本发明涉及C5a受体拮抗剂及其用途。

除适应性免疫系统以外，存在另一个发展更加成熟的用于抵御感染的 系统。该系统称为补体系统并且由超过30种可溶的和膜结合的蛋白质组 成。所述补体系统可以不同适应性免疫系统激活，或者和适应性免疫系统 一起激活，以除去例如致病细菌。所述补体系统的不受控制的激活或不充 分的调整涉及许多炎性疾病，像感染性休克、再灌注损伤、类风湿性关节 炎、移植排斥反应、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、系统性红斑狼疮(SLE)、 和肾小球肾炎。公布了许多关于补体系统和疾病之间关系的综述(例如， Kirschfink 1997 Immunopharmacology 38：51-62；Markides 1998 Pharmacological Reviews 50：59-87，Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344：1140-1144，Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344：1058-66)。

补体系统的激活经由三个不同的途径发生。它们称为经典的、备选 的、和甘露糖结合的凝集素(MBL)方法。全部途径经由连续加工并因而激 活蛋白酶的前体形式(pro-forms)而进行。因为每个激活的蛋白酶可以裂解 并因此激活下一个前体形式，获得初始反应的放大。这类似于凝固级 联。由Sim和Laich给出了关于补体系统的综述(2000 Biochemical Society Transactions 28：545-550)。

在补体激活后产生的最重要的蛋白质的一些是C3a、C3b、C5a、和 C5b。将更详细地论述这些蛋白质。

C3b是补体级联系统的中心蛋白酶，C5转变酶，的必要部分。C3b 是来自补体激活的经典和备选途径两者的C5转变酶的部分。MLB途径也 经由经典途径的转变酶进行。C5转变酶负责补体级联系统的发展并且催 化C5的裂解。另外，C3b共价结合到例如细菌的表面，所述细菌因而更 易于巨噬细胞的吞噬作用。对于免疫复合物清除描述了类似的方法。

C3a是在C3裂解时除C3b之外产生的较小片段。C3a是相对弱的趋 化因子并且属于过敏毒素。

C5b在C5裂解时形成。该裂解产物是膜攻击复合物(MAC)形成的起 始点。MAC形成穿透细菌和内源细胞的质膜的孔。由于所述孔形成，可 以将穿孔的细胞溶解。

C5a是血浆蛋白质C5的α-链的74个氨基酸的N-端裂解产物并且由 C5转变酶的活性释放。C5a通过它的受体以高亲和性结合，并且触发许多 促炎作用，所述受体称为C5a受体C5aR1或CD88。它是最有效趋化因子 的一种并且类似于C3a属于过敏毒素。可以在许多细胞上发现C5aR。特 别在嗜中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、和内皮细胞上发现了该受体。

认为C5a释放直接或间接地对许多疾病负责。实例通常是败血症 (Huber-Lang等.2001 Faseb Journal 15：568-570)，多发性硬化(Mullerladner 等.1996 Journal of Neurological Science 144：135-141)，再灌注损伤(Riley 等.2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120：350-358)，银屑 病(Bergh等.1993 Archives of Dermatological Research 285：131-134)，类风 湿性关节炎(Woodruff等.2002 Arthritis and Rheumattism 46：2476-85)和免 疫复合体相关的疾病(等.1999 Journal of Immunology 163：985-994)。在 K_hl(2001 Molecular Immunology 38：51-62)中发现关于C5a相关疾病的综 述。

虽然显然C5a对炎性疾病的许多症状负责，但是直到今天还没有直接 针对受体和它的配体之间相互作用的药物是被批准。C5aR是特别感兴趣 的目标。由于发现缺少受体的小鼠不显示与众不同的表型，这特别是所述 情况(Hopken等.1996 Nature 383：86-89)。这指的是具有其防御病原体的有 效功能(MAC形成)的补体级联系统和免疫复合物清除仍可以以不受阻碍 的方式进行，即使当所述受体完全失活时。

特定的C5a受体拮抗剂的开发也作为C5aR拮抗剂参考于此，是过去 计划的一部分。其中，已经寻找了小分子。这样的分子实例是L-156602 (Merck)，RPR120033(Rhone-Poulenc)，W-54011(Mitsubishi Pharma)，和 NGD 2000-1(Neurogen)。当前已知的分子量＜500g/mol的全部抑制剂具有 下列缺点的至少一种：低专一性、激动(agonistic)性质、太低的亲和性、不 良的溶解度、不充分的代谢稳定性、或P450酶类的抑制。

C5aR抑制剂开发的另一个方法是基于重组蛋白质的使用。基于拮抗 剂的这种蛋白质的实例是CGS 32359(Ciba-Geigy，Pellas等.1998 Journal of Immunology 160：5616-5621)，ΔpIII-A8(Heller等.1999 Journal of Immunology 163：985-994)并且可以是重组体或非重组体来源的抗体 (Huber-Lang等.2001 Faseb Journal 15：568-570)。这些C5aR拮抗剂是蛋白 质，并因此在生产中是昂贵的。它们具有相对高的亲和性和专一性，但是 具有显著的免疫原性的缺点。另外，可以仅通过成本高的程序诸如注射而 有效施用蛋白质。

将C5a的C-端序列信息用于肽C5aR拮抗剂的开发。由于更低的生产 成本、减少的免疫原性、和高血浆稳定性，作为治疗上可使用的C5aR拮 抗剂的肽是比蛋白质治疗剂有利的。另外，它们比大部分当前已知的小分 子更专一的。在文献中描述了许多肽拮抗剂。几乎全部C5aR拮抗剂的共 同特征是它们在C5a的C-端中的来源。这些肽C5aR拮抗剂或部分激动剂 的实例可以在下列专利和专利申请中发现：US 4,692,511，US 5,663,148， WO 90/09162，WO 92/11858，WO 92/12168，WO 92/21361，WO 94/07518， WO 94/07815，WO 95/25957，WO 96/06629，WO 99/00406和WO 99/13899， WO 03/033528。在De Martino等.(1995 Journal of Biological Chemistry 270： 15966-15969)中，进行了肽C5aR拮抗剂中C-端精氨酸重要性的结构解释 的首次尝试。在15967页上表明，C-端精氨酸对于所述肽的亲和性和活性 是非常重要的。指出，正电荷胍盐基团和羧基的负电荷对于精氨酸的亲和 性改善性质是重要的。还表征了两种残基的影响(15966页)，其中胍盐基 团对与所述受体的能量释放接触负责，而游离的羧基消除了所述受体的 Arg-206的干扰。

几乎全部迄今为止描述的C5aR结合肽在C端具有正电荷的氨基酸精 氨酸。这些肽的序列发表在科学文献(Finch等.1999 Journal of Medicinical Chemistry 42：1965-1974；Wong等.1999 IDrugs 2：686-693；Psczkowski等. 1999 Pharmacology 128：1461-1466)和上面列举的专利申请和专利中。

在WO 90/09162 38中，提出了肽抑制剂连同它们的IC50值(实施例2， 13，23，31，91，106，111，117，131，150，165，182，188，202，213，220，229，245， 247，249，279，282，295，296，305，316，338，348，377，402，404，409，421，424， 432，445，455，460)。这些肽中，37种肽具有C-端精氨酸并且只有一种肽具 有不同的C-端氨基酸(酪氨酸，实施例305)。WO 90/09162的实施例305 的氨基酸序列是Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-ala-Tyr-OH并且对于结合显 示IC50值为0.17μM。相比于所述的具有C端Arg的其它肽，这在亲和性 上下降超过10倍(例如，IC50值分别为0.012μM和0.011μM的 Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl(D)ala-Arg-OH(实施例296)和 (N-Ethyl)Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl(D)ala-Arg-OH(实施例402))。 在该申请所用的功能测定中，含有酪氨酸的化合物显示IC50值为1.3μM。 功能测定对于体内活性一般比结合测定更具预言性。因而变清楚的是，酪 氨酸作为C-端氨基酸的使用不产生可以用于开发药物上可使用的C5aR拮 抗剂的肽。这对于作者也可能是不进一步描述含有酪氨酸的肽和它们的活 性值的原因。

在WO 92/12168中，描述了另外20种肽以及它们的IC50值(结合到 C5aR)。这些肽中的19种具有可以是D或L形式的末端精氨酸。一种肽 具有可以经由疏水性相互作用而相互作用的C端苯基丁酰基残基。该肽(实 施例170)具有序列(N-甲基)Phe-Lys-Pro-cha-Phe-苯基丁酰基并且据说具有 仅2.6μM的IC50值，其看起来不足以用作药物。由此申请的C端精氨酰 和苯基丁酰基之间的直接比较是不可能的，因为直接可比较的结构不是公 开的。WO92/12168的实施例105((N-甲 基)Phe-Lys-Pro-cha-ψ{CH2-N(CH2CH2C6H5)}-Arg-OH)是与实施例170相比 最适合的化合物。该六聚物的IC50值是0.36μM。这指的是Arg的置换也 导致该实施例中的活性减少。

在WO 94/07518的22个提供IC50值的实施例之中，全部肽具有C 端精氨酸。

在WO 90/09162、WO92/12168、和WO 94/07518中显示的IC50值是 由用来自多形核嗜中性粒细胞的离析膜(PMN膜)的测量获得的，因为在这 些实验进行时，不能产生C5a超表达的细胞。来自这些测量的结果不反映 所述化合物对于全部细胞的亲和性。所述化合物对于全部细胞上的受体具 有减少的亲和性(Kawai等.1991 Journal of Medicinal Chemistry 34：2068-71； Rollins等.1988 Journal of Biological Chemistry 263：520-526)。然而，测量 生物活性是更有意义的，而不是测量拮抗剂对于受体的结合。通常这样的 功能测定法用于G蛋白质偶联的受体。

在国际专利申请WO 95/25957和WO 96/06629中介绍的IC50值已知 的实施例，无任何例外地是含有C端精氨酸的肽。这对于Wong等(Wong 等.1998 Journal ofMedicinal Chemistry 41：3417-3425)和Finch等(Finch等. 1999 Journal ofMedicinal Chemistry 42：1965-1974)的论文也是正确的。在这 些论文6和31中，分别描述了直链的环状的6或7-聚物的肽。

在WO 99/00406中，描述了许多环状的和直链的肽抑制剂。它们的共 同特征是C端精氨酸。描述在WO 99/00406中的药效团的模型直接对着 所需要的由精氨酸实现的正电荷(WO 99/00406第12页，13ff行)。

C端精氨酸对于天然产生的C5a中的活性也是至关重要的。取决于使 用的测定系统，当该精氨酸由羧肽酶裂解去时(C5a-desArg)，激动效力减 少10至1000倍(Gerard und Gerard 1994 Annual Reviews in Immunology 12：775-808)。

在WO 03/033528中报道了分子Ac-Phe[Orn-Pro-cha-Trp-Arg](化合物 1)中的多种氨基酸的单替换。对于用高精氨酸(化合物44)、瓜氨酸(化合物 45)、赖氨酸(Verbindung 47)、或刀豆氨酸(化合物47)置换Arg，描述了对 C5aR亲和性的减少和拮抗效力的减少。报道的作为亲和性量度的IC50值 分别是1.36μM(44)、6μM(45)、和24μM(47)。对于刀豆氨酸没有报道IC50 值。这指出由于这些精氨酸取代，对于C5a受体亲和性显著减少(1的IC50 是0.45μM)。除带电荷的精氨酸取代(高精氨酸和赖氨酸)之外，特别是， 在由无电荷的瓜氨酸(6μM)交换带电荷的精氨酸(0.45μM)时结合强度的 强烈减少是显著的。拮抗活性减少得更多(Arg：0.028μM，Cit：0.690μM)。 因而由下列事实强调了正电荷的重要性，胍盐基团(Arg)和脲基团(Cit)是生 物电子等排体并且需要可比较的空间。这也反映了，侧链尺寸本身不足以 作为预测活性的判据。WO 03/033528提出了，精氨酸(1)置换成瓜氨酸(45) 产生具有据说显著拮抗性质的化合物(第44页，28ff行)。然而，对于显著 的替代的截止比率(cut off rate)是任意选择的，显著的24倍活性下降强调 了现有技术中肽C5aR拮抗剂的C端精氨酸的众所周知的重要性。顺便地， 含有瓜氨酸的肽45是唯一的在生理条件下没有正净电荷的肽，并且对于 所述肽，在WO 03/033528中报道了结合值和拮抗活性。

在Morikis和Lambris的综述(2002 Biochemical Society Transactions 30：1026-1036)中，强调了精氨酸对于激动剂和拮抗剂对C5a受体亲和性的 重要性。

很明显，现有技术的教导，对于具有显著抑制活性的肽和肽模拟的 C5a配体(IC50＜200nM)需要位于C-末端的正电荷。该电荷通常由精氨酸实 现。

本申请涉及的问题是提供C5aR拮抗剂。本发明涉及的另一个问题是 提供可以用于疾病治疗的药物，其中C5a受体以构成原因的、间接的和构 成症状的方式参与。

在本发明的第一方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂解 决所述问题，所述化合物具有下列结构：

其中，

X1是质量(mass)约为1-300的基团，其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、 R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、 R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、和 R5-CH＝N-O-CH2-CO-的组，其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟 基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、 芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、 酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷 基和取代的芳氧基烷基的组，

X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团，

X3和X4各自并独立地是间隔基，其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、 氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组，

X5是模仿环己基丙氨酸或高亮氨酸单元的生物结合特征的基团，

X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团，

X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团，

在X3和X7之间形成化学键，并且

式(I)中的线-表示化学键，其中所述化学键各自并独立选自包含共价 键、离子键和配位键的组，其中优选所述键是化学键并且更优选所述化 学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的 组的键。

在一个实施方案中，X3和X7各自是氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸 衍生物，其中在X3和X7的至少一个部分参与下在X3和X7之间形成化 学键，并且X3和X7的部分各自并独立选自包含所述氨基酸的C端、N 端和各自侧链的组。

在一个实施方案中，X1是质量约为1-300的基团，其中X1优选选自 包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、 R5-O-CO-、R5-SO2-、 R5-N(R6)-C(NH)-的组，其中R5和R6各自并独立选自包含H、烷基、取 代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基和取 代的芳基的组；

X2和X6各自并独立是芳族氨基酸，其衍生物或类似物；

X5和X7各自并独立是疏水性氨基酸，其衍生物或类似物。

在一个实施方案中X2、X5、X6和X7各自并独立具有下列结构：

其中

X是C(R4)或N，

R1是任选存在的，并且如果R1存在则R1是选自包含＞N-R1B、 ＞C(R1B)(R1D)和＞O的组的基团，其中R1B和R1D各自并独立选自包含 H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳 基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组；

R2是任选存在的，并且如果R2存在则R2是选自包含＞C＝O、＞C＝S、＞SO2、 ＞S＝O、＞C＝NH、＞C＝N-CN、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF 和＞CF2的组的基团；

R4是基团，其中所述基团选自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基 的组；

结构(III)与分子X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X3的部分的 结合优选经由R1和R2进行；

各自并独立地对于X2和对于X6，R3是基团，其中所述基团包括芳族基 团并且选自包含芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷 基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、烷氧基-烷基、 取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧基-杂 环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧 基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、 烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基；和

各自并独立地对于X5和对于X7，R3是基团，其中所述基团包括脂肪族 或芳族基团并且优选选自包含烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷 基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳 基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环 烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧 基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、 烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳 基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫 基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基。

在一个优选实施方案中，在R3和R4参与下形成环。

在一个实施方案中，各自并独立地对于X2和对于X6，R3选自包含 苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1，1-二苯甲基、取代的1，1-二苯 甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻 吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲 哚基甲基、和取代的吲哚基甲基。

在一个实施方案中，各自并独立地对于X5和对于X7，R3选自包含 C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-环烷基、取代的C5-C7-环烷 基、C5-C7-环烷基甲基、取代的C5-C7-环烷基甲基、环烷基乙基、取代 的环烷基乙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙 烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲 基和取代的吲哚基甲基的组。

在一个实施方案中，X1选自包含H、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯 甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基 -氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺酰基、2，6-二氧代-六氢-嘧啶-4-羰基和甲 基-磺酰基的组。

在一个实施方案中，X2是氨基酸的衍生物，其选自包含苯丙氨酸、 2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯 丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、 3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自的衍生物的组； 或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；

X6是氨基酸的衍生物，其选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨 酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、 3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯 丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的组； X5是氨基酸的衍生物，所述氨基酸衍生物选自包含D-环己基丙氨酸、D- 环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D- 半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物 的组；和

X7是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、 高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱 氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己 基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘基 丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的组。

在一个实施方案中，X1和/或X4包含一个或多个改善水溶性的基团， 其中所述水溶性改善基团选自包含羟基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基 甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的组。

在本发明的第二方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂 解决所述问题，所述化合物具有下列结构：

其中X1-X3和X5-X7根据第一方面所限定并且其中

X4是环状或非环状的氨基酸，其中所述环状氨基酸选自包含脯氨酸、2- 哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-碳酸、四氢异喹啉-1-碳酸、八氢 吲哚-2-碳酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、顺 -Hyp和反-Hyp的组，并且所述非环状氨基酸选自包含Ser、Gln、Asn、 Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、 Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自的衍生物和其各自的类似物的 组；并且

式(I)中的线-表示化学键，其中所述化学键各自并独立选自包含共价键、 离子键和配位键的组，其中优选所述键是化学键，并且更优选所述化学键 是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组的键。

在第二方面的一个实施方案中，由X4表示的氨基酸优选选自包含脯 氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-碳酸、四氢异喹啉-1-碳酸、 八氢吲哚-2-碳酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、 Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的组。

在第二方面的一个实施方案中，X2是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍 生物选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、 2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、 3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自的 衍生物的组；

或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；

X6是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪 氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻 吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨 酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的 组；

X5是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物选自包含D-环己基丙氨酸、D-环 己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半 胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的 组；和

