组合物可以用任何水溶 性聚合物制备，其中公开的任何银化合物可以原位分散或形成。除了聚合 成分之外，可以将其它成分加入以用于稳定性、可分散性、相容性、湿润 滑性，和改善的可塑性。可以存在可自交联的或与其它成分交联的组分。 得到的干涂层，尽管提高了湿润滑性，可以在水中水合(潮湿或湿润的空气 环境)，但是不能自溶解，并可以充当银的储存器从而使银缓慢释放以在表 面上具有持续的抗微生物活性。
本发明还意欲包含非水性溶剂和银化合物的涂层。这些涂层可以在应 用后提供迅速干燥的优势。这样的涂层组合物通常包含可对水具有某种亲 和性的聚合物成分。应用后，干燥的涂层可以从周围的环境中吸取足量的 水以维持银离子的抑制水平从而阻止微生物在表面上的生长。这些涂层组 合物可以用于涂布HVAC管的内部、喷淋帐幕、外科手术室窗帘，或可以 简单地作为薄雾喷雾在意欲留下抗微生物涂层以防止微生物生长的任何 地方。例如，这些涂层组合物可以十分适合于配制抗微生物接触透镜盒。 本发明的涂层组合物不一定必须包含聚合物成分。组合物可以简单地以稳 定的混悬液形式存在，其以薄雾形式进行喷雾并用于擦拭例如桌面，医学 实验室工作台，外科手术室手推车来使表面无菌。
意欲包含本发明的银化合物的牙齿或口腔卫生组合物。牙齿组合物包 括暂时性的牙齿粘固粉，填充剂和粘合剂或用于将假牙固定在原位的基 质。预防和控制难闻的气味的口腔卫生组合物可以包括本发明的银化合 物。本领域那些技术人员将容易地认识到必须优化银的量以符合在牙齿组 合物和产品中每种应用的具体要求。在本发明的牙齿或口腔卫生组合物中 的银的优选的量低于50000ppm。
本发明的银化合物还可以用在多种家庭用品中。用于浴室的凝胶，用 于清洁地板的拖把，擦洗垫可以与银化合物结合以使其抗微生物。
可以使用本发明的银化合物的其它组合物是水性墨水组合物。墨水可 以是基于染料的或基于稳定的色素的。更具体地，用在液滴中的墨水组合 物符合喷墨打印机诸如Epson Stylus和HP desk jet系列打印机的要求。 银化合物可以容易地提供足够的抗微生物活性以防止真菌和细菌的生长 并提高墨盒的保存期限。
一般而言，本发明包括抗微生物医用装置，所述微生物医用装置包含 这样的制品，所述制品的至少一个表面接触包含银、锌、或铜化合物的组 合物，其中所述制品抗由光和热引起的变色。本发明还意欲接触表面并使 表面抗微生物，其中表面无论是在何处的表面并且不限于医用装置的表 面，这意味着一旦用本文教导的化合物进行处理，所述表面提供将杀死或 阻止微生物生长的银、铜或锌。所述制品可以是纤维性的，纺织或无纺的， 亲水性基质装置，包含纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素醚衍生物，羟基 烷基纤维素衍生物或其混合物，或棉花、人造纤维、丙烯酸类、醋酸纤维、 藻酸盐和其它合成的和天然的聚合物或掺合物的基质装置；含水分的伤口 敷料，监测器导联，创伤敷料，含水的塑料植入物，水状胶体敷料，用在 湿疗法中的敷料，高吸收的泡沫，亲水性聚氨酯泡沫，活性炭敷料，敷布， 三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理系统导管，斯滕特固定模，金 属丝，分流器，管，导管接合体或其它固体或中空的管状装置，气管的管， 接触透镜盒，喷雾器，缝线，失禁产品；妇女卫生产品，造口术囊；造口 术塞，呼吸用具，给食用具，隐形眼镜，助听器，止血器或尿或废物收集 袋。所述制品可以是组合物可以粘附的任何材料，纺织棉纱布和其它纺织 和无纺的材料如聚酯，人造纤维，乙酸盐，尼龙和尼龙与1-10层棉花的 混合物。所述组合物还包括至少一种活性剂或添加剂。活性剂包括抗菌剂， 抗真菌剂，抗病毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈 合蛋白。所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐 明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星，rifamin，阿奇霉素， 克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多西环素，氨苄青霉素， 两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉 素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿昔洛韦，三氟尿苷，膦 甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole，咪康唑，吡硫翁锌， 包括但不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、糖精盐和与载体的 复合物的它们的组合形式和其它形式，或银、锌和铜的纳米颗粒。这些纳 米颗粒及其应用在共同待审的申请，提交于2005年8月1日的美国申请 系列号____，和提交于2005年8月1日的PCT/US2005/______________进行 了教导，将其全部内容并入本文作为参考。所述组合物包括本文教导的银 化合物。本发明还包括包含银、锌或铜化合物的组合物，其中所述组合物 抗由光和热引起的变色。所述组合物还包括混悬液，洗剂和乳膏剂，软膏 剂，胶冻，凝胶，阴道栓，无机载体，多孔玻璃，氧化物，硅酸盐，滑石， 云母，硅石，二氧化钛，氧化锆，不可溶的聚合性微球体，羟基磷灰石， 纤维素粉末，甲壳质，脱乙酰壳多糖，交联的聚合物或局部凝胶。所述组 合物还包括至少一种活性剂或添加剂，其可以包括抗菌剂，抗真菌剂，抗 病毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白，其中 所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐明，利福 布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星，rifamin，阿奇霉素，克拉霉素， 氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多西环素，氨苄青霉素，两性霉素 B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉素，喷他 脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青 霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole，咪康唑，吡硫翁锌，包括但 不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、糖精盐和与载体的复合物 的它们的组合形式和其它形式，或银、锌和铜的纳米颗粒。所述组合物包 括本文教导的银化合物。本发明的方法还包括制备本文教导的装置和组合 物的方法，和应用包含银化合物的组合物或装置，治疗患有由微生物病原 体导致的疾病的动物，包括人和动物的方法，其中所述组合物或装置抗由 光或热引起的变色。
本发明上下文中的术语“光稳定性”指下列两种情况的任一；(i)在经过 24小时暴露于光条件后，患者和伤口护理产品的组合物的颜色没有发生可 见的变化，所述光条件典型地是在医院、办公室或家庭的户内通常用于照 明的条件。在本文中的术语“热稳定性”是指包含银化合物的抗微生物装 置和组合物，其能够耐受122℃的蒸汽灭菌达15分钟，而没有活性或颜 色的降级迹象发生。
必须注意的是，如在本说明书和后附的权利要求中所用，单数形式 “一”，“一种”和“所述”包括复数对象，除非文中另外清楚地指出。
本文中包括的所有的专利、专利申请和参考文献的全部内容特别结合 于本文作为参考。
当然，应该理解的是，前述仅与本发明的示范性实施方案相关并且可 以在不偏离如在本公开内容中提出的本发明的精神和范围的前提下对其 作出各种修改或改变。
尽管本文提供了本发明的示范性实施方案，本发明不限于这些实施方 案。存在各种可以对本领域技术人员作出启示的修改或改变。
本发明还通过本文包含的实施例进行举例说明，所述实施例出于阐释 清楚的目的进行提供。示范性的实施方案决不应该被视为是对本发明范围 的限制。相反，要清楚地理解，在阅读本文的描述后，可以进行各种其它 的实施方案，其修改和等价物，它们可以对本领域技术人员作出启示，而 不背离本发明的精神和/或后附的权利要求的范围。
实施例
实施例1 棉纱布
如下制备含银的棉纱布：将糖精钠(0.205gm)溶解在10ml去离子水 中，向其中加入1ml的硝酸银(1M)以形成糖精银沉淀物。用3ml的水稀 释2ml的混悬液并将其均匀地分散在2”×2”棉纱布上(来自Kendall Company，Mansfield，MA的Curity牌)。将所述纱布吸干以去除过量的液体 并在40-45℃的烘箱中干燥。
A.3”×3”棉纱布(来自Kendall Company，Mansfield，MA的Curity牌)浸在 10-12ml的0.1M硝酸银溶液中。将其在纸上吸干并浸在15到20ml的 0.125M糖精钠中以将糖精银沉淀在棉花纤维中和其上，将其吸干并在70° C干燥达0.5小时。
B.通过与在实施例1A中相同的方法制备纱布，除了将其在135℃的烘箱 中干燥12分钟。
C.通过实施例1A中的方法制备纱布，除了将其在135℃干燥30分钟。
D.将纱布材料(3”×3”Curity牌)浸透在糖精银混悬液中，所述糖精银混悬 液通过混合等体积(5ml)的各种摩尔浓度的硝酸银和糖精钠溶液进行制 备；(对于银盐0.1M(高)，0.05M(中等)和0.02M(低)和对于钠盐0.125M， 0.0625和0.025M；吸干并在45℃进行干燥。
E.按照D的方法制备纱布，除了在最终的浸透溶液中存在0.5％w/w的吐 温20，所述浸透溶液分别具有0.1M和0.125M的硝酸银和糖精钠浓度。 将得到的银浸渍纱布在135℃干燥7-8分钟。
F.提高的光稳定性。将2块2”×2”的棉纱布(Bulkee牌，Medline Industries， Mundelein，IL)浸透在糖精银混悬液中1分钟，将其吸干并接着浸没在包含 5％的过氧化氢的12ml的0.125M糖精钠溶液中，并迅速移去，所述糖精 银混悬液通过将15ml的0.1M硝酸银和0.125M糖精钠的每种混合进行 制备。将纱布在135℃的烘箱中干燥12分钟。
G.将在F中的第二块纱布块在135℃干燥5分钟。
H.制备5.5ml的糖精钠(0.125M)和吐温20(0.05g)溶液，向其中加入5.5 ml的硝酸银溶液(0.1M)。单独制备糖精钠(11ml，0.125M)和30％过氧化 氢(1ml)的混合物，待用。将一对2”×2”的Bulkee纱布材料的纱布块浸透 在糖精银混悬液中，将其吸干并浸没在过氧化物/糖精盐溶液中。如果完全 吸干，纱布中不会有颗粒物质的损失。在过氧化物浸渍后，将纱布吸干并 将其在135℃ 的烘箱中干燥10-12分钟。
I.以与H相同的方法制备一对纱布块(2”×2”)，除了在浸透溶液中的过氧 化氢浓度由3％改变为1％。
实施例2 藻酸盐纤维敷料
将1ml实施例1中制备的糖精银混悬液用10ml改性乙醇稀释以给 出有烟雾的(hazy)溶液。将2”×4”的藻酸盐/CMC纤维敷料(Maxsorb牌， Medline Industries，Mundelein，IL)块浸透在溶液中，轻轻地吸干并在烘箱 中于45℃干燥。得到的敷料是抗微生物的。
实施例3 引流海绵
将由聚酯和人造纤维制成的引流海绵(Avant牌，Medline Industries， Mundelein，IL)在环境光线下浸透于30ml硝酸银溶液(0.04M)中1-2 分钟，用纸吸干并随后迅速浸在糖精钠溶液(0.05M)中1-2分钟。吸干 所述海绵以挤出多余的液体，在45℃过夜干燥以生成浅奶黄色含银产物。
实施例4 可伸展绷带
按照实施例3的方法将由聚酯制成的可伸展绷带(Softform牌， Medline Industries，Mundelein，IL)用糖精银盐浸渍。
4A.棉纱布.将巴比土酸(0.184g)和无水碳酸钠(0.1505g)加入到去离 子水(10ml)中并搅拌以给出澄清溶液。加入硝酸银(1ml，1M)以沉淀巴 比妥酸银并形成混悬液。将测量为2”×2”的纱布(Curity牌)浸于所述混悬 液中1-2分钟，吸干并在45℃ 干燥。
实施例5 藻酸盐纤维敷料
通过改变试剂浓度来制成具有糖精银的敷料。将4”×4”的敷料浸于 30ml硝酸银溶液(0.01M，50％v/v乙醇/水)中1min，吸干并浸于60 ml糖精钠溶液(0.016M，67％乙醇/水)中几分钟。从敷料上除去多余的液 体并在45℃ 干燥1-2h后，得到含银的敷料。
实施例6 凝胶片
将小块(1”×1”)水凝胶片(Flexigel牌，Acrymed Inc.，Tigard，OR)用 0.1ml硝酸银(0.1M)水合。几分钟允许液体扩散入凝胶基质后，将0.1ml 的糖精钠(0.125M)铺在凝胶片上。由于形成了不可溶的糖精银，所述凝 胶片变成不透明的白色。几天后所述凝胶片从不透明的白色变成红褐色。 6A.凝胶片. 将小块(1”×1”)水凝胶片(Flexigel)用包含3％w/w过 氧化氢的0.2ml糖精钠(0.125M)水合。几分钟允许液体扩散入凝胶基质 后，将0.2ml的糖精银(0.1M)铺在凝胶片上并使其被吸收。由于形成了 不可溶的糖精银，所述凝胶片变成不透明的白色。24小时持续实验室光线 暴露后凝胶片的不透明的白色未变。
实施例7 胶原蛋白片
用70％v/v异丙醇(IPA)/H2O将4”×2.5”的胶原蛋白基质片(块) (Integra Life Sciences，NJ)漂洗三次(15ml×3)以除去其中保存的缓冲溶 液，用纸吸干并置于培养皿中。将15ml硝酸银(0.1M)溶液均匀地倒在所 述片上并让其浸透2-3分钟。将所述片吸干并转移到第二个培养皿上并将 15ml的0.125M糖精钠溶液倒在其上。浸透15分钟后，将所述片吸干， 用51％v/v IPA/H2O漂洗两次(20ml×2)并保存在另一个包含新制磷酸缓 冲盐(PBS)溶液的培养皿中。
实施例8 脱乙酰壳多糖粉
在杯子中，将脱乙酰壳多糖粉(0.5g)，IPA(2ml)和去离子水(18ml) 混合并搅拌。在测试管中，通过连续加入糖精钠(1ml，0.125M)和硝酸银 (1ml，0.1M)来沉淀糖精银。将糖精银混悬液滴入脱乙酰壳多糖粉的搅拌 混悬液中。在完成糖精银的添加后，将脱乙酰壳多糖粉混悬液搅拌0.5h 并随后进行过滤。用100ml水洗涤过滤的固体并在烘箱中于45℃干燥 过夜。
实施例9 软膏剂
在测试管中，称取吐温20(0.05g)并溶于去离子水(0.25ml)中。将糖 精钠(0.45ml，1M)溶液加到测试管中，随后加入硝酸银(0.355ml，1M)以形 成糖精银。将测试管内容物加入到杯子中的12g矿脂基质(Plastibase牌， Mike’s Pharmacy，Vancouver，WA)中并剧烈混合成浅白色不透明的均匀膏 剂。没有观察到由于24小时的连续实验室光暴露所导致的颜色变化。
