每年，成千上万的人丧失将足够的血液传递到身体各肢的能力。当血 管出故障时，可以使用天然或人造移植物修复血管功能。例如，必须进行 慢性注射或将它们血管穿刺的患者可能最终损害血管至死(例如患者遭受 晚期肾衰竭要求血液透析和多次注射或穿刺)。许多人造移植物，如膨胀 型聚四氟乙烯(ePTFE)或涤纶(聚对苯二甲酸乙二酯)已经被设计来当作 和已经用作替代血液导管。因此，针头或其它医学装置可以在前进的基础 上重复使用来穿透移植物而不导致血管死亡。
尽管这些移植物已经成功使用多年，由于多种原因许多失败了。例如， 血栓形成可能产生于由于内膜增生导致的减少的血流，这在静脉吻合处出 现(例如在血管移植物的附着位点)。由内膜增生产生的血栓可导致移植 物闭塞合移植物失效。认为有助于内膜增生发生的因子包括例如伴随血管 内皮损伤的血流血液动力学变化，移植物合血管之间的柔性差异，和血管 压力变化。由动静脉旁路移植物安置产生的内膜增生的发展仅是内膜增生 可能在装置安置之后发生的许多实例之一。
为了提高这些装置的功效，需要一种降低内膜增生程度的方法。在这 点上，已经尝试几种系统药物疗法。例如，药物治疗方案包括系统抗血小 板治疗，如阿司匹林和肝素。尽管这些治疗在动物模型中在减少内膜增生 方面已经显示某种程度的功效，在临床研究中没有显示出功效。局部药物 传递至血管内部的方法也未能在临床中产生功效。
在现有技术中存在对用于改善或保持身体通道或腔的完整性的改进组 合物和方法的需要。本发明解决与现有方法相关的问题，提供优于现有方 法的显著优点，并提供相关优点。
发明概述
本发明一般涉及用于改善和保持外科手术或损伤后身体通道或腔的完 整性的组合物和方法，更具体地，涉及聚合物装置或组合物，其包括治疗 剂(含有载体或不含载体)，该治疗剂可以传递到身体通道或腔的外壁以 便抑制和/或减少可能妨碍或阻止通道或腔发挥最佳功能的增殖生物反应。
在一方面，本发明提供包括一种或多种治疗剂和网眼(mesh)的传递装 置，其中所述网眼包括生物可降解的聚合物。该治疗剂可以用来治疗或预 防各种各样的病症，包括例如动脉和静脉导管插入术、ePTFE移植物安置、 主动脉解剖、心脏破裂、动脉瘤、贲门瓣开裂、通道破裂和外科手术伤口 修复的医源性并发症。另外的病症包括可能在各个移植位点上产生的内膜 增生。例如，内膜增生可能出现在吻合位点，如在静脉吻合、动脉吻合、 动静脉瘘、动脉旁路、或动静脉移植物处。可以治疗的代表性的身体通道 和腔包括例如动脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆 管、输尿管、膀胱、尿道、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻孔(包括 窦)和其它导气管、咽鼓管、外耳mayal、输精管和男性生殖系的其它通 道、子宫和输卵管以及脑的脑室系统(脑脊髓液)和脊髓。腔的代表性实 例包括例如腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔、 腹股沟mayal和子宫腔。
在另一方面，描述了一种用于改善或保持身体通道内腔或腔完整性的 方法。该方法包括向身体通道或腔的外部传递一种传递装置。该装置包括 治疗剂和网眼，其中所述网眼包括生物可降解的聚合物。该方法可以例如 用于治疗或预防动脉和静脉导管插入术的医源性并发症、血管解剖的并发 症、胃肠通道破裂和解剖的并发症和与血管外科手术相关的再狭窄性 (restonotic)并发症。
在还有另一方面，描述了用于治疗或预防内膜增生的方法。该方法包 括向吻合位点传递一种传递装置。该装置包括治疗剂和网眼，其中所述网 眼包括生物可降解的聚合物。吻合位点的实施例包括静脉吻合，动脉吻合， 如动脉旁路，动静脉瘘，和动静脉移植物。在一方面，将该装置传递到吻 合位点的外部。
在还有另一方面，描述了用于药物传递的方法。该方法包括将身体通 道或腔的外部与传递装置接触。该装置包括治疗剂和网眼，其中所述网眼 包括生物可降解的聚合物。可以用所述方法治疗或预防的病症实例包括动 脉和静脉导管插入术的医源性并发症、血管解剖的并发症、胃肠通道破裂 和解剖的并发症和与血管外科手术相关的再狭窄性并发症，和内膜增生。
在一方面，提供了传递装置、组合物和方法，其包括治疗剂和网眼， 该网眼包括生物可降解的聚合物。该网眼可以是机织(woven)、针织(knit) 或无纺网眼的形式。该治疗剂可以是生物可降解聚合物网眼的整体部分 (即可以位于网眼的纤维内)或者可以通过涂覆、喷雾或浸渍涂布在网眼 上。涂布的治疗剂可以是表面附着涂层、掩蔽层、薄膜、凝胶、泡沫或模 (mold)的形式。在一个实施方案中，网眼是机织网眼，其具有包括第一种 聚合物的纬纱和包括第二种聚合物的经纱。纬纱聚合物的降解曲线 (profile)可能与经纱聚合物的降解曲线不同或相同。在另一个实施方案 中，该装置包括至少两层网眼。一方面，至少两层网眼中的至少两层熔合 在一起。多层装置可以另外包括薄膜层。该薄膜层可位于至少两层网眼中 的两层之间。在还有另一个实施方案中，描述了包括网眼的传递装置，其 中所述网眼包括生物可降解的聚合物和第一种治疗剂。该装置可以另外包 括薄膜，该薄膜包括第二种治疗剂，该治疗剂与第一种治疗剂的组成相同 或不同。
一方面，网眼包括生物可降解的聚合物，该聚合物由一种或多种选自 以下各项的单体形成：丙交酯，乙交酯，e-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁 烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和 羟基丁酸酯。一方面，聚合物包括丙交酯和乙交酯的共聚物。在另一方面， 该聚合物包括聚(己内酯)。在还有另一方面，该聚合物包括聚(乳酸)。在 还有另一方面，聚合物包括丙交酯和e-己内酯的共聚物。在还有另一方面， 该聚合物包括聚酯(例如聚(丙交酯-共-乙交酯))。聚(丙交酯-共-乙交酯) 可以具有约20∶80至约2∶98的丙交酯∶乙交酯比率范围，约10∶90的丙交 酯∶乙交酯比率，或约5∶95的丙交酯∶乙交酯比率。在一方面，聚(丙交酯 -共-乙交酯)是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
在本发明范围内可以使用各种各样的治疗剂，包括例如微管稳定剂、 抗增殖剂(包括细胞毒剂和细胞生长抑制剂)、抗血管生成剂等等(例如 紫杉醇或其类似物或衍生物)，和可以降低细胞增殖速率的其它细胞周期 抑制剂。另外，治疗药物可以包括但不限于抑制如在内膜增生发展中细胞 增殖、细胞迁移、炎症和基质沉积中的某些或全部过程的那些试剂。另外， 治疗药物可以包括但不限于抑制如涉及内膜增生发展中涉及炎症的某些 或全部过程的那些试剂。一方面，所述装置包括能够抑制平滑肌细胞迁移、 增殖、基质合成、炎症或其组合的治疗剂。一种或多种这些种类包括的试 剂是抗血管生成剂，例如蒽环霉素(例如多柔比星)，岩藻多糖和紫杉烷 类，及其类似物或衍生物；某些免疫抑制化合物如西罗莫司(雷帕霉素)及 其类似物或衍生物；某些抗炎药，如地塞米松及其类似物或衍生物；某些 抗生素药，例如放线菌素D及其类似物或衍生物；某些statins，如cervistatin 及其类似物或衍生物；和某些雌激素，例如17-β-雌二醇及其类似物和衍 生物。还包括具有抗血栓和/或抗血小板性能的那些药物，如氯吡格雷，糖 蛋白抑制剂(阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班及其类似物和衍生物)。这些 治疗剂中的每种可以单独或任意组合使用，其中一些组合产生协同效应。 本发明的传递装置可以装载约0.001mg/cm2至5mg/cm2的治疗剂。
一方面，装置包括抗血管生成剂，如紫杉醇，岩藻多糖，多柔比星或 其类似物或衍生物。传递装置可以装载约0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉 醇，或其类似物或衍生物。在另一方面，治疗剂包括抗炎药，如地塞米松 或statin(例如cervistatin或其类似物或衍生物)。在另一方面，治疗剂包 括抗生素类肿瘤剂(antibiotic neoplastic agent)，如放线菌素或其类似物或衍 生物。在还有另一方面，治疗剂包括雌激素，如17-β-雌二醇或其类似物 或衍生物。在还有另一方面，治疗剂是抗细菌剂，抗真菌剂，或抗病毒剂。 在还有另一方面，治疗剂是免疫抑制性抗生素，如西罗莫司(或其类似物 或衍生物)，依维莫司或他克莫司。
治疗剂可以另外包括聚合的或非聚合的载体。在一个实施方案中，装 置可以包括薄膜，该薄膜可以包括聚合物载体和治疗剂。在其它实施方案 中，聚合物载体和治疗剂可以形成包裹物(wrap)、凝胶、泡沫、模、或涂 层。载体的实例包括例如聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)、乳酸和羟基乙酸的 共聚物、聚(己内酯)、乳酸和ε-己内酯的共聚物、聚(丙交酯)、聚(乙 交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯的共聚物、烷基醚和羟酸的 嵌段共聚物、烯化氧和丙交酯的嵌段共聚物、烯化氧和丙交酯/乙交酯的嵌 段共聚物、环氧乙烷和羟酸的嵌段共聚物、聚酯、聚(羟酸)、聚(丙交 酯-共-乙交酯)、明胶、透明质酸、胶原蛋白基质和清蛋白，以及它们的混 合物和组合。在其它实施方案中，载体是丙交酯∶乙交酯比率为约100∶0 至约2∶98的聚(丙交酯-共-乙交酯)，其它实施方案丙交酯∶乙交酯具有约 50∶50的比率。在还有另一个实施方案中，载体是嵌段共聚物，其中第一 嵌段包括甲氧基聚乙二醇并且第二嵌段包括聚酯，例如甲氧基聚(乙二醇)- 嵌段-聚(D，L-丙交酯)。
在一方面，聚合物载体是生物可降解的。在一方面，生物可降解的聚 合物载体由选自下组的一种或多种单体形成：丙交酯，乙交酯，ε-己内酯， 亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚 烷-2-酮，羟基戊酸酯，或羟基丁酸酯。在另一方面，生物可降解的聚合物 载体包括乳酸和羟基乙酸的共聚物。在还有另一方面，生物可降解的聚合 物载体包括丙交酯和乙交酯的共聚物。在还有另一方面，生物可降解的聚 合物载体包括D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物。在还有另一方面，生物可降 解的聚合物载体包括聚(己内酯)。在还有另一方面，生物可降解的聚合 物载体包括聚(乳酸)。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体包括 丙交酯和ε-己内酯的共聚物。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体 包括具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，其中第一嵌段包括甲氧基聚 乙二醇和第二嵌段包括聚酯。聚酯可以包括选自下组的聚合物：聚(丙交 酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L- 丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共- 乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯 和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多 种下组单体残余单元的聚合物和共聚物：D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交 酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚 烷-2-酮，及其组合和混合物。一方面，聚(丙交酯)是聚(D，L-丙交酯)。在 另一方面，聚酯由一种或多种选自下组的单体形成：丙交酯，乙交酯，ε- 己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4- 二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。嵌段共聚物可以具有约 10∶90至约30∶70的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯比率。在另一方面，嵌段共 聚物具有约20∶80的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯比率。在一方面，甲氧基 聚(乙二醇)具有约200g/mol至约5000g/mol的分子量范围。在另一方面， 分子量为约750。
在一个实施方案中，生物可降解的聚合物载体包括具有A-B-A结构的 嵌段共聚物。A嵌段包括聚氧烷，B嵌段包括聚酯。一方面，聚氧烷可以 是聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷- 共-环氧乙烷)。在一方面，聚酯可以是聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内 酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)， 聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的 共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交 酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合 物和共聚物：D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚 丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合 物。在另一方面，聚酯由一种或多种选自下组的单体形成：丙交酯，乙交 酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮， 1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
在另一方面，生物可降解的聚合物载体包括具有B-A-B结构的嵌段共 聚物。A嵌段包括聚氧烷，B嵌段包括聚酯。聚氧烷可以是聚乙二醇，聚 (环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。 在一方面，聚酯可以是聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳 酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯 -共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内 酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷 -2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物： D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯， 1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。在另一方 面，聚酯由一种或多种选自下组的单体形成：丙交酯，乙交酯，ε-己内酯， 亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚 烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