X7是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、 高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半 胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、 环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1- 萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的组。

在本发明的第三方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂 解决所述问题，所述化合物具有下列结构：

其中X1-X2和X4-X7根据本发明的第一和/或第二方面所限定，并且其中 X3具有下列结构

其中

X是C(R4)或N，

R1是任选存在的并且如果R1存在，则R1是选自包含＞N-R1B、 ＞C(R1B)(R1D)和＞O的组的基团，其中R1B和R1D各自并独立选自包含 H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳 基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组；

R2是任选存在的，并且如果R2存在，则R2是选自包含＞C＝O、＞C＝S、 ＞SO2、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的组的基团； R4是一个基团，其中所述基团选自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基 的组；

结构(IV)与部分X2和X4的结合优选经由R1和R2发生；

R3是一个基团，其中所述基团选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、 取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取 代的杂芳基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环 基烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基的 组；

Y是任选存在的，并且如果Y存在则Y是选自包含-N(YB)-、-O-、-S-、 -S-S-、-CO-、-C＝N-O-、CO-N(YB)-和的组的基团， 其中YB、YB1和YB2各自并独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、环 烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳 基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环 烷基烷基的组。

在第三方面的一个实施方案中，R3是一个基团，其中所述基团选自 包含甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和的组； Y是任选存在的，并且如果Y存在则Y是一个基团，其中所述基团选自 包含-N(YB)-、-O-、-S-和-S-S-的组，并且YB优选如在前实施方案中所限 定。

在第三方面的一个实施方案中，X2是选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙 氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4- 氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨 酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸的衍生物； 或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；

X6是选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻 吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙 氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4- 氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物；

X5是选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、 D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-碳酸、2- 甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物；和

X7是选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬 氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、 烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、 酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及 其各自衍生物的组的氨基酸衍生物。

在本发明的第一至第三方面的任一个的实施方案中，X3是选自包含α- 氨基甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸、赖氨 酸、高赖氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶 基)丙酸的组的氨基酸衍生物，并且所述氨基酸是在侧链修饰的。

在本发明的第四方面中，由一种化合物，优选C5a受体拮抗剂解决所 述问题，所述化合物优选根据本发明第一至第三方面的任一个，具有下列 结构：

其中

A选自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH酰基和OH的组，

B选自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(杂芳基)、取代的CH2(芳基)、 芳基、取代的芳基和杂芳基的组，

C1和C2各自并独立选自包含烷基和取代的烷基的组，其中可以在C1和 C2之间任选形成键，

D选自包含烷基、环烷基、CH2(环烷基)、CH2CH2(环烷基)、CH2Ph(2-Me) 和CH2-S-烷基的组，

E选自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(杂芳基)的组， F选自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH-CCH、 环己基、CH2环己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的组， Z1选自包含具有n＝1、2、3、4的(CH2)nNH，(CH2)3O，(CH2)2O，(CH2)4， (CH2)3，CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的组，和

Z3是任选存在的，并且如果Z3存在则Z3选自包含CO和CH2的组。

如式(V)中所描述的根据本发明的化合物的该实施方案的单独部分， 可以结合到如下面式(I)的根据本发明的化合物的部分：

X1-X2是

X3是

X4是

X5是

X6是

和X7是

在第四方面的实施方案中，A选自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和 OH的组，

B选自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基、CH2萘基、苯 基、Ph(4-F)和噻吩基的组，

C1选自包含H和甲基的组，C2选自包含甲基和CH2OH的组，或者如果 C1和C2由一个键连接，得到的结构选自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、 -(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的组，

D选自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、环己基、CH2环己基、CH2CH2环己 基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的组， E选自包含CH2Ph、CH2Ph(2-Cl)、CH2Ph(3-Cl)、CH2Ph(4-Cl)、CH2Ph(2-F)、 CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基 和CH2萘基的组，

F选自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、 CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH2-CCH和环己基的组，

Z1选自包含具有n＝1，2，3，4的(CH2)nNH、(CH2)3O、CH2Ph(4-NH)和 CH2(4-哌啶基)的组，和

Z3是任选存在的，并且如果Z3存在，则Z3选自包含CO和CH2的组。

在本发明的第五方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂解 决所述问题，其中所述化合物具有下列结构：

其中d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一种能量上可获得的构象异构 体中构成A、B、C和D的距离并且具有下列值：

d1＝5.1±1.0_

d2＝11.5±1.0_

d3＝10.0±1.5_

d4＝6.9±1.5_

A和C各自并独立是疏水性基团，其中所述疏水性基团选自包含烷基、环 烷基、杂环基、芳基和杂芳基的组；

B和D各自并独立是芳族或杂芳族基团，其中所述芳族基团优选是芳基， 并且优选所述杂芳族基团是杂芳基。

在第五方面的实施方案中，A和C各自并独立选自包含C3-C6-烷基、 C5-C7-环烷基、甲硫乙基、甲硫基-叔-丁基、吲哚基、苯基、萘基、噻吩 基、丙烯基、丙炔基、羟苯基、吲哚基和咪唑基的组；

B选自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羟苯基、吲 哚基、和咪唑基的组；和

D选自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羟苯基、吲哚基和咪 唑基的组。

在本发明的第六方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂 解决所述问题，所述化合物具有下列结构：

其中

A、B、C和D构成氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸衍生物中的C-α原 子，

d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一种能量上可获得的构象异构体中 构成A、B、C和D的距离并且具有下列值：

d1＝3.9±0,5_

d2＝3.9±0,5_

d3＝9.0±1,5_

d4＝9.0±1,5_；

其中α-原子由A和C构成的氨基酸各自并独立具有疏水性氨基酸侧链， 所述侧链结合烷基-、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂 芳基、杂芳基烷基或甲硫基-叔-丁基基团；

其中α-原子由B和D构成的氨基酸各自并独立具有芳族或杂芳族氨基酸 侧链，所述侧链包含芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基基团。

在第六方面的实施方案中，其α-原子由A构成的氨基酸选自包含 C3-C6-烷基、甲硫乙基、丙烯基、丙炔基、R5、甲基-R5和乙基-R5的组， 其中R5是选自包含C5-C7-环烷基、苯基、取代的苯基、羟苯基、吲哚基、 咪唑基、萘基和噻吩基的组；

其中α-原子由B构成的氨基酸选自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的组，其 中R5是选自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羟苯 基、吲哚基和咪唑基的组的基团；

其中α-原子由C构成的氨基酸选自包含C3-C6-烷基、R5、甲基-R5和乙 基-R5的组，其中R5是选自包含C5-C7-环烷基、苯基、1-甲基-苯基、2- 甲基-苯基、3-甲基-苯基和S-tBu的基团；和

其中α-原子由D构成的氨基酸选自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的组，其 中R5是选自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羟苯基、吲哚 基和咪唑基的组的基团。

在本发明的第七方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂解 决所述问题，所述化合物具有下列结构：

X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II)

其中

X1是质量约为1-300的基团，其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、 R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、 R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、 R5-CH＝N-O-CH2-CO-的组，其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟 基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、 芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、 酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷 基和取代的芳氧基烷基的组，

X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团，

X3和X4各自并独立地是间隔基，其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、 氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组，

X5是模仿环己基丙氨酸或高亮氨酸单元的生物结合特征的基团，

X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团，

X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团，

X8是任选存在于结构II中的基团，并且如果存在它选自包含H、NH2、 OH、NH-OH、NH-O烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、 肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、环 烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、 芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物 和氨基酸类似物的组；

式(II)中的连接线-表示化学键，其中所述化学键各自并独立选自包含共价 键、离子键和配位键的组，其中优选所述键是化学键，并且更优选所述化 学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组 的键。

在第七方面的实施方案中，X1是质量约为1-300的基团，其中所述基 团优选选自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、 R5-N(R6)-C(NH)-的组，其中优选R5和R6各自并独立选自包含H、烷基、 取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基和取 代的芳基的组；

X2和X6各自并独立是芳族氨基酸、其衍生物或类似物；

X5和X7各自并独立地是疏水性氨基酸、其衍生物或类似物。

在第七方面的一个实施方案中，X2、X5、X6和X7各自并独立具有 下列结构：

其中

X是C(R4)或N，

R1是任选存在的，并且如果R1存在，则R1是选自包含＞N-R1B、 ＞C(R1B)(R1D)和＞O的组的基团，其中R1B和R1D各自并独立选自包含 H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳 基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组；

R2是任选存在的并且如果R2存在则R2是选自包含＞C＝O，＞C＝S，＞SO2， ＞S＝O，＞C＝NH，＞C＝N-CN，＞PO(OH)，＞B(OH)，＞CH2，＞CH2CO，＞CHF和 ＞CF2的组的基团；

R4是一个基团，其中所述基团选自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的 烷基的组；

并且结构(III)结合至X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X8的部 分优选经由R1和R2发生；

各自并独立地对于X2和对于X6，R3是一个基团，其中所述基团包含芳 族基团并且选自包含芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基 烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、烷氧基-烷 基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、烷氧 基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、 烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷 基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基的组；和

各自并独立地对于X5和对于X7，R3是一个基团，其中所述基团包含脂 肪族或芳族基团并且选自包含烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷 基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳 基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环 烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、烷氧 基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-环烷基、取代的烷氧基-环烷基、 烷氧基-杂环基、取代的烷氧基-杂环基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳 基、烷氧基-杂芳基、取代的烷氧基-杂芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫 基-烷基、烷硫基-环烷基和取代的烷硫基-环烷基的组。

在第七方面的一个实施方案中，在R3和R4的参与下形成环。

在第七方面的一个实施方案中，各自并独立地对于X2和对于X6， R3选自包含苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1，1-二苯甲基、取 代的1，1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基 甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的 咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的组。

在第七方面的一个实施方案中，各自并独立地对于X5和对于X7， R3选自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-环烷基、取代的 C5-C7-环烷基、C5-C7-环烷基甲基、取代的C5-C7-环烷基甲基、环烷基乙 基、取代的环烷基乙基、苄基、取代的苄基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲 基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚 基甲基和取代的吲哚基甲基的组。

在本发明的任何在前方面并且更优选第七方面的一个实施方案中，X8 选自包含H、OR1和NR1R2的组，其中R1和R2各自并独立选自包含H、 烷基、芳基、环烷基和芳基烷基的组。

在第七方面的一个实施方案中，X1选自包含H、乙酰基、丙酰基、 丁酰基、苯甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基- 氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺酰基、2，6-二氧代-六氢-嘧啶 -4-羰基和甲基-磺酰基。

在第七方面的一个实施方案中，X1和/或X4包含一个或多个改善水 溶性的基团，其中所述水溶性改善基团选自包含羟基、酮、甲酰氨基、醚、 脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的组。

在本发明的第八方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂解 决所述问题，所述化合物具有下列结构：

X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II)，

其中X1-X3和X5-X8根据本发明的第七方面所限定，并且其中

X4是环状或非环状氨基酸，其中所述环状氨基酸选自包含脯氨酸、2-哌啶 酸、吖丁啶-2-碳酸、四氢异喹啉-3-羧酸、四氢异喹啉-1-羧酸、八氢吲哚-2- 羧酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、顺-Hyp 和反-Hyp的组，并且所述非环状氨基酸选自包含Ser、Gln、Asn、 Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、 Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自衍生物及其各自类似物的组；并 且

式(I)中的连接线-表示化学键，其中所述化学键各自并独立选自包含共价 键、离子键和配位键的组，其中优选所述键是化学键，并且更优选所述化 学键是选自包含酰胺键、二硫键、醚键、硫醚键、肟键和氨基三嗪键的组 的键。

在本发明第八方面的一个实施方案中，由X4表示的氨基酸优选选自 包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-羧酸、四氢异喹啉-3-羧酸、四氢异喹啉 -1-羧酸、八氢吲哚-2-羧酸、1-氮杂-二环-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯 烷-2-羧酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的组。

在本发明的第九方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂 解决所述问题，所述化合物具有下列结构：

X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8(II)，

其中X1-X2和X4-X8根据本发明的第七和第八方面所限定，并且其中

X3具有下列结构

其中

X是C(R4)或N，

R1是任选存在的并且如果R1存在，则R1是选自包含＞N-R1B、 ＞C(R1B)(R1D)和＞O的组的基团，其中R1B和R1D各自并独立选自包含 H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳 基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组；

R2是任选存在的，并且如果R2存在，则R2是选自包含＞C＝O、＞C＝S、 ＞SO2、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的组的基团； R4是一个基团，其中所述基团选自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基 的组；

结构(IV)与部分X2和X4的结合优选经由R1和R2发生； R3是选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基 烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代 的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基、取代的酰 基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷 基、巯基烷基、取代的巯基烷基、羟烷基、取代的羟烷基、羧基烷基、 取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷 基、脲基烷基氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基和取代的胍基烷基 的组的基团；

Y是任选存在的，并且如果Y存在则Y是选自包含 H、-N(YB1)-CO-YB2、-N(YB1)-CO-N(YB2)(YB3)、-N(YB1)-C(N-YB2)- N(YB3)(YB4)、-N(YB1)(YB2)、-N(YB1)-SO2-YB2、O-YB1、 S-YB1、-CO-YB1、-CO-N(YB1)(YB2)和-C＝N-O-YB1的组的基团，其中 YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN、NO2、烷基、取 代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代 的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷 基和取代的环烷基烷基的组。

在第九方面的一个实施方案中，R3是具有结构：-(CH2)m-Y  (VII) 或-(CH2)m-C6H4-Y  (VIII)ist的基团，

其中

m是1、2、3或4；

Y是N(R3b)(R3c)或N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)，其中R3b、R3c、 YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN和烷基的组。

在第九方面的一个实施方案中，在所述化合物的两部分之间形成环， 其中所述化合物的部分各自并独立选自包含YB1、YB2、YB3和YB4的 组。

在第九方面的一个实施方案中，在YB2和YB3的参与下形成所述环。

在第九方面的一个实施方案中，Y是

-NH2或

在本发明第七至第九方面的任一个的实施方案中，X2是选自包含苯 丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、 3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、 3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自衍生物的组的氨基 酸的衍生物；

或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；

X6是选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并 噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-羧酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯 丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨 酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物；

X5是选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨 酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氢吲哚-2-羧 酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的组的氨基酸衍生物；和

X7是选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬 氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、 烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、 酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及 其各自衍生物的组的氨基酸衍生物。

在本发明的任何方面并优选第七至第九方面的实施方案中，X3是选 自包含α-氨基-甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鸟 氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨 基-3-(3-哌啶基)丙酸的组的氨基酸衍生物，并且所述氨基酸是在侧链衍生 的。

在本发明的第十方面中，由一种化合物，优选一种C5a受体拮抗剂， 优选第七至第九方面任一项的化合物解决所述问题，所述化合物具有下列 结构：

其中

A选自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH酰基、取代的NH酰基和 OH的组，

B选自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(杂芳基)和取代的CH2(芳基)的组， C1和C2各自并独立选自包含烷基和取代的烷基的组，其中在C1和C2 之间可以任选形成一个键，

D选自包含烷基、环烷基、CH2(环烷基)、CH2CH2(环烷基)、CH2Ph(2-Me) 和CH2-S-烷基的组，

E选自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(杂芳基)的组， F选自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH-CCH、 环己基、CH2环己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的组，和 Z2是-R3-y-，其中R3选自包含H、烷基、和芳基烷基的组，并且Y任选 存在的，并且如果Y是存在的，则Y选自包含H，N(YB1)(YB2)， N(YB1)C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)，

和的组，

其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN和烷基的组， 并且任选在YB1、YB2、YB3和YB4的至少两个参与下形成环，和 G选自包含H、OR1和NR1R2的组，其中R1和R2各自并独立选自包含 H、烷基、芳基、环烷基和芳基烷基的组。

在第十方面的一个实施方案中，A选自包含H、NH2、NHEt、NHAc、 和OH的组，

B选自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基和CH2萘基的组， C1选自包含H和甲基的组，C2选自包含甲基和CH2OH的组，或者如果 C1和C2由一个键连接，则得到的结构选自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4- 和-CH2CH(OH)CH2-的组，

D选自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、环己基、CH2环己基、CH2CH2环己基、 CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的组，

E选自包含CH2Ph、CH2Ph(2-C1)、CH2Ph(3-C1)、CH2Ph(4-C1)、CH2Ph(2-F)、 CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和 CH2萘基的组，

F选自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、 CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH2-CCH和环己基的组，

Z2是-R3-y-，其中R3选自包含CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和CH2-C6H4 的组，并且Y选自包含NH2、NHEt、N(Et)2、NH-C(NH)-NH2和 的组，和

G选自包含NH2、NHMe、OH、和H组。

在本发明的该方面中，式(VI)中显示的分子的部分以下列方式与根据 式(II)的分子的部分有关：

X1-X2是

X3是

X4是

X5是

X6是

X7是

并且X8是G。

在本发明第一至第十方面任一项的一个实施方案中，所述化合物是下 列化合物的一种：

编号  化合物 1  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] 2  Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 3  HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 4  X-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]；X＝2-乙酰氨基-1-甲基-葡糖苷酸 基 5  Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Nle] 6  Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle] 20  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr] 28  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 29  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met] 31  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva]

32  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hle] 33  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf] 34  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd] 35  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag] 36  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf] 37  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni] 38  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi] 41  Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 42  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 43  Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 44  H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 51  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 52  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2 53  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-2Ni-NH2 54  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Cha-NH2 55  Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2 56  Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 57  Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] 58  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni] 59  Ph-CH(OH)-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 61  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 62  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 64  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-2Ni-NH2 65  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Cha-NH2 66  Ac-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2 67  Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2 68  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Eap-NH2 69  Me2-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 70  Ph2-CH-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2

