本发明涉及通式I的CGRP拮抗剂

其中R1，R2，R3及R4均如权利要求1中的定义，其互变异构体、异构体、 非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水 合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受盐，以及其中 一或多个氢原子是被氘置换的通式I化合物，含有这些化合物的药物组合 物，其用途及其制备方法。

现有技术

用于治疗偏头痛的CGRP拮抗剂已被描述于国际专利申请案 PCT/EP97/04862与PCT/EP03/11762中。

发明详述

在上文通式I中，在第一个实施方案中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3表示通式II基团

其中

X表示N或C，

R3.1表示H、C1-3-烷基或R3.1.1-O-C(O)，

R3.1.1表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或 R3.1.1.1-C2-4-亚烷基，

R3.1.1.1表示选自如下的基团，

和

若X＝N时，R3.2表示一对自由电子，或

若X＝C时，R3.2表示H、C1-3-烷基或R3.2.1-O-C(O)，

R3.2.1表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或 R3.2.1.1-C2-4-亚烷基，

R3.2.1.1表示选自如下的基团，

和

R4表示通式III基团

其中

Y表示C，且

R4.1表示H或C1-3-烷基，或

Y表示N，且

R4.1表示一对自由电子，

条件是，X与Y不同时表示N，

R4.2表示H、C1-3-烷基或R4.2.1-O-C(O)，

R4.2.1表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或 R4.2.1.1-C2-4-亚烷基，

R4.2.1.1表示选自如下的基团，

和

且

R4.3表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或 R4.3.1-C2-4-亚烷基，

R4.3.1表示选自如下的基团，

和

R5.1表示H、C1-3-烷基、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基 -O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.1.1-O-C(O)-C(O)、 R5.1.1-O-C(O)-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)或 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)-O，

R5.1.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、 H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基 或R5.1.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.1.1.1表示选自如下的基团，

R5.1.1.2表示选自如下的基团，

和

R5.2表示H、C1-3-烷基、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3- 亚烷基-O、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.2.1-O-C(O)-C(O)或 R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.2.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基 -O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、 C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基或R5.2.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.2.1.1表示选自如下的基团，

和

R5.2.1.2表示选自如下的基团，

和或者

R5.2.1表示下式基团

条件是，R3.1，R3.2，R4.2，R5.1或R5.2中至少一个基团表示H或C1-3-烷基以 外的基团，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明优选的第一个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3表示通式II基团

其中

X表示N或C，

R3.1表示H、C1-3-烷基或HO-C(O)，

若X＝N时，R3.2表示一对自由电子，或

若X＝C时，R3.2表示H、C1-3-烷基或HO-C(O)，

R4表示通式III基团

其中

Y表示C，且

R4.1表示H或C1-3-烷基，或

Y表示N，且

R4.1表示一对自由电子，

条件是，X与Y不同时表示N，

R4.2表示H、C1-3-烷基或HO-C(O)，

R5.1表示H、C1-3-烷基、HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3- 亚烷基-N(C1-3-烷基)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、HO-C(O)-C1-3-亚烷基、 HO-C(O)-C(O)、HO-C(O)-C(O)-O、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)或 HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)-O，

R5.2表示H、C1-3-烷基、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)， 条件是，R3.1，R3.2，R4.2，R5.1或R5.2中至少一个基团表示H或C1-3-烷基以 外的基团，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的第二个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3表示通式II基团

其中

X表示N或C，

R3.1表示H、C1-3-烷基或R3.1.1-(O)C，

R3.1.1表示HO、C1-6-烷基-O，

若X＝N时，R3.2表示一对自由电子，或

若X＝C时，R3.2表示H或C1-3-烷基，

R4表示通式III基团

或者

其中

Y表示C，且

R4.1表示H或C1-3-烷基，或

Y表示N，且

R4.1表示一对自由电子，

条件是，X与Y不同时表示N，

R4.2表示H、C1-3-烷基或R4.2.1-(O)C，

R4.2.1表示HO、C1-6-烷基-O，且

R4.3表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或 R4.3.1-C2-4-亚烷基，

R4.3.1表示选自如下的基团，

和

R5.1表示R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3- 亚烷基-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.1.1-O-C(O)-C(O)或 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.1.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3- 亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C1-6- 烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基或 R5.1.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.1.1.1表示选自如下的基团，

R5.1.1.2表示选自如下的基团，

和

R5.2表示R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.2.1-O-C(O)-C(O)或R5.2.1-O-C(O)-C1-3- 亚烷基-C(O)，

R5.2.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、 H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基 或R5.2.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.2.1.1表示选自如下的基团，

和

R5.2.1.2表示选自如下的基团，

和

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明优选的第二个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3表示通式II基团

其中

X表示N或C，

R3.1表示H、C1-3-烷基或HO-C(O)，

若X＝N时，R3.2表示一对自由电子，或

若X＝C时，R3.2表示H或C1-3-烷基，

R4表示通式III基团

或者

其中

Y表示C，且

R4.1表示H或C1-3-烷基，或

Y表示N，且

R4.1表示一对自由电子，

条件是，X与Y不同时表示N，

R4.2表示H、C1-3-烷基或HO-C(O)，

R5.1表示HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基 -C(O)，

R5.2表示HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基 -C(O)，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的第三个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其中

R3.1表示H、H3C或R3.1.1-O-C(O)，

R3.1.1表示H、C1-6-烷基、(C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或R3.1.1.1-C2-4-亚烷基，

R3.1.1.1表示选自如下的基团，

和

R3.2表示H、C1-3-烷基或R3.2.1-O-C(O)，

R3.2.1表示H、C1-6-烷基、(C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或R3.2.1.1-C2-4-亚烷基，

R3.2.1.1表示选自如下的基团，

和

R4.1表示H或C1-3-烷基，

R4.2表示H、C1-3-烷基或R4.2.1-O-C(O)，

R4.2.1表示H、C1-6-烷基、(C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或R4.2.1.1-C2-4-亚烷基，

R4.2.1.1表示选自如下的基团，

和

R4.3表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或 R4.3.1-C2-4-亚烷基，

R4.3.1表示选自如下的基团，

和

R5.1表示H、H3C、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基 -O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.1.1-O-C(O)-C(O)、 R5.1.1-O-C(O)-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)或 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)-O，

R5.1.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、 H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基 或R5.1.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.1.1.1表示选自如下的基团，

R5.1.1.2表示选自如下的基团，

和

R5.2表示H、H3C、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚 烷基-O、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.2.1-O-C(O)-C(O)或

R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.2.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基 -O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、 C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基或R5.2.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.2.1.1表示选自如下的基团，

和

R5.2.1.2表示选自如下的基团，

和或者

R5.2.1表示下式基团，

条件是，至少一个基团R3.1，R3.2，R4.2，R5.1或R5.2表示H或C1-3-烷基以外 的基团，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的优选的第三个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其中

R3.1表示H、H3C或HO-C(O)，

R3.2表示H、C1-3-烷基或HO-C(O)，

R4.1表示H或C1-3-烷基，

R4.2表示H、C1-3-烷基或HO-C(O)，

R5.1表示H、H3C、HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3- 亚烷基-N(C1-3-烷基)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、HO-C(O)-C1-3-亚烷 基、HO-C(O)-C(O)-O、HO-C(O)-C(O)-O-、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O) 或HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)-O，

R5.2表示H、H3C、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

条件是，R3.1，R3.2，R4.2，R5.1或R5.2中至少一个基团表示H、H3C或C1-3- 烷基以外的基团，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的第四个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其中

R3.1表示H，

R3.2表示H或C1-3-烷基，

R4.1表示H或C1-3-烷基，

R4.2表示H，

R4.3表示H、C1-6-烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-3-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或 R4.3.1-C2-4-亚烷基，

R4.3.1表示选自如下的基团，

和

R5.1表示R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3- 亚烷基-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.1.1-O-C(O)-C(O)或 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.1.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3- 亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C1-6- 烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基或 R5.1.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.1.1.1表示选自如下的基团，

R5.1.1.2表示选自如下的基团，

和

R5.2表示R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.2.1-O-C(O)-C(O)或R5.2.1-O-C(O)-C1-3- 亚烷基-C(O)，

R5.2.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-C1-3-亚烷基、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3- 亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C1-6- 烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基或 R5.2.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.2.1.1表示选自如下的基团，

和

R5.2.1.2表示选自如下的基团，

和

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的优选第四实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其中

R3.1表示H，

R3.2表示H或C1-3-烷基，

R4.1表示H或C1-3-烷基，

R4.2表示H，

R5.1表示HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.2表示H-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的第五个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其中

R3.1表示H或R3.1.1-O-C(O)，

R3.1.1表示H、C1-6-烷基、(C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或R3.1.1.1-C2-4-亚烷基，

R3.1.1.1表示基团

R3.2表示H、H3C或R3.2.1-O-C(O)，

R3.2.1表示H、C1-6-烷基、(C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或R3.2.1.1-C2-4-亚烷基，

R3.2.1.1表示基团

R4.2表示H或H3C，

R4.3表示H、C1-6-烷基、(C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或R4.3.1-C2-4-亚烷基，

R4.3.1表示选自如下的基团，

和

R5.1表示H、H3C、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基 -O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.1.1-O-C(O)-C(O)、 R5.1.1-O-C(O)-C(O)-O-、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)或 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)-O，

R5.1.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-CH2、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、 H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基 或R5.1.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.1.1.1表示选自如下的基团，

R5.1.1.2表示选自如下的基团，

和

R5.2表示H、H3C、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.2.1-O-C(O)-C(O)或 R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.2.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-CH2、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基 -O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C2-4-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、 C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基或R5.2.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.2.1.1表示选自如下的基团，

R5.2.1.2表示选自如下的基团，

和或者

R5.2.1表示下式基团

条件是，R3.1，R3.2，R4.2，R5.1或R5.2中至少一个基团表示H、H3C或C1-3- 烷基以外的基团，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明优选的第五个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其中

R3.1表示H或HO-C(O)，

R3.2表示H、H3C或HO-C(O)，

R4.2表示H或H3C，

R5.1表示HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基 -N(C1-3-烷基)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、HO-C(O)-C1-3-亚烷基、 HO-C(O)-C(O)、HO-C(O)-C(O)-O、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)或 HO-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)-O，

R5.2表示HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基 -C(O)，

条件是，R3.1，R3.2，R4.2，R5.1或R5.2中至少一个基团表示H、H3C或C1-3- 烷基以外的基团，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的第六个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其中

R4.3表示H、C1-6-烷基、(C1-3-烷基)2N-C2-4-亚烷基、(C1-3-烷 基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基或R4.3.1-C2-4-亚烷基，

R4.3.1表示选自如下的基团，

和

R5.1表示R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3- 亚烷基-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.1.1-O-C(O)-C(O)或 R5.1.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.1.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-CH2、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、 H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基 或R5.1.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.1.1.1表示选自如下的基团，

R5.1.1.2表示选自如下的基团，

和

R5.2表示R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基、R5.2.1-O-C(O)-C(O)或 R5.2.1-O-C(O)-C1-3-亚烷基-C(O)，

R5.2.1表示H、C1-8-烷基、苯基、茚满基、吡啶基-CH2、HO-C2-4- 亚烷基、C1-6-烷基-O-C2-4-亚烷基、H2N-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷 基)-NH-C2-4-亚烷基、(C1-6-烷基)2N-C2-4-亚烷基、 H2N-C(O)-C1-3-亚烷基、(C1-6-烷基)-NH-C(O)-C1-3-亚烷基、 (C1-6-烷基)2N-C(O)-C1-3-亚烷基、C1-6-烷基-C(O)-O-C1-3-亚烷 基、C1-6-烷基-O-C(O)-O-C1-3-亚烷基、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-亚烷基 或R5.2.1.2-C2-4-亚烷基，

R5.2.1.1表示选自如下的基团，

R5.2.1.2表示选自如下的基团，

和

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明优选的第六个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

R5.1表示HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-NH、HO-C(O)-C1-3-亚烷基-O、 HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基 -C(O)，

R5.2表示HO-C(O)-C1-3-亚烷基、HO-C(O)-C(O)或HO-C(O)-C1-3-亚烷基 -C(O)，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

本发明的第七个实施方案是上文通式I化合物，其中

R1表示选自如下的基团，

和

其中

R1.1表示H或H3C-O，

R2表示选自如下的基团，

和

R3-R4一起表示通式IV基团

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

亦指出下列化合物作为上文通式I的最优选化合物的实例：

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐， 以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受 盐。

所用的术语及定义

除非另有规定，否则所有取代基彼此独立。例如，若一个基团具有 多个C1-6-烷基作为取代基，在具有三个C1-6-烷基取代基的情况下，各取 代基彼此独立，一个可代表甲基，一个可代表正丙基并且一个可表示叔 丁基。

在本说明书的范围内，在可能的取代基的定义中，这些取代基也可 以结构式的形式表示。如果存在的话，取代基的结构式中的星号(*)应理 解为连接至分子其余部分的连接点。

本发明的主题中也包括在其中一个或多个氢原子(例如、1、2、3、 4或5个氢原子)被氘替代的根据本发明的化合物，包括其盐。

术语“C1-3-烷基”(也包括其作为其它基团的一部分)指具有1至3 个碳原子的支链及直链烷基，术语“C1-6-烷基”指具有1至6个碳原子 的支链及直链烷基，术语“C1-8-烷基”指具有1至8个碳原子的支链及 直链烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基以及辛基。也 可任选地将以下简语用于上述基团：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、 t-Bu等。除非另有规定，该定义丙基、丁基、戊基、己基、庚基以及辛 基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基包括正丙基 及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。

术语“C1-3-亚烷基”(也包括为其他基团中的一部分的)，是指具有 1至3个碳原子的支链与直链亚烷基，术语“C2-4-亚烷基”是指具有

2至4个碳原子的支链与直链亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、 乙烷-1，1-二基、亚丙基、丙烷-2，2-二基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲 基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。除非另有述及，定义 亚丙基与亚丁基包括具有相同碳数的所有可能的异构形式。因此，例如 亚丙基也包括1-甲基亚乙基，并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲 基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。

亦应指出的是，在本发明的范围内，“亚烷基”与“烷基亚基”术 语，是同义地使用。

通式I的化合物可具有酸性基团(主要为羧基)、及/或碱性基团例如 氨基官能团。通式I的化合物因此可作为内盐、作为与医药学上可用的 无机酸例如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸或有机酸例如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、 扁桃酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸所形成的盐或作为与医药学上可用的碱 例如碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、或碳酸 盐、氨水、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺例如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺形成的盐。

本发明涉及所述化合物，其任选地以单独的光学异构体、单独对映 异构体的混合物或外消旋体的形式，以互变异构体的形式以及以游离碱 或与药理学上可接受的酸的相应的酸加成盐(例如与氢卤酸(例如盐酸或 氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)的酸加成盐) 的形式。

本发明化合物可以外消旋物存在，如果其只有一个手性元素，则其 也可以是纯对映异构体，即以(R)-或(S)-形式获得，优选的是以外消旋物 或以(R)-形式存在。

但是本申请也包括单个非对映异构体对映体对或其混合物，当在通 式I的化合物中有多于一个手性元素时，其存在上述情况以及单个光学 活性对映体，由此存在述及的外消旋物。

本发明的化合物任选以单独的光学异构体，单独的对映异构体的混 合物或外消旋物形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式或与药理 上可接受酸的相应酸加成盐-例如与卤氢酸-如氢氯酸或氢溴酸或有机 酸，如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲烷磺酸的酸加成盐。

制备方法

通式I化合物是原理上已知的方法制备。下述方法已证实特别可用 于制备根据本发明通式I的化合物：

(a)为了制备通式I化合物，其中所有基团均如前文所定义： 使通式V羧酸与通式VI胺偶合

式V中R1与R2均如前文定义，

H-R3-R4，

其中R3与R4均如前文定义，连结是通过R3的氮原子进行。

在进行反应之前，存在于式H-R3-R4胺的基团中的任何羧酸官能基、 伯-或仲氨基官能团或羟基官能团，可被常规的保护基保护，且必要时在 反应进行后，所使用的保护基可按本领域的普通技术人员熟悉的方法再 进行裂解。

偶合优选使用由肽化学中已知方法进行(参阅，例如Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳二亚胺、例 如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨 基丙基)-碳二亚胺，六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基脲 鎓(HBTU)或其四氟硼酸盐(TBTU)，或六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基- 三-(二甲氨基)-鏻(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4- 氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度。偶合通常是以 等摩尔量的偶合成份以及偶合试剂，在溶剂中，例如二氯甲烷、四氢呋 喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基四氢吡 咯烷酮(NMP)或其混合物，并于-30℃与+30℃间的温度下进行，优选为 在-20℃与+25℃之间。若必要，优选使用N-乙基-二异丙基胺(Hunig氏 碱)作为另外的辅助碱。

使用所谓“酐方法”作为另另外的偶合方法，以合成通式I化合物 (可参阅：M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，Springer-Verlag 1988， 第58-59页；M.Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis”， Springer-Verlag 1984，第21-27页)。优选为按Vaughan变异方法的混合 酐制法(J.R.Vaughan Jr.J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中使用氯 碳酸异丁酯，在有碱如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉存在下获得要偶合的通 式V羧酸与碳酸单异丁酯的混合酐。这混合酐的制备及与通式VI胺类 的偶合，是在单锅方法中，使用上述溶剂，并于-20℃与+25℃间的温度 下进行，优选为0℃与+25℃。

(b)为了制备通式I化合物，其中所有基团均如前文定义：

使通式VII化合物

其中R1与R2均如前文定义，且Nu表示离去基，例如卤原子，例如氯、 溴或碘原子，在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰基氧基， 苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基，其任选被氯或溴原子，被甲基或硝 基单-、二-或三取代，其中取代基可相同或不同，1H-咪唑-1-基，任选 在碳骨架中被一或两个甲基取代的1H-吡唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基、 1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯 基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶 基、二甲基氨基氧基(dimethylaminyloxy)、2(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、 2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚胺基氧基、1H-苯并三唑-1- 基氧基或叠氮基团，与通式VI胺偶合

H-R3-R4，

其中所有基团均如前文定义，且连结是经胺R3的氮原子进行。

于进行反应之前，存在于通式VI胺的基团中的任何羧酸官能基、 伯或仲氨基或羟基，可被常规的保护基保护，且在反应进行后，所使用 的任何保护基可使用本领域的普通技术人员所熟悉的方法再进行裂解。

