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分子成像

阅读：197发布：2020-08-19

专利汇可以提供分子成像专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种成像系统，包括：辐射源(110)，其发射贯穿检查区域的辐射；以及探测器(116)，其探测贯穿检查区域和置于其中的受试者的辐射，并且，产生指示所探测的辐射的能量的信号。数据选择器(122)，其基于与施予受试者的造影剂的第一和第二谱特性对应的能量谱设置而能量鉴别信号，其中，造影剂当附着于靶标时具有第一衰减谱特性，而当未附着于靶标时具有第二不同的谱特性。重建器(134)基于第一和第二谱特性而重建信号，并且，生成指示靶标的体积图像数据。，下面是分子成像专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种成像系统，包括：
辐射源(110)，其发射贯穿检查区域的辐射；
探测器(116)，其探测贯穿所述检查区域和置于其中的受试者的辐射，并且，产生指示所探测的辐射的能量的信号；
数据选择器(122)，其基于与施予至所述受试者的造影剂的第一和第二谱特性对应的能量谱设置而能量鉴别所述信号，其中，所述造影剂当附着于靶标时具有第一衰减谱特性，而当未附着于所述靶标时具有第二不同的谱特性；以及
重建器(134)，其基于所述第一和第二谱特性而重建所述信号，并且，生成指示所述靶标的体积图像数据。
2.如权利要求1所述的成像系统，其中，所述造影剂包括至少两种K边缘材料，并且，经发射并被探测到的辐射的能量谱基于所述两种K边缘材料。
3.如权利要求1所述的成像系统，其中，所述造影剂包括具有至少两种材料的结构，所述两种材料具有不同的谱特性，并且，当所述结构附着于所述靶标时，所述至少两种材料之一与所述结构分离，从而将所述结构的谱特性从这样的所述第一谱特性改变成所述第二不同的谱特性。
4.如权利要求3所述的成像系统，还包括处理部件(140)，所述处理部件处理所述信号或所述图像数据并基于所述第一和第二谱特性来区分所述材料。
5.如权利要求3所述的成像系统，还包括处理部件(140)，所述处理部件处理所述信号或所述图像数据并确定所述两种材料的辐射衰减值的比。
6.如权利要求3所述的成像系统，还包括处理部件(140)，所述处理部件处理所述信号或所述图像数据并确定指示所述受试者中的不同位置处的所述材料中的至少一种的衰减值的值。
7.如权利要求3所述的成像系统，还包括处理部件(140)，所述处理部件处理所述信号或所述图像数据并确定靶向造影剂附着于所述靶标的时间。
8.如权利要求3所述的成像系统，还包括处理部件(140)，所述处理部件处理所述信号或所述图像数据并确定所述受试者的一个或多个区域中的所述造影剂的局部或全局浓度中的至少一个。
9.如权利要求3所述的成像系统，还包括处理部件(140)，所述处理部件处理所述信号或所述图像数据并确定所述受试者中的所述造影剂的存在的改变速率。
10.如权利要求3所述的成像系统，还包括处理部件(140)，所述处理部件处理所述信号或所述图像数据并提供靶向部位的定量评估。
11.一种方法，包括：通过与具有不同的谱响应的至少两种不同的纳米粒子的杂交链反应(HCR)而改变生物样本中的生化成分或附着于其的合成成分的衰减的x射线辐射的谱来检测所述生化成分。
12.一种方法，包括：通过与具有不同的磁共振响应的至少两种不同的纳米粒子的杂交链反应而改变生物样本中的生化成分或附着于其的合成成分的核磁共振响应信号来检测所述生化成分。
13.一种方法，包括：通过与至少两种不同的放射性粒子的杂交链反应而改变由放射性衰变发射的平均伽马光子能量来检测生物样本中的生化成分。
14.一种方法，包括：
将探针施予至待扫描的受试者，所述探针包括仅与选定的生物靶标结合的靶向区域和用于当所述探针与特异性靶标结合时进行杂交的起始子区域；
将至少两种HCR 单体成分施予至所述受试者，所述HCR单体成分在所述起始子区域暴露时在链反应中与所述起始子聚合；
将包括两种接合的不同粒子的至少一种成分施予至所述受试者，每种所述粒子由不同的材料制成，其中，所述粒子的每一种在扫描数据中表现出不同的响应，并且，只有第一粒子仍然与聚合的HCR复合物杂交，而第二粒子与所述聚合的HCR复合物分离；
使用检测所述两种不同粒子的浓度的空间和时间特性的成像装置来执行扫描；以及基于扫描数据而生成反映所述两种不同材料的聚集的信息。
15.一种方法，包括：施予试剂，所述试剂包括至少两种不同的亚稳HCR单体类型的多个分子单元，其中，所述单体类型中的至少一个接合至两种不同的纳米粒子，第一纳米粒子仍然附着于生成的HCR聚合复合物，而第二纳米粒子与所述复合物分离，并且基于衰减的x射线辐射的谱特性而检测所述两种纳米粒子的相对浓度。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述聚合由起始子成分的存在而起动。
17.如权利要求15至16中的任一项所述的方法，其中，最初与接合至所述第二材料的互补部分杂交的链部分在聚合期间重新杂交。
18.如权利要求15至17中的任一项所述的方法，其中，所述第二纳米粒子最初通过第一杂交状态而连接至HCR单体，所述第一杂交状态与第二竞争的杂交状态相比在热力学方面是亚稳的。
19.如权利要求18所述的方法，其中，只有在HCR期间才可获得所述第二杂交状态的形成。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述第一亚稳杂交状态包括第一开放链，所述第一开放链附着于作为发夹结构单体的一部分的第二互补闭合环链。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述聚合将互补区域暴露于所述第一开放链。
22.如权利要求19所述的方法，其中，所述第一亚稳杂交状态包括以“T”形状杂交在一起的第一、第二以及第三链。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述聚合将完全互补区域暴露于彼此互补的所述第一链以及所述第二和所述第三链。
24.如权利要求19所述的方法，其中，所述第一亚稳杂交状态包括附着于部分互补第二较短链的第一链。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述聚合将完全互补区域暴露于所述第一链。
26.如权利要求15-25中的任一项所述的方法，其中，所述第一和所述第二纳米粒子最初由不同于HCR单体的基本组的单体互相连接。
27.如权利要求26所述的方法，其中，接合至所述第一纳米粒子的单体与聚合的复合物杂交。
28.如权利要求15-27中的任一项所述的方法，其中，所述纳米粒子之一包括来自包括了以下元素的第一组的元素：银、铟、碘、钡、钆；并且，另一纳米粒子包括来自包括了以下元素的第二组的元素：钨、铂、金、铊或铋。
29.一种方法，包括：施予试剂，所述试剂包括至少两种不同的亚稳HCR单体类型的多个分子单元，其中，所述单体类型中的至少一种接合至两种不同的纳米粒子，第一纳米粒子仍然附着于生成的HCR聚合复合物，而第二纳米粒子与所述复合物分离，基于核磁共振特性而检测所述两种纳米粒子的相对浓度。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述聚合由起始子成分的存在而起动。
31.如权利要求29至30中的任一项所述的方法，其中，最初与接合至所述第二材料的互补部分杂交的链部分在聚合期间重新杂交。
32.如权利要求29至31中的任一项所述的方法，还包括基于所述核磁共振特性而确定所述两种纳米粒子之间的相对浓度。
33.如权利要求29至32中的任一项所述的方法，其中，所述纳米粒子中的至少一种包括钆，而所述纳米粒子的另一种包括铁氧化物。
34.一种方法，包括：施予试剂，所述试剂包括至少两种不同的亚稳HCR单体类型的多个分子单元，其中，所述单体类型中的至少一种接合至两种不同的粒子，第一纳米粒子仍然附着于生成的HCR聚合复合物，而第二粒子与所述复合物分离，基于由伽马相机发射的光子能量而检测所述两种粒子的相对浓度。
35.如权利要求34所述的方法，其中，所述聚合由起始子成分的存在而起动。
36.如权利要求34至35中的任一项所述的方法，其中，最初与接合至所述第二材料的互补部分杂交的链部分在聚合期间重新杂交。