实施例10 用油包水(w/o)基质制备的软膏剂
如实施例9中那样严格制备含银膏剂，除了所述软膏剂是w/o基质 的(Dermabase牌，Mike’s Pharmacy，Vancouver，WA)。至于24h实验室光 照暴露，观察到类似于实施例9的结果。
实施例11 滑石粉
将滑石粉(3g)分散于IPA/水混合物(5ml/30ml)中。将水中的糖精 钠溶液(0.06g/5ml)加入到搅拌的混悬液中。向搅拌混合物中逐滴加入硝 酸银(0.25ml，1M)来沉淀糖精银。将混悬液搅拌15分钟。在过滤后回收 具有分散糖精银的滑石粉并在60-65℃干燥。
实施例12 棉纱布
改进实施例1A中的方法。将1英尺长的绵纱布(Bulkee牌，Medline Industries，Mundelein，IL)浸在糖精银的混悬液中，将其吸干(blot)并于110℃ 上干燥12分钟，所述糖精银混悬液是通过混合60ml的0.1M硝酸 银溶液和60ml 0.125M糖精钠而制备的。
实施例13 引流海绵
将一对引流海绵(Avant牌，Medline Industries，Mundelein，IL)浸透在 糖精银混悬液中1-2分钟，所述混悬液由30ml硝酸银溶液(0.1M)和 30ml糖精钠溶液(0.125M)制备。吸干海绵以挤出多余的液体，在110℃ 干燥12分钟以生成浅奶黄色含银样品。
实施例14.本发明的装置和组合物的抗微生物功效
利用金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)细菌通过标准抑菌圈 测定来确证以上实施例中制成的装置和组合物的抗微生物活性。从处理过 的和未处理的纱布上剪下5-7mm大的圆片并置于接种了细菌的Mueller Hinton琼脂(MHA)板上，并于37℃孵育过夜。用银离子处理过的纱布 样品在其周围显示清楚的抑制圈。未处理过的纱布和Silvasorb分别充当阴 性和阳性对照。利用糖精银制备其它抗微生物装置。来自对制备的装置的 抑制圈测定的结果在表5中给出。在不同的底物如单一的绵纱，合成的聚 合物泡沫材料产品或胶原蛋白片中观察到一致性的抗微生物活性。
为了确证银从不同底物中的持续释放，进行了连续时间转移试验。 每天将相同的测试纱布圆片转移到新接种的MHA板上并测量由每次连续 转移导致的相应抑制圈直到没有活性。由表6中给出的结果可见从3到7 天银的有效量的持续释放依赖于银浓度。对于胶原蛋白片观察到高达14 天的释放证明了本发明的重要方面。对于革兰氏阴性细菌铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)也观察到类似的持续大约7天的连续释放活性 (表7)。
针对一组微生物包括革兰氏阳性细菌，革兰氏阴性细菌，酵母和真 菌也对几种底物测试了宽基(broad based)活性。在所有情况下包含糖精银 的底物都是有活性的(表8)。
各种利用糖精银制备的纱布的热和光变色耐受性可以由表9中的结 果进行评估。热耐受性是重要的，因为这些产品经常在生产中经历干燥步 骤，其中它们被暴露于较高的温度之下。除了热耐受性，对变色的耐受性 不仅仅由于美学原因，还由于下列原因而重要，即允许包装操作间隔一定 的时间进行，而无需采取特定的措施来保护免受光线损害。对于包装操作 来说24h的时间窗口可以认为是合理的。结果显示各种浸渍了糖精银的 纱布样品在24小时光线暴露后并不变色。相反相同制作的但用氯化银的 样品严重变色。另外，以135℃ 处理12分钟的纱布并不变色，即使是在 再暴露24h之后(总共48h)。利用琼脂糖覆盖试验对一些用糖精银作为活 性成分制作的底物测试细胞毒性。结果表明基于样品重量具有＜0.8％wt 银的样品是无毒的。表中所列的所有样品都具有毒性限制以下的银含量并 且也是非常抗菌的。
表5：针对金黄色葡萄球菌的24h ZOI测定
实施例 底物 ZOI 实施例 底物 ZOI 1 绵纱布 13/6.5 5 藻酸盐敷料 9.5/6.5 1D 高Ag 绵纱布 11.5/7 6 水凝胶片 10/6 1D 中Ag 绵纱布 12/7 6A 水凝胶片 25/9 1D 低Ag 绵纱布 10/7 7 胶原蛋白片 12/6 2 藻酸盐敷料 13/6.5 8 脱乙酰壳多 糖粉 13.5/6.5 3 聚酯/人造纤 维织成的海 绵 13/6.5 9 O/W膏基 4.5/2 4 聚酯织成的 卷布 7/4 10 W/O膏基 4/2.5 4A 绵纱布 13.5/6.5 11 滑石粉 13.5/6.5 对照 未处理的纱 布 6.5/6.5 对照 Silvasorb凝 胶片 13.5/7
表6：针对金黄色葡萄球菌的ZOI连续转移数据(第1天到第14天)
实施例 SU B 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* 1 A 13.5/ 6.5 15/7 9.5/7 14/7 未检测 的 9.5/6.5 终止的 1D A 14/7 14/7 11/7 10/7 8/7 8/7 8/7
高Ag 1D 由Ag A 12/7 10.5/6 7/6 6/6 - - - 1D 低Ag A 10/7 7.5/6. 5 6.5/6. 5 - - - - 2 B 13/6. 5 10/6.5 7/6.5 6.5/6. 5 - - - 7 C 12/6 12/5.5 11/5 8/5.5 11/5.5 8.5/5.5 8/5.5 第8 天 第9天 第10 天 第11 天 第12天 第13天 第14 天 7 C 8/5.5 8/5.5 7.5/5. 5 9/5.5 8.5/5.5 7.5/5.5 7.5/6.5 终止的
*天，SUB＝底物，A＝绵纱布，B＝藻酸盐敷料，C＝胶原蛋白片
表7：针对铜绿假单胞菌的ZOI连续转移数据
实施例 SU B 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* 1D高 Ag A 11.5/6. 5 29.5/6.5 19.5/6.5 31.5/6 .5 15/6.5 9.5/6. 5 6.5/6. 5 1D中 Ag A 10/6.5 30.5/6.5 17.5/6.5 11.5/6. 5 7/6.5 6.5/6. 5 - 1D低 Ag A 8.5/6.5 24.5/6.5 17.5/6.5 10/6.5 7/6.5 6.5/6. 5 - 7 C 10/6 10/6 14/5.5 9.5/5. 5 8.5/5. 5 6.5/5. 5 5.5/5. 5
*天，SUB＝底物，A＝绵纱布，B＝藻酸盐敷料，C＝胶原蛋白片
表8：针对普通微生物的含有银的底物的24h ZOI测定
实施例 大肠杆菌 ATCC 金黄色葡萄 球菌 铜绿假单 胞菌 白色念珠菌 (Candida 黑曲霉 (Aspergillu
8739 ATCC 6538 ATCC 9027 Albicans) ATCC 10231 s Niger) ATCC 16404 7 8/6 12/6 9/6 10/6 16/6 12 11/7 14/7 12/7 14/7 18/7 13 11/7 15/7 12/7 15/7 19/7
表9：热和光稳定性测试结果
实施例 底物 干燥条件 紧接着干燥后 的颜色 24h实验室光暴露 后的颜色变化 1A 纱布 70℃/30min 白色 无变色 1B 纱布 135℃/12min 白色 无变色 1C 纱布 135℃/30min 浅黄色 - 1E 纱布 135℃/8min 白色 - 1F 纱布 135℃/5min 白色 无变色 1G 纱布 135℃/12min 白色 无变色 1H 纱布 135℃/10min 白色 无变色 1I 纱布 135℃/10min 白色 无变色 2 藻酸盐 敷料 45℃/1-2h 米色(和开始相 同) 无变色 6A 水凝胶 片 - - 无变色
实施例15 亲水性医疗级PU泡沫材料(0022-01)
将来自Rynel Corporation of Boothbay，ME的四块(1”×1”)1.6mm厚 的聚氨酯(PU)泡沫材料(医疗级562-6)浸在糖精银混悬液中。为了制备 混悬液，将吐温20(0.05g)和过氧化氢(0.5mL，30％)添加到糖精钠(5.5 mL，0.125M)溶液中，接着加入硝酸银(5.5mL，0.1M)。在涡旋混合器上混合 几分钟后，将混悬液倒在铺开在6”培养皿上的四块泡沫材料上并让其在 短时间内浸透。在用纸吸去多余液体后，将泡沫材料样品于45℃干燥 0.5h。将样品于环境光照下置于工作台上24h并观察颜色变化。暴露的样 品变色成紫黑色但受保护免受光照的那些未变化，并且在所有方面都与未 处理的泡沫材料相同。发现银处理的泡沫材料抗菌并且显示持续的离子性 银的释放。
将来自Lendell Manufacturing Company of St.Charles，MI的一类PU泡 沫材料样品以相似方式用糖精银浸渍。每个泡沫材料样品相对于金黄色葡 萄球菌都是抗菌的。在光线暴露后，浸渍了银的泡沫材料变色，变成浅铁 锈色，紫黑色和灰白色。未暴露的浸渍了银的泡沫材料样品并不变色并且 颜色与未处理的泡沫材料相同。
实施例16 浸渍了银-杂环化合物复合物的纱布
将两块2”×2”Bulkee II6层绵纱布连续浸在水性硝酸银(0.1M)和苯 并三唑乙醇溶液(0.06M)中，用纸吸干并在烘箱中于45℃干燥0.5h。类似 地，对另一对绵纱布块进行处理，但使用银-苯并咪唑复合物进行处理。
将两种样品(每种一个)暴露于环境光线下72h。在暴露和未暴露样品 之间没有观察到可辨别的变色。两种样品相对于金黄色葡萄球菌都显示抗 菌活性，持续4天不变。
实施例17 水性凝胶样品
排空填充了水性凝胶(KY jelly)的注射器(Bard Inc)以生成8gm的凝 胶。在杯子中通过混合40μL糖精钠(0.125M)和50μL硝酸银(0.1M)来 制备糖精银，向其中加入3.3μL的30％过氧化氢。将糖精银混悬液和凝 胶混合均匀。将注射器再次填充凝胶并暴露于环境光线下24h。观察到非 常微弱的变色。
实施例18 水性凝胶样品
重复实施例17中的试验，除了使用25μL每种的糖精钠和硝酸银并 且将过氧化氢用25μL 0.8M氯化钠取代。持续实验室光照24h后，得到 的注射器中的凝胶显示无变色。
实施例19 在大约25℃上糖精银在水中的溶解度
根据在公开的美国专利申请号US2003/0186955中披露的方法制备糖 精银饱和水溶液。使用AAS/ICP对溶液分析银。由分析发现在水中的糖精 银溶解度为3.5mg/L。
实施例20 具有糖精银的水性凝胶
将羟乙基纤维素(Spectrum Chemical Co.)(0.4g)溶于12mL的温热去 离子水中。将甘油(2g)混合在粘性物质中。在试管中，通过混合吐温20 (16.7g/L，1mL)，糖精钠(0.125M，1mL)和硝酸银(0.1M，1mL)以及过氧 化氢(30％，0.6mL)来制备糖精银混悬液。将混悬液混合以所述粘性物质 以形成线白色不透明凝胶。在24h光照后，凝胶颜色变为极弱的蓝色但是 可接受的。未暴露的样品颜色没有变化。
实施例21 具有银-苯并三唑复合物的水性凝胶
将羟乙基纤维素(Spectrum Chemical Co.)(0.4g)溶于12mL的温热 去离子水中。将甘油(2g)混合在粘性物质中。在测试管中，通过将苯并三 唑(0.012g)溶解在乙醇(0.25mL)中并将硝酸银(0.1M，1mL)加入其中来制 备银苯并三唑复合物。将得到的白色混悬液与粘性物质混合以形成浅白色 不透明凝胶。在24h光照后，凝胶颜色变为极弱的粉红色但是可接受的。 未暴露的样品颜色没有变化。
实施例22 浸渍了糖精银的聚硅氧烷导管
在试管中将糖精(-NH形式，0.05-0.06mg)溶解于四氢呋喃(THF) (5mL)中。将室温下预清洁的4”长14Fr聚硅氧烷导管主干(Degania Ltd.，Israel)浸在THF溶液中0.5h。随后不用漂洗将它转移到另一个含有 硝酸银溶液(3M水溶液(3mL)和70％异丙醇水溶液(3mL)的混合物) 的试管中并浸透0.5h。将它用水漂洗并在烘箱中于135℃干燥5-7分钟。 在ZOI测定中发现导管样品相对于金黄色葡萄球菌是抗菌性的。这种方 法一般适于利用交联聚合物形成的导管，如聚硅氧烷，聚氨酯和许多其它 物质。
实施例23 以包含糖精银的涂层涂布的聚硅氧烷导管
首先如下制备涂层混合物。将两部分聚硅氧烷树脂(LSR-A(1.2g)和 LSR-B(1.2g)，Degania Silicone Ltd.，Israel)的1∶1混合物混合并随后用甲苯 (5mL)稀释。分别将合适量的糖精(0.25g)和硝酸银(0.25g)分别溶解在 THF(5mL)和～85％v/v丙酮-水混合物(3mL)中并进行混合以形成作 为精细沉淀物的糖精银。将混悬液倒在甲苯的聚硅氧烷溶液中并混合均 匀。将导管主干(4”长，14Fr)浸于含银的聚硅氧烷树脂溶液中至均匀涂 布，干燥以除去溶剂(1h于25℃，1h于75℃和16h于125℃ )并进 行加工处理。在ZOI测定中发现导管相对于金黄色葡萄球菌具有活性。
实施例24 含有糖精银的粘性制剂
制备在70％水性异丙醇中的聚乙烯吡咯烷酮(Sigma，MW 40K)溶液 (0.3g/5mL)。向此溶液中加入甘油(1.5g)，混合并放置。向PVP-甘油混合 物(0.7g)中加入糖精钠水性保存溶液(0.25ml，1M)并进行涡旋振荡，随后 加入硝酸银水性保存溶液(0.25mL，1M)。将得到的乳白色混合物(0.7g)加 入到来自Intelicoat Technologies of UK的聚氨酯基质粘合剂(7g，Durotak 380-2819)中并混合均匀。使用#10 Meyer棒在聚丙烯塑料薄膜上制备粘 性薄膜。所述粘性薄膜在45℃加热2周并不变色。
相关申请
本发明要求提交于2004年6月30日的美国临时专利申请号60/592,535， 将其全部内容并入本文。
Von Nageli首次系统研究了金属包括银对细菌和其它生命形式的致死 作用，并为该现象创造了术语“微量作用”(C.Von Nageli，Denkschriften der Schweiz Naturforsch.Ges.，Vol.33，pp 1(1893))。一般而言，将微量作用限 制于其中金属离子浓度的量级低于将对患者组织有害的量级数个量级等 级的溶液。对银而言，该值是约10-6到10-9摩尔。
可将银离子浓度维持在至少10-9摩尔的银化合物可以发挥作为抗菌剂 的功能。大部分已知的银盐是难溶的，即具有非常低的溶解度积Ksp，因此 溶液中的银离子浓度通常非常低。硝酸银是例外，其在所有的浓度都彻底 离子化，但是易于通过表面接触溶液的钝化损失银离子。尽管由于银盐的 低溶解度其在水中缓慢溶解，因为银的不利的性质，不是所有的银化合物 都可以用作抗菌剂。这些包括短的半衰期，银被蛋白质或具有硫醇基团的 化合物迅速失活，和光或热介导的变色。
