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具有CCR10拮抗活性的模板固定的拟肽

阅读：598发布：2021-03-06

专利汇可以提供具有CCR10拮抗活性的模板固定的拟肽专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且如说明书和权利要求中定义的通式(I)的新的模板固定的β‑发夹拟肽，其中单一元件T或P是以任一方向连接的α‑ 氨基酸残基，取决于它们在链中的位置，具有拮抗受体CCR10的性质。它们可用作药物来治疗或预防真皮和皮肤病症、炎症、过敏性病症、呼吸疾病、胃肠道疾病、眼病、血液病和癌症。这些β‑发夹拟肽可通过基于混合的固相和溶液相合成策略的方法来制备。，下面是具有CCR10拮抗活性的模板固定的拟肽专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式(I)的化合物
其中单一元件T或P以任一方向从羰基(C＝O)附着点连接至下一个元件的氮(N)，并且其中
T1是DPro；DPip；或DAze；
T2是Pro；DPro；Oic；Pip；Tic；Tic(7OH)；Thz；Thz(5,5Me2)；Pro((4S)F)；Pro(5,5Me2)；
Pro((4S)cHex)；Pro((4R)Ph)；Pro((4R)Bn)；Pro((4R)4BrBn)；Pro((4R)3CNBn)；Hyp(Ph)；
Hyp(Bn)；Hyp(4BrBn)；Hyp(3CNBn)；Hyp(4CNBn)；Hyp(CONHPh)；或(4S)-Hyp(Bn)；
P1和P3独立地是：
Phe；Phe(4Cl)；Phe(4F)；Phe(4CN)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(4COOMe)；Trp；
Trp(5OH)；Trp(6Cl)；Tyr；Tyr(Me)Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；Tyr(4MeOCOBn)；hTyr；Ala(2DL
呋喃基)；Ala(2Quin)；2Nal；Nle(6OBn)；Trp(7Aza)；Cha；Bip；Bbta；或OctG；
P2是Aib；Ac3c；Ac4c；Cyp；Chx；Chx(4oxo)；Ac7c；Ac8c；DLAtc；Deg；或4,4-AC-ThioTHP；
P4是Arg；hArg；Ala(Ppz)；Thr；alloThr；Gln；Gln(iPr)；Gln(cPr)；Glu(Ala)；Glu(DAla)；Glu(Arg)；Glu(DArg)；Glu(Glu)；Glu(Gly)；Glu(His)；Glu(Leu)；Glu(DLeu)；Glu(2Nal)；Glu(Sar)；Glu(Trp)；Glu(DTrp)；Cys；hCys；Ser；hSer；Ser(Me)；hSer(Me)；Thr；
Met；Met(O2)；Lys；hLys；Lys(Ac)；Lys(Me)；Lys(Bz)；Lys(Nic)；Lys(4Oxa)；Lys((5R)OH)；
Dap；Dap(MeO(CH2)2)；Dap(CONH2)；Dap((MeO(CH2)2)2)；Dab；Dab(Ac)；Dab(morphCO)；Dab(MePpzCO)；Dab(MEMCO)；Dab(MeO(CH2)2NHCO)；Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)；Dab(MeSO2)；Dab(4Me2NPhSO2)；Dab(Dab)；或Dab(SN13)；
或His；hHis；2Pal；3Pal；或4Pal；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其选自：
环(-Trp-Aib-Trp-Arg-DPro-Tic-)；
环(-Trp-Aib-Trp-Dab-DPro-Tic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic(7OH)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)F)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Thz-)；
环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Thz-)；
环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic-)；
环(-2Nal-Cyp-Trp-Gln-DPro-Tic-)；
环(-2Nal-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pip-)；
环(-Trp(5OH)-Chx-Trp(5OH)-Arg-DPro-Oic-)；
环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp(5OH)-Dap-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPip-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-2Nal-Dab-DPip-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-2Nal-Gln-DPro-Oic-)；
环(-OctG-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Gln-Pro-Oic-)；
环(-Trp-Chx-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Ac3c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Ac4c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-4,4-AC-ThioTHP-Trp-Dab-Pro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Tyr(Me)-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Ala(2Quin)-Dab-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Arg-Aze-Tic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DAze-Tic-)；
环(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz(5,5Me2)-)；
环(-Trp-Atc-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Ala(2呋喃基)-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Ser-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Phe(4CF3)-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-DLTrp(7Aza)-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Tyr(Ph)-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)Bn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)4BrBn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)3CNBn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)cHex)-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-Pro-Pro(5,5Me2)-)；
环(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Ser-Pro-Hyp(Bn)-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPip-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Ph)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4CNBn)-)；
环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-Pro-Hyp(4BrBn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(CONHPh)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-alloThr-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-hArg-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-hCys-Pro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Gln(iPr)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-hSer(Me)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Ac)-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Bz)-Pro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Me)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Lys((5R)OH)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Nic)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Ala(Ppz)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Dab)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MEMCO)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeO(CH2)2NHCO)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dap(MeO(CH2)2)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dap((MeO(CH2)2)2)-DPro-Oic-)；
环(-Ph(4COOMe)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(3CNBn)-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPip-Oic-)；
D
环(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Ser-Pro-Oic-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Ser(Me)-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Thr-Pro-Oic-)；
环(-Bip-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-hTyr-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Bbta-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Nle(6OBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Tyr(4OHPh)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Tyr(Ph)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Tyr(4MeOCOBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Deg-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Ac7c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Chx(4oxo)-Trp-Dab-Pro-Oic-)；
环(-Trp-Ac8c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(morphCO)-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-Pro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeSO2)-DPro-Oic-)
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(4Me2NPhSO2)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Ac)-DPro-Oic-)；
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-Pro-Hyp-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dap-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(SN13)-DPro-Oic-)；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其选自：
环(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro(5,5Me2)-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-)；
环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-)；
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-DPro-Oic-)；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其选自：
D
环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(A55)-Pro-Oic-)；
环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab(A56)-DPro-Oic-)；
环(-Phe(3CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
D
环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-3Pal-Pic-Oic-)；
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1定义的式(I)的化合物的非对映异构体、差向异构体和对映异构体。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
7.具有针对CCR10受体的拮抗活性的根据权利要求1-5任一项的化合物。
8.根据权利要求1-5任一项的化合物，其选择性干扰CCR10受体及其天然配体CCL27和/或CCL28的天然活性。
9.包含权利要求1-5任一项的化合物或化合物的混合物以及药学惰性载体的药物组合物。
10.权利要求9的组合物，其为适合于口服、局部、经皮肤、注射、经粘膜或肺给药的形式。
11.权利要求9的组合物，其为适合于含服或直肠给药的形式。
12.权利要求9的组合物，其为适合于吸入给药的形式。
13.权利要求9的组合物，其为片剂、锭剂、胶囊、溶液、凝胶、膏药、霜、软膏、糖浆、悬浮液、喷雾剂、雾化剂或栓剂的形式。
14.权利要求9的组合物，其为液体的形式。
15.权利要求9的组合物，其为浆的形式。
16.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗或预防由CCR10的活性介导或维持的皮肤病症、代谢疾病、炎性疾病、神经疾病、呼吸系统疾病、胃肠道病症、眼病、血液病和癌症的药物中的用途。
17.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗或预防由CCR10的活性介导的与炎症、皮肤病症或癌症领域中的免疫应答相关的疾病或病况的药物中的用途。
18.根据权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗或预防由CCR10的活性介导的牛皮癣、特应性皮炎、接触性过敏和过敏性皮炎、史-约综合征、大疱性皮肤疾病、系统性红斑狼疮、系统性和多发性硬化、过敏性哮喘、关节炎、移植物抗宿主病、黑素瘤和皮肤淋巴瘤、胃肠道和眼睛的炎性过程的药物中的用途。
19.制备根据权利要求1-5任一项的化合物的方法，包括：
(a)将适当官能化的固体支持物偶联于氨基酸的适当N-保护的衍生物，在需要的终产物中，所述氨基酸处于如上文定义的位置T1或T2或P1至P4；所述N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样进行适当的保护；
(b)从步骤(a)中获得的产物中除掉N-保护基团；
(c)将由此获得的产物偶联于氨基酸的适当N-保护的衍生物，在需要的终产物中，所述氨基酸处于下一元件的位置T或P，按照通式(I)逆时针方向或顺时针方向的序列，以–COOH至–NH2的方向；所述N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样进行适当的保护；
(d)从由此获得的产物中除掉N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)，直至所有的氨基酸残基都已被导入；
(f)如果需要，选择性去保护一个或几个存在于分子中的被保护的官能团并化学地转化由此释放的反应性基团；
(g)使由此获得的产物从固体支持物脱离；
(h)使从固体支持物切割下来的产物环化；
(i)除掉存在于氨基酸残基的链的任何成员的官能团上的任何保护基团，如果需要，除掉分子中另外可能存在的任何保护基团；和
(j)如果需要，进行分子中存在的一个或多个反应性基团的另外的化学转化；
(k)如果需要，将由此获得的产物转化为药学上可接受的盐或将由此获得的药学上可接受的或不可接受的盐转化为式(I)的相应的游离化合物或转化为不同的药学上可接受的盐。
20.权利要求19的方法，其用于制备根据权利要求5的立体异构化合物，其中使用手性起始材料的立体异构体。

说明书全文

具有CCR10拮抗活性的模板固定的拟肽

[0001] 本发明提供了拟肽，其中掺入了如下文定义的4个α-氨基酸残基的链，所述拟肽附着至模板，所述模板提供β-发夹样构象的特异性结构限制。这些模板固定的β-发夹模拟物具有针对CCR10受体的拮抗活性，因此对于多种疾病和病症的治疗是有用的，例如炎性皮肤疾病、过敏性哮喘、胃肠道/结肠疾病、某些黑素瘤、皮肤淋巴瘤，或由CCR10的活性介导或维持的其它病况。本发明还涉及使用这些化合物治疗如上所述的多种疾病和病症的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物和形式，以及用于制备和生产这些化合物及其中间体的有
效率的方法。

[0002] 很多医学相关的生物学过程是通过涉及趋化因子及其受体的信号转导所介导的，例如，白细胞向炎性位点的组织特异性募集。在血液中存在记忆T细胞的子集，其形态特征在于表达皮肤淋巴细胞抗原(CLA)，其优先归巢至真皮内皮细胞和相关组织。最近有研究表明，CLA+记忆T细胞也表达趋化因子受体CCR10，另外，该受体的特异性配体CCL27在可检测到富含表达这些CCR10的细胞的组织中显著上调。这说明CCR10/CCL27相互作用在CLA+记忆
T细胞向例如炎性组织损伤的组织特异性运输中具有重要意义。除了在CLA+T细胞上之外，
还表明CCR10在黑素细胞、真皮成纤维细胞、皮肤角质形成细胞、微血管内皮细胞、兰格汉斯细胞和某些类型的组织例如人心脏或结肠中的表达。在表皮上观察到丰富的CCL27的表达
(主要由角质形成细胞表达)，其被促炎性介导子例如TNF-α和IL-1β紧密调控。虽然在角质形成细胞中表达，但是CCL27对于细胞外基质蛋白具有高亲和性，因此，在细胞外扩散之后，也在皮肤血管表皮细胞上呈递以参与白细胞阻遏。

[0003] 越来越多的研究提供了证据证明：CCR10/CCL27相互作用对于炎性或感染皮肤或粘膜组织中的生理应答过程中T细胞子集的迁移和定位具有作用(J.Morales et al.，
Proc.Nat.Acad.Sci.,1999,96,14470-14475;B.Homey et al.,J.Immunol.,2000,164,
3465-3470;B.Homey et al.,Nature Medicine,2002,8，157-165;B.Eksteen et al.,
J.Immunol.,2006,177，593-603)。在病理状况例如牛皮癣、特应性皮炎或移植物抗宿主病中，发现CCL27的表达相对于在正常皮肤或组织活检中显著上调。因此，可以观察到募集的CCR10+淋巴细胞的明显聚集(B.Homey,Current Drug Targets–Inflammation & Allergy,
2004,3,169-174;B.Homey et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,2006,118,178-189;
N.Annels et al.,Brit.J.of Haematology,2006,133,538-549)。在以镍刺激皮肤之后，在镍过敏性人员中观察到了相同的效应。在两个单独的体内概念证明型研究中(分别使用野
生型小鼠中的DNFB诱导和卵白蛋白DTH模型)，相同的作者显示：在以针对CCL27的功能阻断抗体处理之后，白细胞募集显著下降，伴随较低的肿胀。

[0004] 更多最近的发现强烈表明：CCR10的另一配体/受体相互作用(与粘膜结合的上皮趋化因子CCL28的相互作用)对于炎性呼吸道和皮肤疾病的病理发生具有重大贡献，如在鼠
模型中的过敏性哮喘和儿童中的特应性皮炎所证明(B.P.Mahon,Immunology Letters,
2006,103,92-100;M.H.M.Ezzat et al.,Int.J.of Dermatology,2009,48,822-829;
A.Zlotnik et al.,J.of Biological.Chem.,2000,275,22313-22323)。

[0005] 我们在该领域中的研究表明，基于RNA定量，与健康皮肤相比，在黑素瘤样品中CCR10的表达增加高达800倍。与不表达CCR10的B16细胞相比，这不仅导致小鼠B16黑素瘤细胞生长上的优势，还导致向引流淋巴结的转移的显著增加。在体外，CCR10被CCL27激活会导致PI3K的激活，总体下游效果为保护表达CCR10的B16细胞免于肿瘤特异性细胞毒性T细胞
(T.Murakami et al.,J.Exp.Med.,2003,198,1337-1347;X.Wu et al.,
Curr.Pharm.Design,2009,15,742-757;O.Simonetti et al.,Eur.J.of Cancer,2006,42,
1181-1187)。

[0006] 概念证明型研究，如上文描述的那些，高度推荐跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)CCR10作为治疗多种疾病状况的靶标。虽然在过去15年中，有接近350种靶向GPCR受体的治疗剂已经成功推向市场(Th.Klabunde,G.Hessler,ChemBioChem 2002,3,928-44;G.Vauquelin et
al.Fundam.Clin.Pharmacol.2005,19,45-56)，但是仍然需要解决数个毒理学问题，其主要是由于那些药物中的一些药物缺乏选择性造成的。显然，在设计这些试剂时需要不同的理
念，以解决目前的问题，并产生用于治疗或预防与该靶标相关的疾病或病况的有效且安全
的药物。

[0007] 本发明提供了新的化学实体，其潜在用作GPC受体CCR10的有力的、选择性的和可作药物的配体。在下文描述的化合物中，利用了新的策略以稳定化显示出针对CCR10受体的选择性拮抗活性的骨架环拟肽中的β-发夹构象。这包括将天然或非天然生物聚合物的环序列移植到模板上，所述模板的功能是限制肽环骨架为发夹形状。

[0008] 文献中已经描述了与模板结合的发夹拟肽(D,Obrecht,M.Altorfer,J.A.Robinson,Adv.Med.Chem.1999,4,1-68;J.A.Robinson,Syn.Lett.2000,4,429-441)，
并且已经建立了使用组合及平行合成方法产生β-发夹拟肽的手段(L.Jiang,K.Moehle,
B.Dhanapal,D.Obrecht,J.A.Robinson,Helv.Chim.Acta.2000,83,3097-3112)。这些方法
能够合成并筛选大的发夹模拟物的文库，这继而显著促进了结构-活性研究，因此促进了具有有力的、尤其是选择性的激动或拮抗活性的新分子的发现。

[0009] 在本领域中极少有研究描述与模板相连的四肽作为GPCR尤其是CCR10的激动剂和/或拮抗剂(WO2008092281)。本发明现在提供了备选的新型化合物，其在结构上显著不
同，令人惊讶地显示出关键药学参数例如生物学效力、稳定性或选择性的实质改善。

[0010] 通过本文描述的方法获得的β-发夹拟肽可用作CCR10的拮抗剂，因此作为例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性过敏和过敏性皮炎、史-约综合征、大疱性皮肤病、系统性红斑狼疮、系统性和多发性硬化、过敏性哮喘、关节炎、移植物抗宿主病、某些黑素瘤和皮肤淋巴瘤、甲状腺炎，以及胃肠道和眼睛的炎性过程的化疗试剂。

[0011] 本发明涉及式(I)的新型β-发夹拟肽

[0012]

[0013] 其中单一元件T或P以任一方向从羰基(C=O)附着点连接至下一个元件的氮(N)，并且其中

[0014] T1和T2独立地是：

[0015] 下式之一的L或Dα-氨基酸：

[0016]

[0017] P1和P3独立地是：

[0018] -NR1CH(R19)CO-;

[0019] P2是-NR1C(R20)(R21)CO-；或-NR1C(Z)CO-;

[0020] P4是-NR1CH(R24)CO-;

[0021] A是O;NR9;S;SO;或SO2

[0022] R1,R2和R3独立地是

[0023] H;CF3;低级烷基;低级烯基;芳基-低级烷基;或杂芳基-低级烷基;

[0024] R4,R5,R6,R7和R8独立地是：

[0025] H;F;CF3;低级烷基;低级烯基;环烷基;杂环烷基;芳基;杂芳基;芳基-低级烷基;13 15
杂芳基-低级烷基;-(CHR )oOR ;

[0026] -(CHR13)oSR15;-(CHR13)oNR15R16;-(CHR13)oOCONR15R16;

[0027] -(CHR13)oNR1CONR15R16;-(CHR13)oNR1COR15;-(CHR13)oCOOR15;

[0028] -(CHR13)oCONR15R16;-(CHR13)oPO(OR1)2;-(CHR13)oSO2R15;

[0029] -(CHR13)oNR1SO2R15;-(CHR13)oSO2NR15R16;-(CR1R13)oR30;或

[0030] -(CHR1)nO(CHR2)mR30;或

[0031] R4和R2可以一起形成

[0032] =O;-(CHR19)p-;-(CH2)nO(CH2)m-;-(CH2)nS(CH2)m-;或-(CH2)nNR1(CH2)m-;或

[0033] R4和R5;R5和R6;R6和R7;R7和R8;或R6和R9可以一起形成

[0034] -(CHR19)p-;-(CH2)nO(CH2)m-;-(CH2)nS(CH2)m-;或-(CH2)nNR1(CH2)m-;

[0035] R9和R10独立地是：

[0036] H;F;CF3;低级烷基;低级烯基;环烷基;杂环烷基;芳基;杂芳基;芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;-(CHR13)rOR15;

[0037] -(CHR13)rSR15;-(CHR10)rNR15R16;-(CHR13)rOCONR15R16;

[0038] -(CHR13)rNR1CONR15R16;-(CHR13)rNR1COR15;-(CHR13)oCOOR15;

[0039] -(CHR13)oCONR15R16;-(CHR13)rPO(OR1)2;-(CHR13)rSO2R15;

[0040] -(CHR13)rNR1SO2R15;-(CHR13)rSO2NR15R16;-(CR1R13)oR30;或

[0041] -(CHR1)rO(CHR1)oR30;

[0042] R11和R12独立地是：

[0043] H;F;Cl;Br;CF3;OCF3;OCHF2;CN;NO2;低级烷基;低级烯基;芳基;杂芳基;芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;-(CHR13)oOR15;

[0044] -(CHR13)oSR15;-(CHR13)oNR15R16;-(CHR13)oOCONR15R16;

[0045] -(CHR13)oNR1CONR15R16;-(CHR13)oNR1COR15;-(CHR13)oCOOR15;

[0046] -(CHR13)oCONR15R16;-(CHR13)oPO(OR1)2;-(CHR13)oSO2R15;

[0047] -(CHR13)oNR1SO2R15;-(CHR13)oSO2NR15R16;或-(CR1R13)oR30;

[0048] R13是H;F;CF3;低级烷基;低级烯基;环烷基;杂环烷基;

[0049] 环烷基-低级烷基;杂环烷基-低级烷基;芳基;杂芳基;

[0050] 芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;-(CHR1)oOR15;-(CHR1)oSR15;

[0051] -(CHR1)oNR15R16;-(CHR1)oNC(=NR17)NR15R16;-(CHR1)oCOOR15;

[0052] -(CHR1)oCONR15R16;-(CHR1)oSO2R15;或-(CHR1)oSO2NR15R16;

[0053] R14是H;CF3;低级烷基;低级烯基;环烷基;杂环烷基;

[0054] 环烷基-低级烷基;杂环烷基-低级烷基;芳基;杂芳基;

[0055] 芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;环烷基-芳基;杂环烷基-芳基;环烷基-杂芳基;杂环烷基-杂芳基;芳基-环烷基;

[0056] 芳基-杂环烷基;杂芳基-环烷基;杂芳基-杂环烷基;

[0057] -(CHR1)oOR15;-(CHR1)oSR15;-(CHR1)oNR15R16;-(CHR1)oCOOR15;

[0058] -(CHR1)oCONR15R16;或-(CHR1)oSO2R15;

[0059] R15,R16,R17和R18独立地是：

[0060] H;低级烷基;低级烯基;低级烷氧基;环烷基;杂环烷基;

[0061] 环烷基-低级烷基;杂环烷基-低级烷基;芳基;杂芳基;

[0062] 芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;环烷基-芳基;杂环烷基-芳基;环烷基-杂芳基;杂环烷基-杂芳基;芳基-环烷基;

[0063] 芳基-杂环烷基;杂芳基-环烷基;或杂芳基-杂环烷基;或

[0064] 结构元件-NR15R16和-NR17R18可以独立地形成：

[0065] 杂环烷基;芳基-杂环烷基;或杂芳基-杂环烷基;

[0066] 或下列式之一的基团：

[0067]

[0068]

[0069] X和Y独立地是：

[0070] -CR45;或N;

[0071] R19是烷基;烯基;环烷基-低级烷基;杂环烷基-低级烷基;

[0072] -(CR1R4)nR30;-(CH2)nO(CH2)mR30;-(CH2)nS(CH2)mR30;或

[0073] -(CH2)nNR14(CH2)mR30;

[0074] R20和R21独立地是：

[0075] 烷基;烯基;-(CHR4)oOR15;-(CHR4)oSR15;或-(CHR4)rNR15R16;

[0076] Z是-(CR22R23)(n+m+1)-;-(CR22R23)nNR15(CR22R23)m-;-(CR22R23)nO(CR22R23)m-;

[0077] -(CR22R23)nS(CR22R23)m-;-O(CR22R23)rO-;

[0078] 或下列式之一的基团：

[0079]

[0080] R22和R23独立地是：

[0081] H;F;CF3;烷基;烯基;环烷基;杂环烷基;芳基;杂芳基;

[0082] 芳基-低级烷基;或杂芳基-低级烷基;-(CR1R13)oOR15;-(CR1R13)oSR15;

[0083] -(CR1R13)oNR15R16;-(CR1R13)oCOOR15;-(CR1R13)oCONR15R16;或

[0084] -(CR1R13)oSO2R15;或

[0085] R22和R23可以一起形成

[0086] =O;=NR1;=NOR1;=NOCF3;-(CHR1)p-;或-O(CR1R2)rO-;

[0087] R24是烷基;烯基;-(CR1R13)qNR15R16;-(CR1R13)qNR25R26;-(CR1R13)qNR14R27;

[0088] -(CH2)qC(=NR13)NR15R16;-(CH2)qC(=NOR17)NR15R16;

[0089] -(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18;-(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16;

[0090] -(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18;-(CR1R13)qOR14;-(CR1R13)qOR25;

[0091] -(CR1R13)qOR27;-(CR1R13)qSR15;-(CR1R13)qSO2R15;-(CR1R13)qNR14SO2R15;