说明书全文

分子成像

技术领域

[0001] 下面通常涉及分子成像。虽然针对计算机断层摄影(CT)的特殊应用进行描述，但还涉及其他医学成像和非医学成像应用。

背景技术

[0002] 计算机断层摄影(CT)扫描器生成指示检查中的对象的x射线衰减的图像。在CT扫描器中采用的x射线管典型地产生具有单一且相对较宽的能量谱的x射线。类似地，如果有的话，在这样的系统中采用的探测器典型地提供关于所探测的辐射的能量谱的有限的信息。虽然这些扫描器提供关于检查中的对象的内部结构的有价值的信息，但这些扫描器对于提供关于对象的材料组成的信息的具有有限的能力，尤其是在不同的化合物具有类似的辐射衰减的情况下。

[0003] 由于不同的化合物能够以不同的方式改变衰减的辐射谱，因而建议将谱CT扫描作为一种用于改进材料分离能力的技术。构思为利用两个或更多不同的x射线谱来扫描或使用提供谱信息的探测器来采集数据。确定检查中的对象的材料组成的能力能够具有各种应用。与本文所描述的新方法特别相关地，两种或更多种重(heavy)造影材料类型即使在身体中同时地呈现，也能够良好地彼此区别。

[0004] 一种用于获得具有多个能量通道或窗的数据的技术是在连续的帧中的多个值(例如，140kV和80kV)之间切换x射线管电压。另一技术是在x射线管之后提供辐射滤波器，其中，滤波器在连续帧之间交替。另一技术使用多能量探测器，例如基于若干个闪烁体层的那些探测器。另一技术使用两个独立的x射线管和相同的扫描器上的两个探测阵列。再一技术使用光子计数探测器，例如基于直接转换探测器或耦合至高增益光敏探测器的快速闪烁体的那些探测器。

[0005] 一个用于处理谱CT数据的策略是在重建步骤之前对投影测量结果执行材料分解。第二策略是在从每个能量窗重建的图像上执行后处理操纵。

[0006] 相似的类比存在于磁共振成像(MRI)的领域中。通常，使用强大的磁场使(一般)身体的水中的氢原子或其他恰当的元素的核磁化对齐。射频场用于系统地更改该磁化的对齐，使得氢(或其他元素)核产生可由扫描器探测的旋转磁场。能够由另外的磁场操纵该信号，以建立足够的信息来构建身体和特殊的造影材料的图像。MRI还能够感测核自旋相对于高磁场的弛豫的独特特征。感测磁场方向上的自旋-点阵弛豫的成像协议被称为T1加权，并且，感测垂直于磁场方向上的旋间弛豫的协议被称为T2加权。测量T1和T2特性这两者能够有助于更好地区别身体中同时呈现的不同造影材料的类型。

[0007] 相似的类比还存在于核医学和单光子发射断层摄影(SPECT)的领域中。通常，将放射性同位素材料施予至受试者，所述放射性同位素发射具有特征能量谱的伽马光子。辐射探测器探测这些光子并测量其能量。如果每种放射性示踪剂发射具有不同能量谱的光子，则能够鉴别身体中同时呈现的两种或更多种不同类型的放射性示踪剂。

