(氮杂)吲哚衍生物及其医药用途
阅读：989发布：2023-02-20
专利汇可以提供(氮杂)吲哚衍生物及其医药用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 了可作为与血清尿酸值异常有关的 疾病 的 预防 药或 治疗 药并其具有尿酸排泄促进作用等等的化合物。本发明涉及由以下通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍 生物 ，其前体药物，或其盐，其具有黄嘌呤 氧 化酶 抑制活性并且作为与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药。在式(I)中，T表示硝基或氰基等等；环J表示芳基或杂芳基等等；Q表示羧基或5-四唑基等等；Y表示H，OH，NH2，卤素，硝基，烷基，烷氧基等等；X1，X2和X3独立地表示CR2或N；R1和R2独立地表示卤素，氰基，卤代烷基，A-D-E-G，-N(-D-E-G)2等等，在式中，A表示直接键，O，S等等；D和G独立地表示任选被取代的亚烷基，亚环烷基，亚杂环烷基，亚芳基，亚杂芳基等等；E表示直接键，O，S，COO，SO2等等。，下面是(氮杂)吲哚衍生物及其医药用途专利的具体信息内容。
1.由以下通式表示的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐：
[化学式1]
其中：
T表示氰基；
环J表示苯环，吡啶环或噻唑环；
Q表示羧基；
当环J为苯环时，Y表示羟基，氨基，低级烷基或任选被低级烷氧基取代的低级烷氧基，或当环J为吡啶环或噻唑环时，Y表示氢原子，羟基，氨基，低级烷基或任选被低级烷氧基取代的低级烷氧基；
1 2 3 2 2
X，X 和X 表示CR，条件是这些R 任选地彼此相同或不同；和
1 2 A
R 和R 独立地表示卤素原子，氰基，全氟低级烷基，-A，-A-D-E-G或-N(-D-E-G)2，条件是两个(-D-E-G)任选地彼此不同；
A
在上式中，A 表示氢原子，羟基或羧基；
3 3 3
A表示直接键，-O-，-CON(R)-或-N(R)SO2-，其中R 表示氢原子或低级烷基；
D表示低级亚烷基，低级亚烯基，任选被卤素原子取代的亚苯基，亚噻吩基或亚吡啶基；
5 5 5 5
E表示直接键，-O-，-N(R)-，-CO-，-COO-，-SO2-，-N(R)CO-，-N(R)COO-或-N(R)SO2-，
5
条件是R 表示氢原子或低级烷基；
G表示氢原子，低级烷基，环烷基，任选被卤素原子或低级烷基磺酰基取代的苯基，噻吩
5 5
或苯基低级烷基，条件是当G是氢原子时，E是直接键，-O-，-N(R)-，-COO-或-N(R)CO-，
2 2
或者条件是当存在与相邻原子结合的两个R 时，这两个R 任选地结合在一起形成环，和“低级”是指含最多6个碳原子的直链或支链的烃基。
2.权利要求1的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中当环J为苯环时，Y表示羟基，或当环J为吡啶环或噻唑环时，Y表示氢原子或羟基。
3.权利要求2的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中Y表示羟基。
4.权利要求1到3任一项的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中环J表示苯环。
5.权利要求1的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[化学式2]
是由以下通式(IIa)表示的基团：
[化学式3]
在式中，
1 3
Z 和Z 表示CH；
2
Z 表示CH或N；和
2 1 2 1
当Z 为CH时，Y 表示羟基，氨基，低级烷基或低级烷氧基，或当Z 为N时，Y 表示氢原子，羟基，氨基，低级烷基或低级烷氧基。
6.权利要求5的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中
2 1 2 1
当Z 为CH时，Y 表示羟基，或当Z 为N时，Y 表示氢原子或羟基。
2
7.权利要求6的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中Z 表示CH。
1
8.权利要求7的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中Y 表示羟基。
9.权利要求1的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中环J表示噻唑环。
10.权利要求9的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[化学式4]
是由以下通式(IIb)表示的基团：
[化学式5]
在式中，
R9表示低级烷基。
11.权利要求1的吲哚衍生物，或其药学可接受的盐，所述吲哚衍生物选自：
4-(3-氰基-5,6-二氟吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-5-甲基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-6-氯-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-6-氟-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(6-氯-3-氰基-5-氟-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(7-氰基-1,3-二氧杂芑并[4,5-f]-吲哚-5-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(5-氯-3-氰基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-5-羟基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-4-羟基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-6-羟基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-氰基-4-氟-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸，和
4-(3-氰基-6-异丙基-吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸。
12.包含权利要求1到11任一项的吲哚衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分的黄嘌呤氧化酶抑制药。
13.包含权利要求1到11任一项的吲哚衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
14.权利要求13的药物组合物，其是选自高尿酸血症，痛风石，痛风性关节炎，与高尿酸血症有关的肾障碍，和尿路结石的疾病的预防药或治疗药。
15.权利要求14的药物组合物，其是高尿酸血症的预防药或治疗药。
16.权利要求13的药物组合物，其是血清尿酸值降低药。
17.权利要求13的药物组合物，其是尿酸生成抑制药。
18.权利要求13到17任一项的药物组合物，其包含与至少一种选自秋水仙碱、非甾体抗炎药，甾族化合物和尿碱化剂的药物作为活性成分的进一步组合。
(氮杂)吲哚衍生物及其医药用途
技术领域
[0001] 本发明涉及可用作药物的(氮杂)吲哚衍生物。
背景技术
[0003] 尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。在许多哺乳动物中，与人不同的是，尿酸被肝脏中的尿酸氧化酶(尿酸酶)进一步分解形成尿囊素，其被排泄通过肾。在人中，尿酸排泄的主要途径是肾，其中约三分之二的尿酸在尿中被排泄。其余在粪便中被排泄。当发生尿酸产生过剩或尿酸排泄低下时，引起高尿酸血症。高尿酸血症被分为尿酸产生过剩型，尿酸排泄低下型和它们的混合型。高尿酸血症的这一分类在临床上是重要的。为了减轻治疗药的副作用，根据各分类来选择治疗药(例如，参见非专利文献1)。
[0004] 在尿酸产生过剩型高尿酸血症中，尿中尿酸排泄量增加，当使用尿酸排泄促进药进一步增加尿中尿酸排泄量时，有可能并发尿路结石。因此，原则上，在尿酸产生过剩型中使用尿酸生成抑制药(或有时被称作尿酸合成抑制药，以下简称“尿酸生成抑制药”)。
[0005] 尿酸从饮食由来并经过内源性合成的嘌呤体、最终通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤被产生。别嘌醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂被开发并且在医疗实践中是唯一的尿酸生成抑制药。然而，尽管别嘌醇被报道在高尿酸血症和由其起因的各种疾病中是有效的，但是也报道了严重的副作用，诸如中毒综合征(超敏性脉管炎)，斯-约二氏综合征，剥脱性皮炎，再生不良性贫血，肝功能障碍等等(例如，参见非专利文献2)。作为所述原因之一，已经指出别嘌醇具有核酸类似结构并抑制嘧啶代谢途径(例如，参见非专利文献3)。
[0006] 另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血症中，尿酸排泄低下。已经报道了，当使用别嘌醇时，别嘌醇被代谢成为奥昔嘌醇，其通过与尿酸相同的机构被排泄通过肾，奥昔嘌醇的排泄也低下，并且肝障碍的发病率增加(例如，参见非专利文献4)。因此，原则上，在尿酸排泄低下型中使用尿酸排泄促进药诸如丙磺舒、苯溴马隆等等。然而，这些尿酸排泄促进药还具有诸如胃肠机能紊乱、尿路结石等副作用。特别地，苯溴马隆已知在特异体质患者中可能引起重症肝炎(例如，参见非专利文献5)。
[0007] 因此可以说现有的尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药都对患者具有使用限制性或严重的副作用。因此，迫切希望开发易于使用的高尿酸血症的治疗药。
[0008] 尿酸主要通过肾被排泄，并且迄今为止在一些使用从肾皮质制备的刷状缘膜囊(BBMV)的一些实验中已经考察了在肾中的尿酸动力学(例如，参见非专利文献6和7)。在人体中，已知尿酸自由通过肾脏的肾小球，并且在近球小管中存在尿酸的再吸收和分泌机构(例如，参见非专利文献8)。
[0009] 近年，编码人肾尿酸转运蛋白的基因(SLC22A12)已被鉴定(例如，参见非专利文献9)。由该基因编码的转运蛋白(转运蛋白1，以下简称“URAT1”)是属于OAT家族的12-跨膜型分子。URAT1 mRNA在肾中特异性表达，并且在人肾组织切片上观察到在近球小管管腔侧的URAT1局部化。在使用非洲蟾蜍卵母细胞表达系统的实验中，显示了由URAT1介导的尿酸摄取。另外，可以表明尿酸摄取通过与诸如乳酸、吡嗪甲酸(PZA)、尼克酸等等的有机阴离子进行交换而被转运，并且由URAT1介导的尿酸摄取受到尿酸排泄促进药丙磺舒和苯溴马隆的抑制。因此，正如采用膜囊的实验所预期的，强烈地暗示了URAT1是尿酸/阴离子交换器(urate/anion exchanger)。也就是说，可以表明URAT1是在肾中尿酸再吸收中起重要作用的转运蛋白(例如，参见非专利文献9)。
[0010] 另外，URAT1和疾病之间的关系明朗化。特发性肾性低尿酸血症是一种其中由肾中尿酸动力学异常所导致的尿酸排泄增加和血清尿酸值变低的疾病。已知该疾病通常并发尿路结石或运动后急性肾衰竭。URAT1被确定为是肾性低尿酸血症的致病基因(例如，参见非专利文献9)。上述这些都强烈暗示了URAT1与血中尿酸值的调控有关。
[0012] 在高尿酸血症的治疗中，据报导，作为尿酸生成抑制药的别嘌醇与具有尿酸排泄促进作用的药剂的联合使用比单独使用别嘌醇更强烈地降低了血清尿酸值(例如，参见非专利文献10和11)。因此，当使用单一的现有药剂进行治疗不能发挥足够的效果时，可以预期通过联合使用尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药达到更高的治疗效果。另外，对于尿酸排泄低下型高尿酸血症而言，认为因为尿中尿酸排泄量可以通过血中尿酸值低下而被减少，因此可以减小由于使用尿酸排泄促进药单独治疗所引起的尿路结石的风险。另外，对于混合型高尿酸血症而言，预期到高的治疗效果。因此，预期到既具有尿酸生成抑制作用又具有尿酸排泄促进作用的药剂是高尿酸血症的非常有用的预防药或治疗药。
[0013] 作为既具有黄嘌呤氧化酶抑制作用又具有URAT1抑制作用的化合物，已知有桑色素(morin)，其是一种天然产物(参见，非专利文献12)。另外，作为具有尿酸排泄促进作用的化合物，已知二芳基化合物或二芳基醚化合物(参见专利文献1)。
[0014] 据报导，1-苯基吲哚衍生物具有干细胞分化抑制作用(参见专利文献2-4)。还据报导，1-嘧啶-吲哚衍生物具有钠通道抑制作用(参见专利文献5)。然而，本发明的(氮杂)吲哚衍生物与上述文献中所述的化合物具有不同的构造，并且既未描述也未暗示出其具有黄嘌呤氧化酶抑制作用或可用于预防或治疗与血清尿酸值异常有关的疾病诸如痛风、高尿酸血症等等。
[0015] 专利文献1：特开2000-001431号公报(JPA2000-001431)
[0016] 专利文献2：国际公布2005/007838小册子
[0017] 专利文献3：特开2006-180763号公报(JPA2006-180763)
[0018] 专利文献4：特开2006-204292号公报(JPA2006-204292)
[0019] 专利文献5：国际公布2005/003099小册子
[0020] 非专利文献1：Atsuo Taniguchi和1人，Modern Physician，2004年，24卷，第8期，第1309-1312页
[0021] 非专利文献2：Kazuhide Ogino和2人，Nihon Rinsho(JapanClinical)，2003年，61卷增刊号1，第197-201页
[0022] 非专利文献3：Hideki Horiuchi和6人，Life Science，2000年，66卷，第21期，第2051-2070页
[0023] 非专利文献4：Hisashi Yamanaka和2人，Konyosankessyo to Tsufu(高尿酸血症和痛风)，Medical Review Co.出版，1994年，2卷，第1期，第103-111页
[0024] 非专利文献5：Konyosankessyo，tsufu no Chiryo guidelinesakuseiiinkai编(高尿酸血症和痛风的治疗方针制作委员会)，Theguideline for the treatment of hyperuricemia and gout(高尿酸血症和痛风的治疗方针)，第1版，Nihon tsuhu kakusan taisya gakkai(日本痛风和核酸代谢学会)发行，2002年，第32-33页
[0025] 非专利文献6：Francoise Roch-Ramel和2人，Am.J.Physiol.，1994年，266卷(Renal Fluid Electrolyte Physiol.，卷35)，F797-F805
[0026] 非专利文献7：Francoise Roch-Ramel和2人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997年，280卷，第839-845页
[0027] 非专利文献8：Hiroaki Kimura和3人，Nihon rinsyo(日本临床)，2003年，61卷增刊号1，第119-123页
[0028] 非专利文献9：Atsushi Enomoto和18人，Nature，2002年，417卷，第447-452页[0029] 非专利文献10：S Takahashi和5人，Ann.Rheum.Dis.，2003年，62卷，第572-575页
[0030] 非专利文献11：M.D.Feher和4人，Rheumatology，2003年，42卷，第321-325页[0031] 非专利文献12：Zhifeng Yu和2人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2006年，316卷，第169-175页
[0032] 发明公开
[0033] 本发明要解决的课题
[0034] 本发明提供了具有尿酸生成抑制作用的、与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药。
[0035] 解决技术问题的技术方案
[0036] 本发明人锐意研究以解决上述问题。结果，发现了由以下通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物显示优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用，显著降低血清尿酸值，因此可作为与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药，从而构成了本发明的基础。
[0037] 也就是说，本发明涉及：
[0038] 由以下通式表示的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐：
[0039] [化学式1]
[0040]
[0041] 其中T表示硝基，氰基或三氟甲基；
[0042] 环J表示芳基环或杂芳基环；
[0043] Q表示羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(二)(低级烷基)氨基甲酰基，磺基，氨磺酰基或5-四唑基；
[0044] Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，硝基，任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同；
[0045] X1，X2和X3独立地表示CR2或N，条件是所有的X1，X2和X3不同时表示N，并且当存2 2
在两个或更多个R 时，则这些R 任选地彼此相同或不同；和
在两个或更多个R 时，则这些R 任选地彼此相同或不同；和
[0046] R1和R2独立地表示卤素原子，氰基，全氟(低级烷基)，-AA，-A-D-E-G或-N(-D-E-G)2，条件是两个(-D-E-G)任选地彼此不同；或者条件是当存在与相邻原子结1 2 2 1 2 2
合的R 和R 或两个R 时，这些R 和R 或两个R 任选地结合在一起形成环；
合的R 和R 或两个R 时，这些R 和R 或两个R 任选地结合在一起形成环；
[0047] 在上式中，AA表示氢原子，羟基，硫醇，-CHO，羧基，-CONHR3，-NHR3，-N(R3)3 4 3
CHO，-N(R)CONHR 或-SO2NHR ；
CHO，-N(R)CONHR 或-SO2NHR ；
[0048] A表示直接键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R3)-，-SO2-，-SO2N(R3)-，-N(R3)-，-N(3 3 3 3 4 3 4