[0092] -(CR1R13)qSO2NR1R14;-(CR1R13)qNR14SO2NR15R16;-(CR1R13)qSO2NR15R16;

[0093] -(CR1R13)qPO(OR1)2;-(CH2)nO(CH2)mNR15R16;

[0094] -(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16;

[0095] -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16;

[0096] -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18;

[0097] -(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16;

[0098] -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;-(CH2)nS(CH2)mNR15R16;

[0099] -(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16;

[0100] -(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16;

[0101] -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18;

[0102] -(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16;

[0103] -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;-(CR1R13)qCOOR15;-(CR1R13)qCOOR25;

[0104] -(CR1R13)qCOOR28;-(CR1R13)qCONR15R16;或-(CR1R13)qCONR25R26;

[0105] 或，杂芳基;或杂芳基烷基;

[0106] R25和R26独立地是：

[0107] H;-CH3;-[(CH2)2O]rCH3;或-[(CH2)2O]rCF3;

[0108] R27是-COR19;-CO(CR1R13)oR15;-CO(CR1R13)oOR14;-CO(CR1R13)oNR15R16;

[0109] -CO(CR1R13)oNR2R14;-CO(CR1R19)NR15R16;-CO(CR1R29)NR15R16;

[0110] -CO(CHR1)oCONR15R16;-CO(CHR1)oCONR2SO2R15;-CO(CR1R13)oNR2SO2R15;

[0111] -CONR1(CHR15)nNR2(CHR13)mR14;-CO(CHR15)nO(CHR13)mR14;

[0112] -CONR1(CHR15)nO(CHR13)mR14;-SO2R19;-SO2(CR1R13)oR15;

[0113] -SO2(CR1R13)oNR15R16;或-SO2(CR1R13)oNR1R25;

[0114] R28是-NR1C(R2)(R19)COOR15;-NR1C(R2)(R19)CONR15R16;-NR1C(R2)(R29)COOR15;

[0115] -NR1C(R2)(R29)CONR15R16;

[0116] R29是-(CR1R13)qNR15R16;-(CH2)qC(=NR17)NR15R16;-(CH2)qC(=NOR17)NR15R16;

[0117] -(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18;-(CR1R13)qNR2C(=NR16)NR14R15;

[0118] -(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18;-(CR1R13)qOR14;-(CR1R13)qSR15;

[0119] -(CR1R13)qSO2R15;-(CR1R13)qNR14SO2R15;-(CR1R13)qSO2NR1R14;

[0120] -(CR1R13)qSO2NR15R16;-(CR1R13)qNR2SO2NR15R16;

[0121] -(CR1R13)qPO(OR1)2;

[0122] -(CH2)nO(CH2)mNR15R16;-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16;

[0123] -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16;

[0124] -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18;

[0125] -(CH2)nO(CH2)mNR14C(=NR17)NR15R16;

[0126] -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;

[0127] -(CH2)nS(CH2)mNR15R16;-(CH2)nS(CH2)mNR15R16;

[0128] -(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16;

[0129] -(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16;

[0130] -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18;

[0131] -(CH2)nS(CH2)mNR14C(=NR17)NR15R16;

[0132] -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;-(CR1R13)qCOOR15;或

[0133] -(CR1R13)qCONR15R16;

[0134] R30是下列式之一的芳基基团

[0135]

[0136] 或下列式之一的杂芳基基团

[0137]

[0138]

[0139] R31和R32独立地是：

[0140] H;F;Cl;Br;NO2;CN;CF3;OCHF2;OCF3;低级烷基;低级烯基;

[0141] 芳基-低级烷基;芳基;杂芳基;-(CH2)oR33;-(CH2)oOR15;-O(CH2)oR33;

[0142] -(CH2)oSR15;-(CH2)oNR15R16;-(CH2)oOCONR15R16;-(CH2)oNR1CONR15R16;

[0143] -(CH2)oNR1COR15;-(CH2)oCOOR15;-(CH2)oCONR15R16;-(CH2)oPO(OR1)2;

[0144] -(CH2)oSO2R14;或-(CH2)oCOR15;

[0145] R33是下列式的芳基基团

[0146]

[0147] R34,R35和R36独立地是：

[0148] H;F;Cl;Br;OH;NH2;NO2;CN;CF3;OCHF2;OCF3;-NR1R15;-(CH2)oCOOR15;

[0149] -(CH2)oCONR1R15;低级烷基;低级烷氧基;或低级烯基;

[0150] R37是H;低级烷基;或芳基-低级烷基;

[0151] R38,R39,R40和R41独立地是：

[0152] H;F;CF3;低级烷基;低级烯基;环烷基;杂环烷基;芳基;杂芳基;芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;-(CHR1)oOR15;

[0153] -(CHR1)oSR15;-(CHR1)oNR2R15;-(CHR1)oOCONR2R15;-(CHR1)oNR2CONR3R15;-(CHR1)oNR2COR15;-(CHR1)oCOOR15;-(CHR1)oCONR2R15;

[0154] -(CHR1)oPO(OR2)2;-(CHR1)oSO2R15;-(CHR1)oNR2SO2R15;-(CHR1)oSO2NR2R15;-(CR1R2)oR33;或-(CHR1)nO(CHR2)mR33;

[0155] R42和R43独立地是：

[0156] H;F;CF3;低级烷基;低级烯基;环烷基;杂环烷基;芳基;杂芳基;芳基-低级烷基;1 15 1 15 1 2 15 1 2 15 1
杂芳基-低级烷基;-(CHR )rOR ;-(CHR )rSR ;-(CHR )rNRR ;-(CHR )rOCONRR ;-(CHR )
rNR2C ONR3R15;

[0157] -(CHR1)rNR2COR15;-(CHR1)oCOOR15;-(CHR1)oCONR2R15;-(CHR1)rPO(OR2)2;-(CHR1)rSO2R15;-(CHR1)rNR2SO2R15;-(CHR1)rSO2NR2R15;-(CR1R2)oR33;或

[0158] -(CHR1)rO(CHR2)oR33;

[0159] R44和R45独立地是：

[0160] H;F;Cl;Br;CF3;OCF3;OCHF2;CN;NO2;低级烷基;低级烯基;芳基;杂芳基;芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;-(CHR1)oOR15;

[0161] -(CHR1)oSR15;-(CHR1)oNR2R15;-(CHR1)oOCONR2R15;-(CHR1)oNR2CONR3R15;

[0162] -(CHR1)oNR2COR15;-(CHR1)oCOOR15;-(CHR1)oCONR2R15;-(CHR1)oPO(OR2)2;

[0163] -(CHR1)oSO2R15;-(CHR1)oNR2SO2R15;-(CHR1)oSO2NR2R15;或-(CR1R2)oR33;

[0164] n和m独立地是0-5的整数，条件是n+m≤6;

[0165] o是0-4;p是2-6;q是1-6;r是1-3;

[0166] 或其药学上可接收的盐。

[0167] 在具体的通式中，每个具有相同的指数x(x=-45)的单一基团“Rx”独立地选择，因此，它们是相同或不同的。

[0168] 如本说明书中使用的术语“烷基”，单独地或与另一基团组合(即作为另一个基团的一部分，例如芳基烷基)代表饱和的、直链的或分支的、具有至多12个、优选至多8个碳原子的并且可选地被取代的烃基。根据本发明的优选实施方式，“烷基”是“低级烷基”，其代表具有至多6个碳原子的烷基。

[0169] 术语“烯基”，单独地或与另一基团组合代表直链的或分支的、具有至多12个、优选至多8个碳原子的并且包含至少一个或至多4个(取决于链的长度)烯双键的烃基。此类烯基部分可选地被取代并且可以以E或Z构型存在，二者均是本发明的一部分。

[0170] 术语“环烷基”，单独地或组合地，是指具有3至10个碳原子并且可选地被取代的饱和的或部分未饱和的脂环族部分。该部分的实例包括但不限于：环己基、norbonyl、decalinyl等等。

[0171] 术语“杂环烷基”，单独地或组合地，描述了具有3至9个环碳原子和一个或多个选自氮、氧或硫的环杂原子的饱和的或部分未饱和的单或双环部分。该术语包括，例如：吗啉、哌嗪、吖丁啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、八氢-1H-吲哚基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等等。所述杂环烷基环可以是可选地取代的。

[0172] 术语“芳基”，单独地或组合地，代表含有1个或2个六元环的芳族碳环烃基，例如苯基或萘基，其可以被至多3个取代基例如Br,Cl,F,CF3,OCF3,OCHF2,N(CH3)2,NO2,低级烷基,低级烯基,苯基或苯氧基可选地取代。

[0173] 术语“杂芳基”，单独地或组合地，代表含有1个或2个5元和/或6元环的芳族杂环基团，所述环中至少一个含有至多3个选自O、S和N的杂原子，并且其中杂芳基或其互变异构形式可以通过任何合适的原子连接。所述杂芳基环可选地被例如如上针对芳基所述的取代基所取代。

[0174] 如本文使用的术语“芳基烷基”，是指：被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。芳基烷基部分的实例包括但不限于：苄基,1-苯基乙基,2-苯基乙基,3-苯基丙基,2-苯基丙
基等等。类似地，术语“芳基-低级烷基”是指上述部分，但是其中所述烷基是“低级烷基”。

[0175] 如本文使用的术语“杂芳基烷基”是指：被如上定义的杂芳基取代的如上定义的烷基。类似地，术语“杂芳基-低级烷基”是指上述部分，但是其中所述烷基是“低级烷基”。

[0176] 如本文使用的术语“芳基-环烷基”是指：被如上文定义的芳基取代或增环的如上文定义的环烷基。芳基-环烷基部分的实例包括但不限于：苯基环戊基、2,3-二氢-1H-茚基,
1,2,3,4-四氢萘基等等。

[0177] 如本文使用的术语“芳基-杂环烷基”是指：被上文定义的芳基取代或增环的上文定义的杂环烷基。芳基-杂环烷基部分的实例包括但不限于：二氢吲哚基,1,2,3,4-四氢喹
啉基等等。

[0178] 如本文使用的术语“杂芳基-环烷基”是指：被上文定义的杂芳基取代或增环的上文定义的环烷基。杂芳基-环烷基部分的实例包括但不限于：5,6,7,8-四氢喹啉基等等。

[0179] 如本文使用的术语“杂芳基-杂环烷基”是指：被上文定义的杂芳基取代或增环的如上文定义的杂环烷基。杂芳基-杂环烷基部分的实例包括但不限于：4-(噻唑-2-基)哌嗪
基,5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘基等等。

[0180] 如本文使用的术语“环烷基-芳基”、“杂环烷基-芳基”、“环烷基-杂芳基”和“杂环烷基-杂芳基”根据如上文定义的术语“芳基-环烷基”、“芳基-杂环烷基”、“杂芳基-环烷基”和“杂芳基-杂环烷基”类似地定义，但是按照相反的方向连接，例如，与4-(噻唑-2-基)哌嗪基相反，该术语是指2-(哌嗪-1-基)噻唑基等等。

[0181] 术语“烷氧基“和“芳氧基“，单独地或组合地，分别是指-O-烷基和-O-芳基，其中烷基或芳基如上文所定义。

[0182] 术语“可选地取代的”是指：一个基团，例如但不限于烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基和芳氧基可以被一个或多个独立地选自下列但不限于下列的取代基取代：氨基(-NH2)、二甲基氨基、硝基(-NO2)、卤素(F、Cl、Br、I)、CF3、氰基(-CN)、羟基、甲氧基、氧(=O)、羧基、苯基、苯氧基、苄基、磺酸、硫酸盐、膦酸、磷酸盐、或膦酸酯等。

[0183] 术语“低级”代表具有至多6个原子的自由基和化合物。因此，例如，术语“低级烷基”代表具有至多6个碳原子的饱和的、直链的或分支的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基等，并且可以可选地被取代。

[0184] 本发明的拟肽还可以是式(I)的化合物的非对映异构体(例如差向异构体)或对映结构体。这些立体异构体可以通过下文描述的方法的改进方法来制备，其中使用手性起始
物质的差向异构体或对映异构体。在不明确的立体异构化学的情况下，在上述描述中，每个单一的差向异构体以及二者的混合物都是本发明的一部分。

[0185] 本发明的另一实施方式还可以包括这样的化合物：其与式(I)的化合物相同，只不过一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的原子质量数或质量的原子替代，例如富
含2H(D)、3H、11C、14C、127I等的化合物。这些同位素类似物及其药学盐和制剂被认为是治疗和/或诊断上有用的试剂，例如但不限于，其中，体内半衰期的精细调整可以产生优化的剂量方案。

[0186] 本发明的具体实施方式涉及通式(I)的衍生物，其中，具体地，

[0187] T1是DPro;DPip;或DAze;

[0188] T2是下列式之一的L或Dα-氨基酸：

[0189]

[0190]

[0191] R14是H;CF3;低级烷基;低级烯基;环烷基;杂环烷基;

[0192] 环烷基-低级烷基;杂环烷基-低级烷基;芳基;杂芳基;

[0193] 芳基-低级烷基;杂芳基-低级烷基;-(CHR1)sOR15;-(CHR1)sSR15;

[0194] -(CHR1)sNR15R16;-(CHR1)oCOOR15;-(CHR1)oCONR15R16;或-(CHR1)oSO2R15;

[0195] R15,R16,R17和R18独立地是：

[0196] H;低级烷基;低级烯基;低级烷氧基;环烷基;杂环烷基;

[0197] 环烷基-低级烷基;杂环烷基-低级烷基;芳基;杂芳基;

[0198] 芳基-低级烷基;或杂芳基-低级烷基;或

[0199] 结构元件-NR15R16和-NR17R18可以独立地形成下列式之一的基团：

[0200]

[0201] R24是烷基;烯基;-(CR1R13)qNR15R16;-(CR1R13)qNR25R26;-(CR1R13)qNR14R27;

[0202] -(CH2)qC(=NR17)NR15R16;-(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16;

[0203] -(CR1R13)qOR15;

[0204] -(CR1R13)qOR25;-(CR1R13)qOR27;-(CR1R13)qSR15;

[0205] -(CR1R13)q SO2R15;

[0206] -(CR1R13)qNR15SO2R16;-(CR1R13)qSO2NR1R14;

[0207] -(CR1R13)qSO2NR15R16;

[0208] -(CH2)nO(CH2)mNR15R16;-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16;

[0209] -(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16;

[0210] -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;

[0211] -(CH2)nS(CH2)mNR15R16;-(CR1R13)qCOOR15;-(CR1R13)qCOOR25;

[0212] -(CR1R13)qCOOR28;-(CR1R13)qCONR15R16;或

[0213] -(CR1R13)qCONR25R26;

[0214] 或杂芳基;或杂芳基烷基;

[0215] s是2-4；

[0216] 其中式(I)的所有其它元件如上文所定义。

[0217] 在本发明的另一具体实施方式中，通式(I)的元件如下文所定义：

[0218] T1是DPro;DPip;或DAze;

[0219] T2是下列式之一的L或Dα-氨基酸：

[0220]

[0221] P1和P3独立地是：

[0222] His;His(Me);His(Bn);hHis;Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3,4F2);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe
(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Thi;Tza;Trp;Trp(5OH);Trp(5Cl);Trp(6Cl);
Trp(5,6Cl2);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(7Aza);hTrp;Tyr;Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr
(Bn);Tyr(4OHPh);Tyr(4MeOCOBn);hTyr;Thr(Bn);Ser(Bn);2Pal;3Pal;4Pal;Phg;Ala(2呋
喃基);Ala(3呋喃基);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Ala(tBu);Gly(tBu);1Nal;
2Nal;Nle(6OBn);Cha;hCha;Bip;Bbta;或OctG;

[0223] P2是Aib;Ac3c;Ac4c;Cyp;Chx;Chx(4oxo);Ac7c;Ac8c;DAtc;LAtc;DLAtc;Deg;或4,4-AC-ThioTHP;

[0224] P4是Arg;hArg;Ala(Ppz);Thr;alloThr;Gln;Gln(Me);Gln(Me2);Gln(iPr);Gln(cPr);Gln(iBu);Glu(Ala);Glu(DAla);Glu(Arg);Glu(DArg);Glu(Glu);Glu(Gly);Glu
D
(His);Glu(Leu);Glu(DLeu);Glu(2Nal);Glu(Sar);Glu(Trp);Glu( Trp);Cys;hCys;Ser;
hSer;Ser(Me);hSer(Me);Thr;Met;Met(O2);Lys;hLys;Lys(Ac);Lys(Me);Lys(Bz);Lys
(Nic);Lys(4Oxa);Lys((5R)OH);Orn;Dap;Dap(MeO(CH2)2);Dap(CONH2);Dap((MeO(CH2)2
)2);Dab(Sar);Dab;Dab(Ac);Dab(Ala);Dab(DAla);Dab(Arg);Dab(DArg);Dab(Dab);Dab
(Glu);Dab(Gly);Dab(His);Dab(Leu);Dab(DLeu);Dab(MEMCO);Dab(4Me2NPhSO2);Dab(MeO
(CH2)2NHCO);Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO);Dab(MePpzCO);Dab(MeSO2);Dab(morphCO);Dab
(2Nal);Dab(Trp);Dab(DTrp);Dab(Sar);Gln(Alk1);Gln(Alk2);Gln(Alk3);Gln(Alk4);
Gln(Alk5);Gln(Alk6);Gln(Alk7);Gln(Alk8);Gln(Alk9);Gln(Alk10);Gln(Alk11);Gln
(Alk12);Gln(Alk13);Gln(Alk14);Gln(Alk15);Gln(Alk16);Gln(Alk17);Gln(Alk18);Gln
(Alk19);Gln(Alk20);Gln(Alk21);Gln(Alk22);Gln(Alk23);Gln(Alk24);Gln(Alk25);Gln
(Alk26);Gln(Alk27);Gln(Alk28);Gln(Alk29);Gln(Alk30);Gln(Alk31);Gln(Alk32);Gln
(Alk33);Gln(Alk34);Glu(cN1);Glu(cN2);Glu(cN3);Glu(cN4);Glu(cN5);Glu(cN6);Glu
(cN7);Glu(cN8);Glu(cN9);Glu(cN10);Glu(cN11);Glu(cN12);Glu(cN13);Glu(cN14);Glu
(cN15);Glu(cN16);Glu(cN17);Sab(N1);Sab(N2);Sab(N3);Sab(N4);Sab(N5);Sab(N6);
Sab(N7);Sab(N8);Sab(N9);Sab(N10);Sab(N11);Sab(N12);Sab(N13);Sab(N14);Sab
(N15);Sab(N16);Sab(N17);Sab(N18);Sab(N19);Sab(N20);Sab(N21);Sab(N22);Sab
(N23);Sab(N24);Sab(N25);Sab(N26);Sab(N27);Sab(N28);Sab(N29);Sab(N30);Sab
(N31);Sab(N32);Sab(N33);Sab(N34);Sab(N35);Sab(N36);Sab(N37);Sab(N38);Sab
(N39);Sab(N40);Sab(N41);Sab(N42);Sab(N43);Sab(N44);Sab(N45);Sab(N46);Sab
(N47);Sab(N48);Sab(N49);Sab(N50);Sab(N51);Sab(N52);Sab(N53);Sab(N54);Sab
(N55);Sab(N56);Sab(N57);Sab(N58);Sab(N59);Sab(N60);Sab(N61);Dab(SN1);Dab
(SN2);Dab(SN3);Dab(SN4);Dab(SN5);Dab(SN6);Dab(SN7);Dab(SN8);Dab(SN9);Dab
(SN10);Dab(SN11);Dab(SN12);Dab(SN13);Dab(SN14);Dab(SN15);Dab(SN16);Dab(SN17);
Dab(SN18);Dab(SN19);Dab(SN20);Dab(SN21);Dab(SN22);Dab(SN23);Dab(SN24);Dab
(SN25);Dab(SN26);Dab(SN27);Dab(SN28);Dab(SN29);Dab(SN30);Dab(SN31);Dab(SN32);
Dab(SN33);Dab(SN34);Dab(SN35);Dab(SN36);Dab(SN37);Dab(SN38);Dab(SN39);Dab
(SN40);Dab(SN41);Dab(SN42);Dab(SN43);Dab(SN44);Dab(SN45);Dab(SN46);Dab(SN47);
Dab(SN48);Dab(SN49);Dab(SN50);Dab(SN51);Dab(SN52);Dab(SN53);Dab(SN54);Dab
(SN55);Dab(SN56);Dab(SN57);Dab(SN58);Dab(SN59);Dab(SN60);Dab(SN61);Dab(UN1);
Dab(UN2);Dab(UN3);Dab(UN4);Dab(UN5);Dab(UN6);Dab(UN7);Dab(UN8);Dab(UN9);Dab
(UN10);Dab(UN11);Dab(UN12);Dab(UN13);Dab(UN14);Dab(UN15);Dab(UN16);Dab(UN17);
Dab(UN18);Dab(UN19);Dab(UN20);Dab(UN21);Dab(UN22);Dab(UN23);Dab(UN24);Dab
(UN25);Dab(UN26);Dab(UN27);Dab(UN28);Dab(UN29);Dab(UN30);Dab(UN31);Dab(UN32);
Dab(UN33);Dab(UN34);Dab(UN35);Dab(UN36);Dab(UN37);Dab(UN38);Dab(UN39);Dab
(UN40);Dab(UN41);Dab(UN42);Dab(UN43);Dab(UN44);Dab(UN45);Dab(UN46);Dab(UN47);
Dab(UN48);Dab(UN49);Dab(UN50);Dab(UN51);Dab(UN52);Dab(UN53);Dab(UN54);Dab
(UN55);Dab(UN56);Dab(UN57);Dab(UN58);Dab(UN59);Dab(UN60);Dab(UN61);Dab(S1);
Dab(S2);Dab(S3);Dab(S4);Dab(S5);Dab(S6);Dab(S7);Dab(S8);Dab(S9);Dab(S10);Dab
(S11);Dab(S12);Dab(S13);Dab(S14);Dab(S15);Dab(S16);Dab(S17);Dab(S18);Dab(A1);
Dab(A2);Dab(A3);Dab(A4);Dab(A5);Dab(A6);Dab(A7);Dab(A8);Dab(A9);Dab(A10);Dab
(A11);Dab(A12);Dab(A13);Dab(A14);Dab(A15);Dab(A16);Dab(A17);Dab(A18);Dab
(A19);Dab(A20);Dab(A21);Dab(A22);Dab(A23);Dab(A24);Dab(A25);Dab(A26);Dab
(A27);Dab(A28);Dab(A29);Dab(A30);Dab(A31);Dab(A32);Dab(A33);Dab(A34);Dab
(A35);Dab(A36);Dab(A37);Dab(A38);Dab(A39);Dab(A40);Dab(A41);Dab(A42);Dab
(A43);Dab(A44);Dab(A45);Dab(A46);Dab(A47);Dab(A48);Dab(A49);Dab(A50);Dab
(A51);Dab(A52);Dab(A53);Dab(A54);Dab(A55);Dab(A56);Dab(Suc1);Dab(Suc2);Dab
(Suc3);Dab(Suc4);Dab(Suc5);Dab(Suc6);Dab(Suc7);Dab(Suc8);Dab(Suc9);Dab
(Suc10);Asn(Alk1);Asn(Alk2);Asn(Alk3);Asn(Alk4);Asn(Alk5);Asn(Alk6);Asn
(Alk7);Asn(Alk8);Asn(Alk9);Asn(Alk10);Asn(Alk11);Asn(Alk12);Asn(Alk13);Asn
(Alk14);Asn(Alk15);Asn(Alk16);Asn(Alk17);Asn(Alk18);Asn(Alk19);Asn(Alk20);Asn
(Alk21);Asn(Alk22);Asn(Alk23);Asn(Alk24);Asn(Alk25);Asn(Alk26);Asn(Alk27);Asn
(Alk28);Asn(Alk29);Asn(Alk30);Asn(Alk31);Asn(Alk32);Asn(Alk33);Asn(Alk34);Asp
(cN1);Asp(cN2);Asp(cN3);Asp(cN4);Asp(cN5);Asp(cN6);Asp(cN7);Asp(cN8);Asp
(cN9);Asp(cN10);Asp(cN11);Asp(cN12);Asp(cN13);Asp(cN14);Asp(cN15);Asp(cN16);
Asp(cN17);Sap(N1);Sap(N2);Sap(N3);Sap(N4);Sap(N5);Sap(N6);Sap(N7);Sap(N8);Sap
(N9);Sap(N10);Sap(N11);Sap(N12);Sap(N13);Sap(N14);Sap(N15);Sap(N16);Sap(N17);
Sap(N18);Sap(N19);Sap(N20);Sap(N21);Sap(N22);Sap(N23);Sap(N24);Sap(N25);Sap
(N26);Sap(N27);Sap(N28);Sap(N29);Sap(N30);Sap(N31);Sap(N32);Sap(N33);Sap
(N34);Sap(N35);Sap(N36);Sap(N37);Sap(N38);Sap(N39);Sap(N40);Sap(N41);Sap
(N42);Sap(N43);Sap(N44);Sap(N45);Sap(N46);Sap(N47);Sap(N48);Sap(N49);Sap
(N50);Sap(N51);Sap(N52);Sap(N53);Sap(N54);Sap(N55);Sap(N56);Sap(N57);Sap
(N58);Sap(N59);Sap(N60);Sap(N61);Dap(SN1);Dap(SN2);Dap(SN3);Dap(SN4);Dap
(SN5);Dap(SN6);Dap(SN7);Dap(SN8);Dap(SN9);Dap(SN10);Dap(SN11);Dap(SN12);Dap
(SN13);Dap(SN14);Dap(SN15);Dap(SN16);Dap(SN17);Dap(SN18);Dap(SN19);Dap(SN20);
Dap(SN21);Dap(SN22);Dap(SN23);Dap(SN24);Dap(SN25);Dap(SN26);Dap(SN27);Dap
(SN28);Dap(SN29);Dap(SN30);Dap(SN31);Dap(SN32);Dap(SN33);Dap(SN34);Dap(SN35);
Dap(SN36);Dap(SN37);Dap(SN38);Dap(SN39);Dap(SN40);Dap(SN41);Dap(SN42);Dap
(SN43);Dap(SN44);Dap(SN45);Dap(SN46);Dap(SN47);Dap(SN48);Dap(SN49);Dap(SN50);
Dap(SN51);Dap(SN52);Dap(SN53);Dap(SN54);Dap(SN55);Dap(SN56);Dap(SN57);Dap
(SN58);Dap(SN59);Dap(SN60);Dap(SN61);Dap(UN1);Dap(UN2);Dap(UN3);Dap(UN4);Dap
(UN5);Dap(UN6);Dap(UN7);Dap(UN8);Dap(UN9);Dap(UN10);Dap(UN11);Dap(UN12);Dap
(UN13);Dap(UN14);Dap(UN15);Dap(UN16);Dap(UN17);Dap(UN18);Dap(UN19);Dap(UN20);
Dap(UN21);Dap(UN22);Dap(UN23);Dap(UN24);Dap(UN25);Dap(UN26);Dap(UN27);Dap
(UN28);Dap(UN29);Dap(UN30);Dap(UN31);Dap(UN32);Dap(UN33);Dap(UN34);Dap(UN35);
Dap(UN36);Dap(UN37);Dap(UN38);Dap(UN39);Dap(UN40);Dap(UN41);Dap(UN42);Dap
(UN43);Dap(UN44);Dap(UN45);Dap(UN46);Dap(UN47);Dap(UN48);Dap(UN49);Dap(UN50);
Dap(UN51);Dap(UN52);Dap(UN53);Dap(UN54);Dap(UN55);Dap(UN56);Dap(UN57);Dap
(UN58);Dap(UN59);Dap(UN60);Dap(UN61);Dap(S1);Dap(S2);Dap(S3);Dap(S4);Dap(S5);
Dap(S6);Dap(S7);Dap(S8);Dap(S9);Dap(S10);Dap(S11);Dap(S12);Dap(S13);Dap(S14);
Dap(S15);Dap(S16);Dap(S17);Dap(S18);Dap(A1);Dap(A2);Dap(A3);Dap(A4);Dap(A5);
Dap(A6);Dap(A7);Dap(A8);Dap(A9);Dap(A10);Dap(A11);Dap(A12);Dap(A13);Dap(A14);
Dap(A15);Dap(A16);Dap(A17);Dap(A18);Dap(A19);Dap(A20);Dap(A21);Dap(A22);Dap
(A23);Dap(A24);Dap(A25);Dap(A26);Dap(A27);Dap(A28);Dap(A29);Dap(A30);Dap
(A31);Dap(A32);Dap(A33);Dap(A34);Dap(A35);Dap(A36);Dap(A37);Dap(A38);Dap
(A39);Dap(A40);Dap(A41);Dap(A42);Dap(A43);Dap(A44);Dap(A45);Dap(A46);Dap
(A47);Dap(A48);Dap(A49);Dap(A50);Dap(A51);Dap(A52);Dap(A53);Dap(A54);Dap
(Suc1);Dap(Suc2);Dap(Suc3);Dap(Suc4);Dap(Suc5);Dap(Suc6);Dap(Suc7);Dap(Suc8);
Dap(Suc9);或Dap(Suc10);