[0008] 提到CT，在扫描之前，将诸如静脉注射的碘化造影剂的造影剂施予至患者，以便在所得图像中使某些解剖结构(例如血管)相对于其他解剖结构(例如周围组织)在视觉上增强或视觉上增强功能信息(例如血液流动)。CT中的造影剂一般基于重元素，其辐射衰减比生物组织的辐射衰减大得多。经常使用的其他造影剂的示例包括基于钡、硫酸钡、泛影葡胺以及钆的造影剂。提出了诸如金和铋的基于更重的元素的其他造影材料。对于更特定的结构，诸如肿瘤、斑块或者血栓，一个最近的趋势是使用靶向的造影剂。这样的试剂设计为在能够指示特定的功能、解剖或者医学状况的期望的生物靶标处积累。已表明，能够相互区别在同一受试者中一起使用的不同的造影材料类型，并且，不同的造影材料类型能够在谱CT使用中在同一扫描期间指出不同的生理功能。

[0009] 令人遗憾的是，一些造影材料还在靶标不存在的身体的其他区域中分布和/或积累。例如，利用包括重元素纳米粒子的靶向造影剂，粒子倾向于由与靶标无关的巨噬细胞捕获。结果，所得图像可以包括高对比背景噪声和/或假阳性积累部位。这样的试剂的另一缺点是，直到这样的试剂被洗掉并且基本上仅在靶标部位处留下造影剂为止的循环时间可能太长。另一个可能的问题是，由于医学成像装置的实际限制，靶标部位的浓度或附着于靶标部位的造影材料单元的浓度对于功能分子成像而言可能不够高。发明内容

[0010] 本申请的方面解决上面所提到的问题及其他。

[0011] 根据一个方面，一种成像系统，包括：辐射源，其发射贯穿检查区域的辐射；以及探测器，其探测贯穿检查区域和置于其中的受试者的辐射，并且，产生指示所探测的辐射的能量的信号。数据选择器，其基于与施予至受试者的造影剂的第一和第二谱特性对应的能量谱设置而能量鉴别信号，其中，造影剂当附着于靶标时具有第一衰减谱特性，而当未附着于靶标时具有第二不同的谱特性。重建器基于第一和第二谱特性而重建信号，并且，生成指示靶标的体积图像数据。

[0012] 在另一方面，一种方法，包括：通过寡核苷酸结构的杂交链反应而改变生化成分或附着于其的合成成分的衰减的x射线辐射的谱来检测生物样本中的生化成分，所述寡核苷酸结构涉及具有不同的x射线衰减谱响应的至少两种不同的纳米粒子。

[0013] 在另一方面，一种方法，包括：通过寡核苷酸结构的杂交链反应而改变生化成分或附着于其的合成成分的核磁共振信号来检测生物样本中的生化成分，所述寡核苷酸结构涉及具有不同的核磁共振响应的至少两种不同的纳米粒子。

[0014] 在另一方面，一种方法，包括：通过寡核苷酸结构的杂交链反应而改变由放射性衰变发射的平均伽马光子能量来检测生物样本中的生化成分，所述寡核苷酸结构涉及至少两种不同的纳米粒子。

[0015] 在另一方面，一种方法，包括可由成像模态检测的造影材料，其中，造影材料在与特异性生物靶标结合时自发地改变至少一个可探测的特性。

[0016] 在另一方面，一种方法，包括将探针施予至待扫描的受试者，探针包括仅与选定的生物靶标结合的靶向区域和当探针与特异性靶标结合时可接近以便进行杂交的起始子区域。还将至少两种HCR 单体成分施予至受试者，该HCR单体成分在起始子区域暴露时在链反应中与起始子聚合，并且，将包括两种接合的不同粒子的至少一种成分施予至受试者，所述粒子中的每一种由不同的材料制成，其中，每种粒子在扫描数据中表现出不同的响应，并且，只有第一粒子仍然与聚合的HCR复合物杂交，而第二粒子与聚合的HCR复合物分离。该方法还包括使用检测两种不同粒子的浓度的空间和时间特性的成像装置来执行扫描；以及基于扫描数据而生成反映两种不同的材料的聚集的信息。在本文内，术语“寡核苷酸结构”具有与术语“HCR单体”或仅仅“单体”相同的意思。

[0017] 在另一方面，一种方法，包括：施予试剂，该试剂包括至少两种不同的亚稳HCR单体类型的多个分子单元，其中，单体类型中的至少一种接合至两种不同的纳米粒子，作为HCR过程的结果，第一纳米粒子仍然附着于所生成的HCR聚合复合物，而第二纳米粒子与复合物分离，基于衰减的x射线辐射的谱特性而检测两种纳米粒子的相对浓度。

[0018] 在另一方面，一种方法，包括：施予试剂，该试剂包括至少两种不同的亚稳HCR单体类型的多个分子单元，其中，单体类型中的至少一种接合至两种不同的纳米粒子，作为HCR过程的结果，第一纳米粒子仍然附着于所生成的HCR聚合复合物，而第二纳米粒子与复合物分离，基于核磁共振特性而检测两种纳米粒子的相对浓度。

[0019] 在另一方面，一种方法，包括：施予试剂，该试剂包括至少两种不同的亚稳HCR单体类型的多个分子单元，其中，单体类型中的至少一种接合至两种不同的放射性粒子，作为HCR过程的结果，第一纳米粒子仍然附着于所生成的HCR聚合复合物，而第二粒子与复合物分离，基于由伽马相机发射的伽马光子能量而检测两种放射性粒子的相对浓度。