此反应是在Schotten-Baumann或Einhorn条件下进行，即，使各成 份于至少有一当量的辅助碱存在下，在-50℃与+120℃，优选在-10℃与 +30℃间的温度下，并任选在溶剂存在下进行反应。所用的辅助碱优选 为碱金属与碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡， 碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如乙 酸钠或钾，以及叔胺，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、 N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或 1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯，所用的溶剂可为例如二氯甲烷、四氢 呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯 烷酮或其混合物；若碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱 金属乙酸盐作为辅助碱使用，则亦可将水添加至反应混合物中作为共溶 剂。

根据本发明的新颖通式I化合物含有一个或多个手性中心。例如， 若有两个手性中心存在，则化合物可以以对映体的两个非对映异构对的 形式存在。本发明包括单独的异构体以及其混合物。

非对映异构体可基于其不同的物理-化学性质进行分离，例如由适 当溶剂经分级结晶，经高压液相色谱或柱层析，使用手性，或优选为非 手性固定相进行。

被通式I所包含的外消旋物可例如于适当的手性固定相(例如手性 AGP、Chiralpak AD)上经HPLC分离。含有碱性或酸性官能基的外消旋 物也可经非对映异构光学活性盐分离，该盐是在与光学活性酸，例如(+) 或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸单甲酯或(+)或 (-)-樟脑磺酸，或光学活性碱，例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基 乙胺或(S)-番木鳌碱(brucine)反应时形成。

根据分离异构体的常规方法，是使通式I化合物的外消旋物，与等 摩尔量的上述光学活性酸或碱中之一，在溶剂中反应，并将其所得到的 结晶性非对映异构光学活性盐，利用其不同溶解度进行分离。这反应可 在任何类型的溶剂中进行，只要所述的盐的溶解度显著不同。优选使用 甲醇、乙醇或其混合物，例如其比例为50:50体积比。然后，使各光学 活性盐溶于水中，以碱，例如碳酸钠或碳酸钾，或以适当酸，例如以稀 盐酸或甲烷磺酸水溶液，小心地中和，且由此获得其相应的游离的(+) 或(-)形式的化合物。

被通式I所包含的仅(R)或(S)对映异构体，或两种光学活性非对映 异构化合物的混合物，亦可经上述合成而获得呈(R)或(S)构形的适当反 应成份。

作为起始化合物所必须的通式V羟基羧酸，可通过使通式VIII哌 啶类与通式IX碳酸衍生物及与通式X化合物反应而获得

式VIII中R1如前文定义，

式IX中Y1与Y2表示离核性基团，其可相同或不同，优选为氯原子、 对-硝基苯氧基或三氯甲氧基，

式X中R2如前文定义，且Z1表示羧基的保护基，例如C1-6烷基或任选 被取代的苄基，其中烷基可为直链或支链，且苄基可被一或两个甲氧基 取代。

Z1优选表示甲基、乙基、叔丁基或苄基。于进行反应之前，存在于 式(VI)化合物的基团R2中的羟基可被常规的保护基保护，且在反应完成 后，所使用的保护基可按本领域技术人员所熟悉的方法再进行裂解。

在第一个步骤中，使通式VIII化合物与通式IX碳酸衍生物，在溶 剂中，例如于二氯甲烷、THF、吡啶或其混合物中，在-20℃至50℃间 的温度下，在碱，例如三乙胺、吡啶或乙基二异丙基胺存在下进行反应。 如此形成的中间物可经纯化或进一步反应，而无需纯化。这种中间物与 通式X化合物的反应，也在上文所提及溶剂中之一中，且于上述所指定 的温度下，在碱例如三乙胺或吡啶存在下进行，添加或不添加活化试剂， 如4-二甲氨基吡啶。为使其活化，通式X化合物也可使用金属氢化物， 如NaH或KH以去质子化，然而，在此情况中，无需存在碱或活化试剂。

式VIII与IX的起始化合物或者市购可得，由文献所知，或可按文 献上已知的方法制成。

一种获得通式X化合物的途径，包括使通式XI醛

(其中R2如前文定义)，在作为溶剂的乙酸酐中，在碱金属乙酸盐存在下， 优选为乙酸钠或乙酸钾，在适当温度下，优选在80至130℃下，与N- 乙酰基甘氨酸反应。

初始形成的氮杂内酯(azlactone)不经分离而水解为通式XII化合物

其中R2如前文定义。于含水无机酸类存在下，如硫酸、磷酸或盐酸， 但优选为盐酸，通过进一步反应，获得通式XIII化合物

其中R2如前文定义。

然后，使其以适当的还原剂转化成通式XIV化合物

其中R2如前文定义。

适当的还原剂为碱金属硼氢化物，如硼氢化钠或硼氢化钾。其他适 当的还原剂为氯代二烷基硼烷，如氯代二环己基硼烷。若使用手性氯代 二烷基硼烷，如B-氯代二异蒎松基(pinocampheyl)硼烷，则通式XIV化 合物可以对映异构体纯形式分离。通式XIV化合物的进一步反应以形成 通式X化合物，是在醇的介质中，优选为在甲醇或乙醇中，在适当酸如 盐酸存在下进行。替代性地，反应可经在醇的溶剂中，优选为甲醇中， 与亚硫酰氯反应。

含有伯或仲氨基、羟基或羟基羰基官能基的所有通式I化合物，优 选可由具有保护基的前体获得。氨官能基保护基的实例包括苄氧羰基、 2-硝基苄基氧基羰基、4-硝基-苄氧羰基、4-甲氧基-苄氧羰基、2-氯-苄 氧羰基、3-氯-苄氧羰基、4-氯-苄氧羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧羰 基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧羰基，在烷基部分中具有总共1至5 个碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧基羰基、异丙 氧羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧羰基、2-甲基丙氧基-羰基或叔丁氧 羰基，烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基甲氧 羰基，或甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。

羟基保护基的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙 基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，叔丁基、 苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基。

羟基羰基保护基的实例包括具有总共1至5个碳原子的烷基，例如 甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔丁基、烯丙基、2，2，2-三氯 乙基、苄基或4-甲氧基苄基。

所获得的通式I化合物，若其含有适当碱性官能基，则可被转化为 其与无机或有机酸类的生理学上可接受的盐，特别是供医药用途。适当 酸类包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 苯磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苯乙醇酸、苹果 酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

再者，若其含有羧酸官能基，则新颖式I化合物可转化成其与无机 或有机碱的加成盐，特别是供医药用途，转化成其生理学上可接受的加 成盐。本文适用的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环 己基胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。

若通式I化合物仅具有一个手性元素，则本发明涉及外消旋物。但 是，本申请也包括对映体的单独的非对映异构对或其混合物，若在通式 I化合物中有超过一个手性元素，则可存在上述非对映异构体对及其混 合物，以及由此构成所提及的外消旋物的个别光学活性对映异构体。

也包含在本发明的主题中的，为根据本发明的化合物，包括其盐， 其中一或多个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子是被氘置换。

新颖通式I化合物及其生理学上可接受的盐基于其选择性CGRP- 拮抗性质具有有价值的药理学性质。本发明进一步关于含有这种化合物 的药物，其用途及其制备。

上文所提及的新颖化合物及其生理学上可接受的盐，具有CGRP- 拮抗性质，且在CGPR受体结合研究中显示良好亲和力。这些化合物在 下文所述的药理学试验系统中，显示CGRP-拮抗性质。

进行下述实验，以证实上文所提及的化合物对于人类CGRP受体的 亲和力及其拮抗性质：

A.与SK-N-MC细胞(表达人类CGRP受体)的结合研究

将SK-N-MC细胞在“Dulbecco氏改性Eagle培养基”中培养。从 融合的培养物中去除培养基。将细胞以PBS缓冲剂(Gibco 041-04190 M) 洗涤两次，经添加已与0.02％ EDTA混合的PBS缓冲剂而溶解，及通过 离心分离。再悬浮于20毫升“平衡盐溶液”[BSS(以mM表示)：NaCl 120， KCl 5.4，NaHCO3 16.2，MgSO4 0.8，NaHPO4 1.0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖5.5， HEPES 30，pH 7.40]中之后，使细胞于100×g下离心两次，并再悬浮于 BSS中。在已经测得细胞数目后，使用Ultra-Turrax使细胞均化，并于 3000×g下离心10分钟。将上层清液弃去，并使沉淀粒在含1％牛血清白 蛋白与0.1％杆菌肽的三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(10mM Tris，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.40)中富集再离心，并再悬浮(1毫升 /1000000个细胞)。使均化物于-80℃下冷冻。细胞膜制剂在这条件下， 稳定超过6周。

于解冻后，将均化物以检测缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.40)以1:10稀释，并以Ultra-Turrax均化30秒。 使230微升的均化物于环境温度下，与50pM 125I-碘基酪氨酰基-降钙 素-基因-相关肽(Amersham)，及在总体积250微升中的渐增浓度的待测 物质培养180分钟。使用细胞采集器，通过用已使用聚乙烯亚胺(0.1％) 处理的GF/B-玻璃纤维滤器快速过滤，使培养停止。使用γ计数器测量 蛋白质上结合的放射活性。非专一性结合是被定义为在培养期间，在 1μM人类CGRP-α存在下后所结合的放射活性。

浓度结合曲线使用计算机辅助的非线性曲线拟合进行分析。

在所述试验中，上文所提及的化合物显示IC50值≤10000nM。

B.在SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗性

将SK-N-MC细胞(1百万个细胞)以250μl培养缓冲液(Hanks的 HEPES、1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、1％BSA，pH7.4)洗涤两次且在37 ℃下预培养15分钟。在添加作为以渐增浓度(10-11至10-6M)的激动剂的 CGRP(10μl)、或另外添加以3至4种不同浓度的该物质后，将该混合物 再培养15分钟。

随后通过添加20μl的1M HCl来萃取细胞内的cAMP然后离心 (2000×g，4℃，历经15分钟)。在液氮中冷冻上清液且于-20℃下储存。

样品中的cAMP含量是由放射性免疫分析(Mess rs.Amersham)测定 且拮抗作用物质的pA2值是由图示法判定。

在所述活体外测试模型中，本发明的化合物在10-12至10-5M的剂量 范围之间显示CGRP-拮抗性质。

适应症

由于其药理学性质，因此根据本发明的化合物及其与生理学上可接 受的酸的盐适用于急性及预防性治疗头痛(尤其是，偏头痛、丛集性头痛 及紧张性头痛)。此外，根据本发明的化合物对以下疾病也具有积极作用： 非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾病、吗啡耐受、由梭状 芽胞杆菌毒素引起的腹泻、皮肤疾病(尤其是热及辐射引起的皮肤损伤包 括晒伤、苔藓病、痒疹、痒疹性中毒性皮炎(pruritic toxidermies)及严重 的搔痒刺激)、炎性疾病(例如，关节的炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关 节炎、神经性关节炎)、全身性软组织风湿病(肌肉纤维疼痛)、口腔粘膜 的神经性炎症、炎性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、COPD，随着过度血 管舒张及所导致的对组织的血液供应减少而引起的疾病(例如，休克及脓 毒症)、慢性疼痛(例如，糖尿病神经病)、因化学疗法引起的神经病、HIV 引起的神经病、疱疹后的神经病、因组织创伤引起的神经病、三叉神经 痛、颞下颌机能障碍、CRPS(综合性区域疼痛症)、背痛及内脏疾病例如 肠易激综合征(IBS)以及炎性肠综合症。另外，根据本发明的化合物具有 一般缓解疼痛的作用。因血管舒张及提高的血流引起雌激素缺乏女性的 热潮红及经激素治疗的前列腺癌患者及阉割人经本申请案的CGRP拮抗 剂的预防性及急性治疗应用的有利地影响，这种治疗方式由于无副作用 而区别于激素替代。

根据本发明化合物优选适用于急性及预防性治疗偏头痛及丛集性 头痛、适用于治疗肠易激综合征(IBS)及适用于预防及急性治疗雌激素缺 乏女性的热潮红。

当经静脉内或皮下给药时，达到相应作用所需的剂量适宜地为 0.0001至3毫克/公斤体重、优选为0.01至1毫克/公斤体重，而当经口、 经鼻或通过吸入给药时为0.01至10毫克/公斤体重、优选为0.1至10 毫克/公斤体重，在各状况中皆为一天1至3次。

若用CGRP拮抗剂及/或CGRP释放抑制剂治疗以补充常规的激素 替代，则建议降低上述指定的剂量，在该状况中，剂量可为上述下限的 1/5直至所指定上限的1/1。

CGRP是通过由感觉神经释出，例如三叉神经，其是神经支配脸部 皮肤的一部分。已证实人类的三叉神经节的刺激，会导致增加CGRP血 浆含量，且造成脸部发红([4]：P.J.Goadsby等人，Annals of Neurology， 第23卷，第2期，1988，193-196)。

为证实热潮红可成功地通过助于通式I的CGRP拮抗剂治疗，其经 刺激三叉神经节引起在marmosets狨中内源CGRP的增加释放，导致增 加血流经过皮肤血管。有效性是以通过测定静脉内所施特定剂量为特 征，其会降低因内源CGRP所造成的增加经过脸部皮肤的血流达50％。 这方法的详细说明公开于欧洲专利EP 1207 884 B1中。

根据本发明的CGRP拮抗剂，在啮齿动物中的内脏疼痛模式中也具 有活性。在这模式中，内脏系统的过敏性，是用滴注化学物质，例如丁 酸盐、三硝基苯磺酸或乙酸，经刺激肠而进行。肠的过敏性是例如通过 腹部收缩的次数测定。这是在引进肠中的气球的膨胀后发生，且在过敏 肠中增加(Bourdu等人，Gastroenterology，2005，128，1996-2008；Diop 等人，J.Phamacol.Exp.Ther.2002，302，1013-1022；Plourde等人，Am.J. Physiol.1997，273，G191-G196)。

因根据本发明的CGRP拮抗剂在上述模式中会逆转肠的过敏性，故 其可用于治疗IBS(肠易激综合征)。

本发明进一步涉及本发明化合物用作有价值的佐剂在制造及纯化 (亲和色谱法)抗体以及在适宜的放射性标记之后例如通过适合的前体的 氚化(例如用氚的催化氢化作用或以氚替代卤素原子)在RIA及ELISA检 测中的应用、及在神经递质研究中作为诊断或分析佐剂。

组合

可用于组合使用的活性物质种类包括止吐剂、促胃肠蠕动剂 (prokinetic)、精神安定剂、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、镇痉剂、组胺 -H1-受体拮抗剂、β-阻断剂、α-激动剂及α-拮抗剂、麦角生物碱、温和 止痛剂、非类固醇消炎剂、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1B/1D激动剂或 其它抗偏头痛药剂，上述物质可与一种或多种惰性常规的载体及/或稀释 剂(例如，与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡 咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/ 聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如 固体脂肪或其适合的混合物)一起调配加工成常规的的盖伦制剂(例如片 剂或经包衣剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、经计量的气雾剂或栓剂)。

因此，可用于上述组合中的其它活性物质包括(例如)非类固醇消炎 剂醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、乙酰胺苯酚(扑热息痛)、硫唑嘌 呤、双氯酚酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲 哚美辛、酮洛芬、来氟米特、氯诺昔康、甲芬那酸、萘普生、苯基丁氮 酮、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、佐美酸或其可药用盐以及美洛昔康及其它 选择性COX2-抑制剂，例如(例如)罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾 托考昔及塞来考昔、以及抑制前列腺素合成的早期或后期阶段的物质或 前列腺素受体拮抗剂例如EP2-受体拮抗剂及IP-受体拮抗剂。

也可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、 赛克力嗪、异丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻吗洛尔、异美汀、苯噻啶、 肉毒素(botox)、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、托吡酯、核黄素 (riboflavin)、孟鲁司特、赖诺普利、替米沙坦、诺安命锭 (prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛 尔、普萘洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、可乐定、吲哚拉明、卡马西平、 苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)、丙米嗪、文拉法辛、利多 卡因或地尔硫(及其它5-HT1B/1D-激动剂例如阿莫曲坦、阿维曲普坦、 依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦及佐米曲 坦。

另外，可加入CGRP-拮抗剂以及如下的物质：香草精类受体拮抗剂 例如VR-1拮抗剂，谷氨酸受体拮抗剂例如mGlu5-受体拮抗剂、mGlu1- 受体拮抗剂、iGlu5-受体拮抗剂、AMPA-受体拮抗剂，嘌呤受体阻断剂 例如P2X3拮抗剂、NQ-合成酶抑制剂例如iNOS抑制剂、钙离子通道阻 断剂例如PQ-型阻断剂、N-型阻断剂，钾离子通道开启剂例如KCNQ通 道开启剂、钠离子通道阻断剂例如PN3通道阻断剂、NMDA-受体拮抗 剂、酸敏感的离子通道拮抗剂例如ASIC3拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂例 如B1-受体拮抗剂、大麻碱受体促效剂例如CB2激动剂、CB1激动剂， 生长抑素受体激动剂例如sst2受体激动剂。

这些活性物质的剂量适宜地为最低通常推荐剂量的1/5至正常推荐 剂量的1/1，指，例如20至100mg舒马曲坦。

制剂

根据本发明制备的化合物可以其单独或任选地与其它用于治疗偏 头痛的活性物质组合以静脉内、皮下、肌肉内、关节内、直肠内、鼻内 途径、通过吸入、局部、经皮或经口来给药，而气雾剂制剂尤其适用于 吸入。组合物可同时或相继给药。

适合给药的形式为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉 末或气雾剂。在各种情形下，医药活性化合物的比例应占总组合物的0.1 至90重量％、优选0.5至50重量％的范围内，即，以足以达到下文提 及的剂量范围的量。

口服给药可以片剂、粉剂、在胶囊(例如，硬的明胶胶囊)中的粉剂 的形式或以溶液或悬浮液给予。在以吸入给药时，该活性物质组合物可 作为粉剂、水性或水性-乙醇性溶液或经推进剂气体制剂来给药。

因此，优选医药制剂的特征在于其含有一种或多种根据上文所述的 优选实施方案的式I化合物。

若式I化合物经口服给药则尤佳，且若以一天一次或两次给药也是 特别优选的。相应的片剂可(例如)通过将活性物质与已知赋性剂(例如惰 性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂例如玉米淀粉或藻酸、粘 合剂例如淀粉或明胶、润滑剂例如硬脂酸镁或滑石粉及/或延迟释出的试 剂(例如羧甲基纤维素、酞酸乙酯纤维素、或聚乙酸乙烯酯混合来获得。 这些片剂也可包含多层。