[0225] 或His;His(Me);His(Bn);hHis;Lat;Trp;Trp(5OH);Trp(5Cl);Trp(6Cl);Trp(5,6Cl2);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(7Aza);hTrp;Tza;2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;
h3Pal;h4Pal;Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);Ala(吡嗪基);Ala(1吡唑基);
Ala(3吡唑基);Ala(2嘧啶);Ala(4嘧啶);Ala(5嘧啶);Ala(2Quin);Ala(3Quin);或Ala
(4Quin);

[0226] 或其药学上可接受的盐。

[0227] 在本发明的另一个具体实施方式中，通式(I)的元件如下文所定义：

[0228] T1是DPro;DPip;或DAze;

[0229] T2是下列式之一的L或Dα-氨基酸：

[0230]

[0231] P1和P3独立地是：

[0232] His;His(Me);His(Bn);hHis;Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3,4F2);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe
(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Thi;Tza;Trp;Trp(5OH);Trp(5Cl);Trp(6Cl);
Trp(5,6Cl2);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(7Aza);hTrp;Tyr;Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr
(Bn);Tyr(4OHPh);Tyr(4MeOCOBn);hTyr;Thr(Bn);Ser(Bn);2Pal;3Pal;4Pal;Phg;Ala(2呋
喃基);Ala(3呋喃基);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Ala(tBu);Gly(tBu);1Nal;
2Nal;Nle(6OBn);Cha;hCha;Bip;Bbta;或OctG;

[0233] P2是Aib;Ac3c;Ac4c;Cyp;Chx;Chx(4oxo);Ac7c;Ac8c;DAtc;LAtc;DLAtc;Deg;或4,4-AC-ThioTHP;

[0234] P4是Arg;hArg;Ala(Ppz);Thr;alloThr;Gln;Gln(Me);Gln(Me2);Gln(iPr);Gln(cPr);Gln(iBu);Glu(Ala);Glu(DAla);Glu(Arg);Glu(DArg);Glu(Glu);Glu(Gly);Glu
(His);Glu(Leu);Glu(DLeu);Glu(2Nal);Glu(Sar);Glu(Trp);Glu(DTrp);Cys;hCys;Ser;
hSer;Ser(Me);hSer(Me);Thr;Met;Met(O2);Lys;hLys;Lys(Ac);Lys(Me);Lys(Bz);Lys
(Nic);Lys(4Oxa);Lys((5R)OH);Orn;Dap;Dap(MeO(CH2)2);Dap(CONH2);Dap((MeO(CH2)2
)2);Dab(Sar);Dab;Dab(Ac);Dab(Ala);Dab(DAla);Dab(Arg);Dab(DArg);Dab(Dab);Dab
(Glu);Dab(Gly);Dab(His);Dab(Leu);Dab(DLeu);Dab(MEMCO);Dab(4Me2NPhSO2);Dab(MeO
(CH2)2NHCO);Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO);Dab(MePpzCO);Dab(MeSO2);Dab(morphCO);Dab
(2Nal);Dab(Trp);Dab(DTrp);Dab(Sar);或Dab(SN13);

[0235] 或His;His(Me);hHis;2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;h3Pal;h4Pal;Trp;Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);或Ala(2嘧啶);

[0236] 或其药学上可接受的盐。

[0237] 在本发明的另一个具体实施方式中，通式(I)的元件如下文所定义：

[0238] T1是DPro;DPip;或DAze;

[0239] T2是Pro;DPro;Oic;Pip;Tic;Tic(7OH);Thz;Thz(5,5Me2);Pro((4S)F);Pro(5,5Me2);Pro((4S)cHex);Pro((4R)Ph);Pro((4R)Bn);Pro((4R)4BrBn);Pro((4R)3CNBn);Hyp
(Ph);Hyp(Bn);Hyp(4BrBn);Hyp(3CNBn);Hyp(4CNBn);Hyp(CONHPh);或(4S)-Hyp(Bn);

[0240] P1和P3独立地是：

[0241] Phe;Phe(4Cl);Phe(4F);Phe(4CN);Phe(3CF3);Phe(4CF3);Phe(4COOMe);Trp;

[0242] Trp(5OH);Trp(6Cl);Tyr;Tyr(Me)Tyr(Ph);Tyr(4OHPh);Tyr(4MeOCOBn);hTyr;DL
Ala(2呋喃基);Ala(2Quin);2Nal;Nle(6OBn); Trp(7Aza);Cha;Bip;Bbta;或OctG;

[0243] P2是Aib;Ac3c;Ac4c;Cyp;Chx;Chx(4oxo);Ac7c;Ac8c;DLAtc;Deg;或4,4-AC-ThioTHP;

[0244] P4是Arg;hArg;Ala(Ppz);Thr;alloThr;Gln;Gln(iPr);Gln(cPr);Glu(Ala);GluD D D
( Ala);Glu(Arg);Glu( Arg);Glu(Glu);Glu(Gly);Glu(His);Glu(Leu);Glu( Leu);Glu
(2Nal);Glu(Sar);Glu(Trp);Glu(DTrp);Cys;hCys;Ser;hSer;Ser(Me);hSer(Me);Thr;
Met;Met(O2);Lys;hLys;Lys(Ac);Lys(Me);Lys(Bz);Lys(Nic);Lys(4Oxa);Lys((5R)OH);
Dap;Dap(MeO(CH2)2);Dap(CONH2);Dap((MeO(CH2)2)2);Dab;Dab(Ac);Dab(morphCO);Dab
(MePpzCO);Dab(MEMCO);Dab(MeO(CH2)2NHCO);Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO);Dab(MeSO2);Dab
(4Me2NPhSO2);Dab(Dab);或Dab(SN13);

[0245] 或His;hHis;2Pal;3Pal;或4Pal;

[0246] 或其药学上可接受的盐。

[0247] 以下是缩写词列表，其对应于适合于本发明目的的乙基在本文中提及的氨基酸或其残基的一般所采用的实践。

[0248] 虽然具体描述了氨基酸，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些氨基酸的具有相似的结构和理化性质的衍生物产生具有相似生物学活性的功能类似物，因此构成本
发明的精神实质的一部分。

[0249] Ala L-丙氨酸

[0250] Arg L-精氨酸

[0251] Asn L-天冬酰胺

[0252] Asp L-天冬氨酸

[0253] Cit L-瓜氨酸

[0254] Cys L-半胱氨酸

[0255] Glu L-谷氨酸

[0256] Gln L-谷氨酰胺

[0257] Gly 甘氨酸

[0258] His L-组氨酸

[0259] Ile L-异亮氨酸

[0260] Leu L-亮氨酸

[0261] Lys L-赖氨酸

[0262] Met L-甲硫氨酸

[0263] Orn L-鸟氨酸

[0264] Phe L-苯丙氨酸

[0265] Pro L-脯氨酸

[0266] Ser L-丝氨酸

[0267] Thr L-苏氨酸

[0268] Trp L-色氨酸

[0269] Tyr L-酪氨酸

[0270] Val L-缬氨酸

[0271] Ac3c 1-氨基环丙烷羧酸

[0272] Ac4c 1-氨基环丁烷羧酸

[0273] Ac7c 1-氨基环庚烷羧酸

[0274] Ac8c 1-氨基环辛烷羧酸

[0275] Ala(tBu) (S)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸

[0276] Ala(2呋喃基) (S)-2-氨基-3-(呋喃-2-基)丙酸

[0277] Ala(3呋喃基) (S)-2-氨基-3-(呋喃-3-基)丙酸

[0278] Ala(1Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸

[0279] Ala(2Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)丙酸

[0280] Ala(Ppz) (S)-2-氨基-3-(哌嗪-1-基)丙酸

[0281] Ala(吡嗪基) (S)-2-氨基-3-(吡嗪-2-基)丙酸

[0282] Ala(1吡唑基) (S)-2-氨基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸

[0283] Ala(3吡唑基) (S)-2-氨基-3-(1H-吡唑-3-基)丙酸

[0284] Ala(2嘧啶) (S)-2-氨基-3-(嘧啶-2-基)丙酸

[0285] Ala(4嘧啶) (S)-2-氨基-3-(嘧啶-4-基)丙酸

[0286] Ala(5嘧啶) (S)-2-氨基-3-(嘧啶-5-基)丙酸

[0287] Ala(2Quin) (S)-2-氨基-3-(喹啉-2-基)丙酸

[0288] Ala(3Quin) (S)-2-氨基-3-(喹啉-3-基)丙酸

[0289] Ala(4Quin) (S)-2-氨基-3-(喹啉-4-基)丙酸

[0290] Aib 2-甲基-2-氨基丙酸

[0291] DLAtc (R,S)-2-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸

[0292] Aze (S)-吖丁啶-2-羧酸

[0293] 4,4-AC-ThioTHP 4-氨基四氢-2H-噻喃-4-羧酸

[0294] Bbta (S)-2-氨基-3-(1-苯并噻吩-3-基)丙酸

[0295] Bip (S)-2-氨基-3-(4-联二苯基)丙酸

[0296] Cha (S)-2-氨基-3-环己基丙酸

[0297] Chx 1-氨基环己烷羧酸

[0298] Chx(4oxo) 1-氨基-4-氧代-环己烷羧酸

[0299] Cyp 1-氨基环戊烷羧酸

[0300] Dab (S)-2,4-二氨基丁酸

[0301] Dab(Ac) (S)-4-乙酰氨基-2-氨基丁酸

[0302] Dab(Ala) (S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基丙酰胺)丁酸

[0303] Dab(DAla) (S)-2-氨基-4-((R)-2-氨基丙酰胺)丁酸

[0304] Dab(Arg) (S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基-5-胍基戊酰胺)丁酸

[0305] Dab(DArg) (S)-2-氨基-4-((R)-2-氨基-5-胍基戊酰胺)丁酸

[0306] Dab(Dab) (S)-2-氨基-4-((S)-2,4-二氨基丁酰胺)丁酸

[0307] Dab(Glu) (S)-4-氨基-5-((S)-3-氨基-3-羧基丙基氨基)-5- 氧代戊酸

[0308] Dab(Gly) (S)-2-氨基-4-(2-氨基乙酰氨基)丁酸

[0309] Dab(His) (S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)- 丙酰胺)丁酸

[0310] Dab(Leu) (S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺)丁酸

[0311] Dab(DLeu) (S)-2-氨基-4-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺)丁酸

[0312] Dab(MEMCO) (S)-2-氨基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氨基)丁酸

[0313] Dab(4Me2NPhSO2) (S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)苯基亚磺酰氨基) 丁酸

[0314] Dab(MeO(CH2)2NHCO) (S)-2-氨基-4-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)丁酸

[0315] Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO) (S)-2-氨基-4-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)- 丁酸

[0316] Dab(MePpzCO) (S)-2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-羧基氨基)丁酸

[0317] Dab(MeSO2) (S)-2-氨基-4-(甲基亚磺酰氨基)丁酸

[0318] Dab(morphCO) (S)-2-氨基-4-(吗啉-4-羧基氨基)丁酸

[0319] Dab(2Nal) (S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酰胺) 丁酸

[0320] Dab(Trp) (S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)-丁酸

[0321] Dab(DTrp) (S)-2-氨基-4-((R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)-丁酸

[0322] Dab(Sar) (S)-2-氨基-4-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)丁酸

[0323] Dap (S)-2,4-二氨基丙酸

[0324] Dap(CONH2) (S)-2-氨基-3-脲基丙酸

[0325] Dap(MeO(CH2)2) (S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)丙酸

[0326] Dap((MeO(CH2)2)2) (S)-2-氨基-3-(bis(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸

[0327] Dab(Sar) (S)-2-氨基-3-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)丙酸

[0328] Deg 2-氨基-2-乙基丁酸

[0329] Gly(tBu) (S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸

[0330] Gln(iBu) (S)-2-氨基-5-(异丁基氨基)-5-氧代戊酸

[0331] Gln(Me) (S)-2-氨基-5-(甲基氨基)-5-氧代戊酸

[0332] Gln(Me2) (S)-2-氨基-5-(二甲基氨基)-5-氧代戊酸

[0333] Gln(iPr) (S)-2-氨基-5-(异丙基氨基)-5-氧代戊酸

[0334] Gln(cPr) (S)-2-氨基-5-(环丙基氨基)-5-氧代戊酸

[0335] Glu(Ala) (S)-2-氨基-5-((S)-1-羧基乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0336] Glu(DAla) (S)-2-氨基-5-((R)-1-羧基乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0337] Glu(Arg) (S)-2-氨基-5-((S)-1-羧基-4-胍基丁基氨基)-5- 氧代戊酸

[0338] Glu(DArg) (S)-2-氨基-5-((R)-1-羧基-4-胍基丁基氨基)-5- 氧代戊酸

[0339] Glu(Glu) (S)-2-((S)-4-氨基-4-羧基丁酰胺)戊二酸

[0340] Glu(Gly) (S)-2-氨基-5-(羧基甲基氨基)-5-氧代戊酸

[0341] Glu(His) (S)-2-氨基-5-((S)-1-羧基-2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0342] Glu(Leu) (S)-2-氨基-5-((S)-1-羧基-3-甲基丁基氨基)-5- 氧代戊酸

[0343] Glu(DLeu) (S)-2-氨基-5-((R)-1-羧基-3-甲基丁基氨基)-5- 氧代戊酸

[0344] Glu(2Nal) (S)-2-氨基-5-((S)-1-羧基-2-(萘-2-基)乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0345] Glu(Sar) (S)-2-氨基-5-((羧基甲基)(甲基)氨基)-5-氧代戊酸

[0346] Glu(Trp) (S)-2-氨基-5-((S)-1-羧基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0347] Glu(DTrp) (S)-2-氨基-5-((R)-1-羧基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0348] hAla(1Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-1-基)-丁酸

[0349] hAla(2Im) (S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)-丁酸

[0350] hArg (S)-2-氨基-6-胍基己酸

[0351] hCha (S)-2-氨基-4-环己基丁酸

[0352] hCys (S)-2-氨基-4-巯基丁酸

[0353] hHis (S)-2-氨基-4-(1H-咪唑-5-基)丁酸

[0354] hLys (S)-2,7-二氨基庚酸

[0355] h2Pal (S)-2-氨基-4-(吡啶-2-基)-丁酸

[0356] h3Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-3-基)-丁酸

[0357] h4Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-丁酸

[0358] hPhe (S)-2-氨基-4-苯基丁酸

[0359] hSer (S)-2-氨基-4-羟基丁酸

[0360] hSer(Me) (S)-2-氨基-4-甲氧基丁酸

[0361] hTrp (S)-2-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)丁酸

[0362] hTyr (S)-2-氨基-4-(4-羟基苯基)丁酸

[0363] His(Me) (S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸

[0364] His(Bn) (S)-2-氨基-3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙酸

[0365] Hyp(Bn) (2S，4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸

[0366] (4S)-Hyp(Bn) (2S，4S)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸

[0367] Hyp(4BrBn) (2S，4R)-4-(4-溴代苄氧基)吡咯烷-2-羧酸

[0368] Hyp(3CNBn) (2S，4R)-4-(3-氰基苄氧基)吡咯烷-2-羧酸

[0369] Hyp(4CNBn) (2S，4R)-4-(4-氰基苄氧基)吡咯烷-2-羧酸

[0370] Hyp(CONHPh) (2S，4R)-4-(苯基甲氨酰氧基)吡咯烷-2-羧酸

[0371] Hyp(Ph) (2S，4R)-4-苯氧基吡咯烷-2-羧酸

[0372] Lat (S)-2-氨基-3-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酸

[0373] Lys(Ac) (S)-6-乙酰氨基-2-氨基己酸

[0374] Lys(Bz) (S)-2-氨基-6-苯甲酰胺己酸

[0375] Lys(Me) (S)-2-氨基-6-(甲基氨基)己酸

[0376] Lys(Nic) (S)-2-氨基-6-(烟酰胺)己酸

[0377] Lys((5R)OH) (2S，5R)-2,6-二氨基-5-羟基己酸

[0378] Lys(4Oxa) (S)-2-氨基-3-(2-氨基乙氧基)丙酸

[0379] Met(O2) (S)-2-氨基-4-(甲基磺酰基)丁酸

[0380] 1Nal (S)-2-氨基-3-萘-1-基丙酸

[0381] 2Nal (S)-2-氨基-3-萘-2-基丙酸

[0382] Nle (S)-2-氨基-己酸

[0383] Nle(6OBn) (S)-2-氨基-6-(苄氧基)己酸

[0384] OctG (S)-2-氨基癸酸

[0385] Oic (2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸

[0386] 2Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸

[0387] 3Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-3-基)丙酸

[0388] 4Pal (S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸

[0389] Phe(2Cl) (S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸

[0390] Phe(3Cl) (S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸

[0391] Phe(4Cl) (S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸

[0392] Phe(3,4Cl2) (S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸

[0393] Phe(2F) (S)-2-氨基-3-(2-氟代苯基)丙酸

[0394] Phe(3F) (S)-2-氨基-3-(3-氟代苯基)丙酸

[0395] Phe(4F) (S)-2-氨基-3-(4-氟代苯基)丙酸

[0396] Phe(4CN) (S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸

[0397] Phe(4CF3) (S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基))丙酸

[0398] Phe(4COOMe) (S)-2-氨基-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)丙酸