银的抗微生物活性和作用在Russell和Hugo (Prog.Medicinal Chemistry， Vol.31，pp 351(1994))中进行了综述。认为银对微生物的致死活性是由于 银对微生物细胞的多位点攻击。银离子对硫醇、氨基和羧基基团和寡核苷 酸基质具有高亲和性并且不可逆地结合于这些基团，破坏细胞正常的生长 周期并杀死它们。因为银靶向细胞上的多位点的能力，因此微生物几乎不 可能发展对于银的抗性。因此，发现银被广泛用作杀菌剂。随着近年来抗 甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和抗万古霉素的粪肠 球菌(Enterococcus faecium)的出现，越来越多的注意被转移到将银用作更 有效和可靠的抗菌剂上。
已经发现许多银化合物是有用的。将硝酸银用在滴眼剂中以治疗新生 儿眼感染。将以棒状物形式存在的硝酸银用于治疗疣，并将洗剂形式的硝 酸银用于治疗病变。将硝酸银和氨组合用作抗微生物的牙齿保护剂。已经 发现一些其它的银盐诸如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苦味酸盐和亚甲基 二萘磺酸盐在不同治疗性组合物-用于创伤的洗眼剂、撒粉中的应用，在收 敛剂和杀菌剂中的应用，在治疗阴道毛滴虫病和念珠菌病中的应用，和在 治疗烧伤，曲张溃疡和压痛中的应用。还将银蛋白复合物广泛用在制剂诸 如乳膏剂、洗剂和软膏剂中。以乳膏剂和洗剂的形式，已经成功将磺胺类 衍生物，磺胺嘧啶银用在烧伤和急性和慢性创伤的治疗中。但是，有报道 在医院环境中的微生物发展了对磺胺嘧啶的抗性，因此限制了其广泛应 用。
要想在商业上成功，含银的医用装置必须符合与其它的抗微生物医用 装置相同的要求。含银的装置必须维持相同的美学外观和感觉并在更长的 时期内提供抗微生物的功能。不幸的是，大多数目前可获得的结合银化合 物的装置仅能满足一定程度的要求，即它们能在持续基础上提供抗微生物 的活性但是它们随时间流逝发生变色。一些装置能够满足这两个要求但是 在有效浓度上不是生物兼容的。
含银的医用装置易于由光和热诱导变色。接触身体部分或皮肤的这些 产物经常导致不需要的染色。最糟的是，重复的染色会导致永久性的变色， 一种已知为银质沉着病的疾病。这些产物的光和热不稳定性还可以导致在 制备和保存限期储存中的可靠性问题。已经作出各种努力尝试克服这些问 题，但是由于毒性，持续的光敏感性或其它问题，它们都不成功。
尽管存在各种方法可以成功地在一定程度上将光稳定性赋予一些产 物，但是大多数方法不能广泛应用。具有良好光稳定性的银化合物不一定 具有良好的热稳定性，而因为在制备、干燥步骤或无菌操作中可能包括高 温，这一点经常是有用的。
目前的银稳定方法在制备医用装置，诸如具有抗微生物性质的传统敷 料诸如棉花或混合棉纱布或海绵的聚酯，或其它装置中都不实用。例如， 在处理棉纱布中，中等量的盐(氯化物)可以被耐受，但是过量的盐会使纱 布材料变硬，而使其具有松脆的感觉。但是，如果仅使用中等量的盐，光 保护作用可能不是那样有效。用聚乙二醇闭塞可能不合适，因为它比较昂 贵并且铜盐的存在会将纱布染黄。作为备选方法，可以用抗生素或其它化 学剂(双缩胍和chlorohexidine衍生物)使棉纱布抗微生物，但是它们的效果 也不好。
因此，存在对于抗微生物产品的需要，包括传统的敷料，诸如纱布 产品，其因为银的存在而提供抗微生物的性质并且提供持续释放，但是在 光、热和灭菌条件下不变色，并且其相对廉价，可直接进行制备。
发明概述
本发明包括含金属的方法和组合物，所述金属诸如锌、铜和银。具体 而言，发现金属诸如银、锌或铜与阴离子缔合或以复合物形式存在，在本 文被称为配体，其中金属与配体的比率少于1∶1(即金属(Ag)∶配体，其中 在摩尔浓度的基础上配体≥金属(Ag)。为简便，将本文公开的化合物称为 银化合物，但是要理解的是银、铜或锌化合物都是公开的化合物、组合物 和装置所考虑的。本发明预期的银化合物在本文进行公开。在本文教导的 银化合物可以用在抗微生物的组合物和装置中，包括但不限于医用产品诸 如创伤护理产品或患者护理产品。具体化合物包括糖精衍生物的铜、锌和 银的金属盐，其中在二酰亚胺氮上的取代基是氢，本发明还意欲银复合化 合物诸如银苯二氮杂类复合物和苯二氮杂衍生物，和聚合的银化合 物。
本文教导将化合物作为抗菌剂用在组合物中和用在处理表面和医用 装置中以及用在创伤护理产品中的方法，和制备及使用抗微生物组合物和 装置的方法。
本发明的抗微生物装置对抗由光或热暴露诱导的变色。本发明的银化 合物通常在水中难溶并且这种低溶解度和对光和热的惰性使结合这些组 合物的装置在较长时间内维持抗微生物活性，并且不会变色。抗光或热引 起的变色的能力将本发明与现有的基于银的抗菌剂区分开。本发明的银化 合物对热和光的稳定性排除了稳定性化学处理的需求，并且节约了制备抗 微生物组合物和装置的费用。
发明详述
本发明包括用于制备和使用抗微生物装置的方法和组合物和包含金 属化合物的组合物。由金属包括银、铜和锌提供装置和组合物的抗微生物 特征。本发明的组合物和装置是有用的因为它们对抗由暴露于热或光而引 起的变色，并且不会对它们接触的皮肤、组织或其它表面染色。
用于制备本发明的许多金属化合物的方法是本领域技术人员已知的 或可以使用化学技术衍生。一般而言，本发明的银化合物可以通过将化学 计量的银盐诸如硝酸银或乙酸银的溶液与相应的有机阴离子化合物的碱 或碱土金属盐混合而制备。本发明还意欲稍稍超过化学计量的碱或碱土金 属化合物。可溶性银盐的溶液可以直接与相应的有机化合物混合而不是与 它们的碱或碱土金属盐形式混合，尤其是作为酸性-NH化合物的那些有机 化合物。当制备分散在载体支持物上的银化合物时，混合步骤可以在存在 不可溶的载体物质的情况下进行。
本发明的银化合物可以混合或组合成许多不同的组合物以使这些组 合物抗微生物。这些组合物包括，但不限于，混悬液，洗剂和乳膏剂，软 膏剂，胶冻，凝胶，阴道栓，基于无机载体诸如多孔玻璃、氧化物、硅酸 盐、滑石、云母、硅石、二氧化钛、氧化锆、不可溶的聚合性微球体、羟 基磷灰石、纤维素粉末、甲壳质、脱乙酰壳多糖和交联的聚合物的组合物。 例如，组合物可以包括具有或不具有表面活性剂、分散剂或稳定剂的银化 合物的微细混悬液。在另一个实例中，组合物可以是在较长时期内提供湿 润、镇静和生物负载减少的作用的局部凝胶并且可以被最少或完全不被染 色。
本发明的组合物可以包括一种或多种银化合物，或可以包括一种或多 种活性剂诸如其它的抗生素。例如，除了本文教导的银化合物之外，还可 以将现有技术中已知的其它活性剂诸如抗生素或银化合物包括在抗微生 物的组合物中。其它活性剂包括，但不限于，抗菌剂，抗真菌剂，抗病毒 剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白。所述组合 物还可以包含添加剂诸如香料，着色剂，乳化剂，表面活性剂，分散剂， 增湿剂，粘度改性剂，调节pH的酸或碱，胶凝剂，遮光剂，填充剂，保 湿剂，聚合物，寡聚物，蜡，矿物油，矿脂基质或其它成分，赋形剂，稀 释剂或改善或赋予特定的制剂性质所需要的成分。可以将添加剂诸如已知 在制剂中使用的那些用在组合物中，条件是它们的包含应该对组合物关于 由光或热引起的变色具有最小的影响并且在制备、贮存和应用过程中不会 对所述抗微生物性质造成不利影响。本领域那些技术人员将认识到包含本 发明的银化合物的银稳定组合物可以用普通量的实验进行配制。
本发明的组合物可以包含有效增加组合物体积的载体或支持物。载体 或支持物可以用于精细分散本发明的银化合物并通常在生理上是惰性的， 在水性环境中是稳定的。适合的载体或支持物材料包括钛、镁、铝、硅、 铈、锆、铪、铌、钽的氧化物，羟基磷灰石钙和硫酸钡。本文所列出的实 例是为举例说明，而决不是限制或穷尽性的。
本发明的组合物可以用在治疗外皮系统，皮肤，器官覆盖物，黏膜， 和身体表面的其它覆盖物的损伤，包括，但不限于，创伤、糖尿病溃疡、 烧伤、烧伤创伤和溃疡、皮肤病变和皮肤以及黏膜感染中。本发明的组合 物和装置可以用在活体和非活体表面上来提供抗微生物环境，并且可以用 于人、动物和植物。
本发明提供具有持续时间不同的抗微生物活性的抗微生物组合物和 装置。活性可以从数小时持续到数天。当被包含在抗微生物的组合物中时， 银化合物的量由几个因素所决定。如果意欲长期应用，那么银化合物的量 增加到这样的水平，其在预期的应用延续时间的最后一天仍能提供有效量 的银。但是，银化合物的量不能任意增加以避免超过将会对哺乳动物细胞 造成细胞毒性的水平。本发明意欲这样的抗微生物组合物，其结合治疗治 疗量的银化合物，而不会造成不理想的细胞毒性和不需要的变色或染色。
本发明包括含银化合物的抗微生物的医用装置和创伤护理产品，这样 的装置和产物的应用和制备方法。光和热稳定性的银化合物与医学和创伤 护理装置组合从而使这样的医学和创伤护理装置抗微生物，同时维持光和 热稳定性。使用本发明的银化合物抗微生物的医用装置的实例包括，但不 限于，干或湿的基质，疏水或亲水性基质诸如纤维素醚衍生物，羟基烷基 纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素衍生物或其混合物，棉花，人造纤维， 丙烯酸类，醋酸纤维，海藻酸盐和其它合成的和天然的聚合物和它们的混 合物，水性胶体敷料，用在湿疗法中的敷料，高吸收性泡沫，亲水性聚氨 酯泡沫，活性炭敷料，敷布，三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理 系统导管，斯滕特固定模，金属丝，分流器，管，导管接合体和其它固体 和中空的管状装置，缝线，失禁衬垫，造口术囊和塞，止血器，尿收集袋， 和其它废物收集容器。
此外，通过使用本发明的抗微生物组合物，可以使许多具有除抗微生 物或提供抗微生物环境之外的性质的装置和组合物能够抗微生物。例如， 将本发明的抗微生物组合物添加到涂料或墨水中将使它们对抗微生物生 长和气味，而不会影响它们作为涂料或墨水的应用。本发明的银化合物和 组合物还可以用在其它的装置和组合物中来控制气味或微生物生长，或其 它来自创伤流出物的不理想的微生物副产物，用在牙齿组合物中，用在用 于肠或血管外科手术的产物、口腔卫生产品、浴室产品、纺织产品、涂层、 天然或合成的聚合物粘合剂，涂料产品、聚合物薄膜、纸、皮革制品、橡 胶和塑料制品中。还可以使未加工的和加工的制品诸如纱、线或布匹或地 毯也抗微生物。
本发明的化合物
本发明包括应用金属化合物，包括银、锌和铜。为容易参考，本文使 用银，但要理解的是本文意欲的是所述三种金属中的任一种。本发明的化 合物包括，但不限于，在组合物和医用装置和产品中作为抗菌剂的银二氮 杂草复合物，聚合性银化合物，糖精的重金属化合物，诸如糖精的银化合 物。本发明的医用装置和组合物包括本文教导的银化合物，其包括但不限 于，硫氰酸银，氧化银，硫酸银，氯化银，溴化银，碘化银，烷基羧酸银 (C1到C12)，芳基磺酸银(C1-C4烷基苯基)，碳酸银，硫化银，磷苯胺 银(silver phosphoranilide)，磷酸银，氢氧化银，透明质酸银，苯甲酸银， 酒石酸银，硫代硫酸银复合物，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银，藻酸银， 抗坏血酸银，叶酸银，葡萄糖酸银，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基 水杨酸银，乙酰基水杨酸银，EDTA银，月桂酸银，银沸石，磷酸锆银， 藻酸银，抗坏血酸银，叶酸银，碘酸银，草酸银，棕榈酸银，过硼酸银， 硬脂酸银，琥珀酸银，巯基乙酸银，银乙内酰脲复合物，巴比妥酸银，尿 囊酸银，银胺复合物(伯胺，叔胺)，水杨酸银，对氨基苯甲酸银，对氨基 水杨酸银，乙酰基水杨酸银，EDTA银，葡萄糖酸银。
在本发明的一个实施方案中，抗微生物的化合物包括如下所示的银化 合物：M+X(n)，其中
M是银、锌或铜，
n是1或更多
X选自A，B或C，其中
R1和R2是-P或-WP；并且
W是1-27个碳原子的支链烷基链，1-27个碳原子的直链烷基链，包 含2-20个碳原子的单醚和包含2-20个碳原子的聚醚接头；和
P是氢、卤素原子、卤烷基、酰胺，硫酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，季铵， 羟基，羟甲基，膦酸盐(酯)，氨基，羧基，羧甲基，羰基，乙酰基，琥珀 酰亚胺酯， 异硫氰酸盐(酯)，异氰酸盐(酯)，碘乙酰胺，顺丁烯二酰亚 胺，磺酰卤，亚磷酰胺，烷基亚胺酯，芳基亚胺酯，酰基卤，取代的肼， 取代的羟基胺，碳二亚胺，氰基，硝基，氟甲基，硝基苯基，磺酰胺，烯 烃或炔基；和
R3和R4是氢，任选地在芳基或取代的芳基基团终止的具有C1-C8碳 原子的直链烷基，具有C1-C8碳原子的支链烷基，苯基，取代的苯基，苄 基，取代的苄基和氟甲基；和
A是下列之一：
B是下列之一
R1和R2是如上所述的-P和-WP，和
W是如上所述的接头，R3和R4如上所述。
C是二十二碳烷酸盐(酯)或二(2-乙基己基)磺基琥珀酸盐(酯)
本发明的另一个实施方案包括银的复合物
M+[Y-]n
其中M是银，锌或铜，n是1或更多；且
Y是下列：
其中R1和R2选自由-P和-WP组成的组；如上所述，并且W是如上所述 的接头。R3和R4如上所述，且Z是C6或C8烷基。
本发明的另一个实施方案包括下列，其中
M+[Y’]n
其中M是银，铜或锌
n是1或更多
且
Y’-是下列
其中
R1和R2选自由-P和-WP组成的组；如上所述，并且W是如上所述的 接头。R3和R4如上所述并且Z是氨基，烷氨基，氯或HNX，其中在HNX 中的X包括芳基，羟基，氨基，NHC6H5或NHCONH2。形成本发明的银 化合物的其它配体包含在表1中显示的下列：
表1
聚合物，其中x+y＝1，x介于0和0.5之间，x和y是分子量在5000和 100,000道尔顿之间的重量分数。
本发明的另一个公开的实施方案包括下列聚合性的银化合物，其中x+y ＝1，x介于0和0.5之间；m+n＝1，m介于0和0.5之间；x，y，m和n是 重量分数并且具有介于5000和100,000道尔顿之间的分子量。
本发明的其它银化合物显示在表2中。
表2
用于结合到本发明的组合物或装置中的银化合物，其中化合物是 X+Y-，其中X是银，Y是丁磺胺，或其衍生物。
R1和R2是氢原子，任选地是具有1-20个，或多到10个碳原子的支链烷 基，具有多到10个碳原子的芳香烃基，或具有2-4个碳原子的脂族酰基， R2任选地是具有多到20个碳原子，或多到10个碳原子的支链烷基或具有 多到10个碳原子的芳香烃基，并且其中R1和R2还可以连接以形成碳环， 所述碳环可以任选地由另外的烃基取代。还包括该式的化合物的盐。另外 的化合物显示在表3中。
表3
结合到本发明的组合物或装置中的银化合物，其中所述化合物是银 盐，包括，例如苯并三唑或糖精的银盐，或特别地包含多到30个碳原子 的长链脂肪酸的银盐，例如硬脂酸银，棕榈酸银或山嵛酸银，并包括C＝ 10-30的脂肪酸。还包括长链的二羧酸，和在表4中提供的化合物。