相应的包衣片可通过以一般用于片剂涂层的物质(例如可力酮 (collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)涂覆类似于片剂 制造的核来制备。为达到延迟释放或预防不相容性，该核也可由多层组 成。类似地，为达到延迟释放该片剂涂层可由多层组成，可以使用上述 用于片剂的赋性剂。

根据本发明含有该活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂 例如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖及增味剂(例如，芳香剂 例如香兰素或橙萃取物(orange extract)。此外它也可含悬浮液佐剂或增 稠剂例如羧甲基纤维素钠、润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物、 或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。

含有一种或多种活性物质或活性物质的组合物的胶囊可(例如)通过 将该活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合且将其包装至明胶 胶囊中来制备。适合的栓剂可(例如)通过将其与预定的载体(例如中性脂 肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。

可使用的赋性剂包括(例如)水、医药学上可接受的有机溶剂例如石 蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单元醇或多元醇 (例如，乙醇或甘油)、载体例如天然矿物粉(例如，高岭土、粘土、滑石 粉、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗 糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维 素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硬脂 酸及月桂基硫酸钠)。

对于口服给药，这些片剂当然地可含有除了前述的规定的载体之外 的添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙与各种添加剂例如淀粉(优选 为土豆淀粉)、明胶及其类似物。此外，在制造片剂的时候，可使用润滑 剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的状况中，活 性物质除了上述赋性剂外可与各种增味剂或着色剂混合。

若式I的化合物是通过吸入给药则同样优选，若其是一天一次或两 次给药则尤佳。为达到此目的，必须将式I的化合物制成可吸入的剂型。 可吸入剂型包括可吸入粉剂、含推进剂的经计量的气雾剂或无推进剂的 可吸入溶液，任选地其与常规的生理学上可接受的赋性剂混合。

在本发明范围内，术语无推进剂的可吸入溶液也包括浓缩的或无菌 的即可使用的可吸入溶液。可在本发明范围内使用的剂型在说明书的下 一部分中将详细地描述。

可吸入粉剂

若式I化合物与生理学上可接受的赋性剂混合而存在，则可使用以 下生理学上可接受的赋性剂以制备根据本发明的可吸入散剂：单醣(例 如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二醣(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡醣及多 醣(例如，葡聚糖)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例 如，氯化钠、碳酸钙)或这些赋性剂的混合物。优选使用单醣或二醣，其 中使用乳糖或葡萄糖尤佳使用以其水合物形式(但不排他)。本发明特别 优选的使用，乳糖，而乳糖单水合物尤其优选的。通过碾磨及微粉化且 通过最终将该成份混合在一起制造根据本发明的可吸入散剂的方法在 现有技术中已知。

含推进剂的可吸入气雾剂

可根据本发明使用的含推进剂气体的吸入气雾剂可含有溶解于推 进剂气体中或在其中呈分散形式的I。可用于制备吸入气雾剂的推进剂 气体由现有技术中已知。适合的推进剂气体选自烃类例如正丙烷、正丁 烷或异丁烷及卤代烃类例如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环戊烷或 环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可以其单独使用或以其混合物使 用。尤佳的推进剂气体为选自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、 TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟化链烷衍生物。根据本发 明应用范围可使用的含推进剂气体的吸入气雾剂也可含有其它成份例 如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。 所有这些成份在现有技术中都已知。

无推进剂的可吸入溶液

本发明的式I化合物的应用优选用于制备无推进剂的可吸入溶液及 可吸入悬浮液。用于该目的的溶剂包括水性或醇性，优选为乙醇化溶液。 该溶剂可单独的水或为水与乙醇的混合物。使用适合的酸将溶液或悬浮 液的pH值调节为2至7、优选为2至5。可使用选自无机或有机酸的酸 来调节pH值。尤其适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫 酸及/或磷酸。尤其适合的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、 酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无 机酸为盐酸及硫酸。也可能使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。 在有机酸中，优选为抗坏血酸、富马酸及柠檬酸。若需要，则可使用上 述酸的混合物，尤其是在具有除其酸化性质之外的其它性质(例如，作为 芳香剂、抗氧化剂或络合剂)的酸的状况，例如，柠檬酸或抗坏血酸。根 据本发明，尤佳使用盐酸来调节pH值。

用于本发明的无推进剂的可吸入溶液中可加入共溶剂及/或其它赋 性剂。优选的共溶剂为含有羟基或其它极性基团的溶剂，例如，醇类- 尤其是异丙醇、二醇类-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、 甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在本文中的术语赋性剂及添加 剂应理解为药物可接受的物质其并非活性物质但可与一种或多种活性 物质在药理学适合的溶剂中进行调配以改良活性物质制剂的性质。优选 此类物质不具有药理学效应或没有对有关治疗值得注意的有或至少没 有不良的药理学作用。赋性剂及添加剂包括(例如)表面活性剂例如大豆 卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯例如聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳 定剂、络合剂、保证或延长成品的医药制剂的存放期的抗氧化剂及/或防 腐剂、芳香剂、维生素及/或现有技术中已知的其它添加剂。这些添加剂 也包括药理学上可接受的盐例如作为等张剂的氯化钠。优选的赋性剂包 括抗氧化剂例如抗坏血酸(例如，其限制条件为其并未用于调节pH值)、 维生素A、维生素E、生育酚及人体中存在的类似的维生素及原维生素。 可使用防腐剂以用于保护制剂免受病原体的污染。适合的防腐剂为现有 技术中已知的，尤其是氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵及苯甲酸或苯甲酸 盐例如现有技术中已知的浓缩液的苯甲酸钠。

实验部分

通常，已经获得关于所制成化合物的1H-NMR与质谱。除非另有述 及，Rf值使用现成的TLC硅胶板60 F254(E.Merck，Darmstadt，项目编 号1.05714)测得，未使用展开槽饱和。

以名称Polygram硅胶所测得的Rf值，使用由Macherey-Nagel(Duren， 项目编号805 021)所制造的现成Polygram SIL G/UV254 TLC薄膜(以0.2 毫米硅胶涂覆)获得。

以名称Polygram Alox所测得的Rf值，使用由Macherey-Nagel(Duren， 项目编号802 021)所制造的现成Polygram Alox N/UV254 TLC薄膜(以 0.2毫米氧化铝涂覆)获得。

对于洗脱剂所给的比例，涉及所给溶剂体积单位之比。对NH3所予 的体积比单位，是涉及NH3在水中的浓溶液。

除非另有述及，用于处理反应溶液的酸、碱及盐溶液，为所给浓度 的含水系统。

由Millipore制造的硅胶(MATREXTM，35-70微米)是用于层析纯化。

由ICN Biomedicals制造的氧化铝(Alox)(Eschwege，项目编号02090) 是用于层析纯化。所需要的活性阶段(活性阶段II-III)是在使用之前，根 据制造者的说明书产生。

所提供的HPLC数据是在列于下文的参数下测量：

方法A：

分析柱：Merck Chromolith Speed ROD，RP18e；4.6×50毫米；柱温： 30℃；流量：1.5毫升/分钟；注射体积：5微升；于254毫微米下检测

时间[分钟]    水(具有0.1％甲酸)的体    乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比

              积百分比                百分比

0             90                      10

4.5           10                      90

5             10                      90

5.5           90                      10

方法B：

分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)-C18；3.5 微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流量：1.6毫升/分钟；注射体积：5微 升；于254毫微米下检测

时间[分钟]   水(具有0.1％甲酸)的体  乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比

             积百分比              百分比

0            95                    5

4.5          10                    90

5.0          10                    90

5.5          90                    10

方法C：

分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)-C18；3.5 微米；4.6×75毫米；柱温：30℃；流量：0.8毫升/分钟；注射体积：5微 升；于254毫微米下检测

时间[分钟]    水(具有0.1％甲酸)的   乙腈(具有0.1％甲酸)

              体积百分比            的体积比百分比

0             95                    5

9             10                    90

10            10                    90

11            90                    10

于制备性HPLC纯化中，通常使用与用以获得分析HPLC数据相同 的梯度液。

产物是在质谱控制下收集，将含有产物的洗脱部分合并，并冻干。

在关于构型的任何更多数据不存在下，是不明了是否涉及纯的对映 异构物，或是否出现部分或甚至全部外消旋化。

下列缩写被使用于试验说明中：

Boc           叔丁氧羰基

Cyc           环己烷

DCM           二氯甲烷

DIPE          二异丙基醚

DMF           N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc        乙酸乙酯

EtOH         乙醇

h            小时

HCl          盐酸

HOAc         乙酸

i.vac.       在真空中(于真空下)

min          分钟

MeOH         甲醇

MTBE         甲基-叔丁基醚

NaOH         氢氧化钠

PE           石油醚

RT           环境温度

TBTU         四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓

TFA          三氟乙酸

THF          四氢呋喃

起始化合物的制备是描述于下：

胺1

3-[4，4’]联哌啶-1-基-丙酸乙酯

A1a)1’-(2-乙氧羰基-乙基)-[4，4’]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯

将4.4毫升(40.6毫摩尔)丙烯酸乙酯添加至10.0克(37.3毫摩尔)[4，4’] 联哌啶基-1-羧酸叔丁酯在100毫升EtOH中的溶液内，并使反应混合物回 流2小时。为完成反应，再添加1毫升(9.2毫摩尔)丙烯酸乙酯，使混合物 回流1小时，并在室温下放置过夜。在真空中去除溶剂，并使粗产物进一 步反应，无需使其纯化。

产量：14.0克(理论值的100％)

ESI-MS：(M+H)+＝369

A1b)3-[4，4’]联哌啶-1-基-丙酸乙酯

将28毫升TFA滴加至14.0克实施例A1a的粗产物在250毫升DCM中 的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中蒸干混合物， 使残留物溶于200毫升DCM中，并将此溶液分批添加至20克Na2CO3在 120毫升水中的溶液内。分离出有机相，将水相以DCM再萃取两次，并使 合并的有机相以Na2SO4干燥。去除干燥剂与溶剂后，使残留物干燥，并反 应而无需进一步纯化。

产量：8.8克(理论值的88％)

ESI-MS：(M+H)+＝269

胺2

3-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯

A2a)3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙酸乙酯

将5.5毫升(50.8毫摩尔)丙烯酸乙酯添加至11.7克(44.9毫摩尔)1-苄基 -4-哌啶-4-基-哌嗪在120毫升无水EtOH中的溶液内，并使反应混合物回流 1小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂，并使残留物于油泵真 空下干燥1小时。使粗产物进一步反应，无需纯化。

产量：16.5克(理论值的99％)

ESI-MS：(M+H)+＝360

A2b)3-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯

使16.5克实施例A2a的粗产物与1.6克10％Pd/C在200毫升EtOH中 的悬浮液，在50℃及50psi氢压力下氢化4小时。通过抽滤去除催化剂，使 滤液浓缩至约120毫升，并与72毫升HCl的乙醇溶液(1.3M)混合。将所形 成的沉淀物抽滤，并在真空中干燥。获得产物，为双-盐酸盐。

产量：12.6克(理论值的83％)

ESI-MS：(M+H)+＝270

胺3

3-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙酸乙酯

A3a)3-[4-(1-苄基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯

将12.5毫升(73.0毫摩尔)乙基二异丙基胺与5.0毫升(46.1毫摩尔)丙烯 酸乙酯添加至11.0克(33.2毫摩尔)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪(以双-盐酸盐 使用)在40毫升EtOH中的溶液内，并将反应混合物加热至90℃(浴温)，历 经3小时。于冷却后，与水混合，将混合物以EtOAc彻底萃取，并使合并 的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物通过层析(硅胶， DCM/EtOH/NH3 100:10:1)纯化。

产量：6.8克(理论值的56％)

ESI-MS：(M+H)+＝360

Rf＝0.64(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:9:1)

A3b)3-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙酸乙酯

使5.13克(14.3毫摩尔)3-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯与 1.0克10％Pd/C在100毫升EtOH中的悬浮液，在50℃及50psi氢压力下氢 化2小时。滤出催化剂，并蒸发滤液至干。使油性产物进一步反应，无需 纯化。

产量：3.6克(理论值的93％)

ESI-MS：(M+H)+＝270

胺4

[4，4’]联哌啶-1-基-氧代-乙酸乙酯

A4a)1’-乙氧基草酰基-[4，4’]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯

将1.68毫升(15.0毫摩尔)氯-氧代-乙酸乙酯逐滴添加至4.0克(14.9毫摩 尔)[4，4’]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯与2.15毫升(15.4毫摩尔)的三乙胺在80毫 升DCM中的，冷却至0℃的溶液内。于添加已停止后，去除冷却浴，并将 混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物与水混合，分离出有机相，并 以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物溶于EtOAc中，使溶液 经硅胶过滤，并在真空中蒸干。

产量：3.1克(理论值的57％)

ESI-MS：(M+H)+＝386

A4b)[4，4’]联哌啶-1-基-氧代-乙酸乙酯

将5.0毫升TFA滴加至3.1克(8.36毫摩尔)的1’-乙氧基草酰基-[4，4’] 联哌啶基-1-羧酸叔丁酯在40毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物在室 温下搅拌4小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于50毫升DCM中， 并将此溶液分批添加至4.0克Na2CO3在20毫升水中的冰冷却溶液内。分离 出有机相，将水相以DCM再萃取两次，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。 于干燥剂与溶剂去除后，获得产物，为油，使其进一步反应，无需纯化。

产量：2.3克(理论值的84％)

ESI-MS：(M+H)+＝269

胺5

4-[4，4’]联哌啶-1-基-4-氧代-丁酸乙酯

A5a)1’-(3-羧基-丙酰基)-[4，4’]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯

将4.1克(40.7毫摩尔)琥珀酸酐在50毫升THF中的溶液，在室温下滴 加至10.0克(37.3毫摩尔)[4，4’]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯在100毫升THF中的 溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为完成反应，再添加2.0克(19.9 毫摩尔)琥珀酸酐，将混合物于50℃下搅拌4小时，并在室温下搅拌过夜。 添加200毫升7.5％K2CO3溶液，并以200毫升EtOAc洗涤水相。以200毫 升7.5％K2CO3溶液萃取有机相，并以柠檬酸使合并的水相酸化。将混合物 以EtOAc彻底萃取，并在真空中蒸干合并的有机相。

产量：11.7克(理论值的85％)

ESI-MS：(M+H)+＝369

A5b)4-[4，4’]联哌啶-1-基-4-氧代-丁酸乙酯

将11.7克(31.7毫摩尔)的1’-(3-羧基-丙酰基)-[4，4’]联哌啶基-1-羧酸叔 丁酯在250毫升HCl的乙醇溶液(1.25M)中的溶液，在室温下搅拌过夜。在 真空中去除溶剂，并获得产物，为盐酸盐，使其进一步反应，无需纯化。

产量：4.3克(理论值的46％)

ESI-MS：(M+H)+＝297

胺6

([1，4’]联哌啶-4-基-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸乙酯

A6a)(1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯

将5.0克(25.0毫摩尔)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯与4.46毫升(25.0毫摩 尔)1-苄基-哌啶-4-酮在150毫升THF中的溶液，以AcOH调整至pH值5， 然后在冰冷却下以5.61克(26.5毫摩尔)NaBH(OAc)3，在3小时内分批混合。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着以500毫升30％K2CO3溶液使其呈 碱性，在室温下搅拌1小时，以每次100毫升EtOAc萃取三次，并使合并 的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物进一步反应， 无需纯化。

产量：7.0克(理论值的75％)

A6b)1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基胺

使7.0克(18.7毫摩尔)(1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯与 14.3毫升(185毫摩尔)TFA在80毫升DCM中的溶液回流过夜。在真空中蒸 干混合物，将残留物与200毫升30％K2CO3溶液混合，并以每次100毫升 EtOAc萃取三次，弃去第一份100毫升萃液。使合并的有机相以Na2SO4干 燥，过滤，并蒸干。使产物进一步反应，无需纯化。

产量：5.1克(理论值的100％)

A6c)(1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基氨基)-乙酸乙酯

将2.79克(13.17毫摩尔)NaBH(OAc)3分批添加至冷却至0℃的1.8克 (6.58毫摩尔)的1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基胺、2.69毫升(13.0毫摩尔)氧代- 乙酸乙酯(以甲苯中的50％溶液使用)及1毫升(17.45毫摩尔)AcOH在250毫 升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸 干，使残留物溶于EtOAc中，以饱和K2CO3溶液洗涤有机相，并以Na2SO4 干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经HPLC纯化。合并含有产物的 馏份，在真空中去除有机溶剂(乙腈)，将含水残留物以DCM彻底萃取，并 使合并的有机相以MgSO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，获得产物，为黄 色油。

产量：1.25克(理论值的53％)

ESI-MS：(M+H)+＝360

Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

A6d)[(1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸乙酯

将3.34毫升(30.0毫摩尔)的三乙胺滴加至1.20克(3.34毫摩尔)(1’-苄基 -[1，4’]联哌啶-4-基氨基)-乙酸乙酯在15毫升DCM中的溶液内，然后分批添 加0.73克(3.34毫摩尔)Boc-酐。将反应混合物在室温下搅拌70小时，接着 于真空中蒸干。使残留物溶于EtOAc中，以15％K2CO3溶液洗涤，并以 Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物进一步反应，无需纯化。

产量：1.3克(理论值的85％)

A6e)([1，4’]联哌啶-4-基-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸乙酯

使1.30克(2.83毫摩尔)[(1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基)-叔丁氧羰基-氨基]- 乙酸乙酯与0.16克10％Pd/C在25毫升EtOH中的悬浮液，在50℃及50psi 氢压力下氢化5小时。经抽气过滤去除催化剂，并蒸发滤液至干。获得产 物，为无色油，使其进一步反应，无需纯化。

产量：1.00克(理论值的96％)

ESI-MS：(M+H)+＝370

胺7

(4-甲基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯

A7a)1-苄基-4-哌嗪-1-基-哌啶-4-腈

使11.0克(49.8毫摩尔)1-苄基-4-羟基-哌啶-4-腈与22.0克(255毫摩尔) 哌嗪在200毫升MeOH中的混合物回流2小时。抽气过滤沉淀物，在真空 中蒸干滤液，使残留物溶于少量水中，以DCM彻底萃取，并使合并的有机 相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析(Alox， DCM/MeOH 30:1)纯化。