[0399] Phg (S)-2-氨基-2-苯基乙酸

[0400] Pip (S)-哌啶-2-羧酸

[0401] Pro((4R)4BrBn) (2S，4R)-4-(4-溴代苄基)吡咯烷-2-羧酸

[0402] Pro((4R)Bn) (2S，4R)-4-苄基吡咯烷-2-羧酸

[0403] Pro((4R)3CNBn) (2S，4R)-4-(3-氰基苄基)吡咯烷-2-羧酸

[0404] Pro((4S)F) (2S，4S)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸

[0405] Pro((4S)cHex) (2S，4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸

[0406] Pro(5,5Me2) (S)-3,3-二甲基吡咯烷-2-羧酸

[0407] Pro((4R)Ph) (2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸

[0408] Ser(Bn) (S)-2-氨基-3-(苄氧基)丙酸

[0409] Ser(Me) (S)-2-氨基-3-甲氧基-丙酸

[0410] Thi (S)-2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酸

[0411] alloThr (2S，3S)-2-氨基-3-羟基丁酸

[0412] Thr(Bn) (2S，3R)-2-氨基-3-(苄氧基)丁酸

[0413] Thz (4R)-1,3-噻唑烷-4-羧酸

[0414] Thz(5,5Me2) (4R)-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-羧酸

[0415] Tic (3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸

[0416] Tic(7OH) (3S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸

[0417] DLTrp(7Aza) (RS)-2-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酸[0418] Trp(5Br) (S)-2-氨基-3-(5-溴代-1H-吲哚-3-基)丙酸

[0419] Trp(6Br) (S)-2-氨基-3-(6-溴代-1H-吲哚-3-基)丙酸

[0420] Trp(6CF3) (S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸

[0421] Trp(5Cl) (S)-2-氨基-3-(5-氯代-1H-吲哚-3-基)丙酸

[0422] Trp(6Cl) (S)-2-氨基-3-(6-氯代-1H-吲哚-3-基)丙酸

[0423] Trp(5,6Cl) (S)-2-氨基-3-(5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)丙酸

[0424] Trp(5OH) (S)-2-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸

[0425] Tyr(Bn) (S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)丙酸

[0426] Tyr(Me) (S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸

[0427] Tyr(4MeOCOBn) (S)-2-氨基-3-(4-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)苯基)-丙酸[0428] Tyr(Ph) (S)-2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸

[0429] Tyr(4OHPh) (S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基苯氧基)苯基]丙酸

[0430] Tza (S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸

[0431] Gln(Alk1) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(2,2,2-三氟乙基氨基)戊酸

[0432] Gln(Alk2) (S)-2-氨基-5-(环戊基氨基)-5-氧代戊酸

[0433] Gln(Alk3) (S)-2-氨基-5-(环己基氨基)-5-氧代戊酸

[0434] Gln(Alk4) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)戊酸[0435] Gln(Alk5) (S)-2-氨基-5-(2-羟基乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0436] Gln(Alk6) (S)-2-氨基-5-(2-甲氧基乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0437] Gln(Alk7) (S)-2-氨基-5-(2-氨基乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0438] Gln(Alk8) (S)-2-氨基-5-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0439] Gln(Alk9) (S)-2-氨基-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5- 氧代戊酸

[0440] Gln(Alk10) (S)-2-氨基-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊酸

[0441] Gln(Alk11) (S)-2-氨基-5-(3-氨基丙基氨基)-5-氧代戊酸

[0442] Gln(Alk12) (S)-2-氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-5-氧代戊酸

[0443] Gln(Alk13) (S)-2-氨基-5-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊酸

[0444] Gln(Alk14) (S)-5-(3-乙酰氨基丙基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸

[0445] Gln(Alk15) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)戊酸

[0446] Gln(Alk16) (S)-2-氨基-5-(2-吗啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸

[0447] Gln(Alk17) (S)-2-氨基-5-(3-吗啉代丙基氨基)-5-氧代戊酸

[0448] Gln(Alk18) (S)-2-氨基-5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-5-氧代戊酸

[0449] Gln(Alk19) (S)-2-氨基-5-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基氨基)- 5-氧代戊酸

[0450] Gln(Alk20) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(哌啶-4-基甲基氨基)戊酸

[0451] Gln(Alk21) (S)-2-氨基-5-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基) 氨基)-5-氧代戊酸

[0452] Gln(Alk22) (2S)-2-氨基-5-(甲基(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸

[0453] Gln(Alk23) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(噻唑-2-基甲基氨基)戊酸

[0454] Gln(Alk24) (S)-2-氨基-5-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基氨基)-5-氧代戊酸

[0455] Gln(Alk25) (S)-2-氨基-5-(苄基氨基)-5-氧代戊酸

[0456] Gln(Alk26) (S)-2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苄基氨基)-5-氧代戊酸

[0457] Gln(Alk27) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(吡啶-3-基甲基氨基)戊酸

[0458] Gln(Alk28) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基氨基) 戊酸

[0459] Gln(Alk29) (S)-2-氨基-5-(2-甲氧基苄基氨基)-5-氧代戊酸

[0460] Gln(Alk30) (S)-2-氨基-5-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基) 甲基氨基)-5-氧代戊酸

[0461] Gln(Alk31) (S)-2-氨基-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基) -甲基氨基)-5-氧代戊酸

[0462] Gln(Alk32) (S)-5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氨基-5- 氧代戊酸

[0463] Gln(Alk33) (2S)-2-氨基-5-(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-5-氧代戊酸

[0464] Gln(Alk34) (2S)-2-氨基-5-氧代-5-(1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基)-戊酸

[0465] Glu(cN1) (S)-2-氨基-5-(吖丁啶-1-基)-5-氧代戊酸

[0466] Glu(cN2) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(吡咯烷-1-基)戊酸

[0467] Glu(cN3) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(哌啶-1-基)戊酸

[0468] Glu(cN4) (S)-2-氨基-5-吗啉代-5-氧代戊酸

[0469] Glu(cN5) (S)-2-氨基-5-氧代-5-(哌嗪-1-基)戊酸

[0470] Glu(cN6) (S)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸

[0471] Glu(cN7) (S)-2-氨基-5-(4-羟基哌啶-1-基)-5-氧代戊酸

[0472] Glu(cN8) (S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸

[0473] Glu(cN9) (2S)-2-氨基-5-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 1-基)-5-氧代戊酸

[0474] Glu(cN10) (S)-2-氨基-5-(二氢吲哚-1-基)-5-氧代戊酸

[0475] Glu(cN11) (S)-2-氨基-5-(5,6-二氢-1,7-二氮杂萘-7(8H)- 基)-5-氧代戊酸

[0476] Glu(cN12) (S)-2-氨基-5-(3,4-二氢-1,5-二氮杂萘-1(2H)- 基)-5-氧代戊酸

[0477] Glu(cN13) (S)-2-氨基-5-(5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)- 基)-5-氧代戊酸

[0478] Glu(cN14) (S)-5-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氨基-5- 氧代戊酸

[0479] Glu(cN15) (S)-5-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氨基-5- 氧代戊酸

[0480] Glu(cN16) (S)-2-氨基-5-(1,4-氧氮杂卓-4-基)-5-氧代戊酸

[0481] Glu(cN17) (S)-2-氨基-5-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)-5- 氧代戊酸

[0482] Sab(N1) (S)-2-氨基-4-氨磺酰基丁酸

[0483] Sab(N2) (S)-2-氨基-4-(N-甲基氨磺酰基)丁酸

[0484] Sab(N3) (S)-2-氨基-4-(N，N-二甲基氨磺酰基)丁酸

[0485] Sab(N4) (S)-2-氨基-4-(N-异丙基氨磺酰基)丁酸

[0486] Sab(N5) (S)-2-氨基-4-(N-环丙基氨磺酰基)丁酸

[0487] Sab(N6) (S)-2-氨基-4-(N-异丁基氨磺酰基)丁酸

[0488] Sab(N7) (S)-2-氨基-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)丁酸

[0489] Sab(N8) (S)-2-氨基-4-(吖丁啶-1-基磺酰基)丁酸

[0490] Sab(N9) (S)-2-氨基-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)丁酸

[0491] Sab(N10) (S)-2-氨基-4-(哌啶-1-基磺酰基)丁酸

[0492] Sab(N11) (S)-2-氨基-4-(吗啉代磺酰基)丁酸

[0493] Sab(N12) (S)-2-氨基-4-(哌嗪-1-基磺酰基)丁酸

[0494] Sab(N13) (S)-2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)丁酸

[0495] Sab(N14) (S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)-2-氨基丁酸

[0496] Sab(N15) (S)-2-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)丁酸

[0497] Sab(N16) (2S)-2-氨基-4-(2-甲基-1-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基磺酰基)-丁酸

[0498] Sab(N17) (S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基磺酰基)丁酸

[0499] Sab(N18) (2S)-2-氨基-4-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-基磺酰基)-丁酸

[0500] Sab(N19) (S)-2-氨基-4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基磺酰基)丁酸[0501] Sab(N20) (S)-2-氨基-4-(N-环戊基氨磺酰基)丁酸

[0502] Sab(N21) (S)-2-氨基-4-(N-环己基氨磺酰基)丁酸

[0503] Sab(N22) (S)-2-氨基-4-(N-(四氢-2N-吡喃-4-基)氨磺酰基)丁酸

[0504] Sab(N23) (S)-2-氨基-4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)丁酸

[0505] Sab(N24) (S)-2-氨基-4-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)丁酸

[0506] Sab(N25) (S)-2-氨基-4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)丁酸

[0507] Sab(N26) (S)-2-氨基-4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺酰基)丁酸

[0508] Sab(N27) (S)-2-氨基-4-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰基)丁酸

[0509] Sab(N28) (S)-2-氨基-4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨磺酰基)-丁酸

[0510] Sab(N29) (S)-2-氨基-4-(N-(3-氨基丙基)氨磺酰基)丁酸

[0511] Sab(N30) (S)-2-氨基-4-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨磺酰基)丁酸

[0512] Sab(N31) (S)-2-氨基-4-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨磺酰基)-丁酸

[0513] Sab(N32) (S)-4-(N-(2-乙酰氨基乙基)氨磺酰基)-2-氨基丁酸

[0514] Sab(N33) (S)-2-氨基-4-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)丁酸

[0515] Sab(N34) (S)-2-氨基-4-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)丁酸

[0516] Sab(N35) (S)-2-氨基-4-(N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基)丁酸

[0517] Sab(N36) (S)-2-氨基-4-(N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨磺酰基)丁酸

[0518] Sab(N37) (S)-2-氨基-4-(N-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)氨磺酰基)-丁酸

[0519] Sab(N38) (S)-2-氨基-4-(N-(哌啶-4-基甲基)氨磺酰基)丁酸

[0520] Sab(N39) (S)-2-氨基-4-(N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-氨磺酰基)丁酸

[0521] Sab(N40) (2S)-2-氨基-4-(N-甲基-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2- 基)乙基)-氨磺酰基)-丁酸

[0522] Sab(N41) (S)-2-氨基-4-(N-(噻唑-2-基甲基)氨磺酰基)丁酸

[0523] Sab(N42) (S)-2-氨基-4-(N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基) -氨磺酰基)丁酸

[0524] Sab(N43) (S)-2-氨基-4-(N-苄基氨磺酰基)丁酸

[0525] Sab(N44) (S)-2-氨基-4-(N-(4-(甲基磺酰基)苄基)氨磺酰基) 丁酸

[0526] Sab(N45) (S)-2-氨基-4-(N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基)丁酸

[0527] Sab(N46) (S)-2-氨基-4-(N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)丁酸[0528] Sab(N47) (S)-2-氨基-4-(N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基)丁酸

[0529] Sab(N48) (S)-2-氨基-4-(N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)-氨磺酰基)丁酸

[0530] Sab(N49) (S)-2-氨基-4-(N-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)甲基)-氨磺酰基)丁酸

[0531] Sab(N50) (S)-4-(N-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)氨磺酰基)-2- 氨基丁酸

[0532] Sab(N51) (S)-2-氨基-4-(二氢吲哚-1-基磺酰基)丁酸

[0533] Sab(N52) (S)-2-氨基-4-(5,6-二氢-1,7-二氮杂萘-7(8H)-基磺酰基)-丁酸

[0534] Sab(N53) (S)-2-氨基-4-(3,4-二氢-1,5-二氮杂萘-1(2H)-基磺酰基)-丁酸

[0535] Sab(N54) (S)-2-氨基-4-(5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)- 基磺酰基)-丁酸

[0536] Sab(N55) (S)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基磺酰基)-2- 氨基丁酸

[0537] Sab(N56) (S)-4-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)-2-氨基丁酸

[0538] Sab(N57) (S)-4-(1,4-氧氮杂卓-4-基磺酰基)-2-氨基丁酸

[0539] Sab(N58) (S)-2-氨基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基磺酰基) 丁酸

[0540] Sab(N59) (2S)-2-氨基-4-(N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基)丁酸

[0541] Sab(N60) (2S)-2-氨基-4-(N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨磺酰基)-丁酸

[0542] Sab(N61) (S)-2-氨基-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基磺酰基) 丁酸

[0543] Dab(SN1) (S)-2-氨基-4-(氨磺酰基氨基)丁酸

[0544] Dab(SN2) (S)-2-氨基-4-(N-甲基氨磺酰基氨基)丁酸

[0545] Dab(SN3) (S)-2-氨基-4-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)丁酸

[0546] Dab(SN4) (S)-2-氨基-4-(N-异丙基氨磺酰基氨基)丁酸

[0547] Dab(SN5) (S)-2-氨基-4-(N-环丙基氨磺酰基氨基)丁酸

[0548] Dab(SN6) (S)-2-氨基-4-(N-异丁基氨磺酰基氨基)丁酸

[0549] Dab(SN7) (S)-2-氨基-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0550] Dab(SN8) (S)-2-氨基-4-(吖丁啶-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0551] Dab(SN9) (S)-2-氨基-4-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0552] Dab(SN10 (S)-2-氨基-4-(哌啶-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0553] Dab(SN11) (S)-2-氨基-4-(吗啉代磺酰基氨基)丁酸

[0554] Dab(SN12) (S)-2-氨基-4-(哌嗪-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0555] Dab(SN13) (S)-2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0556] Dab(SN14) (S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基氨基)-2-氨基丁酸[0557] Dab(SN15) (S)-2-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0558] Dab(SN16) (2S)-2-氨基-4-(2-甲基-1-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5] 癸烷-6-基-磺酰基氨基)丁酸

[0559] Dab(SN17) (S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基磺酰基氨基)-丁酸

[0560] Dab(SN18) (2S)-2-氨基-4-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 1-基磺酰基氨基)-丁酸

[0561] Dab(SN19) (S)-2-氨基-4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0562] Dab(SN20) (S)-2-氨基-4-(N-环戊基氨磺酰基氨基)丁酸

[0563] Dab(SN21) (S)-2-氨基-4-(N-环己基氨磺酰基氨基)丁酸

[0564] Dab(SN22) (S)-2-氨基-4-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0565] Dab(SN23) (S)-2-氨基-4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0566] Dab(SN24) (S)-2-氨基-4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基氨基) 丁酸

[0567] Dab(SN25) (S)-2-氨基-4-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0568] Dab(SN26) (S)-2-氨基-4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0569] Dab(SN27) (S)-2-氨基-4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丁酸

[0570] Dab(SN28) (S)-2-氨基-4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丁酸

[0571] Dab(SN29) (S)-2-氨基-4-(N-(3-氨基丙基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0572] Dab(SN30) (S)-2-氨基-4-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0573] Dab(SN31) (S)-2-氨基-4-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丁酸

[0574] Dab(SN32) (S)-4-(N-(2-乙酰氨基乙基)氨磺酰基氨基)-2-氨基丁酸

[0575] Dab(SN33) (S)-2-氨基-4-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0576] Dab(SN34) (S)-2-氨基-4-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基氨基) 丁酸

[0577] Dab(SN35) (S)-2-氨基-4-(N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基氨基) 丁酸

[0578] Dab(SN36) (S)-2-氨基-4-(N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨磺酰基氨基)-丁酸

[0579] Dab(SN37) (S)-2-氨基-4-(N-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)- 氨磺酰基氨基)丁酸

[0580] Dab(SN38) (S)-2-氨基-4-(N-(哌啶-4-基甲基)氨磺酰基氨基) 丁酸

[0581] Dab(SN39) (S)-2-氨基-4-(N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-氨磺酰基氨基)丁酸

[0582] Dab(SN40) (2S)-2-氨基-4-(N-甲基-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2- 基)乙基)-氨磺酰基氨基)丁酸

[0583] Dab(SN41) (S)-2-氨基-4-(N-(噻唑-2-基甲基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0584] Dab(SN42) (S)-2-氨基-4-(N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)- 氨磺酰基氨基)丁酸

[0585] Dab(SN43) (S)-2-氨基-4-(N-苄基氨磺酰基氨基)丁酸

[0586] Dab(SN44) (S)-2-氨基-4-(N-(4-(甲基磺酰基)苄基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0587] Dab(SN45) (S)-2-氨基-4-(N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基氨基) 丁酸

[0588] Dab(SN46) (S)-2-氨基-4-(N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基氨基)丁酸

[0589] Dab(SN47) (S)-2-氨基-4-(N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丁酸

[0590] Dab(SN48) (S)-2-氨基-4-(N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)-氨磺酰基氨基)丁酸

[0591] Dab(SN49) (S)-2-氨基-4-(N-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)甲基)-氨磺酰基氨基)丁酸

[0592] Dab(SN50) (S)-4-(N-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)氨磺酰基氨基) -2-氨基丁酸

[0593] Dab(SN51) (S)-2-氨基-4-(二氢吲哚-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0594] Dab(SN52) (S)-2-氨基-4-(5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-7- 亚磺酰氨基)-丁酸

[0595] Dab(SN53) (S)-2-氨基-4-(1,2,3,4-四氢-1,5-二氮杂萘-1- 亚磺酰氨基)-丁酸

[0596] Dab(SN54) (S)-2-氨基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪- 7-亚磺酰氨基)-丁酸

[0597] Dab(SN55) (S)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基磺酰基氨基) -2-氨基丁酸

[0598] Dab(SN56) (S)-4-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基氨基) -2-氨基丁酸

[0599] Dab(SN57) (S)-4-(1,4-氧氮杂卓-4-基磺酰基氨基)-2-氨基丁酸

[0600] Dab(SN58) (S)-2-氨基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基磺酰基氨基)丁酸

[0601] Dab(SN59) (2S)-2-氨基-4-(N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基) 氨磺酰基)-丁酸

[0602] Dab(SN60) (2S)-2-氨基-4-(N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨磺酰基氨基)-丁酸

[0603] Dab(SN61) (S)-2-氨基-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-亚磺酰氨基)丁酸

[0604] Dab(UN1) (S)-2-氨基-4-脲基丁酸

[0605] Dab(UN2) (S)-2-氨基-4-(3-甲基脲基)丁酸

[0606] Dab(UN3) (S)-2-氨基-4-(3,3-二甲基脲基)丁酸

[0607] Dab(UN4) (S)-2-氨基-4-(3-异丙基脲基)丁酸

[0608] Dab(UN5) (S)-2-氨基-4-(3-环丙基脲基)丁酸

[0609] Dab(UN6) (S)-2-氨基-4-(3-异丁基脲基)丁酸

[0610] Dab(UN7) (S)-2-氨基-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)丁酸

[0611] Dab(UN8) (S)-2-氨基-4-(吖丁啶-1-羧基氨基)丁酸

[0612] Dab(UN9) (S)-2-氨基-4-(吡咯烷-1-羧基氨基)丁酸

[0613] Dab(UN10) (S)-2-氨基-4-(哌啶-1-羧基氨基)丁酸

[0614] Dab(UN11) (S)-2-氨基-4-(吗啉-4-羧基氨基)丁酸

[0615] Dab(UN12) (S)-2-氨基-4-(哌嗪-1-羧基氨基)丁酸

[0616] Dab(UN13) (S)-2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-羧基氨基)丁酸

[0617] Dab(UN14) (S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-羧基氨基)-2-氨基丁酸

[0618] Dab(UN15) (S)-2-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-羧基氨基)丁酸

[0619] Dab(UN16) (2S)-2-氨基-4-(2-甲基-1-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5] 癸烷-6-羧基氨基)丁酸

[0620] Dab(UN17) (S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羧基氨基) 丁酸

[0621] Dab(UN18) (2S)-2-氨基-4-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 1-羧基氨基)-丁酸

[0622] Dab(UN19) (S)-2-氨基-4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羧基氨基)丁酸[0623] Dab(UN20) (S)-2-氨基-4-(3-环戊基脲基)丁酸

[0624] Dab(UN21) (S)-2-氨基-4-(3-环己基脲基)丁酸

[0625] Dab(UN22) (S)-2-氨基-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲基)丁酸

[0626] Dab(UN23) (S)-2-氨基-4-(3-(2-羟基乙基)脲基)丁酸

[0627] Dab(UN24) (S)-2-氨基-4-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)丁酸

[0628] Dab(UN25) (S)-2-氨基-4-(3-(2-氨基乙基)脲基)丁酸

[0629] Dab(UN26) (S)-2-氨基-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)丁酸

[0630] Dab(UN27) (S)-2-氨基-4-(3-(2-甲氧基乙基)-N-甲基脲基)丁酸[0631] Dab(UN28) (S)-2-氨基-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基脲基)丁酸

[0632] Dab(UN29) (S)-2-氨基-4-(3-(3-氨基丙基)脲基)丁酸

[0633] Dab(UN30) (S)-2-氨基-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)脲基)丁酸

[0634] Dab(UN31) (S)-2-氨基-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基脲基)丁酸

[0635] Dab(UN32) (S)-4-(3-(2-乙酰氨基乙基)脲基)-2-氨基丁酸

[0636] Dab(UN33) (S)-2-氨基-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)丁酸[0637] Dab(UN34) (S)-2-氨基-4-(3-(2-吗啉代乙基)脲基)丁酸

[0638] Dab(UN35) (S)-2-氨基-4-(3-(3-吗啉代丙基)脲基)丁酸

[0639] Dab(UN36) (S)-2-氨基-4-(3-(1,3-二羟基丙烷-2-基)脲基)丁酸[0640] Dab(UN37) (S)-2-氨基-4-(3-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)脲基)丁酸

[0641] Dab(UN38) (S)-2-氨基-4-(3-(哌啶-4-基甲基)脲基)丁酸

[0642] Dab(UN39) (S)-2-氨基-4-(3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)脲基)-丁酸

[0643] Dab(UN40) (2S)-2-氨基-4-(3-甲基-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2- 基)乙基)脲基)-丁酸

[0644] Dab(UN41) (S)-2-氨基-4-(3-(噻唑-2-基甲基)脲基)丁酸

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[0649] Dab(UN46) (S)-2-氨基-4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)脲基)丁酸

[0650] Dab(UN47) (S)-2-氨基-4-(3-(2-甲氧基苄基)-3-甲基脲基)丁酸[0651] Dab(UN48) (S)-2-氨基-4-(3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)脲基)-丁酸

[0652] Dab(UN49) (S)-2-氨基-4-(3-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-脲基)丁酸

[0653] Dab(UN50) (S)-4-(3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)脲基)-2-氨基丁酸[0654] Dab(UN51) (S)-2-氨基-4-(二氢吲哚-1-羧基氨基)丁酸

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[0656] Dab(UN53) (S)-2-氨基-4-(1,2,3,4-四氢-1,5-二氮杂萘-1-羧基氨基)-丁酸

[0657] Dab(UN54) (S)-2-氨基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羧基氨基)-丁酸

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[0660] Dab(UN57) (S)-4-(1,4-氧氮杂卓-4-羧基氨基)-2-氨基丁酸

[0661] Dab(UN58) (S)-2-氨基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-羧基氨基)丁酸

[0662] Dab(UN59) (2S)-2-氨基-4-(3-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)丁酸

[0663] Dab(UN60) (2S)-2-氨基-4-(3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-丁酸

[0664] Dab(UN61) (S)-2-氨基-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧基氨基)丁酸

