作为HSP90抑制剂和HSP70诱导剂的具有经修饰醚基的联苯酰胺
阅读：44发布：2021-11-28
专利汇可以提供作为HSP90抑制剂和HSP70诱导剂的具有经修饰醚基的联苯酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供式(I)化合物，其中：n、X2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6及R6'如本文所定义。还提供了具有所述化合物的药物组合物。在一些方面，这些化合物可以用于 治疗 疾病 ，包括糖尿病性周围神经病或癌症。，下面是作为HSP90抑制剂和HSP70诱导剂的具有经修饰醚基的联苯酰胺专利的具体信息内容。
1.一种下式化合物，
其中：
原子1与原子2之间的键是单键或双键；
X2是-CH2-或-O-；
R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
每个R5和R5'各自独立地为氢、羟基或烷基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；以及
n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'各自被独立地选择；或一种下式化合物：
其中：
R7是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
R8是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；
R9是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；以及
Y1和Y2各自独立地为氢或羟基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式I中的原子1与原子2之间的键是单键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中式I中的原子1与原子2之间的键是双键。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X2是-CH2-。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X2是-O-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是羟基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3'是氢。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3'是羟基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是羟基。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4是苯甲氧基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4'是氢。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4'是羟基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4'是苯甲氧基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R5是羟基。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R5是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R5是芳烷氧基(C≤12)。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R5是苯甲氧基、1-(2-萘基)甲氧基、2-甲基苯基甲氧基、4-甲基苯基甲氧基或4-叔丁基苯基甲氧基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中R5是被取代的芳烷氧基(C≤12)。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R5是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、
4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。
25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R5是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R5是叔丁基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5'是氢。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5'是羟基。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R5'是芳烷氧基(C≤12)。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R5'是苯甲氧基、1-(2-萘基)甲氧基、2-甲基苯基甲氧基、4-甲基苯基甲氧基或4-叔丁基苯基甲氧基。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中R5'是被取代的芳烷氧基(C≤12)。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R5'是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。
34.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R5'是叔丁基。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中R6是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R6是甲基。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R6'是氢。
40.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R6'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R6'是甲基。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中n是0。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中n是1。
44.根据权利要求1所述的化合物，其中式II中的原子1与原子2之间的键是单键。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中式II中的原子1与原子2之间的键是双键。
46.根据权利要求1、44及45中任一项所述的化合物，其中Y1是氢。
47.根据权利要求1、44及45中任一项所述的化合物，其中Y1是羟基。
48.根据权利要求1及44至47中任一项所述的化合物，其中Y2是氢。
49.根据权利要求1及44至47中任一项所述的化合物，其中Y2是羟基。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是烷基(C≤12)。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R8是甲基。
52.根据权利要求1及44至51中任一项所述的化合物，其中R9是烷基(C≤12)。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R9是甲基。