在另一个实施方案中，生物可降解的聚合物载体可以包括透明质酸、 壳聚糖或海藻酸钠。
在另一个实施方案中，聚合物载体可以包括聚(氨酯)或聚(甲基丙烯酸 羟乙酯)。
在另一方面，载体是非聚合的载体。该非聚合的载体可以具有约100 至约3×106厘泊之间的粘度或大于10℃的熔点。非聚合的载体的实例包括 蔗糖醋酸异丁酸酯，硬脂酸钙，蔗糖酯(例如蔗糖油酸酯)。在某些实施 方案中，载体可以是蜡，如精制的石蜡或微晶蜡。
在还有另一方面，描述生产传递装置的方法。该方法包括在足以使组 分形成固体的条件和时间下将包括一种或多种治疗剂(任选地在聚合的或 非聚合的载体中)的组分和生物可降解聚合物接触，和将该固体形成传递 装置。一方面，粘性或液体形式的生物可降解聚合物可以形成固体纤维(例 如通过挤压)。纤维然后可以机织或针织成传递装置，其可任选地形成包 裹物。
在还有另一个实施方案中，描述了生产传递装置的方法，该方法包括 用一种或多种治疗剂涂布网眼，其中网眼包括生物可降解的聚合物。网眼 可以通过涂覆、浸渍或喷雾涂布。涂层可以是薄膜形式或者可以包括凝胶 或泡沫。通过该方法生产的传递装置还可以形成包裹物。
在还有另一方面，描述了包括治疗剂和网眼的组合物，其中网眼包括 生物可降解的聚合物。用于所述组合物中的治疗剂的实例包括紫杉醇，雷 帕霉素，放线菌素，17-β-雌二醇，或其类似物或衍生物。组合物可以包括 statin(例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀， cervistatin，和它们的衍生物和类似物)。在还有另一方面，治疗剂可以是 蒽环霉素(例如多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐 柔比星，卡柔比星，及其衍生物、类似物和组合)或抗炎药，如例如皮质 甾类，NTHEs，抗炎细胞因子，及其衍生物、类似物和组合。
在还有另一方面，描述了包括网眼的传递装置，其中网眼包括丙交酯 和乙交酯的共聚物，治疗剂(紫杉醇或其衍生物或类似物)，和聚合物载 体(甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D，L-丙交酯))。一方面，传递装置可以是 血管周包裹物。装置可以包括约0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉醇或其衍 生物或类似物。
在本发明一个特别优选的实施方案中，通过直接应用于外部位点或外 膜将包括治疗剂和网眼的传递装置传递到动脉或静脉，其中网眼包括生物 可降解的聚合物。除了上述应用外，本发明的组合物可以具有许多不同应 用。
在参考下列详细描述和附图以后，本发明的这些和其它方面将变得明 显。
附图简述
图1是显示具有旁路移植物的心脏的草图。
图2是显示膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)血管移植物的照片。
图3是显示来自大鼠球囊(balloon)损伤模型的未受损的颈动脉的照 片。
图4是显示来自大鼠球囊损伤模型的受损的颈动脉的照片。
图5是显示大鼠球囊损伤模型中紫杉醇/网眼治疗的颈动脉的照片(50∶ 50PLG中的345μg紫杉醇涂布在10∶90PLG网眼上)。
图6是显示动脉-至-动脉移植物的示意图的草图，并且显示网眼包裹 物的安置(不按比例)。
图7是显示切割计划的示意图的草图。
图8是显示不同剂量下紫杉醇对最大内膜厚度的影响的图表。
图9是显示不同剂量下紫杉醇对内膜面积的影响的图表。
图10是显示不同剂量下紫杉醇对狭窄百分率的影响的图表。
发明详述
在阐述本发明之前，阐明以下将使用的某些术语的定义可能有助于对 本发明的理解。
本文所用的“ 身体通道”是指任何数量的通道，管，导管，道，mayal， 窦或管道，其具有内腔和允许物质在身体内流动。身体通道的代表性实例 包括动脉和静脉、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻孔(包括窦)和其 它导气管、咽鼓管、外耳mayal、口腔、食管、胃、十二指肠、小肠、大 肠、胆管、输尿管、膀胱、尿道、输卵管、子宫、阴道和女性生殖系的其 它通道，输精管和男性生殖系的其它通道，和脑的脑室系统(脑脊髓液) 和脊髓。
本文所用的“ 体腔”是指任何数量的体内空腔。腔的代表性实例包括 例如腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔、腹股沟 mayal和子宫腔。
本文所用的“ 治疗剂”是指可以减轻、治疗、治愈或预防(例如作为 预防药)给定疾病或病症的那些试剂。治疗剂的代表性实例在下面更详细 地讨论，包括例如微管稳定剂、抗血管生成剂、细胞周期抑制剂、抗血栓 药、抗血小板药、抗炎药以及与伤口愈合或增殖级联有关的细胞因子和其 它因子。简而言之，在本发明的上下文中，抗血管生成剂应当理解为包括 任何蛋白质、肽、化学物质、或其它分子，其起抑制血管生长的作用(参 见例如美国专利号5,994,341，5,886,026，和5,716,981)。
除非另外指出，本文所引用的任何浓度或其它数字范围应当理解为包 括范围内的任何整数浓度及其分数，如整数的十分之一和百分之一。应当 理解上面和本文别处使用的术语“一个(a)”和“一个(an)”是指“一 个或多个”列举的组分。如本文所用，术语“大约”意味着指定值±15％。
如上所述，本发明一般涉及用于改善外科手术或损伤后身体通道完整 性的传递装置、组合物和方法，包括向身体通道的外部(即非内腔表面) 传递包括治疗剂的组合物，在优选实施方案中，传递单独聚合物或包括治 疗剂的组合物(含有或不含聚合物载体)。简而言之，治疗剂向身体通道 外部的传递(例如圆弧向或圆周向)避免了传统方法的许多缺点。另外， 本文所述的治疗剂的传递允许施用更大量的治疗剂，对传递体积较少限 制。例如，在将治疗剂结合网眼材料中或涂布在网眼材料上的实施方案中， 装置可以以低材料总体积传递治疗有效量的药物，由此减少了在降解后释 放到体内的聚合物的量。
在一方面，本发明的装置和组合物是无菌的。许多药物被制备成无菌 的，该标准由USP XXII<1211>定义。通过多种工业接受和在USP XXII< 1211>中列举的方法可以完成本实施方案中的灭菌，这些方法包括气体灭 菌，电离辐射，热处理或过滤。通过同样在USP XXII<1211>中定义的所 谓的无菌操作可以保持无菌。用于气体灭菌的可接受气体包括环氧乙烷。 用于电离辐射方法的可接受辐射包括例如来自钴60源的γ，和电子束。γ 辐射的典型剂量为2.5M拉德。当合适时，可以使用具有适当孔径例如0.22 μm的和适当材料例如聚四氟乙烯的滤器完成过滤。
本文提供的治疗剂、治疗装置或组合物和药物装置或组合物可以与包 装材料一起放置在一个或多个容器中，所述包装材料提供关于这些材料的 使用的使用说明。这些容器可以含有或可以不含有干燥剂(dessimayt)。 通常，这些使用说明包括描述试剂浓度以及在某些实施方案中描述重建药 物组合物所需的赋形剂成分或稀释剂(例如水，盐水或PBS)的相对量的 明确表达。其中的容器和内含物也可以是无菌的。
在本发明的还有另一方面，提供药物装置、产品或组合物，其包括(a) 容器中的治疗剂和生物可降解的聚合物，其中至少一些生物可降解聚合物 是筛孔的形式，和(b)在管理装置或药物制造、使用或销售的政府机关 规定的表格中的与容器相关的通知，该通知是装置或化合物的机关认可反 映，所述装置或化合物例如破坏微管功能或者是抗血管生成的或抗增殖性 的或是免疫抑制性的等等，用于人或兽医给药以治疗非致瘤的血管生成依 赖性疾病，如例如炎性关节炎或眼睛的新血管形成疾病。简而言之，联邦 法律要求在人治疗中使用的药剂必须由联邦政府机关批准。实施的责任 (在美国)是通过食品与药品管理局，其颁发用于保证该批准的适当规章， 详见21 U.S.C.§§301-392。包括由动物组织制备的产品的生物材料的规定 也在42 U.S.C.§262下提供。大多数国家要求类似的批准，然而，规定可 能各个国家不同。
使用或不使用载体(例如聚合的或非聚合的)，各种各样的治疗剂可以 被传递到身体通道或腔的外部，以便治疗或预防与身体通道或腔相关的病 症。以下更详细地讨论I)治疗剂，II)装置组合物，和III)治疗或预防 受损的身体通道或腔。
                       I.治疗剂
在本发明上下文中可以使用各种各样的试剂(在此也称为“治疗剂” 或“药物”)，使用载体或不使用载体(例如聚合物；参见以下部分II)。 治疗药物可以包括但不限于抑制内膜增生发展中的某些或所有过程(如细 胞增殖，细胞迁移和基质沉积)的那些试剂。这类的试剂包括细胞周期抑 制剂和/或抗-血管生成剂，例如蒽环霉素类，岩藻多糖，和紫杉烷类，某 些免疫抑制性化合物如西罗莫司和类似物，和衍生物，某些非甾体抗炎药 如地塞米松和类似物和衍生物，某些抗生素试剂如放线菌素D和类似物， 和衍生物，某些statin如cervistatin和类似物和衍生物，和某些雌激素如 17-β-雌二醇和类似物和衍生物。另外，可以使用抗血栓药和抗血小板药。 以下更详细地讨论的是(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)，(B) 紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)，(C)西罗莫司类似物，(D)抗生素 试剂(例如放线菌素D)，(E)statin(例如cervistatin)，和(F)雌激素(例 如17-β-雌二醇)。
A.蒽环霉素类
蒽环霉素具有下列通用结构，其中R基团可以是多种有机基团：

按照美国专利5,594,158，适当的R基团是：R1是CH3或CH2OH；R2 是daunosamine或H；R3和R4独立地是OH，NO2，NH2，F，Cl，Br，I，CN，H或衍生于这些的基团之一；R5是氢、羟基或甲氧基；R6-8全是氢。备选地， R5和R6是氢和R7和R8是烷基或卤素，或相反。
按照美国专利5,843,903，R1可以是偶联肽。按照美国专利4,296,105， R5可以是醚连接的烷基。按照美国专利4,215,062，R5可以是OH或醚连 接的烷基。R1还可以通过除了C(O)以外的基团如在它末端具有C(O)连接 部分的烷基或支链烷基，如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1与蒽环霉素环连接， 其中X是H或烷基(参见例如美国专利4,215,062)。R2可以备选地是通过 官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基 团。备选地R3可以具有下列结构：

其中R9是环平面内或外的OH，或是第二糖部分如R3。R10可以是H或与基团如芳基，含有至少一个环中的氮的饱和或部分饱和5或6元杂环 形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。备选地，R10可以衍生于氨基酸，其 具有结构-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或与R12形成C3-4构成的 亚烷基。R12可以是H，烷基，氨烷基，氨基，羟基，巯基，苯基，苄基 或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。
典型的蒽环霉素是多柔比星，柔红霉素，依达比星，表柔比星，吡柔 比星，佐柔比星，和卡柔比星。适当的化合物具有下列结构：


其它适当的蒽环霉素类是蒽环霉素，米托蒽醌，美诺立尔，诺加霉素， 阿克拉霉素A，橄榄霉素A，色霉素A3，和普卡霉素，其具有下列结构：


其它代表性的蒽环霉素类包括，FCE 23762多柔比星衍生物(Quaglia 等，J.Liq.Chromatogr.17(18)：3911-3923，1994)，annamycin(Zou等，J. Pharm.Sci.82(11)：1151-1154，1993)，ruboxyl(Rapoport等，J.Controlled Release 58(2)：153-162，1999)，蒽环霉素二糖多柔比星类似物(Pratesi等， Clin.Maycer Res.4(11)：2833-2839，1998)，N-(三氟乙酰基)多柔比星和 4′-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube & Lepage，Synth.Commun. 28(6)：1109-1116，1998)，2-吡咯啉多柔比星(Nagy等，Proc.Nat′l Acad.Sci. U.S.A.95(4)：1794-1799，1998)，二糖多柔比星类似物(Arcamone等，J. Nat′l Maycer Inst.89(16)：1217-1223，1997)，4-脱甲氧基-7-O-[2，6-二脱氧 -4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-己糖吡喃基)-α-L-来苏-己糖吡喃基] adriamicinone多柔比星二糖类似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)： 11-16，1997)，2-吡咯啉多柔比星(Nagy等，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.94 (2)：652-656，1997)，吗啉基多柔比星类似物(Duran等，Maycer Chemother. Pharmacol.38(3)：210-216，1996)，烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍 生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)：1413-16，1995)，头孢菌素多柔比星 衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)：1380-5，1995)，hydroxyrubicin (Solary等，Int.J.Maycer 58(1)：85-94，1994)，甲氧基吗啉代多柔比星衍生 物(Kuhl等，Maycer Chemother. Pharmacol.33(1)：10-16，1993)，(6-马来酰 亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等，Bioconjugate Chem.4(6)： 521-7，1993)，N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif & Farquhar，J. Med.Chem.35(17)：3208-14，1992)，FCE 23762甲氧基吗啉基多柔比星衍 