[0665] Dab(S1) (S)-2-氨基-4-(甲基亚磺酰氨基)丁酸

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[0667] Dab(S3) (S)-2-氨基-4-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)丁酸

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[0669] Dab(S5) (S)-2-氨基-4-(2-甲基丙基亚磺酰氨基)丁酸

[0670] Dab(S6) (S)-2-氨基-4-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰氨基)丁酸

[0671] Dab(S7) (S)-2-氨基-4-(环戊烷亚磺酰氨基)丁酸

[0672] Dab(S8) (S)-2-氨基-4-(环己烷亚磺酰氨基)丁酸

[0673] Dab(S9) (S)-2-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-亚磺酰氨基)丁酸

[0674] Dab(S10) (S)-2-氨基-4-(苯基亚磺酰氨基)丁酸

[0675] Dab(S11) (S)-2-氨基-4-(4-氨基苯基亚磺酰氨基)丁酸

[0676] Dab(S12) (S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)苯基亚磺酰氨基)丁酸[0677] Dab(S13) (S)-2-氨基-4-(4-吗啉代苯基亚磺酰氨基)丁酸

[0678] Dab(S14) (S)-2-氨基-4-(4-氰基苯基亚磺酰氨基)丁酸

[0679] Dab(S15) (S)-2-氨基-4-(5-氰基吡啶-2-亚磺酰氨基)丁酸

[0680] Dab(S16) (S)-2-氨基-4-(1H-吡唑e-4-亚磺酰氨基)丁酸

[0681] Dab(S17) (S)-2-氨基-4-(1H-1,2,4-三唑-5-亚磺酰氨基)丁酸

[0682] Dab(S18) (S)-2-氨基-4-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)丁酸

[0683] Dab(A1) (S)-4-乙酰氨基-2-氨基丁酸

[0684] Dab(A2) (S)-2-氨基-4-丙酰胺丁酸

[0685] Dab(A3) (S)-2-氨基-4-异丁酰胺丁酸

[0686] Dab(A4) (S)-2-氨基-4-(环丙烷羧基氨基)丁酸

[0687] Dab(A5) (S)-2-氨基-4-(3,3,3-三氟丙酰胺)丁酸

[0688] Dab(A6) (S)-2-氨基-4-(4,4,4-三氟丁酰胺)丁酸

[0689] Dab(A7) (S)-2-氨基-4-(3-氨基丙酰胺)丁酸

[0690] Dab(A8) (S)-2-氨基-4-(4-氨基丁酰胺)丁酸

[0691] Dab(A9) (S)-2-氨基-4-(5-氨基戊酰胺)丁酸

[0692] Dab(A10) (S)-2-氨基-4-(3-甲氧基丙酰胺)丁酸

[0693] Dab(A11) (S)-2-氨基-4-(3-(甲基氨基)丙酰胺)丁酸

[0694] Dab(A12) (S)-2-氨基-4-(3-(二甲基氨基)丙酰胺)丁酸

[0695] Dab(A13) (S)-2-氨基-4-(3-(苯基氨基)丙酰胺)丁酸

[0696] Dab(A14) (2S)-2-氨基-4-(3-氨基丁酰胺)丁酸

[0697] Dab(A15) (S)-2-氨基-4-(3-氨基-3-甲基丁酰胺)丁酸

[0698] Dab(A16) (S)-2-氨基-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰胺)丁酸

[0699] Dab(A17) (S)-2-氨基-4-(2-环丙基乙酰氨基)丁酸

[0700] Dab(A18) (2S)-2-氨基-4-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰氨基)丁酸

[0701] Dab(A19) (2S)-2-氨基-4-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰氨基)丁酸

[0702] Dab(A20) (S)-2-氨基-4-(2-(哌啶-4-基)乙酰氨基)丁酸

[0703] Dab(A21) (2S)-2-氨基-4-(2-(哌啶-3-基)乙酰氨基)丁酸

[0704] Dab(A22) (2S)-2-氨基-4-(2-(哌啶-2-基)乙酰氨基)丁酸

[0705] Dab(A23) (S)-2-氨基-4-(3-(哌啶-1-基)丙酰胺)丁酸

[0706] Dab(A24) (S)-2-氨基-4-(3-(哌嗪-1-基)丙酰胺)丁酸

[0707] Dab(A25) (S)-2-氨基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺)丁酸

[0708] Dab(A26) (S)-2-氨基-4-(3-吗啉代丙酰胺)丁酸

[0709] Dab(A27) (S)-2-氨基-4-(2-(1-氨基环己基)乙酰氨基)丁酸

[0710] Dab(A28) (S)-2-氨基-4-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-丁酸

[0711] Dab(A29) (2S)-2-氨基-4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-羧基氨基)丁酸

[0712] Dab(A30) (S)-2-氨基-4-苯甲酰胺丁酸

[0713] Dab(A31) (S)-2-氨基-4-(异烟酰胺)丁酸

[0714] Dab(A32) (S)-2-氨基-4-(烟酰胺)丁酸

[0715] Dab(A33) (S)-2-氨基-4-(吡啶酰胺)丁酸

[0716] Dab(A34) (S)-2-氨基-4-(6-(三氟甲基)烟酰胺)丁酸

[0717] Dab(A35) (S)-2-氨基-4-(3-甲氧基苯甲酰胺)丁酸

[0718] Dab(A36) (S)-2-氨基-4-(3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)丁酸

[0719] Dab(A37) (S)-2-氨基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺)丁酸

[0720] Dab(A38) (S)-2-氨基-4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5- 羧基氨基)丁酸

[0721] Dab(A39) (S)-2-氨基-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)丁酸

[0722] Dab(A40) (S)-2-氨基-4-(嘧啶-4-羧基氨基)丁酸

[0723] Dab(A41) (S)-2-氨基-4-(3-氰基苯甲酰胺)丁酸

[0724] Dab(A42) (S)-2-氨基-4-(噻吩e-2-羧基氨基)丁酸

[0725] Dab(A43) (S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羧基氨基)丁酸

[0726] Dab(A44) (S)-2-氨基-4-(噻唑-2-羧基氨基)丁酸

[0727] Dab(A45) (S)-2-氨基-4-(噻唑-4-羧基氨基)丁酸

[0728] Dab(A46) (S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-咪唑e-2-羧基氨基)丁酸

[0729] Dab(A47) (S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-咪唑e-5-羧基氨基)丁酸

[0730] Dab(A48) (S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-羧基氨基)丁酸

[0731] Dab(A49) (S)-2-氨基-4-(苯并[d]噻唑-2-羧基氨基)丁酸

[0732] Dab(A50) (S)-2-氨基-4-(喹噁啉-2-羧基氨基)丁酸

[0733] Dab(A51) (S)-4-(3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)-2-氨基丁酸

[0734] Dab(A52) (S)-2-氨基-4-(2-氨基噻唑-4-羧基氨基)丁酸

[0735] Dab(A53) (S)-2-氨基-4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)丁酸[0736] Dab(A54) (S)-2-氨基-4-(4-胍基丁酰胺)丁酸

[0737] Dab(A55) (S)-2-氨基-4-((1H-咪唑-4-基)甲基氨基)丁酸

[0738] Dab(A56) (S)-2-氨基-4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酰胺) 丁酸

[0739] Dab(Suc1) (S)-2-氨基-4-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁酰胺)丁酸

[0740] Dab(Suc2) (S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酰胺)丁酸[0741] Dab(Suc3) (S)-2-氨基-4-(4-吗啉代-4-氧代丁酰胺)丁酸

[0742] Dab(Suc4) (S)-2-氨基-4-(4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁酰胺)丁酸

[0743] Dab(Suc5) (S)-2-氨基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺)丁酸

[0744] Dab(Suc6) (S)-2-氨基-4-(4-(甲基亚磺酰氨基)-4-氧代丁酰胺)丁酸

[0745] Dab(Suc7) (S)-2-氨基-4-(4-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)- 4-氧代丁酰胺)-丁酸

[0746] Dab(Suc8) (S)-2-氨基-4-(4-氧代-4-(苯基亚磺酰氨基)丁酰胺)丁酸

[0747] Dab(Suc9) (S)-2-氨基-4-(4-(4-氯吡啶-3-亚磺酰氨基)-4- 氧代丁酰胺)-丁酸

[0748] Dab(Suc10) (S)-2-氨基-4-(4-(萘-2-亚磺酰氨基)-4-氧代丁酰胺)-丁酸

[0749] Asn(Alk1) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)丁酸

[0750] Asn(Alk2) (S)-2-氨基-4-(环戊基氨基)-4-氧代丁酸

[0751] Asn(Alk3) (S)-2-氨基-4-(环己基氨基)-4-氧代丁酸

[0752] Asn(Alk4) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丁酸[0753] Asn(Alk5) (S)-2-氨基-4-(2-羟基乙基氨基)-4-氧代丁酸

[0754] Asn(Alk6) (S)-2-氨基-4-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代丁酸

[0755] Asn(Alk7) (S)-2-氨基-4-(2-氨基乙基氨基)-4-氧代丁酸

[0756] Asn(Alk8) (S)-2-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-4-氧代丁酸

[0757] Asn(Alk9) (S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸

[0758] Asn(Alk10) (S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基) -4-氧代丁酸

[0759] Asn(Alk11) (S)-2-氨基-4-(3-氨基丙基氨基)-4-氧代丁酸

[0760] Asn(Alk12) (S)-2-氨基-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-4-氧代丁酸

[0761] Asn(Alk13) (S)-2-氨基-4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸

[0762] Asn(Alk14) (S)-4-(3-乙酰氨基丙基氨基)-2-氨基-4-氧代丁酸

[0763] Asn(Alk15) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)丁酸

[0764] Asn(Alk16) (S)-2-氨基-4-(2-吗啉代乙基氨基)-4-氧代丁酸

[0765] Asn(Alk17) (S)-2-氨基-4-(3-吗啉代丙基氨基)-4-氧代丁酸

[0766] Asn(Alk18) (S)-2-氨基-4-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-4-氧代丁酸

[0767] Asn(Alk19) (S)-2-氨基-4-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基氨基)- 4-氧代丁酸

[0768] Asn(Alk20) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-4-基甲基氨基)丁酸

[0769] Asn(Alk21) (S)-2-氨基-4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基) 氨基)-4-氧代丁酸

[0770] Asn(Alk22) (2S)-2-氨基-4-(甲基(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸

[0771] Asn(Alk23) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(噻唑-2-基甲基氨基)丁酸

[0772] Asn(Alk24) (S)-2-氨基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基氨基) -4-氧代丁酸

[0773] Asn(Alk25) (S)-2-氨基-4-(苄基氨基)-4-氧代丁酸

[0774] Asn(Alk26) (S)-2-氨基-4-(4-(甲基磺酰基)苄基氨基)-4-氧代丁酸

[0775] Asn(Alk27) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁酸

[0776] Asn(Alk28) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基) 丁酸

[0777] Asn(Alk29) (S)-2-氨基-4-(2-甲氧基苄基氨基)-4-氧代丁酸

[0778] Asn(Alk30) (S)-2-氨基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基) 甲基氨基)-4-氧代丁酸

[0779] Asn(Alk31) (S)-2-氨基-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)-甲基氨基)-4-氧代丁酸

[0780] Asn(Alk32) (S)-4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氨基-4- 氧代丁酸

[0781] Asn(Alk33) (2S)-2-氨基-4-(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-4- 氧代丁酸

[0782] Asn(Alk34) (2S)-2-氨基-4-氧代-4-(1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基)-丁酸

[0783] Asp(cN1) (S)-2-氨基-4-(吖丁啶-1-基)-4-氧代丁酸

[0784] Asp(cN2) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酸

[0785] Asp(cN3) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸

[0786] Asp(cN4) (S)-2-氨基-4-吗啉代-4-氧代丁酸

[0787] Asp(cN5) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁酸

[0788] Asp(cN6) (S)-2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸

[0789] Asp(cN7) (S)-2-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸

[0790] Asp(cN8) (S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸

[0791] Asp(cN9) (2S)-2-氨基-4-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷 -1-基)-4-氧代丁酸

[0792] Asp(cN10) (S)-2-氨基-4-(二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁酸

[0793] Asp(cN11) (S)-2-氨基-4-(5,6-二氢-1,7-二氮杂萘-7(8H)-基) -4-氧代丁酸

[0794] Asp(cN12) (S)-2-氨基-4-(3,4-二氢-1,5-二氮杂萘-1(2H)- 基)-4-氧代丁酸

[0795] Asp(cN13) (S)-2-氨基-4-(5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)- 基)-4-氧代丁酸

[0796] Asp(cN14) (S)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氨基-4- 氧代丁酸

[0797] Asp(cN15) (S)-4-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氨基-4- 氧代丁酸

[0798] Asp(cN16) (S)-2-氨基-4-(1,4-氧氮杂卓-4-基)-4-氧代丁酸

[0799] Asp(cN17) (S)-2-氨基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)-4- 氧代丁酸

[0800] Sap(N1) (R)-2-氨基-3-氨磺酰基丙酸

[0801] Sap(N2) (R)-2-氨基-3-(N-甲基氨磺酰基)丙酸

[0802] Sap(N3) (R)-2-氨基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙酸

[0803] Sap(N4) (R)-2-氨基-3-N-异丙基氨磺酰基)丙酸

[0804] Sap(N5) (R)-2-氨基-3-N-环丙基氨磺酰基)丙酸

[0805] Sap(N6) (R)-2-氨基-3-N-异丁基氨磺酰基)丙酸

[0806] Sap(N7) (R)-2-氨基-3-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)丙酸

[0807] Sap(N8) (R)-2-氨基-3-(吖丁啶-1-基磺酰基)丙酸

[0808] Sap(N9) (R)-2-氨基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙酸

[0809] Sap(N10) (R)-2-氨基-3-(哌啶-1-基磺酰基)丙酸

[0810] Sap(N11) (R)-2-氨基-3-(吗啉代磺酰基)丙酸

[0811] Sap(N12) (R)-2-氨基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)丙酸

[0812] Sap(N13) (R)-2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)丙酸

[0813] Sap(N14) (R)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)-2-氨基丙酸

[0814] Sap(N15) (R)-2-氨基-3-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)丙酸

[0815] Sap(N16) (2R)-2-氨基-3-(2-甲基-1-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5] 癸烷-6-基磺酰基)-丙酸

[0816] Sap(N17) (R)-2-氨基-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基磺酰基) 丙酸

[0817] Sap(N18) (2R)-2-氨基-3-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 1-基磺酰基)-丙酸

[0818] Sap(N19) (R)-2-氨基-3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基磺酰基)丙酸[0819] Sap(N20) (R)-2-氨基-3-N-环戊基氨磺酰基)丙酸

[0820] Sap(N21) (R)-2-氨基-3-N-环己基氨磺酰基)丙酸

[0821] Sap(N22) (R)-2-氨基-3-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨磺酰基)丙酸[0822] Sap(N23) (R)-2-氨基-3-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)丙酸

[0823] Sap(N24) (R)-2-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)丙酸

[0824] Sap(N25) (R)-2-氨基-3-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)丙酸

[0825] Sap(N26) (R)-2-氨基-3-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺酰基) 丙酸

[0826] Sap(N27) (R)-2-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰基)丙酸

[0827] Sap(N28) (R)-2-氨基-3-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨磺酰基)-丙酸

[0828] Sap(N29) (R)-2-氨基-3-(N-(3-氨基丙基)氨磺酰基)丙酸

[0829] Sap(N30) (R)-2-氨基-3-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨磺酰基) 丙酸

[0830] Sap(N31) (R)-2-氨基-3-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨磺酰基)-丙酸

[0831] Sap(N32) (R)-3-(N-(2-乙酰氨基乙基)氨磺酰基)-2-氨基丙酸

[0832] Sap(N33) (R)-2-氨基-3-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基)丙酸

[0833] Sap(N34) (R)-2-氨基-3-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)丙酸

[0834] Sap(N35) (R)-2-氨基-3-(N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基)丙酸

[0835] Sap(N36) (R)-2-氨基-3-(N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨磺酰基)丙酸

[0836] Sap(N37) (R)-2-氨基-3-(N-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)氨磺酰基)-丙酸

[0837] Sap(N38) (R)-2-氨基-3-(N-(哌啶-4-基甲基)氨磺酰基)丙酸

[0838] Sap(N39) (R)-2-氨基-3-(N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-氨磺酰基)丙酸

[0839] Sap(N40) (2R)-2-氨基-3-(N-甲基-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2- 基)乙基)-氨磺酰基)丙酸

[0840] Sap(N41) (R)-2-氨基-3-(N-(噻唑-2-基甲基)氨磺酰基)丙酸

[0841] Sap(N42) (R)-2-氨基-3-(N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基) 氨磺酰基)-丙酸

[0842] Sap(N43) (R)-2-氨基-3-(N-苄基氨磺酰基)丙酸

[0843] Sap(N44) (R)-2-氨基-3-(N-(4-(甲基磺酰基)苄基)氨磺酰基)丙酸

[0844] Sap(N45) (R)-2-氨基-3-(N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基)丙酸

[0845] Sap(N46) (R)-2-氨基-3-(N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基) 丙酸

[0846] Sap(N47) (R)-2-氨基-3-(N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基)丙酸

[0847] Sap(N48) (R)-2-氨基-3-(N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)-氨磺酰基)丙酸

[0848] Sap(N49) (R)-2-氨基-3-(N-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)甲基)-氨磺酰基)丙酸

[0849] Sap(N50) (R)-3-(N-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)氨磺酰基)-2- 氨基丙酸

[0850] Sap(N51) (R)-2-氨基-3-(二氢吲哚-1-基磺酰基)丙酸

[0851] Sap(N52) (R)-2-氨基-3-(5,6-二氢-1,7-二氮杂萘-7(8H)- 基磺酰基)-丙酸

[0852] Sap(N53) (R)-2-氨基-3-(3,4-二氢-1,5-二氮杂萘-1(2H)- 基磺酰基)-丙酸

[0853] Sap(N54) (R)-2-氨基-3-(5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)- 基磺酰基)-丙酸

[0854] Sap(N55) (R)-3-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基磺酰基)-2- 氨基丙酸

[0855] Sap(N56) (R)-3-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)-2- 氨基丙酸

[0856] Sap(N57) (R)-3-(1,4-氧氮杂卓-4-基磺酰基)-2-氨基丙酸

[0857] Sap(N58) (R)-2-氨基-3-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基磺酰基)丙酸

[0858] Sap(N59) (2R)-2-氨基-3-(N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基)丙酸

[0859] Sap(N60) (2R)-2-氨基-3-(N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨磺酰基)-丙酸

[0860] Sap(N61) (R)-2-氨基-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基磺酰基) 丙酸

[0861] Dap(SN1) (S)-2-氨基-3-(氨磺酰基氨基)丙酸

[0862] Dap(SN2) (S)-2-氨基-3-(N-甲基氨磺酰基氨基)丙酸

[0863] Dap(SN3) (S)-2-氨基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)丙酸

[0864] Dap(SN4) (S)-2-氨基-3-(N-异丙基氨磺酰基氨基)丙酸

[0865] Dap(SN5) (S)-2-氨基-3-(N-环丙基氨磺酰基氨基)丙酸

[0866] Dap(SN6) (S)-2-氨基-3-(N-异丁基氨磺酰基氨基)丙酸

[0867] Dap(SN7) (S)-2-氨基-3-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基氨基) 丙酸

[0868] Dap(SN8) (S)-2-氨基-3-(吖丁啶-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0869] Dap(SN9) (S)-2-氨基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0870] Dap(SN10) (S)-2-氨基-3-(哌啶-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0871] Dap(SN11) (S)-2-氨基-3-(吗啉代磺酰基氨基)丙酸

[0872] Dap(SN12) (S)-2-氨基-3-(哌嗪-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0873] Dap(SN13) (S)-2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0874] Dap(SN14) (S)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基氨基)-2-氨基丙酸[0875] Dap(SN15) (S)-2-氨基-3-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0876] Dap(SN16) (2S)-2-氨基-3-(2-甲基-1-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5] 癸烷-6-基-磺酰基氨基)丙酸

[0877] Dap(SN17) (S)-2-氨基-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基磺酰基氨基)-丙酸

[0878] Dap(SN18) (2S)-2-氨基-3-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1 -基磺酰基氨基)-丙酸

[0879] Dap(SN19) (S)-2-氨基-3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0880] Dap(SN20) (S)-2-氨基-3-N-环戊基氨磺酰基氨基)丙酸

[0881] Dap(SN21) (S)-2-氨基-3-N-环己基氨磺酰基氨基)丙酸

[0882] Dap(SN22) (S)-2-氨基-3-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨磺酰基氨基)-丙酸

[0883] Dap(SN23) (S)-2-氨基-3-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基氨基)丙酸

[0884] Dap(SN24) (S)-2-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基氨基)丙酸[0885] Dap(SN25) (S)-2-氨基-3-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基氨基)丙酸

[0886] Dap(SN26) (S)-2-氨基-3-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺酰基氨基)丙酸

[0887] Dap(SN27) (S)-2-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丙酸

[0888] Dap(SN28) (S)-2-氨基-3-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丙酸

[0889] Dap(SN29) (S)-2-氨基-3-(N-(3-氨基丙基)氨磺酰基氨基)丙酸

[0890] Dap(SN30) (S)-2-氨基-3-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨磺酰基氨基)-丙酸

[0891] Dap(SN31) (S)-2-氨基-3-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丙酸

[0892] Dap(SN32) (S)-3-(N-(2-乙酰氨基乙基)氨磺酰基氨基)-2-氨基丙酸

[0893] Dap(SN33) (S)-2-氨基-3-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨磺酰基氨基)丙酸

[0894] Dap(SN34) (S)-2-氨基-3-(N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基氨基) 丙酸

[0895] Dap(SN35) (S)-2-氨基-3-(N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基氨基) 丙酸

[0896] Dap(SN36) (S)-2-氨基-3-(N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨磺酰基氨基)-丙酸

[0897] Dap(SN37) (S)-2-氨基-3-(N-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)氨磺酰基氨基)-丙酸

[0898] Dap(SN38) (S)-2-氨基-3-(N-(哌啶-4-基甲基)氨磺酰基氨基) 丙酸

[0899] Dap(SN39) (S)-2-氨基-3-(N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-氨磺酰基氨基)丙酸

[0900] Dap(SN40) (2S)-2-氨基-3-(N-甲基-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2- 基)乙基)-氨磺酰基氨基)丙酸

[0901] Dap(SN41) (S)-2-氨基-3-(N-(噻唑-2-基甲基)氨磺酰基氨基) 丙酸

[0902] Dap(SN42) (S)-2-氨基-3-(N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基) -氨磺酰基氨基)丙酸

[0903] Dap(SN43) (S)-2-氨基-3-(N-苄基氨磺酰基氨基)丙酸

[0904] Dap(SN44) (S)-2-氨基-3-(N-(4-(甲基磺酰基)苄基)氨磺酰基氨基)-丙酸

[0905] Dap(SN45) (S)-2-氨基-3-(N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基氨基) 丙酸

[0906] Dap(SN46) (S)-2-氨基-3-(N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基氨基)-丙酸

[0907] Dap(SN47) (S)-2-氨基-3-(N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基氨基)-丙酸

[0908] Dap(SN48) (S)-2-氨基-3-(N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)-氨磺酰基氨基)丙酸

[0909] Dap(SN49) (S)-2-氨基-3-(N-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)甲基)-氨磺酰基氨基)丙酸

[0910] Dap(SN50) (S)-3-(N-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)氨磺酰基氨基) -2-氨基丙酸