[0020] 在阅读并理解下面的详细描述的基础上，本领域普通技术人员将意识到本发明的更进一步的方面。附图说明

[0021] 本发明可以采取各种部件和部件的布置的形式，并且，可以采取各种步骤和步骤的安排的形式。附图仅出于图解说明优选实施例的目的，并不解释为限制本发明。

[0022] 图1图解说明成像系统；

[0023] 图2图解说明当附着至靶标时造影剂的谱性质发生改变的示例造影剂；

[0024] 图3图解说明图2的造影剂的x射线衰减曲线；

[0025] 图4-6图解说明示例方法；

[0026] 图7-14图解说明其他示例造影剂。

具体实施方式

[0027] 图1图解说明成像系统100，该成像系统100包括通常固定的扫描架102和旋转扫描架104，该旋转扫描架104由固定扫描架102可旋转地支撑。旋转扫描架104围绕检查区域106旋转，该检查区域106围绕纵轴或z轴108。诸如x射线管的x射线源110由旋转扫描架104支撑并发射辐射。准直器112对辐射束进行准直，以产生贯穿检查区域106的通常圆锥、扇形、楔形或呈其他形状的辐射束。辐射敏感探测器阵列116探测贯穿检查区域106的光子。所图解说明的探测器116是诸如直接转换探测器(例如Si、Ge、GaAs、CdTe、CdZnTe等)的能量分辨探测器或包括与光传感器光学耦合的闪烁体的基于闪烁体的探测器，或者，探测器116能够是基于多层闪烁体的探测器。可替代地，该探测器能够是非能量分辨探测器，并且，x射线源能够在不同的辐射谱之间切换。探测器116针对每个探测到的x射线光子或针对定义的离散读数内的总共接收到的x射线光子而生成诸如电流或电压的电信号。

[0028] 注射器118配置为在对象或受试者中注射或施予造影剂以便进行扫描。造影剂能够可替代地由临床医师等手动地施予。合适的造影剂包括当附着于靶标时造影剂的x射线衰减谱响应发生改变的造影剂。这样的造影剂允许区分靶标处的造影剂积累、背景造影剂以及除了靶标之外的区域的造影剂积累。如下面更详细描述地，这样的造影剂的示例包括基于杂交链反应(HCR)生物传感器技术和与纳米粒子的交互的造影剂。合适的纳米粒子的示例包括但不限于碘和铋。在一个实例中，这样的试剂基于仅当与特异性靶标相结合时以链反应的方式聚合的合成分子(DNA单体)。这样的试剂促进改进探测特异性，并且，允许靶标处的探测放大，从而改进灵敏度。

[0029] 采集器120采集电信号，并且，生成指示所探测的辐射的强度和能量谱的数据流。数据选择器122选择所接收的数据而在诸如预定义的能量窗的所要求的能量谱集中表示它们，以便进行进一步处理。能量谱控制器126设置探测系统或辐射源中的所要求的能量谱的可调整的特性。能量谱控制器126可以用于设置两个或更多能量窗或根据造影剂中的纳米粒子的衰减特性而设置所发射的辐射，这可能相对于以别的方式设置能量谱的配置使灵敏度增加。数据处理器128根据要求在重建之前进一步处理数据。图像重建器134选择性地基于谱特性来重建所探测的信号，以产生指示所扫描的对象的图像或其他信息。

[0030] 诸如躺椅的对象支撑物136支撑检查区域106中的患者或其他对象。对象支撑物136可移动，以便将对象相对于检查区域106引导，从而进行扫描程序。通用计算机用作操作者控制台138。控制台138包括诸如监视器或显示器的人类可读输出设备以及诸如键盘和鼠标的输入设备。常驻在控制台138上的软件允许操作者经由图形用户界面(GUI)或以别的方式与扫描器100交互。这样的交互可以包括基于所施予的造影剂、例如基于造影剂中包括的纳米粒子而选择合适的扫描协议、设置与造影剂对应的能量鉴别阈值等。

[0031] 处理部件140能够处理由扫描器100生成的投影和/或图像数据。在该示例中，处理部件140与扫描器100分开显示，并且，处理部件140能够是工作站、计算机等的一部分。处理部件140能够是扫描器100本地的(如图所示)或定位成远离扫描器，包括分布式处理系统的部件等。在另一实施例中，处理部件140是控制台138的一部分。图解说明的处理部件140包括工具库142，该工具库142包括用于处理投影和/或图像数据的一个或多个工具144。下面提供若干个合适的处理的示例。将意识到，下面的示例是出于解释的目的而提供的，并非限制。

[0032] 工具144中的至少一个能够基于谱性质区分造影剂中的两种或更多种纳米粒子。另外，工具144中的至少一个能够计算两种或更多种纳米粒子之间的衰减比和/或在诸如患者、生物样本等的扫描对象或受试者中的至少两个不同位置处的纳米粒子中的至少一个的绝对值等。结果能够以霍斯菲耳德单位按预先校准的标度和/或以别的方式呈现。在使用有限的枝晶生长HCR时，能够使用与许多成分生成有关的预先已知的因素来确定靶向部位的定量评估。工具144中的至少一个能够指示探测到HCR过程的初始时间。