表4
其中n是16-22的银长链脂肪酸，包含下面的结构：
其中n是2-12的银二羧酸，包含下面的结构：
另外的化合物包括：
1-苯并三唑银：
作为银复合物的本发明的化合物包括在表5中显示的化合物：
表5
本发明包含下式的糖精羧酸和糖精羧酸酯：
本发明包含糖精羧酸，并且其中取代基具有下列含义：L和M是氢、 烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、三氟甲基和氯；和R是H或 具有1-6个碳原子的烷基。本发明还涉及下式的糖精衍生物：
其中L和M独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、硝基、 三氟甲基和氯。
本发明还涉及下式的糖精衍生物：
其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、烷基硫酰 基、硝基、三氟甲基和氯。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是按照本发明的(a)适合于抗微 生物装置的金属和(b)硫代酰胺的稳定的金属-有机复合物，由下式表示：
其中M是适合于抗微生物装置的金属，诸如银、铜等；R1和R2是相 同的或不同的并且每个是氢、烷基、亚甲基、酰基或芳基；R3是烷基，-S-R4 或-O-R4，或
其中R4和R5是氢、烷基、亚烷基、酰基或芳基；和相应的互变异构化 合物，诸如其中R1是氢：
任何两个R基团，可以但不需要连接起来形成杂环，如结构I中的虚线所 示。
烷基适合地包含1-约20个碳原子，典型地1-5个碳原子，诸如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、癸基和二十烷基。亚烷基适合地包含1-约5个 碳原子，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚戊基。酰基可以是： 烷基
其中烷基如上所述，尤其是包含1-5个碳原子的烷基。
芳基适合地包含6-约30个碳原子，诸如苯基、甲苯基、二甲苯基和 萘基。所述的烷基、亚烷基、酰基和芳基可以包含不同取代基，其不会对 所述的复合物和化合物的抗微生物装置的金属的稳定性和可利用性造成 不利影响。适合的取代基包括，例如羧基，羟基和磺酸基。这些基团可以 提供优势，其中所述的化合物在水性组合物中具有增加的溶解度和/或与例 如，粘合剂，如果使用的话具有增加的相容性。
作为用于抗微生物装置的银、铜或锌的稳定来源的在式I中的金属- 硫代酰胺复合物的实例是稳定的下列化合物的银、铜或锌复合物：2-硫代巴 比土酸，1，3-二乙基-2-硫代巴比土酸，2-硫尿嘧啶，咪唑烷-2-硫酮，1，3-二(4- 羧基苯基)-1，3-二甲基硫脲，1，3-二(2-羧基乙基)-苯并咪唑-2-硫酮，或
4-(3-甲基-2-硫代-丁基)-苯甲酸：
2-苯基-4-硫代-1，4-二氢-嘧啶-5-羧酸：
1-甲基-2-苯基-4-硫代-1，4-二氢-嘧啶-5-羧酸乙酯：
5-甲基噁唑烷-2-硫酮：
或1-(3，5-二羧基苯基)-5-巯基四唑
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属与 噻唑啉-硫酮或噻唑烷硫酮的稳定的金属-有机复合物，由下面的结构表 示：
其中R6表示完全杂环的环的原子，诸如
或
其中R8和R9是相同的或不同的，并且每个是氢、烷基；尤其是包含1-5 个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；芳基，如所述； 羧基；羟基；磺酸；和巯基；R7是氢、烷基，如所述，典型地包含1-5个碳原 子的烷基，尤其是包含6-20个碳原子的芳基，羧基或磺酸，如所述。
作为用于抗微生物装置的银、铜或锌的稳定来源的适合的金属噻唑啉 硫酮复合物的实例是下列化合物的稳定的银、铜或锌复合物：3-羧基-4-甲基 -噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧基乙基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4- 甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(4-羧基丁基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(5-羧基戊 基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-甲基-5-羧基-噻唑啉-2-硫酮，3-(2- 羧基乙基)-4-甲基-5-羧基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4-甲基-5-羧基-噻 唑啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-甲基-5-乙酯基-噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧基乙 基)-4-甲基-5-乙酯基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4-甲基-5-乙酯基-噻唑 啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-羧基甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(3-羧基丙基)-4-羧基 甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-羧基甲基-4-甲基-5-乙酰基-噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧 基乙基)-4-甲基-5-乙酰基-噻唑啉-2-硫酮，3-硫代乙基-4-甲基-噻唑啉-2-硫 酮，3-(m-羧基苯基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，3-(1-羧基乙基)-4-羧基-噻唑啉 -2-硫酮，3-(1-羧基乙基)-4-乙酯基-噻唑啉-2-硫酮，3-(1-羧基乙基)-4-(乙酯 基甲基)-噻唑啉-2-硫酮，3-(2-羧基乙基)-4-(乙酯基甲基)-噻唑啉-2-硫酮， 3-(2-羧基乙基)-4-(n-丁基磺酰基甲基)-噻唑啉-2-硫酮，3-(1，2-二羧基乙 基)-4-甲基-噻唑啉-2-硫酮，或4-羧基-噻唑啉-2-硫酮。
作为用于按照本发明的抗微生物装置的银、铜或锌的稳定来源的适合 的金属噻唑烷硫酮的实例是相应于所述噻唑啉硫酮化合物的噻唑烷硫酮 化合物的金属复合物。例如，适合的金属噻唑烷硫酮复合物包括下列化合 物的稳定的银、铜或锌复合物：3-羧基甲基-噻唑烷-2-硫酮，或3-羧基乙 基-噻唑烷-2-硫酮。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属 与硫代嘧啶的稳定的金属-有机复合物，由下式表示：
其中M如所述；R10和R″单独地是如所述的氢、烷基或芳基，尤其是 苯基；R11是氢、羧基、烷基或芳基，如所述。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的银-硫代嘧啶复合物 的实例是5-羧基-2-苯基-4-硫代嘧啶，或5-乙酯基-1-甲基-2-苯基-硫代嘧啶 的稳定的银复合物。
作为适合于抗微生物装置的金属与噁唑烷-2-硫酮的稳定的金属-有机 复合物的用于抗微生物装置的金属的稳定来源由下式表示：
其中M，R5，R6和R7如所述。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的银-噁唑烷-2-硫酮复 合物的实例是5-甲基噁唑烷-2-硫酮，或5-乙酯基噁唑烷-2-硫酮。
作为适合于抗微生物装置的金属与二硫代氨基甲酸酯的稳定的金属- 有机复合物的用于抗微生物装置的金属的稳定来源由下式表示：
其中M，R1和R2如所述；并且R12是如所述的烷基、芳基，或包含6-20 个碳原子的羧基芳基或羧基烷基，诸如羧基苯甲基，羧基二甲苯基或羧基 苯基。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的银-二硫代氨基甲酸 酯复合物的实例是4-羧基苯甲基-二甲基二硫代氨基甲酸酯，或4-羧基苯基- 二甲基二硫代氨基甲酸酯的适合的银复合物。
用于抗微生物装置的金属的另一个稳定来源是适合于抗微生物装置 的金属与硫脲衍生物的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中M，R1，R2，R4和R5如所述；并且R2和R5可以，但不需要，连接在一 起形成杂环，由结构VI中的虚线表示。当连接在一起形成杂环时，R2和 R5可以是，例如，
或
其中R1和R2如所述。
用于抗微生物装置的银的适合的稳定来源的实例是银与2-硫尿嘧啶， 硫代巴比土酸，咪唑啉-2-硫酮，1，3-二乙基-2-硫代巴比土酸，或1，3-二(2-羧 基苯基)-1，3-二甲基硫脲的复合物。
作为适合于抗微生物装置的金属与含脒基的化合物的稳定的金属-有 机复合物的用于抗微生物装置的金属的稳定来源由下式表示：
其中M，R1，R2和R3如所述；R是氢，烷基或亚烷基，如所述；并且所述 R基团的任何两个可以，但不需要连接在一起形成杂环。
在结构VII中的适合于抗微生物装置的金属的稳定的金属-有机复合 物的实例是适合于抗微生物装置的金属与假硫代乙内酰脲的稳定的金属- 有机复合物，其由下式表示：
其中M如所述，尤其是银。
用于抗微生物装置的金属的另一个来源是适合于抗微生物装置的金 属与咪唑啉，尤其是2-硫代咪唑啉的稳定的金属-有机复合物，其由下式 表示：
其中M，R1，R2和R7如所述；R’是氢或使烃环完整的原子，例如包含4-8 个碳原子的亚烷基，其使苯环或亚萘基环完整，和它们相应的互变异构体。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的稳定的银-咪唑啉复 合物的实例是银与咪唑啉-2-硫酮或1，3-二(2-羧基乙基)-苯并咪唑-2-硫酮 的复合物。
用于抗微生物装置的金属的来源是适合于抗微生物装置的金属与咪 唑啉，尤其是2-硫代咪唑啉的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中M，R1，R2和R′如所述，和它们的相应的互变异构体。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的稳定的银-咪唑啉复 合物的实例是银与2(2-羧基乙基硫代)-[Dgr].sup.2-咪唑啉，或2(2-羧基丙 基硫代)-[Dgr].sup.2-咪唑啉的复合物。
用于抗微生物装置的金属的另一个来源是适合于抗微生物装置的金 属与异硫脲衍生物的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中R1和M如所述，除了R1不是氢，R1典型地是羧基烷基或硫代烷基。 该式不包括硫脲。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的适合的稳定的银-异硫脲衍 生物的实例是银与S-(羧甲基)异硫脲，S-(2-羧基乙基)异硫脲，S-(3-羧基丙 基)异硫脲，S-(2-羧基异丙基)异硫脲，或S-(3-硫代丙基)异硫脲的复合物。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属 与氢硫酸，尤其是巯基羧酸的稳定的金属-有机复合物，其由下式表示：
其中M如所述，R″是亚烷基，诸如包含1-20个碳原子的亚烷基，典型地 包含1-5个碳原子的亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚 戊基、亚癸基和eicosylene。R″可以包含不会对形成所述化合物的作用造 成不利影响的取代基，诸如烷基，例如包含1-20个碳原子的烷基，典型地 如所述包含1-5个碳原子的烷基，羧基，磺酸，巯基和氨基。
作为用于按照本发明的抗微生物装置的银的稳定来源的稳定的银氢 硫酸复合物的实例是巯基乙酸、巯基丙酸、巯基异丙酸、巯基琥珀酸、α -巯基己二酸或L-半胱氨酸的银复合物。
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是适合于抗微生物装置的金属 与巯基乙酰胺(mercaptoacetyl amide)的稳定的金属-有机复合物，由下式表 示：
其中M和R″如所述；R13和R14是相同的或不同的并且每个选自氢；低级 烷基，如所述；巯基；羧基；磺酸；羟基和苯基；R13和R14的至少一个是 苯基。苯基基团可以包含不会对用于抗微生物装置的金属的稳定性和可用 性造成不利影响的不同的取代基，诸如羧基、羟基、磺酸等。
作为用于抗微生物装置的银的稳定来源的银-巯基N-乙酰苯胺复合物 的实例包括巯基N-乙酰苯胺、巯基甲基N-乙酰苯胺，或巯基乙酰-p-N-某 酰基甲苯胺的银复合物。
作为用于按照本发明的抗微生物装置的金属的稳定来源的金属-炔复 合物由下式表示：
其中M是适合于抗微生物装置的金属，如所述；R15是氢，芳基，如所述， 烷基，如所述，或亚烷基，也如所述，与R16形成环，如在结构XIV中的 虚线所表示；R16是氢、芳基、烷基，如所述，或亚烷基，也如所述，与 R15形成环；R15和R16在一起可以表示酮氧(keto oxygen)；R17是--O-R18， --S--R19，
或由式-O(CH2 CH2O)nH表示的亚烷基氧化物聚合物加合物，其中n是整 数，诸如从1到约100或更多的整数；R18，R19，R20和R21是相同的或不同 的并且每个选自氢、酰基或烷基，如所述，典型地包含1-5个碳原子的烷 基。
按照本发明的适合的银-炔复合物的实例是3-甲基-1-丁炔-3-醇，3-甲基 -1-戊炔-3-醇，1-己炔-3-醇，4-叔丁基-1-乙炔基环己醇，3，5-二甲基-1-己炔-3- 醇，3-(p-氯苯基)-1-丁炔-3-醇，3-甲基-1-丁炔-3-醇的环氧乙烷加成物的银复 合物：
3-甲基-1-戊炔-3-醇的环氧乙烷加合物：
1-乙炔基环戊醇：
1-乙炔基环己醇：
1-乙炔基-环己醇的环氧乙烷加合物：
2-丙炔基环己基羧酸酯：
3-(二乙基氨基)-1-丁炔：
丙酸甲酯：
4-(1-羟基-2-丙炔基)环己烯：
3-环丙基-1-丁炔-3-醇：
3-苯基-1-丙炔-3-醇：
和3-甲基-1-壬炔-3-醇的环氧乙烷加合物：
作为用于按照本发明的抗微生物装置的金属的稳定来源的金属-羟基 杂环羧酸复合物或金属-羟基杂环羧酸复合物由下式表示：
(XVIII) [HO-W-COOH]M