生物(Ripamonti等，Br.J.Maycer 65(5)：703-7，1992)，N-羟基琥珀酰亚胺 酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta 1118(1)：83-90， 1991)，多脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，Biochim.Biophys.Acta 1129(3)：294-302，1991)，吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，米托蒽醌 多柔比星类似物(Krapcho等，J.Med.Chem.34(8)：2373-80.1991)，AD198 多柔比星类似物(Traganos等，Maycer Res.51(14)：3682-9，1991)，4-脱甲氧 -3′-N-三氟乙酰基多柔比星(Horton等，Drug Des.Delivery 6(2)： 123-9，1990)，4′-表多柔比星(Drzewoski等，Pol.J.Pharmacol.Pharm.40(2)： 159-65，1988；Weenen等，Eur.J.Maycer Clin.Oncol.20(7)：919-26，1984)， 烷基化的氰基吗啉代多柔比星衍生物(Scudder等，J.Nat’l Maycer Inst.80 (16)：1294-8，1988)，脱氧二氢碘氧代rubicin(deoxydihydroiodooxorubicin) (EPA 275966)，阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)： 21-7，1988)，4’-脱氧多柔比星(Schoelzel等，Leuk.Res.10(12)：1455-9， 1986)，4-脱甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int.Congr. Chemother.16：285-70-285-77，1983)，3’-脱氨基-3’-羟基多柔比星(Horton 等，J.Antibiot.37(8)：853-8，1984)，4-脱甲氧基多柔比星类似物(Barbieri等， Drugs Exp.Clin.Res.10(2)：85-90，1984)，N-L-亮氨酰多柔比星衍生物 (Trouet等，Anthracyclines(Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.)，179-81， 1983)，3’-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)， 3’-脱氨基-3’-(4-吗啉基(mortholinyl))多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)，4’- 脱氧多柔比星和4’-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Int.J.Maycer 27(1)：5-13， 1981)，苷元多柔比星衍生物(Chan & Watson，J.Pharm.Sci.67(12)： 1748-52，1978)，SM 5887(Pharma Japan 1468：20，1995)，MX-2(Pharma Japan 1420：19，1994)，4’-脱氧-13(S)-二氢-4’-碘多柔比星(EP 275966)，吗 啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，3’-脱氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多 柔比星衍生物(U.S.4,314,054)，多柔比星-14-戊酸盐，吗啉代多柔比星(U.S. 5,004,606)，3’-脱氨基-3’-(3”-氰基-4”-吗啉基多柔比星；3’-脱氨基-3’-(3”- 氰基-4”-吗啉基)-13-二氢多柔比星(dihydoxorubicin)；(3’-脱氨基-3’-(3”-氰 基-4”-吗啉基)柔红霉素；3’-脱氨基-3’-(3”-氰基-4”-吗啉基)-3-二氢柔红霉 素；和3’-脱氨基-3’-(4”-吗啉基-5-亚氨基多柔比星和衍生物(U.S. 4,585,859)，3’-脱氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S. 4,314,054)和3-脱氨基-3-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)。
B.紫杉烷类
在另一方面，治疗剂是紫杉烷类，或其衍生物或类似物。简而言之， 紫杉烷类如例如紫杉醇是通过与微管蛋白结合形成异常的有丝分裂纺锤 体来破坏有丝分裂(M-期)的化合物。
紫杉烷紫杉醇是一种高度衍生化的双萜(Wani等，J.Am.Chem.Soc.93： 2325，1971)，其已经从Taxus brevifolia(短叶紫杉)的收获和干燥的树皮 和短叶紫杉的Taxomyces Andreanae和植物内真菌获得(Stierle等，Science 60：214-216，1993)。其已经被配制成商购组合物，包括产品TAXOL。紫 杉醇的类似物和衍生物包括例如商购产品如TAXOTERE，以及化合物如 多西他赛，紫杉醇的10-去乙酰类似物和紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔 丁氧基羰基类似物(通常参见Schiff等，Nature 277：665-667，1979；Long和 Fairchild，Maycer Research 54：4355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’l Maycer Inst.83(4)：288-291，1991；Pazdur等，Maycer Theat.Rev.19(4)： 351-386，1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876； WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美国专利Nos.5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137； 5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751； 5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364； 5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805； 5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)：9709-9712，1994； J.Med.Chem.35：4230-4237，1992；J.Med.Chem.34：992-998，1991；J. Natural Prod.57(10)：1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)：1580-1583， 1994；J.Am.Chem.Soc.110：6558-6560，1988)。紫杉烷类可以使用本文提 供的参考文献中的引用的技术制备，或者可以获自各种商业来源，包括例 如Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶紫杉)。
紫杉烷类另外的代表性实例包括7-脱氧-多西他赛， 7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidone，6，7-环氧紫杉醇，6，7-修饰的 紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰紫杉醇(来自10-去乙酰浆果赤 霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧 酸钠，10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰 氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生 物)，紫杉醇侧链的不对称合成，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉烷，(13-乙酰基-9-脱 氧浆果赤霉素III，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7- 脱氧-9-脱氧紫杉醇，含有氢或乙酰基和羟基以及叔丁氧羰基氨基的衍生 物，2’-丙烯酰基紫杉醇磺酸酯和2’-O-酰基酸紫杉醇磺酸酯衍生物，琥珀酰 紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇， 7-甘氨酸紫杉醇氨基甲酸酯，2’-OH-7-PEG(5000)紫杉醇氨基甲酸酯，2′-苯 甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它前药(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7- 二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰基)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰 基紫杉醇甲酸酯；2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’-戊二酰紫杉醇； 2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-(2-(N，N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’ 邻羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂族羧酸衍生物，前药{2’(N，N-二乙 基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰) 紫杉醇，2’，7-二-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫 杉醇，2’，7-二(N，N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘 氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰) 紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉 醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉 醇，2’，7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇， 2’7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2’-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇， 2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇， 2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’-(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2’，7- 二(L-赖氨酰)紫杉醇，2’-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L- 谷氨酰)紫杉醇，2’-(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨 酰)紫杉醇}，具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，泰索帝，(N- 脱苯甲酰基-N-叔(丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇，和紫杉烷类(例如浆果赤霉 素III，三尖杉宁碱(cephalomannine)，10-去乙酰基浆果赤霉素III，短叶苏木 醇(brevifoliol)，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷类似物和衍生物， 包括14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III，脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物， 苯甲酸紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸紫杉醇衍生物，2’-丙烯酰基紫杉醇 磺酸酯；2’-O-酰基酸紫杉醇磺酸酯衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯 化的紫杉醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物， 溴化的紫杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰化 的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III紫杉烷衍生物， C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物， 2-脱苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物，携带新的C2和C4官能团的紫杉烷 和浆果赤霉素III类似物，10-脱乙酰基浆果赤霉素III和来自10-去乙酰紫 杉醇A的7-保护的-10-脱乙酰基浆果赤霉素III衍生物，10-去乙酰紫杉醇B， 和10-去乙酰紫杉醇，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类 似物，原酸酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉 醇和1-脱氧紫杉醇类似物。
一方面，紫杉烷类具有式(C1)：

其中灰色突出的部分可以被取代，未突出的部分是紫杉烷核。希望存 在侧链(在图中标记“A”)以使化合物具有好的活性。具有该结构的化合 物的实例包括紫杉醇(Merck索引项7117)，多西他赛(泰索帝，Merck 索引项3458)，和3’-脱苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧羰 基)-10-去乙酰紫杉醇。