[0033] 工具144中的至少一个能够估计并呈现置信水平，以便评估不同的元素。这可以包括评估生物靶向部位的局部和整体的浓度或量。工具144中的至少一个能够自动地评估靶向材料，并且因此自动地评估生物靶向部位。这可以包括使用解剖先验信息。例如，如果预期靶向材料在特定器官中出现，而不是在其他器官中出现，则能够在计算置信水平中对该信息进行加权。工具144中的至少一个能够计算在连续或灌注扫描中的纳米粒子的存在的相对和/或绝对改变率。这样的信息能够以各种方式呈现，例如数字上、经由灰度和/或色彩叠加和/或半透明着色叠加的变化的视觉上呈现。

[0034] 变型及其他实施例。

[0035] 在一个实例中，造影剂包括至少两种K边缘材料。如本文所使用地，K边缘材料是指包括具有K边缘能量的重元素的材料，所述K边缘能量在CT成像中使用的辐射能量谱范围内。经由示例，纳米粒子之一能够包括诸如银、铟、碘、钡、钆等的具有25-55keV范围内的能量的K边缘材料，并且，另一种纳米粒子能够包括诸如钨、铂、金、铊、铋等的具有69-95keV范围内的能量的K边缘材料。在这样的实例中，能量谱控制器126能够用于根据K边能量设置并优化发射或探测的有关能量谱。合适的材料的示例包括但不限于银、铟、碘、钡、钆、钨、铂、金、铊以及铋。

[0036] 如上面所提到地，还将意识到，可以另外或可替代地使用其他成像模态。在采用不同的模态时，造影剂包括与特定的成像模态有关的纳米粒子或其他粒子。

[0037] 通过非限制性示例，利用MRI成像，粒子之一能够基于具有主要的T1作用的钆，并且，第二粒子能够基于具有主要的T2作用的铁氧化物。能够利用对T1和T2特性这两者进行感测并加权的合适的MRI技术来区分两种不同的粒子。例如，在一个实例中，能够通过T1和T2感测的组合而进行粒子的区分，其中，T1成像指示一个已知的磁共振性质，T2成像指示不同的已知的性质。各种序列能够用于强调T1和/或T2特性。也能够执行组合的序列。另一选择是使用均表现出T1特性或可替代地均表现出T2特性的两种不同的造影元素，T1响应和T2响应是适当不同的且可区分的。合适的材料的示例包括但不限于钆和铁氧化物。

[0038] 关于核医学，粒子能够由两种不同的放射性同位素制成，该放射性同位素适合于由伽马相机和SPECT探测。例如，一个粒子能够基于主要发射140keV伽马光子的放射性Tc99m，第二粒子能够基于主要发射70keV伽马光子的T1-201。能够利用已知的双同位素核医学的技术来区分两种成分。例如，双同位素扫描表现为一种通过使用Tc99m和T1201放射性同位素这两者来评估静息和压力功能的心脏核医学中的实用方法。也能够使用单光子发射核医学中常见的若干个其他同位素。

[0039] 关于荧光和/或拉曼光谱和/或其他光学成像技术，粒子能够具有不同的光学响应，每个粒子在不同的谱中。能够由光学装置探测谱的相对强度。

[0040] 如上面简单地提到地，合适的造影剂包括当附着于靶标时造影剂的x射线衰减谱响应发生改变的造影剂，包括基于杂交链反应(HCR)的造影剂。HCR是一种针对合成核酸分子以链反应方式进行经触发的杂交的方法(与构造生物DNR或RNA的块类似)。该过程从特殊的亚核酸结构开始，只有在最初由唯一的核酸起始子链触发时该亚核酸才能够改变其形式并且在链反应事件中将一个与另一个结合。起始子链只有在与特异性生物靶标结合时才变得可接近以便进行杂交，一般由探针分子介导。

[0041] 前面提到的造影材料可以包括其中两种不同的生化成分或纳米粒子最初附着在一起的造影剂，并且，只有在发生与特异性靶标结合的链反应时，才将纳米粒子之一从杂交的成分释放至周围。结果，造影剂的x射线衰减谱响应发生改变，并且，释放的纳米粒子不影响靶标区域的x射线衰减谱响应。关于图2和3图解说明这一点。

[0042] 最初，参考图2，造影剂包括具有第一HCR成分202以及附着于该第一HCR成分202的第一和第二纳米粒子204、206的结构200。第一纳米粒子204具有第一x射线衰减谱响应，第二纳米粒子206具有第二x射线衰减谱响应，并且附着于HCR成分202的纳米粒子204、206的组合具有第三x射线衰减谱响应。连同图3对此进行显示，在图3中，y轴代表低能量窗图像的衰减(以霍斯菲耳德单位(HU))，x轴代表高能量窗图像的衰减(以HU)。
第一曲线302示出第一纳米粒子204的谱响应；第二曲线304示出第二纳米粒子206的谱响应；而第三曲线306示出纳米粒子204、206的组合的谱响应。

[0043] 关于图2和3这两者，如212处所示地，结构200的一些附着于起始子208，该起始子208附着于特异性靶标210。一些另外的结构200附着于已经如214处所示直接地或如216处所示间接地附着于靶标210的结构200的结构200。当结构200如此附着时，释放纳米粒子之一、例如纳米粒子206，并且，如308处所示，x射线衰减谱响应遵循第一曲线302。
在图解说明的示例中，相对较高浓度的结构200由巨噬细胞218捕获，相对较低浓度的结构
200在血液220中循环。所释放的纳米粒子206也可以由巨噬细胞218捕获或在血液220中循环。分离的纳米粒子206的谱响应遵循曲线304，并且，非反应结构200的谱响应遵循曲线306，包括如310处所示的巨噬细胞218中的结构200和如312处所示的在血液220中循环的结构200。