其中M如所述，W是亚烷基，如所述，或杂环基团，典型地5或6元杂 环，例如三氮杂茚或四氮杂茚环系统。所述的亚烷基和杂环基团可以包含 各种取代基，诸如所述的烷基或芳基，羧基，羟基，磺酸等。
按照本发明的适合的银-羟基烷基羧酸复合物的实例是羟基乙酸、乳 酸、甲基乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、3，5-二羟基苯甲酸、二苯乙醇 酸的银复合物：
四羟基琥珀酸
和12-羟基硬脂酸
按照本发明的适合的银羟基杂环羧酸复合物的实例是银与6-羧基-7- 羟基-1，3a，4-三氮杂茚的复合物：
用于抗微生物装置的金属的稳定来源是式：(XIX)[X—S—Z]M的 适合于抗微生物装置的金属与硫代烷基化合物的稳定的金属-有机复合物， 包括式：(XX)[X-S-S-Z]M的适合于抗微生物装置的金属与二硫代烷 基化合物的稳定的金属-有机复合物和/或式：(XXI)
[X-SY-SnZ′]M
的适合于抗微生物装置的金属与寡硫代烷基化合物的稳定的金属-有 机复合物：
其中X和Z是相同或不同的并且每个是杂环，芳基，烷基或酰基，如 所述；Z′是Z或氢；n是数字，例如1-10典型地包括1-5；Y是亚烷基， 如所述；M是适合于抗微生物装置的金属。如所述，尤其是银。
如本文所述的杂环包括不会导致不理想的烟雾或染色并且不会对需 要的抗微生物装置造成不利影响的任何杂环基团，例如由下式表示的杂环 基团：
作为在所述式中的用于抗微生物装置的银的稳定来源的其它适合的 银-有机复合物的实例是银与下列化合物的银复合物。可以将这些中的一些 以所述式的一种或多种分类。
1-(3，5-二羧基苯基)-5巯基四唑
D-木糖二乙基缩硫醛：
5，5′-二硫代二(1-苯基四唑)：
11，14，17，20-四(羟甲基)-13，16，19-三噁-4，7，10-三硫代-1，2，22-二十二碳烷三 醇：
2-羟乙基氨基寡乙基硫化物：
4-(羟甲基)环己基甲基-氨基寡亚乙基硫化物：
2-(羧基甲基硫代)-5-苯基-1，3，4-噁二唑：
5，5′-硫代双水杨酸：
4-(1，2-二羧基乙基硫代)-5苯基儿茶酚：
S-(o-羧基苯基)硫代羟基乙酸：
4-(甲基硫代)苯酚：
苯基硫代乙酸：
4-(羧基甲基硫代)苯胺：
3-硫代戊酸
2-(2-呋喃基硫代)苯甲酸
(2-呋喃基硫代)乙酸
2(2-呋喃基硫代)丙酸
3-(2-呋喃基硫代)丙酸
(2-呋喃基硫代)琥珀酸
用于抗微生物装置的金属的尤其有用的稳定的来源是适合于抗微生 物装置的金属与包含配位原子的聚合物的稳定的金属-有机复合物，所述配 位原子具有与所述金属形成复合物的性质。所述聚合物包括提供需要的复 合物，并且不会导致不理想的雾或染色并释放用于抗微生物装置的所述金 属的任何聚合物。这些包括均聚物和共聚物，其包括各种单体单元和聚合 单元的共聚体。这些可以包含一个或多个相同的配位原子或不同的配位原 子。释放的金属可以以金属或离子形式存在。
任何提供需要的复合物的配位原子是适合的。将配位原子描述在D.D. Perrin所著的书，″Organic Complexing Reagents″Interscience Publishers， Division of Wiley and Co.，1964中，尤其是前三章。包含配位原子的适合的 聚合物描述在，例如书″Vinyl and Related Polymers″C.D.Shildknecht，John Wiley和Sons，1952中。尤其适合的聚合物是提供充当用于抗微生物装置 的银、铜或锌的稳定来源的优势的那些。
适合于抗微生物装置的金属与包含配位原子的聚合物的适合的稳定 的金属-有机复合物是适合于抗微生物装置的金属，尤其是银、铜或锌与包 含硫代烷基丙烯酰胺单位和/或硫代烷基甲基丙烯酰胺单位的聚合物的金 属-有机复合物，诸如由下式所表示的：
其中M如所述；R22是甲基或氢；n是尤其是1-约10的数字；m是0-约 10；x是2或更多的数字，例如通常足够多以提供约1,000到约1,000,000 的平均分子量。
适合于抗微生物装置的金属与包含配位原子的聚合物的另一种适合 的稳定的金属-有机复合物是适合于抗微生物装置的金属，尤其是银、铜或 锌与包含丙烯酸硫代烷基酯单位和/或甲基丙烯酸硫代烷基酯单位的聚合 物的金属-有机复合物，诸如由下式表示的：
其中M，R22，n，m和x如所述。
其中有机部分是所述聚合物的按照本发明的适合的金属-有机复合物 的实例包括银与下列各项的复合物：
(a)3-硫代戊基丙烯酸酯，(b)丙烯酸，和(c)3-丙烯酰氧基丙烷-1-磺酸 钠盐的三元共聚物；
(a)3-甲基丙烯酸硫代戊基酯和(b)3-丙烯酰氧基-丙烷-1-磺酸钠盐的 共聚物；
(a)N-3-硫代丁基丙烯酰胺，(b)丙烯酰胺，和(c)2-甲基丙烯酰氧基 乙基乙酰乙酸酯的三元共聚物；
(a)S-2-甲基丙烯酰氧基乙基异硫脲鎓盐甲基磺酸酯和(b)3-丙烯 氧基丙烷-1-磺酸钠盐的共聚物。
这些聚合物具有广泛范围的平均分子量但是通常具有约100,000或更 多的平均分子量。
所述的聚合物可以使用本领域已知的聚合方法，例如诸如在所述的 Schildknecht参考文献中提出的方法进行制备。
本发明包括用于抗微生物装置的银的其它等价的适合的来源，诸如稳 定的银-有机复合物，其是银与下列化合物的复合物：
1，10-菲咯啉：
1(4-羧基苯基)-3，5-二甲基-4-苯基吡唑：
二氰胺钠：
Na(N(CN)2
8-羟基喹啉：
或
8-羟基喹啉硫酸酯：
按照本发明，可以使用金属复合物的组合，诸如银复合物与金、铂或 钯复合物的组合，或不同有机复合部分的组合，诸如噻唑啉硫酮与炔醇的 组合或不同的噻唑啉硫酮彼此之间的组合。
银化合物的制备
本发明包括制备抗微生物的银化合物的方法。在一个实施方案中，将 银化合物确定为离子盐。可以以相对直接的方式制备在基团(group)A下 的银化合物M+X-。具有增加的酸性质子或在水中具有减少的溶解度的具 有二酰亚胺的化合物是有用的。为了举例说明一个方法，提供了从糖精钠 (sodium saccharinate)中制备糖精银(糖精银)。发生下列化学反应。
将相同或稍低摩尔浓度(5-10％更低的摩尔浓度)的可溶性硝酸银的溶 液加入适合摩尔浓度(0.125或更多)的糖精钠溶液中以沉淀微溶(weakly soluble)的糖精银，所述糖精银通过用去离子水洗涤回收，并且将其干燥得 到良好产率(＞80％)的白色粉末。用糖精银作用的优势是制备步骤可以在环 境光线下进行。不需要避光保护，因为糖精银粉末对光不是非常敏感。
糖精银还可以直接从糖精进行制备。该方法描述在美国专利号 3,152,904中，其中通过在两阶段反应系统中用硝酸银水溶液处理糖精在热 二甲苯中的溶液来形成糖精银。还可以使用其它的质子惰性溶剂诸如THF 取代二甲苯。一般而言，在基团A型的银化合物MX的制备中，来自可溶 性盐的银与碱或碱土阳离子或氢交换以产生二酰亚胺的不可溶性的银盐。 可以将水，低级烷醇，低级支链醇，THF，丙酮和其它适合的溶剂的纯溶 剂或混合物用在制备中。一般而言，在环境温度下进行制备，但是也可以 使用不同的温度。
基团B和C的银化合物MX的制备与基团A的那些相当类似。例如， 首先将硫代巴比土酸(基团B)转化为其碱土金属盐并混合以硝酸银的溶 液从而沉淀不可溶的硫代巴比土酸银(见下面的化学反应)，将其在过滤和 干燥后回收。同样山嵛酸银(基团C)可以通过按照在美国专利号3,152,904 的实施例5中所述的方法，混合山嵛酸钠和硝酸银溶液来容易地形成，将 所述美国专利号3,152,904完全并入本文作为参考。
为简单起见，已经将化合物确定为复合物。
盐 复合物
银复合物M[Y]容易地通过已知沉淀方法进行制备。例如，通过以化 学计量比例混合苯并咪唑的醇溶液和硝酸银水溶液制备银苯并咪唑复合 物。在混合后，白色沉淀物形成，将其在过滤和干燥后进行回收。所述白 色粉末甚至在经过长期暴露于环境光线下仍旧保持不变。适合于用在银复 合物的制备中的溶剂包括，但不限于，水、低级烷醇、低级烷基支链醇、 THF、丙酮、甲苯、二甲苯或以需要比例存在的它们的混合物。
通常，在任何上述的制备过程中，优选25℃到35℃的环境温度，但 是在不偏离本发明范围的前提下，也可以使用更高的温度。为了抵消任何 放热反应，还可以在低于室温的温度上进行制备。
可以以任何顺序进行有机化合物或其盐和硝酸银的混合。可是，优选 将银盐溶液加入有机化合物或其盐中。可以使用搅拌。通常可以应用化学 计量比例的试剂，但是对于将银阳离子更完全转化为微溶形式而言，有利 于提供化合物或复合化合物的阴离子的稍稍过量更受偏爱。
从反应混合物中，银化合物可以以固体形式回收或可以在后来的步骤 中作为混悬液使用。以固体形式，对于本发明的进行而言，作为晶体或作 为非晶形粉末回收化合物不是重要的。但是，以固体形式存在时，银化合 物作为精细分散的颗粒存在是有用的。
本文教导的银化合物可以单独使用或可以与本文教导的其它化合物， 和与其它活性剂组合使用。单独或与活性剂组合使用的这些化合物可以与 组合物混合，并且这些组合物可以用作治疗装置，或可以被加入医用装置 中。本文教导的化合物，单独或组合以活性剂，单独或在组合物中，可以 被加入纤维、底物或其它表面以使得这些表面抗微生物。这些抗微生物表 面可以是创伤护理装置，医用装置，患者护理装置或不需要微生物生长的 其它装置或表面。
提供抗微生物作用的活性剂的实例包括，但不限于异烟肼，乙胺丁醇， 吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕 沙星，rifamin，阿奇霉素，克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙 星，多西环素，氨苄青霉素，两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶， 磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil， 阿昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole， 咪康唑，吡硫翁锌，包括但不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、 糖精盐的它们的组合形式和与载体的复合物和其它形式，或银、锌和铜的 纳米颗粒。
银聚合物化合物可以制备自许多已知的方法。具有糖精、苯并咪唑和 咪唑部分的聚合物对于制备本发明的银化合物是有用的。例如，银聚合化 合物可以制备自任何端基终止的聚合物，其能够将胺基和在芳香环上具有 胺基的糖精钠盐衍生物偶联起来。能够另外反应的预聚物是可商购的。与 胺反应的适合的基团是异氰酸酯，异硫氰酸酯，羧酸，卤代羰基和其它。 预聚物可以是聚氨酯，聚醚，聚丙烯酸酯，聚硅氧烷或其它。可以按照 Rose & Sanford(J.Chemical.Edu.，Volume 47(no.9)，p649-50(1970)所述并 被完全结合到本文作为参考的方法制备氨基糖精。接着，可以通过用银盐 溶液(例如硝酸银或高氯酸银)处理，将具有糖精部分的得到的聚合物转化 为包含银的聚合物。
或者，可以用具有酸氯化物基团的聚合物处理氨基糖精，从而包含将 糖精部分通过酰胺键与所述聚合物连接起来的聚合物。通过用可溶性银盐 溶液处理，可以将得到的聚合物转化为结合结合银。通过用苯并咪唑或咪 唑处理包含氯甲基基团的聚合物将杂环部分与聚合物连接起来。随后用银 盐溶液处理将银加入聚合物中。
可以将马来酐均聚物或共聚物转化为相应的马来酰亚胺聚合物，其接 着可以通过用银盐溶液处理它们与银结合。要理解的是，上面的实例没有 一个意欲限制本发明的范围。相反，选择给定的预聚物或给定的偶联化学 技术仅仅是举例说明本发明的实施方案的一个要素。对于其它化合物的制 备，见美国专利号3,689486；3,142,904；3,933,507；4,260,677；5,863,864，将 其全部内容并入本文作为参考。
抗微生物的创伤护理装置
一般而言，可以使用本发明的银化合物使任何创伤护理装置抗微生 物。装置可以是干燥的，如其中不包含水分，或可以包含水分。在应用中， 可以将所述装置置于富含水分的环境中或在其中可以得到一些水分的环 境中，这有利于抗微生物银的释放。这些装置可以包含亲水性基质，其包 括，例如纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素衍 生物或其混合物，棉花，人造纤维，丙烯酸类，醋酸纤维，藻酸盐和其它 合成的和天然的聚合物和它们的混合物，含水分的伤口敷料，皮肤接触装 置诸如监测器导联，创伤敷料，含水的塑料植入物，水状胶体敷料，用在 湿疗法中的敷料，高吸收的泡沫，亲水性聚氨酯泡沫，活性炭敷料，敷布， 三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理系统导管，斯滕特固定模，金 属丝，分流器，管，导管接合体和其它固体和中空的管状装置，模塑制品 诸如气管的管，接触透镜盒，喷雾器，缝线，失禁产品和妇女卫生产品， 造口术囊和塞，呼吸和给食用具，隐形眼镜，助听器，止血器和尿收集袋 作为实例。
本发明的一个方面包括抗微生物的传统的纺织棉纱布，还可以使用其 它适合的纺织材料如聚酯，人造纤维，醋酸盐，尼龙和与棉花掺合的尼龙。 纱布可以用在创伤处理中，例如包裹覆盖伤口的绷带或清洁和整理伤口以 进行常规的清洁和洗涤处理。纱布有助于固定绷带并吸收可能从伤口渗漏 的任何过量的伤口流出物。纱布可以是单层的或多层的。层的数量并不限 制本发明的进行，并且本文意欲可以通过使用本发明的方法而抗微生物 的，以该方式使用的任何纺织或无纺材料。纱布材料可以是用颜料染过的 或被漂白的纯白色。本领域那些技术人员将认识到棉纱布材料的层的数量 对于本发明的进行是不重要的。不过，优选的纱布材料具有1-6(都包含 在内)之间的层数。但是这种纱布层数的范围不应该被视为限制性的。用 银处理的具有更多层数的纱布材料也在本发明的范围内。
可以通过不同的方法来进行纱布材料诸如纺织或无纺的抗微生物处 理。一种举例说明性方法如下。将干燥的棉纱布材料浸入硝酸银的水溶液 中，吸干以去除过量的液体，接着将其浸入第二种糖精钠的溶液中，再次 吸干去除过量的液体并进行干燥。在第二种溶液中的浸渍将微细的糖精银 颗粒沉淀在纱布纤维中。可以将所述方法应用于处理制备自人造纤维、丙 烯酸类、聚酯和它们与棉花的掺合物的纺织和无纺材料。或者例如，所述 纱布材料可以首先用糖精钠处理并接着用硝酸银溶液进行处理，其中吸干 步骤保持不变。在制备抗微生物纱布材料的另一种方法中，通过将硝酸银 溶液和糖精钠在存在表面活性剂诸如聚山梨酯的情况下混合来预先制备 糖精银的混悬液。接着，将干纱布材料浸入银混悬液中，吸干并在烤箱中 干燥。
在这些方法中，硝酸银溶液浓度的范围可以从约0.001M到约2.0M， 从约0.01M到约0.5M，从约0.05M到约1.5M，从约0.01到 约1.0M，从约0.001到约1.0M，从约1.0M到约2.0M，从0.001 到约0.5M。糖精钠的浓度的范围从约0.0008 M到约3.0M，从约 0.01M到约0.75M，从约0.001到约2M，从约0.01到约1M， 从约0.0001到约0.01M，和从约2M到约3M。