在一方面，适当的紫杉烷类如紫杉醇及其类似物和衍生物在专利 5,440,056中公开，其具有结构(C2)：

其中X可以是氧(紫杉醇)，氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基，或二羟 基前体；R1选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基

其中R7选自氢，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代或未取代)；
R8选自氢，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，苯基(取代或未取代)， α或β-萘基；R9选自氢，烷酰基，取代的烷酰基，和氨基烷酰基；其中取 代基是指羟基，巯基，allalkoxyl，羧基，卤素，硫代烷氧基，N，N-二甲氨 基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，和-OSO3H，和/或可以是指含有这些 取代基的基团；R2选自氢或含氧基团，如氢，羟基，alkoyl，烷酰基氧基， 氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基；R3选自氢或含氧基团，如氢，羟基， alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基，可以另外是 含甲硅烷基基团或含硫基团；R4选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基， 肽基烷酰基和芳酰基；R5选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷 酰基和芳酰基；R6选自氢或含氧基团，如氢，羟基alkoyl，烷酰基氧基， 氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基。
在一方面，在本发明中有效的紫杉醇类似物和衍生物在PCT国际专利 申请WO 93/10076中公开。如该出版物中公开，类似物或衍生物应当具有 在C13处与紫杉烷核连接的侧链，如以下结构所示(式C4)，以便向紫杉 烷赋予抗肿瘤活性。

WO 93/10076公开除了存在的甲基以外紫杉烷可以在任何位置取代。 取代基可以包括例如氢，烷酰基氧基，链烯酰基氧基，芳酰基氧基。另外， 桥氧基可以与标记2，4，9，10的碳连接。同样，氧杂环丁烷环可以连接 到碳原子4和5。另外，环氧乙烷可以连接到标记4的碳。
在一方面，在本发明中有效的紫杉烷在美国专利5,440,056中公开，其 公开9-脱氧紫杉烷类。这些是在以上所示的紫杉烷结构(式C4)中标记9 的碳处缺少氧基的化合物。紫杉烷环可以在标记1，7和10的碳处(独立 地)被H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨烷基。另外，它 可以在标记2和4的碳处(独立地)被芳酰基，烷酰基，氨基烷酰基或烷 基取代。式(C3)的侧链可以在R7和R8处(独立地)被苯环，取代的苯 环，直链烷烃/烯烃，和含有H，O或N的基团取代。R9可以用H或取代 的或未取代的烷酰基取代。
C.西罗莫司
在另一方面，治疗剂是西罗莫司，或其衍生物或类似物。简而言之， 西罗莫司(也称为“雷帕霉素”)是大环内酯抗生素。在治疗学上该药物 归类为免疫抑制剂。其机理归类是细胞周期抑制剂和mTORR(雷帕霉素 的哺乳动物靶)抑制剂。以下提供西罗莫司、依维莫司和他克莫司的结构：    名称      代号    公司 结构 依维莫司 SAR-943  Novartis 如下 西罗莫司 Rapamune 雷帕霉素 AY-22989 NSC-226080  Wyeth 如下 他克莫司 K506  Fujusawa 如下
依维莫司

他克莫司

西罗莫司

另外的西罗莫司类似物和衍生物包括他克莫司及其衍生物(例如 EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维莫司及其衍生物(例如美国 专利号5,665,772)。西罗莫司类似物和衍生物的另外的代表性实例包括 ABT-578，其它的可以在以下中发现：PCT公开号Nos.WO9710502， WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282，WO9516691， WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060，WO9425022， WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010，WO9404540， WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO9318043， WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680，WO9214737，和 WO9205179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507，5,985,890， 5,604,234，5,597,715，5,583,139，5,563,172，5,561,228，5,561,137，5,541,193， 5,541,189，5,534,632，5,527,907，5,484,799，5,457,194，5,457,182，5,362,735， 5,324,644，5,318,895，5,310,903，5,310,901，5,258,389，5,252,732，5,247,076， 5,225,403，5,221,625，5,210,030，5,208,241，5,200,411，5,198,421，5,147,877， 5,140,018，5,116,756，5,109,112，5,093,338，和5,091,389。
D.抗炎药
用于本发明的另外的治疗剂包括抗炎药。抗炎药无限制地包括皮质甾 类(例如地塞米松，氢化可的松，曲安西龙)，非甾体抗炎药(NTHE)(例 如萘丁美酮，吲哚美幸，萘普生，布洛芬)，抗炎细胞因子(例如IL-4，IL-10， IL-13)，细胞因子拮抗剂(例如IL-1受体拮抗剂，TNF-α单克隆抗体，可 溶性TNF受体，血小板因子4)等等。还参见例如美国专利号6,190,691； 美国专利号5,776,892；美国专利号4,816,449；和美国专利号RE37,263。
E.放线菌素
在另一方面，治疗剂是放线菌素，或其衍生物或类似物。简而言之， 放线菌素是从多种链霉菌中分离的抗生素。放线菌素是生色肽，大多数含 有发色团，平面的吩噁嗪酮稠环actinocin。放线菌素之间的差异局限于肽 侧链，其组成氨基酸的结构不同。在治疗学上该药物归类为抗生素类肿瘤 剂(antibiotic neoplastic agent)。其机理归类是细胞周期抑制剂。
F.Statin
在另一方面，治疗剂是statin，或其衍生物或类似物。简而言之，statin 是3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA)的竞争性抑制剂，其 催化胆甾醇生物合成中的早期限速步骤。在治疗学上该药物归类为脂血异 常的治疗剂。机理归类是HMG-CoA还原酶抑制剂。这些化合物也可以具 有对细胞的抗增殖和抗迁移作用。代表性的statin包括但不限于：洛伐他 汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，cervistatin。
G.雌激素
在另一方面，治疗剂是雌激素如17-β-雌二醇，或其衍生物或类似物。 简而言之，17-β-雌二醇是甾族雌激素。在治疗学上该药物归类为雌激素激 动剂。另外的作用包括抑制细胞迁移和增殖。
                      II.装置组合物
如上所述，本发明的治疗装置和组合物包含生物可降解的聚合物和/ 或不可降解的聚合物，其中至少一些聚合物是网眼形式。本发明的治疗装 置和组合物可以另外包含载体，如聚合的载体或非聚合的载体。可以使用 各种各样的聚合物和聚合的载体来含有和/或传递一种或多种上述治疗剂， 包括例如生物可降解的和非生物可降解的组合物。
                      网眼组合物
可以用于制备网眼的生物可降解组合物的代表性实例包括聚合物，该 聚合物包含清蛋白，胶原蛋白、透明质酸和衍生物、海藻酸钠和衍生物、 壳聚糖和衍生物、明胶、淀粉、纤维素聚合物(例如甲基纤维素、羟丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸 琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、酪蛋白、葡聚糖和衍生物、 多糖类、聚(己内酯)、血纤蛋白原、聚(羟酸)、聚(L-丙交酯)、聚(D，L 丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、乳酸和羟基 乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物， 丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的 聚合物和共聚物：D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯， 亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，聚(乙交酯)， 聚(羟基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯类)，聚酯类，聚(羟基 戊酸)，聚二噁酮，聚对苯二甲酸乙二酯，聚(苹果酸)，聚(丙醇二酸)， 聚酐类，聚磷腈类，聚(氨基酸)。这些组合物包括以上聚合物的共聚物以 及以上聚合物的混合物和组合(一般参见Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“控 释药物转运中的聚合物”(″Polymers in Controlled Drug Delivery″)Wright， Bristol，1987；Arshady，《控释杂志》(J.Controlled Release)17： 1-22，1991；Pitt，《国际药物杂志》(Int.J.Phar.)59：173-196，1990；Holland 等《控释杂志》(J.Controlled Release)4：155-0180，1986)。
不可降解的聚合物的有代表性的实例包括乙烯-共-乙烯基乙酸共聚 物、丙烯酸基和甲基丙烯酸基聚合物[例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、 聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、 聚(烷基丙烯酸酯)、聚(烷基甲基丙烯酸酯)]，聚(乙烯)，聚(丙烯)、 聚酰胺类[例如尼龙6，6]、聚(氨酯)[例如聚(酯尿烷类)、聚(醚尿烷类)、 聚(碳酸酯尿烷类))、聚(酯-脲)]，聚醚类[聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚 (环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物、二嵌段和三嵌段共聚物、聚(1，4-丁二 醇)]，含有聚合物的硅氧烷和乙烯基聚合物[聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯 醇)，聚(对苯二甲酸乙烯乙酯)，聚(苯乙烯-共-异丁烯-共-苯乙烯)。这 些组合物包括以上聚合物的共聚物、混合物、交联组合物和组合。
这些组合物还可以包含上述生物可降解的和不可降解的聚合物的组 合。还可以使用的聚合物可以是阴离子型[例如，海藻酸盐，角叉胶、透明 质酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基纤维素和聚 (丙烯酸)]，或阳离子型[例如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸、聚乙烯亚胺和 聚(烯丙基胺)](一般参见：Dunn等《应用聚合物科学杂志》(J.Applied Polymer Sci.)50：353，1993；Cascone等，《材料科学杂志—药用材料》(J. Materials Sci.：Materials in Medicine)5：770，1994；Shiraishi等，《生物药 物简报》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)：1164，1993；Thacharodi和Rao，《国 际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)120：115，1995；Miyazaki等，《国际药物杂 志》(Int′l J.Pharm.)118：257，1995)。特别优选的聚合物包括聚(乙烯-共- 乙烯基乙酸酯)、聚(碳酸酯尿烷类)、聚(羟酸)[例如聚(D，L-乳酸)寡聚 物和聚合物，聚(L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(D-乳酸)寡聚物和聚合 物，聚(羟基乙酸)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的共聚 物，聚(己内酯)，乳酸或乙交酯和ε-己内酯的共聚物，聚(戊内酯)，聚 (酐类)，由己内酯和/或丙交酯和/或乙交酯和/或聚乙二醇制备的共聚物。 这些优选的组合物包括优选聚合物的组合和混合物。
                        载体组合物
聚合物载体可以包括一种或多种生物可降解的聚合物，一种或多种不 可降解的聚合物或一种或多种生物可降解的聚合物和不可降解的聚合物 的组合。
可以用于制备载体的生物可降解的组合物的代表性实例包括清蛋白， 胶原蛋白、透明质酸和衍生物、海藻酸钠和衍生物、壳聚糖和衍生物、明 胶、淀粉、纤维素聚合物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯 二甲酸羟丙基甲基纤维素)、酪蛋白、葡聚糖和衍生物、多糖类、聚(己内 酯)、血纤蛋白原、聚(羟酸)、聚(L-丙交酯)、聚(D，L丙交酯)、聚(D，L- 丙交酯-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε- 己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二 噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚 物：D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸 酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，聚(乙交酯)，聚(羟基丁 酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯类)，聚酯类，聚(羟基戊酸)，聚二 噁酮，聚对苯二甲酸乙二酯，聚(苹果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐类，聚 磷腈类，聚(氨基酸)。这些组合物包括以上聚合物的共聚物以及以上聚合 物的混合物和组合。