[0911] Dap(SN51) (S)-2-氨基-3-(二氢吲哚-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0912] Dap(SN52) (S)-2-氨基-3-(5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-7- 亚磺酰氨基)-丙酸

[0913] Dap(SN53) (S)-2-氨基-3-(1,2,3,4-四氢-1,5-二氮杂萘-1- 亚磺酰氨基)-丙酸

[0914] Dap(SN54) (S)-2-氨基-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-亚磺酰氨基)-丙酸

[0915] Dap(SN55) (S)-3-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基磺酰基氨基) -2-氨基-丙酸

[0916] Dap(SN56) (S)-3-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基氨基) -2-氨基-丙酸

[0917] Dap(SN57) (S)-3-(1,4-氧氮杂卓-4-基磺酰基氨基)-2-氨基丙酸

[0918] Dap(SN58) (S)-2-氨基-3-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基磺酰基氨基)丙酸

[0919] Dap(SN59) (2S)-2-氨基-3-(N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基) 氨磺酰基)-丙酸

[0920] Dap(SN60) (2S)-2-氨基-3-(N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨磺酰基氨基)-丙酸

[0921] Dap(SN61) (S)-2-氨基-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-亚磺酰氨基)丙酸

[0922] Dap(UN1) (S)-2-氨基-3-脲基丙酸

[0923] Dap(UN2) (S)-2-氨基-3-(3-甲基脲基)丙酸

[0924] Dap(UN3) (S)-2-氨基-3-(3,3-二甲基脲基)丙酸

[0925] Dap(UN4) (S)-2-氨基-3-(3-异丙基脲基)丙酸

[0926] Dap(UN5) (S)-2-氨基-3-(3-环丙基脲基)丙酸

[0927] Dap(UN6) (S)-2-氨基-3-(3-异丁基脲基)丙酸

[0928] Dap(UN7) (S)-2-氨基-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)丙酸

[0929] Dap(UN8) (S)-2-氨基-3-(吖丁啶-1-羧基氨基)丙酸

[0930] Dap(UN9) (S)-2-氨基-3-(吡咯烷-1-羧基氨基)丙酸

[0931] Dap(UN10) (S)-2-氨基-3-(哌啶-1-羧基氨基)丙酸

[0932] Dap(UN11) (S)-2-氨基-3-(吗啉-4-羧基氨基)丙酸

[0933] Dap(UN12) (S)-2-氨基-3-(哌嗪-1-羧基氨基)丙酸

[0934] Dap(UN13) (S)-2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-羧基氨基)丙酸

[0935] Dap(UN14) (S)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-羧基氨基)-2-氨基丙酸

[0936] Dap(UN15) (S)-2-氨基-3-(4-羟基哌啶-1-羧基氨基)丙酸

[0937] Dap(UN16) (2S)-2-氨基-3-(2-甲基-1-氧代-2,6-二氮杂螺[4.5] 癸烷e-6-羧基氨基)丙酸

[0938] Dap(UN17) (S)-2-氨基-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羧基氨基) -丙酸

[0939] Dap(UN18) (2S)-2-氨基-3-(7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷 -1-羧基氨基)-丙酸

[0940] Dap(UN19) (S)-2-氨基-3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羧基氨基) 丙酸

[0941] Dap(UN20) (S)-2-氨基-3-(3-环戊基脲基)丙酸

[0942] Dap(UN21) (S)-2-氨基-3-(3-环己基脲基)丙酸

[0943] Dap(UN22) (S)-2-氨基-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲基)丙酸

[0944] Dap(UN23) (S)-2-氨基-3-(3-(2-羟基乙基)脲基)丙酸

[0945] Dap(UN24) (S)-2-氨基-3-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)丙酸

[0946] Dap(UN25) (S)-2-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)脲基)丙酸

[0947] Dap(UN26) (S)-2-氨基-3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)丙酸

[0948] Dap(UN27) (S)-2-氨基-3-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)丙酸[0949] Dap(UN28) (S)-2-氨基-3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基脲基)丙酸

[0950] Dap(UN29) (S)-2-氨基-3-(3-(3-氨基丙基)脲基)丙酸

[0951] Dap(UN30) (S)-2-氨基-3-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)脲基)丙酸

[0952] Dap(UN31) (S)-2-氨基-3-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基脲基)-丙酸

[0953] Dap(UN32) (S)-3-(3-(2-乙酰氨基乙基)脲基)-2-氨基丙酸

[0954] Dap(UN33) (S)-2-氨基-3-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)丙酸[0955] Dap(UN34) (S)-2-氨基-3-(3-(2-吗啉代乙基)脲基)丙酸

[0956] Dap(UN35) (S)-2-氨基-3-(3-(3-吗啉代丙基)脲基)丙酸

[0957] Dap(UN36) (S)-2-氨基-3-(3-(1,3-二羟基丙烷-2-基)脲基) 丙酸

[0958] Dap(UN37) (S)-2-氨基-3-(3-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基)脲基)-丙酸

[0959] Dap(UN38) (S)-2-氨基-3-(3-(哌啶-4-基甲基)脲基)丙酸

[0960] Dap(UN39) (S)-2-氨基-3-(3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)脲基)-丙酸

[0961] Dap(UN40) (2S)-2-氨基-3-(3-甲基-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2 -基)乙基)脲基)-丙酸

[0962] Dap(UN41) (S)-2-氨基-3-(3-(噻唑-2-基甲基)脲基)丙酸

[0963] Dap(UN42) (S)-2-氨基-3-(3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基) 脲基)-丙酸

[0964] Dap(UN43) (S)-2-氨基-3-(3-苄基脲基)丙酸

[0965] Dap(UN44) (S)-2-氨基-3-(3-(4-(甲基磺酰基)苄基)脲基)丙酸

[0966] Dap(UN45) (S)-2-氨基-3-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)丙酸

[0967] Dap(UN46) (S)-2-氨基-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)脲基)丙酸

[0968] Dap(UN47) (S)-2-氨基-3-(3-(2-甲氧基苄基)-3-甲基脲基)丙酸[0969] Dap(UN48) (S)-2-氨基-3-(3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)脲基)-丙酸

[0970] Dap(UN49) (S)-2-氨基-3-(3-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)甲基)-脲基)丙酸

[0971] Dap(UN50) (S)-3-(3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)脲基)-2-氨基丙酸

[0972] Dap(UN51) (S)-2-氨基-3-(二氢吲哚-1-羧基氨基)丙酸

[0973] Dap(UN52) (S)-2-氨基-3-(5,6,7,8-四氢-1,7-二氮杂萘-7- 羧基氨基)-丙酸

[0974] Dap(UN53) (S)-2-氨基-3-(1,2,3,4-四氢-1,5-二氮杂萘-1- 羧基氨基)-丙酸

[0975] Dap(UN54) (S)-2-氨基-3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羧基氨基)-丙酸

[0976] Dap(UN55) (S)-3-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧基氨基)-2- 氨基丙酸

[0977] Dap(UN56) (S)-3-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧基氨基)-2- 氨基丙酸

[0978] Dap(UN57) (S)-3-(1,4-氧氮杂卓-4-羧基氨基)-2-氨基丙酸

[0979] Dap(UN58) (S)-2-氨基-3-(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-羧基氨基)丙酸

[0980] Dap(UN59) (2S)-2-氨基-3-(3-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲基) 丙酸

[0981] Dap(UN60) (2S)-2-氨基-3-(3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)- 丙酸

[0982] Dap(UN61) (S)-2-氨基-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧基氨基)- 丙酸

[0983] Dap(S1) (S)-2-氨基-3-(甲基亚磺酰氨基)丙酸

[0984] Dap(S2) (S)-2-氨基-3-(乙基亚磺酰氨基)丙酸

[0985] Dap(S3) (S)-2-氨基-3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)丙酸

[0986] Dap(S4) (S)-2-氨基-3-(环丙烷亚磺酰氨基)丙酸

[0987] Dap(S5) (S)-2-氨基-3-(2-甲基丙基亚磺酰氨基)丙酸

[0988] Dap(S6) (S)-2-氨基-3-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰氨基)丙酸

[0989] Dap(S7) (S)-2-氨基-3-(环戊烷亚磺酰氨基)丙酸

[0990] Dap(S8) (S)-2-氨基-3-(环己烷亚磺酰氨基)丙酸

[0991] Dap(S9) (S)-2-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-亚磺酰氨基)丙酸

[0992] Dap(S10) (S)-2-氨基-3-(苯基亚磺酰氨基)丙酸

[0993] Dap(S11) (S)-2-氨基-3-(4-氨基苯基亚磺酰氨基)丙酸

[0994] Dap(S12) (S)-2-氨基-3-(4-(二甲基氨基)苯基亚磺酰氨基) 丙酸

[0995] Dap(S13) (S)-2-氨基-3-(4-吗啉代苯基亚磺酰氨基)丙酸

[0996] Dap(S14) (S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基亚磺酰氨基)丙酸

[0997] Dap(S15) (S)-2-氨基-3-(5-氰基吡啶-2-亚磺酰氨基)丙酸

[0998] Dap(S16) (S)-2-氨基-3-(1H-吡唑e-4-亚磺酰氨基)丙酸

[0999] Dap(S17) (S)-2-氨基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-亚磺酰氨基)丙酸

[1000] Dap(S18) (S)-2-氨基-3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)丙酸

[1001] Dap(A1) (S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酸

[1002] Dap(A2) (S)-2-氨基-3-丙酰胺丙酸

[1003] Dap(A3) (S)-2-氨基-3-异丁酰胺丙酸

[1004] Dap(A4) (S)-2-氨基-3-(环丙烷羧基氨基)丙酸

[1005] Dap(A5) (S)-2-氨基-3-(3,3,3-三氟丙酰胺)丙酸

[1006] Dap(A6) (S)-2-氨基-3-(4,4,4-三氟丁酰胺)丙酸

[1007] Dap(A7) (S)-2-氨基-3-(3-氨基丙酰胺)丙酸

[1008] Dap(A8) (S)-2-氨基-3-(4-氨基丁酰胺)丙酸

[1009] Dap(A9) (S)-2-氨基-3-(5-氨基戊酰胺)丙酸

[1010] Dap(A10) (S)-2-氨基-3-(3-甲氧基丙酰胺)丙酸

[1011] Dap(A11) (S)-2-氨基-3-(3-(甲基氨基)丙酰胺)丙酸

[1012] Dap(A12) (S)-2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙酰胺)丙酸

[1013] Dap(A13) (S)-2-氨基-3-(3-(苯基氨基)丙酰胺)丙酸

[1014] Dap(A14) (2S)-2-氨基-3-(3-氨基丁酰胺)丙酸

[1015] Dap(A15) (S)-2-氨基-3-(3-氨基-3-甲基丁酰胺)丙酸

[1016] Dap(A16) (S)-2-氨基-3-(3-(甲基磺酰基)丙酰胺)丙酸

[1017] Dap(A17) (S)-2-氨基-3-(2-环丙基乙酰氨基)丙酸

[1018] Dap(A18) (2S)-2-氨基-3-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰氨基)丙酸

[1019] Dap(A19) (2S)-2-氨基-3-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰氨基)丙酸

[1020] Dap(A20) (S)-2-氨基-3-(2-(哌啶-4-基)乙酰氨基)丙酸

[1021] Dap(A21) (2S)-2-氨基-3-(2-(哌啶-3-基)乙酰氨基)丙酸

[1022] Dap(A22) (2S)-2-氨基-3-(2-(哌啶-2-基)乙酰氨基)丙酸

[1023] Dap(A23) (S)-2-氨基-3-(3-(哌啶-1-基)丙酰胺)丙酸

[1024] Dap(A24) (S)-2-氨基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙酰胺)丙酸

[1025] Dap(A25) (S)-2-氨基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺)丙酸

[1026] Dap(A26) (S)-2-氨基-3-(3-吗啉代丙酰胺)丙酸

[1027] Dap(A27) (S)-2-氨基-3-(2-(1-氨基环己基)乙酰氨基)丙酸

[1028] Dap(A28) (S)-2-氨基-3-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-丙酸

[1029] Dap(A29) (2S)-2-氨基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-羧基氨基)-丙酸

[1030] Dap(A30) (S)-2-氨基-3-苯甲酰胺丙酸

[1031] Dap(A31) (S)-2-氨基-3-(异烟酰胺)丙酸

[1032] Dap(A32) (S)-2-氨基-3-(烟酰胺)丙酸

[1033] Dap(A33) (S)-2-氨基-3-(吡啶酰胺)丙酸

[1034] Dap(A34) (S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)烟酰胺)丙酸

[1035] Dap(A35) (S)-2-氨基-3-(3-甲氧基苯甲酰胺)丙酸

[1036] Dap(A36) (S)-2-氨基-3-(3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)丙酸

[1037] Dap(A37) (S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺)丙酸

[1038] Dap(A38) (S)-2-氨基-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5- 羧基氨基)丙酸

[1039] Dap(A39) (S)-2-氨基-3-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)丙酸

[1040] Dap(A40) (S)-2-氨基-3-(嘧啶-4-羧基氨基)丙酸

[1041] Dap(A41) (S)-2-氨基-3-(3-氰基苯甲酰胺)丙酸

[1042] Dap(A42) (S)-2-氨基-3-(噻吩e-2-羧基氨基)丙酸

[1043] Dap(A43) (S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-羧基氨基)丙酸

[1044] Dap(A44) (S)-2-氨基-3-(噻唑-2-羧基氨基)丙酸

[1045] Dap(A45) (S)-2-氨基-3-(噻唑-4-羧基氨基)丙酸

[1046] Dap(A46) (S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑e-2-羧基氨基)丙酸

[1047] Dap(A47) (S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑e-5-羧基氨基)丙酸

[1048] Dap(A48) (S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-羧基氨基)丙酸

[1049] Dap(A49) (S)-2-氨基-3-(苯并[d]噻唑-2-羧基氨基)丙酸

[1050] Dap(A50) (S)-2-氨基-3-(喹噁啉-2-羧基氨基)丙酸

[1051] Dap(A51) (S)-3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)-2-氨基丙酸

[1052] Dap(A52) (S)-2-氨基-3-(2-氨基噻唑-4-羧基氨基)丙酸

[1053] Dap(A53) (S)-2-氨基-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)丙酸[1054] Dap(A54) (S)-2-氨基-3-(4-胍基丁酰胺)丙酸

[1055] Dap(Suc1) (S)-2-氨基-3-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁酰胺)丙酸

[1056] Dap(Suc2) (S)-2-氨基-3-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酰胺)丙酸[1057] Dap(Suc3) (S)-2-氨基-3-(4-吗啉代-4-氧代丁酰胺)丙酸

[1058] Dap(Suc4) (S)-2-氨基-3-(4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁酰胺)丙酸

[1059] Dap(Suc5) (S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺)-丙酸

[1060] Dap(Suc6) (S)-2-氨基-3-(4-(甲基亚磺酰氨基)-4-氧代丁酰胺)丙酸

[1061] Dap(Suc7) (S)-2-氨基-3-(4-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)- 4-氧代丁酰胺)-丙酸

[1062] Dap(Suc8) (S)-2-氨基-3-(4-氧代-4-(苯基亚磺酰氨基)丁酰胺)丙酸

[1063] Dap(Suc9) (S)-2-氨基-3-(4-(4-氯吡啶-3-亚磺酰氨基)-4- 氧代丁酰胺)-丙酸

[1064] Dap(Suc10) (S)-2-氨基-3-(4-(萘-2-亚磺酰氨基)-4-氧代丁酰胺)-丙酸

[1065] 在本发明的优选实施方式中，通式(I)的β-发夹拟肽选自：

[1066] 环(-Trp-Aib-Trp-Arg-DPro-Tic-);

[1067] 环(-Trp-Aib-Trp-Dab-DPro-Tic-);

[1068] 环(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic(7OH)-);

[1069] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)F)-);

[1070] 环(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz-);

[1071] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Thz-);

[1072] 环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Thz-);

[1073] 环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic-);

[1074] 环(-2Nal-Cyp-Trp-Gln-DPro-Tic-);

[1075] 环(-2Nal-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pip-);

[1076] 环(-Trp(5OH)-Chx-Trp(5OH)-Arg-DPro-Oic-);

[1077] 环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp(5OH)-Dap-DPro-Oic-);

[1078] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPip-Oic-);

[1079] 环(-Trp-Cyp-2Nal-Dab-DPip-Oic-);

[1080] 环(-Trp-Cyp-2Nal-Gln-DPro-Oic-);

[1081] 环(-OctG-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1082] 环(-Trp-Cyp-Trp-Gln-DPro-Oic-);

[1083] 环(-Trp-Chx-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1084] 环(-Trp-Ac3c-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1085] 环(-Trp-Ac4c-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1086] 环(-Trp-4,4-AC-ThioTHP-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1087] 环(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Dab-DPro-Oic-);

[1088] 环(-Trp-Cyp-Tyr(Me)-Dab-DPro-Oic-);

[1089] 环(-Trp-Cyp-Ala(2Quin)-Dab-DPro-Oic-);

[1090] 环(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DAze-Tic-);

[1091] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DAze-Tic-);

[1092] 环(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1093] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1094] 环(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz(5,5Me2)-);

[1095] 环(-Trp-Atc-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1096] 环(-Trp-Cyp-Ala(2呋喃基)-Dab-DPro-Oic-);

[1097] 环(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Oic-);

[1098] 环(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Ser-DPro-Oic-);

[1099] 环(-Trp-Cyp-Phe(4CF3)-Dab-DPro-Oic-);

[1100] 环(-Trp-Cyp-DLTrp(7Aza)-Dab-DPro-Oic-);

[1101] 环(-Trp-Cyp-Tyr(Ph)-Dab-DPro-Oic-);

[1102] 环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-);

[1103] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)Bn)-);

[1104] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)4BrBn)-);

[1105] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)3CNBn)-);

[1106] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)cHex)-);

[1107] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro(5,5Me2)-);

[1108] 环(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Dab-DPro-Hyp(Bn)-);

[1109] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Hyp(Bn)-);

[1110] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-);

[1111] 环(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPro-Hyp(Bn)-);

[1112] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Hyp(Bn)-);

[1113] 环(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-);

[1114] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-);

[1115] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPip-Hyp(Bn)-);

[1116] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-);

[1117] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Ph)-);

[1118] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4CNBn)-);

[1119] 环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4BrBn)-);

[1120] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Hyp(4BrBn)-);

[1121] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4BrBn)-);

[1122] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(CONHPh)-);

[1123] 环(-Trp-Cyp-Trp-alloThr-DPro-Oic-);

[1124] 环(-Trp-Cyp-Trp-hArg-DPro-Oic-);

[1125] 环(-Trp-Cyp-Trp-hCys-DPro-Oic-);

[1126] 环(-Trp-Cyp-Trp-Gln(iPr)-DPro-Oic-);

[1127] 环(-Trp-Cyp-Trp-hSer(Me)-DPro-Oic-);

[1128] 环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Ac)-DPro-Oic-);

[1129] 环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Bz)-DPro-Oic-);

[1130] 环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Me)-DPro-Oic-);

[1131] 环(-Trp-Cyp-Trp-Lys((5R)OH)-DPro-Oic-);

[1132] 环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Nic)-DPro-Oic-);

[1133] 环(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-);

[1134] 环(-Trp-Cyp-Trp-Ala(Ppz)-DPro-Oic-);

[1135] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-);

[1136] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Dab)-DPro-Oic-);

[1137] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MEMCO)-DPro-Oic-);

[1138] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeO(CH2)2NHCO)-DPro-Oic-);

[1139] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dap(MeO(CH2)2)-DPro-Oic-);

[1140] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dap((MeO(CH2)2)2)-DPro-Oic-);

[1141] 环(-Ph(4COOMe)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1142] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(3CNBn)-);

[1143] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1144] 环(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-);

[1145] 环(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPip-Oic-);

[1146] 环(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-);

[1147] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-);

[1148] 环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-);

[1149] 环(-Trp-Cyp-Trp-Ser(Me)-DPro-Oic-);

[1150] 环(-Trp-Cyp-Trp-Thr-DPro-Oic-);

[1151] 环(-Bip-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1152] 环(-hTyr-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1153] 环(-Bbta-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1154] 环(-Nle(6OBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1155] 环(-Tyr(4OHPh)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1156] 环(-Tyr(Ph)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1157] 环(-Tyr(4MeOCOBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1158] 环(-Trp-Deg-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1159] 环(-Trp-Ac7c-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1160] 环(-Trp-Chx(4oxo)-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1161] 环(-Trp-Ac8c-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1162] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)-DPro-Oic-);

[1163] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(morphCO)-DPro-Oic-);

[1164] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-DPro-Oic-);

[1165] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeSO2)-DPro-Oic-)

[1166] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(4Me2NPhSO2)-DPro-Oic-);

[1167] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Ac)-DPro-Oic-);

[1168] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp-);

[1169] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dap-DPro-Oic-);

[1170] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(SN13)-DPro-Oic-);

[1171] 或其药学上可接受的盐。

[1172] 在本发明的最优选的实施方式中，通式(I)的β-发夹拟肽选自：

[1173] 环(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1174] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1175] 环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-);

[1176] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro(5,5Me2)-);

[1177] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-);

[1178] 环(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-);

[1179] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-);

[1180] 环(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1181] 环(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-);

[1182] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-DPro-Oic-);

[1183] 或其药学上可接受的盐。

[1184] 在本发明的备选的优选实施方式中，通式(I)的β-发夹拟肽选自：

[1185] 环(-Trp-Cyp-Trp-Dab(A55)-DPro-Oic-);

[1186] 环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1187] 环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab(A56)-DPro-Oic-);

[1188] 环(-Phe(3CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-);

[1189] 环(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-3Pal-DPic-Oic-);

[1190] 或其药学上可接受的盐。

[1191] 本发明的另一个实施方式涉及通过包括以下步骤的方法制备本发明的β-发夹拟肽：

[1192] (a)将适当官能化的固体支持物偶联于氨基酸的适当N-保护的衍生物，在需要的1 2 1 4
终产物中，所述氨基酸处于如上文定义的位置T或T或P至P ；所述N-保护的氨基酸衍生物
中可能存在的任何官能团同样进行适当的保护；

[1193] (b)从步骤(a)中获得的产物中除掉N-保护基团；

[1194] (c)将由此获得的产物偶联于氨基酸的适当N-保护的衍生物，在需要的终产物中，所述氨基酸处于下一元件的位置(T或P)，按照通式(I)逆时针方向或顺时针方向的序列，
以–COOH至–NH2的方向；所述N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样进行适当的保护；

[1195] (d)从由此获得的产物中除掉N-保护基团；

[1196] (e)重复步骤(c)和(d)，直至所有的氨基酸残基都已被导入；

[1197] (f)如果需要，选择性去保护一个或几个存在于分子中的被保护的官能团并化学地转化由此释放的反应性基团；

[1198] (g)使由此获得的产物从固体支持物脱离；

[1199] (h)使从固体支持物切割下来的产物环化；

[1200] (i)除掉存在于氨基酸残基的链的任何成员的官能团上的任何保护基团，如果需要，除掉分子中另外可能存在的任何保护基团；和

[1201] (j)如果需要，进行分子中存在的一个或多个反应性基团的另外的化学转化；

[1202] (k)如果需要，将由此获得的产物转化为药学上可接受的盐或将由此获得的药学上可接受的或不可接受的盐转化为式(I)的相应的游离化合物或转化为不同的药学上可接
受的盐。