产量：2.38克(理论值的16％)

ESI-MS：(M+H)+＝285

Rf＝0.37(Polygram-Alox，DCM/MeOH 25:1)

A7b)1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪

将15毫升氯化甲基镁溶液(45毫摩尔，3M，在THF中)，在室温下添 加至100毫升无水THF中的2.37克(7.92毫摩尔)1-苄基-4-哌嗪-1-基-哌啶-4- 腈内，并将反应混合物搅拌3小时。与饱和NH4Cl溶液混合，将混合物再 搅拌10分钟，以EtOAc洗涤水相，与4M NaOH溶液混合，直到呈碱性反 应物为止，以DCM彻底萃取，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥 剂与溶剂去除后，使残留物进一步反应，而不进行纯化。

产量：0.64克(理论值的30％)

ESI-MS：(M+H)+＝274

A7c)4-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将1.35克(6.00毫摩尔)Boc-酐添加至50毫升THF中的1.63克(5.66毫 摩尔)1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪内，并将反应混合物在室温下搅拌3 小时。然后使其在真空中蒸发至干，并使残留物进一步反应，而无需纯化。

产量：2.10克(理论值的100％)

ESI-MS：(M+H)+＝374

A7d)4-(4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

使2.28克(5.62毫摩尔)的4-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁 酯与300毫克10％Pd/C在50毫升MeOH中的悬浮液，在50℃及3447hPa 氢压力下氢化3小时。为完成反应，添加0.47毫升浓HCl，并使混合物于 50℃及3447hPa氢压力下氢化3小时。滤出催化剂，在真空中蒸干滤液， 将残留物与乙醚一起搅拌，抽气过滤，并干燥。

产量：1.54克(理论值的86％)

ESI-MS：(M+H)+＝284

A7e)4-(1-乙氧羰基甲基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将1.53克(4.78毫摩尔)的4-(4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与 1.1毫升(5.55毫摩尔)氧代-乙酸乙酯(50％，在甲苯中)在50毫升THF中的混 合物，在室温下搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，分批添加1.25克(5.90 毫摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠，并于冷却浴移去后，将混合物在室温下搅 拌过夜。将其与10毫升20％NaHCO3溶液混合，以EtOAc彻底萃取，并使 合并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析 (Alox，DCM/EtOH 100:1)纯化。

产量：0.47克(理论值的27％)

ESI-MS：(M+H)+＝370

A7f)(4-甲基-4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯

在0℃下，将2毫升TFA添加至5毫升DCM中的0.46克(1.25毫摩尔) 的4-(1-乙氧羰基甲基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯内，并将反应混 合物在室温下搅拌2小时。使其在真空中蒸干，并使已经以双-三氟乙酸盐 获得的粗产物进一步反应，而无需纯化。

产量：0.65克(理论值的100％)

ESI-MS：(M+H)+＝270

胺8

[4-(4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯

A8a)[4-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯

类似实施例A7e，由0.62克(2.27毫摩尔)1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)- 哌嗪(实施例A7b)与0.55毫升(2.77毫摩尔)氧代-乙酸乙酯(50％，在甲苯中) 制备。使粗产物经层析(Alox，梯度液PE/EtOAc 2:1至1:1)纯化。

产量：0.45克(理论值的50％)

ESI-MS：(M+H)+＝360

Rf＝0.56(Polygram-Alox，PE/EtOAc 1:1)

A8b)[4-(4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯

使0.44克(1.10毫摩尔)[4-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙 酯与100毫克10％Pd/C在20毫升EtOH中的悬浮液，在50℃及3447hPa 氢压力下氢化12小时。滤出催化剂，并蒸发滤液至干。使产物进一步反应， 无需纯化。

产量：0.29克(理论值的97％)

ESI-MS：(M+H)+＝270

胺9

(S)-4-甲基-1-哌啶-4-基-哌嗪-2-羧酸乙酯

A9a)(S)-哌嗪-1，2，4-三羧酸1-苄基酯-4-叔丁基-2-乙酯

将11.2克(34.9毫摩尔)TBTU与5.5毫升(39.6毫摩尔)的三乙胺添加至 冷却至0℃的12.2克(32.8毫摩尔)(S)-哌嗪-1，2，4-三羧酸1-苄基酯-4-叔丁酯 与30毫升EtOH在150毫升THF中的混合物内，在此温度下再搅拌30分 钟，然后于室温下搅拌68小时。将600毫升乙醚添加至反应混合物中，将 其与200毫升饱和NaHCO3溶液混合，分离出水相，以饱和NaCl溶液洗涤 有机相，并以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析(硅胶， 梯度液PE/EtOAc 4:1至7:3)纯化。

产量：11.35克(理论值的88％)

ESI-MS：(M+H)+＝393

Rf＝0.38(Polygram-硅胶，PE/EtOAc 3:1)

A9b)(S)-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄基酯-2-乙酯

将10毫升TFA添加至冷却至0℃的3.27克(8.33毫摩尔)(S)-哌嗪-1，2，4- 三羧酸1-苄基酯-4-叔丁酯-2-乙酯与30毫升DCM的混合物中，在冰冷却下 将混合物搅拌10分钟，并在室温下搅拌2小时。于真空中，在30℃下蒸干 混合物，使残留物再一次溶于EtOAc中，并再一次于真空中蒸干。使以三 氟乙酸盐获得的粗产物进一步反应，无需纯化。

A9c)(S)-4-甲基-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄基酯-2-乙酯

将1.00克(12.2毫摩尔)NaOAc与10克分子筛A3添加至4.4克得自A9b) 的粗产物与1.2毫升(16.0毫摩尔)甲醛(37％，在水中)在80毫升THF中的混 合物内，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。于冷却至0℃后，分批添加 3.39克(16.0毫摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠，将混合物在此温度下搅拌30 分钟，并于室温下搅拌68小时。滤出不溶液性成份，将饱和K2CO3溶液添 加至滤液中，将其搅拌15分钟，与EtOAc混合，分离出有机相，并以Na2SO4 干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析(Alox，PE/EtOAc 2:1)纯化。

产量：2.04克(理论值的81％)

ESI-MS：(M+H)+＝307

Rf＝0.73(Polygram-Alox，PE/EtOAc 1:1)

A9d)(S)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯

使2.04克(6.66毫摩尔)(S)-4-甲基-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄基酯-2-乙酯与 200毫克10％Pd/C在100毫升EtOH中的悬浮液，在50℃及3447hPa氢压 力下氢化6小时。滤出催化剂，在真空中蒸发滤液至干，并使残留物进一 步反应，而无需纯化。

产量：1.06克(理论值的92％)

ESI-MS：(M+H)+＝173

A9e)(S)-1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯

将0.90克(5.23毫摩尔)(S)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯与1.20克(6.02毫摩 尔)的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯在20毫升EtOH中的混合物，与50微升甲 酸及3克分子筛A3混合，并使反应混合物在室温下放置66小时。滤出分 子筛，将混合物与100毫克10％Pd/C混合，并于50℃及3447hPa氢压力下 氢化4小时。经抽气过滤去除催化剂，在真空中蒸发滤液，使残留物经层 析(硅胶，梯度液DCM/EtOH 98:2至75:25)纯化。

产量：0.35克(理论值的19％)

ESI-MS：(M+H)+＝356

Rf＝0.5(Polygram-Alox，DCM/MeOH 50:1)

A9f)(S)-4-甲基-1-哌啶-4-基-哌嗪-2-羧酸乙酯

使0.34克(0.96毫摩尔)(S)-1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-4-甲基-哌嗪-2- 羧酸乙酯在6毫升HCl的乙醇溶液(1.25M)中的混合物回流1小时。于反应 混合物冷却后，抽气过滤沉淀物，并干燥。获得产物，为三-盐酸盐。

产量：0.33克(理论值的95％)

ESI-MS：(M+H)+＝256

胺10

(S)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯

A10a)(S)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯

使4.00克(10.2毫摩尔)(S)-哌嗪-1，2，4-三羧酸-1-苄酯-4-叔丁酯-2-乙酯 (实施例A9a)与200毫克10％Pd/C在100毫升EtOH中的悬浮液，在50℃ 及3447hPa氢压力下氢化2小时。滤出催化剂，在真空中蒸干滤液，并使 残留物进一步反应，而无需纯化。

产量：2.61克(理论值的98％)

ESI-MS：(M+H)+＝259

A10b)(S)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯

将2.65克(10.05毫摩尔)(S)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-乙酯与1.36毫 升(11.06毫摩尔)1-甲基-哌啶-4-酮在100毫升THF中的混合物，在室温下 搅拌1小时。于冷却至0℃后，分批添加3.00克(14.16毫摩尔)的三乙酰氧 基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为完成反应，再添加1.00 克(4.72毫摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠与0.3毫升AcOH，并将混合物在室 温下再搅拌48小时。添加40毫升饱和K2CO3溶液，将混合物搅拌15分钟， 以EtOAc彻底萃取，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去 除后，使残留物经层析(Alox，DCM/EtOH 100:1)纯化。

产量：1.93克(理论值的53％)

ESI-MS：(M+H)+＝356

A10c)(S)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯

将1.88克(5.18毫摩尔)(S)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1，3-二羧酸-1-叔丁 酯-3-乙酯、3毫升EtOH及15毫升HCl的乙醇溶液(1.25M)的混合物，在室 温下搅拌过夜。为完成反应，使混合物回流1小时。于反应混合物冷却后， 抽气过滤沉淀物，并干燥。获得产物，为双-盐酸盐。

产量：1.35克(理论值的79％)

ESI-MS：(M+H)+＝256

胺11

(S)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯

A11a)(S)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄酯-2-乙酯

将4.20克(10.13毫摩尔)(S)-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄酯-2-乙酯(实施例49b， 以三氟乙酸盐使用)与1.37毫升1-甲基-哌啶-4-酮在100毫升THF中的混合 物，在室温下搅拌1小时。于冷却至0℃后，分批添加3.00克(14.16毫摩尔) 的三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其与40毫 升饱和K2CO3溶液混合，再搅拌15分钟，以EtOAc彻底萃取，并使合并的 有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析(Alox， DCM/EtOH 100:1)纯化。

产量：2.17克(理论值的55％)

ESI-MS：(M+H)+＝390

Rf＝0.43(Polygram-Alox，DCM/MeOH 50:1)

A11b)(S)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯

使2.15克(5.52毫摩尔)(S)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄酯 -2-乙酯与100毫克10％Pd/C在50毫升EtOH中的悬浮液，在50℃及3447hPa 氢压力下氢化2小时。滤出催化剂，并蒸发滤液至干。使产物进一步反应， 无需纯化。

产量：1.35克(理论值的96％)

ESI-MS：(M+H)+＝256

胺12

(3-哌嗪-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酸乙酯

A12a)3-(4-苄氧羰基-哌嗪-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯

将5.00克(22.2毫摩尔)3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯与哌 嗪-1-羧酸苄酯在60毫升THF中的混合物，以AcOH调整至pH值5，并在 室温下搅拌1小时。在冰冷却下将混合物用5.64克(26.6毫摩尔)的三乙酰氧 基硼氢化钠分批混合，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其与150毫 升15％K2CO3溶液混合，分离出有机相，以EtOAc彻底萃取水相，并使合 并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析(硅胶， EtOAc)纯化。

能够分离出2种异构产物：

异构物A：

产量：2.10克(理论值的22％)

ESI-MS：(M+H)+＝430

Rf＝0.55(硅胶，EtOAc)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

异构物B：

产量：2.20克(理论值的23％)

ESI-MS：(M+H)+＝430

Rf＝0.68(硅胶，EtOAc)

A12b)4-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯

将6.01毫升(78.0毫摩尔)TFA慢慢添加至2.10克(4.89毫摩尔)3-(4-苄 氧羰基-哌嗪-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构物A)在60毫 升DCM中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。使其在真空 中蒸干，使残留物溶于15％K2CO3溶液中，以DCM彻底萃取，并使合并 的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使产物进一步反应，而 无需纯化。

产量：1.50克(理论值的93％)

ESI-MS：(M+H)+＝330

Rf＝0.16(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

A12c)4-(8-乙氧羰基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯

将1.29克(9.30毫摩尔)K2CO3添加至10毫升DMF中的1.50克(4.55毫 摩尔)的4-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(A12b)内，然后慢慢 滴加0.56毫升(5.00毫摩尔)溴乙酸乙酯，并将反应混合物在室温下再搅拌4 小时。滤出不溶性成份，与EtOAc混合，将有机相以饱和NaHCO3溶液洗 涤两次，并以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物进一步反应， 而无需纯化。

产量：1.75克(理论值的92％)

ESI-MS：(M+H)+＝416

Rf＝0.72(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

A12d)(3-哌嗪-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)乙酸乙酯

使1.70克(4.09毫摩尔)的4-(8-乙氧羰基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(A12c)与200毫克10％Pd/C在30毫升EtOH中的悬浮 液，在室温及3000hPa氢压力下振荡3小时。经抽气过滤去除催化剂，并 蒸发滤液至干。使产物进一步反应，无需纯化。

产量：1.10克(理论值的96％)

ESI-MS：(M+H)+＝282

Rf＝0.21(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80:20:2)

胺13

([1，4’]联哌啶-4-基氧基)-乙酸乙酯

A13a)4-叔丁氧羰基甲氧基-[1，4’]联哌啶-1’-羧酸苄酯

将2.90克(13.27毫摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠分批添加至2.58克 (11.06毫摩尔)的4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯与2.80克(12.36毫摩尔)(哌啶-4-基 氧基)-乙酸叔丁酯在30毫升THF中的混合物内，并将反应混合物在室温下 搅拌过夜。将其与50毫升1M NaOH混合，将混合物在室温下搅拌1小时， 与EtOAc混合，分离出有机相，并以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后， 使残留物经层析(Alox，DCM/MeOH 100:1)纯化。

产量：3.10克(理论值的65％)

ESI-MS：(M+H)+＝433

A13b)([1，4’]联哌啶-4-基氧基)-乙酸叔丁酯

使3.08克(7.12毫摩尔)的4-叔丁氧羰基甲氧基-[1，4’]联哌啶-1’-羧酸苄 酯与300毫克10％Pd/C在60毫升MeOH中的悬浮液，在50℃及3447hPa 氢压力下氢化2小时。经抽气过滤去除催化剂，并蒸发滤液至干。使产物 进一步反应，无需纯化。

产量：2.15克(理论值的99％)

ESI-MS：(M+H)+＝299

A13c)([1，4’]联哌啶-4-基氧基)-乙酸乙酯

将20毫升HCl的乙醇溶液(1.25M)添加至20毫升EtOH中的2.02克 (6.63毫摩尔)([1，4’]联哌啶-4-基氧基)-乙酸叔丁酯内，并使反应混合物回流3 小时。于冷却至0℃后，抽气过滤所形成的沉淀物，并于高真空下干燥。使 以双-盐酸盐所获得的产物进一步反应，无需纯化。

产量：1.74克(理论值的76％)

ESI-MS：(M+H)+＝271

胺14

[1，4’]联哌啶-4-基-乙酸乙酯

A14a)(1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基)-乙酸乙酯

将50毫升DCM与11.7毫升(62.5毫摩尔)1-苄基-哌啶-4-酮添加至100 毫升THF中的11.8克(56.8毫摩尔)哌啶-4-基-乙酸乙酯内，并将反应混合物 在室温下搅拌2小时。将混合物与13.7克(62.5毫摩尔)的三乙酰氧基硼氢化 钠分批混合，并于室温下再搅拌36小时。将100毫升10％NaOH添加至反 应混合物中，将其以每次100毫升MTBE萃取两次，并使合并的有机相以 Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经HPLC纯化。

产量：3.27克(理论值的17％)

ESI-MS：(M+H)+＝345

Rf＝0.55(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)

A14b)[1，4’]联哌啶-4-基-乙酸乙酯

使3.24克(9.41毫摩尔)(1’-苄基-[1，4’]联哌啶-4-基)-乙酸乙酯与300毫克 10％Pd/C在50毫升EtOA中的悬浮液，在室温及3000hPa氢压力下氢化， 直到理论量的氢已被吸收为止。经抽气过滤去除触媒，蒸发滤液至干，将 残留物与50毫升EtOH及HCl的乙醇溶液(1.25M)混合。使混合物在真空中 蒸发至干，将残留物与100毫升DIPE/异丙醇(2:1)一起搅拌，滤出沉淀物， 并在35℃下，在循环空气干燥箱中干燥。获得产物，为双-盐酸盐。

产量：2.90克(理论值的94％)

ESI-MS：(M+H)+＝255

Rf＝0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)

胺15

3-[1，4’]联哌啶-4-基-丙酸乙酯

A15a)4-(2-甲氧羰基-乙基)-[1，4’]联哌啶-1’-羧酸叔丁酯

在氮气氛下，将4.00克(19.3毫摩尔)3-哌啶-4-基-丙酸甲酯与3.85克 (19.3毫摩尔)的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯在50毫升THF中的混合物，以 AcOH调整至pH值5，并将混合物在室温下搅拌1小时。于冷却至0℃后， 将混合物与5.15克(24.3毫摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠分批混合，并将反应 混合物在室温下搅拌过夜。在10分钟内，滴加90毫升30％K2CO3溶液， 将混合物以EtOAc萃取三次，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂 与溶剂去除后，使残留物进一步反应，无需纯化。

产量：5.40克(理论值的79％)

ESI-MS：(M+H)+＝355

Rf＝0.63(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80:20:2)

A15b)3-[1，4’]联哌啶-4-基-丙酸乙酯

将150毫升HCl的乙醇溶液(1.25M)中的5.40克(15.2毫摩尔)的4-(2- 甲氧羰基-乙基)-([1，4’]联哌啶-1’-羧酸叔丁酯，在室温下搅拌过夜。使溶剂 大部分在真空中去除，滤出所形成的沉淀物，并干燥。使以双-盐酸盐获得 的产物进一步反应，无需纯化。

产量：2.30克(理论值的79％)

ESI-MS：(M+H)+＝269

保留时间(HPLC)：1.2分钟(方法B)

