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磷霉素药物组合物

阅读:390发布:2023-03-14

专利汇可以提供磷霉素药物组合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种稳定不着色的固体磷霉素药物组合物,其适于糖尿病患者并且不会带来胃肠问题。本发明的药物组合物包含磷霉素 氨 丁三醇、甘氨酸以及选择性地包含其它赋形剂如三氯 蔗糖 、 二 氧 化 硅 、聚乙烯吡咯烷 酮 和 调味剂 ;并且其基本上不含糖和糖醇如蔗糖、果糖、 葡萄糖 、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇或其混合物。,下面是磷霉素药物组合物专利的具体信息内容。

1.一种用于口服的稳定的固体磷霉素药物组合物,其特征在于包含:
a)磷霉素丁三醇,
b)甘氨酸,以及
c)选择性地包含其它药学上可接受的赋形剂,
并且其基本上不含糖和糖醇,如蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇或其混合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于进一步包含药学上可接受的甜味剂
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于所述甜味剂选自于包括三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、糖精、阿甜、甜蜜素、新橙皮苷二氢查、索甜及其混合物的组。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述甜味剂是三氯蔗糖。
5.根据前述任一项权利要求所述的药物组合物,其特征在于包含药学上可接受的其它赋形剂,如助流剂、粘合剂调味剂或其混合物。
6.根据前述任一项权利要求所述的药物组合物,其特征在于包含,以重量占组合物总重量计:
a)30%~99.9%的磷霉素氨丁三醇,
b)0.1%~70%的甘氨酸,以及
c)选择性地包含在数量上足以完成100%的组合物总重量的药学上可接受的其它赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于包含,以重量占组合物总重量计:
a)约63%的磷霉素氨丁三醇,
b)约32%的甘氨酸,以及
c)选择性地包含药学上可接受的其它赋形剂,其在数量上足以完成100%的组合物总重量。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物,其特征在于包含,以重量占组合物总重量计:
a)30%~99.9%的磷霉素氨丁三醇,
b)0.1%~70%的甘氨酸,
c)0.0%~5.0%的甜味剂,以及
d)选择性地包含药学上可接受的其它赋形剂,其在数量上足以完成100%的组合物总重量。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于包含,以重量占组合物总重量计:
a)约63%的磷霉素氨丁三醇,
b)约32%的甘氨酸,
c)约1.3%的三氯蔗糖,
d)约0.1%的
e)约2.2%的聚乙烯吡咯烷酮,以及
f)约1.4%的柠檬调味剂。
10.根据前述任一项权利要求所述的药物组合物,其特征在于可溶解的粉末或颗粒。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于该可溶解的粉末或颗粒为可溶于
12.根据前述任一项权利要求所述的用于口服的稳定的固体磷霉素药物组合物的用途,可生产用于治疗预防无并发症的急性下尿路感染的药剂。
13.根据前述任一项权利要求所述的用于口服的稳定的固体磷霉素药物组合物的用途,其用于治疗和预防无并发症的急性下尿路感染。