 71  Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  72  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph  73  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-NH-CH2-CH2-Ph  74  H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  75  H-Me-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  76  Bu-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  77  Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  78  Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  79  Ac-Phe-Orn-Ala-cha-Trp-Phe-NH2  80  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Thi-NH2  81  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pcf-Phe-NH2  82  Ac-Phe-Orn(Ac)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  83  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2  84  Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  85  Ph-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  86  Bu-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  87  Ac-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  88  Ac-Phe-Arp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  89  Ac-Phe-Gln-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  92  Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2  93  Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-NH2  94  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-1Ni-NH2  95  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me  96  CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  99  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pff-Phe-NH2  100  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Mcf-Phe-NH2  101  Ac-Phe-Orn(Ac)-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  102  Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  103  Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2

  104   Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2   105   Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2   106   3PP-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   107   Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-NH2   108   Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-NH2   109   Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-NH2   110   Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-NH2   111   Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phg-NH2   112   Ac-Phe-Bta-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   113   Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   115   Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-OH   116   Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-OH   117   Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-OH   118   Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-OH   119   Ac-Phe-Eec-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   120   Ac-Phe-Nle-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   121   Ac-Phe-Har-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   122   Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   123   Ac-Phe-Cys(Acm)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   124   Ac-Phe-Mpa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   125   Ac-Eby-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   126   Ac-Phg-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   127   Ac-Phe-Paf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   128   H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   129   Me-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   130   (-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   132   Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH   133   (-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   134   tBu-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2

  135   Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   136   Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   137   Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   138   Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   139   Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   140   Ac-Guf-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   141   Ac-Dab-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   142   FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   143   Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2   144   Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]   145   3PP-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]   146   Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Tyr]   147   Ac-Phe-[Orn-Pro-omf-Trp-Nle]   149   Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2   150   Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   151   Ac-Ala-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   152   Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   153   Ac-Cit-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   154   Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   155   Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-chg-Bta-Phe-NH2   156   Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-hch-Bta-Phe-NH2   157   Ac-Gly-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   158   Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   159   Ac-Hyp-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   160   Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2   161   Ac-Mff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2   162   Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2   163   Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Mcf-Mff-NH2   164   Ac-Mmy-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2

 165  Ac-NMF-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  166  Ac-Off-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  167  Ac-Off-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  168  Ac-Orn-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  169  Ac-Pff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  170  Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  171  Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2  172  Ac-Phe-[Cys-Pro-cha-Bta-Phe-Cys]-NH2  173  Ac-Phe-[Orn-Asn-cha-Trp-Nle]  174  Ac-Phe-[Orn-Aze-cha-Trp-Nle]  175  Ac-Phe-[Orn-Chy-cha-Trp-Nle]  176  Ac-Phe-[Orn-HyA-cha-Trp-Phe]  177  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Bta-Phe]  178  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Phe]  179  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]  180  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe]  181  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe]  182  Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Nle]  183  Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Phe]  184  Ac-Phe-[Orn-NMD-cha-Trp-Nle]  185  Ac-Phe-[Orn-Pip-hle-Bta-Phe]  186  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle]  187  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe]  188  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni]  189  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cha]  190  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Chg]  192  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]  193  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Leu]  194  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-nle]

195  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] 196  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Nle] 197  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe] 198  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe] 199  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle] 200  Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 201  Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 202  Ac-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle] 203  Ac-Phe-[Orn-Thr-cha-Trp-Nle] 204  Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle] 205  Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle] 206  Ac-Phe-Ala-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 207  Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Bta-Phe-NH2 208  Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2 209  Ac-Phe-Cit-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2 210  Ac-Phe-Cit-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 211  Ac-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2 212  Ac-Phe-Cit-Ser-hle-Bta-Phe-NH2 213  Ac-Phe-Dab-Aze-cha-Bta-Phe-NH2 214  Ac-Phe-Dab-Aze-hle-Bta-Phe-NH2 215  Ac-Phe-Dab-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 216  Ac-Phe-Dap-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 217  Ac-Phe-Ech-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 218  Ac-Phe-Eep-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 219  Ac-Phe-Fcn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2 220  Ac-Phe-Fcn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 221  Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 222  Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 223  Ac-Phe-Fcp-Aze-cha-Bta-Phe-NH2

 224  Ac-Phe-Ffa-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  225  Ac-Phe-Ffa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  226  Ac-Phe-Ffa-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  227  Ac-Phe-G23-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  228  Ac-Phe-Guf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  229  Ac-Phe-Har-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  230  Ac-Phe-His-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  231  Ac-Phe-L22-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  232  Ac-Phe-OrA-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  233  Ac-Phe-OrE-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  234  Ac-Phe-Orn-Aze-hle-Bta-Phe-NH2  235  Ac-Phe-Orn-Chy-cha-Bta-Phe-NH2  236  Ac-Phe-Orn-Chy-hle-Pff-Phe-NH2  237  Ac-Phe-Orn-G24-cha-Bta-Phe-NH2  238  Ac-Phe-Orn-G25-cha-Bta-Phe-NH2  239  Ac-Phe-Orn-G26-cha-Bta-Phe-NH2  240  Ac-Phe-Orn-G27-cha-Bta-Phe-NH2  241  Ac-Phe-Orn-G30-cha-Bta-Phe-NH2  242  Ac-Phe-ORn-G31-cha-Bta-Phe-NH2  243  Ac-Phe-Orn-Hse-cha-Bta-Phe-NH2  244  Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2  245  Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2  246  Ac-Phe-Orn-NMA-cha-Bta-Phe-NH2  247  Ac-Phe-Orn-NMS-cha-Bta-Phe-NH2  248  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-1Ni-Phe-NH2  249  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-1Ni-NH2  250  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Bhf-NH2  251  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Dff-NH2  252  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Eaa-NH2

 253  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-L19  254  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mcf-NH2  255  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mff-NH2  256  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-NH-CH(CH2OH)-CH2-Ph  257  Ac-Phe-Orn-Pro-Cha-Bta-NH-NBn-CO-NH2  258  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Opa-NH2  259  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pcf-NH2  260  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pmf-NH2  261  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2  262  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Otf-Phe-NH2  263  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Bta-Phe-NH2  264  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Eaa-Phe-NH2  265  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Mcf-Phe-NH2  266  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Pff-Phe-NH2  267  Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH  268  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-1Ni-Phe-NH2  269  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-6FW-Phe-NH2  270  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-1Ni-NH2  271  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-2Ni-NH2  272  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-5Ff-NH2  273  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Aic-NH2  274  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Cha-NH2  275  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Chg-NH2  276  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Eaa-NH2  277  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Egy-NH2  278  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pcf-NH2  279  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pff-NH2  280  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  281  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-phe-OH

 282  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Tyr-NH2  283  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Dff-Phe-NH2  284  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Eaa-Phe-NH2  285  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egc-Phe-NH2  286  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egy-Phe-NH2  287  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egz-Phe-NH2  288  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-2Ni-NH2  289  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Cha-NH2  290  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2  291  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2  292  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mff-Phe-NH2  293  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mmy-Phe-NH2  294  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Ocf-Phe-NH2  295  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Off-Phe-NH2  296  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Otf-Phe-NH2  297  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-2Ni-NH2  298  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Cha-NH2  299  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Eaa-NH2  300  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Mmy-NH2  301  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Pff-NH2  302  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2  304  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Phe-Phe-NH2  305  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Tff-Phe-NH2  306  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Trp-Phe-NH2  307  Ac-Phe-Orn-Pro-ile-Trp-Phe-NH2  308  Ac-Phe-Orn-Pro-omf-Bta-Phe-NH2  309  Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Bta-Phe-NH2  310  Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  311  Ac-Thi-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]

 312  Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  313  Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2  314  Ac-Thr-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  315  Bzl-[Orn-Pro-cha-Bta-Nle]  316  CH3 CH2CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  317  Def-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]  318  Eby-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]  319  Eth-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]  320  FAc-Phe-Fib-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  321  FAc-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  322  FAc-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  323  Fai-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]  324  Faz-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  325  Fbi-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]  326  Fbn-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]  327  Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]  328  Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]  329  Fbn-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  330  Fbo-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]  331  Fbp-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]  332  Fci-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]  333  Fck-[Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle]  334  Fck-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]  335  Fha-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]  336  Fhb-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]  337  Fhi-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]  338  Fhu-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]  339  Fhu-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  340  Fid-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2

341  H-Amf-[Orn-Aze-hle-Pff-Nle] 342  H-Bal-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle] 343  H-Bal-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle] 344  H-Eby-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle] 345  H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 346  H-Nip-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2 347  Hoo-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle] 348  Hoo-Phe-Cit-Pro-hle-Pff-Phe-NH2 349  Hoo-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2 350  Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2 351  Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2 352  Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2 353  H-Phe-[Lys-Hyp-hle-Pff-Nle] 354  H-Phe-[Orn-Hym-hle-Mcf-Nle] 355  H-Phe-[Orn-Hym-hle-Pff-Phe] 356  H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle] 357  H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 358  H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Pff-Nle] 359  H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Nle] 360  H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Phe] 361  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Leu] 362  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Chg] 363  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Hle] 364  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Leu] 365  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle] 366  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe] 367  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Hle] 368  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Leu] 369  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]

370  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nva] 371  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe] 372  H-Phe-[Orn-NMS-cha-Trp-Nle] 373  H-Phe-[Orn-NMS-hle-Pff-Phe] 374  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle] 375  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe] 376  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 377  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Mcf-Phe] 378  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Ocf-Phe] 379  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle] 380  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe] 381  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle] 382  H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 383  H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe] 384  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Eaa-Nle] 385  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Mcf-Leu] 386  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Ocf-Nle] 387  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Leu] 388  H-Phe-[ORn-Ser-hle-Pff-Nle] 389  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Phe] 390  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle] 391  H-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2 392  Ohf-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle] 393  Tmg-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]

本发明的第十一方面中，通过包含根据本发明任一方面的至少一种化 合物和药学上可接受载体的药物组合物解决所述问题。

在本发明的第十二方面中，通过利用本发明第一至第十方面任一项的 至少一种化合物用于制造药物而解决所述问题。

在第十二方面的一个实施方案中，将所述药物用于预防和/或治疗与 补体激活有关的病症和/或其中补体系统抑制导致症状缓解的病症。

在第十二方面的一个实施方案中，将所述药物用于预防和/或治疗其 中C5a受体单独的抑制或与其它治疗剂组合导致症状缓解的病症。

在第十二方面的一个实施方案中，要治疗的病症和/或症状选自包含 自身免疫疾病、急性炎性疾病、损伤、局部炎症、休克和烧伤的组。

在第十二方面的一个实施方案中，要治疗的病症选自包含结节病、 感染性休克、出血性休克、全身炎性响应综合征(SIRS)、多器官功能衰竭 (MOF)、哮喘、脉管炎、心肌炎、皮肌炎、炎性肠病(IBD)、天泡疮、肾 小球肾炎、急性急性呼吸功能不全、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、神 经认知功能障碍、烧伤、眼部炎性疾病、全身疾病的局部表现、脉管的 炎性疾病、和中枢神经系统的急性损伤的组。

在第十二方面的一个优选实施方案中，眼部的炎性疾病选自包含葡 萄膜炎、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑点浮 肿、眼天疱疮、角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、和格雷夫斯眼病 的组。

在第十二方面的一个备选实施方案中，所述病症是全身性疾病的局 部表现，其中所述全身性疾病选自包含类风湿性关节炎、SLE、I型糖尿 病、和II型糖尿病的组。

在第十二方面的一个更优选实施方案中，所述表现选自包含在眼 部、在脑部或脑中、在脉管、在心脏、在肺部、在肾、在肝、在胃肠 道、在脾、在皮肤、在骨骼系统、在淋巴系统中、和在血液中的表现的 组。

在第十二方面的一个实施方案中，自身免疫疾病选自包含下列疾病的 组：斑秃、冷凝集素免疫溶血性贫血、温型抗体免疫溶血性贫血、恶性贫 血(比尔默病、艾迪生贫血)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉 粥样硬化、自身免疫肾上腺炎(艾迪生病)、慢性疲劳综合征(CFIDS)、慢性 炎性多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST 综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自身免疫胃炎、 古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体相关的肾小球肾炎)、急性热病性多神经炎 (GBS；多发性神经根性神经病)、桥本甲状腺炎、自身免疫性自免疫肝炎、 特发性肺纤维化、自身免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自身免疫 性不育、自身免疫性内耳耳聋(autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼 年型类风湿关节炎、自身免疫性心肌症、兰-伊综合征、硬化性苔藓、红斑 狼疮、莱姆关节炎、胶原性疾病、格雷夫斯病、贝赫切特病、局限性回肠 炎、类风湿性脊椎炎、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS，脑脊髓炎)、 重症肌无力、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性 类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性自身免疫 (PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、 风湿热、类风湿性关节炎、结节病(贝-伯-绍病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、 口炎性腹泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)、系统性红斑狼疮、大动脉 炎、暂时性麸质耐受不良(transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、 脉管炎和白癜风。

在第十二方面的一个优选实施方案中，脉管的炎性疾病选自包含脉管 炎、脉管渗漏和动脉粥样硬化的组。

在第十二方面的一个更优选实施方案中，所述脉管炎选自包含原发性 和继发性脉管炎的组。

在第十二方面的一个实施方案中，所述原发性脉管炎选自包含韦格纳 病、丘-施综合征和多发性微小脉管炎的组。

在第十二方面的一个实施方案中，所述继发性脉管炎选自通过药物使 用诱导的脉管炎和由其它疾病诱导的脉管炎的组。

在第十二方面的一个实施方案中，所述疾病选自包含AIDS、乙肝、丙 肝和巨细胞病毒感染的组。

在第十二方面的一个实施方案中，将所述药物用于影响适应性和先天 免疫系统或用于这样一种目的。

在第十二方面的一个实施方案中，所述影响是加强，优选是免疫系统 的加强。

在第十二方面的一个实施方案中，将所述药物用于外科操作的预防和 /或支持。

在第十二方面的一个实施方案中，将所述药物用于预防、支持和/或外 科操作的术后治疗，其中所述外科操作选自包含CABG、PACT、PTA、 MidCAB、OPCAB、血栓溶解、器官移植、和脉管钳合的组。

在第十二方面的一个实施方案中，将所述药物用于溶解血栓的治 疗。

在第十二方面的一个实施方案中，在所述治疗优选透析治疗之前、期 间、和/或之后，使用所述药物或将其用在透析的装置中。

在一个实施方案中，将所述药物用于预防移植器官或将要移植器官的 器官损害。

在一个实施方案中，将所述药物用于预防或治疗移植排斥反应。

在更进一步的方面中，本发明涉及用于患者治疗的方法，其中所述方 法包括根据本发明的一种或数种化合物的施用。所述治疗可以是狭义上的 治疗，然而，也可以包括预防性治疗。在所述方法的一个实施方案中，所 述方法是CPB(心肺分流术)患者的治疗，通过根据本发明的抑制剂的预防 性给药保护所述患者免于神经认知功能障碍。

要治疗的患者优选是哺乳动物，更优选驯养的农业动物、运动动物和 宠物，并且最优选人。在优选实施方案中，所述患者是需要这样治疗的患 者。在进一步的优选实施方案中，所述患者正在遭受上面提到的可以使用 根据本发明的化合物治疗的疾病之一。

本发明首次提供这样的对于C5a受体的拮抗剂，其克服含有正电荷 的现有技术的拮抗肽的固有药理学缺点。

本发明基于与现有技术的技术教导相反的意外发现，在生理条件 下，特别是在pH为7.4，也可以获得C5a受体的拮抗剂，其在生理条件下 不具有正的净电荷和/或其C端氨基酸不具有正电荷。

根据本发明人的理解，从药理学观点，肽中的正电荷是非常不利 的。例如，正电荷可以导致组胺释放并引起更低的膜渗透性(见实施例 15)。因此，特别需要开发一种不具有正的净电荷的肽拮抗剂(在下文中也 称为化合物)。

另外，C端正电荷的避免可以具有进一步的积极作用：例如，可以积 极影响受体专一性或重要的体内参数像药动学、血浆蛋白质结合或诱变 性。

将本发明中公开的化合物在功能测定系统中以初级测定法测试它们 的IC50值。优选地，认为全部化合物、肽和肽模仿物具有显著的本发明意 义上的抑制活性，在如实施例1中所描述的功能测定系统中，其具有小于 200nM的IC50值。

特别地，本发明的化合物是C5a受体拮抗剂。更优选地的是，它们 是肽或肽模仿物。而且，本发明基于下列意外发现，根据本发明作为C5a 受体使用的化合物具有不带电荷的C端氨基酸、氨基酸衍生物或氨基酸 类似物。

根据本发明特别优选的化合物和拮抗剂是下列环状化合物。

    Nr.     化合物     1     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]     2     Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     3     HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-     Nle]     4     X-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]；X＝2-乙酰氨基-1-甲基-葡糖     苷酸基     5     Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha     -Trp-Nle]     6     Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-N     le]     20     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]     28     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     29     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met]     31     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva]     32     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hle]     33     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf]     34     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd]     35     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag]

    36     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf]     37     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni]     38     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi]     41     Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     42     H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     43     Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     44     H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]     56     Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     57     Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]     58     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni]     59     Ph-CH(OH)-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     144     Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]     145     3PP-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]     146     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Tyr]     147     Ac-Phe-[Orn-Pro-omf-Trp-Nle]     172     Ac-Phe-[Cys-Pro-cha-Bta-Phe-Cys]-NH2     173     Ac-Phe-[Orn-Asn-cha-Trp-Nle]     174     Ac-Phe-[Orn-Aze-cha-Trp-Nle]     175     Ac-Phe-[Orn-Chy-cha-Trp-Nle]     176     Ac-Phe-[Orn-HyA-cha-Trp-Phe]     177     Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Bta-Phe]     178     Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Phe]     179     Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]     180     Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe]     181     Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe]     182     Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Nle]     183     Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Phe]     184     Ac-Phe-[Orn-NMD-cha-Trp-Nle]     185     Ac-Phe-[Orn-Pip-hle-Bta-Phe]