[0044] 这样，可以改进探测特异性。另外，聚合能够线性地或指数地增长，并且，理论上，只要可获得新结构200的供应或直到引入猝灭成分为止。这样，可以改进探测灵敏度。

[0045] 下面图解说明各种方法。将意识到，其中描述的动作是非限制的。这样，在其他实施例中，动作的顺序可以不同。此外，其他实施例可以包括更多或更少的动作。

[0046] 图4图解说明第一方法。在402，将分子探针施予至对象或受试者。在一个实例中，分子探针包括适于特异性地与选定的生物靶标结合的靶向区域和当探针与特异性靶标结合时可接近以便进行杂交的HCR起始子区域这两者。该探针可以是能够探测并结合至特异性靶标的分子。例如，该探针能够是肽、适体、抗体或其片段、核苷酸链或具有附着于其并且当探针附着于期望的靶标时暴露的HCR起始子DNA链的小分子。在404，将HCR单体成分施予至对象或受试者。在一个实例中，在由暴露的起始子链触发之后，HCR单体成分能够以链反应的方式聚合。

[0047] 在406，将造影剂施予至对象或受试者，该造影剂包括的结构具有至少两种具有不同的谱特性的粒子。如本文所描述地，这样的试剂能够改变其谱特性，例如，从而在附着于起始子时具有一个谱特性，而在未附着于起始子时具有另一谱特性。将意识到，造影剂能够与HCR单体之一组合，或者，其能够是独立于HCR单体的另外的成分。在408，对对象或受试者进行扫描，并且，对得到的投影数据进行重建以生成图像数据。任选地，在410，能够将猝灭剂施予至患者以抑制进一步的HCR反应。在推移了预定的时间间隔之后施予猝灭剂，然后是来自图像数据的特定指示，或者其他。在412，基于图像数据生成图像。这样的方法可以进一步改进探测特异性及灵敏度。

[0048] 图5图解说明另一方法。在502，将探针起始子施予至对象或受试者。在504，在允许起始子附着于靶标部位的合适的时间延迟之后，将包括具有如本文所描述的纳米粒子的HCR成分的造影剂施予至对象或受试者。在一个实例中，时间延迟为分钟、小时等的数量级。在另一实例中，例如，在只有当探针附着于靶标部位时才能够暴露起始子的情况下，能够同时地施予起始子和造影剂。在506，在允许造影剂聚集在靶标部位处的合适的时间延迟之后，对对象或受试者进行扫描。任选地，在508，能够施予反应猝灭剂。在510，处理得到的图像数据。这可以包括使用算法和/或软件工具的手动和/或自动分析，结果提供关于对象或受试者的临床、生理和/或功能信息。这样的信息能够存储和/或以各种方式对临床医师呈现。这样的方法可以改进探测特异性和灵敏度。

[0049] 图6图解说明另一方法。在602，将探针起始子施予至对象或受试者。在604，在合适的时间延迟之后，将包括具有如本文所描述的纳米粒子的HCR成分的造影剂施予至对象或受试者。在606，在合适的时间延迟之后，扫描对象或受试者。在608，确定是否将执行另一扫描。如果是这样的话，那么，在601，确定是否将施予更多造影剂。如果是这样的话，那么，重复动作604-608。如果不是这样的话，那么，重复动作606-608。如果不再执行扫描，那么，在612，能够给予任选的猝灭剂。在每次扫描之后和/或在程序之后对得到的图像数据作为单独的和/或组合的扫描信息进行处理并呈现。在一个非限制性的实例中，该方法允许随时间跟踪改变和/或识别HCR过程开始的时间，例如，以便确定何时施予猝灭剂。

[0050] 将意识到，能够结合诸如跟踪治疗(例如，化疗)和/或其他药物的活化和/或作用的药物跟踪而使用其他方法。在这种情况下，在药物变得活化时或药物进行其期望的生理反应时药物成分能够使HCR起始子链暴露。如果期望的话，能够在临床工作流的第一步骤中将治疗剂施予至患者。起始子链可以是治疗药物的一部分，或者，在起始子链连接至靶向药物成分的不同的成分的情况下，起始子链能够在随后的步骤中施予。在执行连续扫描时，能够例如基于来自成像扫描的指示和/或以别的方式将一个或多个另外的药品施予至患者。这可以允许以受控的方式施予药品。能够将该途径与光动力治疗和/或其他应用组合。关于光动力治疗，使光敏剂转化，并且该光敏剂只在吸收局部施予的特定外部光时才变得对细胞有毒。该药物的构象转化能够用于设计特异性HCR起始子暴露。

[0051] 下面提供合适的造影剂的更详细的讨论。

[0052] 通常，结构200附着于靶标210涉及从稳定的单体发夹结构或其他更复杂的核酸结构开始的核酸分子的经触发的链杂交。在一个实例中，稳定的单体发夹结构在由核酸起始子链触发时经历杂交事件的链反应以形成带切口的螺旋状物。短环对互补单链核酸的侵袭有抵抗作用，这允许以环的形式存储势能。在触发的构象改变允许环中的单链基与互补链杂交时，释放势能。

[0053] 触发改变的起始子208只有被靶标210活化时才可接近以便进行杂交。例如，起始子208能够耦合至另一分子成分，该分子成分检测靶标210且仅在那时暴露起始子208。HCR成分包括通过特异性DNA单体而附着在一起的至少两种不同的重元素纳米粒子类型。
只有在发生与期望的生物靶标结合的链反应时才将仅一种类型的纳米粒子单元从杂交成分释放至周围。设计为附着于聚合的HCR复合物的第一纳米粒子单元至设定为被释放的第二纳米粒子单元之间的初始连接能够通过亚稳弱链接。为了促进HCR聚合期间的一种纳米粒子类型的释放，弱链接可以具有仅在HCR发生时暴露的更强的竞争对手(competitor)链接。在一个实例中，这包括以在能量方面或熵方面更优选的另一杂交构型代替一种杂交的DNA构型。