胺16

4-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯

A16a)4-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯

在氮气氛下，将3.11克(12.0毫摩尔)1-苄基-4-哌啶-4-基-哌嗪与7.50 毫升(12.0毫摩尔，15％，在水中)4-氧代-丁酸在70毫升THF中的混合物， 以AcOH调整至pH值5，并在室温下搅拌1小时。于冷却至0℃后，分批 添加5.35克(24.0毫摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下 搅拌过夜。在15分钟内，滴加80毫升30％K2CO3溶液，将水相以EtOAc 洗涤两次，并在真空中蒸发下降到一半。添加1M KHSO4溶液，经抽气过 滤去除所形成的沉淀物，以EtOAc洗涤滤液，并使水相在真空中蒸发至干。 使残留物溶于150毫升HCl的乙醇溶液(1.25M)中，并将反应混合物在室温 下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，使残留物溶于少量15％K2CO3溶液中， 以EtOAc彻底萃取，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去 除后，使残留物进一步反应，而无需纯化。

产量：2.90克(理论值的65％)

ESI-MS：(M+H)+＝374

A16b)4-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯

2.90克(7.76毫摩尔)的4-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯与 300毫克10％Pd/C在60毫升MeOH中的悬浮液，在室温及3447hPa氢压 力下氢化24小时。经抽气过滤去除催化剂，蒸发滤液至干，使残留物溶于 DIPE与少量异丙醇中，并与1，4-二噁烷中的4M HCl混合。抽气过滤沉淀 物，并干燥。获得产物，为双-盐酸盐。

产量：2.50克(理论值的90％)

ESI-MS：(M+H)+＝284

保留时间(HPLC)：0.7分钟(方法B)

胺17

4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸苄酯

A17a)4-(1-苄氧羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将7.18毫升(48.0毫摩尔)氯甲酸苄酯在50毫升DCM中的溶液，在冰 冷却下滴加至200毫升DCM中的12.3克(45.7毫摩尔)的4-哌啶-4-基-哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯与8.2毫升(50毫摩尔)N-乙基二异丙基胺内，并将反应混合 物在室温下搅拌过夜。将其以200毫升15％K2CO3溶液洗涤，分离出有机 相，并以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物进一步反应，而 无需纯化。

产量：16.0克(理论值的87％)

A17b)4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸苄酯

于室温下，将25毫升TFA添加至200毫升DCM中的16.0克(39.7毫 摩尔)的4-(1-苄氧羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯内，并将反应混合物在 室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，使残留物溶于200毫升水与200毫 升EtOAc中，分离出水相，与50毫升15％K2CO3溶液混合，每次200毫升 EtOAc萃取两次，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除 后，使残留物反应，而无需纯化。

产量：4.00克(理论值的33％)

ESI-MS：(M+H)+＝304

最后化合物的制备是描述于下：

实施例1

1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-4-羧酸乙酯

1a)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙烯酸

将39.7克(335毫摩尔)N-乙酰基甘氨酸添加至50.0克(224毫摩尔)的4- 氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲醛与27.5克(335毫摩尔)NaOAc在202毫升乙酸 酐中的悬浮液内，并将反应混合物在115℃，加热1小时。于冷却至80℃ 后，滴加100毫升水，同时使混合物的温度保持在80℃下。将此悬浮液加 热至95℃，再经40分钟，然后添加至250毫升甲苯与500毫升水的混合物 中。将此悬浮液在室温下搅拌，抽气过滤沉淀物，并在60℃下，在循环空 气干燥箱中干燥。

产量：48.8克(理论值的68％)

ESI-MS：(M+H)+＝321/323(Cl)

Rf＝0.37(硅胶，DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)

1b)3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸

将97.0克(300毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三-氟基甲基- 苯基)-丙烯酸在900毫升1，4-二噁烷与1050毫升4M HCl中的悬浮液加热至 100℃，历经8小时。使混合物在真空中蒸发下降至约600毫升，冷却至室 温，滤出所沉淀的物质，以每次100毫升水洗涤两次，并于50℃下干燥。 使残留物溶于850毫升甲苯中，回流下加热，然后在冰浴中冷却。过滤所 形成的沉淀物，以PE洗涤，并在循环空气干燥箱中，在50℃下干燥。

产量：63.0克(理论值的74％)

ESI-MS：(M-H)-＝280/282(Cl)

Rf＝0.21(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80:20:2)

1c)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸

将100.0克(312毫摩尔)(1R)-B-氯代二异松蒎基硼烷在150毫升THF中 的溶液，滴加至冷却至约-30℃的63.0克(224毫摩尔)3-(4-氨基-3-氯-5-三氟 甲基-苯基)-2-氧代-丙酸与31.2毫升(224毫摩尔)的三乙胺在300毫升THF 中的溶液内，且使反应混合物在此温度下保持1.5小时，然后在室温加热一 小时。在将80毫升4M NaOH添加至反应混合物中时，将其搅拌5分钟， 冷却至0℃，与300毫升MTBE混合，在此温度下再搅拌20分钟，接着分 离液相。以水彻底萃取有机相，以4M HCl使合并的水相酸化，以MTBE 彻底萃取，并使合并的有机相以Na2SO4干燥。以4M HCl酸化 THF/MTBE/NaOH相，分离液相，并在真空中蒸干有机相。将两份残留物 合并，并进一步反应，无需纯化。

Rf＝0.20(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80:20:2)

1d)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

使实施例1c的粗产物(62克)溶于300毫升MeOH中，并慢慢滴加3.65 毫升(50毫摩尔)SOCl2至此溶液中。将反应混合物在室温下再搅拌3小时， 然后在真空中蒸干，使残留物溶于DCM中，及经硅胶过滤。在真空中蒸干 溶液，并使残留物经层析(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80:20:2))纯化。合并含有 产物的部分，在真空中蒸干，将残留物与PE混合，抽气过滤，并干燥。

产量：43.1克(理论值的65％，经2个步骤)

ESI-MS：(M+H)+＝298/300(Cl)

Rf＝0.86(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80:20:2)

1e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-甲氧羰基-乙酯

在氮气氛下，将13.5克(65.0毫摩尔)氯甲酸4-硝基苯酯在40毫升THF 中的溶液，在60℃(浴温)下，在10分钟内计量加入100毫升吡啶中，将混 合物搅拌10分钟，然后滴加18.0克(60.5毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟 甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯在50毫升吡啶中的溶液，且反应混合物在此温 度下保持1.5小时。接着分批添加15.9克(65.0毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。将反应混合物的温度增加至100℃，混合物在 此温度下保持6小时，然后于室温下搅拌过夜。在真空中蒸干混合物，使 残留物溶于200毫升EtOAc中，将有机相以每次10毫升1M KHSO4溶液洗 涤两次，以每次50毫升15％K2CO3溶液十次，并以Na2SO4干燥。于干燥 剂与溶剂去除后，使残留物进一步反应，无需纯化。

产量：33.1克(理论值的96％)

ESI-MS：(M+H)+＝569/571(Cl)

Rf＝0.72(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

1f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯

将2.11克(88.0毫摩尔)LiOH在100毫升水中的溶液，添加至33.0克 (58.0毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-甲氧基-羰基-乙酯在200毫升THF中 的溶液内，并将反应溶液于室温下搅拌3.5小时。在真空中去除THF，将含 水残留物以MTBE洗涤两次，以2M HCl酸化，以DCM彻底萃取，并使合 并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物在65℃下溶 于80毫升异丙醇中，并慢慢冷却至室温过夜。使此悬浮液在冰浴中冷却， 抽气过滤，以少量异丙醇与DIPE洗涤，并干燥。

产量：26.2克(理论值的81％)

ESI-MS：(M+H)+＝555/557(Cl)

Rf＝0.18(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

保留时间(HPLC)：4.0分钟(方法B)

1g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-乙酯

将7.40克(23.0毫摩尔)TBTU与5.84毫升(40.0毫摩尔)的三乙胺添加至 10.0克(18.0毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在50毫升DMF中 的溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将2.77克(18.0毫摩尔)哌啶-4-酮(以其 盐酸盐的水合物使用)添加至反应混合物中，并将其在室温下搅拌过夜。将 反应溶液倾倒在1升7％K2CO3溶液上，滤出已沉淀的物质，以水洗涤，并 于60℃下干燥6小时。经柱层析(硅胶，EtOAc)进行进一步纯化。

产量：7.5克(理论值的65％)

ESI-MS：(M+H)+＝636/638(Cl)

Rf＝0.25(硅胶，EtOAc)

1h)1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-4-羧酸 乙酯

将62.9毫克(0.4毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯与11微升(0.2毫摩尔)AcOH 添加至127毫克(0.2毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(氧代-哌啶 -1-基)-乙酯在2毫升THF/MeOH(2:1)中的溶液内，并将反应混合物在室温下 搅拌2小时。然后使其冷却至0℃，2小时后，与10.6毫克(0.16毫摩尔)NaBH3 CN混合，并于0℃下搅拌过夜。使溶剂蒸发，使残留物溶于2毫升DMF 中，并经HPLC纯化粗产物。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：68毫克(理论值的44％)

ESI-MS：(M+H)+＝777/779(Cl)

保留时间(HPLC)：7.0分钟(方法C)

实施例1.1

1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-4-羧酸

将7.2毫克(0.3毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至140毫克(0.18 毫摩尔)的1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四 氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-4-羧酸 乙酯在1毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。添 加1毫升HCl(1M)，并使粗产物经HPLC纯化。合并含有产物的淋洗部分， 并冻干。

产量：53毫克(理论值的39％)

ESI-MS：(M+H)+＝749/751(Cl)

保留时间(HPLC)：3.4分钟(方法B)

实施例2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(乙氧羰基甲基-氨基)-1，4’-联哌啶-1’-基]-2- 氧代-乙酯

2a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4- 氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(乙氧羰基乙氧羰基-甲基氨基)-1，4’-联哌 啶-1’-基]-2-氧代-乙酯

将128毫克(0.40毫摩尔)TBTU与56微升(0.40毫摩尔)的三乙胺添加至 200毫克(0.36毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在2毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将148毫克(0.40毫摩尔)([1，4’]联哌啶-4- 基-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸乙酯(胺A6)添加至反应混合物中，并将其在室温 下搅拌过夜。在真空中蒸干反应溶液，使残留物溶于EtOAc中，抽气过滤 所形成的沉淀物，并干燥。使产物进一步反应，无需纯化。

产量：330毫克(理论值的100％)

2b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(乙氧羰基甲基-氨基)-1，4’-联哌 啶-1’-基]-2-氧代-乙酯

将0.5毫升TFA添加至330毫克(0.36毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(叔丁氧羰基-乙氧羰基-甲基氨基)-1，4’-联哌啶-1’-基]-2-氧代-乙酯 在5毫升DCM中的冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过 夜。使其在真空中蒸干，并使残留物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱 部分，并冻干。

产量：263毫克(理论值的90％)

ESI-MS：(M+H)+＝806/808(Cl)

保留时间(HPLC)：2.6分钟(方法A)

实施例2.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(羧甲基-氨基)-1，4’-联哌啶-1’-基]-2-氧代-乙 酯

将9.4毫克(0.39毫摩尔)LiOH溶液添加至212毫克(0.26毫摩尔)的4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苄基)-2-[4-(乙氧基羰基-甲氨基)-1，4’-联哌啶-1’-基]-2-氧代-乙酯 在9毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为完成反 应，再添加6.3毫克(0.26毫摩尔)LiOH，并将混合物再于室温下搅拌过夜。 使反应混合物经HPLC纯化，无需进一步处理。合并含有产物的洗脱部分， 并冻干，所获得的产物为三氟乙酸盐。

产量：130毫克(理论值的55％)

ESI-MS：(M+H)+＝778/780(Cl)

保留时间(HPLC)：2.7分钟(方法A)

实施例3

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙 酯

将632毫克(1.97毫摩尔)TBTU与0.34毫升(1.97毫摩尔)乙基二异丙基 胺添加至1.0克(1.80毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在10毫升 THF中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将500毫克(1.97毫摩 尔)[4，4’]联哌啶-1-基-乙酸乙酯添加至反应混合物中，并将其在室温下搅拌 过夜。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于DCM中，以1M KHSO4溶液与 15％K2CO3溶液洗涤有机相，并以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后， 使残留物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分，在真空中蒸干，以DIPE 研制残留物，抽气过滤，并干燥。

产量：150毫克(理论值的11％)

ESI-MS：(M+H)+＝791/793(Cl)

Rf＝0.46(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70：15：15:2)

实施例3.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯

将1毫克(0.04毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至30毫克(0.04 毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-乙氧基羰基甲基-4，4’-联哌啶-1- 基)-2-氧代-乙酯在2毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌 过夜。在真空中蒸干混合物，将残留物与少量水及1M HCl混合，直到获得 酸性反应物为止。抽气过滤所形成的沉淀物，并干燥。

产量：20毫克(理论值的66％)

ESI-MS：(M+H)+＝763/765(Cl)

Rf＝0.31(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例3.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-甲氧羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙 酯

将100毫克(0.31毫摩尔)TBTU与0.06毫升(0.34毫摩尔)乙基二异丙基 胺添加至200毫克(0.26毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基 -4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯在15毫升THF中的溶液内，并将混合物在 室温下搅拌10分钟。将1毫升(24.6毫摩尔)MeOH添加至反应混合物中， 并将其在室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，使残留物溶于2毫升DMF 中，并经HPLC纯化粗产物。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：80毫克(理论值的39％)

ESI-MS：(M+H)+＝777/779(Cl)

Rf＝0.60(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

下列化合物是以类似方式于各情况中制自200毫克4-(2-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯与1毫升各自的醇：

实施例3.7

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(1’-苯氧基羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)- 乙酯

将50毫克(0.16毫摩尔)TBTU与37微升(0.26毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.13毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1- 基)-2-氧代-乙酯在1.5毫升THF中的溶液内，并于室温下搅拌1小时。添加 14.8毫克(0.16毫摩尔)酚，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应溶液 经注射滤器过滤，并使粗产物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分， 并冻干。使残留物溶于DCM中，在真空中蒸干，以DIPE研制，抽气过滤， 并干燥。

产量：48毫克(理论值的44％)

ESI-MS：(M+H)+＝839/841(Cl)

Rf＝0.47(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

下列化合物是以类似方式于各情况中制自100毫克(实施例3.8至3.12)、 120毫克(实施例3.13)或90毫克(实施例3.14与3.15)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四 氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯与在各情况中所必须的醇成 份量：

实施例3.16

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧羰基-甲基)-4，4’- 联哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯

将27毫克(0.20毫摩尔)K2CO3与28微升(0.20毫摩尔)2，2-二甲基-丙酸 氯甲酯添加至100毫克(0.13毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基 -4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯在2毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物 在室温下搅拌2小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于50毫升DCM 中，以20毫升水洗涤有机相，并以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后， 使残留物经层析(硅胶，DCM/MeOH/NH3 97:3:0.3)纯化。合并含有产物的洗 脱部分，蒸干残留物，以少量乙醚/DIPE研制，抽气过滤，并干燥。

产量：38毫克(理论值的34％)

ESI-MS：(M+H)+＝877/879(Cl)

Rf＝0.47(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

保留时间(HPLC)：3.3分钟(方法B)

实施例3.17

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-二甲基氨甲酰基甲氧基-羰基甲基-4，4’-联哌 啶-1-基)-2-氧代-乙酯

将48毫克(0.15毫摩尔)TBTU、21微升(0.15毫摩尔)的三乙胺及15毫 克(0.15毫摩尔)2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺添加至100毫克(0.13毫摩尔)的 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3- 氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯在1毫升 DMF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应溶液经注射 滤器过滤，并使粗产物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分，并在真 空中蒸干。

产量：23毫克(理论值的21％)

ESI-MS：(M+H)+＝848/850(Cl)

保留时间(HPLC)：2.9分钟(方法B)

实施例4

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-乙氧羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧 代-乙酯

将0.52克(1.62毫摩尔)TBTU与0.28毫升(1.61毫摩尔)乙基二异丙基胺 添加至0.80克(1.44毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在30毫升 THF中的溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将0.40克(1.57毫摩尔)(4-哌嗪 -1-基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯添加至反应混合物中，并将其在室温下搅拌过夜。 添加40毫升EtOAc，以15％K2CO3溶液洗涤有机相，并以MgSO4干燥。 于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析(硅胶，梯度液DCM至 DCM/EtOH/NH3 70:30:3)纯化。

产量：0.68克(理论值的60％)

ESI-MS：(M+H)+＝792/794(Cl)

Rf＝0.70(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例4.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙 酯

将25毫克(1.02毫摩尔)LiOH在20毫升水中的溶液，添加至380毫克 (0.48毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-乙氧羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-2-氧代-乙酯在20毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅 拌过夜。在真空中去除有机溶剂，并和20毫升水与1.1毫升1M HCl混合。 在真空中蒸干混合物，使残留物溶于5毫升DMF中，并使粗产物经HPLC 纯化。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：114毫克(理论值的31％)

ESI-MS：(M+H)+＝764/766(Cl)

Rf＝0.07(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例4.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-丁氧羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧 代-乙酯

将51毫克(0.16毫摩尔)TBTU与29微升(0.34毫摩尔)的三乙胺添加至 80毫克(0.11毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-2-氧代-乙酯在1.5毫升DMF中的溶液内，并使混合物在室温下振荡 30分钟。将100微升(1.09毫摩尔)1-丁醇添加至反应混合物中，并使其在 室温下振荡过夜。在经过注射器过滤后，使粗产物经HPLC纯化。合并含 有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：46毫克(理论值的54％)

ESI-MS：(M+H)+＝820/822(Cl)

Rf＝0.67(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

下列化合物是以类似方式于各情况中制自80毫克4-(2-氧代-1，2，4，5-四 氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯与100微升各自的醇 成份：

下列化合物是以类似方式于各情况中制自80毫克4-(2-氧代-1，2，4，5-四 氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯与1.5当量(实施例4.5 与4.6)及1.6当量(实施例4.7与4.8)各自的醇成份：

实施例4.9

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(2-吗啉-4-基-乙氧羰基甲基)-哌啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯

将50毫克(0.16毫摩尔)TBTU与37微升(0.34毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.13毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪 -1-基]-2-氧代-乙酯在5毫升THF中的溶液内，并于室温下搅拌30分钟。将 19微升(0.16毫摩尔)2-吗啉-4-基-乙醇添加至反应混合物中，并将此悬浮液 在室温下搅拌1.5小时。添加3毫升DMF，并将混合物在室温下再搅拌4 小时。在真空中蒸干反应混合物，使残留物溶于1.5毫升MeOH中，经注 射滤器过滤，并经HPLC纯化。使含有产物的洗脱部分在真空中蒸干，以 DIPE研制残留物，抽气过滤，并于50℃下，在真空中干燥。

产量：47毫克(理论值的41％)

ESI-MS：(M+H)+＝877/879(Cl)

Rf＝0.31(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

保留时间(HPLC)：2.7分钟(方法B)

实施例4.10

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-{1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧羰基 甲基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙酯

类似实施例4.9，制自80毫克(0.11毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯与18微升(0.16毫摩尔) 1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮，使用1.5毫升DMF作为溶剂。

产量：39毫克(理论值的43％)

ESI-MS：(M+H)+＝875/877(Cl)

Rf＝0.40(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

保留时间(HPLC)：2.9分钟(方法B)

实施例4.11

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(3-吗啉-4-基-丙氧羰基-甲基)-哌啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯

类似实施例4.9，制自90毫克(0.12毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯与22毫克(0.15毫摩尔) 3-吗啉-4-基-丙-1-醇，使用1.5毫升DMF作为溶剂。经HPLC纯化后，使产 物溶于DCM中，以5％NaHCO3溶液萃取有机相，并以Na2SO4干燥。于干 燥剂与溶剂去除后，将残留物与DIPE一起搅拌，抽气过滤，并于空气中干 燥。

产量：48毫克(理论值的46％)

ESI-MS：(M+H)+＝891/893(Cl)

Rf＝0.17(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

保留时间(HPLC)：2.7分钟(方法B)

实施例4.12

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧羰基-甲基)-哌 啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯

将42毫克(0.30毫摩尔)K2CO3与43微升(0.30毫摩尔)2，2-二甲基-丙酸 氯甲酯添加至150毫克(0.20毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基- 哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯在5毫升DMF中的溶液内，并将反应混 合物在室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，将残留物与30毫升15％K2CO3 溶液混合，抽气过滤所沉淀的产物，并经柱层析(硅胶，梯度液DCM至 DCM/MeOH/NH3 50:47:3)纯化。

产量：50毫克(理论值的29％)

ESI-MS：(M+H)+＝878/880(Cl)

Rf＝0.63(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例4.13

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(1-乙氧羰基氧基-乙氧羰基-甲基)-哌啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯

类似实施例4.12，制自150毫克(0.20毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯与40微升(0.30毫摩尔) 1-氯乙基-碳酸乙酯。

产量：50毫克(理论值的29％)

ESI-MS：(M+H)+＝880/882(Cl)

Rf＝0.68(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例4.14

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-二乙基氨甲酰基甲氧基-羰基甲基-哌啶-4- 基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯

将50毫克(0.16毫摩尔)TBTU、25微升(0.18毫摩尔)的三乙胺及30毫 克(0.23毫摩尔)N，N-二乙基-2-羟基-乙酰胺添加至100毫克(0.13毫摩尔)的 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3- 氯-5-三氟-甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯在1 毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应溶 液倾倒在饱和NaHCO3溶液上，抽气过滤所形成的沉淀物，并干燥。使粗 产物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：36毫克(理论值的31％)

ESI-MS：(M+H)+＝877/879(Cl)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

下列化合物是以类似方式于各情况中制自100毫克4-(2-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯与其相应量的各个醇 成份：

实施例5

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧 代-乙酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与28微升(0.20毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在1毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将51毫克(0.20毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌 嗪-1-基)-乙酸乙酯添加至反应混合物中，并使其在室温下振荡过夜。在经注 射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化，无需进一步处理。合并含有产 物的洗脱部分，并冻干。

产量：91毫克(理论值的64％)

ESI-MS：(M+H)+＝792/794(Cl)

Rf＝0.48(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例5.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-羧甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 酯

将3.6毫克(0.15毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至70毫克(0.09 毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙酯在10毫升DTH中的溶液内，并将反应混合物在室温 下搅拌过夜。在氮气流中去除THF，然后与少量水混合，接着加入甲酸， 直到获得酸性反应物为止，然后加入乙腈，并使产物经受冷冻干燥。

产量：52毫克(理论值的76％)

ESI-MS：(M-H)-＝762/764(Cl)

Rf＝0.14(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例5.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-二甲基氨甲酰基甲氧羰基-甲基-哌嗪-1- 基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯

将90毫克(0.28毫摩尔)TBTU、39微升(0.15毫摩尔)的三乙胺及29毫 克(0.28毫摩尔)2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺添加至190毫克(0.25毫摩尔)的 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3- 氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-羧甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯在5 毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应溶液经 注射滤器过滤，并使粗产物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分，并 冻干。

产量：106毫克(理论值的50％)

ESI-MS：(M+H)+＝849/851(Cl)

保留时间(HPLC)：3.3分钟(方法B)

实施例6

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(2-乙氧羰基-乙基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧代 -乙酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与28微升(0.20毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在1毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将54毫克(0.20毫摩尔)3-[4，4’]联哌啶-1- 基-丙酸乙酯(胺A1)添加至反应混合物中，并使其在室温下振荡过夜。在经 注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化，无需进一步处理。合并含有 产物的洗脱部分，并冻干。

产量：42毫克(理论值的29％)

ESI-MS：(M+H)+＝805/807(Cl)

Rf＝0.58(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例6.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(2-羧基-乙基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙 酯

将1.4毫克(0.06毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至30毫克(0.04 毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(2-乙氧基羰基-乙基)-4，4’-联哌啶 -1-基]-2-氧代-乙酯在10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅 拌过夜。在氮气流中去除THF，然后添加少量水，接着加入甲酸，直到获 得酸性反应物为止，接着加入乙腈，并使粗产物经HPLC纯化。合并含有 产物的洗脱部分，并冻干。

产量：28毫克(理论值的97％)

ESI-MS：(M+H)+＝777/779(Cl)

Rf＝0.15(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例7

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(2-乙氧羰基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1- 基}-2-氧代-乙酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与111微升(0.80毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在1毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将122毫克(0.20毫摩尔)3-(4-哌嗪-1-基 -哌啶-1-基)-丙酸乙酯(胺A2，以三-三氟乙酸盐使用)添加至反应混合物中， 并使其在室温下振荡过夜。在经注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯 化，无需进一步处理。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：45毫克(理论值的31％)

ESI-MS：(M+H)+＝806/808(Cl)

Rf＝0.57(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例7.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(2-羧基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧 代-乙酯

类似实施例6.1，制自30毫克(0.04毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-{4-[1-(2-乙氧羰基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯与1.4毫 克(0.06毫摩尔)LiOH。

产量：15毫克(理论值的51％)

ESI-MS：(M-H)-＝776/778(Cl)

Rf＝0.13(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例7.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-{1-[2-(2-二甲胺基-乙氧羰基)-乙基]-哌啶-4- 基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯

将48毫克(0.15毫摩尔)TBTU与21微升(0.15毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.13毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(2-羧基-乙基)-哌啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯在1毫升DMF中的溶液内，并在室温下搅拌10 分钟。将15微升(0.15毫摩尔)2-二甲氨基-乙醇添加至反应混合物中，并使 其在室温下振荡过夜。在经注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化， 无需进一步处理。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：22毫克(理论值的20％)

ESI-MS：(M+H)+＝849/851(Cl)

保留时间(HPLC)：2.8分钟(方法B)

下列化合物是以类似方式于各情况中制自100毫克(实施例7.3与7.4) 或95毫克(实施例7.5)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌 啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(2-羧基-乙基)-哌啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯与其相应量的各个醇成份：

实施例8

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[4-(2-乙氧羰基-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1- 基}-2-氧代-乙酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与28微升(0.20毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在1毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将54毫克(0.20毫摩尔)3-(4-哌啶-4-基- 哌嗪-1-基)-丙酸乙酯(胺A3)添加至反应混合物中，并使其在室温下振荡过 夜。在经注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化，无需进一步处理。 合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：77毫克(理论值的53％)

ESI-MS：(M+H)+＝806/808(Cl)

Rf＝0.58(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例8.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[4-(2-羧基-乙基)-哌嗪-4-基]-哌啶-1-基}-2-氧 代-乙酯

类似实施例6.1，制自60毫克(0.07毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-{4-[4-(2-乙氧羰基-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙酯与2.9毫 克(0.12毫摩尔)LiOH。

产量：40毫克(理论值的70％)

ESI-MS：(M-H)-＝776/778(Cl)

Rf＝0.14(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例9

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((R)-2-乙氧羰基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2- 氧代-乙酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与28微升(0.20毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在1毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将45毫克(0.20毫摩尔)(R)-1-哌啶-4-基- 吡咯烷-2-羧酸乙酯添加至反应混合物中，并使其在室温下振荡过夜。在经 注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化，无需进一步处理。合并含有 产物的洗脱部分，并冻干。

产量：77毫克(理论值的56％)

ESI-MS：(M+H)+＝763/765(Cl)

保留时间(HPLC)：3.4分钟(方法B)

实施例9.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代- 乙酯

类似实施例6.1，制自60毫克(0.08毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-((R)-2-乙氧羰基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯与2.9毫克 (0.12毫摩尔)LiOH。

产量：42毫克(理论值的73％)

ESI-MS：(M+H)+＝735/737(Cl)

保留时间(HPLC)：3.3分钟(方法B)

实施例9.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((R)-2-二甲基氨甲酰基甲氧羰基-吡咯烷-1- 基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯

将25毫克(0.08毫摩尔)TBTU与11微升(0.08毫摩尔)的三乙胺添加至 50毫克(0.07毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-1-基]-2-氧代-乙酯在1毫升DMF中的溶液内，并于室温下搅拌10分 钟。将8.1毫克(0.08毫摩尔)2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺添加至反应混合物 中，并使其在室温下振荡过夜。在经注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC 纯化，无需进一步处理。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：38毫克(理论值的68％)

ESI-MS：(M+H)+＝820/822(Cl)

保留时间(HPLC)：2.9分钟(方法A)

实施例9.3

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[(R)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧羰基)-吡咯烷-1-基]- 哌啶-1-基}-2-氧代-乙酯

类似实施例9.2，制自50毫克(0.07毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-((R)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯与10.3毫克(0.08 毫摩尔)2-吗啉-4-基-乙醇。

产量：35毫克(理论值的61％)

ESI-MS：(M+H)+＝848/850(Cl)

保留时间(HPLC)：2.6分钟(方法A)

实施例10

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((S)-2-甲氧羰基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2- 氧代-乙酯

类似实施例9，制自100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧 基-乙酯与42毫克(0.20毫摩尔)(S)-1-哌啶-4-基-吡啶烷-2-羧酸甲酯。

产量：80毫克(理论值的59％)

ESI-MS：(M+H)+＝749/751(Cl)

保留时间(HPLC)：3.3分钟(方法B)

实施例10.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代- 乙酯

将2.9毫克(0.12毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至60毫克(0.08 毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((S)-2-甲氧羰基-吡咯烷-1-基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙酯在3毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下 搅拌过夜。在氮气流中去除溶剂，使残留物溶于1毫升水中，添加甲酸， 直到获得酸性反应物为止，并以EtOAc彻底萃取混合物。使合并的有机萃 液以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸干。使残留物溶于少量水与乙腈中， 并冻干。

产量：51毫克(理论值的87％)

ESI-MS：(M+H)+＝735/737(Cl)

保留时间(HPLC)：3.3分钟(方法B)

实施例10.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-((S)-2-二甲基氨甲酰基甲氧羰基-吡咯烷-1- 基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯

类似实施例9.2，制自70毫克(0.10毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯与11毫克(0.11毫 摩尔)2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺。

产量：45毫克(理论值的58％)

ESI-MS：(M+H)+＝820/822(Cl)

保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法A)

实施例10.3

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[(S)-2-(吗啉-4-基-乙氧羰基)-吡咯烷-1-基]- 哌啶-1-基}-2-氧代-乙酯

类似实施例9.2，制自70毫克(0.10毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-((S)-2-羧基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯与13.2毫克(0.11 毫摩尔)2-吗啉-4-基-乙醇。

产量：54毫克(理论值的59％)

ESI-MS：(M+H)+＝848/850(Cl)

保留时间(HPLC)：2.6分钟(方法A)

实施例11

(R)-1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-2-羧酸甲 酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与56微升(0.40毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在1毫升DMF中的 溶液内，并在室温下搅拌10分钟。将57毫克(0.20毫摩尔)(R)-[1，4’]联哌啶 基-2-羧酸甲酯(以乙酸盐使用)添加至反应混合物中，并使其在室温下振荡过 夜。在经注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化，无需进一步处理。 合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：59毫克(理论值的43％)

ESI-MS：(M+H)+＝763/765(Cl)

Rf＝0.50(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例11.1

(R)-1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-2-羧酸

类似实施例6.1，制自40毫克(0.05毫摩尔)(R)-1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1- 羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-2-羧酸甲酯与1.9毫克(0.08毫摩尔) LiOH。

产量：10毫克(理论值的25％)

ESI-MS：(M-H)-＝747/749(Cl)

Rf＝0.27(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例12

(S)-1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-2-羧酸甲 酯

类似实施例11，制自100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧 基-乙酯与45毫克(0.20毫摩尔)(S)-[1，4’]双吡啶基-2-羧酸甲酯。

产量：33毫克(理论值的24％)

ESI-MS：(M+H)+＝763/765(Cl)

Rf＝0.44(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例12.1

(S)-1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-2-羧酸

类似实施例6.1，制自20毫克(0.03毫摩尔)(S)-1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1- 羰基氧基]-丙酰基}-1，4’-联哌啶基-2-羧酸甲酯与1.2毫克(0.05毫摩尔) LiOH。

产量：3毫克(理论值的15％)

ESI-MS：(M-H)-＝747/749(Cl)

Rf＝0.29(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例13

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-乙氧基草酰基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙 酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与70微升(0.50毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-羧基-乙酯在2毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将54毫克(0.20毫摩尔)[4，4’]联哌啶-1- 基-氧代-乙酸乙酯(胺A4)添加至反应混合物中，并使其在室温下振荡过夜。 在经注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化，无需进一步处理。合并 含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：88毫克(理论值的61％)

ESI-MS：(M+H)+＝805/807(Cl)

保留时间(HPLC)：4.5分钟(方法B)

实施例13.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-草酰基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯

类似实施例6.1，制自40毫克(0.05毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’- 乙氧基草酰基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯将与3.6毫克(0.15毫摩尔) LiOH。

产量：26毫克(理论值的67％)

ESI-MS：(M+H)+＝777/779(Cl)

保留时间(HPLC)：5.0分钟(方法C)

实施例13.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-二甲基氨甲酰基-甲氧基草酰基-4，4’-联哌啶 -1-基)-2-氧代-乙酯

类似实施例7.2，制自100毫克(0.13毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-(1’-草酰基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯与15毫克(0.15毫摩尔)2-羟 基-N，N-二甲基-乙酰胺。

产量：70毫克(理论值的63％)

ESI-MS：(M+H)+＝862/864(Cl)

保留时间(HPLC)：4.1分钟(方法B)

实施例13.3

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(2-吗啉-4-基-乙氧基草酰基)-4，4’-联哌啶-1- 基]-2-氧代-乙酯

类似实施例9.2，制自100毫克(0.13毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-(1’-草酰基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯与18微升(0.15毫摩尔)2-吗 啉-4-基-乙醇。

产量：69毫克(理论值的60％)

ESI-MS：(M+H)+＝890/892(Cl)

保留时间(HPLC)：3.6分钟(方法B)

实施例14

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(3-乙氧羰基-丙酰基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧 代-乙酯

将64毫克(0.20毫摩尔)TBTU与28微升(0.50毫摩尔)的三乙胺添加至 100毫克(0.18毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶 -1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯在1毫升DMF中的 溶液内，并于室温下搅拌10分钟。将59毫克(0.20毫摩尔)的4-[4，4’]联哌啶 -1-基-4-氧代-丁酸乙酯(胺A5)添加至反应混合物中，并使其在室温下振荡过 夜。在经注射滤器过滤后，使反应溶液经HPLC纯化，无需进一步处理。 合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：61毫克(理论值的41％)

ESI-MS：(M+H)+＝833/835(Cl)

Rf＝0.61(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例14.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(3-羧基-丙酰基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧代- 乙酯

将1.9毫克(0.08毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至40毫克(0.05 毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(3-乙氧基羰基-丙酰基)-4，4’-联哌 啶-1-基]-2-氧代-乙酯在10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下 搅拌过夜。在氮气流中去除溶剂，使残留物溶于1毫升水中，与甲酸混合， 直到获得酸性反应物为止，并与1毫升乙腈混合，及冻干。使残留物溶于1 毫升DMF中，并经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：19毫克(理论值的39％)

ESI-MS：(M+H)+＝805/807(Cl)

Rf＝0.16(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例14.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{1’-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧羰基)-丙酰基]-4，4’-联 哌啶-1-基}-2-氧代-乙酯

类似实施例9.2，制自100毫克(0.12毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[1’-(3-羧基-丙酰基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯与17微升(0.14毫 摩尔)2-吗啉-4-基-乙醇。

产量：16毫克(理论值的14％)

ESI-MS：(M+H)2+＝459/460(Cl)

保留时间(HPLC)：3.7分钟(方法B)

实施例15

4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶-1- 基)-2-氧代-乙酯

15a)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧 酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-乙氧羰基-乙酯

将1.29克(6.42毫摩尔)氯甲酸4-硝基苯酯添加至0.79克(6.42毫摩 尔)DMAP在50毫升吡啶中的溶液内，并在室温下搅拌1小时。滴加2.00 克(6.42毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯在15 毫升吡啶中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后分批添加 1.77克(6.42毫摩尔)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2- 酮。将此悬浮液在室温下搅拌72小时，接着在真空中蒸干。将残留物与200 毫升EtOAc混合，以200毫升15％K2CO3溶液洗涤，分离出有机相，并在 真空中蒸干。使残留物经层析(硅胶，梯度液DCM至MeOH/NH3 95:5)纯化。

产量：1.80克(理论值的46％)

ESI-MS：(M+H)+＝613/615(Cl)

Rf＝0.50(硅胶，DCM/MeOH9:1)

15b)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1- 羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯

将0.11克(4.50毫摩尔)LiOH在50毫升水中的溶液，添加至1.80克(2.94 毫摩尔)的4-(7-甲氧基-2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1- 羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-乙氧羰基-乙酯在50毫升THF 中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中去除THF， 以100毫升水稀释，并以1M HCl酸化。抽气过滤所沉淀的物质，以50毫 升水洗涤，并在真空干燥箱中，在65℃下干燥。

产量：1.60毫克(理论值的93％)

ESI-MS：(M+H)+＝585/587(Cl)

15c)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1- 羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶 -1-基)-2-氧代-乙酯

类似实施例9，制自100毫克(0.17毫摩尔)的4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯 基)-1-羧基-乙酯与48毫克(0.19毫摩尔)[4，4’]联哌啶-1-基-乙酸乙酯。

产量：58毫克(理论值的41％)

ESI-MS：(M+H)+＝821/823(Cl)

保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法B)

实施例15.1

4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代 -乙酯

将1毫克(0.04毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至20毫克(0.02 毫摩尔)的4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1- 羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶 -1-基)-2-氧代-乙酯在1毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅 拌过夜。为完成反应，故再一次添加1毫克LiOH在1毫升水中的溶液，并 将混合物在室温下再搅拌3小时。在氮气流中去除溶剂，使残留物溶于乙 腈与水的混合物中，并使产物经受冷冻干燥。

产量：14毫克(理论值的72％)

ESI-MS：(M+H)+＝793/795(Cl)

保留时间(HPLC)：2.6分钟(方法B)

实施例15.2

4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(2-吗啉-4-基-乙氧羰基-甲 基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯

将113毫克(0.35毫摩尔)TBTU、84微升(0.60毫摩尔)的三乙胺及39毫 克(0.30毫摩尔)2-吗啉-4-基-乙醇添加至230毫克(0.29毫摩尔)的4-(7-甲氧 基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3- 氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯在5毫升 DMF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倾倒在 饱和NaHCO3溶液上，抽气过滤所沉淀的产物，并在40℃下干燥。使粗产 物溶于25毫升无水异丙醇中，并以异丙醇中的0.5M HCl沉淀为盐。滤出 沉淀物，以5毫升异丙醇与30毫升DIPE洗涤，并在真空干燥箱中，在30 ℃下干燥过夜。

产量：90毫克(理论值的34％)

ESI-MS：(M+H)+＝906/908(Cl)

保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法B)

实施例16

4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶 -1-基]-2-氧代-乙酯

类似实施例9，制自100毫克(0.17毫摩尔)的4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯 基)-1-羧基-乙酯与49毫克(0.19毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯。

产量：62毫克(理论值的44％)

ESI-MS：(M+H)+＝822/824(Cl)

保留时间(HPLC)：2.9分钟(方法B)

实施例16.1

4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-羧甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-2-氧代-乙酯

类似实施例15.1，制自20毫克(0.02毫摩尔)的4-(7-甲氧基-2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟 甲基-苄基)-2-[4-(4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯与2毫 克(0.08毫摩尔)LiOH。

产量：19毫克(理论值的99％)

ESI-MS：(M+H)+＝794/796(Cl)

保留时间(HPLC)：2.6分钟(方法B)

实施例17

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯

17a)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯

在氮气氛下，将15.4克(49.1毫摩尔)的三-邻-甲苯基-膦与11.0克(49.0 毫摩尔)Pd(OAc)2添加至72.8克(330毫摩尔)的4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺与58.0 克(397毫摩尔)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯在970毫升三乙胺与1.2升乙腈中的 混合物内，并将反应混合物于80℃下搅拌18小时。于反应冷却后，过滤溶 液，在真空中蒸干，将残留物与350毫升水及350毫升EtOAc一起搅拌。 倾析出溶剂，将残留物再一次与300毫升EtOAc一起搅拌，抽气过滤，以 少量EtOAc与MTBE洗涤，并于60℃下干燥。

产量：40.6克(理论值的44％)

ESI-MS：(M+H)+＝283/285(Cl)

Rf＝0.47(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

17b)3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸

在氮气氛下，将28.0克(99.0毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3-氯-5- 甲基-苯基)-丙烯酸甲酯在250毫升1，4-二噁烷与125毫升HCl(4M)中的溶 液，在80℃下搅拌6小时。在真空中去除溶剂，以异丙醇与DIPE研制残留 物，抽气过滤去除沉淀物，并于60℃下干燥。获得产物，呈其盐酸盐，使 其进一步反应，无需纯化。

产量：26.0克(理论值的99％)

ESI-MS：(M-H)-＝226/228(Cl)

Rf＝0.15(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

17c)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

在氮气氛下，将27.0克(84.2毫摩尔)(1R)-B-氯二-异松蒎苯基硼烷在75 毫升THF中的溶液，在15分钟内滴加至冷却至约-30℃的13.0克(49.2毫摩 尔)3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸与17.0毫升(122.3毫摩尔)的三 乙胺在175毫升THF中的溶液内。于添加停止后，去除冷却浴，并将反应 混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下将150毫升1M NaOH滴加至反应混 合物中。添加200毫升EtOAc，将混合物再搅拌15分钟，分离出水相，并 将有机相以每次50毫升1M NaOH洗涤两次，以40毫升水洗一次，并以4M HCl调节为酸性。分离出有机相，以MgSO4干燥，并在真空中蒸干。将残 留物与250毫升甲醇性HCl(1.25M)混合，并在室温下搅拌过夜。在真空中 蒸干反应混合物，使残留物溶于少量PE与EtOAc中，放置在硅胶上，并以 PE/EtOAc(2:1)洗脱。合并含有产物的洗脱部分，并蒸干。

产量：6.0克(理论值的50％)

ESI-MS：(M+H)+＝244/246(Cl)

Rf＝0.74(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

17d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯

类似实施例1e，制自6.0克(24.6毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯 基)-2-羟基-丙酸甲酯与6.1克(24.9毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并 二氮杂-2-酮。使粗制甲酯产物溶于100毫升THF中，并与1.0克(40.9毫 摩尔)LiOH在50毫升水中的溶液混合。将反应混合物在室温下搅拌15小 时，以水稀释，并在真空中去除有机溶剂。以60毫升EtOAc洗涤水相，以 21毫升4M HCl酸化，并在室温下搅拌15分钟。将混合物以各150毫升 DCM萃取三次，并使合并的有机相以MgSO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后， 使残留物经层析(硅胶，梯度液DCM至DCM/MeOH/NH3 70:27:3)纯化。

产量：0.88克(理论值的7％)

ESI-MS：(M+H)+＝501/503(Cl)

Rf＝0.17(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

17e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2- 氧代-乙酯

类似实施例5，制自100毫克(0.20毫摩尔)的4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙 酯与56毫克(0.22毫摩尔)[4，4’]联哌啶-1-基-乙酸乙酯。

产量：19毫克(理论值的13％)

ESI-MS：(M+H)+＝737/739(Cl)

Rf＝0.72(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例17.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯

将7.0毫克(0.29毫摩尔)LiOH在5毫升水中的溶液，添加至80毫克(0.11 毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基-甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2- 氧代-乙酯在10毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。 在真空中去除THF，将含水残留物与0.35毫升1M HCl混合，并在真空中 蒸干。使残留物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：8毫克(理论值的10％)

ESI-MS：(M+H)+＝709/711(Cl)

Rf＝0.21(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例18

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3-氯 -4-羟基-5-甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯

18a)2-苄氧基-5-溴基-1-氯-3-甲基-苯

将7.0毫升(57.7毫摩尔)溴化苄添加至10.2克(46.1毫摩尔)的4-溴-2- 氯-6-甲基-苯酚与30.0克(217毫摩尔)K2CO3在130毫升DMF中的悬浮液内， 并将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出不溶性成份，在真空中蒸干滤液， 与水混合，并以EtOAc彻底萃取。使合并的有机相以Na2SO4干燥，过滤， 并蒸干。使产物进一步反应，无需纯化。

产量：14.0克(理论值的98％)

Rf＝0.91(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

18b)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯

在氮气氛下，将4.4克(14.0毫摩尔)的三-邻-甲苯基-膦与3.2克(14.3毫 摩尔)Pd(OAc)2添加至28.0克(89.9毫摩尔)2-苄氧基-5-溴-1-氯-3-甲基-苯与 15.0克(103毫摩尔)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯在260毫升三乙胺与400毫升乙 腈中的混合物内，并将反应混合物于80℃下搅拌18小时。于冷却后，在真 空中蒸干反应溶液，将残留物与100毫升水、50毫升EtOAc及50毫升PE 一起搅拌，并过滤掉不溶性成份。使残留物溶于DCM/MeOH(5:1)中，与活 性炭混合，过滤，并在真空中蒸干。使粗产物进一步反应，无需纯化。

产量：12.5克(理论值的37％)

ESI-MS：(M+H)+＝374/376(Cl)

Rf＝0.67(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

18c)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸

将75毫升4M HCl添加至18.4克(49.2毫摩尔)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4- 苄氧基-3-氯-5-甲基苯基)-丙烯酸甲酯在150毫升1，4-二噁烷中的溶液内，并 使反应混合物回流过夜。在真空中去除1，4-二噁烷，滤出沉淀产物，再一次 溶于DIPE中，并以MgSO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物进一 步反应，无需纯化。

产量：15.5克(理论值的99％)

ESI-MS：(M-H)-＝317/319(Cl)

Rf＝0.20(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

18d)(R)-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

在氮气氛下，将27.6克(86.0毫摩尔)(1R)-B-氯二异松蒎苯基硼烷在100 毫升THF中的溶液，在15分钟内滴加至冷却至约-30℃的15.5克(48.6毫摩 尔)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸与9.2毫升(66.2毫摩尔)的三 乙胺在200毫升THF中的溶液内。于添加已停止后，去除冷却浴，并将反 应混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，将240毫升1M NaOH滴加至反 应混合物中。添加400毫升EtOAc，将混合物搅拌15分钟，分离出水相， 并将有机相以每次100毫升1M NaOH洗涤两次，及以100毫升水一次。使 合并的水相以半浓的HCl酸化，以每次150毫升EtOAc萃取两次，并使合 并的有机相以MgSO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，将油状残留物与150 毫升甲醇性HCl(1.25M)混合，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使其在 真空中蒸干，将残留物与70毫升15％K2CO3溶液混合，并以每次50毫升 EtOAc萃取两次。使合并的有机相以MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸干。 使产物进一步反应，无需纯化。

产量：7.0克(理论值的43％)

ESI-MS：(M+NH4)+＝352/354(Cl)

Rf＝0.87(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

18e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-2-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯

类似实施例1e，制自7.0克(20.9毫摩尔)(R)-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基- 苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与5.2克(21.2毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-2-酮。使粗制甲酯产物溶于150毫升THF中，并与0.5克(20.7 毫摩尔)LiOH在50毫升水中的溶液混合。将反应混合物在室温下搅拌过夜， 以水稀释，并在真空中去除有机溶剂。将水相以每次60毫升EtOAc洗涤两 次，以21毫升4M HCl酸化，并以EtOAc彻底萃取如此形成的油。使合并 的有机相以MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸干溶剂。以DIPE研制残留 物，并抽气过滤。

产量：3.3克(理论值的26％)

ESI-MS：(M+H)+＝592/594(Cl)

Rf＝0.35(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

18f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1- 羧基-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酯

使2.75克(4.65毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯与1.0克氧 化铝上的铑在150毫升MeOH中的悬浮液，在40℃及50psi氢压力下氢化 18小时。为完成反应，故再添加0.5克氧化铝上的铑，并使混合物再氢化6 小时。经抽气过滤去除催化剂，并在真空中蒸干滤液。使被约50％其相应 的甲酯污染的残留物溶于25毫升THF中，并与250毫克(10.23毫摩尔)LiOH 在15毫升水中的溶液混合，及将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空 中去除THF，与水和10.5毫升1M HCl混合，抽气过滤所沉淀的产物，然 后将其以少量水洗涤，并于60℃下干燥。

产量：2.1克(理论值的90％)

ESI-MS：(M+H)+＝502/504(Cl)

Rf＝0.12(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

18g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-(1’-乙氧羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2- 氧代-乙酯

类似实施例5，制自100毫克(0.20毫摩尔)的4-(2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙 酯与51毫克(0.20毫摩尔)[4，4’]联哌啶-1-基-乙酸乙酯。

产量：14毫克(理论值的9％)

ESI-MS：(M+H)+＝738/740(Cl)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

实施例18.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(1’-羧 甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-乙酯

将2.0毫克(0.08毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至38毫克(0.05 毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-(1’-乙氧基羰基甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2- 氧代-乙酯在1毫升THF中的溶液内，并使反应混合物在室温下振荡3小时。 以1M HCl使反应溶液酸化，并经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分， 并冻干。

产量：30毫克(理论值的82％)

ESI-MS：(M+H)+＝710/712(Cl)

Rf＝0.20(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例19

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-乙氧羰基甲基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1- 基]-2-氧代-乙酯

将0.25毫升(1.18毫摩尔)的三乙胺添加至250毫克(0.45毫摩尔)的4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、250毫克(0.50毫摩尔)(4-甲基-4- 哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(实施例A7f)及160毫克(0.50毫摩尔)TBTU 在2毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。使其 在真空中蒸干，并使残留物经HPLC纯化；合并含有产物的洗脱部分，并 冻干。

产量：225毫克(理论值的62％)

ESI-MS：(M+H)+＝806/808(Cl)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

实施例19.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧 代-乙酯

将10.0毫克(0.42毫摩尔)LiOH在5毫升水中的溶液，添加至10毫升 THF中的100毫克(0.12毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-乙氧基羰 基-甲基-4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯内，并将反应混合物在室 温下搅拌3小时。与0.42毫升(0.42毫摩尔)1M HCl混合，并在真空中蒸干 混合物。使残留物溶于少量DCM/MeOH(1:1)中，经少量硅胶过滤，并以 DCM/MeOH(1:1)洗脱。在真空中蒸干滤液，并于高真空下干燥。

产量：95毫克(理论值的98％)

ESI-MS：(M+H)+＝778/780(Cl)

保留时间(HPLC)：2.9分钟(方法B)

实施例20

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-哌啶-1- 基]-2-氧代-乙酯

将0.10毫升(0.72毫摩尔)的三乙胺添加至250毫克(0.45毫摩尔)的4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、140毫克(0.49毫摩尔)[4-(4-甲基- 哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯(实施例A8b)及160毫克(0.50毫摩尔)TBTU 在2毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。使 其在真空中蒸干，并使残留物经层析(Alox，梯度液DCM/MeOH 40:1至30:1) 纯化。合并含有产物的洗脱部分，在真空中蒸干，并经HPLC纯化；合并 含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：178毫克(理论值的49％)

ESI-MS：(M+H)+＝806/808(Cl)

保留时间(HPLC)：3.8分钟(方法B)

实施例20.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-羧甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧 代-乙酯

类似实施例19.1，制自100毫克(0.12毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-[4-(4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯与10.0 毫克(0.42毫摩尔)LiOH。

产量：42毫克(理论值的44％)

ESI-MS：(M+H)+＝778/780(Cl)

保留时间(HPLC)：3.3分钟(方法B)

实施例21

(S)-1-(1-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四 氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-4-甲基-哌 嗪-2-羧酸乙酯

将0.40毫升(2.88毫摩尔)的三乙胺添加至260毫克(0.46毫摩尔)的4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、210毫克(0.58毫摩尔)(S)-4-甲基-1- 哌啶-4-基-哌嗪-2-羧酸乙酯(实施例A9f)及170毫克(0.53毫摩尔)TBTU在2.4 毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。使反应 混合物经HPLC纯化，无需进一步处理；合并含有产物的洗脱部分，并冻 干。

产量：227毫克(理论值的61％)

ESI-MS：(M+H)+＝792/794(Cl)

保留时间(HPLC)：3.4分钟(方法B)

实施例21.1

(S)-1-(1-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四 氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4-基)-4-甲基-哌 嗪-2-羧酸

将0.5毫克(1.00毫摩尔)2M LiOH溶液添加至1毫升THF中的80.0毫 克(0.10毫摩尔)(S)-1-(1-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-哌啶-4- 基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯内，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。使 其经HPLC纯化，而无需处理；合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：50毫克(理论值的65％)

ESI-MS：(M+H)+＝764/766(Cl)

保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法B)

实施例22

(S)-4-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1-(1-甲基-哌啶-4-基)- 哌嗪-2-羧酸乙酯

将0.25毫升(2.88毫摩尔)的三乙胺添加至200毫克(0.36毫摩尔)的4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、150毫克(0.58毫摩尔)(S)-1-(1-甲基 -哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(实施例A10c)及140毫克(0.44毫摩尔)TBTU在 2.0毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。使其 经HPLC纯化，无需进一步处理；合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：84毫克(理论值的29％)

ESI-MS：(M+H)+＝792/794(Cl)

保留时间(HPLC)：3.5分钟(方法B)

实施例22.1

(S)-4-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1-(1-甲基-哌啶-4-基)- 哌嗪-2-羧酸

将0.26毫升(0.13毫摩尔)0.5M LiOH溶液添加至0.8毫升THF中的50.0 毫克(0.06毫摩尔)(S)-4-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1-(1-甲基- 哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为完 成反应，故再添加50微升(0.1毫摩尔)0.5M LiOH溶液，将其于室温下再搅 拌4小时，然后使反应混合物经HPLC纯化，而无需处理；合并含有产物 的洗脱部分，并冻干。

产量：22毫克(理论值的46％)

ESI-MS：(M+H)+＝764/766(Cl)

保留时间(HPLC)：2.9分钟(方法B)

实施例23

(S)-1-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4-(1-甲基-哌啶-4-基)- 哌嗪-2-羧酸乙酯

将0.30毫升(2.16毫摩尔)的三乙胺添加至700毫克(1.26毫摩尔)的4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、430毫克(1.41毫摩尔)(S)-4-(1-甲基 -哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(实施例A11b)及450毫克(1.40毫摩尔)TBTU在 7毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。使其在 真空中蒸干，将残留物与饱和NaHCO3溶液一起搅拌，以EtOAc彻底萃取， 并使合并的有机相以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经 HPLC纯化；合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：670毫克(理论值的67％)

ESI-MS：(M+H)+＝792/794(Cl)

保留时间(HPLC)：3.4分钟(方法B)

实施例23.1

(S)-1-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4-(1-甲基-哌啶-4-基)- 哌嗪-2-羧酸