    186     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle]     187     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe]     188     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni]     189     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cha]     190     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Chg]     192     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]     193     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Leu]     194     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-nle]     195     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]     196     Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Nle]     197     Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]     198     Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe]     199     Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle]     200     Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]     201     Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]     202     Ac-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]     203     Ac-Phe-[Orn-Thr-cha-Trp-Nle]     204     Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle]     205     Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle]     311     Ac-Thi-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]     315     Bzl-[Orn-Pro-cha-Bta-Nle]     317     Def-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]     318     Eby-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     319     Eth-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]     323     Fai-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     325     Fbi-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     326     Fbn-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     327     Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     328     Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]

    330     Fbo-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     331     Fbp-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     332     Fci-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     333     Fck-[Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     334     Fck-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     335     Fha-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     336     Fhb-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     337     Fhi-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     338     Fhu-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]     341     H-Amf-[Orn-Aze-hle-Pff-Nle]     342     H-Bal-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]     343     H-Bal-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]     344     H-Eby-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]     347     Hoo-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]     353     H-Phe-[Lys-Hyp-hle-Pff-Nle]     354     H-Phe-[Orn-Hym-hle-Mcf-Nle]     355     H-Phe-[Orn-Hym-hle-Pff-Phe]     356     H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]     357     H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     358     H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Pff-Nle]     359     H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Nle]     360     H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Phe]     361     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Leu]     362     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Chg]     363     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Hle]     364     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Leu]     365     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]     366     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe]     367     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Hle]

    368     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Leu]     369     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]     370     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nva]     371     H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe]     372     H-Phe-[Orn-NMS-cha-Trp-Nle]     373     H-Phe-[Orn-NMS-hle-Pff-Phe]     374     H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle]     375     H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe]     376     H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     377     H-Phe-[Orn-Pro-hle-Mcf-Phe]     378     H-Phe-[Orn-Pro-hle-Ocf-Phe]     379     H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]     380     H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe]     381     H-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle]     382     H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]     383     H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe]     384     H-Phe-[Orn-Ser-hle-Eaa-Nle]     385     H-Phe-[Orn-Ser-hle-Mcf-Leu]     386     H-Phe-[Orn-Ser-hle-Ocf-Nle]     387     H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Leu]     388     H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Nle]     389     H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Phe]     390     H-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]     392     Ohf-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]     393     Tmg-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]

然而，与本发明有关，也意外发现直链的，因而结构可弯曲的肽可 以如结构固定的环状肽同样是有效的抑制剂。对此的原因可能是C端带 电荷的精氨酸由疏水性氨基酸、氨基酸衍生物或氨基酸类似物的取代。

根据本发明的这样的直链肽抑制剂的实施例特别是下表中所示的化合 物：

    51     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     52     Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     53     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-2Ni-NH2     54     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Cha-NH2     55     Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2     61     Ac-Phe-ORn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     62     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     64     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-2Ni-NH2     65     Ac-Phe-ORn-Pro-cha-Trp-Cha-NH2     66     Ac-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     67     Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2     68     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Eap-NH2     69     Me2-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     70     Ph2-CH-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     71     Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     72     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph     73     Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-NH-CH2-CH2-Ph     74     H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     75     H-Me-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     76     Bu-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     77     Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     78     Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     79     Ac-Phe-Orn-Ala-cha-Trp-Phe-NH2     80     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Thi-NH2     81     Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pcf-Phe-NH2     82     Ac-Phe-Orn(Ac)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2

    83     Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2     84     Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     85     Ph-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     86     Bu-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     87     Ac-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     88     Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     89     Ac-Phe-Gln-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     90     Ac-Phe-Ser-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     91     Ac-Phe-Glu-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     92     Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2     93     Ac-Phe-ORn-Hyp-cha-Trp-Phe-NH2     94     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-1Ni-NH2     95     Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me     96     CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     99     Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pff-Phe-NH2     100     Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Mcf-Phe-NH2     101     Ac-Phe-Orn(Ac)-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     102     Ac-Ebw-ORn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     103     Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     104     Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     105     Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2     106     3PP-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     107     Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-NH2     108     Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-NH2     109     Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-NH2     110     Ac-Phe-ORn-Pro-hch-Trp-Phe-NH2     111     Ac-Phe-ORn-Pro-cha-Trp-Phg-NH2     112     Ac-Phe-Bta-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     113     Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Bta-Phe-NH2

    115     Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-OH     116     Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-OH     117     Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-OH     118     Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-OH     119     Ac-Phe-Eec-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     120     Ac-Phe-Nle-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     121     Ac-Phe-Har-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     122     Ac-Phe-Arp-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     123     Ac-Phe-Cys(Acm)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     124     Ac-Phe-Mpa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     125     Ac-Eby-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     126     Ac-Phg-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     127     Ac-Phe-Paf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     128     H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     129     Me-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     130     (-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     132     Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH     133     (-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     134     tBu-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     135     Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     136     Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     137     Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     138     Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     139     Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     140     Ac-Guf-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     141     Ac-Dab-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     142     FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     143     Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2     148     Ac-Phe-N(nBu)-CH2-CO-Pro-cha-Trp-Phe-NH2

    149     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     150     Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     151     Ac-Ala-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     152     Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     153     Ac-Cit-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     154     Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     155     Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-chg-Bta-Phe-NH2     156     Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-hch-Bta-Phe-NH2     157     Ac-Gly-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     158     Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     159     Ac-Hyp-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     160     Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     161     Ac-Mff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     162     Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     163     Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Mcf-Mff-NH2     164     Ac-Mmy-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2     165     Ac-NMF-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     166     Ac-Off-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     167     Ac-Off-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     168     Ac-Orn-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     169     Ac-Pff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     170     Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     171     Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2     206     Ac-Phe-Ala-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     207     Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     208     Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2     209     Ac-Phe-Cit-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2     210     Ac-Phe-Cit-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     211     Ac-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2

    212     Ac-Phe-Cit-Ser-hle-Bta-Phe-NH2     213     Ac-Phe-Dab-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     214     Ac-Phe-Dab-Aze-hle-Bta-Phe-NH2     215     Ac-Phe-Dab-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     216     Ac-Phe-Dap-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     217     Ac-Phe-Ech-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     218     Ac-Phe-Eep-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     219     Ac-Phe-Fcn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     220     Ac-Phe-Fcn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     221     Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     222     Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     223     Ac-Phe-Fcp-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     224     Ac-Phe-Ffa-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     225     Ac-Phe-Ffa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     226     Ac-Phe-Ffa-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     227     Ac-Phe-G23-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     228     Ac-Phe-Guf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     229     Ac-Phe-Har-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     230     Ac-Phe-His-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     231     Ac-Phe-L22-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     232     Ac-Phe-OrA-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     233     Ac-Phe-OrE-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     234     Ac-Phe-Orn-Aze-hle-Bta-Phe-NH2     235     Ac-Phe-Orn-Chy-cha-Bta-Phe-NH2     236     Ac-Phe-Orn-Chy-hle-Pff-Phe-NH2     237     Ac-Phe-Orn-G24-cha-Bta-Phe-NH2     238     Ac-Phe-Orn-G25-cha-Bta-Phe-NH2     239     Ac-Phe-Orn-G26-cha-Bta-Phe-NH2     240     Ac-Phe-Orn-G27-cha-Bta-Phe-NH2

    241     Ac-Phe-Orn-G30-cha-Bta-Phe-NH2     242     Ac-Phe-Orn-G31-cha-Bta-Phe-NH2     243     Ac-Phe-Orn-Hse-cha-Bta-Phe-NH2     244     Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2     245     Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2     246     Ac-Phe-Orn-NMA-cha-Bta-Phe-NH2     247     Ac-Phe-Orn-NMS-cha-Bta-Phe-NH2     248     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-1Ni-Phe-NH2     249     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-1Ni-NH2     250     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Bhf-NH2     251     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Dff-NH2     252     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Eaa-NH2     253     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-L19     254     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mcf-NH2     255     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mff-NH2     256     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-NH-CH(CH2OH)-CH2-Ph     257     Ac-Phe-Orn-Pro-Cha-Bta-NH-NBn-CO-NH2     258     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Opa-NH2     259     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pcf-NH2     260     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pmf-NH2     261     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2     262     Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Otf-Phe-NH2     263     Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Bta-Phe-NH2     264     Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Eaa-Phe-NH2     265     Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Mcf-Phe-NH2     266     Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Pff-Phe-NH2     267     Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH     268     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-1Ni-Phe-NH2     269     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-6FW-Phe-NH2

    270     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-1Ni-NH2     271     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-2Ni-NH2     272     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-5Ff-NH2     273     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Aic-NH2     274     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Cha-NH2     275     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Chg-NH2     276     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Eaa-NH2     277     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Egy-NH2     278     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pcf-NH2     279     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pff-NH2     280     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     281     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-phe-OH     282     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Tyr-NH2     283     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Dff-Phe-NH2     284     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Eaa-Phe-NH2     285     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egc-Phe-NH2     286     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egy-Phe-NH2     287     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egz-Phe-NH2     288     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-2Ni-NH2     289     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Cha-NH2     290     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2     291     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2     292     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mff-Phe-NH2     293     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mmy-Phe-NH2     294     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Ocf-Phe-NH2     295     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Off-Phe-NH2     296     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Otf-Phe-NH2     297     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-2Ni-NH2     298     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Cha-NH2

    299     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Eaa-NH2     300     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Mmy-NH2     301     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Pff-NH2     302     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2     304     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Phe-Phe-NH2     305     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Tff-Phe-NH2     306     Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Trp-Phe-NH2     307     Ac-Phe-Orn-Pro-ile-Trp-Phe-NH2     308     Ac-Phe-Orn-Pro-omf-Bta-Phe-NH2     309     Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Bta-Phe-NH2     310     Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     312     Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     313     Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2     314     Ac-Thr-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     316     CH3CH2CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     320     FAc-Phe-Fib-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     321     FAc-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2     322     FAc-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     324     Faz-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     329     Fbn-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     339     Fhu-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     340     Fid-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     345     H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2     346     H-Nip-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     348     Hoo-Phe-Cit-Pro-hle-Pff-Phe-NH2     349     Hoo-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2     350     Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2     351     Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2     352     Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2

    391     H-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2

从现有技术诸如Finch等.1999 Journal of Medicinical Chemistry 42： 1965-1974；Wong等.1999 IDrugs 2：686-693，US 4,692,511，US 5,663,148， WO 90/09162，WO 92/11858，WO 92/12168，WO 92/21361，WO 94/07518， WO 94/07815，WO 95/25957，WO 96/06629，WO 99/00406，和WO 99/13899 已知的直链肽相比于WO 99/00406(例如Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]， Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-Arg])中描述的环状肽，一般是显著更差的C5a拮 抗剂。按照拮抗活性，WO 99/00406中描述的大多数活性直链肽具有序列 Me-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-arg和0.085μM的IC50(用细胞髓过氧物酶释放测 定法用人PMNs测量)。与此相反，可比较的环状肽 Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg](也来自WO 99/00406)具有0.012μM的IC50。 在WO 99/00406中提到，环状肽的结构柔性减少导致IC50的减少，即改善。 这反映在环状-意味着最低的柔性——抑制剂像 Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg]和Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg]的开发中。

因而，本发明人有意背离现有技术关于本发明至少一个方面的理解， 并因此提供了可以用作C5aR拮抗剂的新类别化合物。

本发明首次描述了具有IC50＜200nM的肽和肽模仿的C5aR拮抗剂， 其在生理pH值(pH7.4)下不具有正的净电荷和/或其C端氨基酸不携带正电 荷。利用功能测定法确定IC50值(K_hl 1997 The Anaphylatoxins.In：Dodds， A.W.，Sim，R.B.(Eds.)，Complement：A Practical Approach.Oxford，pp. 135-163)。根据本发明的化合物因此可以用作C5aR拮抗剂，尤其是在生 理条件下。

根据本发明的化合物确实强调了所述发现，脂肪族、芳族或杂芳族种 类的适合的疏水性取代可以代替C5aR结合肽的C端精氨酸。

根据本发明的化合物特别是肽和肽模仿物的另一个特征是直到至少 1430nM的浓度在细胞测定中没有激动活性。实施例12显示实施例的结 果，所述结果来自利用确定C5aR激动活性的方法测量根据本发明选择的 肽。显然，根据本发明的化合物直到最高的使用浓度也不显示任何激动活 性。在本发明中，依照本发明的下列化合物是依照本发明的作为纯拮抗剂 的肽的实例：HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]， H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]， Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf]， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-cha-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2。

为了详细分析C5aR拮抗作用和开发化合物 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的药效团模型，将氨基酸Phe、Trp和Arg用 L-丙氨酸取代，将Pro用NMe-丙氨酸取代并且将cha用D-丙氨酸取代(单 取代)。将得到的肽用功能测定法分析它们的C5aR拮抗活性(实施例11)。 由此方法显而易见的是，Trp、cha、和Phe由甲基的氨基酸侧链的取代导 致显著的活性损失(IC50值＞30μM)。与之相反，拮抗剂 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的活性对于具有由NMeAla取代的分子的活 性是可比较的(相比于25nM的IC50＝20nM)。Ala对于Arg的取代也导致 显著的活性损失(IC50＝20nM至IC50＝5.6μM)，尽管如此，这也显著小于对 于Trp和Phe的取代。

在肽Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]和类似化合物的另外取代分别产生 许多肽和肽模仿物，预料不到的是，其具有显著的活性(实施例11)。尤其 是下列肽显示显著的抑制活性：Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Paf]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ppa]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi]， H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe]， HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONHCH2COH(OH)CH2OH)-cha-Trp-Phe]， Phenylpropionyl-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2。

肽的口服吸收受多种因素像尺寸、电荷、和疏水性影响。尽管如此， 也不能先验预测肽的口服可用性。通常，认为肽具有不良的口服可用性 (Burton等.1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 85：1337-1340)。估计口 服吸收的模型是通过单层的肠上皮细胞(例如CaCo2或TC-7)测量AB渗透 性(实施例15，Lennern_s 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49： 627-38)。根据本发明的可以用作C5aR拮抗剂的化合物显示显著增加的 AB渗透性，原因是C端精氨酸的疏水性取代。例如，相比于带电荷的拮 抗剂Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的0.52×10-6的不良渗透性，拮抗剂 Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]具有14.3×10-6cm/s的意外高的渗透性。关 于图的高渗透性在接近于经口充分可用的化合物的渗透性的范围之内。经 口充分可用的化合物的实例是Propanolol，在由Lennern_s的该测试中其显 示AB渗透性为31.1×10-6cm/s。

在本发明之内的是，在一个实施方案中，根据本发明的化合物在X1 和/或X4引入增强并优选改善水溶性的基团。特别是对于改善水溶性有用 的是能与水具有强相互作用并且强烈溶剂化的基团的引入。经常使用的基 团是：羟基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、 胍基、吡啶基、羧基。可以在X1和/或X4的全部位置明确地引入公开的 基团，并且可以引入一个和数个水溶性增加的基团。数个基团的引入的实 例是糖类残基和乙二醇的结合。

因此，本发明特别也包括肽和肽模仿的C5aR拮抗剂，特别是根据本 发明，通过另外的修饰增加其溶解度。这样的修饰对于本领域技术人员是 已知的，并且包括，例如，上述溶解度增加的基团的引入。这是有效的方 法并且，分别产生高活性的拮抗剂，如通过下列实施例所证实。

依照实施例13，化合物1在HEPES水性缓冲液(pH7.4)中显示8％的 溶解度。与此相反，化合物40在HEPES缓冲液中具有94％的溶解度。相 比于化合物1的具有另外OH基团的化合物2显示13％的溶解度。通过增 加如对于化合物4所示的更多复杂的亲水基团，溶解度从22％(化合物28) 增加至84％(化合物4)。虽然化合物4不带电荷，但是这是真实的。因而 确保，根据本发明的肽和肽模仿物，尽管它们的疏水性特征，可以被转变 成充分水溶性的形式。

在下文中，陈述了一些术语，其含义将用于本发明的实施方案，特 别是在这里更详细陈述的那些。虽然这些术语有时称为定义，但是多种 术语的含义不必限制于此。

在优选实施方案中，术语“包含”是指包括各自的结构元件，但是所述 结构不局限于它。

在优选实施方案中，术语“取代的”是指基团或化合物的一个或数个 氢原子被不同的原子、原子组、分子或分子组替代。与此有关，将这样 一个原子、原子组、分子和分子组本身称为取代基或取代。任何取代的 先决条件是不超过原子的正常化合价，而且所述取代产生稳定化合物。 通过两个氢原子的取代，可以产生羰基(C＝O)。优选在芳族部分中不存在 羰基。

取代基或取代可以优选地独立或以任何组合选自包含羟基、烷氧 基、巯基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、环 烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基、芳氧基、卤 素、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、氨基烷基、甲 酰氨基、-C(O)、H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、三烷基甲硅烷 基、磺酰基、砜酰胺和磺酰的组。每个取代基本身可以进一步由一个或 数个另外的取代基取代。这特别适用于烷基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基和芳氧基。而且，在这里陈述的任何定义也可以适用于取代基。

在本发明的一个实施方案中，术语“烷基”指的是包含一至十个碳原子 的饱和脂肪族基团或包含二至十二个碳原子和至少一个双和/或三键的单- 或多不饱和脂肪族烃基团。术语“烷基”包括支链的和直链的烷基。优选具 有一至八个碳原子的直链烷基。具有一至六个碳原子的直链烷基和具有三 至六个碳原子的支链烷基是特别优选的。应当理解，术语“烷基”包含可以 从前缀“烷基(alk)”或“烷基(alkyl)”的组合术语装配的任何类似物。

例如，术语“烷氧基”或“烷硫基”是指通过氧或硫原子连接的烷基。“烷 酰基”指的是由羰基(C＝O)连接或连接至羰基(C＝O)的烷基。

在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”指的是如上所限定的烷基 的环状衍生物，其任选是不饱和和/或取代的。饱和的环烷基是优选的，特 别是具有三至八个碳原子的那些。特别优选的是具有三至六个碳原子的环 烷基基团。