[0054] 接下来描述各种合适的亚稳弱链接。在一个实例中，开放链与发夹结构单体的一部分的互补闭环链较弱地杂交。该构型基于发夹结构单体的第一环段与第二互补的自由链段之间的相对较弱的杂交。对环段的较弱的吸引的现象被称为“吻合(kissing)发夹结构环”。两段中的互补的核苷酸相互吸引。然而，环拓扑结构禁止在能量方面优选的杂交结构的通常的双螺旋缠绕。当具有与环段相同的核苷酸序列的自由竞争的链段变得可获得时，与环杂交的第二自由段优选从环分开并与相同的互补自由链杂交。两个随后的杂交链创建在能量方面优选的双螺旋。利用该途径，两种不同的纳米粒子单元最初都附着于属于第一类基本HCR成分的单体。属于第二类基本HCR成分的单体不具有附着的纳米粒子。在发生HCR过程时，两个纳米粒子之一仍然连接至聚合的HCR复合物，另一个纳米粒子与复合物分离并释放至周围。

[0055] 在另一实例中，三个连接的链实现的能量存储创建“T”接头形状。该构型基于存储以T接头形状存储能量。在这种情况下，初始结构包括杂交在一起的三条链，留下不能完全地杂交或缠绕的中间的区域。当在HCR过程期间暴露与三条链之一互补的正确的开放链时，可获得新的在能量方面优选的构型，该构型包括双螺旋的两个分离的单元，以代替“T”形状。为了实现这样的结果，三条链之一应当与新暴露的链互补，并且，其他两条链应当互相互补。利用该途径，基本HCR成分最初不具有附着的纳米粒子。分离的单体成分使两个不同的纳米粒子保持在一起。两种纳米粒子类型以这样的方式连接，即在发生HCR过程之后，一种纳米粒子连接至聚合的HCR复合物，而另一种纳米粒子与复合物分离并释放至周围。在某些场景下，由于纳米粒子成分能够独立于基本HCR成分施予，因而该选择可能具有优点。两个纳米粒子接合为与基本HCR单体不同的单元还能够通过使用前面提到的自由链连接至环链的弱链接而进行。也能够通过使用基于如下描述的链交换的弱链接而进行。

[0056] 另一示例涉及链交换，在链交换中，仅在HCR期间暴露连接至更长的链中的互补部分的短链，其中，另一完整的互补链与较长链匹配。该构型基于第一链段与第二较短段之间的相对较弱的杂交，该第二较短段仅与在HCR期间变得可获得的第一较长段的核苷酸序列的一部分互补；将该相对较弱的杂交与第一长段与完整的互补段的完全杂交相比较。链交换经由随机行走分支迁移而进行。由于在该过程结束时实现双螺旋的大的稳定性，因此实现能量的增益。在一些研究中，链交换也被解释为熵驱动过程。在第二较短链从第一较长链(现在与互补的较长链完全杂交)中的互补的部分分开之后，几乎没有机会再次附着于第一较长链，这是因为不可获得自由粘性末端(支点)以开始分支迁移过程。该情形进一步增加最后的杂交状态的稳定性。

[0057] 如上面简单地讨论地，能够在预定的条件下选择性地终止HCR聚合。例如，能够通过停止HCR成分的供应并去除剩余的成分而终止聚合。在另一实例中，如上面所提到的，能够通过供应恰当的猝灭剂而终止聚合。例如，在基本的两个成分的HCR形式中，突然供应与起始子链互补的简单链能够终止生长过程。在那种情况下，包括在HCR过程期间暴露的那些链的所有自由起始子链将与新链杂交。在又一实例中，聚合可能具有有限指数枝晶生长并在例如对所有单体代进行杂交之后自终止。

[0058] 提供示例。

[0059] 最初，参考图7，造影剂包括结构700，该结构700包括第一HCR成分的第一分子单元或单体702以及附着于其的第一和第二纳米粒子704、706。造影剂还包括未附着于纳米粒子的第二不同的HCR成分的第二分子单元或单体708。第一单体702附着于起始子710，起始子710附着于靶标712。结果，纳米粒子之一706与结构700分离并释放至周围，另一纳米粒子704仍然附着于聚合的HCR复合物714。第二单体708附着于第一单体702，第一单体702附着于起始子710。对此进行重复，下一个第一单体702附着于第二单体708而非起始子710。

[0060] 图8结合结构700图解说明这样的聚合的第一示例。如图所示，第一纳米粒子(N1)704经由强大稳定的连接而附着于第一单体(H1)702，而第二纳米粒子(N2)706经由强大稳定的连接而接合至发夹结构部分，该发夹结构部分经由亚稳弱链接707而连接至第一单体702。在图解说明中，字母指示不同的DNA单体段。标有星号(“*”)的字母与相应的未标记的字母互补。成分702和708在没有起始子(i)710的情况下是稳定的，该起始子710在702的粘性末端(也被称为“支点”)处成核，并且，经历不偏的链移位交互以打开发夹结构。702的新暴露的粘性末端在708的粘性末端处成核，并且，打开发夹结构以暴露与起始子710序列相同的708上的粘性末端。这样，起始子710的每个副本能够在改变单体
702和708发夹结构以形成带切口的双螺旋之间传播杂交事件的链反应，放大起始子结合的信号。