R)CO-，-N(R)COO-，-N(R)SO2-或-N(R)CONR-，其中R 和R 独立地表示氢原子或低级烷基；
R)CO-，-N(R)COO-，-N(R)SO2-或-N(R)CONR-，其中R 和R 独立地表示氢原子或低级烷基；
[0049] D表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，条件是D任选进一步被-E-G取代；
[0050] E表示直接键，-O-，-N(R5)-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R5)-，-SO2-，-SO2N(R5)-，-N(5 5 5 5 6 5 6
R)CO-，-N(R)COO-，-N(R)SO2-或-N(R)CON(R)-，条件是R 和R 独立地表示氢原子或低级烷基；和
R)CO-，-N(R)COO-，-N(R)SO2-或-N(R)CON(R)-，条件是R 和R 独立地表示氢原子或低级烷基；和
[0051] G表示氢原子，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的环烷基(低级烷基)，任选被取代的杂环烷基(低级烷基)，任选被取代的芳基(低级烷基)或任选被取代的杂芳基(低级烷基)，条件是当G是氢原子时，E是5 5 5 5 6 5
直接键，-O-，-N(R)-，-S-，-COO-，-CON(R)-，-N(R)CO-，-N(R)CON(R)-或-SO2N(R)-时，
5 6
或者G任选地与R 和R 结合在一起形成环；
直接键，-O-，-N(R)-，-S-，-COO-，-CON(R)-，-N(R)CO-，-N(R)CON(R)-或-SO2N(R)-时，
5 6
或者G任选地与R 和R 结合在一起形成环；
[0052] 上述[1]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1，X23 2 2 2
和X 独立地表示CR，条件是当存在两个或更多个R 时，这些R 任选地彼此相同或不同；
和X 独立地表示CR，条件是当存在两个或更多个R 时，这些R 任选地彼此相同或不同；
[0053] 上述[1]或[2]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中T表示氰基；
[0054] 上述[1]到[3]任一项的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Q表示羧基；
[0055] 上述[1]到[4]任一项的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Y表示氢原子，羟基或卤素原子；
[0056] 上述[5]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Y表示羟基；
[0057] 上述[1]到[6]任一项的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中环J表示苯环；
[0058] 上述[4]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[0059] [化学式2]
[0060]
[0061] 是由以下通式(IIa)表示的基团：
[0062] [化学式3]
[0063]
[0064] 在式中，1 2 3 7
[0065] Z，Z 和Z 独立地表示CR 或N；和1 7
[0066] Y 和R 独立地表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，低级烷基或低级烷氧基，条件是7 7
当存在两个或更多个R 时，这些R 任选地彼此相同或不同；
1
当存在两个或更多个R 时，这些R 任选地彼此相同或不同；
1
[0067] 上述[8]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Z 和3 2 8
Z 表示CH，和Z 表示CR 或N；和
1 8
Z 表示CH，和Z 表示CR 或N；和
1 8
[0068] Y 和R 独立地表示氢原子，羟基或卤素原子；
[0069] 上述[4]到[6]任一项的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中环J表示在环中含1-3个不同的或相同的选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5元杂芳基环，条件是氧原子和硫原子彼此不紧挨着存在；和Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同；
[0070] 上述[10]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[0071] [化学式4]
[0072]
[0073] 是由以下通式(IIb)表示的基团：
[0074] [化学式5]
[0075]
[0076] 在式中，
[0077] Z4，Z5和Z7表示氧原子，氮原子，硫原子或CR9，条件是Z4和Z5二者不同时是选自氧9
原子和硫原子的原子，其中R 表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，低级烷基或低级烷氧基，
9 9 6 4 5
条件是当存在两个或更多个R 时，这些R 任选地彼此相同或不同；Z 表示碳原子；和Z，Z，
6 7
Z 和Z 与羧基所连接的碳原子连接在一起形成5元杂芳基环；
原子和硫原子的原子，其中R 表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，低级烷基或低级烷氧基，
9 9 6 4 5
条件是当存在两个或更多个R 时，这些R 任选地彼此相同或不同；Z 表示碳原子；和Z，Z，
6 7
Z 和Z 与羧基所连接的碳原子连接在一起形成5元杂芳基环；
[0078] 上述[4]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[0079] [化学式6]
[0080]
[0081] 是由以下通式(IId)表示的基团：
[0082] [化学式7]
[0083]
[0084] R1表示氢原子；X1表示CR10，其中R10表示低级烷基或-O-(低级烷基)-；X2表示11 11 3
CR ，其中R 表示卤素原子或低级烷基；和X 表示CH；
CR ，其中R 表示卤素原子或低级烷基；和X 表示CH；
[0085] 上述[12]的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1011
表示甲基或甲氧基；和R 表示氟原子，氯原子或甲基。
表示甲基或甲氧基；和R 表示氟原子，氯原子或甲基。
[0086] 包含上述[1]到[13]任一项的(氮杂)吲哚衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分的黄嘌呤氧化酶抑制药；
[0087] 包含上述[1]到[13]任一项的(氮杂)吲哚衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物；
[0088] 上述[15]的药物组合物，其是选自高尿酸血症，痛风石，痛风性关节炎，与高尿酸血症有关的肾障碍和尿路结石的疾病的预防药或治疗药；
[0089] 上述[16]的药物组合物，其是高尿酸血症的预防药或治疗药；
[0090] 上述[15]的药物组合物，其是血清尿酸值降低药。
[0091] 上述[15]的药物组合物，其是尿酸生成抑制药。
[0093] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，各术语具有以下含义。
[0094] 术语“卤素原子”是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
[0095] 术语“低级”是指含最多6个碳原子的直链或支链的烃基。例如，作为低级烷基，可举例说明甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等等，作为低级烯基，可举例说明乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基烯丙基等等，和作为低级炔基，可举例说明乙炔基，2-丙炔基等等。作为低级亚烷基，可举例说明亚甲基，甲基亚甲基，二甲基亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙基，
2-甲基亚乙基，丙烷-1，3-二基，1-甲基丙烷-1，3-二基，1，1-二甲基丙烷-1，3-二基，
2-甲基丙烷-1，3-二基，2，2-二甲基丙烷-1，3-二基，3-甲基丙烷-1，3-二基，3，3-二甲基丙烷-1，3-二基，丁烷-1，4-二基，1-甲基丁烷-1，4-二基，1，1-二甲基丁烷-1，4-二基，2，
2-二甲基丁烷-1，4-二基，3，3-二甲基丁烷-1，4-二基，4-甲基丁烷-1，4-二基，4，4-二甲基丁烷-1，4-二基，戊烷-1，5-二基，1-甲基戊烷-1，5-二基，2-甲基戊烷-1，5-二基，
3-甲基戊烷-1，5-二基，4-甲基戊烷-1，5-二基，5-甲基戊烷-1，5-二基，己烷-1，5-二基等等，作为低级亚烯基，可举例说明亚乙烯基，丙烯-1，3-二基，1-丁烯-1，4-二基，2-丁烯-1，4-二基，1，3-丁二烯-1，4-二基，1-戊烯-1，5-二基，2-戊烯-1，5-二基，1，3-戊二烯-1，5-二基，1-己烯-1，6-二基，2-己烯-1，6-二基，3-己烯-1，6-二基，1，3-己二烯-1，6-二基，1，3，5-己三烯-1，6-二基等等，和作为低级亚炔基，可举例说明亚乙炔基，
2-亚丙炔基等等。作为低级烷氧基，可举例说明甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，异戊基氧基，新戊基氧基，叔戊基氧基，己基氧基等等，和作为低级烷氧基羰基，可举例说明甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，异戊基氧基羰基，新戊基氧基羰基，叔戊基氧基羰基，己基氧基羰基等等。
2-甲基亚乙基，丙烷-1，3-二基，1-甲基丙烷-1，3-二基，1，1-二甲基丙烷-1，3-二基，
2-甲基丙烷-1，3-二基，2，2-二甲基丙烷-1，3-二基，3-甲基丙烷-1，3-二基，3，3-二甲基丙烷-1，3-二基，丁烷-1，4-二基，1-甲基丁烷-1，4-二基，1，1-二甲基丁烷-1，4-二基，2，
2-二甲基丁烷-1，4-二基，3，3-二甲基丁烷-1，4-二基，4-甲基丁烷-1，4-二基，4，4-二甲基丁烷-1，4-二基，戊烷-1，5-二基，1-甲基戊烷-1，5-二基，2-甲基戊烷-1，5-二基，
3-甲基戊烷-1，5-二基，4-甲基戊烷-1，5-二基，5-甲基戊烷-1，5-二基，己烷-1，5-二基等等，作为低级亚烯基，可举例说明亚乙烯基，丙烯-1，3-二基，1-丁烯-1，4-二基，2-丁烯-1，4-二基，1，3-丁二烯-1，4-二基，1-戊烯-1，5-二基，2-戊烯-1，5-二基，1，3-戊二烯-1，5-二基，1-己烯-1，6-二基，2-己烯-1，6-二基，3-己烯-1，6-二基，1，3-己二烯-1，6-二基，1，3，5-己三烯-1，6-二基等等，和作为低级亚炔基，可举例说明亚乙炔基，
2-亚丙炔基等等。作为低级烷氧基，可举例说明甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，异戊基氧基，新戊基氧基，叔戊基氧基，己基氧基等等，和作为低级烷氧基羰基，可举例说明甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，异戊基氧基羰基，新戊基氧基羰基，叔戊基氧基羰基，己基氧基羰基等等。
[0096] 术语“全氟(低级烷基)”是指被氟原子取代的上述低级烷基，优选被1-3个氟原子取代的甲基或被1-5个氟原子取代的乙基。
[0097] 术语“环烷基”是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基，和术语“亚环烷基”是指由上述环烷基得到的二价基团。
[0098] 术语“杂环烷基”是指在环中含有任何1或2个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子并任选地具有1或2个氧代基团的3到8元脂族单环烃基，诸如氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，4-吗啉基，2-吗啉基，硫代吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吡咯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基等等，或与苯环稠合的上述定义的5到6元脂族单环烃基，例如，1，3-二氧代异吲哚-2-基等等，和术语“亚杂环烷基”是指由上述杂环烷基得到的二价基团。
[0099] 术语“芳基”是指苯基或萘基，和术语“亚芳基”是指由上述芳基得到的二价基团。
[0100] 术语“环烷基(低级烷基)”是指被上述环烷基取代的上述的低级烷基，术语“杂环烷基(低级烷基)”是指被上述杂环烷基取代的上述的低级烷基，术语“芳基(低级烷基)”是指被上述芳基取代的上述的低级烷基，术语“杂芳基(低级烷基)”是指被上述杂芳基取代的上述的低级烷基。任选被取代的环烷基(低级烷基)的取代基可位于环烷基或低级烷基上。关于任选被取代的杂环烷基(低级烷基)，任选被取代的芳基(低级烷基)和任选被取代的杂芳基(低级烷基)，情况类似。
[0101] 术语“杂芳基”是指在环中含有任何的1-4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其得自噻唑，恶唑，异噻唑，异恶唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，恶二唑，噻二唑，三唑，四唑，呋咱等等，或者是与含有任何1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的6元环稠合的5或6元芳族杂环基团，其得自吲哚，异吲哚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，苯并恶唑，苯并噻唑，苯并异恶唑，苯并异噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，酞嗪，喹喔啉，喹唑啉，噌啉(sinoline)，中氮茚，萘啶，蝶啶等等，以及术语“亚杂芳基”是指由上述杂芳基得到的二价基团。
[0102] 术语“任选被取代的”是指其可具有相同或不同的1-3个取代基。
[0103] 作为任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环烷基的取代基，可举例说明，例如，氟原子，1 1
全氟(低级烷基)，-OW，-SW，羧基，磺基，低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰
2 2 3 4 2 4 2 3 2 3 2 3 5
基，-OCOW，-N(W)COW，-OCOOW，-N(W)COOW，-NHC(＝NH)-NWW，-NWW，-CONWW，-N(W)
6 7 2 5 2 3 4
CONWW，-N(W)SO2W，-SO2NWW，-SO2W ；芳基，其可具有任何1-3个选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的基团；和杂芳基，其可具有任何1-3个选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的基团。作为Y中的任选被取代的低级烷基的取代基，优选氟原子，全氟(低级烷基)，低级烷基，羟基和低级烷氧基。
全氟(低级烷基)，-OW，-SW，羧基，磺基，低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰
2 2 3 4 2 4 2 3 2 3 2 3 5
基，-OCOW，-N(W)COW，-OCOOW，-N(W)COOW，-NHC(＝NH)-NWW，-NWW，-CONWW，-N(W)
6 7 2 5 2 3 4
CONWW，-N(W)SO2W，-SO2NWW，-SO2W ；芳基，其可具有任何1-3个选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的基团；和杂芳基，其可具有任何1-3个选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的基团。作为Y中的任选被取代的低级烷基的取代基，优选氟原子，全氟(低级烷基)，低级烷基，羟基和低级烷氧基。
[0104] 作为任选被取代的低级烷氧基的取代基，优选氟原子，全氟(低级烷基)，低级烷基，羟基和低级烷氧基。
[0105] 作为任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基的取代基，可举例说明，例8 8
如，卤素原子，全氟(低级烷基)，氰基，硝基，-OW，-SW，羧基，低级烷基，低级烷
2 2 3 4 2 4
基磺 酰 基，低 级 烷氧 基 羰基，-OCOW，-N(W)COW，-OCOOW，-N(W)COOW，-NHC( ＝
2 3 2 3 2 3 5 6 7 2 5 2 3 4
NH)-WW，-NWW，-CONWW，-N(W)CONWW，-N(W)SO2W，-SO2NWW，-SO2W ；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基；和杂芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基。
如，卤素原子，全氟(低级烷基)，氰基，硝基，-OW，-SW，羧基，低级烷基，低级烷
2 2 3 4 2 4
基磺 酰 基，低 级 烷氧 基 羰基，-OCOW，-N(W)COW，-OCOOW，-N(W)COOW，-NHC( ＝
2 3 2 3 2 3 5 6 7 2 5 2 3 4
NH)-WW，-NWW，-CONWW，-N(W)CONWW，-N(W)SO2W，-SO2NWW，-SO2W ；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基；和杂芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基。
[0106] 在上述定义中，W1表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，烷基，低级烷氧基和三氟甲基；芳基(低级烷基)；
或含2-6个碳原子的低级烷基，其具有选自氨基、一(二)(低级烷基)氨基和低级烷基磺
1 1
酰胺的基团，条件是与W 结合的氧原子或硫原子和W 中的氮原子与不同的碳原子结合；
或含2-6个碳原子的低级烷基，其具有选自氨基、一(二)(低级烷基)氨基和低级烷基磺
1 1
酰胺的基团，条件是与W 结合的氧原子或硫原子和W 中的氮原子与不同的碳原子结合；
[0107] W2，W3，W5，W6和W7独立地表示氢原子，低级烷基，芳基(低级烷基)，或者W2和W3，5 6 6 7