不可降解的聚合物的有代表性的实例包括乙烯-共-乙烯基乙酸共聚 物、丙烯酸基和甲基丙烯酸基聚合物[例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、 聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、 聚(烷基丙烯酸酯)、聚(烷基甲基丙烯酸酯)]，聚(乙烯)，聚(丙烯)、 聚酰胺类[例如尼龙6，6]、聚(氨酯)[例如聚(酯尿烷类)、聚(醚尿烷类)、 聚(碳酸酯尿烷类))、聚(酯-脲)]，聚醚类[聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚 (环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物、二嵌段和三嵌段共聚物、聚(1，4-丁二 醇)]，含有聚合物的硅氧烷和乙烯基聚合物[聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯 醇)，聚(对苯二甲酸乙烯乙酯)，聚(苯乙烯-共-异丁烯-共-苯乙烯)。这 些组合物包括以上聚合物的共聚物以及混合物、交联组合物和组合。
优选的聚合物载体是生物可降解的，如乳酸和羟基乙酸的共聚物，丙 交酯和乙交酯的共聚物，乳酸和ε-己内酯的共聚物，二嵌段聚合物(A-B)， 嵌段A包括甲氧基聚乙二醇和嵌段B包括聚酯，例如甲氧基聚(乙二醇)- 共-聚(D，L-丙交酯)，和三嵌段共聚物(A-B-A)或(B-A-B)，嵌段A包括聚 氧烷和嵌段B包括聚酯。优选的聚氧烷嵌段包括聚乙二醇，聚(环氧乙烷- 共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。其它优选的聚 合物载体包括聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，聚(L-丙交酯- 共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙 交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种 或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物：D-丙交酯，L-丙交酯，D，L- 丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂 环庚烷-2-酮，或亚丙基碳酸酯，及其组合和混合物。在还有另一个实施方 案中，优选的聚合物载体是不可降解的，如聚(氨酯)和聚(甲基丙烯酸羟乙 酯)。
在一个实施方案中，将治疗剂结合非聚合的载体中。非聚合的载体可 以是生物可降解的或不可降解的并且可以与上述生物可降解或不可降解 的组合物结合。非聚合的载体可以是粘性的(例如具有约100至约3×106 厘泊之间的粘度)或者可以是固态(具有大于10℃的熔点)或玻璃。可以 使用的非聚合的载体的代表性实例包括糖酯聚合物(例如蔗糖醋酸异丁酸 酯，蔗糖油酸酯，等等)，糖酰胺衍生物，脂肪酸，脂肪酸盐(例如硬脂 酸钙)脂类，蜡(例如精制的石蜡，微晶蜡)，和维生素类(例如维生素E)。
                   制剂
聚合物和聚合物载体可以成型为各种形式，如薄膜，包裹物，凝胶， 泡沫，片，模，网眼，涂层等等。优选的聚合物载体可以形成薄膜，包裹 物，凝胶，泡沫，片，模，涂层或其组合。在其它优选实施方案中，将聚 合物载体和治疗剂涂布在转递装置(例如聚合物网眼)上以用于本文所述 方法。在优选方面，通过各种方法涂布优选为粘性或固体形式的传递装置， 所述方法如涂覆、浸渍或喷雾。
本发明的聚合物和聚合物载体还可以成型为具有特定的理想释放特性 和/或特定性能。例如，聚合物和聚合物载体可以成型而在暴露于特定引发 事件如pH后释放治疗剂(参见例如Heller等，″Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems，″in Polymers in Medicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，J.Applied polymer Sci.48：343，1993；Dong等，J.Controlled Release 19：171，1992；Dong和 Hoffman，J.Controlled Release 15：141，1991；Kim等，J.Controlled Release 28：143，1994；Cornejo-Bravo等，J.Controlled Release 33：223，1995；Wu和 Lee，Pharm.Res.10(10)：1544-1547，1993；Serres等，Pharm.Res.13：196， 1996；Peppas，″Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery Systems，″，Gurny等(eds.)，Pulsatile Drug Delivery，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，″Cellulose Derivatives，″1993，Peppas和Langer(eds.)，Biopolymers I，Springer-Verlag， Berlin，)，Kost等，Advanced Drug Delivery Reviews，46：125-148，2001)。pH- 敏感型聚合物的代表性实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如均聚 物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸))，这些均聚物的共 聚物，和聚(丙烯酸)和丙烯基单体如上述那些的共聚物。其它pH-敏感 型聚合物包括多糖如乙酸邻苯二甲酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；乙酸苯三酸纤维素；和壳聚糖。还有 其它pH敏感型聚合物包括pH敏感型聚合物和水溶性聚合物的任何混合 物。在优选实施方案中，装置是机织网眼，其具有包括第一种聚合物的纬 纱和包括第二种聚合物的经纱，其中纬纱聚合物具有类似于经纱聚合物的 降解或释放曲线。在另一实施方案中，包括纬纱的聚合物或聚合物载体具 有持续时间比包括经纱的聚合物短的降解或释放曲线。在另一实施方案 中，包括纬纱的聚合物具有持续时间比包括经纱的聚合物长的降解或释放 曲线。
同样，聚合物和聚合物载体可以成型为温度敏感型(参见例如Sershen 等，Advanced Drug delivery Reviews，54：1225-1235，2002；Chen等，″Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug delivery，″Proceed.Intern.Symp. Control.Rel.Bioact.Mater.22：167，Controlled Release Society，Inc.，1995； Okano，″Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug delivery，″Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater. 22：111，Controlled Release Society；Inc.，1995；Johnston等，Pharm.Res.9 (3)：425，1992；Tung，Int’l J Pharm.107：85，1994；Harsh和Gehrke，J. Controlled Release 17：175，1991；Bae等，Pharm.Res.8(4)：531，1991； Dinarvand和D′Emanuele，J.Controlled Release 36：221，1995；Yu和 Grainger，″Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels：Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacrylamide Network Synthesis and Physicochemical Characterization，″Dept.of Chemical & Bioligal Sci.，Oregon Graduate Institute of Science & Technology，Beaverton， OR，pp.820-821；Zhou和Smid，″Physical Hydrogels of Associative Star Polymers，″Polymet Research Institute，Dept.of Chemistry，College of Environmental Science and Forestry，State Univ.of New York，Syracuse，NY， pp.822-823；Hoffman等，″Characterizing Pore Sizes and Water ′Structure′in Stimuli-Responsive Hydrogels，″Center for Bioengineering，Univ.of Washington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger，″Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks：Cationic，Anionic and Ampholytic Hydrogels，″Dept.of Chemical & Biological Sci.，Oregon Graduate Institute of Science & Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim 等，Pharm.Res.9(3)：283-290，1992；Bae等，Pharm.Res.8(5)：624-628， 1991；Kono等，J.Controlled Release 30：69，1994；Yoshida等，J. Controlled Release 32：97，1994；Okano等，J.Controlled Release 36：125， 1995；Chun和Kim，J.Controlled Release 38：39-47，1996；D′Emanuele和 Dinarvand，Int′l J.Pharm.118：237，1995；Katono等，J.Controlled Release 16：215，1991；Hoffman，″Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species，″Migliaresi等(eds.)，Polymers in Medicine III， Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman， ″Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics，″Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems，Salt Lake City，UT，Feb.24-27，1987，pp. 297-305；Gutowska等，J.Controlled Release 22：95-104，1992；Palasis和 Gehrke，J.Controlled Release 18：1-12，1992；Paavola等，Pharm.Res.12 (12)：1997-2002，1995)。
热胶凝聚合物的代表性实例包括均聚物如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰 胺)，LCST＝19.8℃；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-正丙基甲基 丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯 酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰 胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰 胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)， 72.0。此外通过制备以上单体之间的共聚物或者通过将这些均聚物与其它 水溶性聚合物(例如，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(丙烯酸酯)， 聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(丙烯酰胺)和聚(N-正丁基丙烯酰胺))及其 衍生物结合可以制成热胶凝聚合物。
热胶凝聚合物的其它代表性实例包括纤维素酯衍生物如羟丙基纤维 素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基 纤维素，α-羟酸共聚物和聚(乙二醇)和PluronicsTM如F-127；L-122；L-92； L-81；和L-61。
通过本发明的聚合物和载体可以成型各种各样的形式，包括例如涂层， 线，编织物，针织或机织的片，管和棒形装置(参见例如Goodell等，Am.J. Hosp.Pharm.43：1454-1461，1986；Langer等，″Controlled release of macromolecules from Polymers″，Biomedical Polymers，Polymeric materials and pharmaceuticals for biomedical use，Goldberg，E.P.，Nakagim，A.(eds.) Academic Press，pp.113-137，1980；Rhine等，J.Pharm.Sci.69：265-270， 1980；Brown等，J.Pharm.Sci.72：1181，1983；和Bawa等，J.Controlled Release 1：259，1985)。可以将治疗剂结合到装置中，例如通过密闭在聚合 物中或网眼材料的空隙体积中，溶解在聚合物基质中，涂布其上，或者通 过将试剂通过共价或非共价键与装置结合。治疗剂可以结合到第二载体 (例如微粒，微球，纳米颗粒，胶束，脂质体和/或乳剂)中，然后如上所 述结合到第一载体中。在本发明的某些优选实施方案中，以诸如针织或机 织网眼、糊剂、片、膜、颗粒、管、凝胶、泡沫、编织物和喷雾剂的制剂 形式提供治疗剂组合物。