在本发明的一个实施方案中，术语“芳基”指的是具有6至14个碳原 子芳族基团，其中“取代的芳基”指的是含有一种或多种取代基的芳基。

每一种上面限定基团“烷基”、“环烷基”、和“芳基”包含各自的卤化衍 生物，其中所述卤化衍生物可以包含一个或数个卤素原子。所述卤化衍生 物包含如下文中限定的任何卤素基团。

在本发明一个优选实施方案中，术语“卤素”指的是选自氟、氯、溴、 和碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。

在本发明一个实施方案中，术语“杂芳基”指的是稳定的5-至8-元的， 优选地5-或6-元的单环或8-至11-元双环的芳族杂环基团，其中每个杂环 可以由碳原子和选自包含氮、氧、和硫的组的1至4个杂原子组成。可以 通过产生稳定结构的环的任何原子连接所述杂环。在本发明之内的是，优 选的杂芳基是，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、 喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5- 二氮杂萘(naphthridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和 吩噁嗪基。

在本发明的一个实施方案中，术语“杂环基”指的是稳定的5-至8-元 的，优选地5-或6-元的单环或8-至11-元的双环杂环基团，其可以是饱和 的或者不饱和的，但是不是芳族的。每个杂环包含碳原子和选自包含 氮，氧和硫的组的1至4个杂原子。所述杂环可以由产生稳定结构的环的 任何原子连接。在本发明之内优选的杂环基团包括，例如，吡咯啉基、 吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃 基、噻喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、吖丁啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃 基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、2，5-二氧代-六氢-嘧啶-4- 基、2，6-二氧代-哌啶-4-基、2-氧代-六氢-嘧啶-4-基、2，6-二氧代-六氢-嘧 啶-4-基、3，6-二氧代-哌嗪-2-基、1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基胺、二氢-噁唑基、 1，2-噻嗪烷(thiazinanyl)-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪烷(thiadiazinanyl)-1，1- 二氧化物、异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。

当术语“杂环基”、“杂芳基”和“芳基”与其它表达和术语一起使用时， 以上定义还是可适用的。例如，“芳酰基”指的是连接到羰基(C＝O)的苯基 或萘基。

每个芳基或杂芳基化合物也包括它的部分或完全氢化的衍生物。例 如，喹啉基也可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基也可以包括氢化 的衍生物诸如四氢萘基。

在本发明之内的是，术语“氮”或“N”和“硫”或“S”包括任何氮的氧化衍 生物像硝酮类，硫的N-氧化物像亚砜类、砜类和任何碱性氮的季铵形式 像HCl或TFA的盐。

基团可以是单-、二-、三-、和四-基团。因为这个，多种术语的含义可 以稍微改变。例如，如“丙基”所描述的二-基团，不可避免地是指“丙烯”(例 如-(CH2)3-)。

表示范围界限的任何措辞诸如，“1至5”指的是1至5的任何整数， 即，1、、3、4和5。换言之，由两个整数限定的任何范围包含限定所述定 义界限的两个整数和包含在所述范围中的任何整数。

本发明也包含所述化合物原子的全部同位素。同位素是具有相同原子 数但是不同质量数的原子。例如，氘和氚是氢的同位素。碳同位素的实施 例是11C、13C和14C。

术语“能量上可获得的构象异构体”指的是属于超过最低能量构象约 20千卡/摩尔窗的化合物的任何构象异构体。与此相关，例如，可以使用 Monte Carlo或利用MM2、MM3、或MMFF力场的系统构象搜索，如在 分子模型软件诸如MacroModel_v7.0，Schr_dinger Inc.Portland，Oregon， 美国(http://www.schrodinger.com)等所执行。

氨基酸对于本领域技术人员是众所周知的并且由下列事实所限定，一 个分子同时含有氨基和羧基。可以是指天然的和非天然的氨基酸。实例是 α-、β-、和ω-氨基酸，其中优选使用α-氨基酸，更优选α-L-氨基酸。在不 更详细地说明氨基酸的情况下(例如“色氨酸”)，是指L-和D-形式。

天然的氨基酸是选自包含甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨 酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、谷氨 酰胺、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸 和组氨酸的组的L-氨基酸。

非天然的氨基酸是非蛋白原的氨基酸，其包括，但不局限于，D-氨基 酸类、N-烷基-氨基酸类、高氨基酸类、α，α-双取代的氨基酸类和脱氢氨基 酸类。

氨基酸衍生物是由氨基酸通过修饰N和/或C端产生的化合物。非限 制性的实例是羧基到盐、酯、酰基酰肼、异羟肟酸或酰胺的转化，和氨 基到酰胺类、脲类、硫脲类、硫代酰胺类、磺酰胺类、磷酸酰胺类、硼 酸酰胺类或烷基胺类的转化。化合物的部分(Parts)或部分(moiety)，由氨 基酸在C和/或N端的修饰产生，还可以称为氨基酸单位。而且，所述氨 基酸还可以在它们的侧链衍生化。如果衍生化的氨基酸是其侧链衍生化 一次或数次的氨基酸，则该种类的衍生作用通常在这里具体地表明。可 以进行所述侧链的优选衍生作用，特别是其中所述侧链具有官能团。优 选的官能团是，例如，氨基、羧基、硫羟基或醇基。

氨基酸类似物是由氨基酸通过由可以模仿它们的其它基团替代氨基 和/或羧基而产生的化合物。非限制性实例是硫代酰胺类、脲类、硫脲类、 酰基酰肼类、酯类、烷基胺类、磺酰胺类、磷酸酰胺类、酮类、醇类、硼 酸酰胺类、苯并二氮杂_类及其它芳族或非芳族杂环的结合(对于综述见 M.A.Estiarte，D.H.Rich in Burgers Medicinal Chemistry，6th edition，volume 1，part 4，John Wiley & Sons，New York，2002)。

芳族氨基酸是含有芳基或杂芳基基团的氨基酸。非限制性实例是苯丙 氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯-苯丙氨酸、 3-氯-苯丙氨酸、4-氯-苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、高苯丙氨酸、 高酪氨酸、高组氨酸、高色氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨 酸、3-噻吩丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、呋喃丙氨酸、噻唑丙氨酸、吡啶丙 氨酸、四氢异喹啉-2-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、联苯丙氨酸、3，3-二苯基 丙氨酸和相应的D-和β-氨基酸类。

疏水性氨基酸是含有疏水性烷基-、环烷基-、杂环基、芳基或杂芳基 基团的氨基酸。非限制性的实例是亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、 酪氨酸、组氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(iPr)、半胱氨酸(tBu)、甲硫氨酸、 脯氨酸、色氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、高亮氨酸、环己基丙氨酸、环戊 基丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、苯并 噻吩丙氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、2-甲基-苯丙氨酸、3-甲基- 苯丙氨酸、4-甲基-苯丙氨酸、高环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、正-环己 基甘氨酸、八氢吲哚-2-羧酸和相应的D-和β-氨基酸类。

氨基酸单元的生物结合特征是由各自的氨基酸在与生物分子相互作 用期间所显示的那些结合特征。生物分子尤其是发挥生物学功能的分 子。这样的生物分子的非限制性实例是蛋白质-或肽-基的受体。

将模仿或仿造氨基酸生物结合特征的基团或单位或部分限定为可以 与受体或相互作用伴侣建立的基团，优选生物学受体或生物学相互作用 伴侣，相互作用相同或类似于所述氨基酸本身。对于这样基团的选择， 优选考虑按照各自氨基酸与生物学受体的最优选相互作用的最普遍的那 些。例如，氨基酸的羰基的氧原子可以作为氢键受体起作用，因此NH质 子可以建立相互作用作为氢键供体。氨基酸可以经由它们的侧链另外与 受体相互作用。苯丙氨酸和色氨酸可以建立经由亚甲基侧链或芳族基团 的疏水相互作用和经由芳族基团的π-π-相互作用。另外，色氨酸的吲哚基 可以经由它的NH基团作为氢键供体。原则上，环己基丙氨酸和正亮氨酸 可以经由它们的烷基和/或环烷基侧链建立与生物学受体的疏水相互作 用。不仅氨基酸的全部侧链，而且所述侧链的部分可以建立重要的相互 作用。

如果模仿或仿造氨基酸生物结合特征或显示该特征的基团、单元或 部分能够建立至少一种上述各自氨基酸的相互作用，则该基团或单元可 以模仿它的生物结合特征。

如这里所用，关于所述基团的定义，术语“及其各自的衍生物”指的 是下列事实，单独化合物、化合物基团、分子的部分(parts)或部分 (moieties)、如各自基团中叙述的基团或化学基团的全部衍生物可以各自 作为衍生物存在。

如这里所用，术语“各自并独立”指的是下列事实，提到的两个或更多 取代基可以如各自段落中所描述而设计。术语“各自并独立”仅避免不必要 的重复并且公开了任一种提到的取代基可以显示所描述的安排，其中对于 每个取代基的安排是独立进行的或者是独立存在的并且不受一个或数个 其它取代基选择的影响。

一般在本发明范围内的是，对于根据本发明的单独化合物特别是对 于一般结构描述的取代基，如果不相反表明，也适用于具有相应取代基的 全部通式。

如这里所用的间隔基，如果对于单独情况不相反表明，在优选实施方 案中是分子量近似1-300的有机基团，其允许不同化学基团之间的共价连 接。实例是简单的基团，像

或更复杂的单元，像

其中R各自并独立地是，对于每个取代，接近1-300分子量的残基。优选 地，R是选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷 基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取 代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂 芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基、取代的 酰基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷 基、巯基烷基、取代的巯基烷基、羟烷基、取代的羟烷基、羧基烷基、 取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷 基、脲基烷基、氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基、和取代的胍基 烷基的组的基团。

间隔基优选选自包含下列的组：

其中R优选是选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷 基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基的组的基团。

携带正净电荷的肽可以引起组胺释放(Jasani等.1979 Biochemical Journal 181：623-632)。特别是皮下给药和/或皮下长效制剂的植入不可以含 有这样的化合物。在经口施用药物的情况下，所述药物的吸收是特别重 要的。带电荷分子的吸收通常低于不带电荷分子在另外相同条件下的吸 收。(Veber等.2002 Journal of Medicinal Chemistry 45：2615-2623)。由于失 去根据本发明的化合物的净电荷，它们也适于用作口服药物。

根据本发明的化合物可以用于药物的制造，特别是预防和/或治疗免疫 炎性的和/或另外用于急性炎性疾病和/或局部炎症的药物的制造。特别是， 下列疾病属于免疫炎性疾病的组：自身免疫疾病、急性炎性疾病、损伤、 局部炎症、感染性休克和出血性休克。在优选实施方案中，这些疾病选自 由下列疾病组成的组：感染性休克，哮喘，肠的炎性疾病(IBD：炎性肠病)， 天泡疮，肾小球肾炎，急性呼吸功能不全，脑卒中，心脏梗塞形成，再灌 注损伤，神经认知功能障碍，烧伤，眼的炎性疾病诸如葡萄膜炎、年龄相 关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病，全身疾病的局部表现诸如类风湿性关 节炎，SLE，眼、脑、脉管系统、心、肺、肾、肝、胃肠道、脾、皮肤或 其它的器官系统的糖尿病，脉管系统的炎性疾病例如脉管炎、动脉硬化、 和中枢神经系统的急性损伤。全部这些疾病和/或临床特征主要分别从免疫 炎性的和炎性的疾病的组获得，其中这些疾病的炎性响应或者可能是原因 或者是其次级反应。

可以用根据本发明的化合物治疗的其它疾病是自身免疫疾病、损伤、 休克和烧伤损伤。

根据本发明的化合物也适于治疗自身免疫疾病，因为C5a受体不仅在 先天免疫系统的细胞上发现，而且在例如T-细胞上发现。另外，抗原呈递 细胞(APCs)，所述细胞具有C5a受体并且由它刺激，释放一套修饰的细胞 因子。例如，这导致T细胞离散分化成Th1或Th2细胞。用这个用C5a 抑制-影响淋巴细胞介导的免疫反应影响淋巴细胞和APC的新方面成为可 能。这样一种方法便于难于用另外方式治疗的广谱自身免疫疾病的治疗。 自身免疫疾病的组包含，例如，下列疾病：斑秃、冷凝集素免疫溶血性贫 血、温型抗体免疫溶血性贫血、恶性贫血(比尔默病、艾迪生贫血)、抗磷 脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自身免疫肾上腺炎艾 迪生病、慢性疲劳综合征(CFIDS)、慢性炎性多发性神经病、丘-施综合征、 科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、 皮肌炎、纤维肌痛、慢性自身免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体 相关的肾小球肾炎)、急性热病性多神经炎(GBS；多发性神经根性神经病)、 桥本甲状腺炎、自身免疫性自免疫肝炎、特发性肺纤维化、自身免疫性血 小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自身免疫性不育、自身免疫性内耳耳聋 (autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自身免疫 性心肌症、兰-伊综合征、硬化性苔藓、红斑狼疮、莱姆关节炎、胶原性疾 病、格雷夫斯病、贝赫切特病、局限性回肠炎、类风湿性脊椎炎、梅尼埃 病、赖特病、多发性硬化(MS，脑脊髓炎)、重症肌无力、交感性眼病 (sympathic ophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、 结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性自身免疫(PGA)综合征、风湿性多肌 痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、 结节病(贝-伯-绍病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、口炎性腹泻、僵人综合征 (stiff-man syndrome)、系统性红斑狼疮、大动脉炎、暂时性麸质耐受不良 (transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风。

脉管炎是一组不同的疾病，其可以用根据本发明的化合物治疗或预 防。可以将脉管炎看作特殊形式的自身免疫疾病。更详细地：脉管炎是脉 管的不同的炎性疾病。原发和继发的脉管炎是脉管炎的亚组。原发脉管炎 由在患者中发现的自身抗体引发。可以用根据本发明的化合物治疗的一种 形式的脉管炎是由细胞质抗嗜中性抗体(ANCA)引发的这种脉管炎。该组 包含，例如，韦格纳病、丘-施综合征和多发性微小脉管炎。例如，继发性 脉管炎是药物诱导的脉管炎和脉管炎，其通过疾病像AIDS、乙型或丙型 肝炎、或巨细胞病毒感染诱导。

在原发疾病形成的过程中，可以发生白色体脉管炎和/或用嗜曙红细胞 的组织渗透(丘-施综合征)。所述疾病的特征在于，例如，免疫复合物的沉 积和补体系统的激活。另外，针对中性粒细胞的自身抗体激活它们，导致 反应性氧气的产生和释放。这另外导致例如内皮细胞的损伤。中性粒细胞 及其它白血球携带C5a受体并且可以由C5a的结合激活。C5a是在补体激 活过程中释放的并且是强促炎试剂。

在没有治疗的情况下，韦格纳病可以是致命的。大部分患者死于急性 肺或肾衰竭。其当前的治疗包括用药物像环磷酰胺、糖皮质激素、甲氨蝶 呤、麦考酚酸盐、吗乙、咪唑硫嘌呤或来氟米特的非特异性免疫抑制。这 些治疗与许多副作用像增加的感染、和白血细胞数减少有关。因此，对于 该适应证需要更靶向的治疗，并且可以通过用根据本发明的化合物治疗提 供。

对于本领域技术人员容易理解的是，在某种术语或一般术语下概述不 同的疾病。这些概述没有限制性，并且每个疾病可以在它自身上观察到， 并且可以用根据本发明的化合物治疗或预防。本领域技术人员应当理解， 括号中的术语是同义语或某一疾病的特殊形式。

本发明也涉及剂型，特别是药物剂型，其包含至少一种根据本发明的 化合物。通常，药物活性化合物与其它药学上可接受的成分相结合，以便 保证改善的功效，像改善的输送、货架寿命、随时间的释放行为等。对于 本领域技术人员，已知多种这样的适当剂型。其中，这样的剂型成分是惰 性稀释剂、碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠、淀粉、藻酸盐、明 胶、硬脂酸镁和滑石。可以增加某些成分，以便允许药物活性化合物的延 迟释放。各自的实例是单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。对于口服施用， 特别使用硬质明胶胶囊，其中用碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合药物活性成 分。对于软质明胶胶囊，例如用油剂(花生油、液体石蜡、橄榄油)混合所 述药物活性化合物。对于水溶液中的施用，可以特别将药物活性成分与下 列组分混合：羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠， 聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，烯化氧和脂肪酸的聚合物产品，至于实例为聚 氧乙烯硬脂酸酯、十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚 氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。为了防腐，可以 使用不同的添加剂。各自的实例是乙基或正-丙基-对-羟基苯甲酸酯。

为了允许特别的给药路线，使用某些剂型。根据本发明化合物的给 药路线实例是经口的、皮下的、静脉内的、局部的、肌肉内的、直肠的 和吸入给药。根据本发明的化合物可以作为药物可接受的盐存在。

现在通过参考下列附图和实例进一步说明本发明，由此可以得到进 一步的优势、特征和实施方案。

图1显示一个直方图，表明和单独载体给药对比，化合物149给药 时，与免疫复合物介导的腹膜炎有关的中性粒细胞，表示为多形核的细胞 /域的平均数量。

图2显示一个直方图，表明分别在化合物149的给药和单独载体给药 时，大鼠中C5a-诱导的中性粒细胞减少症，表示为随时间的中性粒细胞的 百分数。

实施例

实施例1：材料和方法

通过下列实施例进一步说明材料和方法以及一般方法：

溶剂：

将溶剂以指定的品质使用，而不进一步纯化。

乙腈(梯度等级，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，Merck Eurolab)；二 乙醚(用于合成，Merck Eurolab)；N，N-二甲基甲酰胺(LAB，Merck Eurolab)； 二噁烷(用于合成，Aldrich)；甲醇(用于合成，Merck Eurolab)。