以及W 和W，或者W 和W 可形成含有有结合氮原子的脂环氨基；
以及W 和W，或者W 和W 可形成含有有结合氮原子的脂环氨基；
[0108] W4表示低级烷基，或者W2和W4可形成含有结合氮原子的脂环氨基；
[0109] 和W8表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，烷基，低级烷氧基和三氟甲基；芳基(低级烷基)；或含2-6个碳原子的低级烷基，其具有选自氨基、一(二)(低级烷基)氨基和低级烷基磺酰胺的基团，条8 8
件是与W 结合的氧原子或硫原子以及W 中的氮原子与不同的碳原子结合并且当在芳基环
8 8
中的相邻碳原子上存在两个-OW 时，这些W 可结合在一起分别形成可被1或2个氟原子取代的亚甲基链或可被1-4个氟原子取代的亚乙基链。
件是与W 结合的氧原子或硫原子以及W 中的氮原子与不同的碳原子结合并且当在芳基环
8 8
中的相邻碳原子上存在两个-OW 时，这些W 可结合在一起分别形成可被1或2个氟原子取代的亚甲基链或可被1-4个氟原子取代的亚乙基链。
[0110] 术语“一(二)(低级烷基)氨基”是指被上述低级烷基一取代或二取代的氨基，和术语“一(二)(低级烷基)氨基甲酰基”是指被上述低级烷基一取代或二取代的氨基甲酰基。在被二取代的基团中的两个低级烷基可彼此不同。
[0111] 术语“脂环氨基”是指除了在环中的结合位置处的氮原子以外任选地具有选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3-8元环状氨基，诸如氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，4-吗啉基，硫代吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，1-吡咯基等等，任选地具有1或
2个氧代基团和任选地在环中具有1或2个双键，例如，2-氧代-1-吡咯烷基等等。
2个氧代基团和任选地在环中具有1或2个双键，例如，2-氧代-1-吡咯烷基等等。
[0112] 环G与R5或R6，或者R1和R2，或者两个R2任选地结合在一起以形成任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环烷基，其各自可分别在环上具有1到3个氧代基团和在环内具有1或2个双键。
[0113] 在所示式(I)中，作为R1，优选卤素原子，氰基，氢原子，羟基，-O-(任选被取代的低级烷基)，任选被取代的低级烷基，任选被取代的芳基等等，更优选卤素原子，氢原子，羟1 2 2
基，低级烷氧基，低级烷基等等。在X 或X 中，作为CR，优选卤素原子，氰基，三氟甲基，氢原子，羟基，羧基，一(二)(低级烷基)氨基，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，环烷基，环烷基(低级烷氧基)，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-O-(任
3
选被取代的低级烷基)，-CO-(任选被取代的杂环烷基)，-CON(R)-(任选被取代的低级烷
3 5
基)，-N(R)SO2-(低级烷基)，-O-(低级亚烷基)-N(R)COO-(任选被取代的低级烷基)，其
3 5
中R 和R 的含义与上述[1]中的含义相同，等等，更优选卤素原子，氢原子，羟基，低级烷
3
基，低级烷氧基等等；和在X 中，优选卤素原子，氢原子，低级烷基等等，更优选卤素原子或氢原子。
基，低级烷氧基，低级烷基等等。在X 或X 中，作为CR，优选卤素原子，氰基，三氟甲基，氢原子，羟基，羧基，一(二)(低级烷基)氨基，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，环烷基，环烷基(低级烷氧基)，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，-O-(任
3
选被取代的低级烷基)，-CO-(任选被取代的杂环烷基)，-CON(R)-(任选被取代的低级烷
3 5
基)，-N(R)SO2-(低级烷基)，-O-(低级亚烷基)-N(R)COO-(任选被取代的低级烷基)，其
3 5
中R 和R 的含义与上述[1]中的含义相同，等等，更优选卤素原子，氢原子，羟基，低级烷
3
基，低级烷氧基等等；和在X 中，优选卤素原子，氢原子，低级烷基等等，更优选卤素原子或氢原子。
[0114] 在由通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，在由上式(II)表示的基团是由下式C 1 2 2 1(IIc)表示的基团时，其中Q 表示羧基或5-四唑基；X 和X 独立地表示CR ；并且在R 和
2
两个R 中，它们中任意两个表示氢原子，并且另外一个表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)，卤素原子，氰基或低级烷氧基，作为Y，优选羟基，氨基，卤素原子，硝基，任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此不同，和更优选是羟基或氨基。
2
两个R 中，它们中任意两个表示氢原子，并且另外一个表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)，卤素原子，氰基或低级烷氧基，作为Y，优选羟基，氨基，卤素原子，硝基，任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此不同，和更优选是羟基或氨基。
[0115] [化学式8]
[0116]
[0117] 本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物的优选化合物还具有URAT1抑制作用。因此，这种化合物除了发挥尿酸生成抑制作用之外还发挥尿酸排泄促进作用，显示了优异的血清尿酸值降低作用。作为还具有URAT1抑制作用的化合物，可举例说明，例如，由以下通式(IA)表示的吲哚衍生物。
[0118] [化学式9]
[0119]
[0120] 在式中，R1的定义与上述定义相同。
[0121] 在其它方面，作为还具有URAT1抑制作用并发挥优异的药代动力学的优选化合物，可举例说明，例如，由以下通式(IB)表示的吲哚衍生物。
[0122] [化学式10]
[0123]
[0124] 在式中，R2b表示低级烷基或低级烷氧基，优选甲基或甲氧基。R2c表示卤素原子或低级烷基，优选氟原子，氯原子或甲基。
[0125] 本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物可例如通过下文所述的方法或其类似方法、或通过文献中所述的方法或其类似方法等等来制备。另外，当保护基是必要时，可根据一般方法组合进行保护基的引入和脱保护的操作
[0126] [合成方法1]
[0127] [化学式11]
[0128]
[0129] 在式中，L表示卤素原子，以及T，环J，Q，Y，X1-X3和R1的定义与上述定义相同。
[0130] 过程1
[0131] 本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物可通过化合物(2)和化合物(3)在惰性溶剂中或者在无任何溶剂下，在碱存在下，进行偶合反应，并任选地除去保护基来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷，二甲基亚砜，1，2-二乙氧基乙烷，1，4-二氧杂环己烷，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0132] 本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物还可通过化合物(2)和化合物(3)在惰性溶剂中，在碱、催化量的碘化铜和配体存在下，进行偶合反应，并任选地除去保护基来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷，二甲基亚砜，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯等等。作为配体，可举例说明，N，N-二甲基亚乙基二胺，(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺，(1S，2S)-(+)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺，脯氨酸，N，N-二甲基氨基甘氨酸等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0133] 上述反应还可通过以下的文献(a)中所述的方法进行。
[0134] (a)Hui Zhang，；Qian Cai，；和Dawei Ma，J.Org.Chem，70卷，第13期，2005，5173。
[0135] [化学式12]
[0136]
[0137] 在式中，Ra表示氢原子或低级烷基，条件是两个Ra可不同并且两个Ra可结合在一1 3 1
起形成环，以及T，环J，Q，Y，X-X 和R 的定义与上述定义相同。
起形成环，以及T，环J，Q，Y，X-X 和R 的定义与上述定义相同。
[0138] 过程2
[0139] 本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物还可通过化合物(2)和化合物(4)在惰性溶剂中，在碱和催化量的乙酸铜存在下，进行偶合反应，并任选地除去保护基来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0140] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，还可通过例如合成方法2制备其中Q表示羧基的化合物(Ia)。
[0141] [合成方法2]
[0142] [化学式13]
[0143]
[0144] 在式中，T，环J，Y，X1-X3和R1的定义与上述定义相同。
[0145] 过程3
[0146] 本发明的(氮杂)吲哚衍生物(Ia)还可通过使醛化合物(5)与氧化剂在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，二氯甲烷，1，4-二氧杂环己烷，乙腈，丙酮，己烷，环己烷，叔丁醇，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等等。作为氧化剂，可举例说明，高锰酸钾，高锰酸钡，氧化银等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0147] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，还可通过例如合成方法3制备其中T表示氰基的化合物(Ib)。
[0148] [合成方法3]
[0149] [化学式14]
[0150]1 3 1
[0151] 在式中，环J，Q，Y，X-X 和R 的定义与上述定义相同。
[0152] 过程4
[0153] 醛化合物(7)可通过使化合物(6)在惰性溶剂中，在N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯存在下经历甲酰化来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，它们的混合溶剂等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[0154] 过程5
[0155] 本发明的(氮杂)吲哚衍生物(Ib)还可通过使用羟胺或其盐酸盐，在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下，在缩合剂存在或不存在下，使醛化合物(7)经历氰化反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，N-甲基吡咯烷酮，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯，碳酸钾，碳酸钠等等。作为缩合剂，可举例说明，醋酐，二氯亚砜，五氯化磷，N，N’-二环己基碳二亚胺，N，N’-羰基二咪唑等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[0156] 上述的氰化反应还可通过使醛化合物(7)和羟胺或其盐酸盐与甲酸钠在甲酸溶剂中反应来进行。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[0157] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，还可通过例如合成方1 2 3
法4制备其中R 或R 表示A-D-E-G(条件是A表示-O-，-S-或-N(R)-)或-N(-D-E-G)2(条
3
件是D表示低级亚烷基，且E，G和R 的定义与上述定义相同)的化合物(Ic)。在合成方法
1 A A 1 3
4中，例如，使用其中R 表示-O-D-E-G(其中D 表示低级亚烷基)；X-X 表示CH的例子进行说明。
法4制备其中R 或R 表示A-D-E-G(条件是A表示-O-，-S-或-N(R)-)或-N(-D-E-G)2(条
3
件是D表示低级亚烷基，且E，G和R 的定义与上述定义相同)的化合物(Ic)。在合成方法
1 A A 1 3
4中，例如，使用其中R 表示-O-D-E-G(其中D 表示低级亚烷基)；X-X 表示CH的例子进行说明。
[0158] [合成方法4]
[0159] [化学式15]
[0160]
[0161] 在式中，L2表示卤素原子，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，以及AD，E，G，T，环J，Q和Y的定义与上述定义相同。
[0162] 过程6-1
[0163] 本发明的(氮杂)吲哚衍生物(Ic)还可通过使用化合物(9)，在惰性溶剂中，在碱存在下，和任选地在相转移催化剂存在下，将羟基吲哚化合物(8)进行烷基化来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯，二氯甲烷，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等有机碱。作为相转移催化剂，可举例说明，四正丁基氯化铵，四正丁基溴化铵，18-冠-6等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0164] [化学式16]
[0165]A
[0166] 在式中，D，E，G，T，环J，Q和Y的定义与上述定义相同。
[0167] 过程6-2
[0168] 本发明的(氮杂)吲哚衍生物(Ic)还可使用羟基化合物(11)，在惰性溶剂中，在缩合剂和磷化合物存在下，将化合物(10)进行烷基化来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯，二氯甲烷，它们的混合溶剂等等。作为缩合剂，可举例说明，偶氮二羧酸乙酯，偶氮二羧酸异丙酯，1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等等。作为磷化合物，可举例说明三苯基膦等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。1 2
[0169] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，其中R 或R 表示-A-D-E-G(条件是A表示直接键和D表示任选被取代的亚烯基(条件是双键紧挨着A存在)、任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，以及E和G的定义与上述定义相同)1
的化合物(Id)还可通过例如合成方法5来制备。在合成方法5中，例如，使用其中R 表B B B B
示-A-D-E-G(其中A 表示直接键，D 表示任选被取代的亚烯基、任选被取代的亚芳基或任
1 3
选被取代的亚杂芳基)；和X-X 表示CH的例子进行说明。
的化合物(Id)还可通过例如合成方法5来制备。在合成方法5中，例如，使用其中R 表B B B B
示-A-D-E-G(其中A 表示直接键，D 表示任选被取代的亚烯基、任选被取代的亚芳基或任
1 3
选被取代的亚杂芳基)；和X-X 表示CH的例子进行说明。
[0170] [合成方法5]
[0171] [化学式17]
[0172]
[0173] 在式中，L4表示卤素原子或三氟甲磺酰基，DB表示任选被取代的低级亚烯基、任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，以及E，G，T，环J，Q和Y的定义与上述定义相同。
[0174] 过程7[方法1]
[0175] 本发明的(氮杂)吲哚衍生物(Id)还可使用相应的芳基硼酸试剂或杂芳基硼酸试剂，在惰性溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，进行化合物(12)的Suzuki-Miyaura偶合来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠，甲醇钠，氟化钾，氟化铯，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等等。作为钯催化剂，可举例说明，四(三苯基膦)钯，二氯二(三苯基膦)钯，[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0176] 过程7[方法2]
[0177] 本发明的(氮杂)吲哚衍生物(Id)还可使用相应的烯，在惰性溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，进行化合物(12)的Mizorogi-Heck反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等等。作为钯催化剂，可举例说明，乙酸钯，氯化钯，四(三苯基膦)钯，二氯二(三苯基膦)钯，[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯等等。另外，该反应还可根据钯催化剂的类型而异使用配体来进行，并且，作为配体，可举例说明，三苯基膦，三-邻甲苯基膦，三叔丁基膦四氟硼酸盐等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0178] 过程7(方法1)的芳基化或杂芳基化反应还可通过例如以下文献(b)-(f)中所述的方法进行。
[0179] (b)Anderson，K.W.；Buchwald，S.L.Angew Chem，Int Ed.2005，44(38)，6173-6177。
[0180] (c)Appukkuttan，P.；Van Der Eycken，E.等人，Synlett 2005，(1)，127-133。
[0181] (d)Wang，W.；Xiong，C等人，Tetrahedron Lett.2001，42(44)，7717-7719。
[0182] (e)Yang，Y.；Martin，A.R.Synth Commun 1992，22(12)，1757-1762。