优选地，本发明的治疗装置或组合物以适于预期应用的方式成型。例 如，治疗剂和生物可降解聚合物成型为网眼或包裹物，其应用于静脉或动 脉吻合，优选用于吻合的外部。在本发明的某些方面，治疗装置或组合物 应当是生物相容的，在数日至数月的期间内释放一种或多种治疗剂，具体 的释放曲线适合于具体治疗的适应证。另外，本发明的治疗组合物应当优 选稳定数月并且能够在无菌条件下生产和保持。
在优选实施方案中，提供包括治疗剂和生物可降解的聚合物的传递装 置，其中至少一些生物可降解聚合物是网眼形式。本文所用网眼是由多种 纤维或纤丝(即纤维状材料)组成的材料，其中纤维或纤丝以形成多孔结 构的方式排列(例如交织，打结，编织，重叠，成环，针织，交叉，缠结， 成网状，毡制等等)。典型地，网眼是柔性材料，因此它具有足够的柔性 而被包裹在身体通道或腔或其一部分的外表面。网眼能够为结构(例如脉 管或腔壁)提供支持和可以修改以释放一定量的治疗剂。
网眼可以包括彼此相对任意定向的或者以有序阵列或图案排列的纤维 或纤丝。在一个实施方案中，例如网眼可以是织物形式，如例如针织的、 编织的、钩编的、机织的、无纺的(例如熔体喷射或湿铺(wet-laid))或 网织的织物。在一个实施方案中，网眼可以包括天然或合成的生物可降解 聚合物，其可以形成针织网眼，机织网眼，喷雾网眼，网筛，编织网眼， 环状网眼等。优选地，网眼或包裹物具有形成多孔结构的缠结的线，其可 以例如针织，机织或网织。网眼代表性的实例包括外科手术网眼，如以 VICRYL针织网眼，VICRYL机织网眼，Prolene网眼，Mersilene网眼的 商品名可商购自Ethicon，Inc.(Somerville，NJ)的那些，和以Bard Visilex 网眼，Bard DulexTM网眼和Bard网眼平板的商品名可获自CR Bard (Murray Hill，NJ)的那些。
用于装置中的网眼的结构和性能取决于应用和期望机械力学(即柔性， 拉伸强度，和弹性)，降解性能，和对于所选治疗剂的期望载荷和释放性 能。网眼应当具有机械性能，以使装置将保持充分坚固直至周围组织已经 愈合。影响网眼的柔性和机械强度的因素包括例如孔隙率、织物厚度、纤 维直径、聚合物组合物(例如单体和引发剂的类型)、加工条件和用于制 备材料的添加剂。
典型地，传递装置包括网眼，该网眼具有充分的孔隙率以允许流体流 过纤维网的孔和促进组织向内生长。通常，网眼或包裹物的间隙应当足够 宽相隔以允许眼睛可见光，或者流体通过孔。然而，也可以使用具有更紧 凑结构的材料。流体流过网眼的间隙取决于多种因素，包括例如针脚数或 线密度。例如通过用另一种材料(例如颗粒或聚合物)填充网眼间隙或通 过处理网眼(例如通过加热)可以进一步调节网眼的孔隙率，以便减小孔 径和产生非纤维区域。通过本发明的网眼或包裹物的流体流动将根据流体 的性能如粘度、亲水性/疏水性，离子强度，温度，弹性，假塑性，颗粒含 量等而变化。优选地，间隙不防止浸渍的或涂布的治疗剂从网眼上释放， 间隙优选不防止组织液在应用位点的交换。
网眼材料应当足够柔性以便能够被包裹在身体通道或腔的所有或部分 外表面周围。柔性网眼材料典型地是柔性机织或针织片形式，厚度为约25 微米至约3000微米；优选约50微米至约1000微米。适于包裹在动脉和 静脉周围的网眼材料典型地厚度为大约100至400微米。
纤维或纤丝的直径和长度可以根据材料的形式(例如针织，机织或无 纺)、所需弹性、孔隙率、表面积、柔性和拉伸强度而变化尺寸。纤维可 以是任何长度，从短纤丝到长线(即长度为数微米至数百米)。取决于应 用，纤维可以具有单丝或复丝构造。
网眼可以包括相同尺寸或不同尺寸的纤维，并且纤维可以由相同或不 同类型的生物可降解聚合物形成。机织材料例如可以包括经纱和纬纱股的 规则或不规则阵列，并且可以包括纬纱方向的一种类型的聚合物和经纱方 向的另一种类型的聚合物(具有与第一种聚合物相同或不同的降解曲线)。 类似地，针织材料可以包括一种或多种类型(例如单丝，复丝)和大小的 纤维和可以包括由相同或不同类型的生物可降解聚合物制成的纤维。
网眼的结构(例如纤维密度和孔隙率)可以影响可装载到装置中的治 疗剂的量。例如，特征在于低纤维密度和高孔隙率的具有松散机织的织物 将具有更低的经纬密度，导致减小的总纤维体积和表面积。结果，在固定 的载体：治疗剂比率下可以装载到纤维之中或之上的试剂的量将比具有高 纤维密度和低孔隙率的织物低。优选网眼还应当不以引发生物学上有害的 炎症或毒性反应，应当能够完全在体内代谢，具有可接受的贮藏寿命和容 易灭菌。
传递装置可以包括任何组合或排列的多种网眼材料。例如，装置的一 部分可以是针织材料和另一部分可以是机织材料。在另一实施方案中，装 置可以多于一层(例如一层机织材料熔合于一层针织材料或另一层相同类 型或不同类型的机织材料)。在一些实施方案中，可以使用例如多层构造 (例如具有两层或多层材料的装置)以便增强装置的表现性能(例如用于 增强装置的刚性或改变孔隙率、弹性、或拉伸强度)或者用于提高药物装 载量。
多层构造可能有效用于例如含有多于一种类型的治疗剂的装置。例如， 第一层网眼材料可以装载一种类型的试剂和第二层可以装载另一种类型 的试剂。两层可以是不连接的或连接的(例如熔合在一起，如通过热焊接 或超声波焊接)和可以由相同类型的织物形成或由不同类型的具有不同聚 合物组合物和/或结构的织物形成。
优选地，包括作为装置组成部分或涂布在装置上的治疗剂的装置具有 有效施用于身体通道或腔的外部或内部以治疗或预防导致这些通道或腔 的完整性降低的病症的形式。
在某些方面，网眼可以包括非网眼形式的部分。例如，装置可以包括 薄膜、片、糊剂等形式及其组合。在本发明还有的其它方面，本发明的治 疗组合物可以成型为薄膜。优选地，这些薄膜通常厚度小于5，4，3，2， 或1mm，更优选厚度小于0.75mm或0.5mm，最优选厚度小于500μm 至20μm。这些薄膜优选为柔性的，具有适当的拉伸强度。在本发明某些 实施方案中，治疗组合物还可以包含另外的成分如表面活性剂(例如 PluronicsTM如F-127，L-122，L-92，L-81，和L-61)，抗氧化剂[例如维生素 E]，和水合剂[例如麦芽糖海藻糖，聚(乙二醇)]。
在一个实施方案中，装置包括多层构造，其具有包括治疗剂的薄膜层 和一层或多层网眼材料。例如，可以将薄膜层插入两层网眼之间或者可以 放置在网眼材料的仅一侧。薄膜层可以包括第一种治疗剂，其中网眼的一 层或多层可以包括相同或不同治疗剂。例如，在一个实施方案中，适于包 裹在静脉或动脉周围的装置包括一层网眼和装载治疗剂的薄膜层。装置可 以包裹在身体通道或腔周围，以使薄膜层接触通道或腔的外表面。因此， 装置可以传递适当剂量的治疗剂和可以提供足够的机械强度来提高或保 持身体通道或腔的结构完整性。
在某些方面，网眼可以包括其它组分，如其它生物试剂或非生物可降 解的试剂或聚合物。另外的组分的实例包括抗生素和抗微生物剂，蜡，不 透射线的或产生回声的材料和磁共振成像(MRI)响应材料(例如MRI 造影剂)使得能够在超声、荧光透视法和/或MRI下将装置显影。例如， 传递装置可以由产生回声的或不透射线的组合物制造或用该组合物涂布 (例如用产生回声的或不透射线的材料如粉状钽、钨、碳酸钡、氧化铋制 造或者通过加入具有声波界面的微球粒或泡)。为了在MRI下显影，可以 将造影剂(例如螯合钆(III)或铁氧化物化合物)可以结合到装置中，如 例如作为涂层中的组分或者在装置的空隙体积内(例如在内腔、贮藏库内， 或在用于形成装置的结构材料内)。
如上所述，本发明的聚合物和载体组合物可以配制成各种形式以生产 适于应用于身体通道或腔的外表面的传递装置。另外，本发明的组合物可 以配制成包含一种或多种治疗剂，以包含多种另外的化合物和/或具有特定 物理特性(例如弹性，特定熔点或特定释放速率)。在本发明的某些实施 方案中，组合物可以组合以便实现理想效果(例如几种微球粒制剂可以组 合以便实现迅速和缓慢或延长释放一种或多种因子)。
本发明的组合物可以与其它治疗剂，药用或生理学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂组合施用。
在一个实施方案中，本发明的组合物是针织或机织的网眼形式。使用 几种不同方法，一种或多种治疗剂可以结合到网眼中。在一个实施方案中， 治疗剂可以直接结合到用于生产网眼的聚合物材料中。例如，治疗剂可以 混合到包括生物可降解的聚合物的熔融-可加工的组合物中。使用标准熔融 加工技术，可以制备包括治疗剂的纤维。这些纤维可以用于制备期望网眼。 在另一实施方案中，治疗剂可以直接涂布在用于制备网眼的聚合物线/纱上 或被吸收其中。在另一实施方案中，治疗剂可以结合到载体组合物中，该 组合物然后涂布在用于制备网眼的聚合物线/纱上。在另一实施方案中，治 疗剂可以涂布在已经针织或机织成网眼形式的聚合物之上或直接吸收在 该聚合物中。在另一实施方案中，治疗剂可以结合到载体组合物中，该组 合物然后涂布在已经针织或机织成网眼形式的聚合物上。可以使用本领域 已知的各种涂布方法应用治疗剂或治疗剂/载体组合物(例如浸渍涂布，喷 雾涂布，溶剂涂布，挤压，辊涂等)。在一些实施方案中，治疗剂可以直 接附着在纤维上(例如通过物理吸附，化学吸附，配体/受体相互作用，共 价键，氢键，离子键等)。在施用治疗剂之前任选地可以预先处理纤维(在 结合到网眼之前或之后)，以增强附着和/或引入将药物或中间体(例如接 头)与材料吸附的活性位点。表面处理技术在本领域公知并且包括例如涂 布底漆溶液，等离子处理，电晕处理，辐射处理和表面水解，氧化或还原。
本发明还提供制备包括治疗剂和生物可降解聚合物的装置和组合物的 方法，其中至少一些生物可降解的聚合物是网眼形式。在一些实施方案中， 提供生产传递装置的方法，包括(a)在足以使治疗剂和生物可降解的聚 合物形成固体的条件和时间下将治疗剂和生物可降解聚合物接触，和(b) 将该固体机织或针织成传递装置。步骤(a)的生物可降解的聚合物可以 是粘性形式或液体形式。在另一实施方案中，一种生产传递装置的优选方 法包括(a)将生物可降解的聚合物和治疗剂接触，其中至少一些生物可 降解的聚合物是网眼形式，和(b)在足以使网眼形成固体传递装置的条 件和时间下放置生物可降解聚合物网眼和治疗剂。在还有另一优选实施方 案中，可以通过用治疗剂涂布生物可降解的聚合物来生产传递装置，其中 至少一些生物可降解的聚合物是网眼形式。优选地通过涂覆、浸渍或喷雾 来涂布聚合物网眼，涂层是表面附着层、薄膜、包裹物、凝胶、泡沫等形 式。
在一个实施方案中，用于制备针织或机织网眼的聚合物包括如本文所 讨论的生物可降解的聚合物。优选的生物可降解的聚合物是可以纺成纱的 聚合物，所述纱然后可以使用本领域已知的各种技术针织或机织成网眼。 使用标准熔融-加工技术可以制造具有适于制备针织和机织织物的尺寸的 纤维，所述标准熔融-加工技术如注射成型、压缩模塑、挤出、静电纺纱、 熔纺、溶液纺丝和凝胶态纺织。在其它实施方案中，网眼是不规则的无纺 网状纤维或纤丝。例如通过将生物可降解的聚合物熔体喷射、湿铺或静电 纺纱成织物形式可以制备无纺材料。制备生物可降解的熔体喷射织物的技 术对于本领域技术人员是公知的，并且在例如Wadsworth L.，等，“Melt Processing of PLA Resin into Nonwovens″，3rd Annual TANDEC Conference， Knoxville，1993和美国专利号5,702,826中描述。
传递装置可以提供控制的、持续释放的治疗剂。在移植后，随着聚合 物在体内降解，治疗剂从生物可降解的聚合物上释放。降解速率取决于各 种因素，如聚合物的化学组成，结晶度，孔隙率和湿润性。生物可降解的 聚合物的实例包括生物可降解的由丙交酯(例如L-丙交酯)和乙交酯形成 的聚酯和共聚物。优选地，聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物具有的丙交酯/乙 交酯摩尔比为约100/0至约2/98；优选约15/85至约3/97；最优选约10/90 至约3/97。
在一个实施方案中，治疗剂可以结合到聚合物载体中。优选的聚合物 载体是生物可降解的聚合物，如聚(酯)或聚(酯)-聚(醚)共聚物。优选的聚(酯) 由一种或多种羟酸(例如乳酸，羟基乙酸等)或羟酸衍生物(例如丙交酯， 乙交酯，己内酯等)制备。优选的羟酸衍生物是丙交酯和乙交酯。优选的 载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约85∶15至大约15∶85。更优选的 载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约85∶15至大约40∶60。
优选的聚(酯)-聚(醚)共聚物包括二嵌段(A-B)或三嵌段(A-B-A，B-A-B) 共聚物，其中嵌段包括聚(酯)或聚(醚)。美国专利号5,612,052；5,714,159； 和6,413,539描述了聚(酯)-聚(醚)聚合物的制备。优选的聚(醚)嵌段包括 聚环氧烷。优选的聚环氧烷包括聚(乙二醇)或聚(环氧乙烷)。优选的聚(酯) 嵌段由一种或多种羟酸(例如乳酸，羟基乙酸等)或羟酸衍生物(例如丙 交酯，乙交酯，己内酯等)制备。优选的羟酸衍生物是丙交酯和乙交酯。 优选的载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约100∶0至大约15∶85。更 优选的载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约100∶0至大约40∶60。最 优选的丙交酯∶乙交酯的摩尔比为大约100∶0。优选的丙交酯异构体是 D，L-丙交酯。
优选的载体二嵌段是A-B二嵌段共聚物，其中A嵌段包括甲氧基聚(乙 二醇)[MePEG]，B嵌段包括聚(丙交酯)。甲氧基聚(乙二醇)[MePEG]可以 具有大约200g/mol至大约20,000g/mol的分子量(Mn)。更优选的甲氧基 聚(乙二醇)可以具有大约500g/mol至大约2000g/mol的分子量(Mn)。最 优选的甲氧基聚(乙二醇)可以具有大约750g/mol的分子量(Mn)。聚(丙 交酯)可以具有大约200g/mol至大约10,000g/mol的分子量。聚(丙交酯) 更优选的分子量范围是大约500g/mol至大约5000g/mol。
优选的载体A-B二嵌段共聚物具有大约5∶95至大约40∶60的MePEG∶ 丙交酯比率(重量/重量)。更优选的载体A-B二嵌段共聚物具有大约10∶90 至大约30∶70的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。最优选的载体A-B二 嵌段共聚物具有大约20∶80的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。
使用本领域已知方法可以将治疗剂结合到载体中，如加入溶剂随后去 除溶剂，将治疗剂直接溶解到载体中和用载体混合治疗剂。用于将治疗剂 结合到非聚合的载体中的方法与如上所述用于将治疗剂结合到聚合物载 体中的那些类似。
通过在无菌环境中制备它们组合物可以是无菌的，或者使用本领域可 提供的方法最终将它们灭菌。这些方法的组合也可以用于制备无菌形式的 组合物。最优选的灭菌方法是使用γ射线或电子束灭菌法最终灭菌。