水：Milli-Q Plus，Millipore，脱盐的。

试剂：

使用的试剂购自Advanced ChemTech(Bamberg，德国)， Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen，德国)，Bachem(Heidelberg，德国)，J.T. Baker(Phillipsburg，美国)，Lancaster(Mühlheim/Main，德国)，Merck Eurolab(Darmstadt，德国)，Neosystem(Strassburg，法国)，Novabiochem (Bad Soden，德国，from 2003 on Merck Biosciences，达姆施塔特，德国)和 Acros(Geel，比利时，分装Fisher Scientific GmbH，Schwerte，德国)， Peptech(Cambridge，MA，美国)，Synthetech(Albany，OR，美国)， Pharmacore(High Point，NC，美国)，Anaspec(San Jose，CA，美国)并且以指 定品质使用，而不进一步纯化。

市场上可买到的用于N-端修饰的非天然氨基酸或羧酸是根据标准规 程制备的。例如，Fmoc-顺-Hyp-OH是通过h-顺-Hyp-OH与Fmoc OSu的 反应制备的[Paquet等.1982 Canadian Journal of Chemistry 60：976-980A]。 Fmoc-Phe(4-STrt-脒基)-OH是根据文献中描述的方法合成的[Pearson等. 1996 Journal ofMedicinal Chemistry 39：1372-1382]。侧链修饰的半胱氨酸衍 生物是通过Fmoc半胱氨酸-OH与烷基卤化物的烷基化制备的。

如果没有不同说明，将浓度给定为体积百分比。

RP-HPLC-MS分析：

对于分析色谱法，使用Hewlett Packard 1100-system(脱气装置G1322A， 四元泵G1311A，自动样品转换器G1313A，柱加热器G 1316A，可变的UV 检测器G1314A)连同ESI-MS(Finnigan LCQ离子阱质谱仪)。将所述系统 用“navigator ver.1，1sp1”软件(Finnigan)控制。将氦气用作离子阱中的冲击 气体。对于色谱分离，在30℃和0.3ml/min的流动对于全部色谱利用线 性梯度(5-95％B达25min，线性的，A：水中的0.05％TFA和B：CH3CN中 的0.05％TFA)使用RP-18-柱(Vydac 218 TP5215，2.1×150mm，5μm，C18， 300 A具有预柱(Merck))。UV检测是在λ＝220nm。将保留时间(Rt)以十进 制指示(例如1.9min＝1min 54s)并且指的是质谱仪中的检测。注入和UV 检测的死时间(HPLC)是1.65min，并且在UV检测和质量检测之间的死时 间是0.21min。质谱仪的准确度大约是±0.2amu。

经由HPLC/MS的分析通过5μl的注入进行，利用9.5min内从95∶5 至5∶95的线性梯度(A：水中的0.05％TFA和B：乙腈中的0.05％TFA)，RP 来自公司Phenomenex，(Typ Luna C-18，3μm，50×2.00mm，流动0.3ml， 在室温HPLC)；质谱仪：ThermoFinnigan Advantage和/或LCQ Classic(都 是离子阱)，ESI电离，氦气用作离子阱中的冲击气体。将Excalibur版本1.3 和/或1.2用作软件。将保留时间(Rt)以十进制指示(例如1.9min＝1min 54 s)。

制备的HPLC：

制备的PLC分离利用Vydac R18-RP柱用下列柱溶剂进行：0.05％H2O 中的FA和B：CH3CN中的0.05％TFA

表1：缩写：

AAV   一般程序

Ac    乙酰基

Acm   乙酰氨基甲基

Ac    乙酰基

d     双峰

DCM    二氯甲烷

DIC    二异丙基碳二亚胺

DIPEA  N，N-二异丙基乙胺

DMF    N，N-二甲基甲酰胺

DMEM   Dulbecco改性的eagle培养基

DMSO   二甲基亚砜

eq.    当量

Fig.   图

Fmoc   9-芴基甲氧基羰基

h      小时

HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐

HBTU   O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐

HEPES  N-2-2-羟乙基-1-哌嗪-N′-2-乙烷磺酸

HOBt   1-羟基苯并三唑

HPLC   高压液相色谱

m      多重峰

Me     甲基

min    分钟

ml     毫升

NMI    N-甲基咪唑

NMP    N-甲基吡咯烷酮

NMR    核磁共振

Ph     苯基

s      单峰

tBu    叔丁基

THF    四氢呋喃

TFA    三氟乙酸

表2：对于蛋白原的氨基酸，使用3-字母编码：

  3-字母编码     氨基酸     3-字母编码     氨基酸

    Ala     Cys     Asp     Glu     Phe     Gly     His     Ile     Lys     Leu     丙氨酸     半胱氨酸     天冬氨酸     谷氨酸     苯丙氨酸     甘氨酸     组氨酸     异亮氨酸     赖氨酸     亮氨酸     Met     Asn     Pro     Gln     Arg     Ser     Thr     Val     Trp     Tyr     甲硫氨酸     天冬酰胺     脯氨酸     谷胺酰胺     精氨酸     丝氨酸     苏氨酸     缬氨酸     色氨酸     酪氨酸

表3：对于非蛋白原的氨基酸，使用3-字母编码，其中第一个字母表 示C-α-原子的立体化学。大写的第一个字母代表L-形式，小写的第一个 字母代表相应氨基酸的D-形式。

1Ni  1-萘丙氨酸 2Ni  2-萘丙氨酸 3PP  3-苯基丙酰 5Ff  五氟苯丙氨酸 6FW  6-氟-DL-色氨酸 Aic  2-氨基茚满-2-羧酸 Amf  α-甲基-苯丙氨酸 Aoa  氨基氧乙酸 Aoc  1-氮杂-二环-[3.3.0]-八-2-羧酸 Aze  吖丁啶-2-羧酸 Bal  β-丙氨酸 Bhf  β-高苯丙氨酸 Bta  苯并噻吩丙氨酸 Bzl  苄基 Cha  β-环己基丙氨酸

Chg  环己基甘氨酸 Chy  顺-羟脯氨酸 Cit  瓜氨酸 Ctb  Cys(tBu) Dab  2，4-二氨基丁酸 Dap  2，3-二氨基丙酸 Def  N，N-二乙基-苯丙氨酸 Dff  Phe(3，4-F) Eaa  Phe(3，4-Cl) Eaf  烯丙基甘氨酸 Eag  2-炔丙基甘氨酸 Eap  Phe(4-tBu) Eay  (2S，4S)-4-苯基-吡咯烷-2-羧酸 Ebd  Cys(Et) Ebo  Cys(4-吡啶甲基) Ebu  Cys(3-吡啶甲基) Ebw  3，3-二苯基丙氨酸 Eby  (S)-3-氨基-3-苯基丙酸 Ecf  Cys(O-3-吡啶甲基) Ecg  Cys(2-吡啶甲基) Ecp  His(tau-4-甲氧基苄基) Ecr  His(tau-甲基) Edn  Cys(CH2-CH2-4-吡啶基) Eec  Cys(1-亚甲基-1H-苯并三唑) Eep  Cys(O2-Acm)；3-(乙酰氨基-甲烷磺酰)-2-氨基-丙酸 Eew  Arg(NO2) Egc  DL-Trp(5-Me) Egy  Phe(2，4-Cl) Egz  Phe(3-NO2)

Eth 乙基 FAc F-CH2-CO- Fai -CONH2 Faz 3-苯基丙酰 Fbi 2-(4-吡啶基)乙酰 Fbn 烟酰 Fbo 吗啉-4-羰基 Fbp N，N-二甲基-苯丙氨酸 Fci 哌啶-3-羰基 Fck HO-CH2-(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO- Fcn 正Arg(CH2CH2)；2-氨基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酸 Fco 双正Arg(CH2CH2)；2-氨基-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙酸 Fcp 2-氨基-5-[双-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-氨基]-戊酸 Ffa Arg(CH2CH2)；2-氨基-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-戊酸 Fha 2-吗啉-4-基-乙酰基 Fhb N-(2，3-二羟基-丙基)-甲酰胺基 Fhi 2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基 Fhu -C(NH)-NH2 Fib Arg(4xMe)，[(4-氨基-4-羧基-丁基氨基)-二甲基氨基-亚甲基]-二 甲基-铵 Fid 甲氧基草酰 G23 Orn(SO2Me) G24 N-(n-丙基)-甘氨酸 G25 N-(CH2CH2OCH3)-甘氨酸 G26 N-(CH2呋喃基)-甘氨酸 G27 N-(CH2吡啶基)-甘氨酸 G30 N-(CH2CH2CH2(2-氧代-吡咯烷-1-基))-甘氨酸 G31 N-(CH2CH2(3，4-二甲氧基苯基))-甘氨酸 Guf Phe(4-胍)

Har 高精氨酸 Hch 高-环己基丙氨酸 Hci 高瓜氨酸 Hle 高亮氨酸 Hoo 氢化乳清酸；(S)-2，6-二氧代-六氢-嘧啶-4-羰基 Hse 高丝氨酸 HyA Hyp(Ac) Hym Hyp(Me) Hyp 反式-羟脯氨酸 L19 1-(甲氧基甲基)-2-苯基-乙基氨基 L22 正Arg Mcf Phe(3-Cl) Mff Phe(3-F) Mmf Phe(3-Me) Mmy Phe(3-OMe) Mpa 3-(3-吡啶基)-丙氨酸 Nip 2-哌啶甲酸 Nle 正亮氨酸 NMA N-Me-丙氨酸 NMD N-Me-天冬酰胺 NMF N-Me-苯丙氨酸 NMS N-Me-丝氨酸 Nva 正缬氨酸 Ocf Phe(2-Cl) Off Phe(2-F) Ohf (S)-2-羟基-3-苯基-丙酰 Oic 八氢吲哚-2-羧酸 Omf Phe(2-Me) Opa 3-(2-吡啶基)-丙氨酸

OrA  Orn(Ac) OrE  Orn(Et2)；2-氨基-5-二乙基氨基-戊酸 Orn  鸟氨酸 Otf  Phe(2-CF3) Paf  Phe(4-NH2) Pcf  Phe(4-Cl) Pff  Phe(4-F) Phg  苯基甘氨酸 Pip  2-哌啶甲酸 Pmf  Phe(4-Me) Ppa  3-(4-吡啶基)-丙氨酸 Tff  Phe(3，4，5-F) Thi  2-噻吩丙氨酸 Tic  1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸 Tiq  四氢异喹啉-1-羧酸 Tmg  ＝C(NMe2)-NMe2 XX1  2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸 XX2  4-胍基-哌啶基-丙氨酸

将化合物的活性基于下列惯例分类：

IC50＜5nM：          A

5nM＜IC50≤10nM：    B

10nM＜IC50≤20nM：   C

20nM＜IC50≤50nM：   D

50nM＜IC50≤200nM：  E

200nM＜IC50≤2000nM：F

2000nM＜IC50         G

一般程序(AAV)1：直链肽的合成

利用Fmoc-tBu-策略在分批模式中合成直链肽。所述合成或者在聚丙 烯注射器中人工进行或者经由自动合成仪(Syro from Multisyntech，Witten or Sophas from Zinsser，Frankfurt)进行。

为了制备携带C端羧酸的肽，将C端氨基酸或者结合到三苯甲基氯树 脂(大约200mg树脂；反应性基团的装填大约1.5mmol/g；用0.8eq.Fmoc- 氨基酸和3.0eq.DIPEA在CH2Cl2中偶联2h；第一氨基酸的装填大约 0.2-0.4mmol/g)或者结合到Wang树脂(200-500mg树脂；反应性基团的装 填大约0.6mmol/g；用4eq.Fmoc-氨基酸，4eq.DIC和3eq.NMI在DMF 中偶联3h；第一氨基酸的装填大约0.2-0.6mmol/g)。

为了制备携带C端羧基酰胺的肽，将第一氨基酸经由Fmoc-Rink酰胺 树脂的Fmoc去保护结合到所述树脂(大约200mg树脂；用20％哌啶在 DMF中Fmoc去保护20min)并随后偶联Fmoc氨基酸(用5eq.Fmoc氨基 酸；5eq.HBTU和15eq.DIPEA在DMF中反应30-60min，重复一次或数 次)。

根据需要，在偶联第一个氨基酸以后，通过由Fmoc去保护和相应的 Fmoc氨基酸或羧酸的偶联组成的步骤的重复顺序进行肽的合成。为了 Fmoc去保护，将所述树脂与20％哌啶在DMF中反应20 min。氨基酸的偶 联经由与5eq.氨基酸、5eq.HBTU和15eq.DIPEA在DMF中反应30-60 min，重复一次或多次来进行。为了引入N端乙酰基，将结合到所述树脂 的N端游离肽用DMF中的10％乙酸酐和20％DIPEA的溶液温育20min。

为了将肽从树脂裂解和侧链保护基的裂解，加入95％TFA、2.5％H2O、 2.5％TIPS的混合物或类似溶液。最后，利用旋转蒸发器蒸发TFA或者通 过在0℃加入甲基-叔丁基-醚沉淀所述肽并通过残留溶液的离心或倾析而 离析。为了将最终形成的TFA-盐转化成相应的HCl-盐，将所述肽溶解在 2N的HCl和MeCN中并冻干。

具有C端羧基酰胺的肽是经由HPLC直接纯化的。在AAV2之后，将 作为粗产物的携带C端羧酸的肽环化。

一般程序(AAV)2：携带C端羧酸的肽的环化

为了环化，将大约80mg按照AAV1合成的直链肽溶解在5ml的DMF 和5ml CH2Cl2中。随后，通过加入N-乙基吗啉接着是1eq.的HOBt连同 10eq.的DIC将pH调节到大约8。在室温下搅拌2-16h之后，将溶剂蒸发 并且经由HPLC纯化粗产物。

一般程序(AAV)3：树脂结合的含有游离N端的肽的还原烷基化

将按照AAV1合成的具有游离N-端的直链肽在从所述树脂裂解以前 用10eq.相应的醛在THF中的5％乙酸和5％三甲基原甲酸酯中温育。在大 约4h后，将得到的亚胺用5eq.的氰基硼氢化钠还原过夜。

在从所述树脂裂解按照AAV1合成的肽之后，按照AAV2将粗产物环 化。通常，由于经由次级N端胺的环化，观察到不想要的副产物。可以通 过HPLC容易地将该副产物除去。

实施例2：Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe](1)的合成

在按照AAV1的直链肽合成、按照AAV2的环化、和随后经由HPLC 的纯化之后，获得了50.9mg作为白色固体的所需产物 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]。

MS(ESI)：m/z＝888.3[(M+H)+].

实施例3：Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe](2)的合成

按照AAV 1获得直链肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-OH并且按照 AAV2环化。由于相比于醇类，胺类的更高亲核性，通过将游离Hyp-OH 基团与C端羧酸偶联，没有观察到副产物，以及所需的环化产物。获得的 粗产物经由HPLC的纯化产生26.9mg所需的白色固体 Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe](2)。

MS(ESI)：m/z＝903.5[(M+H)+].

实施例4：Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](56)的合成

按照AAV1获得树脂结合的肽H-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-三苯甲基-树脂 并随后将其用苯甲醛在还原的烷基化条件下温育。按照AAV2的环化以及 随后的经由HPLC的纯化产生0.9mg作为白色固体的所需产物56。

MS(ESI)：m/z＝753.4[(M+H)+].

实施例5：HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (3)的合成

按照AAV1获得直链的肽H-Aoa-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH。将它 溶解在24ml的1∶1的MeCN/乙酸钠缓冲液(0.2M，pH＝4)中并用58mg(10 eq.)D-葡萄糖温育。搅拌5天之后，加入2.4ml丙酮用于猝灭未转化氨基 氧乙酸-肽，并且在5min后蒸发所述溶剂。将获得的粗产物经由HPLC纯 化，并随后按照AAV2环化。粗产物经由HPLC的纯化产生1.9mg所需 的白色固体3。

MS(ESI)：m/z＝1 046.5[(M+H)+].

实施例6：2-乙酰氨基-1-甲基-葡糖苷酸基-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](4) 的合成

将按照AAV1获得的树脂结合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-三苯甲 基-树脂与39.8mg(2.0eq.)2-乙酰氨基-1-甲基-葡糖醛酸(Sch_mann等. 2003 European Journal of Organic Chemistry：351-358)、60.8mg(2.0eq.) HATU和105.7μl(10eq.)2，4，6-可力丁(collidine)在1.6ml DMF中温育。在 搅拌1.5h之后，将所述树脂用DMF(5x)、MeOH(5x)和CH2Cl2(3x)洗涤 并利用95％TFA、2.5％H2O和2.5％TIPS将所述肽从树脂裂解。按照AAV2 的环化，以及HPLC的纯化产生29.0mg作为白色固体的所需产物4。

MS(ESI)：m/z＝1043.0[(M+H)+].

实施例7：

Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Nle](5)的 合成

将按照AAV1获得的直链肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH按照 AAV2环化并经由HPLC纯化得到的环状肽 Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。将35.4μl(40eq.)2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙酸在40℃用50.3μl(120eq.)亚硫酰氯温育15min。在溶剂的蒸 发之后，加入78.8ml(80eq.)DIPEA、1ml CH2Cl2和5.0mg化合物 Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。将搅拌在室温下继续3并且经由HPLC进 行纯化，产生1.6mg的所需白色固体5。

MS(ESI)：m/z＝1029.6[(M+H)+].