[0183] (f)Billingsley，K.L.；Anderson，K.W.；Buchwald，S.L.Angew Chem，Int Ed2006，45(21)，3484-3488。
[0184] 过程7(方法2)的烯基化反应还可通过例如以下文献(g)-(i)中所述的方法进行。
[0185] (g)Hassner，A.；Loew，D.等人，J Org Chem.1984，49(14)，2546。
[0186] (h)Leclerc，J.-P.；Andre，M.等人，J Org Chem.2006，71(4)，1711-1714。
[0187] (i)Harrison，C.-A.；Jackson，P.M.等人，J Chem Soc，Perkin Trans 1，1995，(9)，1131-1136。
[0188] 在上述过程中所用的原材料(2)中，其中T表示氰基的化合物(2a)可以是市售的，或者通过已知方法或其类似方法制备。另外，其可根据以下方法或其类似方法等制备。
[0189] [化学式18]
[0190]
[0191] 在式中，L5表示卤素原子，X1-X3和R1的定义与上述定义相同。
[0192] 过程8
[0193] 酰胺化合物(15)可使用添加剂诸如1-羟基苯并三唑等等，在惰性溶剂中，在缩合剂存在或不存在下，在碱存在或不存在下，使羧酸化合物(14)和氨经历酰胺化来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，它们的混合溶剂等等。作为缩合剂，可举例说明，醋酐，二氯亚砜，草酰氯，N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺及其盐酸盐，二苯基磷酰叠氮化物等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[0194] 过程9
[0195] 腈化合物(2a)还可通过在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，使酰胺化合物(15)脱水来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，它们的混合溶剂等等。作为脱水剂，可举例说明，醋酐，二氯亚砜，磷酰氯，甲磺酰基咪唑，对甲苯磺酰氯，N，N’-二环己基碳二亚胺，五氧化二磷，三光气等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[0196] 过程10
[0197] 醛化合物(17)还可通过与上述过程4中所述的类似方法使化合物(16)经历甲酰化反应来制备。
[0198] 过程11
[0199] 腈化合物(2a)还可通过与上述过程5中所述的类似方法使醛化合物(17)经历氰化反应来制备。
[0200] 过程12
[0201] 卤代化合物(18)可通过在惰性溶剂中，在卤化剂存在下，使化合物(16)经历卤化反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，乙酸，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，它们的混合溶剂等等。作为卤化剂，可举例说明，溴，N-溴代琥珀酰亚胺，溴化吡啶全溴化物，碘等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[0202] 过程13
[0203] 腈化合物(2a)还可通过在惰性溶剂中，在氰化试剂、碱和钯催化剂存在下，使卤代化合物(18)经历氰化反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，水，它们的混合溶剂等等。作为氰化试剂，可举例说明，氰化钠，氰化钾，氰化铜，氰化锌，三甲基甲硅烷基氰化物。作为碱，可举例说明，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠，甲醇钠，氟化钾，氟化铯，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等等。作为钯催化剂，可举例说明，四(三苯基膦)钯，二氯二(三苯基膦)钯，[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
[0204] 过程13的氰化反应还可通过例如在以下文献(j)中所述的方法或其类似方法等等进行。
[0205] (j)Sakamoto，T.；Ohsawa，K.；J Chem Soc，Perkin Trans 11999，(16)，2323-2326。
[0206] 在上述过程中使用的原材料(16)可以是市售的，或者通过例如在以下文献(k)-(n)中所述方法或其类似方法等制备。
[0207] (k)Rege，Pankaj D.；Tian，Yuan；Corey，E.J.Organic Letters，2006，8(14)，3117-3120。
[0208] (l)Wang，Jianji；Soundarajan，Nachimuthu；等人，Tetrahedron Letters，2005，46(6)，907-910。
[0209] (m)Cacchi，Sandro；Fabrizi，Giancarlo；Parisi，Luca M.OrganicLetters，2003，5(21)，3843-3846。
[0210] (n)Bosco，Marcella；Dalpozzo，Renato；Bartoli，等人，Journal of theChemical Society，Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry，1991，(5)，657-63。
[0211] 另外，原材料(16)还可根据以下的合成方法6中所示的方法或其类似方法等制备。
[0212] [合成方法6]
[0213] [化学式19]
[0214]
[0215] 在式中，X1-X3和R1的定义与上述定义相同。
[0216] 过程14
[0217] 吲哚化合物(16)还可通过使用金属催化剂，在常压或加压下，在氢气气氛下，在惰性溶剂中，使硝基苯衍生物(19)或(20)发生反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，甲醇，乙醇，正丁醇，乙酸，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水，它们的混合溶剂等等。作为金属催化剂，可举例说明，钯碳，铑碳，氧化铂(IV)等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为1小时到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[0218] 作为在本发明中要使用的保护基，可以使用有机反应中一般使用的各种保护基。例如，作为羟基的保护基，除了对甲氧基苄基，苄基，甲氧基甲基，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，烯丙基等等之外，当两个羟基相邻时，可举例说明，异丙叉基，环戊叉基，环己叉基等等。作为硫醇基的保护基，可举例说明，对甲氧基苄基，苄基，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，苄氧羰基等等。作为氨基的保护基，可举例说明，苄氧羰基，叔丁氧羰基，苄基，对甲氧基苄基，三氟乙酰基，乙酰基，邻苯二甲酰基等等。
作为羧基的保护基，可举例说明，甲基，乙基，苄基，叔丁基二甲基甲硅烷基，烯丙基等等。
作为羧基的保护基，可举例说明，甲基，乙基，苄基，叔丁基二甲基甲硅烷基，烯丙基等等。
[0219] 本发明的由以上通式(I)表示的化合物可以通过常规分离技术诸如分步重结晶，色谱纯化，溶剂提取，固相提取等进行分离或纯化。
[0220] 本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物可以常规方式被转化为其药学可接受的盐。作为这种盐，可举例说明，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，与有机酸诸如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成盐，无机盐诸如钠盐，钾盐，镁盐，锌盐，锂盐，铝盐等等，与有机胺诸如N-甲基-D-葡糖胺、N，N’-二苄基亚乙二胺、2-氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸、哌啶(piperadine)、胆碱、二乙胺、4-苯基环己烷等形成的盐。
[0221] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，在具有不饱和键的化合物中，具有两种几何异构体，即顺式(Z)构型的化合物和反式(E)构型的化合物。在本发明中，可以使用任何一种化合物，也可使用其混合物。
[0222] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，在具有手性碳原子的化合物中，对于每个手性碳而言，存在R形式的化合物和S形式的化合物。在本发明中，可以使用任何一种光学异构体，还可以使用它们的光学异构体的混合物。
[0223] 在本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物中，可以有一些互变异构体，本发明的化合物还包括这些互变异构体。
[0224] 在本发明中，术语“前体药物”是指通过在前体药物中常用的药学可接受的基团从母体化合物进行改性得到的化合物，例如，其给出诸如改善的稳定性、持续性、经口吸收性等等的性质，并且可被预期在生物体内(在肝脏、肠等等中)转化为母体化合物以发挥效果。本发明的由以上通式(I)表示的化合物的前体药物可如下被制备：使用常规方法，使用相应的试剂，在一个或多个选自羟基、氨基、羧基和其它的可形成由以上通式(I)表示的化合物的前体药物的基团中引入适当的形成前体药物的基团，形成前体药物，诸如卤化物等，然后，当需要时，使用常规方法进行适当的分离和纯化。Gekkan-Yakuji iyakuhintekiseisiyou no tameno rinsyou yakubutudoutai(月刊药事，医药品适当使用的临床药物动态)，2003年3月临时增刊号，42卷，第4期，第669-707页，New drug Drug delivery system，CMC Co.，Ltd.发行，2000年1月31日，第67-173页。作为在羟基或氨基中使用的形成前体药物的基团，可举例说明，例如，(低级烷基)-CO-诸如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基等等；芳基-CO-诸如苯甲酰基；(低级烷基)-O-(低级亚烷基)-CO-；(低级烷基)-OCO-(低级亚烷基)-CO-；(低级烷基)-OCO-诸如甲基氧基羰基，乙基氧基羰基，丙基氧基羰基，异丙基氧基羰基，叔丁基氧基羰基等等；(低级烷基)-O-(低级亚烷基)-OCO-；(低级烷基)-COO-(低级亚烷基)诸如乙酰氧基甲基，新戊酰基氧基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(新戊酰基氧基)乙基等等；(低级烷基)-OCOO-(低级亚烷基)诸如甲氧基羰基氧基甲基，1-(甲氧基羰基氧基)乙基，乙氧基羰基氧基甲基，1-(乙氧基羰基氧基)乙基，异丙基氧基羰基氧基甲基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，1-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；环烷基-OCOO-(低级亚烷基)诸如环己基氧基羰基氧基甲基，1-(环己基氧基羰基)乙基等等；与氨基酸诸如甘氨酸等等形成的酯或酰胺；等等。
[0225] 作为在羧基中使用的形成前体药物的基团，可举例说明，例如，低级烷基诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等；(低级烷基)-COO-(低级亚烷基)诸如新戊酰基氧基甲基，乙酰氧基甲基，1-(新戊酰基氧基)乙基，1-(乙酰氧基)乙基等等；(低级烷基)-OCOO-(低级亚烷基)诸如乙基氧基羰基氧基甲基，1-(乙基氧基羰基氧基)乙基，异丙基氧基羰基氧基甲基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，1-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；环烷基-OCOO-(低级亚烷基)诸如环己基氧基羰基甲基，1-(环己基氧基羰基)乙基等等；等等。
[0226] 由通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，有时在其纯化或制盐过程中可以作为其水合物或溶剂合物被获得。本发明的由通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐包括其水合物或与药学可接受的溶剂形成的溶剂合物。作为药学可接受的溶剂，可举例说明，乙醇等等。
[0227] 本发明的药物组合物可用作与高的血中尿酸值有关的疾病诸如高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾障碍、尿路结石等等，特别是高尿酸血症的预防药或治疗药。
[0228] 当本发明的药物组合物用在实际的预防或治疗中时，作为活性成分的由以上通式(I)表示的化合物，或其前体药物，或其药学可接受的盐的剂量根据各患者的年龄、性别、体重和症状程度以及治疗的不同进行适当地确定，例如，在口服给药的情况下，所述剂量为约1到2,000毫克/天/成人，并且日剂量每天可被分成一个到若干个剂量并被给予。
[0229] 当本发明的药物组合物用于实际的预防或治疗中时，根据其应用的不同而异，各种剂型经口或非肠道使用，例如，优选用于口服给药的制剂，诸如，粉剂，微粒剂，颗粒剂，片剂，胶囊，干糖浆剂等等。
[0231] 例如，粉剂，如果需要，可通过将活性成分与适当的赋形剂、润滑剂等等充分混合进行配制。例如，片剂可以通过将活性成分与适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等等根据常规方法制片进行配制，另外，如果需要，可适当地进行包衣，以提供薄膜包衣片，糖衣片，肠溶包衣片等等。例如，胶囊可以通过将活性成分与适当的赋形剂、润滑剂等等充分混合，或根据常规方法将其配制成微粒子、颗粒并将其装入适当的胶囊中进行配制。另外，在诸如口服给予药物的情况中，其还可根据预防或治疗方法的不同，被配制成迅速释放或持续释放制剂。
[0232] 本发明的由以上通式(I)表示的化合物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，可进一步与任何其它的高尿酸血症治疗药或痛风治疗药组合使用。作为可用于本发明的高尿酸血症治疗药，可举例说明，例如，尿碱化剂诸如碳酸氢钠，枸橼酸钾和枸橼酸钠等等。另外，作为痛风治疗药，可举例说明，秋水仙碱或非甾体抗炎药，诸如吲哚美辛，萘普生，芬布芬，普拉洛芬，奥沙普秦，酮洛芬，依托昔布，替诺昔康等等，以及甾族化合物等等。在本发明中，本发明的活性成分还可进一步与这些药物中的至少一种组合使用，并且包含与这些药物中的至少一种组合的药物组合物包括任何剂型，所述剂型不仅包括与本发明的活性成分在一起的单一制剂，而且包括组合制剂，该组合制剂由包含本发明活性成分的药物组合物和单独制备的用于在同时给药或在不同的剂量间隔给药的药物组合物组成。另外，当与除了本发明活性成分以外的药物组合使用时，本发明化合物的剂量可以根据组合使用的其它药物的剂量而减量，视情况而定，在上述疾病的预防或治疗中可以获得超过附加效果的有利效果，或者可以避免或减轻组合使用的其它药物的副作用。
[0233] 发明效果
[0234] 本发明的由以上通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物发挥优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用并抑制尿酸生成。另外，本发明的优选化合物还可发挥优异的URAT1抑制作用并增加尿酸排泄。因此，本发明的由通式(I)表示的(氮杂)吲哚衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐可以显著抑制血清尿酸值上升并可用作与血清尿酸值异常有关的疾病诸如高尿酸血症的预防药或治疗药。
[0235] 实施本发明的优选形式
[0236] 进一步参考以下参考例、实施例和试验例来更详细地说明本发明。然而，本发明不受这些例子的限制。
[0237] 参考例1
[0238] 4-氟-2-羟基-苯甲酸乙酯
[0239] 在0℃向4-氟-2-羟基苯甲酸(3.0g)在乙醇(40mL)中的溶液中加入二氯亚砜(5.61mL)，并将混合物加热回流24小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物倾入到水中，将得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(3.5g)。
[0240] 参考例2
[0241] 4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
[0242] 在0℃向4-氟-2-羟基苯甲酸乙酯(3.5g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(5.0g)和(氯甲基)甲基醚(2.3g)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入到水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.8g)。
[0243] 参考例3
[0244] 4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯
[0245] 在室温向4-氟-2-羟基苯甲酸(3.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％1.0g)和(氯甲基)甲基醚(2.1g)，将该混合物在相同温度搅拌48小时。将该反应混合物倾入到2mol/L的盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水西多，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.22g)。
[0246] 参考例4
[0247] 5，6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛
[0248] 在0℃向5，6-二氟-1H-吲哚(1.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入磷酰氯(1.2g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(5mL)，将该得到的混合物在70℃搅拌0.5小时。在冷却到周围温度后，将该混合物倾入到1mol/L的盐酸中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(1.1g)。