[1203] 有利地，可以按照平行阵列合成的方式进行本发明的方法，以产生上述通式(I)的模板固定的β-发夹拟肽的文库。此类平行合成允许以高产率和确定的纯度获得通式(I)的
众多化合物(通常为24-192，通常为96个)的阵列，使得二聚体和多聚体副产物的形成最小
化。官能化的固体支持物(即固体支持物+连接子分子)、模板和环化位点的正确选择具有重要意义。

[1204] 官能化支持物方便地从下列衍生而来：与优选1-5%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；以聚乙二醇间隔物涂覆的聚苯乙烯和聚丙烯酰胺树脂(另见Obrecht,D.;
Villalgordo,J.-M,“Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of
Small-Molecular-Weight Compound Libraries”,Tetrahedron Organic Chemistry
Series,Vol.17,Pergamon,Elsevier Science,1998)。

[1205] 固体支持物通过连接子的方式进行官能化，即，双官能的间隔分子，其在一个末端含有用于附着至固体支持物的锚定基团，在另一个末端含有用于随后的化学转化和切割程序的选择性可切割的官能团。为了本发明的目的，使用两种类型的连接子：

[1206] 1型连接子设计为在酸性条件下释放酰胺基团(Rink H,Tetrahedron Lett.1987,28,3783-3790)。这种类型的连接子与氨基酸的羧基形成酰胺；通过此类连接子结构官能化的树脂的实例包括4-[(((2,4-二甲氧基苯基)-Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲
基]PS树脂、4-[(((2,4-二甲氧基-苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]-4-甲
基二苯甲基胺PS树脂(Rink amide MBHA PS Resin)和4-[(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨
基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]二苯甲基胺PS-树脂(Rink amide BHA PS resin)。优
选地，支持物衍生自与最优选1-5%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，并且通过4-(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)连接子进行官能化。

[1207] 2 型连接子设计为最终在酸性条件下释放羧基。这种类型的连接子与氨基酸的羧基形成酸不稳定性酯，通常是酸不稳定性苄基酯、二苯甲基酯和三苯甲基酯；此类连接子结构的实例包括：2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基( 连接子)、4-(2,4-二甲氧基苯基-
羟基甲基)-苯氧基(Rink连接子)、4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB连接子)、三苯甲基和2-氯三苯甲基。优选地，支持物衍生自与最优选1-5%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，并且通过2-氯三苯甲基连接子官能化。

[1208] 当作为平行阵列合成的方式来进行时，本发明的方法可以有利地按照下文描述进行，但是，在需要合成上述式(I)的一个单一化合物的情况下，如何对这些程序进行修改是本领域技术人员非常显而易见的。

[1209] 向多个反应管中加入25-1000mg，优选100mg适当官能化的固体支持物，所述反应管的数目（通常是24-192个，通常为96个）等于所要合成的化合物的总数，所述固体支持物优选衍生自与1-3%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，或衍生自Tentagel树脂。

[1210] 所用的溶剂必须能够使树脂膨胀，所述溶剂包括但不限于：二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二噁烷、甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、异丙醇等等。含有至少一种成分作为极性溶剂的溶剂混合物(例如20%TFE/DCM,
35%THF/NMP)对于确保与树脂结合的肽链的高度反应活性和溶化是有益的(Fields,G.B.,
Fields,C.G.,J.Am.Chem.Soc.1991,113,4202-4207)。

[1211] 随着多种在温和酸性条件下释放C-末端羧酸基团的连接子的开发(不影响保护侧链中的官能团的酸不稳定性基团)，在合成被保护的肽片段方面已经取得了显著的进步。2-甲氧基-4-羟基苄基醇-衍生的连接子( 连接子,Mergler et al.,Tetrahedron
Lett.1988,294005-4008)可以被稀释的三氟乙酸(0.5-1%TFA，在DCM中)切割，并且在肽合
成过程中对于Fmoc脱保护条件是稳定的，基于Boc/tBu的另外的保护基团与该保护方案是
相容的。适合于本发明的方法的其它连接子包括：超级酸不稳定性的4-(2,4-二甲氧基苯
基-羟基甲基)-苯氧基连接子(Rink连接子,Rink,H.Tetrahedron Lett.1987,28,3787-
3790)，其中肽的移除需要10%的乙酸(在DCM中)或0.2%的三氟乙酸(在DCM中)；4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸-衍生的连接子(HMPB-linker, & Riniker,
Peptides 1991,1990131)，其也被1%TFA/DCM切割以产生含有所有酸不稳定性侧链保护性
基团的肽片段；以及，另外，2-氯三苯甲基氯连接子(Barlos et al.,Tetrahedron
Lett.1989,30,3943-3946)，其允许使用冰乙酸/三氟乙醇/DCM(1:2:7)的混合物使肽脱离
持续30分钟。

[1212] 对于氨基酸以及它们的残基而言，合适的保护基团为，例如—对于氨基(如例如，也在赖氨酸的侧链中存在的)

[1213] Cbz 苄氧基羰基

[1214] Boc 叔-丁氧基羰基

[1215] Fmoc 9-芴基甲氧基羰基

[1216] Alloc 烯丙氧基羰基

[1217] Teoc 三甲基甲硅烷基乙氧基羰基

[1218] Tcc 三氯乙氧基羰基

[1219] Nps o-硝基苯基磺酰基

[1220] Trt 三苯基甲基或三苯甲基

[1221] —对于羧基(如例如也在天冬氨酸和谷氨酸的侧链中存在的)，通过以醇成分转化为酯

[1222] tBu 叔-丁基

[1223] Bn 苄基

[1224] Me 甲基

[1225] Ph 苯基

[1226] Pac 苯酰基

[1227] 烯丙基

[1228] Tse 三甲基甲硅烷基乙基

[1229] Tce 三氯乙基

[1230] —对于胍基(如例如在精氨酸的侧链中存在的)

[1231] Pmc 2,2,5,7,8-五甲基色原烷-6-磺酰基

[1232] Ts 甲苯磺酰(即对-甲苯磺酰基)

[1233] Cbz 苄氧基羰基

[1234] Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基

[1235] —对于羟基(如例如在苏氨酸和丝氨酸的侧链中存在的)

[1236] tBu 叔-丁基

[1237] Bn 苄基

[1238] Trt 三苯甲基

[1239] —对于巯基(如在例如半胱氨酸侧链中存在的)

[1240] Acm 乙酰氨基甲基

[1241] tBu 叔-丁基

[1242] Bn 苄基

[1243] Trt 三苯甲基

[1244] Mtr 4-甲氧基三苯甲基

[1245] 9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选用作构建式(I)的模板固定的β-发夹环模拟物的构建模块。为了脱保护，即切除Fmoc基团，可以使用DMF中的20%的哌啶或DMF中的2%DBU/2%哌啶。

[1246] 反应物即氨基酸衍生物的量通常是1至20当量，基于毫当量/克(meq/g)的最初称重放入反应管中的官能化的固体支持物载量(对于聚苯乙烯树脂，通常是0.1至2.85meq/
g)。如果需要，可以使用额外的当量的反应物，以驱使反应在合理的时间内完成。反应管与夹持块和歧管被重新插入贮器块，装置被拴紧在一起。经由歧管的气流被启动以提供受控
的环境，例如，氮气、氩气、空气等等。气流也可以在流经歧管之前被加热或冷却。反应孔的加热或冷却是通过加热反应块或外部以丙醇/干冰等冷却而实现的，以实现想要的合成反
应。通过摇动或磁力搅拌(在反应管内)实现搅动。优选的工作台(然而，不限于此)是
Labsource's Combi-chem工作站和MultiSyn Tech's-Syro合成器。

[1247] 酰胺键的形成需要α-羧基的激活以进行酰基化步骤。如果该激活是通过通常使用的碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC,Sheehan &Hess,J.Am.Chem.Soc.1955,77，1067-
1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC,Sarantakis et al Biochem.Biophys.Res.Commun.1976,
73,336-342)进行的，则得到的二环己基脲和二异丙基脲在一般使用的溶剂中分别是不可
溶的和可溶的。在碳二亚胺方法的变体中，包括了1-羟基苯并三唑(HOBt, &
Geiger,Chem.Ber 1970,103,788-798)作为偶联混合物中的添加剂。HOBt阻止脱水，抑制激活的氨基酸的外消旋化，并作为催化剂来改善迟缓的偶联反应。一些鏻试剂已经被用作直
接的偶联剂，例如苯并三唑-1-基-氧代-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸(BOP,Castro et
al.,Tetrahedron Lett.1975,14，1219-1222;Synthesis,1976,751-752)或苯并三唑-1-
基-氧代-三-吡咯烷-鏻六氟磷酸(Py-BOP,Coste et al.,Tetra-hedron Lett.1990,31,
205-208)或2-(1H-苯并三唑-1-基-)1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)或六氟磷酸(HBTU,
Knorr et al.,Tetrahedron Lett.1989,30,1927-1930)；这些鏻和脲试剂也适合与经保护
的氨基酸衍生物原位形成HOBt酯。更近期以来，二苯氧基磷酰叠氮(DPPA)或O-(7-氮杂-苯
并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(TATU)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,
N’,N’-四甲基脲六氟磷酸(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt,Carpino et al.,
Tetrahedron Lett.1994,35,2279-2281)也已经被用作偶联剂。

[1248] 由于近定量的偶联反应是必不可少的，所以希望能有反应已经完成的实验证据。可以在每个偶联步骤之后容易且迅速地进行茚三酮测试(Kaiser et al.,
Anal.Biochemistry 1970,34,595)，其中，对于与树脂结合的肽的等份试样的阳性显色反
应定性地表示伯胺的存在。Fmoc化学允许通过分光光度法检测Fmoc发色团(当其与碱一起
释放时)(Meienhofer et al.,Int.J.Peptide Protein Res.1979,13,35-42)。

[1249] 通过反复暴露于纯溶剂，洗涤每个反应管内的与树脂结合的中间体，使其不含多余的保留的反应剂、溶剂和副产物。

[1250] 洗涤步骤重复至多30次(优选大约5次)，通过例如TLC、GC、LC-MS或检查洗涤物的方法来监视反应剂、溶剂和副产物的去除效率。

[1251] 随着每次成功的转化，重复上述的与树脂结合的化合物与反应剂在反应孔中的反应，然后除去多余的反应剂、副产物和溶剂，直至获得最终的与树脂结合的完全保护的直链肽。

[1252] 在该完全保护的直链肽从固体支持物脱离之前，如果需要，可以选择性脱保护一个或几个存在于分子中的经保护的官能团，并适当的取代由此释放的反应性基团。为此，目标官能团必须首先经保护基团保护，所述保护基团可以选择性被除去而不影响存在的其余
的保护基团。Alloc(烯丙氧基羰基)是此类氨基保护基团的实例，其可以被选择性除去，例如通过Pd°和苯基甲硅烷(在CH2Cl2中)，而不影响存在于分子中的其余的保护基团，例如
Fmoc。然后可以使用适合导入需要的取代基的试剂处理由此释放的反应性基团。因此，例
如，可以通过对应于待导入的酰基取代基的酰基化试剂使氨基酰基化。

[1253] 完全保护的肽从固体支持物脱离之后，视需要操作单个的溶液/提取物，以分离最终的化合物。通常的操作包括但不限于蒸发、浓缩、液体/液体提取、酸化、碱化、中和或在溶液中的另外的反应。

[1254] 使含有从固体支持物上切割下来并以碱中和的完全保护的直链肽衍生物的溶液蒸发。然后，使用溶剂例如DCM、DMF、二噁烷、THF等在溶液中进行环化。可以使用多种之前提及的偶联试剂作为激活剂(用于酰胺键的形成)以进行环化。环化的持续时间是大约6-48小
时，优选大约16小时。反应后进行例如RP-HPLC(反相高效液相色谱)。然后通过蒸发除掉溶剂，完全保护的环肽衍生物溶解于与水不混溶的溶剂例如DCM中，使用水或水-易混合溶剂
的混合物萃取溶液，以除掉任何多余的偶联剂。

[1255] 最后，使用95%TFA,2.5%H2O,2.5%TIS或清扫剂的其它组合处理完全保护的肽衍生物，以实现保护基的切除。切除反应时间通常是30分钟至12小时，优选大约2.5小时。使挥发物蒸发至干燥，将粗肽溶解于20%的AcOH水溶液中，并以异丙醚或其它适合于此的溶剂萃
取。收集含水层并蒸发至干燥，获得式(I)的完全脱保护的环肽衍生物作为终产物。

[1256] 对于通式(I)的本发明的某些化合物，需要另外的合成步骤。这些转化可以在部分脱保护的、附着的或已经从固体支持物释放的环肽或直链肽上或在最终的脱保护的分子上
进行，如下文所例示。

[1257] 取决于纯度，肽衍生物可以直接用于生物测定，或进行进一步纯化，例如通过制备型HPLC。

[1258] 如上文提及，如果需要，随后可以将由此获得的完全脱保护的式(I)的产物转化为药学上可接受的盐，或将由此获得的药学上可接受的或不可接受的盐转化为式(I)的对应
的游离化合物，或转化为不同的药学上可接受的盐。可以通过本领域熟知的方法进行任何
这些操作。

[1259] 一般地，可以根据文献中的方法(以下描述了实例)、本领域技术人员已知的或商业上可获得的方法合成本发明的拟肽的构建模块。对于本发明进行了一些另外的新的合
成，如实施例中所描述。所有其它的相应的氨基酸已经被描述为未保护的或Boc-或Fmoc-保护的外消旋物，(D)-或(L)-异构体。将认识到，未保护的氨基酸构建模块可以通过标准的保护基操作容易地被转化为相应的本发明的所需的Fmoc-保护的氨基酸构建模块。描述合成
α-氨基酸的一般方法的综述包括：R.Duthaler,Tetrahedron(Report)1994,349,1540-
1650;R.M.Williams“, Synthesis of optically active α-amino acids”,Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,
Oxford1989。特别有用的合成光学活性的本发明相关的α-氨基酸的方法包括：使用水解酶的动力学拆分(M.A.Verhovskaya,I.A.Yamskov,Russian Chem.Rev.1991,60,1163-1179;
R.M.Williams“, Synthesis of optically activeα-氨基acids”,Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford
1989,Chapter7,p.257-279)。使用水解酶的动力学拆分包括通过氨基肽酶或腈水解酶水解
酰胺和腈，通过酰基酶切割N-酰基，和通过脂酶或蛋白酶水解酯。已经证明了某些酶将导致特异性产生纯(L)-对映异构体，而其它的酶产生相应的(D)-对映异构体(例如:
R.Duthaler,Tetrahedron Report 1994,349,1540-1650;R.M.Williams“,Synthesis of
optically active α-amino acids”,Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,
J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford 1989)。

[1260] 本发明的β-发夹拟肽可用于多个应用，以拮抗CCR10受体活性，在人或其它哺乳动物(由于它们相似的病因)产生需要的治疗效应。特别地，它们可用作治疗和/或预防与下列领域中的免疫应答相关的疾病或病况的试剂：炎症、皮肤病症或癌症，例如但不限于：牛皮癣、特应性皮炎、接触性过敏和过敏性皮炎、史-约综合征、大疱性皮肤疾病、系统性红斑狼疮、系统性和多发性硬化、过敏性哮喘、关节炎、移植物抗宿主病、某些黑素瘤和皮肤淋巴瘤、甲状腺炎，以及胃肠道和眼睛的炎性过程。

[1261] 对于用作药物的应用，本发明的β-发夹拟肽可以独自施用，作为本发明的几种β-发夹拟肽的混合物施用，或与其它药学活性试剂组合施用。本发明的β-发夹拟肽可以单独施用或以药学制剂施用，例如与本领域熟知的载体、稀释剂或赋形剂一起配制为合适的制剂。

[1262] 包含本发明的β-发夹拟肽的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、制备包被的片剂、研粉、乳化、封囊、封装或冻干来制备。药物组合物可以通过常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂来配制，它们促进活性β-发夹拟肽进入可在药学上使用的制剂的过程。适当的试剂取决于所选的施用方法。

[1263] 对于表面施用，本发明的β-发夹拟肽可以配制为溶液、凝胶、膏、霜、悬浮液等，如本领域熟知。

[1264] 全身性制剂包括设计为通过注射施用的那些，例如皮下、静脉内、肌肉内、胸内或腹膜内注射，以及设计为经皮肤、经粘膜、经口或肺施用的那些。

[1265] 对于注射，本发明的β-发夹拟肽可以配制于适当的溶液中，优选生理上相容的缓冲液，例如Hink溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。溶液可以包含配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，本发明的β-发夹拟肽可以是粉末形式，在使用前与合适的介质例如无菌无热源的水混合。

[1266] 对于经粘膜施用，在制剂中使用如本领域已知的适合于待穿过的屏障的渗透剂。

[1267] 对于经口施用，本发明的化合物可以容易地制备：通过将活性β-发夹拟肽与药学上可接受的本领域熟知的载体混合。此类载体能使本发明的β-发夹拟肽配制为片剂、药丸、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆、悬浮剂等，以用于待治疗的患者经口摄入。对于口服制剂，例如，粉末、胶囊和片剂，合适的赋形剂包括：填充剂，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；制粒剂；和粘合剂。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。如果需要，固体剂型可以是糖衣的或肠衣的，使用标准技术。

[1268] 对于口服液体制剂例如悬浮液、西也剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、乙二醇、油、醇等。另外，可以加入香味剂、防腐剂、着色剂等。

[1269] 对于含服施用，组合物可以采取片剂、锭剂等形式，按常规配制。

[1270] 对于吸入施用，本发明的β-发夹拟肽方便地从加压包或雾化器的气雾剂的形式施用，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来确定单元剂量以递送计量的数量。用于吸入器或
吹入器中的明胶的胶囊和药筒可以配制为含有本发明的β-发夹拟肽与合适的粉末基底例
如乳糖或淀粉的混合物。

[1271] 化合物还可以配制为直肠或阴道组合物，例如用于灌肠剂的溶液，或与合适的栓剂基底例如可可油或其它甘油酯一起配制为栓剂。

[1272] 除了上述制剂之外，本发明的β-发夹拟肽还可以配制为贮库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。对于此类贮库制剂的制备，
可以将本发明的β-发夹拟肽与合适的聚合物材料或疏水材料(例如合适的油中的乳液)或
离子交换树脂一起配制，或作为少溶性盐。

[1273] 另外，可以使用其它药学递送系统，例如本领域熟知的脂质体和乳液。也可以使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜。另外，可以使用缓释系统递送本发明的β-发夹拟肽，例如含有治疗剂的固体聚合物的半透基质。已经建立了多种缓释材料，是本领域技术人员熟知的。缓释胶囊可以在数周至多达3年以上的时间内释放化合物，这取决于它们的化学性质。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以应用另外的蛋白稳定策略。

[1274] 由于本发明的β-发夹拟肽可以包含带电的残基，所以它们可以以本来的形式或作为药学上可接受的盐的形式包含于上述制剂中的任一种之中。药学上可接受的盐相对于相
应的游离碱形式倾向于在水中和其它质子溶剂中更可溶。

[1275] 另外，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用或在任何合适的制剂中以不同形态的固体形式使用，其可以包含或可以不含不同量的溶剂，例如从结晶过程剩
余的水合物。

[1276] 本发明的β-发夹拟肽或其组合物一般可以以有效实现意欲目的的量使用。要理解，所用的量将取决于特定的应用。

[1277] 对于治疗或预防与包括CCR10受体及其配体(例如CCL27或CCL28)的活性增加的病因或与之相关的病因的疾病或病症的用途，本发明的β-发夹拟肽或其组合物以治疗上有效量施用或应用。确定治疗上有效量是本领域技术人员能力之内的事，特别是根据本文提供
的详细公开内容。

[1278] 活性成分的有效剂量将根据所用的特定的化合物或药物制剂、施用模式和所治疗的病况的严重性和类型而变化。因此，根据下列因素选择剂量方案，包括：施用途径和清除途径，例如，患者的肾和肝功能。本领域的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、缓解或阻止疾病或疾病进展所需的单一活性成分的量并开出药方。达到活性成分的浓度而无毒
性的优化精度需要基于活性成分对于靶位点的可用性的动力学。这涉及考虑活性成分的分
布、平衡和消除。

[1279] 在局部施用或选择性摄取的情况下，本发明的β-发夹拟肽的有效局部浓度可能不与血浆浓度相关。本领域技术人员将能够优化治疗有效的局部剂量，无需过量劳动。

[1280] 现在将通过以下实施例进一步描述本发明，实施例仅是意在示例而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。

[1281] 在这些实施例中使用以下缩写：

[1282] Boc 叔-丁氧基羰基;

[1283] DCHA 二环己基胺;

[1284] DEAD 二乙基偶氮二羧酸;

[1285] DIPEA 二异丙基乙基胺;

[1286] Fmoc 芴基甲氧基羰基;

[1287] HATU O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸

[1288] HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸;

[1289] HCTU O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸;

[1290] TIS 三异丙基甲硅烷;

[1291] TPP 三苯基膦;

[1292] rt 室温实施例

[1293] 1.肽合成

[1294] 1.1一般合成步骤

[1295] 用于合成本发明的拟肽的两种一般方法，方法A和方法B，在此示例。这是为了展示本发明的原理构思，并不是以任何方式限制或约束本发明。本领域技术人员能够容易地改变这些步骤，特别是，不限于，选择环体系内的不同的起始位置，仍实现制备要求保护的本发明的环状拟肽化合物。

[1296] 将第一保护的氨基酸残基偶联到树脂

[1297] 方法A:

[1298] 将0.5g的2-氯代三苯甲基氯树脂(Barlos等人Tetrahedron Lett.1989，30，3943-3946)(1.4mmol/g，0.7mmol)加入干燥的烧瓶。将树脂悬浮在CH2Cl2(2.5ml)中并使其在室温溶胀30分钟。将树脂用0.43mmol(0.6eq)的第一适当保护的氨基酸残基或构建模块(参见下
文)和在CH2Cl2(2.5ml)中的488μl(4eq)的二异丙基乙胺(DIPEA)处理，并将混合物在室温下振荡4小时。将该树脂用CH2Cl2(1x)、DMF(1x)、CH2Cl2(1x)、DMF(1x)和CH2Cl2(2x)洗涤。将该树脂在30mlCH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)中振荡30分钟；然后以如下顺序用CH2Cl2(1x)、DMF(1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH(1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH(1x)、CH2Cl2(2x)、Et2O(2x)洗涤和在真空下干燥6小时。

[1299] 方法B:

[1300] 在干燥的烧瓶中，使2-氯代三苯甲基氯树脂(加载量：1.4mmol/g)在干CH2Cl2中溶胀30分钟(7ml CH2Cl2/g树脂)。加入0.8当量的Fmoc-AA-OH和6当量的DIPEA在干CH2Cl2/DMF(4/1)中的溶液(10ml/g树脂)。在室温下振荡2-4小时后，将该树脂过滤并依次用CH2Cl2、
DMF、CH2Cl2、DMF和CH2Cl2洗涤。然后加入干CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)的溶液(10ml/g树脂)。振荡3x 30分钟后，将树脂在预称重的烧结漏斗中过滤并依次用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2(2x)和Et2O(2x)洗涤。将该树脂在高真空下干燥过夜。在质量控制前计算树脂的最终质量。

[1301] 制备了以下预加载的树脂：Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Arg-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-DAze-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Hyp-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Hyp(Bn)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-氯三苯甲基树脂、Hyp(4BrBn)-2-氯三苯甲基树
脂、Fmoc-Dab-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Thz-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Pip-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Phe(4CN)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Pro((4R)Ph)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-
DLAtc-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Bbta-2-氯三苯甲基树脂和Fmoc-DLTrp(7Aza)-2-氯三苯甲基树脂。