实施例8：Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle] (6)的合成

按照AAV1合成直链肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH，按照AAV2 环化，并经由HPLC纯化得到的环状肽Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。随 后，将5.0mg的肽与26.1mg 4-异氰酸根合甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环 和1.88μl(2.0eq.)DIPEA在0.3ml MeCN温育。在40℃搅拌3天后，蒸 发溶剂并且经由HPLC纯化得到的粗产物。获得0.22mg的所需白色固体 6。

MS(ESI)：m/z＝986.5[(M+H)+]。

实施例9：Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg(CH2CH2)](7)的合成

按照AAV 1合成直链肽Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Orn-OH，按照AAV2 环化，并且经由HPLC纯化得到的环状肽Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Orn]。 随后，将2.6mg的肽用22.6mg(30 eq.)2-(甲基甲硫基)-2-咪唑啉-碘化氢 和29.7μl(60eq.)DIPEA在260μl MeOH中温育。在50℃搅拌2天后， 蒸发溶剂并且将得到的粗产物经由HPLC纯化。获得0.86mg所需白色固 体7。  

MS(ESI)：m/z＝922.8[(M+H)+].

实施例10：Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](41)的合成

将含有3-苯基丙酸作为N端羧酸的肽 Ph-CH2-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH按照AAV1合成。按照AAV2环 化直链的肽，并将粗产物经由HPLC纯化。获得3.13mg所需白色固体41。

MS(ESI)：m/z＝796.5[(M+H)+].

实施例11：酶释放测定中IC50值的确定

测定程序由K_hl(K_hl 1997 The Anaphylatoxins.In：Dodds，A.W.，Sim， R.B.(Eds.)，Complement：A Practical Approach.Oxford，pp.135-163)描述。将 表达人C5aR(CD88)的来自大鼠的嗜碱白血病细胞(RBL)培养在含10％胎 牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM谷胺酰胺的DMEM(培 养基的全部组分来自Biochrome，柏林)中以在37℃和10％CO2融合。下 列说明指的是具有75cm2面积的单细胞培养烧瓶。将培养基从细胞倾析。 将细胞用10ml PBS(Dulbecco’s PBS，Biochrome)洗涤并随后用3ml Cell Dissociation Solution(CDS，Sigma)覆盖。将细胞在室温下温育1min。随后， 除去CDS并将所述细胞在37℃进一步温育10-15min用于离解。在测定 中，使用20μl含有待测化合物的溶液。该溶液不应当含有超过2.8％的 DMSO。对于稀释过程，将化合物在1/3或1/2步骤中稀释。向20μl化合 物溶液加入75μl的RBL-细胞，将其处理如下：在离解之后，将细胞分离 并在37℃温热在10ml HAG-CM(20mM HEPES；125mM NaCl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，0,5mM葡萄糖，0,25％BSA.HEPES-制备： 2.3g/l HEPES-盐+2.66g/l HEPES酸)中。将细胞计数并离心(200×g，10 min)。将细胞块重悬在预热的HAG-CM(即含有钙和镁的Hepes-缓冲液 NaCl-葡萄糖-溶液)中，并将细胞密度调节到2×106细胞/ml。将细胞在37℃ 温育5min。每ml细胞悬浮液加入27μl松胞菌素B-溶液(在DMSO中的 100μg/ml，Sigma)。将所述细胞在37℃温育另外3min。将75μl细胞悬 浮液加入到20μl化合物溶液，产生每孔95μl的体积。在细胞温育在37℃ 温育10min后，加入每孔10μl的hrC5a(HAG-CM中10.5nM，Sigma)。 将细胞在37℃温育另外5min。然后将mtp转移到冰中并且在4℃以1200 ×g离心3min。将75μl悬浮液加入到100μl底物溶液(42.5mM乙酸钠 中的2.7mg/ml p-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Sigma)，pH 4.5)中。 将mtp在37℃温育另外60min。每孔加入75μl 0.4 M甘氨酸pH 10.4。 将mtp转移到阅读器中并在405nm测量吸光度。按照方程 y＝((A-D)/(1+(x/C)B))+D获得IC50-值。

IC50-值测定的结果表示在表4中。

表4：根据本发明选择的化合物的拮抗活性数据。

 编号  化合物 质谱中的 (M+H)+ [amu]  活性  (基团)  1  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] 888.3  D  2  Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 903.5  D  3  HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pr  o-cha-Trp-Nle] 1046.5  E  4  X-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]；X＝2-乙酰氨基  -1-甲基-葡糖苷酸基 1043.0  D  5  Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2  OCH3)-cha-Trp-Nle] 1029.6  E  6  Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH  )-cha-Trp-Nle] 986.5  E  7  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg(CH2CH2)] 922.8  F  8  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Har] 910.7  F  9  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Guf] 944.6  F  10  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cit] 897.5  F  11  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eew] 941.5  F  12  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg] 896.7  F  13  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hci] 911.6  F  14  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Paf] 902.7  D  15  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebo] 934.6  F  16  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecf] 950.6  F  17  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebu] 934.7  F  18  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecg] 934.6  F  19  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Edn] 948.6  F  20  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr] 891.7  E  21  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe(4-脒)] 929.7  F  22  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Lys] 868.6  G

 23  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ppa] 888.6  E  24  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg(Me2)] 924.7  E  25  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Dab] 840.4  E  26  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecp] 997.7  F  27  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-XX1] 894.6  G  28  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 852.6  D  29  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met] 871.6  E  30  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-XX2] 936.5  G  31  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva] 839.5  C  32  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hle] 867.5  D  33  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf] 837.5  B  34  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd] 871.5  D  35  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag] 835.5  B  36  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf] 901.6  D  37  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni] 937.5  E  38  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi] 893.5  D  39  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ala] 811.7  G  40  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arh] 896.6  C  41  Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 796.5  C  42  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 811.5  C  43  Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 1015.7  D  44  H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 843.5  D  45  Ac-Ala-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg] 820.6  G  46  Ac-Phe-[Orn-NMeAla-cha-Trp-Arh] 884.8  D  47  Ac-Phe-[Orn-Pro-ala-Trp-Arh] 814.8  G  48  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Ala-Arh] 781.8  G  49  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ala] 811.7  G  56  Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 753.4  D  57  Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] 787.5  D

 58  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni] 937.7  D  59  Ph-CH(OH)-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 812.4  D  144  Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle] 868.6  C  145  3PP-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle] 811.6  D  146  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Tyr] 902.7  D  147  Ac-Phe-[Orn-Pro-omf-Trp-Nle] 860.6  C  172  Ac-Phe-[Cys-Pro-cha-Bta-Phe-Cys]-NH2 1011.6  E  173  Ac-Phe-[Orn-Asn-cha-Trp-Nle] 871  E  174  Ac-Phe-[Orn-Aze-cha-Trp-Nle] 839.5  E  175  Ac-Phe-[Orn-Chy-cha-Trp-Nle] 869.5  E  176  Ac-Phe-[Orn-HyA-cha-Trp-Phe] 945.6  E  177  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Bta-Phe] 894.7  E  178  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Phe] 874.2  E  179  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle] 823.1  E  180  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe] 857  E  181  Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe] 877.9  D  182  Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Nle] 877.5  E  183  Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Phe] 911.8  E  184  Ac-Phe-[Orn-NMD-cha-Trp-Nle] 885.5  E  185  Ac-Phe-[Orn-Pip-hle-Bta-Phe] 892.7  E  186  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle] 833.3  E  187  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe] 867.4  E  188  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni] 937.7  E  189  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cha] 893.6  E  190  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Chg] 879.7  E  191  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cit] 897.5  F  192  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr] 891.7  D  193  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Leu] 853.5  E  194  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-nle] 853.5  E

 195  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] 887.7  D  196  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Nle] 844.7  E  197  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe] 879.5  E  198  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe] 840.9  E  199  Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle] 828.1  D  200  Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 843.5  E  201  Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 843.5  E  202  Ac-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle] 817.5  E  203  Ac-Phe-[Orn-Thr-cha-Trp-Nle] 858.2  E  204  Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle] 915.5  E  205  Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle] 915.5  E  311 Ac-Thi-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe] 884.8  E  315  Bzl-[Orn-Pro-cha-Bta-Nle] 771.8  E  317  Def-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle] 831.9  E  318  Eby-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 1008.9  E  319  Eth-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle] 792.4  E  323  Fai-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 904.4  E  325  Fbi-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 930.5  E  326  Fbn-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 966.8  E  327  Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 916.5  E  328  Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 916.5  C  330  Fbo-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 924.5  E  331  Fbp-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 839.4  E  332  Fci-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 973.1  E  333  Fck-[Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 1046.4  E  334  Fck-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 1047.1  E  335  Fha-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 988.9  E  336  Fhb-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 979.1  E  337  Fhi-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 1022  E

 338  Fhu-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle] 807  E  341  H-Amf-[Orn-Aze-hle-Pff-Nle] 750.9  E  342  H-Bal-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle] 872.5  E  343  H-B al-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle] 836  E  344  H-Eby-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle] 801.9  E  347  Hoo-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle] 921  E  353  H-Phe-[Lys-Hyp-hle-Pff-Nle] 795.2  E  354  H-Phe-[Orn-Hym-hle-Mcf-Nle] 811.4  E  355  H-Phe-[Orn-Hym-hle-Pff-Phe] 829.1  E  356  H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle] 828.1  D  357  H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 862.1  D  358  H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Pff-Nle] 813.2  E  359  H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Nle] 834.2  D  360  H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Phe] 868  D  361  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Leu] 796.4  E  362  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Chg] 807  E  363  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Hle] 795.1  E  364  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Leu] 781.2  E  365  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle] 781.1  E  366  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe] 81 5  E  367  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Hle] 815.9  E  368  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Leu] 802.1  D  369  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle] 801.5  D  370  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nva] 787.3  E  371  H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe] 835.6  D  372  H-Phe-[Orn-NMS-cha-Trp-Nle] 816.1  E  373  H-Phe-[Orn-NMS-hle-Pff-Phe] 802.7  E  374  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle] 790.7  E  375  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe] 825.2  E

 376  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] 811.5  E  377  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Mcf-Phe] 815.3  D  378  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Ocf-Phe] 815.3  E  379  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle] 765.3  E  380  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe] 799.2  D  381  H-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle] 786.1  D  382  H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] 802.1  D  383  H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe] 835.4  D  384  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Eaa-Nle] 805.7  E  385  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Mcf-Leu] 771.5  E  386  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Ocf-Nle] 771.3  E  387  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Leu] 755.2  E  388  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Nle] 754.8  D  389  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Phe] 788.7  E  390  H-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle] 775.7  D  392  Ohf-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle] 802.4  E  393  Tmg-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] 959.9  E

 50  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Arg-NH2  913.3  E  51  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  904.5  D  52  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  907.5  C  53  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-2Ni-NH2  954.4  D  54  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Cha-NH2  910.5  E  55  Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2  941.3  D  60  Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-ala-Tyr-OH  978.9  F  61  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  904.9  D  62  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  921.8  D  64  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-2Ni-NH2  954.9  D

 65  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Cha-NH2  911.1  E  66  Ac-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  913.5  C  67  Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2  941.3  D  68  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Eap-NH2  960.9  F  69  Me2-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  890.8  E  70  Ph2-CH-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  923.7  F  71  Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  980.8  F  72  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph  861.8  F  73  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-NH-CH2-CH2-Ph  864.7  F  74  H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  862.7  E  75  H-Me-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  876.7  E  76  Bu-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  961.8  F  77  Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  910.7  E  78  Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  980.8  E  79  Ac-Phe-Orn-Ala-cha-Trp-Phe-NH2  878.7  E  80  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Thi-NH2  910.7  E  8 1  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pcf-Phe-NH2  885.7  F  82  Ac-Phe-Orn(Ac)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  946.9  E  83  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2  890.9  D  84  Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  976.5  E  85  Ph-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  981.7  E  86  Bu-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  963.2  F  87  Ac-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  918.4  E  88  Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  946.4  D  89  Ac-Phe-Gln-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  918.4  F  90  Ac-Phe-Ser-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  877.3  F  91  Ac-Phe-Glu-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  919.3  F  92  Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2  919.8  E  93  Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-NH2  920.3  F

 94  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-1Ni-NH2  934.5  D  95  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me  921.6  F  96  CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  943.9  D  99  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pff-Phe-NH2  869.7  E  100  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Mcf-Phe-NH2  885.7  E  101  Ac-Phe-Orn(Ac)-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  921.7  D  102  Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  980.8  E  103  Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  876.5  E  104  Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  946.4  E  105  Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2  919.8  E  106  3PP-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  850.8  E  107  Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-NH2  966.3  E  108  Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-NH2  894.5  D  109  Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-NH2  890.4  E  110  Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-NH2  918.5  D  111  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phg-NH2  890.4  F  112  Ac-Phe-Bta-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  996.6  D  113  Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  993.7  E  115  Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-OH  919.4  F  116  Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-OH  967.7  F  117  Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-OH  895.7  F  118  Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-OH  891.8  F  119  Ac-Phe-Eec-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  1041.7  E  120  Ac-Phe-Nle-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  920.5  E  121  Ac-Phe-Har-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  978.0  D  122  Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  964.0  D  123  Ac-Phe-Cys(Acm)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  981.5  F  124  Ac-Phe-Mpa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  955.7  E  125  Ac-Eby-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  921.7  D

 126  Ac-Phg-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  907.8  E  127  Ac-Phe-Paf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  969.6  F  128  H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  922.8  D  129  Me-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  937.8  E  130 (-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe- NH2  962.9  E  132  Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH  919.8  E  133 (-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Ph  e-NH2  961.9  F  134 tBu-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  963.9  E  135  Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1036.0  C  136  Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  965.0  D  137  Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1064.1  D  138  Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1045.0  E  139  Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  995.0  E  140  Ac-Guf-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1112.1  E  141  Ac-Dab-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1008.0  E  142  FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  939.8  D  143  Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  960.9  E  148  Ac-Phe-N(nBu)-CH2-CO-Pro-cha-Trp-Phe-NH2  920.8  F  149  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  895.4  C  150  Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  990.1  B  151  Ac-Ala-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  978.8  D  152  Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1063.8  D  153  Ac-Cit-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1064.7  D  154  Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  964.7  C  155  Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-chg-Bta-Phe-NH2  950-3  E  156  Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-hch-Bta-Phe-NH2  978.3  E  157  Ac-Gly-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  971  D

 158  Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1044.3  E  159  Ac-Hyp-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1020.7  D  160  Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1035.8  D  161  Ac-Mff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  939.5  E  162  Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  913.4  E  163  Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Mcf-Mff-NH2  909.9  E  164  Ac-Mmy-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2  888  E  165  Ac-NMF-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  935.5  E  166  Ac-Off-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  940  D  167  Ac-Off-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  913.4  D  168  Ac-Orn-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1043.8  E  169  Ac-Pff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  940  D  170  Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  913.4  E  171  Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2  909.6  E  206  Ac-Phe-Ala-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  878.5  E  207  Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  937.7  E  208  Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Mcf-Phe-MH2  915.9  E  209  Ac-Phe-Cit-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2  954.7  E  210  Ac-Phe-Cit-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  964.7  E  211  Ac-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  939  D  212  Ac-Phe-Cit-Ser-hle-Bta-Phe-NH2  928.7  E  213  Ac-Phe-Dab-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  894  D  214  Ac-Phe-Dab-Aze-hle-Bta-Phe-NH2  868.1  D  215  Ac-Phe-Dab-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  907.9  C  216  Ac-Phe-Dap-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  893.7  E  217  Ac-Phe-Ech-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  1033.7  E  218  Ac-Phe-Eep-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  1013.5  E  219  Ac-Phe-Fcn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  961.9  C  220  Ac-Phe-Fcn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  975.9  C

 221  Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  935.8  D  222  Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  962  E  223  Ac-Phe-Fcp-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1444  D  224  Ac-Phe-Ffa-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  976  D  225  Ac-Phe-Ffa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  990  D  226  Ac-Phe-Ffa-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  964  C  227  Ac-Phe-G23-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  1000.3  E  228  Ac-Phe-Guf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  1011.9  D  229  Ac-Phe-Har-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  964.1  C  230  Ac-Phe-His-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  944.3  E  231  Ac-Phe-L22-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  949.8  C  232  Ac-Phe-OrA-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  963.6  E  233  Ac-Phe-OrE-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  977.8  E  234  Ac-Phe-Orn-Aze-hle-Bta-Phe-NH2  881.9  D  235  Ac-Phe-Orn-Chy-cha-Bta-Phe-NH2  937.4  E  236  Ac-Phe-Orn-Chy-hle-Pff-Phe-NH2  873.8  E  237  Ac-Phe-Orn-G24-cha-Bta-Phe-NH2  923.8  E  238  Ac-Phe-Orn-G25-cha-Bta-Phe-NH2  939.8  E  239  Ac-Phe-Orn-G26-cha-Bta-Phe-NH2  961.8  E  240  Ac-Phe-Orn-G27-cha-Bta-Phe-NH2  972.7  E  241  Ac-Phe-Orn-G30-cha-Bta-Phe-NH2  1006.8  E  242  Ac-Phe-Orn-G31-cha-Bta-Phe-NH2  1045.9  E  243  Ac-Phe-Orn-Hse-cha-Bta-Phe-NH2  925.9  E  244  Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2  911.7  E  245  Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2  874  E  246  Ac-Phe-Orn-NMA-cha-Bta-Phe-NH2  909.8  E  247  Ac-Phe-Orn-NMS-cha-Bta-Phe-NH2  925.8  E  248  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-1Ni-Phe-NH2  916  E  249  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-1Ni-NH2  971.9  E

 250  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Bhf-NH2  935.9  D  251  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Dff-NH2  957.7  D  252  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Eaa-NH2  933.9  E  253  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-L19  979.1  E  254  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mcf-NH2  955.9  E  255  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mff-NH2  939.8  C  256  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-NH-CH(CH2OH)-CH2  -Ph  964.6  E  257  Ac-Phe-Orn-Pro-Cha-Bta-NH-NBn-CO-NH2  922.8  E  258  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Opa-NH2  922.9  E  259  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pcf-NH2  956.1  D  260  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pmf-NH2  935.8  D  261  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2  927.8  C  262  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Otf-Phe-NH2  933.9  E  263  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Bta-Phe-NH2  927.4  D  264  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Eaa-Phe-NH2  940.2  D  265  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Mcf-Phe-NH2  906.3  E  266  Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Pff-Phe-NH2  890.1  D  267  Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH  919.8  E  268  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-1Ni-Phe-NH2  889.7  D  269  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-6FW-Phe-NH2  897  E  270  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-1Ni-NH2  945.8  E  271  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-2Ni-NH2  946  E  272  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-5Ff-NH2  985.7  E  273  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Aic-NH2  908  E  274  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Cha-NH2  902  E  275  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Chg-NH2  888  E  276  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Eaa-NH2  964.4  E  277  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Egy-NH2  964.4  E