[0249] 参考例5
[0250] 5，6-二氟-1H-吲哚-3-甲腈
[0251] 向5，6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛(1.0g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.81g)和吡啶(1.9g)，将该混合物在80℃搅拌8小时。向该反应混合物中加入醋酐，并将该混合物在80℃搅拌8小时。在冷却到周围温度后，向该混合物中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，并将得到的混合物搅拌30分钟。将该混合物倾入到2mol/L的盐酸中，并通过过滤收集沉淀的固体，并用水和正己烷洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯中，并将该残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.95g)。
[0252] 参考例6
[0253] 6-氟-1H-吲味-3-甲腈
[0254] 向6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(0.97g)在90％甲酸(25mL)中的溶液中加入羟胺(0.65g)和甲酸钠(0.81g)，将该混合物在100℃搅拌3小时。在冷却到周围温度后，向该反应混合物中加入水，并通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.57g)。
[0255] 参考例7
[0256] 5-苯基-1H-吲哚-甲腈
[0257] 使用与参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0258] 参考例8
[0259] 3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸苄基酯
[0260] 在冰冷却下向1H-吲哚-5-甲酸苄基酯(3.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入磷酰氯(2.6g)，将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，直到pH变为6，将该混合物在70℃搅拌30分钟。在冷却到周围温度后，通过过滤收集沉淀的固体，并用水和甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物(3.9g)。
[0261] 参考例9
[0262] 3-氰基-1H-吲哚-5-甲酸苄基酯
[0263] 在室温向3-甲酰基-1H-吲哚-5-甲酸苄基酯(4.3g)和吡啶(4.8g)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(1.6g)，将该混合物在80℃搅拌过夜。在相同温度下向该反应混合物中加入醋酐并将该混合物搅拌8小时。在冷却到周围温度后，向该混合物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液(20mL)，并将得到的混合物用乙醚提取。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.8g)。
[0264] 参考例10
[0265] 3-苄基氧基-4-甲基苯甲酸苄基酯
[0266] 在相同温度下向3-羟基-4-甲基苯甲酸(5.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(32g)和溴苄(12g)，并将该混合物在室温下搅拌2天。向该反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.5g)。
[0267] 参考例11
[0268] (3-苄基氧基-4-甲基苯基)甲醇
[0269] 在氩气气氛下在0℃向氢化锂铝在乙醚(50mL)中的悬浮液中滴加3-苄基氧基-4-甲基-苯甲酸苄基酯(7.5g)在乙醚(11mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌6小时。向该反应混合物中滴加水(3.2mL)，然后向该混合物中加入硅藻土并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为苄基醇的混合物(7.0g)。
[0270] 参考例12
[0271] 3-苄基氧基-4-甲基苯甲醛
[0272] 向(3-苄基氧基-4-甲基苯基)甲醇(1.0g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入二氧化锰(2.5g)，将该混合物在室温下搅拌2天。通过过滤除去不溶物质，并将该滤液减压浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.39g)。
[0273] 参考例13
[0274] 5-苄基氧基-2-溴-4-甲基苯甲醛
[0275] 在0℃向3-苄基氧基-4-甲基苯甲醛(0.39g)在二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中的溶液中加入溴(0.410g)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物倾入到水中，并将得到的混合物用二氯甲烷提取。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.39g)。
[0276] 参考例14
[0277] (Z)-3-(5-苄基氧基-2-溴-4-甲基苯基)-2-苄基氧基羰基氨基丙烯酸甲酯[0278] 在室温下向5-苄基氧基-2-溴-4-甲基苯甲醛(0.39g)和N-(苄基氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(0.38g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(0.18g)，并将混合物在室温下搅拌2天。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸，并通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，进行减压干燥，得到标题化合物(0.34g)。
[0279] 参考例15
[0280] 5-苄基氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
[0281] 在室温下向(Z)-3-(5-苄基氧基-2-溴-4-甲基苯基)-2-苄基氧基羰基氨基丙烯酸甲酯(0.2g)和碘化铜(I)(0.075g)在二甲基亚砜(8mL)的溶液中加入乙酸铯(0.38g)，并将混合物在氩气气氛下在90℃搅拌5小时。向该反应混合物中加入氨水溶液(28％)并通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，进行减压干燥，得到标题化合物(0.073g)。
[0282] 参考例16
[0283] 5-苄基氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0284] 在室温下向5-苄基氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.3g)在1，4-二氧杂环己烷(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中的溶液中加入氢氧化锂一水合物，并将该混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温后，加入1mol/L盐酸。通过收集沉淀的固体，并用水洗涤，进行减压干燥，得到标题化合物(1.0g)。
[0285] 参考例17
[0286] 5-苄基氧基-6-甲基-1H-吲哚
[0287] 向5-苄基氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.6g)在喹啉(6mL)中的溶液中加入铜粉(0.15g)，将该混合物在220℃搅拌20分钟。将该反应混合物倾入到1mol/L盐酸中，将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.21g)。
[0288] 参考例18
[0289] 5-苄基氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
[0290] 使用与参考例4类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.48g)。
[0291] 参考例19
[0292] 5-苄基氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
[0293] 使用与参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.10g)。
[0294] 参考例20
[0295] 4-(6-硝基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0296] 向6-硝基-1H-吲哚(0.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.2g)和4-氟苯甲酸乙酯(0.62g)，并将该混合物75℃搅拌过夜。将该反应混合物倾入到水中并通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，进行减压干燥，得到标题化合物(0.64g)。
[0297] 参考例21
[0298] 1-(5-甲酰基呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
[0299] 将3-氰基吲哚(0.14g)，5-溴-2-呋喃甲醛(0.18g)和碳酸铯(0.39g)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物在50加热搅拌2小时。在冷却到周围温度后，将水加入到该反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯提取，并将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物(0.086g).
[0300] 参考例22
[0301] 4-(6-甲酰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0302] 使用与参考例20类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0303] 参考例23
[0304] 4-(6-乙酰氧基甲基-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0305] 在0℃向4-(6-甲酰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯在四氢呋喃(3mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中的溶液中加入氢化硼钠(0.075g)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将该反应混合物倾入到饱和氯化铵水溶液中并将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4-(6-羟基甲基-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.38g)。向4-(6-羟基甲基-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.09g)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入醋酐(0.093g)和吡啶(0.024g)，并将该混合物在室温下搅拌2天。将该混合物倾入到水中并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.068g).
[0306] 参考例24
[0307] 4-氟-2-甲基苯基碳酸甲酯
[0308] 在冰冷却下向4-氟-2-甲基苯酚(2.0g)在1，4-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(3.0g)和吡啶(2.5g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去不溶物质，并向该滤液中加入1mol/L盐酸。将该混合物用乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤两次，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物。
[0309] 参考例25
[0310] 4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚
[0311] 在用冰冷却下在10分钟内以滴加方式向4-氟-2-甲基苯基碳酸甲酯(2.9g)在浓硫酸(11mL)中的溶液中加入发烟硝酸(1.1mL)，并将该混合物在相同温度搅拌1小时。将该反应混合物倾入到冰水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤两次，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将该残余物溶解在甲醇中，在室温下向该溶液中加入碳酸氢钠(2.6g)和碳酸钾(2.2g)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸直到pH变为1，并减压除去该有机溶剂。将该残余物用乙酸乙酯提取，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.5g).
[0312] 参考例26
[0313] 1-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯
[0314] 向4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(0.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.44g)和碘甲烷(0.46g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水并通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，得到标题化合物(0.44g)。
[0315] 参考例27
[0316] 氰基-(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸甲酯
[0317] 在用冰冷却下向氢化钠(0.86g)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中滴加氰基乙酸甲酯(0.35g)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液，并将该混合物搅拌15分钟。在用冰冷却下向该反应混合物中滴加1-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯(0.44g)的溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在70℃搅拌过夜。在冷却到周围温度后，向该反应混合物中加入1mol/L盐酸(5mL)。将该得到的混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.45g)。
[0318] 参考例28
[0319] (4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙腈
[0320] 向氰基-(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸甲酯在甲醇(1.7mL)中的溶液中加入6mol/L盐酸(1.7mL)，将该混合物加热回流9小时。在冷却到周围温度后，减压除去有机溶剂并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.25g)。
[0321] 参考例29
[0322] 6-甲氧基-5-甲基吲哚
[0323] 在氩气气氛下向(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙腈(0.24g)在四氢呋喃(2mL)和正丁醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-碳粉末(0.043g)，在氢气气氛下将该混合物在60℃搅拌36小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.13g)。
[0324] 参考例30
[0325] 3-氰基-6-甲氧基-5-甲基吲哚
[0326] 使用与参考例4和参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.070g)。
[0327] 参考例31
[0328] 1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯
[0329] 在室温下向1-羟基-2-甲基-4-硝基苯(1.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.8g)和碘甲烷(1.3g)并将该混合物在相同温度下搅拌24小时。将该反应混合物倾入到水中并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.95g)。
[0330] 参考例32
[0331] (5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)乙腈
[0332] 在用冰冷却下向1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.4g)和(4-氯苯氧基)乙腈(0.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.3g)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将混合物倾入到水中并将用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.2g).