表面活性剂在混悬液的制备中起着有益作用，因为表面活性剂有助于 糖精银颗粒保持在一定大小以下并还阻止或妨碍它们的凝聚。表面活性剂 可以来自除了聚山梨酯之外的种类，但是通常在水中可溶或在水-有机溶剂 混合物中可溶的表面活性剂是有用的。表面活性剂包括聚山梨酯诸如吐温 20。在糖精银混悬液中的表面活性剂浓度可以在0.5gm/升和100gm/升之 间变化，并且优选地在2gm/升和8gm/升之间变化，其中4-6gm/升的范 围是最适合的。使纱布材料与银盐溶液和糖精钠溶液接触的方式不限于浸 透。接触可以以本领域那些技术人员已知的各种方式进行。例如，可以将 溶液喷雾或浸在纱布上。此外，本文所述的从纱布去除过量的液体的吸干 步骤也不是限制性的。可以通过在滚轴对之间挤压纱布或通过离心操作和 其它在纺织工业中使用的方法进行液体去除。除了钠之外，可以使用其它 的钾、钙、锂的糖精盐。作为银离子的来源，可以使用许多可溶性银盐， 其包括，但不限于硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和高氯酸盐的那些。 一般而言，将与银相比，摩尔过量的糖精盐用于确保银完全转化为糖精银 复合物，即使也可以使用少于或等于化学剂量的量。如果使用了糖精钠与 银盐的非常低的摩尔比率，被处理的装置可能在光暴露后因为残余的硝酸 银显示一定变色。因此，少于0.8的糖精盐与银的摩尔比率可能不适合于 纱布材料的某些处理。典型地，本发明意欲在0.8-2.0之间的摩尔过量比率， 即使高于2.0的比率也没有超过本发明的范围。有用的摩尔比率在1和1.5 之间。将水作为溶剂用在盐溶液的制备中也不是限制性的，并且本发明意 欲充分溶解所述化合物的任何溶剂。
用于医用和创伤护理产品的许多材料在水存在时倾向于以凝胶形式 存在。这种性质干扰了使用含水溶液使材料抗微生物的方法，可以通过在 用银化合物处理材料的过程中，通过使用非水性载体来克服。在进行本发 明中可以以与水的混合物形式使用的溶剂是低级烷基直链和支链醇(C1到 C5)，丙酮，甲基乙基酮，双丙酮醇，乙酸乙酯和四氢呋喃。还可以使用 通常可与水混溶的其它溶剂。还可以将有机溶剂单独(无水)用在本发明 中。有用的溶剂是水、乙醇、异丙醇和丙酮。水和有机溶剂混合物，诸如 水和乙醇，水和异丙醇，或水和丙酮的组成可以从0％水到100％水之间变 化，其中0％和50％之间的水是有效的。
在加工完成的产品，不管其是装置还是给定的抗微生物装置的组合物 中的银负载，或银的量通常由所述装置将使用的时间的量来确定。因此， 控制抗微生物银的有效持续释放的延续时间是理想的。与使用更少量时间 的装置相比，在5天的应用中对活性的需要要求更多量的总银。在本发明 的抗微生物医用装置中，银含量可以在50ppm到50,000ppm(ppm基于 装置的重量进行测量)之间变化，即使更多的量可以被考虑在本发明的范 围内。用于棉纱布材料持续释放活性达5-7天的银含量可以介于2000和 10,000ppm之间。棉纱布的层数对于本发明的进行是不重要的。
通过暴露于高温环境来干燥纱布材料的方法也不是限制性的。可以将 其它类型的干燥方法诸如红外线，间接干燥，蒸汽干燥和冷冻干燥方法用 在进行本发明中。干燥温度通过用于干燥的合理延续时间和浸透纱布材料 的银化合物对热的敏感性来确定。用于包含银的纱布材料的干燥温度介于 25℃和135℃之间。在包含糖精银的纱布材料的情况下，对高达150℃的 更高温度的短时间暴露是可以被耐受的。
成功用银处理织物材料抗微生物的实例使用来自Medline Industries， Mundelein IL的商购产品Bulkee II，Avant棉花/人造纤维引流海绵， Sofform聚酯绷带，Ready Bath洗澡巾(body wipe cloth)和来自Tyco Healthcare Company，Mansfield，MA的Curity纱布作为原料基质。
可以将抗微生物活性赋予具有不同最终用途的各种创伤护理装置。可 以处理基于胶原蛋白的基质，高吸收的敷料材料诸如羧基甲基纤维素/藻酸 盐纤维薄片，用在尿布和其它失禁装置中的基于丙烯酸酯的高吸收剂，藻 酸盐纤维薄片和丝束，改性的纤维素纤维材料，竹纤维材料，藻酸盐泡沫 材料薄片，亲水性聚氨酯泡沫材料，藻酸盐粉末和脱乙酰壳多糖粉末。可 商购的选择实例包括来自Medline Industries的Maxorb羧甲基纤维素/藻 酸盐纤维薄片，来自UK的AMS和田纳西州的DeRoyal Inc的藻酸盐纤维 薄片，来自UK的MedTrade Ltd，田纳西州的DeRoyal Inc的藻酸盐纤维 丝束，来自明尼苏达州的3M的Tegagen，来自日本的Kuraray Industries 的藻酸盐泡沫材料薄片，来自Sigma-Aldrich Co.的藻酸盐粉末，和来自 Rynel Corporation的亲水性泡沫材料Rynel 562，来自Michigan的Lendell Manufacturing Inc.的基于Maine和Prepol的泡沫材料。易于进行本发明 的银处理的基于胶原蛋白的基质的实例是来自Integra Lifesciences New Jersey的Integra双层基质创伤敷料。
在处理上述除了胶原蛋白和聚氨酯泡沫材料基质之外的基质中，盐溶 液优选地在非水性溶剂或主要在非水性溶剂中制备，因为这些基质的吸收 水的倾向。熟悉这些基质的那些技术人员将认识到一旦基质吸收了水，它 们的机械完整性被改变(即，它们通常变得永久性僵硬和弯曲)。它们还完 全失去了回到它们开始的蓬松状态的能力并且不可逆地失去它们吸收水 的能力。然而，胶原蛋白基质通常可以使用盐的水溶液，以与纱布材料相 同的方式进行处理。
本发明的方法还可以用于除了创伤护理装置之外的装置。例如，装置 包括接触透镜(contact lens)。首先用硝酸银溶液处理透镜，用水简单漂洗， 接着将其浸入糖精钠溶液来形成在亲水性透镜基质中的糖精银复合物。漂 洗后，在环境大气下干燥所述透镜。在测试中，发现被处理的透镜抗微生 物。
本发明包括具有含银化合物的表面的导管。所述导管可以用基于硅的 聚合物，聚氨酯，基于胶乳的，聚氯乙烯或其它生物相容性聚合物制成。 导管可以或可以不具有光滑表面，并且可以进行处理以沉积银，所述银接 着可以以持续释放方式从所述表面进行释放。可以以与纱布材料类似的方 式处理具有亲水性(光滑)表面的导管。本发明的方法将糖精银的精细颗粒 沉积在导管的亲水性光滑涂层中。要理解的是，糖精银的应用不应被理解 为限制性的。
在另一个实施方案中，使用本文公开的银化合物，通过用含银的组合 物涂布，它们可以使导管抗微生物，见实施例23。
不用浸渍，涂层还可以通过喷雾溶液或通过商购分配装置中在压力 下，从注射器中以某种方式分配溶液进行应用。包含银化合物的涂布组合 物可以是非水性的或水性的。它们可以包含可以是合成的或天然的聚合物 的混合物。合成的聚合物可以是聚氨酯树脂，丙烯酸酯树脂，乙醛树脂， 聚酰亚胺，聚酰胺，聚碳酸酯和本领域技术人员已知的在形成和配制涂布 组合物中已知的其它聚合物。合成的聚合物可以是均聚物或共聚物并且天 然的聚合物可以另外进行化学修饰。天然聚合物的实例是纤维素醚，松香， 酪蛋白和其它。
本发明包括使用本发明的银化合物使水状胶体敷料抗微生物的方法。 实例是来自商购自Smith & Nephew Inc.of Largo，佛罗里达的Flexigel敷 料，来自Hydromer Inc of New Jersey的各种水凝胶型薄片产物(Aquadapt 水凝胶泡沫材料)。敷料可以是连续的薄片形式或纤维。在一种方法中，敷 料用糖精钠溶液和硝酸银溶液连续水合将糖精银沉淀在内部并且沉淀在 敷料表面。在备选方法中，将糖精银以聚合混合物的微细颗粒形式沉淀， 并随后进行交联，形成和脱水。该方法详细描述在美国专利号6,605,751 中，将其并入本文作为参考。类似地，可以将糖精银在Aquadapt泡沫材 料的制备过程中原位进行沉淀。为了举例说明含银Aquadapt泡沫材料的 形成，通过将等体积的0.1M的硝酸银和糖精钠水溶液与在US 5,420,197 的实施例5中公开的混合物混合来形成糖精银混悬液。可以根据在加工完 成的泡沫材料中需要的银含量来控制糖精银混悬液的量。
在本文公开的各种实施方案中，原位形成银化合物以结合到医用装置 中。本发明的糖精银或其它银化合物可以以固体形式作为干粉末或以本领 域技术人员已知的许多其它形式加入。例如，本发明的银化合物可以被分 散到生理惰性的支持物和多孔的填充剂材料中，无机物(硅酸盐粉末)和有 机物(硅氧烷微球体)可以用银化合物浸渍，接着按照正常的制备方法可以 将其结合到不同的医用装置和敷料中。在另一种方法中，可以将银化合物 包封在微颗粒中，并接着通过以洗剂和乳膏剂形式掺合银微粒来作为银的 贮存器使用。这样的方法可以产生这样的基质，其除了提供银离子贮存器 之外，还可以对光和热不变色。在另一种方法中，可以通过类似于在美国 专利号4,728,323中公开的那些的蒸汽或真空沉积技术来沉积银化合物。
本发明的另一个实施方案是包含糖精银，不会随时间变色的改善的水 状胶体敷料。例如，可商购自Smith & Nephew Inc.of Largo，.佛罗里达的 Flexigel敷料在结合糖精银后可缓慢随时间流逝变色为棕色。这样的敷料 可以通过使敷料与过氧化氢水合来抵抗由光引起的变色而得到改善。为了 具有所意欲的效果，在敷料中的过氧化氢的浓度可以介于0.01％和10.0％ 之间，并且优选地≤5.0％。
易于使用银化合物进行抗微生物处理的另一类敷料是湿疗法敷料。在 创伤处理中，这些敷料有利于创伤的清创。所述敷料由具有高吸水性的基 于聚丙烯酸酯的交联的聚合物的水合层组成，其被置于聚丙烯布袋中。在 使用本发明的方法使敷料抗微生物中，首先用预形成的糖精银混悬液润湿 TenderWet活性敷料(4”×4”)，随后添加林格氏溶液(氯化钠，氯化钾和氯 化钙的水性混合物)。每块敷料加入的液体的总量是约30gm，在液体中的 银的量在0.007％w/w到1％w/w之间变化，其中银的优选的量介于0.01％ 和0.025％之间。通过将至少0.01％w/w的银保持在浸液中，抗微生物活 性维持超过3天。在122℃下蒸汽灭菌超过90分钟后，具有糖精银的敷 料不显示变色。24小时的连续的光暴露也没有导致敷料的任何泛灰。与此 相反，以相同的银含量用氯化银制备的敷料在灭菌步骤后并也在光暴露后 变色。
可以使用本发明的银化合物形成具有抗微生物活性以含银的粘合剂 薄膜形式存在的医用装置。一个实施方案包括具有含抗微生物银的粘合剂 层的聚氨酯薄膜的片状结构。不含银的这样的结构的一个实例是商购自 Smith and Nephew的OpSite敷料。通过在粘合剂中结合糖精银并将所述 粘合剂沉积在聚氨酯层上，可以将抗微生物活性赋予薄膜结构。当用于覆 盖切口位点或IV位点时，这些结构可以潜在地减少外科手术后与感染相 关的事件。这些结构是透明的，并且由于更具光稳定性的银的存在不会发 生变色，这可以容许观察伤口或下面皮肤的任何变红。这相对于其中含银 的粘合剂薄膜不是白色而是棕色的现有技术(Arglaes银薄膜来自 Medline Industries，Mundelein，IL)是显著的提高。见实施例AD24。
抗微生物的组合物
本发明的组合物包括本文教导的银化合物。组合物包括以水性或非水 性溶液存在的银化合物的混悬液，或可以是银化合物在制剂中的混合物或 掺合物，所述制剂通常已知用于治疗皮肤、真皮、局部、遮盖物或其它表 面治疗。本发明包括这样的组合物，所述组合物包括乳膏剂和洗剂，凝胶， 软膏剂，阴道栓，浸渍的无机和有机载体，和涂层(水性和非水性)。组合 物可以用在治疗由细菌、病毒、酵母、真菌、霉菌、霉、原生动物和微生 物引起的皮肤的局部感染，急性和慢性创伤，压痛，烧伤，烧伤创伤和溃 疡，其它的皮肤病变，粘膜感染和其它的感染或疾病。抗微生物性质可以 被用于化妆品诸如皮肤覆盖物、用于痤疮和瑕疵的敷布，去疤，去纹身和 激光去皱(laser resurfacing)；用于个人和皮肤护理产品诸如护手霜或洗剂， 调节剂，护肤脂，润滑制剂。还可以使用包含所述银化合物的组合物以治 疗动物中的所有类型的创伤并控制动物中的感染。
配制组合物诸如乳膏剂和洗剂的方法是文献中众所周知的。制备包含 糖精银的抗微生物乳膏剂并在实施例AD25中教导。通常，为了预先制备 真皮乳膏剂基质，加入适当量的糖精钠溶液和硝酸银溶液并进行混合以形 成原位糖精银沉淀物。将预形成的糖精银的混悬液加入矿脂基质并混合均 匀。当与用氯化银制备的类似乳膏剂比较时，本发明的组合物不仅抗微生 物，而且在较长时间内抗光变色。本发明还意欲从油/水和水/油乳剂和矿 脂基质制备的抗微生物的乳膏剂，洗剂和软膏剂。本发明的抗微生物组合 物不限于非水性乳膏剂或洗剂，还可以作为无定形的水性凝胶进行制备。
可以将多种纤维素衍生物用在配制凝胶中，可以将本发明的银化合物 掺入所述凝胶中。实例是来自Dow Chemical和Hercules Inc sold的 Methocel，Natrasol，和Aqualon牌的纤维素衍生物。本发明还意欲包 含天然聚合物或树胶诸如黄原胶，瓜尔胶，carageenan，槐豆胶，胶质， 藻酸盐，gellan gum或它们与其它水溶性聚合物的混合物的凝胶组合物。 凝胶还可以包含多种银化合物或可以包含除了一种或多种银化合物之外 的活性剂。在凝胶组合物中还可以存在添加剂诸如表面活性剂，乳化剂， 缓和剂，着色剂，保湿剂，氧化剂，pH调节剂以促进与银的电反应。本 发明还包括这样的凝胶，在所述凝胶中，抗微生物活性是伴随性质并且不 是主要功能。
凝胶可以包括使用丙烯酸，甲基丙烯酸和它们的钠盐，丙烯酰胺，甲 基丙烯酰胺，在氮原子上具有烷基取代基的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺，羟 基烷基丙烯酸酯，马来酐，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基2-乙基噁唑啉，甲基. 乙烯基醚形成合成的均聚物和共聚物。这些聚合物可商购自多种来源。
显示本发明的抗微生物的银化合物的持续释放的凝胶组合物根据最 终用途可以包括各种量的所述化合物。对于局部切口和伤口，可能需要每 日施用凝胶，因此仅要求少量的银。手消毒凝胶还可以仅包括少量的银， 基于凝胶重量从100ppm到500ppm。另一方面，在每隔数天更换一次伤 口绷带的情况下，需要具有更多量的银的凝胶以维持伤口位点的抗微生物 水平。基于凝胶重量，银化合物的量可以从10ppm改变到50,000ppm， 并介于50ppm和20,000ppm之间，和值的范围从500ppm和10000ppm。