[0061] 能够可替代地如下描述以上内容。由于起始子d*e*的存在而导致H1的d段附着* * *于起始子的d 段。起始子的e 由于存储在H1的环f中的能量而打开H1的配对ee。H2的* * *
粘性末端f 只有在环f打开时才能够附着于H1的段f。然后，H1的段eb 由于存储在H2* *
的环d 和c中的能量而打开H2的段eb。当环c打开时，该环c附着于H1的段c(其最初附着于接合至N2的发夹结构单体的环c)。因为两个开放互补段之间的连接比开放段至环的连接更强，因而发生代替。在该过程之后，N2不在附着于HCR复合物。当H2打开时，其* * *
段de 形成新的起始子。注意到，段c和c 相对较长(相对于发夹结构中常见的环段)，以使得能够将开放段亚稳连接至环。段d和f相对较短，从而当段d和f以闭合环形式时，开放互补段不能附着于段d和f。

[0062] 图9结合结构700图解说明这样的聚合的第二示例。该示例和图8的示例的主要不同之处是第二纳米粒子N2的亚稳弱连接通过能够由链交换过程代替的短段的杂交而进*行。N2通过短段c而连接至H1，该短段c与H1的c 杂交。H2包含由c段和k段制成的*
环。在HCR过程期间，H2的环kc打开。k首先与H1的k 杂交。H2的开放环的随后的c段通过链交换过程而代替接合至N2的c段。N2与HCR复合物分离的新构型在热力学方面更优选。

[0063] 图10图解说明一变型，其中，造影剂包括纳米粒子704、706未附着于第一HCR成分708的结构1000。作为替代，纳米粒子704、706经由单体1002而耦合。两个纳米粒子704、706连接至单体1002，从而纳米粒子之一706分离并被释放至周围，而纳米粒子704仍然连接至聚合的HCR复合物714。该实施例允许纳米粒子704、706和HCR成分702、708的单独施予。

[0064] 图11结合结构1000图解说明第一示例。由于起始子d*e*的存在而导致H1的d* * *段附着于起始子的d。起始子的e 由于H1的环f中存储的能量而打开H1的配对ee。H2* * *
的粘性末端f 只有在环f打开时才能够附着于H1的段f。然后，H1的段eb 由于存储在* * *
H2的环d 和c中的能量而打开H2的段eb。H2的段de 打开并形成新的起始子。H2的命*
名为a的环仍然闭合。当呈现具有两个纳米粒子的成分时，接合至N1的c 成分附着于在*
杂交至HCR复合物中之前为H2中的闭合环的c段。纳米粒子成分中的g 段由于存储在a* *
环中的能量而打开HCR复合物中的gg 段。然后，H2的a段附着于纳米粒子成分的a，以代替接合至N2的发夹结构的a环。由于两个开放互补段之间的连接比开放段至环的连接更*
强而发生代替。在该过程之后，只有N1附着于HCR复合物。注意到，在该示例中，段a和a相对较长(相对于发夹结构中的常见的环段)，这允许开放段至环的连接。段c、d和f相对较短，从而当段c、d和f以闭合环形式时，开放互补段不能附着于段c、d和f。

[0065] 图12结合结构1000图解说明另一示例。该示例和图11的示例的主要不同之处是N2的亚稳弱连接通过能够由链交换过程代替的短段的杂交而进行。N2通过短段a而连*接至H1，该短段a与接合至N1的a 杂交。H2包含由a段和k段制成的环。在HCR过程期*
间，并且，在存在纳米粒子成分的情况下，H2的环ka打开。k首先与接合至N1的k 杂交。
H2的开放环的随后的a段通过链交换过程而代替接合至N2的a段。N2从HCR复合物分离的新构型在热力学方面更优选。

[0066] 图13图解说明基于T接头的亚稳连接的示例。段a1、a2和a3具有完全相同的核苷酸序列，并且，索引仅帮助讨论(针对互补段而作出相同的约定)。N1和N2最初通过T*形状的杂交结构而连接。环a3a3 是HCR成分之一的一部分。当环闭合时，构建环的两个互补段倾向于将一个段吸引至另一个段。然而，两个互补段由于环拓扑结构而不能完全杂交。
* * * *
当环在HCR过程期间打开时，g将附着于g，a2附着于a3，a2 附着于a3，然后a1附着于a1。
在该过程结束时，N1附着于HCR复合物，N2分离。新构型由于包括两个双螺旋部分以代替不能充分缠绕的T形状而更优选。

[0067] 图14图解说明经历指数生长聚合的HCR成分的示例。指数生长可以增加靶标放大和探测灵敏度。如图所示，存在4个HCR成分Q1、Q2、E1和E2。N1的纳米粒子类型永久地附着于Q2和E2这两者的末端，并且，N2纳米粒子类型由短链较弱地附着于Q2和E2这两者中的粘性末端的部分。在Q2和E2中，最初暴露粘性末端的部分。在存在起始子的情况*下，Q1和Q2形成一个HCR分支。当Q1中的f环打开时，该f环附着于Q2的f，同时断开部分互补链(接合至N2)。经由短段与和更多核苷酸部位互补的另一新的较长段的链交换而发生替代。Q2的开放c环起动E1和E2的另一HCR分支，再次释放N2纳米粒子。E2的*
开放d 环起动Q1和Q2的新分支。

[0068] 已参考优选实施例描述本发明。在阅读并理解前述详细描述的基础上，其他人可以进行修改和变更。意在将本发明构造为包括所有这样的修改和变更，只要它们落入所附权利要求或其等价物的范围内。

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