54.根据权利要求1及44至53中任一项所述的化合物，其中R7是芳烷基(C≤12)或被取代的芳烷基(C≤12)。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R7是芳烷基(C≤12)。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R7是苯甲基。
57.根据权利要求54所述的化合物，其中R7是被取代的芳烷基(C≤12)。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中R7是4-氯苯基甲基、2-溴苯基甲基或2-甲氧基苯基甲基。
59.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中所述化合物另外定义为：
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求1及44至58中任一项所述的化合物，其中所述化合物另外定义为：
或其药学上可接受的盐。
61.一种下式化合物，
其中：
原子1与原子2之间的键是单键或双键；
X1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
X2是-CH2-或-O-；
R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
R2是氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；
R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)、被取代的芳烷氧基(C≤12)、被取代的杂芳氧基(C≤12)或被取代的杂芳烷氧基(C≤12)；
R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；以及
n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'被独立地选择；
或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键或双键；
X2是-CH2-或-O-；
R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)、被取代的芳烷氧基(C≤12)、被取代的杂芳氧基(C≤12)或被取代的杂芳烷氧基(C≤12)；
R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；以及
n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'被独立地选择；
或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求61或权利要求62所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键或双键；
X2是-CH2-或-O-；
R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)、被取代的芳烷氧基(C≤12)、被取代的杂芳氧基(C≤12)或被取代的杂芳烷氧基(C≤12)；
R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；以及
n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'被独立地选择；
或其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求61所述的化合物，其中X1是被取代的芳基(C≤12)。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中X1是3-氟苯基。
66.根据权利要求61、64及65中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
67.根据权利要求61、62、及64至66中任一项所述的化合物，其中R1是酰基(C≤12)。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中R1是乙酰基。
69.根据权利要求61至68中任一项所述的化合物，其中原子1与原子2之间的键是单键。
70.根据权利要求61至68中任一项所述的化合物，其中原子1与原子2之间的键是双键。
71.根据权利要求61至70中任一项所述的化合物，其中X2是-CH2-。
72.根据权利要求61至70中任一项所述的化合物，其中X2是-O-。
73.根据权利要求61至72中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
74.根据权利要求61至72中任一项所述的化合物，其中R3是羟基。
75.根据权利要求61至74中任一项所述的化合物，其中R3'是氢。
76.根据权利要求61至74中任一项所述的化合物，其中R3'是羟基。
77.根据权利要求61至76中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
78.根据权利要求61至76中任一项所述的化合物，其中R4是羟基。
79.根据权利要求61至76中任一项所述的化合物，其中R4是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中R4是苯甲氧基。
81.根据权利要求61至80中任一项所述的化合物，其中R4'是氢。
82.根据权利要求61至80中任一项所述的化合物，其中R4'是羟基。
83.根据权利要求61至80中任一项所述的化合物，其中R4'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中R4'是苯甲氧基。
85.根据权利要求61至84中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
86.根据权利要求61至84中任一项所述的化合物，其中R5是羟基。
87.根据权利要求61至84中任一项所述的化合物，其中R5是被取代的芳烷氧基(C≤12)。
88.根据权利要求87所述的化合物，其中R5是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、
4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。
89.根据权利要求61至63及64至88中任一项所述的化合物，其中R5'是氢。
90.根据权利要求61至63及64至88中任一项所述的化合物，其中R5'是羟基。
91.根据权利要求61至63及64至88中任一项所述的化合物，其中R5'是被取代的芳烷氧
基(C≤12)。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中R5'是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。
93.根据权利要求61至92中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
94.根据权利要求61至92中任一项所述的化合物，其中R6是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
95.根据权利要求94所述的化合物，其中R6是甲基。
96.根据权利要求61至95中任一项所述的化合物，其中R6'是氢。
97.根据权利要求61至95中任一项所述的化合物，其中R6'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中R6'是甲基。
99.根据权利要求61至98中任一项所述的化合物，其中n是0。
100.根据权利要求61至98中任一项所述的化合物，其中n是1。
101.根据权利要求61至100中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
或其药学上可接受的盐。
102.一种下式化合物，
或其药学上可接受的盐。
103.一种下式化合物，
其中：
原子1与原子2之间的键是单键或双键；
X1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
X2是-CH2-或-O-；