用在皮肤绷带和其它类似绷带中具有抗微生物活性的粘合剂组合物 可以包含在粘合剂中以分散形式存在的本发明的银化合物。在一个实施方 案中，如下配制含银的粘合剂。向在非水性溶剂中的粘合剂加入稳定的糖 精银混悬液并混合均匀，将粘合剂混合物薄膜应用在聚氨酯薄膜上并将其 干燥以去除溶剂，最终以释放衬垫覆盖。见，实施例24。可以将本领域常 规了解的其它方法应用于制备粘合剂组合物和片状薄膜结构，而不背离本 发明的范围。对于配制粘合剂组合物，粘合剂的种类通常是不重要的。然 而，意欲生物相容的并且具有低玻璃化转变温度的碱性粘合剂诸如聚丙烯 酸酯(交联或线性的)和聚氨酯。然而，碱性粘合剂组合物不限于合成聚合 物。还可以将天然聚合物诸如酪蛋白或淀粉用在配制含银的粘合剂组合物 中。可以将其它的成分加入以改善粘合剂组合物的性质，而不影响抗微生 物性质。例如，可以将保湿剂诸如甘油，丙二醇加入以增加水含量。可以 加入稳定剂诸如氯化铜或其它二价铜盐，柠檬酸盐，或乳酸盐以提高针对 光变色的稳定性。可以加入表面活性剂以增加组合物的稳定性并阻止成分 从中分离。在包含本发明的银化合物的粘合剂组合物中的银的量典型地介 于10ppm和50000ppm之间或在500ppm和20000ppm之间的范围或在 1000ppm和10000ppm之间的范围。
用于应用于装置的抗微生物制剂可以是水性或非水性的，并且在本文 将用于涂布装置或表面的这些制剂称为涂层。水性组合物可以用任何水溶 性聚合物制备，其中公开的任何银化合物可以原位分散或形成。除了聚合 成分之外，可以将其它成分加入以用于稳定性、可分散性、相容性、湿润 滑性，和改善的可塑性。可以存在可自交联的或与其它成分交联的组分。 得到的干涂层，尽管提高了湿润滑性，可以在水中水合(潮湿或湿润的空气 环境)，但是不能自溶解，并可以充当银的储存器从而使银缓慢释放以在表 面上具有持续的抗微生物活性。
本发明还意欲包含非水性溶剂和银化合物的涂层。这些涂层可以在应 用后提供迅速干燥的优势。这样的涂层组合物通常包含可对水具有某种亲 和性的聚合物成分。应用后，干燥的涂层可以从周围的环境中吸取足量的 水以维持银离子的抑制水平从而阻止微生物在表面上的生长。这些涂层组 合物可以用于涂布HVAC管的内部、喷淋帐幕、外科手术室窗帘，或可以 简单地作为薄雾喷雾在意欲留下抗微生物涂层以防止微生物生长的任何 地方。例如，这些涂层组合物可以十分适合于配制抗微生物接触透镜盒。 本发明的涂层组合物不一定必须包含聚合物成分。组合物可以简单地以稳 定的混悬液形式存在，其以薄雾形式进行喷雾并用于擦拭例如桌面，医学 实验室工作台，外科手术室手推车来使表面无菌。
意欲包含本发明的银化合物的牙齿或口腔卫生组合物。牙齿组合物包 括暂时性的牙齿粘固粉，填充剂和粘合剂或用于将假牙固定在原位的基 质。预防和控制难闻的气味的口腔卫生组合物可以包括本发明的银化合 物。本领域那些技术人员将容易地认识到必须优化银的量以符合在牙齿组 合物和产品中每种应用的具体要求。在本发明的牙齿或口腔卫生组合物中 的银的优选的量低于50000ppm。
本发明的银化合物还可以用在多种家庭用品中。用于浴室的凝胶，用 于清洁地板的拖把，擦洗垫可以与银化合物结合以使其抗微生物。
可以使用本发明的银化合物的其它组合物是水性墨水组合物。墨水可 以是基于染料的或基于稳定的色素的。更具体地，用在液滴中的墨水组合 物符合喷墨打印机诸如Epson Stylus和HP desk jet系列打印机的要求。 银化合物可以容易地提供足够的抗微生物活性以防止真菌和细菌的生长 并提高墨盒的保存期限。
一般而言，本发明包括抗微生物医用装置，所述微生物医用装置包含 这样的制品，所述制品的至少一个表面接触包含银、锌、或铜化合物的组 合物，其中所述制品抗由光和热引起的变色。本发明还意欲接触表面并使 表面抗微生物，其中表面无论是在何处的表面并且不限于医用装置的表 面，这意味着一旦用本文教导的化合物进行处理，所述表面提供将杀死或 阻止微生物生长的银、铜或锌。所述制品可以是纤维性的，纺织或无纺的， 亲水性基质装置，包含纤维素醚衍生物，羟基烷基纤维素醚衍生物，羟基 烷基纤维素衍生物或其混合物，或棉花、人造纤维、丙烯酸类、醋酸纤维、 藻酸盐和其它合成的和天然的聚合物或掺合物的基质装置；含水分的伤口 敷料，监测器导联，创伤敷料，含水的塑料植入物，水状胶体敷料，用在 湿疗法中的敷料，高吸收的泡沫，亲水性聚氨酯泡沫，活性炭敷料，敷布， 三溴酚铋矿脂敷料，静脉、泌尿和疼痛处理系统导管，斯滕特固定模，金 属丝，分流器，管，导管接合体或其它固体或中空的管状装置，气管的管， 接触透镜盒，喷雾器，缝线，失禁产品；妇女卫生产品，造口术囊；造口 术塞，呼吸用具，给食用具，隐形眼镜，助听器，止血器或尿或废物收集 袋。所述制品可以是组合物可以粘附的任何材料，纺织棉纱布和其它纺织 和无纺的材料如聚酯，人造纤维，乙酸盐，尼龙和尼龙与1-10层棉花的 混合物。所述组合物还包括至少一种活性剂或添加剂。活性剂包括抗菌剂， 抗真菌剂，抗病毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈 合蛋白。所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐 明，利福布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星，rifamin，阿奇霉素， 克拉霉素，氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多西环素，氨苄青霉素， 两性霉素B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉 素，喷他脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿昔洛韦，三氟尿苷，膦 甲酸，青霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole，咪康唑，吡硫翁锌， 包括但不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、糖精盐和与载体的 复合物的它们的组合形式和其它形式，或银、锌和铜的纳米颗粒。这些纳 米颗粒及其应用在共同待审的申请，提交于2005年8月1日的美国申请 系列号____，和提交于2005年8月1日的PCT/US2005/______________进行 了教导，将其全部内容并入本文作为参考。所述组合物包括本文教导的银 化合物。本发明还包括包含银、锌或铜化合物的组合物，其中所述组合物 抗由光和热引起的变色。所述组合物还包括混悬液，洗剂和乳膏剂，软膏 剂，胶冻，凝胶，阴道栓，无机载体，多孔玻璃，氧化物，硅酸盐，滑石， 云母，硅石，二氧化钛，氧化锆，不可溶的聚合性微球体，羟基磷灰石， 纤维素粉末，甲壳质，脱乙酰壳多糖，交联的聚合物或局部凝胶。所述组 合物还包括至少一种活性剂或添加剂，其可以包括抗菌剂，抗真菌剂，抗 病毒剂，生长因子，生血管因子，麻醉剂，粘多糖和创伤愈合蛋白，其中 所述抗菌剂包括异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素，氯法齐明，利福 布汀，氟喹诺酮类，氧氟沙星，司帕沙星，rifamin，阿奇霉素，克拉霉素， 氨苯砜，四环素，红霉素，环丙沙星，多西环素，氨苄青霉素，两性霉素 B，酮康唑，氟康唑，乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，克林霉素，林可霉素，喷他 脒，阿托伐醌，巴龙霉素，diclarazil，阿昔洛韦，三氟尿苷，膦甲酸，青 霉素，庆大霉素，更昔洛韦，iatroconazole，咪康唑，吡硫翁锌，包括但 不限于铂或金的重金属，和包括盐诸如卤化物、糖精盐和与载体的复合物 的它们的组合形式和其它形式，或银、锌和铜的纳米颗粒。所述组合物包 括本文教导的银化合物。本发明的方法还包括制备本文教导的装置和组合 物的方法，和应用包含银化合物的组合物或装置，治疗患有由微生物病原 体导致的疾病的动物，包括人和动物的方法，其中所述组合物或装置抗由 光或热引起的变色。
本发明上下文中的术语“光稳定性”指下列两种情况的任一；(i)在经过 24小时暴露于光条件后，患者和伤口护理产品的组合物的颜色没有发生可 见的变化，所述光条件典型地是在医院、办公室或家庭的户内通常用于照 明的条件。在本文中的术语“热稳定性”是指包含银化合物的抗微生物装 置和组合物，其能够耐受122℃的蒸汽灭菌达15分钟，而没有活性或颜 色的降级迹象发生。
必须注意的是，如在本说明书和后附的权利要求中所用，单数形式 “一”，“一种”和“所述”包括复数对象，除非文中另外清楚地指出。
本文中包括的所有的专利、专利申请和参考文献的全部内容特别结合 于本文作为参考。
当然，应该理解的是，前述仅与本发明的示范性实施方案相关并且可 以在不偏离如在本公开内容中提出的本发明的精神和范围的前提下对其 作出各种修改或改变。
尽管本文提供了本发明的示范性实施方案，本发明不限于这些实施方 案。存在各种可以对本领域技术人员作出启示的修改或改变。
本发明还通过本文包含的实施例进行举例说明，所述实施例出于阐释 清楚的目的进行提供。示范性的实施方案决不应该被视为是对本发明范围 的限制。相反，要清楚地理解，在阅读本文的描述后，可以进行各种其它 的实施方案，其修改和等价物，它们可以对本领域技术人员作出启示，而 不背离本发明的精神和/或后附的权利要求的范围。
实施例
实施例1 棉纱布
如下制备含银的棉纱布：将糖精钠(0.205gm)溶解在10ml去离子水 中，向其中加入1ml的硝酸银(1M)以形成糖精银沉淀物。用3ml的水稀 释2ml的混悬液并将其均匀地分散在2”×2”棉纱布上(来自Kendall Company，Mansfield，MA的Curity牌)。将所述纱布吸干以去除过量的液体 并在40-45℃的烘箱中干燥。
A.3”×3”棉纱布(来自Kendall Company，Mansfield，MA的Curity牌)浸在 10-12ml的0.1M硝酸银溶液中。将其在纸上吸干并浸在15到20ml的 0.125M糖精钠中以将糖精银沉淀在棉花纤维中和其上，将其吸干并在70° C干燥达0.5小时。
B.通过与在实施例1A中相同的方法制备纱布，除了将其在135℃的烘箱 中干燥12分钟。
C.通过实施例1A中的方法制备纱布，除了将其在135℃干燥30分钟。
D.将纱布材料(3”×3”Curity牌)浸透在糖精银混悬液中，所述糖精银混悬 液通过混合等体积(5ml)的各种摩尔浓度的硝酸银和糖精钠溶液进行制 备；(对于银盐0.1M(高)，0.05M(中等)和0.02M(低)和对于钠盐0.125M， 0.0625和0.025M；吸干并在45℃进行干燥。
E.按照D的方法制备纱布，除了在最终的浸透溶液中存在0.5％w/w的吐 温20，所述浸透溶液分别具有0.1M和0.125M的硝酸银和糖精钠浓度。 将得到的银浸渍纱布在135℃干燥7-8分钟。
F.提高的光稳定性。将2块2”×2”的棉纱布(Bulkee牌，Medline Industries， Mundelein，IL)浸透在糖精银混悬液中1分钟，将其吸干并接着浸没在包含 5％的过氧化氢的12ml的0.125M糖精钠溶液中，并迅速移去，所述糖精 银混悬液通过将15ml的0.1M硝酸银和0.125M糖精钠的每种混合进行 制备。将纱布在135℃的烘箱中干燥12分钟。
G.将在F中的第二块纱布块在135℃干燥5分钟。
H.制备5.5ml的糖精钠(0.125M)和吐温20(0.05g)溶液，向其中加入5.5 ml的硝酸银溶液(0.1M)。单独制备糖精钠(11ml，0.125M)和30％过氧化 氢(1ml)的混合物，待用。将一对2”×2”的Bulkee纱布材料的纱布块浸透 在糖精银混悬液中，将其吸干并浸没在过氧化物/糖精盐溶液中。如果完全 吸干，纱布中不会有颗粒物质的损失。在过氧化物浸渍后，将纱布吸干并 将其在135℃ 的烘箱中干燥10-12分钟。
I.以与H相同的方法制备一对纱布块(2”×2”)，除了在浸透溶液中的过氧 化氢浓度由3％改变为1％。
实施例2 藻酸盐纤维敷料
将1ml实施例1中制备的糖精银混悬液用10ml改性乙醇稀释以给 出有烟雾的(hazy)溶液。将2”×4”的藻酸盐/CMC纤维敷料(Maxsorb牌， Medline Industries，Mundelein，IL)块浸透在溶液中，轻轻地吸干并在烘箱 中于45℃干燥。得到的敷料是抗微生物的。
实施例3 引流海绵
将由聚酯和人造纤维制成的引流海绵(Avant牌，Medline Industries， Mundelein，IL)在环境光线下浸透于30ml硝酸银溶液(0.04M)中1-2 分钟，用纸吸干并随后迅速浸在糖精钠溶液(0.05M)中1-2分钟。吸干 所述海绵以挤出多余的液体，在45℃过夜干燥以生成浅奶黄色含银产物。
实施例4 可伸展绷带
按照实施例3的方法将由聚酯制成的可伸展绷带(Softform牌， Medline Industries，Mundelein，IL)用糖精银盐浸渍。
4A.棉纱布.将巴比土酸(0.184g)和无水碳酸钠(0.1505g)加入到去离 子水(10ml)中并搅拌以给出澄清溶液。加入硝酸银(1ml，1M)以沉淀巴 比妥酸银并形成混悬液。将测量为2”×2”的纱布(Curity牌)浸于所述混悬 液中1-2分钟，吸干并在45℃ 干燥。
实施例5 藻酸盐纤维敷料
通过改变试剂浓度来制成具有糖精银的敷料。将4”×4”的敷料浸于 30ml硝酸银溶液(0.01M，50％v/v乙醇/水)中1min，吸干并浸于60 ml糖精钠溶液(0.016M，67％乙醇/水)中几分钟。从敷料上除去多余的液 体并在45℃ 干燥1-2h后，得到含银的敷料。
实施例6 凝胶片
将小块(1”×1”)水凝胶片(Flexigel牌，Acrymed Inc.，Tigard，OR)用 0.1ml硝酸银(0.1M)水合。几分钟允许液体扩散入凝胶基质后，将0.1ml 的糖精钠(0.125M)铺在凝胶片上。由于形成了不可溶的糖精银，所述凝 胶片变成不透明的白色。几天后所述凝胶片从不透明的白色变成红褐色。 6A.凝胶片. 将小块(1”×1”)水凝胶片(Flexigel)用包含3％w/w过 氧化氢的0.2ml糖精钠(0.125M)水合。几分钟允许液体扩散入凝胶基质 后，将0.2ml的糖精银(0.1M)铺在凝胶片上并使其被吸收。由于形成了 不可溶的糖精银，所述凝胶片变成不透明的白色。24小时持续实验室光线 暴露后凝胶片的不透明的白色未变。
实施例7 胶原蛋白片
用70％v/v异丙醇(IPA)/H2O将4”×2.5”的胶原蛋白基质片(块) (Integra Life Sciences，NJ)漂洗三次(15ml×3)以除去其中保存的缓冲溶 液，用纸吸干并置于培养皿中。将15ml硝酸银(0.1M)溶液均匀地倒在所 述片上并让其浸透2-3分钟。将所述片吸干并转移到第二个培养皿上并将 15ml的0.125M糖精钠溶液倒在其上。浸透15分钟后，将所述片吸干， 用51％v/v IPA/H2O漂洗两次(20ml×2)并保存在另一个包含新制磷酸缓 冲盐(PBS)溶液的培养皿中。
实施例8 脱乙酰壳多糖粉