类似实施例22.1，制自80.0毫克(0.10毫摩尔)(S)-1-{(R)-3-(4-氨基-3- 氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌 啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯与0.46毫升 (0.23毫摩尔)0.5M LiOH溶液。

产量：53毫克(理论值的69％)

ESI-MS：(M+H)+＝764/766(Cl)

保留时间(HPLC)：2.9分钟(方法B)

实施例24

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(8-乙氧羰基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)- 哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯

将113毫克(0.40毫摩尔)(3-哌嗪-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酸 乙酯(实施例A12d)添加至200毫克(0.45毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯 基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、128毫克(0.40毫摩尔)TBTU及56微升(0.40毫 摩尔)的三乙胺在2毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅 拌2小时。使其经HPLC纯化，无需进一步处理；合并含有产物的洗脱部 分，并在真空中蒸干。

产量：156毫克(理论值的53％)

ESI-MS：(M+H)+＝818/820(Cl)

保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法B)

实施例24.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(8-羧甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪 -1-基]-2-氧代-乙酯

将1.92毫克(0.08毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至1毫升 THF中的40.0毫克(0.05毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(8-乙氧羰基- 甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯内，并将反应混合物 在室温下振荡过夜。在氮气流中去除溶剂，并使残留物经HPLC纯化；合 并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：13毫克(理论值的34％)

ESI-MS：(M+H)+＝790/792(Cl)

保留时间(HPLC)：2.7分钟(方法B)

实施例25

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-乙氧羰基甲氧基-1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代- 乙酯

将0.30毫升(2.16毫摩尔)的三乙胺添加至300毫克(0.54毫摩尔)的4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5- 三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、220毫克(0.64毫摩尔)([1，4’]联哌啶 -4-基氧基)-乙酸乙酯(实施例A13c)及200毫克(0.62毫摩尔)TBTU在3毫升 DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。与冰和饱和 NaHCO3溶液混合，并滤出沉淀物。使其溶于DCM与少量EtOH中，并以 Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经HPLC纯化；合并含有 产物的洗脱部分，并冻干。

产量：170毫克(理论值的39％)

ESI-MS：(M+H)+＝807/809(Cl)

保留时间(HPLC)：3.7分钟(方法B)

实施例25.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-羧基甲氧基-1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-乙酯

将8.00毫克(0.33毫摩尔)LiOH在2.5毫升水中的溶液，添加至8毫升 THF中的100毫克(0.12毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-乙氧羰基-甲 氧基-1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-乙酯内，并将反应混合物在室温下搅拌3 小时。添加0.34毫升(0.34毫摩尔)1M HCl，并在真空中蒸干混合物。使残 留物溶于DCM/MeOH中，经少量硅胶过滤，并以DCM/MeOH(7:3)洗脱。 使其在真空中蒸干，并使残留物于高真空下干燥。

产量：61毫克(理论值的63％)

ESI-MS：(M+H)+＝779/781(Cl)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

实施例26

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-乙氧羰基甲基-1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-乙 酯

将200微升(1.43毫摩尔)的三乙胺与414毫克(1.29毫摩尔)TBTU添加 至30毫升THF与5毫升DMF中的650毫克(1.17毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯 基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)内，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然 后，添加10毫升DCM中的422毫克(1.29毫摩尔)[1，4’]联哌啶-4-基-乙酸乙 酯(实施例A14b)与330微升(2.38毫摩尔)的三乙胺，并将混合物在室温下再 搅拌18小时。添加50毫升半饱和NaHCO3溶液，将混合物以每次50毫升 EtOAc萃取两次，以50毫升饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，并以Na2SO4 干燥。于干燥剂与溶剂去除后，使残留物经层析(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)纯化。合并含有产物的洗脱部分，在真空中蒸干，以DIPE研制残 留物，抽气过滤，并干燥。

产量：646毫克(理论值的70％)

ESI-MS：(M+H)+＝791/793(Cl)

Rf＝0.33(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)

实施例26.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-羧甲基-1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-乙酯

将5.00毫克(0.21毫摩尔)LiOH在3毫升水中的溶液，添加至10毫升 THF中的100毫克(0.13毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-乙氧羰基-甲 基-1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-乙酯内，并将反应混合物在室温下搅拌2天。 使混合物在真空中蒸干，使残留物溶于1毫升DMF中，并经HPLC纯化； 合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：22毫克(理论值的22％)

ESI-MS：(M+H)+＝763/765(Cl)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

实施例27

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(2-乙氧羰基-乙基)-1，4’-联哌啶-1’-基]-2-氧 代-乙酯

类似实施例24，制自500毫克(0.90毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯 基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)与341毫克(1.00毫摩尔)3-[1，4’]联哌啶-4-基-丙 酸乙酯(实施例A15b)。

产量：340毫克(理论值的47％)

ESI-MS：(M+H)+＝805/807(Cl)

保留时间(HPLC)：3.6分钟(方法B)

实施例27.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(2-羧基-乙基)-1，4’-联哌啶-1’-基]-2-氧代-乙 酯

将2.40毫克(0.10毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至3毫升 THF中的50毫克(0.06毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(2-乙氧羰基-乙 基)-1，4’-联哌啶-1’-基]-2-氧代-乙酯内，并将反应混合物在室温下搅拌4小 时。在氮气流中去除THF，使残留物溶于少量水中，并经HPLC纯化；合 并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：38毫克(理论值的79％)

ESI-MS：(M+H)+＝777/779(Cl)

保留时间(HPLC)：3.4分钟(方法B)

实施例28

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(3-乙氧羰基-丙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1- 基}-2-氧代-乙酯

将283毫克(1.00毫摩尔)的4-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯(实施例 A16b)添加至500毫克(0.90毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实 施例1f)、321毫克(1.00毫摩尔)TBTU及0.14毫升(1.00毫摩尔)的三乙胺在 10毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。使其经 HPLC纯化，无需进一步处理；合并含有产物的洗脱部分，在真空中蒸干， 将残留物与饱和NaHCO3溶液一起搅拌，过滤，并干燥。

产量：165毫克(理论值的22％)

ESI-MS：(M+H)+＝820/822(Cl)

保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法B)

实施例28.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(3-羧基-丙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧 代-乙酯

类似实施例27.1，制自50毫克(0.06毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-{4-[1-(3-乙氧羰基-丙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯与2.40毫 克(0.10毫摩尔)LiOH。

产量：29毫克(理论值的60％)

ESI-MS：(M+H)+＝792/794(Cl)

保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法B)

实施例29

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(1-乙氧羰基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1- 基}-2-氧代-乙酯

29a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙 酯

将1.00克(1.80毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)- 哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实施例1f)、 546毫克(1.80毫摩尔)的4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸苄酯(实施例A17b)、643 毫克(2.00毫摩尔)TBTU及0.35毫升(2.50毫摩尔)的三乙胺在10毫升DMF 中的混合物，在室温下搅拌过夜。将其与150毫升15％K2CO3溶液混合， 经抽气过滤去除沉淀物，以30毫升水洗涤，并使粗产物于40℃下，在干燥 箱中干燥。

产量：1.50克(理论值的99％)

ESI-MS：(M+H)+＝840/842(Cl)

保留时间(HPLC)：3.7分钟(方法B)

使750毫克(0.89毫摩尔)上述产物与600毫克阮内镍在50毫升MeOH 中的悬浮液，在室温及3447hPa下氢化30小时。经抽气过滤去除催化剂， 在真空中蒸干，并使残留物经HPLC纯化。合并含有产物的洗脱部分，在 真空中蒸干，使残留物以15％K2CO3溶液调至碱性，以100毫升EtOAc萃 取，分离出有机相，并以Na2SO4干燥。于干燥剂与溶剂去除后，以30毫 升DIPE研制残留物，抽气过滤，并干燥。

产量：280毫克(理论值的44％)

ESI-MS：(M+H)+＝706/708(Cl)

保留时间(HPLC)：2.8分钟(方法B)

29b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(1-乙氧羰基-乙基)-哌啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯

使140毫克(0.20毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基- 哌嗪-1-基)-乙酯、60.8毫克(0.44毫摩尔)K2CO3及29微升(0.22毫摩尔)2-溴 丙酸乙酯在1.8毫升DMF中的混合物，在50℃下振荡2小时。使反应混合 物经HPLC纯化，而无需处理；合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：111毫克(理论值的69％)

ESI-MS：(M+H)+＝806/808(Cl)

保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法B)

实施例29.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(1-羧基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧 代-乙酯

将2.4毫克(0.10毫摩尔)LiOH在0.8毫升水中的溶液，添加至1毫升 THF中的50毫克(0.06毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(1-乙氧羰基- 乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯内，并使反应混合物在室温下振荡 2小时，且在50℃下振荡4小时。然后使其经HPLC纯化，而无需处理； 合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：42毫克(理论值的87％)

ESI-MS：(M+H)+＝778/780(Cl)

保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法B)

实施例30

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-哌 嗪-1-基}-2-氧代-乙酯

使140毫克(0.20毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基- 哌嗪-1-基)-乙酯(实施例29a)、60.8毫克(0.44毫摩尔)K2CO3及45微升(0.30 毫摩尔)2-溴-2-甲基-丙酸乙酯在1.8毫升DMF中的混合物，在50℃下振荡 12小时，接着于室温下振荡48小时。滤出沉淀物，并使滤液经HPLC纯化， 而无需处理；合并含有产物的洗脱部分，在真空中蒸干，使残留物以饱和 NaHCO3溶液调节至碱性，抽气过滤沉淀物，以20毫升水洗涤，并于40℃ 下干燥。

产量：85毫克(理论值的52％)

ESI-MS：(M+H)+＝820/822(Cl)

保留时间(HPLC)：3.0分钟(方法B)

实施例31

1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4-甲基-1，4’-联哌啶基-4-羧 酸乙酯

将127毫克(0.20毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-氧代-哌啶 -1-基)-乙酯(实施例1g)、68.5毫克(0.40毫摩尔)的4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯 及11微升(0.2毫摩尔)AcOH在2毫升DCM中的混合物，在室温下搅拌2 小时，冷却至0℃，搅拌2小时，然后与57.7毫克(0.26毫摩尔)的三乙酰氧 基硼氢化钠混合，并在0℃下搅拌过夜。使反应混合物经HPLC纯化，而无 需处理；合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：85毫克(理论值的54％)

ESI-MS：(M+H)+＝791/793(Cl)

保留时间(HPLC)：7.7分钟(方法B)

下列化合物是以类似方式于各情况中由127毫克4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄 基)-2-氧代-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-乙酯(实施例1g)与在各情况中所需要的胺 成份的量进行制造：

实施例32

1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4-甲基-1，4’-联哌啶基-4-羧 酸

将2.99毫克(0.08毫摩尔)LiOH在1毫升水中的溶液，添加至0.8毫升 THF中的40毫克(0.05毫摩尔)的1’-{(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯 基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙 酰基}-4-甲基-1，4’-联哌啶基-4-羧酸乙酯内，并将反应混合物在室温下搅拌1 小时，且在50℃下搅拌8小时。使其经HPLC纯化，而无需处理；合并含 有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：18毫克(理论值的47％)

ESI-MS：(M+H)+＝763/765(Cl)

保留时间(HPLC)：3.5分钟(方法B)

下列化合物是以类似方式于各情况中由40毫克其相应的乙酯制备，水 解作用仅需在室温下1小时：

实施例33

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{4-[1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲 氧羰基甲基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯

使185毫克(0.24毫摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3- 基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4- 基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯(实施例4.1)、25毫克(0.25毫摩尔)的KHCO3及 50毫克(0.26毫摩尔)的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮在1毫升 DMF中的混合物，在室温下振荡过夜。使反应混合物经注射滤器过滤，并 经HPLC纯化；合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：14毫克(理论值的7％)

ESI-MS：(M+H)+＝876/878(Cl)

Rf＝0.54(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例33.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧 羰基甲基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯

类似实施例33，制自150毫克(0.20毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’- 羧甲基-4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯(实施例3.1)与50毫克(0.26毫摩尔)的 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。

产量：8毫克(理论值的5％)

ESI-MS：(M+H)+＝875/877(Cl)

Rf＝0.74(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

实施例34

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨 基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧羰基甲基]-哌 啶-4-基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯

将13微升(0.11毫摩尔)2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇添加至75毫(0.10毫 摩尔)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4- 氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-羧甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代- 乙酯(实施例4.1)、35毫克(0.11毫摩尔)TBTU及28微升(0.20毫摩尔)的三 乙胺在1毫升DMF中的混合物内，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。 使其经HPLC纯化，而无需处理；合并含有产物的洗脱部分，并冻干。

产量：22毫克(理论值的26％)

ESI-MS：(M+H)+＝866/868(Cl)

保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法B)

实施例35

4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸 (R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1’-(2-吗啉-4-基-乙氧羰基甲 基)-4，4’-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯

将230毫克(0.29毫摩尔)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1’-羧甲基 -4，4’-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙酯(实施例15.1)、113毫克(0.35毫摩尔)TBTU、 84微升(0.60毫摩尔)的三乙胺及39.3毫克(0.30毫摩尔)2-吗啉-4-基-乙醇在 5毫升DMF中的混合物，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和 NaHCO3溶液上，抽气过滤所沉淀的产物，并于40℃下干燥。使其溶于25 毫升异丙醇中，并经添加异丙醇中的0.5M HCl，使其以盐酸盐沉淀。将其 抽气过滤，以5毫升异丙醇与30毫升DIPE洗涤，并于30℃下，在真空干 燥箱中干燥。

产量：90毫克(理论值的34％)

ESI-MS：(M+H)+＝906/908(Cl)

保留时间(HPLC)：3.1分钟(方法B)

下文实施例是描述药用制剂的制备，其含有任何一种通式I化合物作 为活性物质：

实施例I

供粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性物质

组合物：

1个粉末吸入用的胶囊含有：

活性物质              1.0毫克

乳糖                  20.0毫克

硬明胶胶囊            50.0毫克

                      71.0毫克

制备方法：

将活性物质研磨成吸入物质所需要的粒子大小。经研磨的活性物质均 匀地与乳糖混合。将混合物充入硬明胶胶囊中。

实施例II

供用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质

组合物：

1次喷雾含有：

活性物质               1.0毫克

苯扎氯铵               0.002毫克

乙二胺四乙酸二钠       0.0075毫克

纯水加                 15.0微升

制备方法：

使活性物质与苯扎氯铵溶于水中，并填充入药筒中。

实施例III

供雾化器用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质

组合物：

1个小玻瓶含有：

活性物质              0.1克

氯化钠                0.18克

苯扎氯铵              0.002克

纯水加                20.0毫升

制备方法：

使活性物质、氯化钠及苯扎氯铵溶于水中。

实施例IV

推进剂气体-操作的计量的气溶胶，含有1毫克活性物质

组合物：

1次喷雾含有：

活性物质              1.0毫克

卵磷脂                0.1％

推进剂气体加          50.0微升

制备方法：

使微粉化的活性物质均匀悬浮在卵磷脂与推进剂气体的混合物中。将 此悬浮液充填入具有计量阀的加压容器中。

实施例V

含有1毫克活性物质的鼻喷雾剂

组合物：

活性物质                 1.0毫克

氯化钠                   0.9毫克

苯扎氯铵                 0.025毫克

乙二胺四乙酸二钠         0.05毫克

纯水加                   0.1毫升

制备方法：

使活性物质与赋形剂溶于水中，并充填入适当容器中。

实施例VI

每5毫升含有5毫克活性物质的注射溶液

组合物：

活性物质                 5毫克

葡萄糖                   250毫克

人血清白蛋白             10毫克

糖糠醛                   250毫克

注射用水加至             5毫升

制备：

使糖糠醛(glycofurol)与葡萄糖溶于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋 白；在加热下溶解活性物质；以WfI补足至所指定的体积；于氮气下，转 移至安瓿瓶中。

实施例VII

每20毫升含有100毫克活性物质的注射溶液

组合物：

活性物质                    100毫克

磷酸二氢钾＝KH2PO4          12毫克

磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O   12毫克

氯化钠                      180毫克

人血清白蛋白                50毫克

吐温80                  20毫克

注射用水加              20毫升

制备：

使吐温80、氯化钠、磷酸二氢单钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(WfI)中； 添加人血清白蛋白；在加热下溶解活性物质；以WfI补足至所指定的体积； 转移至安瓿瓶中。

实施例VIII

含有10毫克活性物质的冻干物

组合物：

活性物质                 10毫克

甘露醇                   300毫克

人血清白蛋白             20毫克

注射用水加至             2毫升

制备：

使甘露醇溶于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在加热下溶解活 性物质；以WfI补足至所指定的体积；转移至小玻瓶中；冻干。

冻干物用的溶剂：

吐温80＝Tween 80          20毫克

甘露醇                   200毫克

注射用水加               10毫升

制备：

使吐温80与甘露醇溶于注射用水(WfI)中；转移至安瓿瓶中。

实施例IX

含有20毫克活性物质的片剂

组合物：

活性物质                  20毫克

乳糖                      120毫克

玉米淀粉                  40毫克

硬脂酸镁                  2毫克

Povidone K25              18毫克

制备：

将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀混合；以Povidone水溶液造粒；与 硬脂酸镁混合；在压片机中压制；片剂重量200毫克。

实施例X

含有20毫克活性物质的胶囊

组合物：

活性物质                   20毫克

玉米淀粉                   80毫克

高度分散的硅酸             5毫克

硬脂酸镁                   2.5毫克

制备：

将活性物质、玉米淀粉及硅酸均匀地混合；与硬脂酸镁混合；将混合 物在胶囊装填机中装填至3号大小的硬明胶胶囊中。

实施例XI

含有50毫克活性物质的栓剂

组合物：

活性物质                   50毫克

硬质脂肪(固体动物脂)足量至 1700毫克

制备：

使硬质脂肪在约38℃下熔融；使经研磨的活性物质均匀地分散于熔融 态硬质脂肪中；于冷却至约35℃后，将其倒入经预冷的模具中。

实施例XII

每1毫升含有10毫克活性物质的可注射溶液

组合物：

活性物质            10毫克

甘露醇              50毫克

人血清白蛋白        10毫克

注射用水加          1毫升

制备：

使甘露醇溶于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在加热下溶解活 性物质；以WfI补足至所指定的体积；于氮气下，转移至安瓿瓶中。