 278  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pcf-NH2  930.2  E  279  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pff-NH2  913.7  E  280  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  895.8  D  281  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-phe-OH  897  E  282  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Tyr-NH2  911.5  E  283  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Dff-Phe-NH2  875.4  E  284  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Eaa-Phe-NH2  907.4  E  285  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egc-Phe-NH2  892.8  E  286  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egy-Phe-NH2  908.3  E  287  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egz-Phe-NH2  885  E  288  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-2Ni-NH2  924.3  E  289  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Cha-NH2  880.3  D  290  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2  892.1  E  291  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2  874.2  E  292  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mff-Phe-NH2  857.9  E  293  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mmy-Phe-NH2  870.1  E  294  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Ocf-Phe-NH2  874.1  E  295  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Off-Phe-NH2  857.9  E  296  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Otf-Phe-NH2  907.8  E  297  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-2Ni-NH2  908.1  E  298  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Cha-NH2  864  E  299  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Eaa-NH2  926.3  E  300  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Mmy-NH2  888.1  E  301  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Pff-NH2  876  E  302  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2  857.7  E  304  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Phe-Phe-NH2  839.7  E  305  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Tff-Phe-NH2  893.8  E  306  Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Trp-Phe-NH2  878.9  E  307  Ac-Phe-Orn-Pro-ile-Trp-Phe-NH2  864.5  B

 308  Ac-Phe-Orn-Pro-omf-Bta-Phe-NH2  929.8  E  309  Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Bta-Phe-NH2  912  D  310  Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  994.7  C  312  Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  927.8  D  313  Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2  933.8  D  314  Ac-Thr-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1008.7  D  316  CH3CH2CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  935.9  D  320  FAc-Phe-Fib-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  1023.9  E  321  FAc-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2  925.7  D  322  FAc-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  939.8  D  324  Faz-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  864.7  E  329  Fbn-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  1001.9  E  339  Fhu-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  921.8  E  340  Fid-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  966.6  E  345  H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2  936.7  E  346  H-Nip-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  1007.7  E  348  Hoo-Phe-Cit-Pro-hle-Pff-Phe-NH2  999  E  349  Hoo-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2  971.8  E  350  Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  994.2  D  351  Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2  972.3  D  352  Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2  956  D  391  H-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2  896.7  E

实施例12：酶释放检验中EC50-值的测定

根据实施例11中给出的程序进行EC50-值的测定，不同之处在于30μl 的试验化合物需要与75μl的实施例11中提到的细胞悬浮液混合。不需要 预温育也不需要加入C5a用于刺激酶释放。测试化合物的结果表示在表5 中。

表5：根据本发明选择的化合物的激动活性数据

编号  化合物 EC50(nM) -  hrC5a 2.4  3  HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe[OP-dCha-W-Nle] ＞＞1430  41  Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] ＞＞1430  2  Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] ＞＞430  42  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] ＞＞1430  1   Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] ＞＞1430  43  Ac-Lys-Phe-[OP-dCha-W-Nle] ＞＞1430  28  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] ＞＞1430  44  H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle] ＞＞1430  33  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf] ＞＞1430  61  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 ＞100000  62  Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 ＞100000  71  Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 ＞100000  88  Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 ＞100000  55  Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2 ＞100000  83  Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2 ＞100000  84  Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 ＞100000  67  Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2 ＞100000

实施例13：选择的C5aR-拮抗剂的溶解度测定

化合物的溶解度通过下列程序确定：将DMSO中的20μl的10mM储 备溶液在980μl所选缓冲体系中稀释。在室温在振荡器中温育24h并在 11,000rpm离心之后除去上清液，并且测量上清液的UV-吸收并与溶解在 60％MeOH中的对照样品的吸收相关，所述对照样品用作溶解度计算的参 比。随后将选择的缓冲体系和对照体系中显示类似溶解度的化合物用于 测试最大溶解度。因此，将所述化合物以10mg/ml悬浮在选择的溶剂体 系中。24h后通过离心除去不溶的部分。测量上清液的UV-吸收并和 60％MeOH中的化合物参比溶液对比。根据本发明的一些化合物的溶解度 表示在表6中。

表6：一些选择的肽的溶解度

 编号  化合物     在20mM HEPES pH 7.4     中的溶解度(200μM的％)  1  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]     8  2  Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     13  28  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     22  42  H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]     45  4  X-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]；X ＝2-乙酰氨基-1-甲基-葡糖苷酸基     84  40  Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]     94  43  Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]     93

实施例14：基于拮抗剂的药效团模型的开发

在化合物40中用丙氨酸(39)交换精氨酸强调了该位置侧链对于所述 肽的抑制活性的重要性。用正电荷的氨基酸赖氨酸(22)替换精氨酸意外导 致IC50值的增加(从20nM至8700nM)。这意味着单独的正电荷不负责所 述拮抗活性。4-氨基苯丙氨酸(Paf)引入到C端位置(14)产生30nM的IC50 值。有趣的是，和Lys中的氨基对比，Paf中的氨基对于Cα-原子具有类似 的距离。用不带电荷的非常疏水性的苯丙氨酸交换化合物40中精氨酸产 生化合物1，其意外地显示与化合物40类似的IC50值(23 nM)。这显然显 示，不是Arg或Paf侧链的正电荷负责与C5aR的重要相互作用，而是Paf、 Phe或Arg的脂肪族侧链的疏水性部分负责。可以用其它的，疏水性部分， 代替精氨酸，和40对比没有显著的活性损失。这些类型取代的实例表示 在化合物1、28、29、31、32、33、34、35、36、37、38中。

用Ala、N-Me-Ala、或D-Ala在40中交换其它氨基酸表明下列氨基 酸的侧链对于拮抗活性是重要的：Phe、cha、Trp。

基于这些和另外的肽的结构-活性关系开发了药效团模型。对于活性 重要的残基(两个疏水性和两个芳族基团)的距离由下列方法提出：

基于化合物28的分子动态模拟开发药效团模型(持续2 ns增加2 fs)。 利用AMBER 94-力场和水-模型(TIP3)在周期框架工作下进行模拟。来自 轨迹的最后纳秒快照的静态分析(1000结构)给出质量中心的药效团基团之 间的距离(见下文)。

分子动态模拟的起始结构是基于用七个环状肽的系综动态计算。所 述肽是高度活性的(更低纳摩尔范围中的IC50)并且当相互对比时具有结构 限制性质。

实施例15：TC-7基的检测系统中的AB-渗透性的测量

将筛选的化合物从100％DMSO中的10mM储备溶液稀释成 HBSS-MES(5mM，pH 6.5)中的50μM溶液。将14C-甘露糖醇(大约4μM) 加入到所述样品。将溶液离心并将上清液加入到TC-7细胞培养物(传代15， 在24孔transwell板中)的顶侧至最终DMSO-浓度为1％。将HBSS-HEPES (5mM，pH 7.4)放置在底部侧面(basolateral side)。将细胞在37℃温育120 min。用甘露糖醇测试TC-7细胞层的完整性显示渗透性(Papp)＜2.5 10-6 cm/s。渗透性Papp[cm/s]由方程(VRXCR120)/(ΔtxAx(CD，mid-CR，mid))导出，其中 VR是接收室的体积，CR120是120min后在接收室中的测试物品的浓度，Δt 为温育时间，A是TC-7细胞层的面积，CD，mid是供体室中测试物品的中点 浓度以及CR，mid是接收室中测试物品的浓度。

    化合物 AB-渗透性[cm/s]     Ac-Phe[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]     0.52     Ac-Phe[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]     14.25

实施例16：Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(51)的合成

根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的纯化产生10.0mg作为白 色固体的51。

MS(ESI)：m/z＝904.5[(M+H)+].

实施例17：Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2(52)的合成

根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的纯化产生10.5mg作为白 色固体的52。

MS(ESI)：m/z＝907.5[(M+H)+].

实施例18：Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph(72)的合成

将200mg溴-(4-甲氧苯基)甲基聚苯乙烯树脂用5ml的THF中50体 积％苯乙胺溶液在室温温育18h。将树脂洗涤(DMF；3×5.0ml，MeOH；3 ×5.0ml，DCM；3×5.0ml)并将所述肽根据AAV1制备。通过反相HPLC 的纯化产生4.1mg作为白色固体的72。

MS(ESI)：m/z＝861.8[(M+H)+].

实施例19：Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me(95)的合成

将4.5g 4-(4-甲酰-3-甲氧基-苯氧基)-丁基-酸-聚苯乙烯树脂在THF中 溶胀15min。将所述树脂滤去并且加入3.04g(10eq.)盐酸甲胺、2.7ml乙 酸、2.7ml三甲基原甲酸酯和90ml THF的混合物并轻轻搅拌。一小时后， 加入45ml DMF中的2.83g(10 eq.)氰基硼氢酸钠(sodium cyanoborhydride)。将所述混合物搅拌过夜，将树脂滤去并用DMF(5×)， MeOH(5×)和CH2Cl2(5×)洗涤。利用968mg(5 eq.)Fmoc-Phe-OH、950 mg(5eq.)HATU和3.75ml DIPEA在10ml DMF中将氨基酸偶联进行两 小时。将树脂滤去并用DMF(5×)，MeOH(5×)和CH2Cl2(5×)洗涤。进一 步使用200mg获得的树脂。根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的 纯化产生10.0mg作为白色固体的95。

MS(ESI)：m/z＝921.6[(M+H)+].

实施例20：CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2(96)的合成

根据AAV1制备所述肽。将CH3-SO2-Cl用作N端“氨基酸”。通过反 相HPLC的纯化产生5.5mg作为白色固体的96。

MS(ESI)：m/z＝943.9[(M+H)+].

实施例21：H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(128)的合成

根据AAV1制备树脂结合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺。 将DMF中的二苯基甲基异氰酸酯(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)与N端氨基反应 两小时。用95％TFA、2.5％水和2.5％TIPS从所述树脂的裂解和随后用反 相HPLC的纯化产生0.92 mg作为白色固体的128。

MS(ESI)：m/z＝922.8[(M+H)+].

实施例22：(-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(130)的合 成

根据AAV1合成树脂结合的肽H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink- 酰胺树脂。将所述肽用二琥珀酰亚胺碳酸酯(3eq.)和DIPEA(3eq.)在DMF 中温育三小时。之后加入另外3当量的DIPEA并将反应在室温进行五小 时。用95％TFA、2.5％水、和2.5％TIPS从所述树脂裂解并随后通过反相 HPLC纯化，产生3.8mg作为白色固体的130。

MS(ESI)：m/z＝962.9[(M+H)+].

实施例23：(-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(133)的合 成

根据AAV1合成树脂结合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺 树脂。其后，将DMF中的琥珀酸酐(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)用N端氨基温 育两小时。将树脂滤去并用DMF(5×)、MeOH(5×)、和CH2Cl2(5×)洗 涤。最终，将所述树脂用DMF中的HBTU(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)温育一 天。用95％TFA、2.5％水和2.5％TIPS从所述树脂的裂解和随后用反相 HPLC的纯化产生0.47mg作为白色固体的133。

MS(ESI)：m/z＝961.9[(M+H)+].

实施例24：FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(142)的合成

根据AAV1制备所述肽，其中将氟乙酸用作N端氨基酸。通过反相 HPLC的纯化产生0.9mg作为白色固体的142。

MS(ESI)：m/z＝939.8[(M+H)+].

实施例25：Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(143)的合成

根据AAV1制备所述肽。通过反相HPLC的纯化产生10.0mg作为白 色固体的51。将5.0mg的肽溶解在THF中并加入1ml乙醛。在加入100 mg(聚苯乙烯甲基)三甲基-氰基硼氢化铵(ammoniumcyanoborhydride)(3 mmol/g)之后，将悬浮液在室温搅拌12h。滤去树脂并将混合物蒸发至干 燥。通过反相HPLC的纯化产生1.2mg的143。

MS(ESI)：m/z＝960.9[(M+H)+].

实施例26：Ac-Phe-N(nBu)-CH2-CO-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(144)的合成

根据AAV1进行树脂结合的肽H-Pro-cha-Trp-Phe-Rink-酰胺树脂。将 游离的氨基用4ml DCM中的0.4M溴乙酸酐溶液温育(2×15min)。将树 脂洗涤(DMF；3×5.0ml，MeOH；3×5.0ml，DCM；3×5.0ml)并然后在4ml 的5 M正丁胺溶液中温育2×30min。在洗涤树脂(DMF；3×5.0ml，MeOH； 3×5.0ml，DCM；3×5.0ml)后，根据AAV1进行残余肽的合成。

实施例27：Ac-Phe-Arg(CH2CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(150)的合成

根据AAV 1的肽合成产生700mg的Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (62)作为粗产物。将15mg的62(0.016mmol)用1ml MeCN中的39.7mg(10 eq.)2-甲硫基-2-咪唑啉-碘酸和55.4μl(20eq.)DIPEA在40℃温育24h。在 真空下除去溶剂，并用HPLC纯化产物。用1ml的0.1 N HCl和0.5ml MeCN冷冻干燥产生0.7mg作为白色固体的150。

MS(ESI)：m/z＝960.9[(M+H)+].

实施例28：化合物149在免疫复合物介导的腹膜炎模型中的功效

免疫复合物介导的腹膜炎类似免疫复合物相关疾病像脉管炎、肾炎、 关节炎、和农夫病(farmer’s disease)的病理性状况。相关的动物模型由Heller 等(1999 Journal of Immunology 163：985-994)描述并且在抗原的i.v.给药和 抗体的i.p.给药之后利用免疫复合物的促炎效应。

将BALB/c小鼠(6-8周龄)用化合物149 i.v处理(200μl载体中1mg/kg 体重)15min，之后启动相反的被动Arthus反应。通过OVA(200μl PBS中 的20mg/kg i.v.)和多克隆的抗-OVA Ab(兔；800μg/Maus i.p)的给药诱导 Arthus反应。在6h后，用2ml PBS 0.1％BSA进行腹腔灌洗(peritoenal lavage)。将收集的PE-细胞用DIFF-Quick染色。对于中性粒细胞的存在， 分析至少20个可见区域(100×放大率)。

图1显示通过用149治疗的促炎细胞进入腹膜的流入的减少。

实施例29：化合物149在C5a诱导的中性粒细胞减少症模型中的功效

C5a诱导的中性粒细胞减少症是休克诱导疾病(例如感染性休克)的模 型，其中C5a的系统角色(中性粒细胞减少症，血压降低)起重要作用。循 环系统中的中性粒细胞减少的原因是由于C5a刺激的它们对于脉管壁的 结合。中性粒细胞募集的这些过程在许多其它疾病如再灌注损伤中起重要 作用。该模型也由Short等(1999 British Journal of Pharmacology 125： 551-554)描述。

将雌性Wistar大鼠用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(12mg/kg)i.p.处理。 将导管引入在颈静脉中并将动物进行下列程序：

1.将大鼠用载体或根据本发明的化合物像化合物149经由i.v.输注处 理。在化合物处理之前一分钟取血样。

2.化合物输注后10min，将大鼠用2μg/kg hr C5ai.v.处理(经过1min， 2μg/kg)。

在C5a给药之前和之后即刻取血样。

3.将来自颈静脉的锂-肝素小瓶中的血样(大约0.2ml)用于白细胞分 类计数。

白细胞数：

用血液细胞计数器测量白细胞数。

白细胞分类计数：

从肝素化血样制备血液涂片。在用甲醇染色之前将每个样品脱水。在 固定之后，将样品用May Grünwald染色，染色5min。这之后是用蒸馏水 (aqua dest.)的洗涤步骤。随后，将Giemsa染色进行2min并再次洗涤样品。

将白细胞分类计数确定为中性粒细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴 细胞和单核细胞的总数为100个细胞。然后计算中性粒细胞关于全部白细 胞的百分比。

结果表示在图2中并且清楚显示，化合物149的给药显著减少C5a- 诱导的中性粒细胞减少症。因此在该炎性模型中实现预定的抗炎性效果。

实施例30：具有不同C端氨基酸的肽的活性比较

描述在实施例11中的检验体系用于测量化合物10和40的活性：

    10     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cit]     897.5     F     40     Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]     896.6     C

注意，当带电荷的精氨酸(活性类别C；＜＝20nM)由无电荷的瓜氨酸(活 性类别F；＞200nM)替代时，活性下降。

Arg中的胍基和Cit中的脲基是具有类似空间填充性质的生物电子等 排体。该事实指出正电荷是如何重要的，其已经描述在国际专利申请WO 03/033528中。而且，该实施例表明单独的残基尺寸不是预测活性的适当 判据。

另一方面是下列事实，在生理条件下瓜氨酸是无电荷的，但是相当极 性的，即使极性不如带电荷的胍。这成为清楚的，当计算不同氨基酸的logP- 值时，如下所示：

所述logP-值反映正辛醇和水之间的化合物分配系数。更极性的化合 物显示更低的logP-值。以上显示的全部logP-值是用程序 Chemdraw(Cambridge Soft，剑桥，英国)计算的。

由于当极性胍基由中等极性的脲基取代时的巨大活性损失，本领域技 术人员将不在该位置使用甚至更不极性的基团，因为更少的残留活性将是 可预期的。

在上述说明书、权利要求或附图中公开的本发明特征独立或以任何 组合对于本发明在它的多种实施方案中的实施可以是必要的。