[1302] 完全保护的肽片段的合成

[1303] 该合成在Syro-肽合成器(MultiSynTech GmbH)中利用24-96个反应容器进行。在各容器中放置大约60mg(方法A)或80mg(方法B)的上述树脂(加载前树脂的重量)。编排并进
行以下反应循环:

[1304] 方法A：

[1305]

[1306] 重复步骤3-6以加入各氨基酸残基。

[1307] 方法B:

[1308]

[1309] 重复步骤3-6以加入各氨基酸残基。

[1310] 在完全保护的肽片段的合成终止后，采用如下所述的切割、环化和建立工序制备最终化合物。

[1311] 肽的切割、骨架环化和去保护

[1312] 在直链肽的组装后，将树脂悬浮在1ml的在CH2Cl2中的1%TFA(v/v；0.14mmol)中3分钟并过滤，并将滤液用1ml的在CH2Cl2中的20%DIPEA(v/v；1.15mmol)中和。该步骤重复四次以确保完全切割。将该树脂用1ml的CH2Cl2洗涤三次。将含有产物的CH2Cl2层蒸发干燥。

[1313] 将完全保护的直链肽溶解在8ml的干DMF中。然后在干DMF(1-2ml)中2当量的HATU和干DMF(1-2ml)中4当量的DIPEA加入该肽，然后搅拌16小时。蒸发除去挥发物。将粗环状肽溶于7ml的CH2Cl2中并用4.5ml在水中的10%乙腈(v/v)萃取三次。将CH2Cl2层蒸发干燥。

[1314] 为了完全使肽去保护，加入4-7ml的切割混合物TFA/TIS/H2O(95:2.5:2.5)，并将混合物保持在室温2.5-4小时直至反应完全。将反应混合物蒸发干燥，并将粗肽溶解在7ml
在水中的20%AcOH(v/v)中，并用4ml二异丙基醚萃取三次。收集水性层并蒸发干燥，残基通过制备型反相LC-MS纯化。

[1315] 纯化工序(制备型反相LC-MS)

[1316] 通过反相色谱法利用Vydac 218MS柱，30x 150mm(Cat No.218MS103015)，10μm或Waters XBridge C18，30 x 150mm，5μm(Cat No.186002982)来纯化化合物。

[1317] 使用的移动相为：

[1318] A：在Water/乙腈95/5中的0.1%TFA v/v

[1319] B：在乙腈中的0.1%TFA

[1320] 每次基于粗产品的LC-MS分析而修正制备过程中的梯度斜率。举例来说，典型的运行(实施例94的纯化)以35ml/min的流速经过0-2分钟0%B，9分钟55%B到最终的9.1-12.5分
钟100%B的梯度进行(延迟时间：在这样的情形中为7.38分钟)。

[1321] 检测：MS和UV@220nm

[1322] 收集的级分使用Genevac HT4 蒸发器或Büchi系统蒸发。

[1323] 或者，对于较大的量，使用以下LC-纯化系统：

[1324] 柱：Vydac 218MS，10μm，50x 150mm

[1325] 移动相A：在水中的0.1%TFA

[1326] 移动相B：在乙腈中的0.1%TFA

[1327] 流速：150ml/min

[1328] 检测：UV@220nm

[1329] 冻干后，产物典型地作为白色到灰白色的粉末获得并通过下述HPLC-ESI-MS方法分析。制备型HPLC纯化后的分析数据示于表1中。

[1330] 1.2分析方法

[1331] 分析方法A:

[1332] 分析型HPLC延迟时间(RT，以分钟计)使用Gemini NX柱，50x 2.0mm，(cod.00B-4453-B0-Phenomenex)，用以下溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+0.1%TFA)和梯度确定：0-0.1分钟：97%A，3%B；2.7分钟：3%A 97%B；2.7-3分钟：3%A，97%B；3.05-3.3分钟：97%A，3%B。流速=
0.8ml/min

[1333] 分析方法B:

[1334] 分析型HPLC延迟时间(RT，以分钟计)使用XBridge C18柱，50x2.0mm，(cod.186003084-Waters)用以下溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+0.1%TFA)和梯度确定：0-
0.05分钟：97%A，3%B；3分钟：3%A 97%B；3-3.6分钟：3%A，97%B；3.6-4.3分钟：97%A，3%B。流速=0.5ml/min

[1335] 分析方法C：

[1336] 分析型HPLC延迟时间(RT，以分钟计)使用UPLC BEH C18柱，100x 2.1mm，(cod.186002352-Waters)用以下溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+0.1%TFA)和梯度确定：0-
0.2分钟：99%A，1%B；4分钟：35%A 65%B；4.05-4.2分钟：5%A，95%B；4.2-4.5分钟：99%A，1%B。
流速=0.6ml/min

[1337] 分析方法D：

[1338] 分析型HPLC延迟时间(RT，以分钟计)使用HPLC Agilent HP1100Ascentis Express C18柱，50x 3mm，(cod.53811-U-Supelco)用以下溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+
0.1%TFA)和梯度确定：0-0.05分钟：97%A，3%B；3.35分钟：67%A，33%B；3.4-3.65分钟：3%A，
97%B；3.67-3.7分钟：97%A，3%B。流速=1.3ml/min

[1339] 1.3特殊构建模块的合成

[1340] (2S,4R)-4-(4-氰基苯甲基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸

[1341]

[1342] 将在干燥THF(5ml)中的(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.0g；4.3mmol)在0°C与氢化钠的悬液(60%在石蜡油中，总计420mg；5.2mmol；2.4eq)在干燥THF(9ml)中小心地合并。将混合物在0°C搅拌，然后将4-(溴甲基)苯甲腈(1.5g；7.8mmol；
1.8eq)在干燥THF(5ml)中的溶液分若干批加入。然后将混合物在0°C搅拌45分钟,并在室温
下直到反应进程终结。粗反应混合物用5%柠檬酸水溶液(50ml)稀释并用乙酸乙酯萃取两
次，用MgSO4干燥并在真空中浓缩以产生3.2g粗产物。

[1343] 二氧化硅凝胶上的快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 98:2-9:1)产生580mg(2S，4R)-4-(4-氰基苯甲基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸。

[1344] (2S，4R)-4-(4-氰基苯甲基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(250mg，722μmol)溶于在二噁烷(3ml，12mmol)中的4M HCl，并将溶液在室温下搅拌1小时。将产物浓缩并用Et2O洗涤。通过将120mg碳酸钾(866μmol)加入悬浮在5ml水和15ml乙腈中的残基而获得透明溶液。在0°C将N-琥珀酰亚胺基碳酸9-芴基甲酯(292mg，866μmol)逐步加入到该溶液。
将反应混合物在在室温下搅拌过夜，在水中稀释和用Et2O(pH约9-10)处理两次。将有机层
用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次，并将它们合并，用5N HCl酸化到pH=1-2和用EtOAc再萃取两次。将所有合并的层干燥(MgSO4)和浓缩以得到229mg(2S，4R)-4-(4-氰基苯甲基氧基)-1-
(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸。

[1345] (S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-(4-(甲氧基羰基)-苯甲基氧基)苯基)丙酸

[1346]

[1347] 2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(S)-叔丁酯(100mg，218μmol)，三苯基膦(TPP，171mg，653μmol)和4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(80mg，479μmol)在
4ml干燥苯中在氮气下合并。将用3ml干燥苯稀释的DEAD(40%在甲苯中，299μl，653μmol)溶液在4°C在20分钟内滴加。将混合物在4°C搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。TPP(57mg，
218μmol)和DEAD(100μl，218μmol)的添加重复两次以驱使反应完成。挥发物在真空中除去，并且粗材料通过快速色谱法在二氧化硅凝胶(己烷/乙酸乙酯95/5-1/1)上纯化，得到60mg
(S)-2-(Fmoc-氨基)-((4-甲氧基羰基)苯甲基)酪氨酸叔丁基酯。

[1348] 将纯化的叔丁基-酪氨酸衍生物(55mg，91μmol)溶于600μl二氯甲烷中并冷却到0°C。缓慢加入600μl TFA并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完全后，除去溶剂，并用二氯甲烷共蒸发1次并用甲苯共蒸发3次，得到46mg最终构建模块(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基-氨基)-3-(4-(4-(甲氧基羰基)-苯甲基氧基)苯基)丙酸。

[1349] 1.4肽序列的合成

[1350] 示于表1中的实施例1、2和9。

[1351] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂)上的氨基酸(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合
D 4 3 2 1
成：树脂-Tic-Pro-P-P-P-P。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型
反相LC-MS纯化。

[1352] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例1、2、9。

[1353] 示于表1中的实施例3和8。

[1354] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Arg-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸L-精氨酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Arg-Trp-Cyp-P1-
T2-T1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1355] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例3、8。

[1356] 示于表1中的实施例4-6。

[1357] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸D-脯氨酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-DPro-P4-P3-P2-P1-T2。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1358] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例4、5、6。

[1359] 示于表1中的实施例7。

[1360] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Thz-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(S)-噻唑烷-4-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Thz-
DPro-Gln-Trp-Cyp-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1361] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例7。

[1362] 示于表1中的实施例10。

[1363] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Pip-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸L-D
哌啶甲酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Pip- Pip-Dab-
Trp-Cyp-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1364] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例10。

[1365] 示于表1中的实施例11–24和104。

[1366] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(S)-(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Oic-T1-P4-P3-P2-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1367] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、104。

[1368] 示于表1中的实施例25和26。

[1369] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-DAze-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸D-吖丁啶-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-DAze-P4-
3 2 1 2
P-P-P-T-。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1370] 冻干后，产物作为白色粉末获得，对于实施例25用HPLC-MS，分析方法A表征，对于实施例26用分析方法C表征，如上所述。对于分析数据，参见表1中的实施例25、26。

[1371] 示于表1中的实施例27和28。

[1372] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(S)-(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Oic-DPro-Dab-Trp-Cyp-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1373] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法C表征。对于分析数据，参见表1中的实施例27、28。

[1374] 示于表1中的实施例29。

[1375] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸D-脯氨酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-DPro-Arg-Trp-
Cyp-P1-T2。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1376] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例29。

[1377] 示于表1中的实施例30。

[1378] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-DLAtc-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(R,S)-2-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺
序合成：树脂-DLAtc-Trp-Oic-DPro-Dab-Trp。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1379] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法C表征。对于分析数据，参见表1中的实施例30。

[1380] 示于表1中的实施例31。

[1381] 肽根据一般方法B合成，以接枝到树脂(Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(S)-(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Oic-DPro-Dab-P3-P2-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1382] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法B表征。对于分析数据，参见表1中的实施例31。

[1383] 示于表1中的实施例32-34、36、58-70、76、79-87、89-96、107、109和110。

[1384] 肽根据一般方法B合成，以接枝到树脂(Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(S)-(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Oic-T1-P4-P3-P2-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1385] 对于实施例76，在P1侧链上发生皂化。因此，在纯化前进行应用标准合成工序利用MeOH进行酯化。

[1386] 冻干后，产物作为白色到灰白色的粉末获得，并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A或D表征，示于表1中。对于分析数据，参见表1中的实施例32、33、34、36、58、59、60、61、
62、63、64、65、66、67、68、69、70、76、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、
95、96、107、109、110。

[1387] 示于表1中的实施例35。

[1388] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-DLTrp(7Aza)-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸2-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酸开始。直链肽在固体载体上根据上述
工序以如下顺序合成：树脂-DLTrp(7Aza)-Cyp-Trp-Oic-DPro-Dab。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1389] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例35。

[1390] 示于表1中的实施例37。

[1391] 肽根据一般方法B合成，以接枝到树脂(Fmoc-Pro((4R)Ph)-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸4R-苯基-L-脯氨酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Pro((4R)Ph)-DPip-Dab-Trp-Cyp-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1392] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例37。

[1393] 示于表1中的实施例38-42、52-53和57。

[1394] 肽根据一般方法B合成，以接枝到树脂(Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸D-脯氨酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-DPro-Dab-Trp-
Cyp-P1-T2。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1395] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例38、39、40、41、42、52、53、57。

[1396] 示于表1中的实施例43-50。

[1397] 肽根据一般方法B合成，以接枝到树脂(Fmoc-Hyp(Bn)-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(2S，4R)-4-苯甲基氧基吡咯烷-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下
1 4 3 2 1
顺序合成：树脂-Hyp(Bn)-T-P-P-P-P。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述
的制备型反相LC-MS纯化。

[1398] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例43、44、45、46、47、48、49、50。

[1399] 示于表1中的实施例51。

[1400] 肽根据一般方法B合成，以接枝到树脂(Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(2S，4S)-4-苯甲基氧基吡咯烷-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序
以如下顺序合成：树脂-Hyp(Bn)-T1-P4-P3-P2-P1。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1401] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例51。

[1402] 示于表1中的实施例54-56。

[1403] 肽根据一般方法B合成，以接枝到树脂(Fmoc-Hyp(4BrBn)-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(2S,4R)-4-(4-溴苯甲基)-吡咯烷-2-羧酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序
D 4 3 2 1
以如下顺序合成：树脂-Hyp(4BrBn)- Pro-P-P -P-P 。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1404] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1405] 对于分析数据，参见表1中的实施例54、55、56。

[1406] 示于表1中的实施例78。

[1407] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Phe(4CN)-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-氨基)丙酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下
顺序合成：树脂-Phe(4CN)-Oic-DPro-Dab-Trp-Cyp。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1408] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例78。

[1409] 示于表1中的实施例88。

[1410] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Bbta-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(2S)-3-(1-苯并噻吩-3-基)-2-氨基丙酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下
顺序合成：树脂-Bbta-Oic-DPro-Dab-Trp-Cyp。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1411] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例88。

[1412] 示于表1中的实施例103。

[1413] 肽根据一般方法A合成，以接枝到树脂(Fmoc-Dab-2-氯三苯甲基树脂)的氨基酸(S)-2,4-二氨基丁酸开始。直链肽在固体载体上根据上述工序以如下顺序合成：树脂-Dab-
2 1
Trp-Cyp-Trp-T -T。将产物从树脂切割、环化、去保护并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。

[1414] 冻干后，产物作为白色粉末获得并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例103。

[1415] 1.5后续的肽序列修饰

[1416] 如表1中所示的实施例74和75。

[1417]

[1418] 向40mg实施例104(44μmol)在0.5ml干燥DMF中的溶液加入0°C的4mg氢化钠(55%在矿物油中，87μmol)。将悬液在0°C搅拌10分钟，然后加入碘化钠(3.3mg，22μmol)和2-溴乙基甲基醚(6μl，66μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了完成反应，重复以上添加顺序，并包括另外的9mg氢化钠和20μl 2-溴乙基甲基醚。然后加入几滴水，将反应混合物浓缩并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。冻干后，作为灰白色粉末获得1.7mg实施例74和
1.8mg实施例75，并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1419] 对于分析数据，参见表1中的实施例74和实施例75。

[1420] 如表1中所示的实施例73。

[1421]

[1422] 向15mg实施例28(18μmol)和9μl DIPEA(54μmol)在0.5ml干燥THF中的溶液加入8mg ofN-琥珀酰亚胺基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(36μmol)，并将混合物在室温下搅
拌过夜。将反应混合物浓缩并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。冻干后，获得2mg实施例73并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1423] 对于分析数据，参见表1中的实施例73。

[1424] 如表1中所示的实施例71。

[1425]

[1426] 将20mg实施例28(24μmol)、36mg Boc-Dab(Boc)-OH·DCHA(72μmol)、38mg PyBOP(72μmol)和25μl DIPEA(144μmol)在0.5ml干燥DMF的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在CH2Cl2中再悬浮，用水洗涤和再浓缩。将粗材料溶于含0.1水的3ml TFA中。2小时后在室温下将溶液浓缩，然后通过如上所述的制备型反相LC-MS。冻干后获得2.5mg实施例
71并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1427] 对于分析数据，参见表1中的实施例71。

[1428] 如表1中所示的实施例72。

[1429]

[1430] 向42mg实施例28(50μmol)和26μl DIPEA(150μmol)在1ml干燥DMF中的溶液加入14mg 2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(100μmol)和53mgPyBOP(100μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。冻干后获得7mg实施例72并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1431] 对于分析数据，参见表1中的实施例72。

[1432] 如表1中所示的实施例108。

[1433]

[1434] 向59mg实施例107(61μmol)和41μl DIPEA(242μmol)在1.2ml干燥DMF中的溶液加入19mg 3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸(121μmol)和63mg PyBOP(121μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。冻干后获得30mg实施例108并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法D表征。

[1435] 对于分析数据，参见表1中的实施例108。

[1436] 如表1中所示的实施例100。

[1437]

[1438] 向25mg实施例28(游离碱；28μmol)和19μl DIPEA(112μmol)在1ml干燥THF/CHCl3/CH2Cl2(1:1:2)中的溶液加入6.5μl甲基磺酰氯(84μmol)和催化量的DMAP，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入额外的6.5μl甲基磺酰氯(84μmol)和19μl DIPEA(112μmol)，在室温下搅拌4小时，最后浓缩，并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。冻干后获得3mg实施例100并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1439] 对于分析数据，参见表1中的实施例100。

[1440] 如表1中所示的实施例101。

[1441] 类似于实施例100的工序，但采用2x 18.5μl 4-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯(2x 84μmol)。通过制备型反相LC-MS纯化和冻干后，获得10mg实施例101并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1442] 对于分析数据，参见表1中的实施例101。

[1443] 如表1中所示的实施例105。

[1444] 类似于实施例100的工序，但采用在THF中的22mg实施例28(游离碱；25μmol)、16mg碳酸钠(144μmol)和34mg 4-甲基哌嗪-1-磺酰氯(144μmol)。通过制备型反相LC-MS纯化和冻干后，获得5mg实施例105并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。

[1445] 对于分析数据，参见表1中的实施例105。

[1446] 中间体(II)的制备。

[1447]

[1448] 将52mg N，N″-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(游离碱；202μmol)悬浮在2ml干燥CH2Cl2中，冷却到0°C，并加入32μl DIPEA(185μmol)。然后将150mg实施例28(168μmol)在2.5ml干燥乙腈/CH2Cl2(1:1)中的溶液在10分钟内滴加。将反应混合物在室温下搅拌7小时，然后加入额外的15μl DIPEA(84μmol)和22mgN，N″-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(84μmol)。将悬液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，沉淀，并用二乙醚洗涤两次，得到作为白色固体的177mg粗品(II)。

[1449] 如表1中所示的实施例97。

[1450]

[1451] 将25mg琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯(II)(26μmol)和9μl 2-甲氧基-N-甲基乙基胺(77μmol)在1ml干燥THF中合并。将反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。冻干后，获得8mg实施例97，并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例97。

[1452] 如表1中所示的实施例98。

[1453] 类似于实施例97的工序，但采用20mg(II)(21μmol)和6μl吗啉(62μmol)。通过制备型反相LC-MS纯化和冻干后，获得3mg实施例98，并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例98。

[1454] 如表1中所示的实施例99。

[1455] 类似于实施例97的工序，但采用20mg(II)(21μmol)和7μlN-甲基哌嗪(62μmol)。通过制备型反相LC-MS纯化和冻干后，获得7mg实施例99，并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法A表征。对于分析数据，参见表1中的实施例99。

[1456] 如表1中所示的实施例106。

[1457]

[1458] 向40mg实施例28(42μmol)和22μl DIPEA(127μmol)在1.0ml干燥THF中的溶液加入6.1mg 1H-咪唑-4-甲醛(63μmol)。在室温下5小时后，加入3.2mg硼氢化钠(85μmol)，并监测反应混合物至完成(约15分钟)。加入几滴水，将混合物浓缩，并通过如上所述的制备型反相LC-MS纯化。冻干后，获得作为白色固体的13mg实施例106，并通过HPLC-MS，如上所述的分析方法D表征。

[1459] 对于分析数据，参见表1中的实施例106。

[1460]

[1461]

[1462]

[1463]

[1464]

[1465]

[1466]

[1467]

[1468]

[1469]

[1470] 2.生物学方法

[1471] 2.1肽样品的制备。

[1472] 将冻干的肽在微天平(Mettler MX5)上称重并溶于90%DMSO水溶液中以得到最终浓度10mM(除非另有说明)。将贮液保持在+4°C，避光。

[1473] 2.2CCR10拮抗性测试

[1474] 在钙流测试和在趋向性测试中测试肽的CCR10拮抗性，使用以人CCR10稳定转染的小鼠pre-B细胞系300-19并以人CCL27作为激动剂。

[1475] 钙流测试

[1476] 使用CCR10转染的300-19小鼠pre-B细胞评价钙流释放。这些细胞在HBSS缓冲液中以Calcium4试剂(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)标记60分钟，作为一个批次。

[1477] 在384-孔黑板的各孔分散8 x 104个细胞后，将本发明的β-发夹拟肽在HBSS+0.1%BSA+0.1%DMSO(最终浓度)中的浓缩溶液加入细胞。将整个板离心并置于Flexstation II
(Molecular Devices)自动板读取器上。在读取20秒基线后，Flexstation将CCL27(RnD
system)以HBSS+0.1%BSA中的30nM最终浓度分散在细胞上，并测量钙流额外70秒。

[1478] 或者，使用FlipR384(Molecular Devices)读取该384孔板。在这种情况下，将约8x104的细胞置于各孔中，离心，置于FlipR中，在5秒的基线读取后，加入在HBSS+0.1%BSA+
0.1%DMSO(最终浓度)中的β-发夹拟肽。在5分钟的温育时间后，将CCL27溶液加入混合物，并测量钙流200秒。

[1479] 由没有抑制剂的对照孔确定最大信号。由一系列化合物范围计算抑制百分比，该范围之后用于计算IC50值(Softmax Pro，Molecular Devices)。所有步骤都在室温下进行。

[1480] 趋向性测试

[1481] 使用Costar(5μm孔径)的一次性测试板，根据制造商的程序，测定CCR10转染的300-19小鼠pre-B细胞对CCL27(CTACK)梯度的趋向性响应。简单来说，细胞在
含有RPMI+5%FCS、谷氨酰胺、青霉素/链霉素(所有介质组分来自Life Technologies)和适
当选择的抗生素(嘌呤霉素、G418或四环素)的烧瓶中在具有5%CO2的消毒条件下在37°C生
长。为进行测试，将细胞通过离心沉淀，在Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中洗涤一次，
6
并再悬浮以得到在RPMI+0.5%牛血清蛋白(BSA)中的1 x10细胞/ml。将100μl的细胞悬液施
用于测试过滤器上。将在相同测试介质中稀释的β-发夹拟肽加入室的顶部和底部。使细胞在37°C在4-6小时迁移入含有30nM CCL27(RnD system)的测试板的底部室。使用FACS流式
细胞仪(Cytomics FC500，Beckman Coulter)计数迁移的细胞。利用任何在没有β-发夹拟肽的情况下迁移的任何细胞的数目和在没有CCL27的情况下随机迁移的细胞数目进行数据标
准化[这些值分别作为100%(无抑制活性)和0%]。利用Prism5(GraphPad 软件)由一系列化合
物浓度确定IC50。

[1482] 2.3结果

[1483] 表2：生物学结果

[1484]

[1485] 表2:生物学结果(续)

[1486]

[1487] 表2:生物学结果(续)

[1488]

[1489] 表2:生物学结果(续)

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具有CCR10拮抗活性的模板固定的拟肽

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