[0333] 参考例33
[0334] 5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚
[0335] 使用与参考例29类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.065g)。
[0336] 参考例34
[0337] 5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
[0338] 使用与参考例4和参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.05g)。
[0339] 参考例35
[0340] 5-苄基氧基-6-氯-1H-吲哚
[0341] 在室温下向(5-苄基氧基-4-氯-2-硝基苯基)乙腈(4.170g)在乙醇(70mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(0.344g)，并将该混合物在氢气气氛(30-35psi)搅拌12小时。向该反应混合物中加入乙酸(7mL)和水(7mL)，并将该混合物在相同条件下搅拌24小时。
将该反应混合物用氩气气氛替换后，通过过滤除去不溶物质。向该滤液中加入水，并将得到的混合物用乙醚提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝75/25)，得到标题化合物(0.629g)。
将该反应混合物用氩气气氛替换后，通过过滤除去不溶物质。向该滤液中加入水，并将得到的混合物用乙醚提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝75/25)，得到标题化合物(0.629g)。
[0342] 参考例36
[0343] 5-苄基氧基-6-氯-1H-吲哚-3-甲醛
[0344] 使用与参考例4类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.270g)。
[0345] 参考例37
[0346] 5-苄基氧基-6-氯-1H-吲哚-3-甲腈
[0347] 使用与参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.267g)。
[0348] 参考例38
[0349] 氰基-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸苄基酯
[0350] 将1，4-二氟-2-甲基-5-硝基苯(1.00g)、氰基乙酸苄基酯(1.01g)和碳酸钾(1.76g)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的悬浮液在60℃搅拌1天。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸(25.4mL)，并将该混合物用乙醚提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。将该残余物用乙醇洗涤，得到标题化合物(1.54g)。
[0351] 参考例39
[0352] 6-氟-5-甲基-1H-吲哚
[0353] 在氩气气氛下向氰基-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸苄基酯(1.54g)、乙酸(7mL)和水(7mL)在乙醇(15mL)中的溶液中加入10％钯-炭(0.154g)。在氢气气氛下将该反应混合物在室温下搅拌60小时。将水加入到该反应混合物后，用氩气替换氢气。过滤除去不溶物质，将滤液用乙醚提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝75/25)，得到标题化合物(0.536g)。
[0354] 参考例40
[0355] 6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛
[0356] 使用与参考例4类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.577g)。
[0357] 参考例41
[0358] 6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-甲腈
[0359] 使用与参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.544g)。
[0360] 参考例42
[0361] 6-苄基氧基-5-甲氧基-1H-吲哚
[0362] 在室温下在1小时内以滴加方式将4-苄基氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.85g)加入到硝酸(d＝1.42，20mL)中，将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物倾入到冰水中并通过过滤收集沉淀的固体。固体用水洗涤，在50℃进行减压干燥，得到4-苄基氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.99g)。向该产物中加入乙酸(50mL)，然后加入硝基甲烷(3.19g)和乙酸铵(5.36g)，并将该混合物在100℃搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩。向该残余物中加入水并通过过滤收集沉淀的固体，将该固体用甲醇洗涤，干燥，得到1-苄基氧基-2-甲氧基-5-硝基-4-(2-硝基乙烯基)苯(4.03g)。向该化合物中加入苯(96mL)，乙酸(72mL)和环己烷(24mL)，然后加入硅胶(18g)和铁粉(10.2g)，并将该混合物在100℃搅拌1小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩该滤液。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝75/25)，得到标题化合物(1.06g)。
[0363] 参考例43
[0364] 6-苄基氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛
[0365] 使用与参考例4类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0366] 参考例44
[0367] 6-苄基氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈
[0368] 使用与参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0369] 参考例45到47
[0370] 使用与参考例29类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0371] 参考例48
[0372] 二甲基-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)胺
[0373] 在室温下向1-氟-4-硝基-2-三氟甲基苯(2.0g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入二甲胺(0.64g)和氢化钠(0.34g)，将该混合物在50℃搅拌16小时。将该反应混合物倾入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.94g)。
[0374] 参考例49
[0375] (5-二甲基氨基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈
[0376] 在用冰冷却下向二甲基-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)胺(0.95g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入(4-氯苯氧基)乙腈(0.75g)和1mol/L叔丁醇钾(4.5mL，在四氢呋喃溶液中)，并将该混合物在相同温度搅拌1小时。将该反应混合物倾入到水中，将该混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.11g)。
[0377] 参考例50
[0378] 二甲基-(6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)胺
[0379] 向(5-二甲基氨基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(0.058g)在乙醇(1mL)、乙酸(0.1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末(0.0058g)，并将该混合物在35℃搅拌16小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.058g)。
[0380] 参考例51
[0381] 4-(5-二甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0382] 使用与参考例20类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0383] 参考例52
[0384] 4-(3-甲酰基-5-甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0385] 在用冰冷却下向4-(5-二甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.054g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入磷酰氯(0.026g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，将该得到的混合物在50℃搅拌30分钟。在冷却到周围温度后，向该混合物中加入1mol/L盐酸(10mL)，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体用水和洗涤，在50℃进行减压干燥，得到标题化合物(0.026g)。
[0386] 参考例53
[0387] 使用(3-苄基氧基-2，4-二甲基-6-硝基苯基)乙腈代替(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙腈，以与参考例29类似的方法，制备标题化合物。
[0388] 参考例54到55
[0389] 使用参考例53的化合物和相应的起始材料以与参考例31类似的方法获得的吲哚，并使用该吲哚以与实施例5类似的方法制备标题化合物。
[0390] 参考例56到63
[0391] 使用与参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0392] 实施例1
[0393] 4-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
[0394] 向3-氰基-5，6-二氟吲哚(0.25g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.91g)，4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.32g)，并将该混合物在75℃搅拌过夜。将该反应混合物倾入到水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-75/25)，得到标题化合物(0.12g)。
[0395] 实施例2
[0396] 4-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸乙酯
[0397] 向4-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.12g)在四氢呋喃(1.5mL)和乙醇(3mL)的混合溶剂中的溶液中加入2mol/L盐酸(1.0mL)，并将该混合物在70℃搅拌过夜。在冷却到周围温度后，通过过滤收集沉淀的固体，并用水和正己烷洗涤，在40℃进行减压干燥，得到标题化合物(0.074g)。
[0398] 实施例3
[0399] 4-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸
[0400] 向4-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸乙酯(0.074g)在四氢呋喃(3.0mL)和乙醇(0.75mL)的混合溶剂中的溶液中加入0.1g/mL氢氧化锂水溶液(0.62mL)和水(1.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌26小时。向该反应混合物中加入2mol/L盐酸(5mL)，减压除去有机溶剂。将得到的混合物用乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(0.06g)。
[0401] 实施例4
[0402] 4-(6-苄基氧基-3-氰基吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
[0403] 使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(3.4g)。
[0404] 实施例5
[0405] 4-(6-苄基氧基-3-氰基吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸
[0406] 使用与实施例2和实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0407] 实施例6
[0408] 4-(3-氰基-6-羟基吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
[0409] 在氩气气氛下在0℃向4-(6-苄基氧基-3-氰基吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯在乙酸乙酯(60mL)和甲醇(60mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末(0.61g)，并将该混合物在氢气气氛下在40℃搅拌3小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(2.5g)。
[0410] 实施例7
[0411] 4-[6-(2-苄基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
[0412] 向4-(3-氰基-6-羟基吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.37g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸苄基酯(0.39g)和碳酸钾(0.28g)，并将该混合物在50搅拌过夜。将该反应混合物倾入到水中，并通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用甲醇洗涤，并干燥，得到标题化合物(0.40g)。
[0413] 实施例8
[0414] 4-[6-(2-苄基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-羟基苯甲酸[0415] 向4-[6-(2-苄基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.14g)在乙醇(2.5mL)、四氢呋喃(5mL)和水(2.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.03g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.75mL)，并将该混合物在50℃搅拌5小时。将该反应混合物用1mol/L盐酸(5mL)处理，并将该混合物减压浓缩，直到溶剂体积变为三分之一，并通过过滤收集沉淀的固体，用水、甲醇和醚洗涤，得到标题化合物(0.097g)。
[0416] 实施例9
[0417] 4-[6-(2-氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-羟基苯甲酸
[0418] 在氩气气氛下在0℃向4-[6-(2-苄基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-羟基苯甲酸(0.087g)在乙酸乙酯(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末(0.016g)，并将该混合物在氢气气氛下在40℃搅拌3小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液。将得到的浅黄色固体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(0.058g)。
[0419] 实施例10
[0420] 4-[6-(2-氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯[0421] 在氩气气氛下在0℃向4-[6-(2-苄基氧基羰基氨基乙氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.27g)在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末(0.05g)，并将该混合物在氢气气氛下在40℃搅拌3小时。
通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液。将得到的浅黄色固体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(0.20g)。
通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液。将得到的浅黄色固体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(0.20g)。
[0422] 实施例11
[0423] 4-[6-(2-乙酰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
[0424] 在室温下向4-[6-(2-氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.10g)和三乙胺(0.076g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.049g)，将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(0.083g)。
[0425] 实施例12
[0426] 4-[6-(2-乙酰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-1-基]-2-羟基苯甲酸
[0427] 使用与实施例8类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.039g)。
[0428] 实施例13
[0429] 4-(5-溴-3氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0430] 向5-溴-3-氰基吲哚(2.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(7.4g)和4-氟苯甲酸乙酯(3.0g)，并将该混合物在80℃搅拌48小时。将该反应混合物倾入到水中，并通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用水洗涤，在50℃进行减压干燥，得到标题化合物(1.8g)。
[0431] 实施例14
[0432] 4-[3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)吲哚-1-基]苯甲酸乙酯
[0433] 4-(5-溴-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.1g)、4-甲氧基苯基硼酸(0.066g)、碳酸钾(0.09g)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中的混合物在四(三苯基膦)钯催化剂存在下在90℃搅拌18小时。将该反应混合物倾入到水中，并通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用水洗涤，在50℃进行减压干燥，得到标题化合物(0.098g)。
[0434] 实施例15
[0435] 4-[3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)吲哚-1-基]苯甲酸
[0436] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.081g)。
[0437] 实施例16
[0438] 4-{5-[(E)-2-乙氧基羰基乙烯基]-3-氰基吲哚-1-基}苯甲酸
[0439] 4-(5-溴-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.1g)、丙烯酸乙酯(0.11g)和三乙胺(0.082g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在乙酸钯(II)(0.0061g)和三苯基膦(0.014g)存在下在100℃搅拌30小时。将该反应混合物倾入到水中，将该得到的混合物用乙酸乙酯提取两次。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-75/25)，得到标题化合物(0.035g)。
[0440] 实施例17
[0441] 4-[5-((E)-2-羧基乙烯基)-3-氰基吲哚-1-基]苯甲酸
[0442] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0443] 实施例18
[0444] 4-(4-苄基氧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0445] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.16g)。
[0446] 实施例19
[0447] 4-(4-苄基氧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸
[0448] 向4-(4-苄基氧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.16g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.4mL)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。减压除去乙醇，并向该反应混合物中加入2mol/L盐酸(3mL)。通过过滤收集沉淀的固体，并将该固体用水和正己烷洗涤，得到标题化合物(0.11g)。
[0449] 实施例20
[0450] 4-(3-氰基-6-硝基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0451] 在用冰冷却下向4-(6-硝基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.53g)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入磷酰氯(0.31g)，并将该混合物在70℃搅拌过夜。在冷却到周围温度后，向该反应混合物中加入2mol/L氢氧化钠水溶液并将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物倾入到1mol/L盐酸中，并通过过滤收集沉淀的固体，并用水和正己烷洗涤，并在40℃进行减压干燥，得到4-(3-甲酰基-6-硝基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.46g)。在室温下向该醛(0.46g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.19g)和吡啶(0.43g)，并将该混合物在80℃搅拌8小时。在80℃向该反应混合物中加入醋酐(0.42g)，将该混合物在相同温度下搅拌过夜。在冷却到周围温度后，向该反应混合物中加入1mol/L盐酸，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体用水、正己烷和乙醚洗涤，得到标题化合物(0.13g)。
[0452] 实施例21
[0453] 4-(6-氨基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0454] 在氩气气氛下向4-(3-氰基-6-硝基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.11g)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末(0.04g)，并将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌7小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.070g)。