说明书全文

磷霉素药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种稳定的口服用抗生素磷霉素药物组合物。

背景技术

[0002] 磷霉素丁三醇,其化学名称为单(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)(2R,顺)-(3-甲基环乙烷基)膦酸酯,是一种指示用于预防治疗无并发症的急性下尿路感染的抗生素。
[0003] 在本技术领域中公开了一些用于口服的磷霉素氨丁三醇药物组合物。 [0004] 西班牙专利申请ES495870(Zambon,S.p.a.)描述了一种用于口服的含有磷霉素氨丁三醇、羧甲基纤维素钠、乳糖、二氧化、橙味调味剂蔗糖的袋装剂形式的组合物。根据活性物质的剂量,该组合物中的蔗糖含量基于组合物的总重量以重量计在56%到76%之间变化。
[0005] 另一件西班牙专利申请ES2020790(Zambon Group,S.p.a.)公开了一种含有磷霉素氨丁三醇、糖精、调味剂和蔗糖的颗粒剂。该组合物中的蔗糖含量基于组合物的总重量以重量计包含28%。
[0006] 西班牙专利申请ES2224869(Zambon Group,S.p.a.)公开了使用特定的性化合物以稳定磷霉素氨丁三醇药物组合物。实施例中描述的一些组合物也提及基于组合物的总重量以重量计使用16%~22%的蔗糖。
[0007] 西班牙专利申请ES2244333(Simbec Ibérica,S.L.)公开了一种包含磷霉素氨丁三醇、甘露醇和/或木糖醇和人工甜味剂的药物制剂,所述人工甜味剂选自于包括安赛蜜、阿斯巴甜、糖精、阿甜和/或甜蜜素的组。基于组合物的总重量以重量计,所述甘露醇和/或木糖醇的含量为20%~40%。
[0008] 磷霉素氨丁三醇药物组合物中某些糖(如蔗糖、果糖或葡萄糖)的存在会由于此类糖的基与氨丁三醇胺或存在于组合物中的任何其它伯氨基之间的反应而产生不良着色。此外,这些糖的存在使得所获得的药物组合物不适合于向糖尿病患者给药。 [0009] 另一方面,在本技术领域中熟知包含糖衍生物(如糖醇,特别是木糖醇、甘露醇、山梨糖醇或其混合物)的药物组合物会引起肠道问题,如不良腹泻效应或腹部胀气。 发明内容
[0010] 本发明涉及一种用于口服的稳定的固体磷霉素药物组合物,其特征在于包含磷霉素氨丁三醇、甘氨酸、选择性地包含其它药学上可接受的赋形剂,并且其基本上不含 糖和糖醇如蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇或其混合物。
[0011] 术语“基本上不含”应该理解为糖或糖醇的含量是不存在的或很低使得本发明的磷霉素药物组合物仍然稳定不着色,适合糖尿病患者且不会引起肠道问题。 [0012] 根据欧洲药典6.0,甘氨酸是一种pH值在5.9-6.4之间的中性氨基酸。甘氨酸没有任何侧链;它是唯一的无手性中心氨基酸。
[0013] 与具有苦味或酸味的其它氨基酸不同,该氨基酸具有微甜味,这使得它适合用作口服药物组合物中的稀释剂。此外,其结构上无醛基避免了由于与胺的美拉德反应带来的着色,使获得稳定不着色组合物成为可能。同时,包含甘氨酸的药物组合物不会给糖尿病患者带来任何险,因为其不会引起任何血糖反应,并且不会产生肠胃问题如不良腹泻效应或腹部胀气。
[0014] 本领域技术人员能够容易地确定甘氨酸的量,以便通过本技术领域中现有常规技术获得磷霉素氨丁三醇的固体口服药物组合物。通常,基于组合物的总重量以重量计,存在于磷霉素药物组合物中的甘氨酸的量可以在0.1%-70%之间。优选地,基于组合物的总重量以重量计,甘氨酸的量在20%-50%之间。
[0015] 可选择地,该磷霉素氨丁三醇的药物组合物包含一种或多种甜味剂以改善其适口性。优选地,所述甜味剂选自于包括三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、糖精、阿力甜、甜蜜素、新橙皮苷二氢查、索甜及其混合物的组。
[0016] 更优选地,用于改善包含磷霉素氨丁三醇和甘氨酸的药物组合物适口性的所述甜味剂是三氯蔗糖。该化合物比蔗糖甜300~1000倍,无其它人工甜味剂的余味特性,不被生物体吸收且不存在毒性问题。
[0017] 向药物组合物中加入三氯蔗糖,只要使用少量此种甜味剂即能够获得更佳的口味。本发明的磷霉素氨丁三醇和甘氨酸的药物组合物基于组合物的总重量以重量计可以包含0.0%~5.0%的三氯蔗糖,优选1.0%~2.0%。
[0018] 在一个优选的具体实施方式中,所述磷霉素药物组合物以用于溶解的粉末或颗粒的形式存在。更优选地,所述用于溶解的粉末或颗粒包含在用于溶解的单剂量袋装剂中。 [0019] 可选择地,所述磷霉素药物组合物进一步包含制药工业中常规的一种或多种其它药学上可接受的赋形剂,以获得口服固体组合物,特别是获得用于溶解的粉末或颗粒形式的药物组合物。
[0020] 优选地,这些赋形剂选自于包括助流剂(如硅酸镁、二氧化硅硬脂酸镁、氧化镁、滑石粉、纤维素淀粉或其混合物);粘合剂(如微晶纤维素、预胶化淀粉、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、氢化植物油或其混合物);和/或调味剂(如橙、柑、柠檬、覆盆子、草莓或椰子)的组。
[0021] 更优选地,所述磷霉素氨丁三醇和甘氨酸的药物组合物进一步包含作为甜味剂的三氯蔗糖、作为助流剂的二氧化硅、作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮和柠檬调味剂。 [0022] 本发明的药物组合物通常含有1.9~7.5g的磷霉素氨丁三醇,相当于1.0~4.0g磷霉素游离酸。优选地,所述组合物含有3.8g~5.6g的磷霉素氨丁三醇,相当于2.0~3.0g磷霉素游离酸。
[0023] 前述的原料药的量相当于基于组合物的总重量以重量计为30%~99.9%。优选地,磷霉素氨丁三醇的量基于组合物的总重量以重量计为50%~80%。
[0024] 本发明用于口服的磷霉素的稳定的固体药物组合物可以用来制备用于治疗或预防无并发症的急性下尿路感染的药剂。
[0025] 另外,本发明用于口服的磷霉素的稳定的固体药物组合物可以用来治疗或预防无并发症的急性下尿路感染。
[0026] 本发明磷霉素药物组合物可以通过广泛地为本领域技术人员所熟知的方法来获
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