在一个实施方案中，组合物可以包装在容器中。该容器可以包含聚合 物或金属箔或纸制品或这些的组合。当所用聚合物是通过水解降解的聚合 物时，组合物可以包装在容器中，这与未包装在该容器中的组合物相比减 少了产品水吸收的量。在另一实施方案中，包装组合物的容器可以含有干 燥剂。在另一实施方案中，容器包装的组合物可以包装在第二个容器中， 第二个容器比组合物的第一个或初级容器更能抵抗湿气渗透。在另一实施 方案中，干燥剂可以放置在初级和第二个容器之间。可能重要的容器性能 是可接受的透光特性以便放置光能损伤容器中的组合物(参见USP XXII< 661>)，容器材料中提取物可接受的范围(参见USP XXII)，对湿气(参 见USP XXII<671>)或氧的可接受的阻挡能力。在氧渗透的情形中，通 过包括在容器、正压惰性气体如高纯度氮、或惰性气体如氩中可以控制氧 渗透。术语“USP”是指美国药典(参见www.usp.org，Rockville，MD)。
如以下更详细地讨论，本发明的治疗剂任选地结合于本文所述的载体 之一中以形成治疗组合物，可以制备和用于治疗或预防各种各样的病症。
             III.治疗或预防受损的身体通道或腔
如上所述，本发明通常涉及用于改善外科手术或损伤后身体通道或腔 的完整性的组合物和方法，更具体地，涉及包括治疗剂的组合物，该治疗 剂可以传递到身体通道或腔以便抑制和/或减少可能妨碍或阻止通道或腔 发挥最佳功能的增殖生物反应，所述增殖生物反应包括例如动脉和静脉导 管插入术、主动脉解剖、心脏破裂、动脉瘤、贲门瓣开裂、移植物安置(例 如A-V-旁路，外周旁路，CABG)、瘘形成、通道破裂和外科手术伤口修 复的医源性并发症。
在某些实施方案中，优选的改善或保持身体通道内腔或腔的方法包括 向身体通道传递本文所述的传递装置，以治疗或预防动脉和静脉导管插入 术的医源性并发症、血管解剖的并发症、胃肠通道破裂和解剖的并发症、 与血管外科手术相关的并发症等等。本发明应用的例举性身体通道包括动 脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆管、输尿管、膀 胱、尿道、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻孔、咽鼓管、外耳mayal、 输精管和输卵管。本发明应用的例举性腔包括腹腔、口腔、腹膜腔、心包 腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔和子宫腔。
为了进一步理解这些病症，以下更详细地讨论导致受损的身体通道或 腔完整性的代表性并发症。
心脏旁路外科手术
冠状动脉旁路移植物(″CABG″)外科手术在1950年引入，尽管已经发 展了侵入性较小的外科手术技术仍然是一种高侵入性的开口式外科手术 方法。CABG外科手术是为了克服多种类型的冠状动脉阻塞而实施的外科 手术方法。旁路外科手术的目的是增加由于动脉阻塞已经减少的心肌的循 环和营养。该方法包括外科医生进入心脏和患病动脉，通常通过在胸膛中 间切开。通常，从患者中“收获”健康的动脉或静脉以创建绕过冠状动脉 的受阻部分引导所需血流的“旁路移植物”。动脉或静脉跨越阻塞从主动 脉连接至心脏表面，从而形成自体移植物。这允许血液流过这些移植物和 “绕过”狭窄的或闭合的血管。由于这些合成移植物缺少适当的生物相容 性已经限制了合成移植物材料在创建“旁路”中的使用。CABG具有显著 的短期限制，包括医疗并发症，如中风，多器官功能障碍，炎症反应，呼 吸衰竭和术后出血，这些中每一个都可导致死亡。与CABG有关的另一问 题是再狭窄。再狭窄典型地定义为在CABG操作六个月内动脉血管的再狭 窄。它典型地发生于大约25％至45％的患者中，是在血运重建操作后对动 脉损伤过度愈合反应的结果。再狭窄可以在操作后的短期内发生，或者可 以在数月或数年的期间发展。长期或“晚期”再狭窄可以产生于治疗位点 的疤痕组织的过度增殖，其原因不很清楚。因此可以减小CABG外科手术 后再狭窄的发生率或量级的任何产品将极大地增强患者的健康。
为了预防与CABG外科手术有关的再狭窄并发症，如上述那些，可以 将各种各样的治疗剂(使用或不使用载体)/聚合物组合物传递到血管外部。 在干预或外科手术操作后将聚合物或治疗剂/聚合物组合物施用于血管外 部以便预防再狭窄并发症。
特别优选的单独或组合的治疗剂包括微管稳定剂和其它细胞周期抑制 剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和与再 狭窄过程的预防或减轻有关的其它因子。
外周旁路外科手术
外周动脉疾病(PAD)是指心脏外部的任何血管的疾病。PAD是一系列 可影响手、臂、腿或脚的血管的障碍。最常见的PAD形式是动脉粥样硬 化。动脉粥样硬化是其中胆甾醇和疤痕组织在动脉中增大形成称为斑的物 质的渐进过程。该增大导致动脉逐渐狭窄，导致通过该动脉的血液的量的 减少。当血流减少时，导致对身体组织的氧和营养供应的减少，其又可以 导致痛觉。当影响向腿的动脉时，最常见的症状是行走时小腿痛。这称为 间歇性跛行。
外周旁路外科手术是绕过导致动脉粥样硬化的狭窄的(变窄的)或阻 塞动脉的区域的操作。在该外科手术步骤中，合成的移植物(动脉血管) 或自体移植物、静脉将被植入以提供绕过患病区域的血流。首先，外科医 生在腿、股、小腿或踝皮肤上做一切口。切口的位置可能基于需要分流的 血管和在哪连接健康的动脉以保持血流而变化。旁路移植物缝合到狭窄或 阻塞以上，和狭窄或阻塞以下。该旁路提供由此血流将到达没有接受足够 血液和氧气的组织的方式。用于腿的合成旁路移植物通常由ePTFE制成。
旁路移植物的再狭窄和闭塞是外周旁路外科手术最重要的问题之一。 该再狭窄是由新内膜生长(增生)导致和在人工移植物材料中特别明显。 该再狭窄通常在移植物和动脉通过外科手术方法连接的吻合位点。内膜组 织典型地从天然血管生产至移植物。为了预防与外周旁路外科手术有关的 再狭窄并发症，如上述那些，可以将各种各样的治疗剂(使用或不使用载 体)/聚合物组合物传递到血管外部。在干预或外科手术操作后将聚合物或 治疗剂/聚合物组合物施用于血管/吻合位点外部以便预防再狭窄并发症。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂和其它细胞周期抑制剂，抗血管生 成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和可以帮助预防或减 轻再狭窄过程的其它因子。
动-静脉(AV)瘘
动-静脉(AV)瘘是外科手术创建的血管连接，其允许血液从动脉直接流 向静脉。AV瘘首先由研究者为必须进行肾透析的肾衰竭患者创建。
血液透析需要活动脉和静脉吸引血液和将其返回至身体。重复的穿刺 经常导致静脉或动脉故障活导致患者的其它并发症。AV瘘增加血液透析 可能穿刺位点的量和最小化对患者天然血管的损伤。在静脉和动脉之间创 建的连接形成连续供应增加的血流以进行血液透析的大血管。
再狭窄和最终的闭塞是AV瘘长期开放中最重要的问题之一。为了防 止与AV瘘外科手术形成相关的再狭窄并发症，可以将各种各样的治疗剂 (使用或不使用载体)/聚合物组合物传递到血管外部。在干预或外科手术 操作后将聚合物或治疗剂/聚合物组合物施用于血管/吻合位点外部以便预 防再狭窄并发症。
特别优选的治疗剂包括单独或组合的微管稳定剂和其它细胞周期抑制 剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和可以 帮助预防或减轻再狭窄过程的其它因子。优选的组合物是包含在聚合物网 眼中的治疗剂。
动-静脉(AV)移植物外科手术
AV移植物外科手术操作用于与关于AV瘘的那些类似的应用(例如血 液渗透患者)。对于AV移植物外科手术，将合成的移植物材料用于连接动 脉和静脉，而不是如AV瘘情形中的直接将动脉和静脉连接。导致移植物 闭塞的内膜增生的发生是影响这些移植物长期开放的主要因素之一。该内 膜增生可发生在静脉吻合和静脉的底部。可减少或防止这种内膜增生发生 的产品将增加这些移植物的开放持续时间。为了减少AV移植物在静脉吻 合处内膜增生的发生，可以将各种各样的治疗剂(使用或不使用载体)/ 聚合物组合物传递到血管外部。在干预或外科手术操作后将聚合物或治疗 剂/聚合物组合物施用于血管/吻合位点外部以便预防再狭窄并发症。
特别优选的治疗剂包括单独或组合的微管稳定剂和其它细胞周期抑制 剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和与预 防或减轻再狭窄过程的其它因子。优选的组合物是包含在聚合物网眼中的 治疗剂。
吻合闭合装置
吻合闭合装置提供快速修复吻合的方式。这些装置中一些的应用要求 侵入性的外科手术操作。在本发明的一个实施方案中，在使用吻合闭合装 置后，含有治疗剂的网眼可以包裹在吻合和吻合闭合装置周围，如果将其 放在外科位点上。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防内膜增生的方法，包 括向吻合位点传递一种传递装置。该装置包括治疗剂和生物可降解的聚合 物，其中至少一些生物可降解聚合物是网眼形式。例举性的吻合位点包括 静脉吻合，动脉吻合，动静脉瘘，动脉旁路，和动静脉移植物。优选地， 装置包括含有治疗剂的聚合物网眼，其被传递到吻合位点的外部。
移植应用
存在其中人体内不同器官未能以保持患者健康的方式发挥作用的许多 应用。当可获得适当供体器官时，受损的器官可以被供体器官(例如肺， 心，肾等)置换。这些移植外科手术后的潜在并发症之一是在供体和受体 脉管的吻合位点处或附近的血管中可能发生狭窄。例如，移植肾动脉狭窄 是可能在肾移植后发生的并发症。移植肾动脉狭窄是当腹主动脉向肾的动 脉限制朝向肾脏的血流时。这还可使得难以将血压保持在控制之下。治疗 典型地包括使用小球囊(balloon)扩张狭窄的部分。
一种治疗该狭窄的方法是将本发明的组合物以血管周的方式施用于吻 合位点周围(供体和受体脉管的接合处)。以类似的方式，本发明的组合 物可以以管周的方式施用于肺移植操作后的气管和或支气管的外表面。特 别优选的治疗剂包括单独或组合的微管稳定剂和其它细胞周期抑制剂，抗 血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和与预防或减 轻再狭窄过程的其它因子。优选的组合物是包含在聚合物网眼中的治疗 剂。
给药
如上所述，本文提供的治疗剂、治疗组合物、或药物组合物可以制备 用来通过各种不同途径给药，包括例如在直视下直接施用于身体通道或腔 (例如在外科手术时或通过内窥镜方法)或通过经皮药物传递至身体通道 的外部(外膜)表面(例如管周传递)。其它代表性的给药途径包括胃镜 检查，ECRP和结肠镜检查，它们不要求完整的手术操作和住院，但可能 需要医疗人员的存在。
简而言之，管周药物传递包括使用针或导管经皮给药局部化的(经常 持续释放)治疗制剂，所述针或导管通过超声、CT、荧光镜、MRI或内 窥镜引导指向患病位点。备选地，在直视下或使用另外的成像引导可以在 手术内进行该操作。该操作还可以与血管内操作如血管成形术、动脉粥样 硬化斑切除术或展伸(stenting)结合或者与手术动脉操作如动脉内膜切除 术、血管或移植物修复或移植物插入联合进行。
例如，在一个实施方案中，网眼(含有治疗剂如紫杉醇)可以完全或 部分包裹在受损害的血管(例如在外科手术操作如移植物插入后)、身体 管道(例如气管)周围和施用于身体通道或腔的外膜表面，这将允许药物 浓度在最需要生物活性的区域长期保持升高。例如紫杉醇可以以含有 0.001mg/cm2至5mg/cm2(优选0.03至0.3mg/cm2)的缓释形式(例如通 过网眼)在所选时间期间内(例如1-120天)传递。对于经皮给药，试剂 可以以0.001mg/ml至30mg/ml的剂量在1天和90天之间的期间内施用。 在另一个实施方案中，类似的剂量范围可以用于作为来自上述具体分类的 化合物实例的西罗莫司及其类似物和衍生物、放线菌素D及其类似物和衍 生物、cervistatin及其类似物和衍生物17-β-雌二醇及其类似物和衍生物、 地塞米松及其类似物和衍生物、和多柔比星及其类似物和衍生物。在还有 另一实施方案中，网眼(含有治疗剂如紫杉醇)可以放置在体腔或肿瘤切 除位点的适当位置。如果需要，网眼可以使用密封剂、缝合线或外科夹钳 固定于移植物或者相邻组织。为了施用于肿瘤切除位点，紫杉醇或其它细 胞周期抑制剂或微管稳定剂可以以缓释形式传递(例如通过网眼)，在所 选时间期间内(例如1-150天)传递0.01mg/cm2至20mg/cm2mg/m2(优 选0.01mg/cm2至10.0mg/cm2)。
在另一实施方案中，治疗剂可以传递至身体通道或腔的外部，如在受 损害的血管(例如在外科手术操作如移植物插入后)、身体管道(例如气 管)周围。例如，治疗剂可以施用于身体管道或腔的外膜表面，这将允许 药物浓度在最需要生物活性的区域长期保持升高。例如紫杉醇可以以含有 0.001mg/cm2至5mg/cm2(优选0.01至1.0mg/cm2)的缓释形式在所选时 间期间内(例如1-120天)传递。对于经皮给药，试剂可以以0.001mg/ml 至30mg/ml的剂量在1天和90天之间的期间内施用。在另一实施方案中， 类似的剂量范围可以用于作为来自上述具体分类的化合物实例的西罗莫 司及其类似物和衍生物、放线菌素D及其类似物和衍生物、cervistatin及 其类似物和衍生物17-β-雌二醇及其类似物和衍生物、地塞米松及其类似 物和衍生物、和多柔比星及其类似物和衍生物。在还有另一实施方案中， 治疗剂如紫杉醇可以放置在体腔或肿瘤切除位点的适当位置。为了施用于 肿瘤切除位点，紫杉醇或其它细胞周期抑制剂或微管稳定剂可以以缓释形 式传递，在所选时间期间内(例如1-150天)传递0.01mg/cm2至20mg/cm2 mg/m2(优选0.01mg/cm2至10.0mg/cm2)。
在另一个实施例中，在进行球囊血管成形术的患者动脉中插入套管， 所述动脉将要插入导管(例如股骨的)和将倒入导线和球囊动脉成形术导 管。套管在整个操作过程中保持在适当位置，经常导致对穿刺位点的损伤。 在去除球囊血管成形术的硬件后，将针插入穿过皮肤至导管插入术位点， 治疗剂(例如浸渍在缓释聚合物中的紫杉醇)或单独聚合物可以以圆周的 方式渗透通过针或导管直接到导管插入术位点周围。这可以在任何动脉、 静脉、或移植物周围进行，但是该干预的理想maydidate包括要求动脉和 静脉导管插入术的操作。
通过举例说明的方式而不是限制的方式提供下列实施例。
                        实施例
实施例1
聚合物MEPEG750-PDLLA-2080聚合物的合成
为了合成MePEG750-PDLLA-2080聚合物，在500RB烧瓶中称量40g MePEG(分子量＝750；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，在称量皿中称量160 g D，L-丙交酯(PURASORB，PURAC，Lincolnshire，IL)。室温下真空干燥两 种试剂过夜。然后将600mg 2-乙基-己酸亚锡催化剂(Sigma)加入含有 MePEG和磁力搅拌棒的RB烧瓶。烧瓶用N2(无氧)吹洗5分钟，用玻 璃塞盖好，放在油浴(保持在135℃)中，将磁力搅拌器逐渐调节至设置 6(Corning)。在30分钟后，从油浴中取出烧瓶并在水浴中冷却至室温。 将D，L-丙交酯加入烧瓶，然后用无氧N2吹洗15分钟，盖好烧瓶，再次放 置在油浴(135℃)中。将磁力搅拌器调节至设置3，允许聚合反应持续至 少五(5)小时。从油浴中取出烧瓶，将熔化的聚合物倒入玻璃容器中并 允许在室温下冷却。