[0455] 实施例22
[0456] 4-(3-氰基-6-甲磺酰基氨基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0457] 在室温下向4-(5-氨基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.070g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.035g)和吡啶(0.036g)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入到1mol/L盐酸中，将该得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-75/25)，得到标题化合物(0.046g)。
[0458] 实施例23
[0459] 4-(3-氰基-6-甲磺酰基氨基吲哚-1-基)苯甲酸
[0460] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.040g)。
[0461] 实施例24
[0462] 4-(5-苄基氧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0463] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0464] 实施例25
[0465] 4-(5-羟基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0466] 使用与实施例6类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0467] 实施例26
[0468] 4-[3-氰基-5-(噻吩-2-基甲基氧基)吲哚-1-基]苯甲酸乙酯
[0469] 在室温下向4-(5-羟基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯和噻吩-2-甲醇(0.057g)和三苯基膦(0.012g)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中加入二异丙基碳二亚胺(40％甲苯溶液，0.18mL)，并将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩。该残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到标题化合物(0.10g)。
[0470] 实施例27
[0471] 4-[3-氰基-5-(噻吩-2-基甲基氧基)吲哚-1-基]苯甲酸
[0472] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.01g)。
[0473] 实施例28
[0474] 4-(3-氰基-5-苄基氧基羰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0475] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.24g)。
[0476] 实施例29
[0477] 4-(5-羧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸
[0478] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.050g)。
[0479] 实施例30
[0480] 4-(5-羧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0481] 在氩气气氛下在0℃向4-(3-氰基-5-苄基氧基羰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.16g)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末(0.03g)，并将该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.057g)。
[0482] 实施例31
[0483] 4-(3-氰基-5-羟基甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0484] 在0℃向4-(5-羧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.057g)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.2mol/L四氢呋喃溶液，0.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，将该混合物用乙醚提取。将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，得到标题化合物(0.032g)。
[0485] 实施例32
[0486] 4-(3-氰基-5-羟基甲基吲哚-1-基)苯甲酸
[0487] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.029g)。
[0488] 实施例33
[0489] 4-(3-氰基-5-二甲基氨基羰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0490] 在室温下向4-(5-羧基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.084g)、二甲基胺盐酸盐(0.061g)、三乙胺(0.13g)和4-二甲基氨基吡啶(0.006g)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(0.058g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入到1mol/L盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用碳酸氢钠饱和溶液和水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，得到标题化合物(0.020g)。
[0491] 实施例34
[0492] 4-(3-氰基-5-二甲基氨基羰基吲哚-1-基)苯甲酸
[0493] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.0025g)。
[0494] 实施例35
[0495] 5-(3-氰基吲哚-1-基)呋喃-2-甲酸
[0496] 向1-(5-甲酰基呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(0.085g)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)中的悬浮液中加入氧化银(0.1g)和2mol/L氢氧化钠水溶液(0.27mL)，将该混合物在室温下搅拌6小时。通过过滤除去反应混合物的不溶物质，并减压浓缩滤液。向该残余物中加入水(15mL)和2mol/L盐酸(2mL)，该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(0.023g)。
[0497] 实施例36
[0498] 3-(3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0499] 向1H-吲哚-3-甲腈(0.28g)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液中加入3-碘苯甲酸乙酯(0.61g)、碳酸铯(0.65g)、碘化铜(0.038g)和N，N-二甲基甘氨酸(0.041g)，将该混合物在75℃搅拌3天。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液。向该残余物中加入水，通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，并在40℃进行减压干燥，得到标题化合物(0.38g)。
[0500] 实施例37
[0501] 3-(3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸
[0502] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.30g)。
[0503] 实施例38
[0504] 2-(3-氰基吲哚-1-基)异烟酸乙酯
[0505] 1H-吲哚-3-甲腈(0.1g)、2-溴异烟酸乙酯(0.16g)、磷酸钾(0.27g)、(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.017g)、碘化铜(0.006g)和甲苯(0.7mL)的混合物在110℃搅拌38小时。通过过滤除去不溶物质，并减压浓缩滤液。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/90到66/34)，得到标题化合物(0.061g)。
[0506] 实施例39
[0507] 2-(3-氰基吲哚-1-基)异烟酸
[0508] 使用与实施例8类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.038g)。
[0509] 实施例40
[0510] 4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯
[0511] 使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0512] 实施例41
[0513] 4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-硝基苯甲酸
[0514] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0515] 实施例42
[0516] 2-氨基-4-(3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸
[0517] 在室温下向4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-硝基苯甲酸(0.012g)在乙醇(1mL)、水(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入锌粉(0.041g)和氯化铵(0.004g)，并将该混合物在80℃搅拌2.5小时。在冷却到周围温度后，向该反应混合物中加入乙酸乙酯。通过过滤除去不溶物质，滤液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.003g)。
[0518] 实施例43
[0519] 2-乙酰氧基-(3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸
[0520] 在0℃向4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-羟基苯甲酸在吡啶(0.5mL)中的悬浮液中加入醋酐(0.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾入到1mol/L盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.047g)。
[0521] 实施例44
[0522] 2-(3-氰基吲哚-1-基)烟酸乙酯
[0523] 使用6-氯烟酸乙酯代替4-氟苯甲酸乙酯，与参考例13类似的方法，制备标题化合物。
[0524] 实施例45
[0525] 2-(3-氰基吲哚-1-基)烟酸
[0526] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0527] 实施例46
[0528] 2-(3-氰基吲哚-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[0529] 使用2-氯-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替4-氟苯甲酸乙酯，以与参考例13类似的方法，制备标题化合物。
[0530] 实施例47
[0531] 2-(3-氰基吲哚-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
[0532] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0533] 实施例48到55
[0534] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例48到55的化合物。
[0535] 实施例56到65
[0536] 使用与实施例7类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例56到65的化合物。
[0537] 实施例66到76
[0538] 使用与实施例14类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例66到76的化合物。
[0539] 实施例77到81
[0540] 使用与实施例33类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例77到81的化合物。
[0541] 实施例82到84
[0542] 使用与实施例26类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例82到84的化合物。
[0543] 实施例85到86
[0544] 使用与实施例44类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例85到86的化合物。
[0545] 实施例87
[0546] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例87的化合物。
[0547] 实施例88
[0548] 使用与实施例20类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例88的化合物。
[0549] 实施例89到107
[0550] 使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例89到107的化合物。
[0551] 实施例108到109
[0552] 使用与实施例6类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例108到109的化合物。
[0553] 实施例110到134
[0554] 使用与实施例7类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例110到134的化合物。
[0555] 实施例135到136
[0556] 使用与实施例26类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例135到136的化合物。
[0557] 实施例137
[0558] 使用与实施例10类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例137的化合物。
[0559] 实施例138到140
[0560] 使用与实施例11类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例138到140的化合物。
[0561] 实施例141到187
[0562] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例141到187的化合物。
[0563] 实施例188到225
[0564] 使用与实施例2和实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例188到225的化合物。
[0565] 实施例226到227
[0566] 使用与实施例8类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例226到227的化合物。
[0567] 实施例228到234
[0568] 使用与实施例2和实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例228到234的化合物。
[0569] 实施例235
[0570] 使用与实施例8类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例235的化合物。
[0571] 实施例236到237
[0572] 使用与实施例2和实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例236到237的化合物。
[0573] 实施例238到240
[0574] 使用与实施例8类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例238到240的化合物。
[0575] 实施例241
[0576] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备实施例235的化合物。
[0577] 实施例242
[0578] 4-(3-氰基-5-甲氧基-6-甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0579] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0580] 实施例243
[0581] 4-(5-苄基氧基-6-氯-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0582] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.31g)。
[0583] 实施例244
[0584] 4-(6-氯-3-氰基-5-羟基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0585] 在用冰冷却下向4-(5-苄基氧基-6-氯-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.310g)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(0.860mL)，并将该混合物在相同温度搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去滤液。将残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物(0.181g)。
[0586] 实施例245
[0587] 4-(6-氯-3-氰基-5-甲氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0588] 使用与实施例31类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0589] 实施例246
[0590] 4-(6-氯-3-氰基-5-三氟甲烷磺酰氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0591] 在用冰冷却下向4-(6-氯-3-氰基-5-羟基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.079g)和吡啶(0.056mL)在二氯甲烷(2.3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.058mL)，并将该混合物在相同温度搅拌1小时。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸(0.370mL)和水。在分离有机层后，减压除去有机溶剂，得到标题化合物(0.103g)。
[0592] 实施例247
[0593] 4-(6-氯-3-氰基-5-甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0594] 向4-(6-氯-3-氰基-5-三氟甲烷磺酰氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.103g)、三甲基硼氧酯(0.033g)和磷酸三钾(0.070g)在二氧杂环己烷(2.0mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯催化剂(0.038g)，并将该混合物在80℃搅拌1天。将反应混合物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝75/25)，得到标题化合物(0568g)。
[0595] 实施例248
[0596] 4-(3-氰基-6-氟-5-甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0597] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.117g)。
[0598] 实施例249
[0599] 6-(3-氰基-6-氟-5-甲基吲哚-1-基)烟酸乙酯
[0600] 使用与实施例44类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.152g)。
[0601] 实施例250
[0602] 4-(3-氰基-6-氟-5-甲基吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
[0603] 使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.116g)。
[0604] 实施例251
[0605] 4-(6-苄基氧基-3-氰基-5-甲氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0606] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0607] 实施例252
[0608] 4-(3-氰基-6-羟基-5-甲氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0609] 使用与实施例6类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0610] 实施例253
[0611] 4-(3-氰基-6-环丙基-5-甲氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0612] 在用冰冷却下向4-(3-氰基-6-羟基-5-甲氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.195g)和吡啶(0.138g)在二氯甲烷(2.3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.246g)，并将该混合物在相同温度搅拌1小时。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸(0.370mL)和水，并分离有机层。减压浓缩有机溶剂，得到4-(3-氰基-5-甲氧基-6-三氟甲烷磺酰氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.238g)。向该产物(0.070g)中加入甲苯(1.5mL)后，向该混合物中加入环丙基硼酸(0.016g)、碳酸钾(0.031g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.026g)，并将该混合物在80℃搅拌1天。将反应混合物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝75/25)，得到标题化合物(0.037g)。
[0613] 实施例254
[0614] 4-(氰基-5-羟基-6-甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0615] 使用与实施例244类似的方法，使用4-(3-氰基-5-甲氧基-6-甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯，制备标题化合物。
[0616] 实施例255
[0617] 4-(3-氰基-5，6-二甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0618] 使用与实施例246和实施例247类似的方法，使用4-(氰基-5-羟基-6-甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯，制备标题化合物。
[0619] 实施例256
[0620] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0621] 实施例257
[0622] 4-(3-氰基-6-氟-5-羟基吲哚-1-基)苯甲酸