R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
R2是氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；
R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
各R5及R5'各自独立地为氢、羟基；或下式基团：
其中：
R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；以及
x是0、1、2、3或4；
R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；以及
n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'被独立地选择；
或其药学上可接受的盐。
104.根据权利要求103所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键或双键；
X2是-CH2-或-O-；
R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
各R5及R5'各自独立地为氢、羟基；或下式基团：
其中：
R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；以及
x是0、1、2、3或4；
R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；以及
n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'被独立地选择；
或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求103或权利要求104所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义
为：
其中：
原子1与原子2之间的键是单键或双键；
X2是-CH2-或-O-；
R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；以及
R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；以及
x是0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
106.根据权利要求103所述的化合物，其中X1是被取代的芳基(C≤12)。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中X1是3-氟苯基。
108.根据权利要求103、106及107中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
109.根据权利要求103、104及106至108中任一项所述的化合物，其中R1是酰基(C≤12)。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中R1是乙酰基。
111.根据权利要求103至110中任一项所述的化合物，其中原子1与原子2之间的键是单
键。
112.根据权利要求103至110中任一项所述的化合物，其中原子1与原子2之间的键是双
键。
113.根据权利要求103至112中任一项所述的化合物，其中X2是-CH2-。
114.根据权利要求103至112中任一项所述的化合物，其中X2是-O-。
115.根据权利要求103至114中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
116.根据权利要求103至114中任一项所述的化合物，其中R3是羟基。
117.根据权利要求103至116中任一项所述的化合物，其中R3'是氢。
118.根据权利要求103至116中任一项所述的化合物，其中R3'是羟基。
119.根据权利要求103至118中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
120.根据权利要求103至118中任一项所述的化合物，其中R4是羟基。
121.根据权利要求103至118中任一项所述的化合物，其中R4是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
122.根据权利要求121所述的化合物，其中R4是苯甲氧基。
123.根据权利要求103至122中任一项所述的化合物，其中R4'是氢。
124.根据权利要求103至122中任一项所述的化合物，其中R4'是羟基。
125.根据权利要求103至122中任一项所述的化合物，其中R4'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。
126.根据权利要求125所述的化合物，其中R4'是苯甲氧基。
127.根据权利要求103、104及106至126中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
128.根据权利要求103、104及106至126中任一项所述的化合物，其中R5是羟基。
129.根据权利要求103、104及106至126中任一项所述的化合物，其中R5是：
其中：
R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；以及
x是0、1、2、3或4。
130.根据权利要求129所述的化合物，其中R10是卤基。
131.根据权利要求130所述的化合物，其中R10是氟、氯或溴。
132.根据权利要求129所述的化合物，其中R10是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。
133.根据权利要求132所述的化合物，其中R10是烷基(C≤8)。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中R10是甲基。
135.根据权利要求132所述的化合物，其中R10是被取代的烷基(C≤8)。
136.根据权利要求135所述的化合物，其中R10是三氟甲基。
137.根据权利要求129所述的化合物，其中R10是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。
138.根据权利要求132所述的化合物，其中R10是烷氧基(C≤8)。
139.根据权利要求133所述的化合物，其中R10是甲氧基。
140.根据权利要求129至139中任一项所述的化合物，其中R11是卤基。
141.根据权利要求140所述的化合物，其中R11是氟、氯或溴。
142.根据权利要求129至139中任一项所述的化合物，其中R11是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。
143.根据权利要求142所述的化合物，其中R11是烷基(C≤8)。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中R11是甲基。
145.根据权利要求142所述的化合物，其中R11是被取代的烷基(C≤8)。
146.根据权利要求145所述的化合物，其中R11是三氟甲基。
147.根据权利要求129至139中任一项所述的化合物，其中R11是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。
148.根据权利要求142所述的化合物，其中R11是烷氧基(C≤8)。
149.根据权利要求143所述的化合物，其中R11是甲氧基。
150.根据权利要求129至149中任一项所述的化合物，其中x是0、1或2。
151.根据权利要求150所述的化合物，其中x是0。
152.根据权利要求150所述的化合物，其中x是1。
153.根据权利要求103、104及106至152中任一项所述的化合物，其中R5'是氢。
154.根据权利要求103、104及106至152中任一项所述的化合物，其中R5'是羟基。
155.根据权利要求103、104及106至152中任一项所述的化合物，其中R5是：
其中：
R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；以及