在杯子中，将脱乙酰壳多糖粉(0.5g)，IPA(2ml)和去离子水(18ml) 混合并搅拌。在测试管中，通过连续加入糖精钠(1ml，0.125M)和硝酸银 (1ml，0.1M)来沉淀糖精银。将糖精银混悬液滴入脱乙酰壳多糖粉的搅拌 混悬液中。在完成糖精银的添加后，将脱乙酰壳多糖粉混悬液搅拌0.5h 并随后进行过滤。用100ml水洗涤过滤的固体并在烘箱中于45℃干燥 过夜。
实施例9 软膏剂
在测试管中，称取吐温20(0.05g)并溶于去离子水(0.25ml)中。将糖 精钠(0.45ml，1M)溶液加到测试管中，随后加入硝酸银(0.355ml，1M)以形 成糖精银。将测试管内容物加入到杯子中的12g矿脂基质(Plastibase牌， Mike’s Pharmacy，Vancouver，WA)中并剧烈混合成浅白色不透明的均匀膏 剂。没有观察到由于24小时的连续实验室光暴露所导致的颜色变化。
实施例10 用油包水(w/o)基质制备的软膏剂
如实施例9中那样严格制备含银膏剂，除了所述软膏剂是w/o基质 的(Dermabase牌，Mike’s Pharmacy，Vancouver，WA)。至于24h实验室光 照暴露，观察到类似于实施例9的结果。
实施例11 滑石粉
将滑石粉(3g)分散于IPA/水混合物(5ml/30ml)中。将水中的糖精 钠溶液(0.06g/5ml)加入到搅拌的混悬液中。向搅拌混合物中逐滴加入硝 酸银(0.25ml，1M)来沉淀糖精银。将混悬液搅拌15分钟。在过滤后回收 具有分散糖精银的滑石粉并在60-65℃干燥。
实施例12 棉纱布
改进实施例1A中的方法。将1英尺长的绵纱布(Bulkee牌，Medline Industries，Mundelein，IL)浸在糖精银的混悬液中，将其吸干(blot)并于110℃ 上干燥12分钟，所述糖精银混悬液是通过混合60ml的0.1M硝酸 银溶液和60ml 0.125M糖精钠而制备的。
实施例13 引流海绵
将一对引流海绵(Avant牌，Medline Industries，Mundelein，IL)浸透在 糖精银混悬液中1-2分钟，所述混悬液由30ml硝酸银溶液(0.1M)和 30ml糖精钠溶液(0.125M)制备。吸干海绵以挤出多余的液体，在110℃ 干燥12分钟以生成浅奶黄色含银样品。
实施例14.本发明的装置和组合物的抗微生物功效
利用金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)细菌通过标准抑菌圈 测定来确证以上实施例中制成的装置和组合物的抗微生物活性。从处理过 的和未处理的纱布上剪下5-7mm大的圆片并置于接种了细菌的Mueller Hinton琼脂(MHA)板上，并于37℃孵育过夜。用银离子处理过的纱布 样品在其周围显示清楚的抑制圈。未处理过的纱布和Silvasorb分别充当阴 性和阳性对照。利用糖精银制备其它抗微生物装置。来自对制备的装置的 抑制圈测定的结果在表5中给出。在不同的底物如单一的绵纱，合成的聚 合物泡沫材料产品或胶原蛋白片中观察到一致性的抗微生物活性。
为了确证银从不同底物中的持续释放，进行了连续时间转移试验。 每天将相同的测试纱布圆片转移到新接种的MHA板上并测量由每次连续 转移导致的相应抑制圈直到没有活性。由表6中给出的结果可见从3到7 天银的有效量的持续释放依赖于银浓度。对于胶原蛋白片观察到高达14 天的释放证明了本发明的重要方面。对于革兰氏阴性细菌铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)也观察到类似的持续大约7天的连续释放活性 (表7)。
针对一组微生物包括革兰氏阳性细菌，革兰氏阴性细菌，酵母和真 菌也对几种底物测试了宽基(broad based)活性。在所有情况下包含糖精银 的底物都是有活性的(表8)。
各种利用糖精银制备的纱布的热和光变色耐受性可以由表9中的结 果进行评估。热耐受性是重要的，因为这些产品经常在生产中经历干燥步 骤，其中它们被暴露于较高的温度之下。除了热耐受性，对变色的耐受性 不仅仅由于美学原因，还由于下列原因而重要，即允许包装操作间隔一定 的时间进行，而无需采取特定的措施来保护免受光线损害。对于包装操作 来说24h的时间窗口可以认为是合理的。结果显示各种浸渍了糖精银的 纱布样品在24小时光线暴露后并不变色。相反相同制作的但用氯化银的 样品严重变色。另外，以135℃ 处理12分钟的纱布并不变色，即使是在 再暴露24h之后(总共48h)。利用琼脂糖覆盖试验对一些用糖精银作为活 性成分制作的底物测试细胞毒性。结果表明基于样品重量具有＜0.8％wt 银的样品是无毒的。表中所列的所有样品都具有毒性限制以下的银含量并 且也是非常抗菌的。
表5：针对金黄色葡萄球菌的24h ZOI测定
实施例 底物 ZOI 实施例 底物 ZOI 1 绵纱布 13/6.5 5 藻酸盐敷料 9.5/6.5 1D 高Ag 绵纱布 11.5/7 6 水凝胶片 10/6 1D 中Ag 绵纱布 12/7 6A 水凝胶片 25/9 1D 低Ag 绵纱布 10/7 7 胶原蛋白片 12/6 2 藻酸盐敷料 13/6.5 8 脱乙酰壳多 糖粉 13.5/6.5 3 聚酯/人造纤 维织成的海 绵 13/6.5 9 O/W膏基 4.5/2 4 聚酯织成的 卷布 7/4 10 W/O膏基 4/2.5 4A 绵纱布 13.5/6.5 11 滑石粉 13.5/6.5 对照 未处理的纱 布 6.5/6.5 对照 Silvasorb凝 胶片 13.5/7
表6：针对金黄色葡萄球菌的ZOI连续转移数据(第1天到第14天)
实施例 SU B 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* 1 A 13.5/ 6.5 15/7 9.5/7 14/7 未检测 的 9.5/6.5 终止的 1D A 14/7 14/7 11/7 10/7 8/7 8/7 8/7
高Ag 1D 由Ag A 12/7 10.5/6 7/6 6/6 - - - 1D 低Ag A 10/7 7.5/6. 5 6.5/6. 5 - - - - 2 B 13/6. 5 10/6.5 7/6.5 6.5/6. 5 - - - 7 C 12/6 12/5.5 11/5 8/5.5 11/5.5 8.5/5.5 8/5.5 第8 天 第9天 第10 天 第11 天 第12天 第13天 第14 天 7 C 8/5.5 8/5.5 7.5/5. 5 9/5.5 8.5/5.5 7.5/5.5 7.5/6.5 终止的
*天，SUB＝底物，A＝绵纱布，B＝藻酸盐敷料，C＝胶原蛋白片
表7：针对铜绿假单胞菌的ZOI连续转移数据
实施例 SU B 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* 1D高 Ag A 11.5/6. 5 29.5/6.5 19.5/6.5 31.5/6 .5 15/6.5 9.5/6. 5 6.5/6. 5 1D中 Ag A 10/6.5 30.5/6.5 17.5/6.5 11.5/6. 5 7/6.5 6.5/6. 5 - 1D低 Ag A 8.5/6.5 24.5/6.5 17.5/6.5 10/6.5 7/6.5 6.5/6. 5 - 7 C 10/6 10/6 14/5.5 9.5/5. 5 8.5/5. 5 6.5/5. 5 5.5/5. 5
*天，SUB＝底物，A＝绵纱布，B＝藻酸盐敷料，C＝胶原蛋白片
表8：针对普通微生物的含有银的底物的24h ZOI测定
实施例 大肠杆菌 ATCC 金黄色葡萄 球菌 铜绿假单 胞菌 白色念珠菌 (Candida 黑曲霉 (Aspergillu
8739 ATCC 6538 ATCC 9027 Albicans) ATCC 10231 s Niger) ATCC 16404 7 8/6 12/6 9/6 10/6 16/6 12 11/7 14/7 12/7 14/7 18/7 13 11/7 15/7 12/7 15/7 19/7
表9：热和光稳定性测试结果
实施例 底物 干燥条件 紧接着干燥后 的颜色 24h实验室光暴露 后的颜色变化 1A 纱布 70℃/30min 白色 无变色 1B 纱布 135℃/12min 白色 无变色 1C 纱布 135℃/30min 浅黄色 - 1E 纱布 135℃/8min 白色 - 1F 纱布 135℃/5min 白色 无变色 1G 纱布 135℃/12min 白色 无变色 1H 纱布 135℃/10min 白色 无变色 1I 纱布 135℃/10min 白色 无变色 2 藻酸盐 敷料 45℃/1-2h 米色(和开始相 同) 无变色 6A 水凝胶 片 - - 无变色
实施例15 亲水性医疗级PU泡沫材料(0022-01)
将来自Rynel Corporation of Boothbay，ME的四块(1”×1”)1.6mm厚 的聚氨酯(PU)泡沫材料(医疗级562-6)浸在糖精银混悬液中。为了制备 混悬液，将吐温20(0.05g)和过氧化氢(0.5mL，30％)添加到糖精钠(5.5 mL，0.125M)溶液中，接着加入硝酸银(5.5mL，0.1M)。在涡旋混合器上混合 几分钟后，将混悬液倒在铺开在6”培养皿上的四块泡沫材料上并让其在 短时间内浸透。在用纸吸去多余液体后，将泡沫材料样品于45℃干燥 0.5h。将样品于环境光照下置于工作台上24h并观察颜色变化。暴露的样 品变色成紫黑色但受保护免受光照的那些未变化，并且在所有方面都与未 处理的泡沫材料相同。发现银处理的泡沫材料抗菌并且显示持续的离子性 银的释放。
将来自Lendell Manufacturing Company of St.Charles，MI的一类PU泡 沫材料样品以相似方式用糖精银浸渍。每个泡沫材料样品相对于金黄色葡 萄球菌都是抗菌的。在光线暴露后，浸渍了银的泡沫材料变色，变成浅铁 锈色，紫黑色和灰白色。未暴露的浸渍了银的泡沫材料样品并不变色并且 颜色与未处理的泡沫材料相同。
实施例16 浸渍了银-杂环化合物复合物的纱布
将两块2”×2”Bulkee II6层绵纱布连续浸在水性硝酸银(0.1M)和苯 并三唑乙醇溶液(0.06M)中，用纸吸干并在烘箱中于45℃干燥0.5h。类似 地，对另一对绵纱布块进行处理，但使用银-苯并咪唑复合物进行处理。
将两种样品(每种一个)暴露于环境光线下72h。在暴露和未暴露样品 之间没有观察到可辨别的变色。两种样品相对于金黄色葡萄球菌都显示抗 菌活性，持续4天不变。
实施例17 水性凝胶样品
排空填充了水性凝胶(KY jelly)的注射器(Bard Inc)以生成8gm的凝 胶。在杯子中通过混合40μL糖精钠(0.125M)和50μL硝酸银(0.1M)来 制备糖精银，向其中加入3.3μL的30％过氧化氢。将糖精银混悬液和凝 胶混合均匀。将注射器再次填充凝胶并暴露于环境光线下24h。观察到非 常微弱的变色。
实施例18 水性凝胶样品
重复实施例17中的试验，除了使用25μL每种的糖精钠和硝酸银并 且将过氧化氢用25μL 0.8M氯化钠取代。持续实验室光照24h后，得到 的注射器中的凝胶显示无变色。
实施例19 在大约25℃上糖精银在水中的溶解度
根据在公开的美国专利申请号US2003/0186955中披露的方法制备糖 精银饱和水溶液。使用AAS/ICP对溶液分析银。由分析发现在水中的糖精 银溶解度为3.5mg/L。
实施例20 具有糖精银的水性凝胶
将羟乙基纤维素(Spectrum Chemical Co.)(0.4g)溶于12mL的温热去 离子水中。将甘油(2g)混合在粘性物质中。在试管中，通过混合吐温20 (16.7g/L，1mL)，糖精钠(0.125M，1mL)和硝酸银(0.1M，1mL)以及过氧 化氢(30％，0.6mL)来制备糖精银混悬液。将混悬液混合以所述粘性物质 以形成线白色不透明凝胶。在24h光照后，凝胶颜色变为极弱的蓝色但是 可接受的。未暴露的样品颜色没有变化。
实施例21 具有银-苯并三唑复合物的水性凝胶
将羟乙基纤维素(Spectrum Chemical Co.)(0.4g)溶于12mL的温热 去离子水中。将甘油(2g)混合在粘性物质中。在测试管中，通过将苯并三 唑(0.012g)溶解在乙醇(0.25mL)中并将硝酸银(0.1M，1mL)加入其中来制 备银苯并三唑复合物。将得到的白色混悬液与粘性物质混合以形成浅白色 不透明凝胶。在24h光照后，凝胶颜色变为极弱的粉红色但是可接受的。 未暴露的样品颜色没有变化。
实施例22 浸渍了糖精银的聚硅氧烷导管
在试管中将糖精(-NH形式，0.05-0.06mg)溶解于四氢呋喃(THF) (5mL)中。将室温下预清洁的4”长14Fr聚硅氧烷导管主干(Degania Ltd.，Israel)浸在THF溶液中0.5h。随后不用漂洗将它转移到另一个含有 硝酸银溶液(3M水溶液(3mL)和70％异丙醇水溶液(3mL)的混合物) 的试管中并浸透0.5h。将它用水漂洗并在烘箱中于135℃干燥5-7分钟。 在ZOI测定中发现导管样品相对于金黄色葡萄球菌是抗菌性的。这种方 法一般适于利用交联聚合物形成的导管，如聚硅氧烷，聚氨酯和许多其它 物质。
实施例23 以包含糖精银的涂层涂布的聚硅氧烷导管
首先如下制备涂层混合物。将两部分聚硅氧烷树脂(LSR-A(1.2g)和 LSR-B(1.2g)，Degania Silicone Ltd.，Israel)的1∶1混合物混合并随后用甲苯 (5mL)稀释。分别将合适量的糖精(0.25g)和硝酸银(0.25g)分别溶解在 THF(5mL)和～85％v/v丙酮-水混合物(3mL)中并进行混合以形成作 为精细沉淀物的糖精银。将混悬液倒在甲苯的聚硅氧烷溶液中并混合均 匀。将导管主干(4”长，14Fr)浸于含银的聚硅氧烷树脂溶液中至均匀涂 布，干燥以除去溶剂(1h于25℃，1h于75℃和16h于125℃ )并进 行加工处理。在ZOI测定中发现导管相对于金黄色葡萄球菌具有活性。
实施例24 含有糖精银的粘性制剂
制备在70％水性异丙醇中的聚乙烯吡咯烷酮(Sigma，MW 40K)溶液 (0.3g/5mL)。向此溶液中加入甘油(1.5g)，混合并放置。向PVP-甘油混合 物(0.7g)中加入糖精钠水性保存溶液(0.25ml，1M)并进行涡旋振荡，随后 加入硝酸银水性保存溶液(0.25mL，1M)。将得到的乳白色混合物(0.7g)加 入到来自Intelicoat Technologies of UK的聚氨酯基质粘合剂(7g，Durotak 380-2819)中并混合均匀。使用#10 Meyer棒在聚丙烯塑料薄膜上制备粘 性薄膜。所述粘性薄膜在45℃加热2周并不变色。
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本发明要求提交于2004年6月30日的美国临时专利申请号60/592,535， 将其全部内容并入本文。
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