[0623] 在用冰冷却下以滴加方式向4-(3-氰基-6-氟-5-甲氧基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(1.2g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液)(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物倾入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取，减压浓缩，得到标题化合物(0.44g)。
[0624] 实施例258
[0625] 4-[3-氰基-6-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-1-基]苯甲酸2-甲氧基乙酯[0626] 在室温下向4-(3-氰基-6-氟-5-羟基吲哚-1-基)苯甲酸(0.06g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.14g)和碳酸钾(0.13g)，该混合物在相同温度搅拌16小时。将该反应混合物倾入到水中，该混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(0.79g)。
[0627] 实施例259到264
[0628] 使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0629] 实施例265
[0630] 使用与实施例245类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0631] 实施例266
[0632] 使用与实施例252类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0633] 实施例267到270
[0634] 使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0635] 实施例271
[0636] 使用与实施例244类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0637] 实施例272到277
[0638] 使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0639] 实施例278
[0640] 使用与实施例252类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0641] 实施例279
[0642] 使用2，4-二氟-6-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯代替4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯，使用与实施例1类似的方法制备标题化合物。
[0643] 实施例280到282
[0644] 使用与实施例258类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。s.[0645] 实施例283
[0646] 4-(3-氰基-5-二甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯
[0647] 向4-(3-甲酰基-5-甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.026g)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.0067g)和吡啶(0.02g)，并将该混合物在60搅拌4小时。在冷却到周围温度后，将醋酐(0.013g)加入到反应混合物中并将该混合物在60℃搅拌12小时。将该反应混合物倾入到水中，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体用水和正己烷洗涤，在50℃进行减压干燥，得到标题化合物(0.026g)。
[0648] 实施例284到291
[0649] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0650] 实施例292
[0651] 使用与实施例257类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0652] 实施例293到308
[0653] 使用与实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0654] 实施例309
[0655] 在与实施例3类似的方式制备了相应羧酸后，向该产物中加入2mol/L盐酸直到pH变为1，将该混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物。
[0656] 实施例310到321
[0657] 使用与实施例309类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0658] 实施例322
[0659] 使用与实施例2和实施例3类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0660] 实施例323
[0661] 使用与实施例6类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0662] 实施例324
[0663] 以与实施例309类似的方法使用相应的起始材料，然后与实施例7类似的方式进行烷基化，制备标题化合物。
[0664] 实施例325
[0665] 使用与实施例309类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0666] 实施例326
[0667] 使用与实施例324类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0668] 实施例327
[0669] 使用与实施例309类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0670] 实施例328
[0671] 使用与实施例41和实施例21类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
[0672] 表1到3和42到45显示上述参考例1到23和24到53的化合物的化学结构式1
和 H-NMR数据，表46显示参考例54到63的化学结构式，表4到41、47到49和53到59显
1
示上述实施例1到241、242到258和284到328的化合物的化学结构式和 H-NMR数据，表
50到52显示实施例259到283的化学结构式。
和 H-NMR数据，表46显示参考例54到63的化学结构式，表4到41、47到49和53到59显
1
示上述实施例1到241、242到258和284到328的化合物的化学结构式和 H-NMR数据，表
50到52显示实施例259到283的化学结构式。
[0673] 这些表格中的缩写：“Ref No.”，“Ex No.”，“Strc”和“Solv”分别表示参考例编1
号，实施例编号，化学结构式和 H-NMR的测量溶剂。
号，实施例编号，化学结构式和 H-NMR的测量溶剂。
[0674] [表1]
[0675]
[0676] [表2]
[0677]
[0678] [表3]
[0679]
[0680] [表4]
[0681]
[0682] [表5]
[0683]
[0684] [表6]
[0685]
[0686] [表7]
[0687]
[0688] [表8]
[0689]
[0690] [表9]
[0691]
[0692] [表10]
[0693]
[0694] [表11]
[0695]
[0696] [表12]
[0697]
[0698] [表13]
[0699]
[0700] [表14]
[0701]
[0702] [表15]
[0703]
[0704] [表16]
[0705]
[0706] [表17]
[0707]
[0708] [表18]
[0709]
[0710] [表19]
[0711]
[0712] [表20]
[0713]
[0714] [表21]
[0715]
[0716] [表22]
[0717]
[0718] [表23]
[0719]
[0720] [表24]
[0721]
[0722] [表25]
[0723]
[0724] [表26]
[0725]
[0726] [表27]
[0727]
[0728] [表28]
[0729]
[0730] [表29]
[0731]
[0732] [表30]
[0733]
[0734] [表31]
[0735]
[0736] [表32]
[0737]
[0738] [表33]
[0739]
[0740] [表34]
[0741]
[0742] [表35]
[0743]
[0744] [表36]
[0745]
[0746] [表37]
[0747]
[0748] [表38]
[0749]
[0750] [表39]
[0751]
[0752] [表40]
[0753]
[0754] [表41]
[0755]
[0756] [表42]
[0757]
[0758] [表43]
[0759]
[0760] [表44]
[0761]
[0762] [表45]
[0763]
[0764] [表46]
[0765]
[0766] [表47]
[0767]
[0768] [表48]
[0769]
[0770] [表49]
[0771]
[0772] [表50]
[0773]
[0774] [表51]
[0775]
[0776] [表52]
[0777]
[0778] [表53]
[0779]
[0780] [表54]
[0781]
[0782] [表55]
[0783]
[0784] [表56]
[0785]
[0786] [表57]
[0787]
[0788] [表58]
[0789]
[0790] [表59]
[0791]
[0792] 试验例1
[0793] 黄嘌呤氧化酶抑制活性
[0794] (1)试验化合物的制备
[0795] 将试验化合物以40mM浓度溶解在DMSO(Wako)中然后用磷酸缓冲盐水(PBS)稀释到计划浓度。
[0796] (2)测量方法
[0797] 使用磷酸缓冲盐水(PBS)在0.02单位/毫升下制备黄嘌呤氧化酶(得自牛乳，Sigma)，然后将溶液以50μL/孔加入到96孔板中。另外，将用PBS稀释的试验化合物以50μL/孔加入。将用PBS制备的200μM的黄嘌呤(Wako)以100μL/孔加入，并在室温下使反应进行10分钟。使用微板读出器SpectraMax Plus 384(Molecular device)测量在
290nm处的吸光度。在无黄嘌呤条件下的吸光度是0％，不含试验化合物的对照的吸光度是
100％。计算试验化合物的50％抑制浓度(IC50)(表60)。表中的Ex.No表示实施例编号。
290nm处的吸光度。在无黄嘌呤条件下的吸光度是0％，不含试验化合物的对照的吸光度是
100％。计算试验化合物的50％抑制浓度(IC50)(表60)。表中的Ex.No表示实施例编号。
[0798] [表60]
[0799]Ex.No IC50(nM)
3 6.5
5 33.6
8 41.5
9 12.5
12 7.0
15 15.5
17 12.1
19 96.0
27 14.6
29 43.3
32 91.1
34 48.3
42 175.3
45 72.9
47 58.6
143 24.4
149 38.0
150 20.6
151 22.4
152 15.8
153 12.2
154 19.0
155 111.7
156 11.9
157 14.1
158 9.5
159 14.4
160 11.3
161 49.8
162 16.5
165 111.2
166 7.2
167 10.9
170 20.0
171 10.9
172 8.0
174 24.4
175 22.2
176 18.3
177 16.4
178 12.9
3 6.5
5 33.6
8 41.5
9 12.5
12 7.0
15 15.5
17 12.1
19 96.0
27 14.6
29 43.3
32 91.1
34 48.3
42 175.3
45 72.9
47 58.6
143 24.4
149 38.0
150 20.6
151 22.4
152 15.8
153 12.2
154 19.0
155 111.7
156 11.9
157 14.1
158 9.5
159 14.4
160 11.3
161 49.8
162 16.5
165 111.2
166 7.2
167 10.9
170 20.0
171 10.9
172 8.0
174 24.4
175 22.2
176 18.3
177 16.4
178 12.9
[0800]Ex.No IC50(nM)
179 8.0
180 29.0
181 17.2
182 16.3
183 7.5
184 138.3
185 40.2
186 49.7
187 16.4
188 5.0
189 13.9
190 5.4
191 3.9
192 4.3
193 4.6
194 8.3
195 14.5
196 6.7
197 9.0
198 54.6
199 49.2
200 39.4
201 5.5
202 61.8
203 7.1
205 27.6
206 7.2
207 7.3
208 6.0
209 11.0
210 7.0
211 6.2
212 5.1
213 7.2
214 11.0
215 10.5
216 7.4
217 6.0
218 6.0
219 8.3
220 9.4
179 8.0
180 29.0
181 17.2
182 16.3
183 7.5
184 138.3
185 40.2
186 49.7
187 16.4
188 5.0
189 13.9
190 5.4
191 3.9
192 4.3
193 4.6
194 8.3
195 14.5
196 6.7
197 9.0
198 54.6
199 49.2
200 39.4
201 5.5
202 61.8
203 7.1
205 27.6
206 7.2
207 7.3
208 6.0
209 11.0
210 7.0
211 6.2
212 5.1
213 7.2
214 11.0
215 10.5
216 7.4
217 6.0
218 6.0
219 8.3
220 9.4
[0801]Ex.No IC50(nM)
221 71.5
222 41.8
223 7.5
224 9.7
225 4.6
226 10.0
227 10.4
228 7.5
229 7.1
230 67.1
231 29.1
232 42.5
233 7.2
234 86.5
235 14.2
237 12.6
238 8.3
239 6.5
240 9.8
286 58
287 16
288 10
293 14
295 9
298 12
300 96
303 10
307 13
308 45
316 10
318 12
221 71.5
222 41.8
223 7.5
224 9.7
225 4.6
226 10.0
227 10.4
228 7.5
229 7.1
230 67.1
231 29.1
232 42.5
233 7.2
234 86.5
235 14.2
237 12.6
238 8.3
239 6.5
240 9.8
286 58
287 16
288 10
293 14
295 9
298 12
300 96
303 10
307 13
308 45
316 10
318 12
[0802] 试验例2
[0803] 使用刷状缘膜囊(BBMV)的尿酸输送抑制活性
[0804] 根 据 文 献 (Am.J.Physiol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.35)：F797-F805，1994)中所述方法进行试验化合物的尿酸输送抑制活性，所述方法有部分改变。
[0805] (1)人肾皮层由来的BBMV的制备
[0806] 人肾皮层由来的BBMV购自KAC。将肾皮质从人肾解剖出来并切成小块。然后，将皮层在5倍体积的冰冷的等渗缓冲液(300mM甘露醇，5mM乙二醇-二-(β-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，12mM三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)·HCl，pH 7.4)中匀浆化。在加入1M氯化镁到最终浓度12mM后，然后将悬浮液混合并放置在冰上历时15分钟。将经过匀浆处理的溶液在4℃以2,500xg离心15分钟，另外，将上清液在4℃以30,000xg离心30分钟。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液1(150mM甘露醇，2.5mM EGTA，6mM Tris·HCl，pH 7.4)中。在加入1M氯化镁到最终浓度12mM后，然后将悬浮液混合并放置在冰上历时
15分钟。在4℃以2,500xg再次离心15分钟，另外将上清液在4℃以30,000xg离心30分钟。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液2(100mM甘露醇，100mM葡萄糖酸钾，20mM 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(Hepes)-Tris，pH 7.4)中。在4℃以30,000xg离心30分钟后，将小球再悬浮在缓冲液2中，然后测定蛋白质浓度。
15分钟。在4℃以2,500xg再次离心15分钟，另外将上清液在4℃以30,000xg离心30分钟。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液2(100mM甘露醇，100mM葡萄糖酸钾，20mM 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(Hepes)-Tris，pH 7.4)中。在4℃以30,000xg离心30分钟后，将小球再悬浮在缓冲液2中，然后测定蛋白质浓度。
[0807] (2)试验化合物的制备
[0808] 将试验化合物以40mM浓度溶解在DMSO(Wako)中，然后使用Cl-勾配缓冲液(100mM甘露醇，100mM葡萄糖酸钾，20mMHepes-Tris，pH 7.4)将其稀释到目的的2倍的浓度。将不- 14含试验化合物的Cl 勾配缓冲液用作对照。另外，将等量的包含 C-标记尿酸(Moravek)和-
丙磺舒(Wako)的Cl 勾配缓冲液加入到试验化合物和对照中，最终制备了包含40μM尿酸- 14
和5μM丙磺舒的试验缓冲液。为了测量以Cl 勾配非依赖性方式的 C-标记尿酸的摄取，-
用Cl 平衡缓冲液(100mM甘露醇，60mM葡萄糖酸钾，40mM氯化钾，mM Hepes-Tris，pH 7.4)-
代替Cl 勾配缓冲液制备了试验缓冲液。
丙磺舒(Wako)的Cl 勾配缓冲液加入到试验化合物和对照中，最终制备了包含40μM尿酸- 14
和5μM丙磺舒的试验缓冲液。为了测量以Cl 勾配非依赖性方式的 C-标记尿酸的摄取，-
用Cl 平衡缓冲液(100mM甘露醇，60mM葡萄糖酸钾，40mM氯化钾，mM Hepes-Tris，pH 7.4)-
代替Cl 勾配缓冲液制备了试验缓冲液。
[0809] (3)测量方法
[0810] 将BBMV在冰上解冻。在向200μL制备好的BBMV(蛋白质浓度：16mg/mL)中加入8mL的囊内缓冲液(100mM甘露醇，60mM葡萄糖酸钾，40mM氯化钾，20mM Hepes-Tris，pH7.4)后，通过25-量规针将BBMV悬浮并使其在室温下平衡60分钟。在4℃以30,000xg离心30分钟后，将小球再悬浮在1.2mL的囊内缓冲液中。将悬浮液保持在冰上直到开始测量为止。通过快速过滤技术测量了BBMV的尿酸摄取。将必要量的BBMV(20μL/1个反应)在室温下回温20分钟。通过与100μL试验缓冲液混合引发尿酸的摄取。在室温下温育
20秒后，加入3mL的冰冷的终止溶液(300mM甘露醇，60mM硫酸钠，100μM丙磺舒(Wako)，
5mM Tris-H2SO4，pH 7.4)，然后将溶液迅速过滤通过被保持在抽吸状态下的硝基纤维素过滤器(0.65μm孔径大小，Sartorius)。另外，将过滤器用3mL终止溶液洗涤两次并溶解在
10mLFilter-Count(PerkinElmer)中，在液体闪烁计数器(PerkinElmer)中计算放射活性。
在BBMV不存在下与过滤器有关的放射活性被用作校正值。另外，在10μM下的试验化合物的抑制％根据下式计算(表61)。表中的Ex.No、Conc.和inhibition％分别表示实施例编号，试验化合物的浓度(μM)和抑制百分数(％)。
20秒后，加入3mL的冰冷的终止溶液(300mM甘露醇，60mM硫酸钠，100μM丙磺舒(Wako)，
5mM Tris-H2SO4，pH 7.4)，然后将溶液迅速过滤通过被保持在抽吸状态下的硝基纤维素过滤器(0.65μm孔径大小，Sartorius)。另外，将过滤器用3mL终止溶液洗涤两次并溶解在
10mLFilter-Count(PerkinElmer)中，在液体闪烁计数器(PerkinElmer)中计算放射活性。
在BBMV不存在下与过滤器有关的放射活性被用作校正值。另外，在10μM下的试验化合物的抑制％根据下式计算(表61)。表中的Ex.No、Conc.和inhibition％分别表示实施例编号，试验化合物的浓度(μM)和抑制百分数(％)。
[0811] 抑制百分数(％)＝[1-(B-C)/(A-C)]X100
[0812] A：对照的放射活性
[0813] B：在加入试验化合物情况下的放射活性
[0814] C：Cl-平衡缓冲液的放射活性
[0815] [表61]
[0816]Ex.No Conc.(μM) inhibition％
237 10 64
237 10 64
[0817] 试验例3
[0818] 使用人URAT1表达细胞进行的尿酸输送抑制活性
[0819] (1)人URAT1瞬时表达细胞的制备
[0820] 将 全 长 人 URAT1cDNA(NCBI登 陆 号NM_144585) 亚 克 隆 到 表 达 载 体pcDNA3.1(Invitrogen)中。使用Lipofectamine 2000将人URAT1表达载体转染进COS7细胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)中。将COS7细胞在涂有胶原蛋白的24孔板(Asahi5
Techno Glass)中以2×10 个/孔在包含10％胎牛血清(Sanko Junyaku)的D-MEM培养基(Invitrogen)中在37℃和5％CO2的条件下培养2小时。对于1个孔，将2μL的Lipofectamine 2000在50μL的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀释，并使其保持在室温下历时
7分钟(以下简称Lipo2000-OPTI)。对于1个孔，将0.8μg的人URAT1表达载体在50μL的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀释并与Lipo2000-OPTI温和地合并。保持在室温下历时25分钟后，将混合物以100μL/孔加入到COS7细胞中。另外，将COS7细胞在37℃和5％CO2的条件下培养2天并用来测量对摄取的抑制活性。
Techno Glass)中以2×10 个/孔在包含10％胎牛血清(Sanko Junyaku)的D-MEM培养基(Invitrogen)中在37℃和5％CO2的条件下培养2小时。对于1个孔，将2μL的Lipofectamine 2000在50μL的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀释，并使其保持在室温下历时
7分钟(以下简称Lipo2000-OPTI)。对于1个孔，将0.8μg的人URAT1表达载体在50μL的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀释并与Lipo2000-OPTI温和地合并。保持在室温下历时25分钟后，将混合物以100μL/孔加入到COS7细胞中。另外，将COS7细胞在37℃和5％CO2的条件下培养2天并用来测量对摄取的抑制活性。
[0821] (2)试验化合物的制备
[0822] 将试验化合物以10mM浓度溶解在DMSO(Wako)中，然后使用预处理缓冲液(125mM葡糖酸钠，4.8mM葡萄糖酸钾，1.2mM磷酸二氢钾，1.2mM硫酸镁，1.3mM葡萄糖酸钙，5.6mM葡萄糖，25mM Hepes，pH 7.4)将其稀释到目的的2倍的浓度。将不含试验化合物的预处理缓14
冲液用作对照。另外，将等量的包含 C-标记尿酸(Moravek)的预处理缓冲液加入到试验
冲液用作对照。另外，将等量的包含 C-标记尿酸(Moravek)的预处理缓冲液加入到试验
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种泌尿外科尿路结石取石辅助工具 | 2020-05-11 | 860 |
| 治疗尿路感染的组合物 | 2020-05-13 | 67 |
| 一种泌尿外科尿路结石碎石装置 | 2020-05-11 | 129 |
| 一种泌尿外科尿路结石碎石装置 | 2020-05-11 | 74 |
| 一种SCR尿素管用主体管路及SCR尿素管 | 2020-05-11 | 230 |
| 一种治疗糖尿病尿路感染的中成药 | 2020-05-11 | 807 |
| 一种泌尿外科尿路结石碎石装置 | 2020-05-11 | 465 |
| 一种尿路结石煎剂 | 2020-05-12 | 86 |
| 一种治疗糖尿病尿路感染的中药组合 | 2020-05-11 | 961 |
| 尿路感染的诊断方法 | 2020-05-13 | 683 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
尿路热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