实施例2
MEPEG750-PDLLA-2080的纯化
如实施例概述制备MePEG750-PDLLA-2080，然后将75g MePEG750-PDLLA-2080溶解在250ml锥形瓶中的100ml乙酸乙酯(Fisher， HPLC级)中。在搅拌下通过缓慢将溶液加入2L锥形烧瓶中的900ml异丙 醇(Caledon，HPLC级)中沉淀聚合物。搅拌溶液30分钟并使用冷却系统将 混悬液冷却至5℃。分离上清液，将沉淀转移至400ml烧杯中。将聚合物 首先在强制空气烘箱中50℃预干燥24小时以去除大部分溶剂。然后将预 干燥的聚合物转至真空烘箱(50℃)中和进一步干燥24小时，直至残留 的溶剂低于可接受的水平。将纯化的聚合物保存在2-8℃。
实施例3
将MEPEG750-PDLLA-2080涂布在PLGA(10∶90)网眼上
用异丙醇(Caledon，HPLC)洗涤大小为3×6cm2的PLGA(10∶90)网眼 并在强制空气烘箱中50℃干燥。然后将3g MePEG750-PDLLA-2080溶解 在20mL玻璃闪烁管中的15ml乙酸乙酯(20％溶液；Fisher HPLC级)中。 将紫杉醇(10.13mg)加入聚合物溶液，通过使用涡旋混合器将紫杉醇完全 溶解。通过浸入该溶液用聚合物/紫杉醇溶液涂布网眼。然后去除过量溶液 和使用电风扇干燥涂布的网眼2-3分钟。将涂布的网眼放置在PTFE皮氏 培养皿中和在通风橱中使用电风扇进一步干燥60分钟。涂布的网眼然后 转移至真空烘箱中并且在真空下室温干燥过夜。干燥的涂布网眼包装在两 片释放-衬垫(Rexam A10)之间并密封在囊袋中。
实施例4
来自网眼的紫杉醇的体外释放曲线
以与本实施例所述方式类似的方式用PLGA(50∶50，IV＝0.15dL/g)涂 布网眼样品。
释放研究
使用体外释放方法测定紫杉醇的释放曲线。通过切割样品小块对网眼 的一部分取样，称量样品(约5-7mg)，放入螺旋盖培养管(16×125mm， Kimax)。然后将磷酸盐/清蛋白缓冲液(15mL)加入培养管。将样品放在设 置为37℃的恒温箱(VWR，Model 1380 Forced Air Oven)中的旋转盘[30rpm， 20斜度](Fisher，Plate)上。在特定温育期后，从恒温箱中取出培养管，使 用移液管将缓冲液转移至第二个培养管，将15mL磷酸盐/清蛋白缓冲液 加入原来的网眼样品管，将培养管返回至恒温箱中的旋转盘。在开始24 小时期间交换缓冲液3次，接下来4天每天交换，然后在周一，周三和周 五交换直至释放研究完成。
从释放缓冲液中提取紫杉醇
将二氯甲烷(1mL)加入14ml含有紫杉醇的缓冲液。用手剧烈振荡管 10秒，然后放置在管旋转器(Thermolyne Labquake Shaker)上15分钟。 将样品在1500rpm下离心10分钟。从培养管中取出上清缓冲液，然后将 样品放在45℃的加热块(Pierce，ReactiTherm/ReactiVap)上。使用氮气流干 燥样品。盖好含有干燥样品的培养管并放在-20℃的冷藏箱中直至可以进行 样品的HPLC分析。
通过HPLC测定紫杉醇含量
将乙腈/水溶液[50∶50]加入(1mL)含有干燥提取物的培养管。在涡旋器 (XXX)上涡旋样品60秒。将样品在1500rpm下离心15分钟。将500μL 上清液转移至Agilent HPLC自动取样器小瓶中。用于测定紫杉醇含量的色 谱条件是：溶剂：水/ACN 47∶53，柱：Hypersil ODS 125×4mm，5μm(Agilent) 流速：1mL/min，UV检测@232nm，梯度：恒溶剂，运行时间：5分钟， 注射体积：10μL。将使用紫杉醇和7-表紫杉醇的外部校准曲线用于定量 提取物中的紫杉醇。将来自样品的紫杉醇的释放曲线绘制成对时间的紫杉 醇释放百分比。
实施例5
含有紫杉醇的网眼对大鼠球囊损伤颈动脉模型中内膜增生的评估
将大鼠球囊损伤颈动脉模型用于证明含有紫杉醇的网眼系统对置换 14天后内膜增生的发展的功效。
对照组
用氧气中1.5％的氟烷麻醉重400-500g的Wistar大鼠，暴露左外颈动 脉。将2个法国Fogarty球囊栓子切除术导管(Baxter，Irvine，CA)通过动脉 切开术推入外颈动脉至左颈总动脉至主动脉。用足够的盐水膨胀球囊以产 生轻微抗力(约0.02ml)和用扭转运动将其退出至颈动脉杈。然后将球囊 缩小，再重复该过程两次。该技术产生动脉壁膨胀和内皮剥露。在取出套 管后连接外颈动脉。未损伤右颈总动脉并用作对照。
局部血管周紫杉醇治疗
在左颈总动脉损伤后即刻，暴露1cm长的动脉远端片段，用1×1cm 含有紫杉醇的网眼治疗。然后闭合伤口和保养动物14天。
组织学和免疫组织化学
在处死时，用二氧化碳使动物安乐死，在100mmHg下压力灌注10％ 磷酸盐缓冲甲醛15分钟。收获两个颈动脉并放置在固定剂中过夜。处理 固定的动脉并包埋在石蜡中。在受损害的左颈动脉的移植区域内部和外部 和以对应的水平在对照右颈动脉中每2mm切割一系列3μm厚的横截面。 横截面用Mayer′s苏木精-和-曙红染色细胞计数和用Movat′s五色 (pentachrome)染色剂染色进行形态测定法分析和胞外基质组成评估。
结果
从图3-5中，明显的是紫杉醇网眼制剂的血管周传递导致内膜增生的 显著减少。
实施例6
含有紫杉醇的网眼对羊颈动脉旁路移植物模型中内膜增生发展的评估 膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)是最常见的用于修复血管移植物的材料，但 是这些移植物中的大部分随时间失效，通常是因为由于内膜增生发展导致 的远端吻合位点的狭窄。
本研究的目的是评估在使用生物可降解的、生物可吸收的网眼以后内 膜增生形成的程度，所述网眼含有紫杉醇并且放置在ePTFE远端吻合位点 处。紫杉醇是抑制内膜增生发展中重要的过程的药物，不限制地包括抑制 平滑肌细胞增殖、细胞迁移和基质沉积。
通过锐器解剖法暴露麻醉的羊的左和右颈动脉。从一个颈动脉至另一 个颈动脉形成通道以容纳ePTFE移植物。将ePTFE移植物打孔并修整为 适当长度和构型。使用标准血管技术，用运转的6-0聚丙烯缝合线端侧 (end-to-side)吻合。移植物和天然脉管之间的接合角度是大约45°。植入 的移植物的长度范围为9.5-15cm(平均11cm)。移植物植入构型在图6 中阐明。
以下列剂量和动物试验组将紫杉醇结合到2cm×5cm PLG网眼中： 组1，0mg；组2，0.6mg；组3，1.8mg；和组4，3.0mg。将网眼放置 在吻合位点移植物的远端末端。为了放置网眼，将长边拉到动脉下并上绕 至移植物远端末端的任何一侧。网眼的顶部边缘用一根缝合线在移植物的 任何一侧缝合在一起以使在圆周方向不留下间隙。一根缝合线放在近端末 端和另一根缝合线放在网眼的远端末端，缝合至邻近的结缔组织以防止网 眼从吻合处滑开(参见图6)。在各层中用运转的可吸收缝合线闭合外科手 术位点。根据需要在外科手术后施用标准的抗生素和镇痛药数日。
在移植物植入后大约56天，麻醉动物。注射造影介质并进行远端移植 物和远端吻合处的动脉的血管造影。在安乐死之前即刻，动物接受肝素(150 U/kg，IV)，在安乐死之后即刻，将ePTFE移植物原位用乳酸化的Ringer 溶液漂洗，并用10％中性缓冲的福尔马林(NBF)原位灌注固定。整体切割 样品并允许在组织学处理之前在10％NBF中浸没固定至少24小时。
参考ePTFE移植物构型对应的横截面位置将固定的样品修整和准确地 绘制。切片的方案在图7中阐明。在移植物的远端末端切割总共9个切片： 两个切片与吻合任何一侧的动脉垂直(A1和A5)，一个与通过吻合的“趾 (toe)”的动脉垂直(A2)，一个和两个切片通过与“趾”相邻的吻合的 底部(A3和A4)，三个切片与移植物在其远端末端垂直，一个通过移植 物中心。以大约3mm的间隔切割相邻部分。将样品石蜡包埋、横切，制 备四组切片，两组用苏木精和曙红(H&E)染色，一组各自用Masson′s三 色(trichrome)和Verhoeff Van Gieson(VVG)染色。因为它们显示组织细 胞结构(H&E)、胶原蛋白、平滑肌和血纤蛋白(Masson′s三色)和弹性蛋 白(VVG)的能力，选择这些染料。
形态学测定分析：
形态学测定分析系统由Olympus BX40显微镜、Optronics图像传感器 DEI-750、Sony HR Trinitron监视器和装备有用于Windows的Media Cybernetics Image-Pro Plus软件3.0版的PC计算机组成。数字图像被产生、 标记和按照适用的BioDevelopment Associates SOP存贮。关于结果，应用 下列定义：近端-朝向心脏；远端-远离心脏；吻合将移植物与天然血 管外科连接；吻合的“趾”-移植物和血管以钝角相遇处；吻合的“跟(heel)” -移植物和血管以锐角相遇处；吻合的“底部”-趾和跟之间的区域；狭 窄-移植物或血管腔变窄；腔表面上新内膜-增生性损伤，其特征在于增殖 的平滑肌细胞(SMC)；腔表面上的假内膜损伤，由年老的血栓组成，不进 行典型的通过SMC增殖的重组。
组织学横截面的形态学测量包括新内膜面积(IA)，最大新内膜厚度 (MIT)，腔面积(LA)，和移植物内部面积(GA)。GA＝IA+LA。移植物内 部的面积是对照测量，针对其测定狭窄(狭窄百分比100*IA/GA)。在通 过吻合底部的不对称切片中，移植物切片不完全，仅测量MIT。
在切片A2(垂直天然血管切割的“趾”切片)和切片A6、A7和A8 (在移植物远端末端与其垂直切割的首先三个完全的移植物切片)(参见 图7)上进行形态学测量分析。使用单侧t-检验比较组结果。紫杉醇网眼 组各自与零剂量网眼组比较。组形态测量数据的概括表示在表1-3中显示。 所有紫杉醇组中所有切片中所有参数的组平均值小于来自零剂量对照的 对应数据。
在形态测量分析中包括表示永久性或半永久性腔阻塞和由此在功能上 有助于减少血流的腔内损伤。分析中包括新内膜(特征在于增殖的SMC 的增生性损伤)和假内膜(年老的附着血栓，未进行典型的通过SMC迁 移和增殖的重组)，而没有包括新鲜的血栓。在报导形态学测量数据中， 在新内膜和假内膜之间没有区别，因为两者都表示狭窄损伤。
组1(对照)切片2(“趾”切片)中的MIT是0.82±0.29mm(组平 均值±SD)。低、中和高剂量紫杉醇组的值分别为0.78±0.30mm，0.59± 0.14mm，和0.54±0.23mm(低于对照5％，28％，和34％)，但是这些差 别在95％的置信区间(p＞0.05)不是统计学显著的。对照中切片6(与远端 吻合相邻的移植物的第一个完整横截面)中的MIT是1.31±0.82mm。低、 中和高剂量紫杉醇组在切片6中分别具有0.38±0.12mm，0.31±0.29mm， 和0.34±0.20mm的MIT。在组1，2和3中MIT的降低是统计学显著的 (p≤0.05)。在切片7和8(在切片6后约3mm和6mm)中，对照中的 MIT分别为0.95±0.67mm和0.89±0.64mm。尽管所有紫杉醇组中切片7 和8的MIT大约比对照小70％，仅两个值，切片7组3和切片8组4是 统计学显著的(p≤0.05)。
对照组的IA在切片6，7，和8中分别是7.41±5.12mm，6.28±4.31mm 和5.57±4.62mm。在紫杉醇组中，IA减小约70-80％。组3和4中的切片 6和组2，3和4中的切片7的IA的减小是统计学显著的(p≤0.05)。
在对照组中切片6中由于新内膜导致的狭窄百分比是28.4±19.5 mm2。如对于其它参数的情形，在离吻合移植物内3mm和6mm的位点 狭窄未显著减少。同样，紫杉醇对减少狭窄的作用类似于对IA的作用， 狭窄减少约70-80％，9个值中7个值显著低于对照(p≤0.05)。
似乎未显示显著的紫杉醇对有助于狭窄的人损伤(新内膜和/或假内 膜)的剂量效应。图8-10清楚地阐明了这一点。显示狭窄在中紫杉醇剂量 下比低剂量下稍微更多地减少狭窄，但是在高剂量下没有进一步的功效增 加。
本研究中由于早期移植物闭塞导致的磨损率在开始比期望的大。磨损 率似乎具有剂量依赖性，这得到组织病理学的支持。在最低的紫杉醇剂量 (0.6mg)下，在移植物远端末端存在导致腔变窄的损伤的明显和显著减 少。该作用不随着增加的剂量而显著增加，提示在抑制狭窄的功效方面低 剂量获得接近最大的反应。在检测的剂量范围内紫杉醇的抑制作用不影响 吻合的机械完整性(无渗漏的证据)。腔内内皮愈合不受紫杉醇影响。最 后，在检测剂量下的紫杉醇对于天然动脉壁是非毒性的。因此，本研究的 结果提示低剂量和中剂量代表功效和安全性的有效临床范围。
               紫杉醇对内膜增生的作用，结果概述
                 表1.最大内膜厚度的变化百分比    组    剂量   动物数量1    移植物“趾”       切片2   移植物切   片6  移植物切  片7  移植物切  片8     1     0     5     NA     NA   NA   NA     2     0.6     4     -5％     -71％2   -65％   -59％     3     1.8     4     -28％     -77％2   -71％2   -63％     4     3.0     3     -34％     -74％2   -69％   -83％2
                              表2.内膜面积的变化百分比    组    剂量    动物数量1   移植物“趾”     切片2   移植物切   片6   移植物切   片7   移植物切   片8     1      0     5     NA     NA    NA      NA     2      0.6     4     NA     -62％    -67％2      -77％     3      1.8     4     NA     -85％2    -85％2      -76％     4      3.0     3     NA     -82％2    -80％2      -86％
                               表3.狭窄％变化百分比    组    剂量   动物数量1    移植物“趾”       切片2   移植物切   片6   移植物切   片7   移植物切   片8     1      0     5     NA     NA    NA    NA     2      0.6     4     NA     -59％    -66％2    -75％2     3      1.8     4     NA     -84％2    -85％2    -75％2     4      3.0     3     NA     -81％2    -79％2    -86％
1“动物数量”＝在研究终点时的数量。在研究终点之前移植物闭塞的动物被排除在分 析之外。
2在95％置信区间(p≤0.05)变化统计学显著。
在本说明书中参考的和/或在申请数据表中列举的所有以上美国专利、 美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利 出版物通过参考完整地结合于此。
从前面应当理解尽管为了举例说明在本文中已经描述了本发明的具体 实施方案，在不背离本发明的精神和范围下可以进行各种改进。因此，除 了后附权利要求以外本发明不受限制。