x是0、1、2、3或4。
156.根据权利要求155所述的化合物，其中R10是卤基。
157.根据权利要求156所述的化合物，其中R10是氟、氯或溴。
158.根据权利要求155所述的化合物，其中R10是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。
159.根据权利要求158所述的化合物，其中R10是烷基(C≤8)。
160.根据权利要求159所述的化合物，其中R10是甲基。
161.根据权利要求158所述的化合物，其中R10是被取代的烷基(C≤8)。
162.根据权利要求161所述的化合物，其中R10是三氟甲基。
163.根据权利要求155所述的化合物，其中R10是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。
164.根据权利要求158所述的化合物，其中R10是烷氧基(C≤8)。
165.根据权利要求159所述的化合物，其中R10是甲氧基。
166.根据权利要求155至165中任一项所述的化合物，其中R11是卤基。
167.根据权利要求166所述的化合物，其中R11是氟、氯或溴。
168.根据权利要求155至165中任一项所述的化合物，其中R11是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。
169.根据权利要求168所述的化合物，其中R11是烷基(C≤8)。
170.根据权利要求169所述的化合物，其中R11是甲基。
171.根据权利要求168所述的化合物，其中R11是被取代的烷基(C≤8)。
172.根据权利要求171所述的化合物，其中R11是三氟甲基。
173.根据权利要求155至165中任一项所述的化合物，其中R11是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。
174.根据权利要求168所述的化合物，其中R11是烷氧基(C≤8)。
175.根据权利要求169所述的化合物，其中R11是甲氧基。
176.根据权利要求155至175中任一项所述的化合物，其中x是0、1或2。
177.根据权利要求176所述的化合物，其中x是0。
178.根据权利要求176所述的化合物，其中x是1。
179.根据权利要求103至178中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
180.根据权利要求103至178中任一项所述的化合物，其中R6是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
181.根据权利要求180所述的化合物，其中R6是甲基。
182.根据权利要求103至181中任一项所述的化合物，其中R6'是氢。
183.根据权利要求103至181中任一项所述的化合物，其中R6'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。
184.根据权利要求183所述的化合物，其中R6'是甲基。
185.根据权利要求103至184中任一项所述的化合物，其中n是0。
186.根据权利要求103至184中任一项所述的化合物，其中n是1。
187.根据权利要求103至186中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义
为：
或其药学上可接受的盐。
188.一种药物组合物，其包含：
(A)根据权利要求1至187中任一项所述的化合物；以及
(B)药学上可接受的载剂。
189.根据权利要求188所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于以下方式
施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部、经粘膜、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经表面、经颊、透皮、经阴道、以乳霜形式、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注。
190.根据权利要求189所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于经口、动脉内或静脉内施用。
191.根据权利要求188至190中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制
为单位剂量。
192.一种治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效
量的根据权利要求1至191中任一项所述的化合物或组合物。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述疾病或病症是神经病症。
194.根据权利要求192所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病或其并发症。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病并发症。
196.根据权利要求195所述的方法，其中所述糖尿病并发症是神经病变、肾病变、视网膜病变或血管病变。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述糖尿病并发症是神经病变。
198.根据权利要求192及194至197中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿
病性周围神经病。
199.根据权利要求192所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
200.根据权利要求192至199中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症与Hsp70蛋白
质的误调控有关。
201.根据权利要求192至199中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症与Hsp90蛋白
质的误调控有关。
202.根据权利要求192至200中任一项所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
203.根据权利要求202所述的方法，其中所述患者是人类。
204.根据权利要求192至203中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物一
次。
205.根据权利要求192至203中任一项所述的方法，其中向患者施用所述化合物两次或
更多次。
206.一种诱导Hsp70蛋白质表达的方法，所述方法包括使所述蛋白质与足以诱导所述
Hsp70蛋白质表达的有效量的根据权利要求1至191中任一项所述的化合物或组合物接触。
207.根据权利要求206所述的方法，其中所述蛋白质在体外被接触。
208.根据权利要求206所述的方法，其中所述蛋白质在体内被接触。
209.根据权利要求206至208中任一项所述的方法，其中所述有效量的化合物或组合物
足以有效地以至少50％使所述Hsp70蛋白质的表达被诱导。
210.根据权利要求209所述的方法，其中所述Hsp70蛋白质的表达以高于100％被诱导。
211.根据权利要求206至210中任一项所述的方法，其中所述Hsp70蛋白质表达的诱导
足以治疗疾病或病症。
212.根据权利要求211所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病。
213.根据权利要求212所述的方法，其中所述神经退化性疾病与蛋白质错误折叠、脱髓鞘、炎症及神经病变有关。
214.根据权利要求213所述的方法，其中所述神经退化性疾病是糖尿病性周围神经病。
215.根据权利要求206至213中任一项所述的方法，其中Hsp70蛋白质表达的所述诱导
引起对一或多种下游产物的表达的调节。
216.根据权利要求206至215中任一项所述的方法，其中Hsp70蛋白质表达的所述诱导
引起对一或多种下游产物的活性的调节。
217.一种抑制Hsp90蛋白质的方法，所述方法包括使所述蛋白质与足以抑制所述Hsp90
蛋白质的活性的有效量的根据权利要求1至191中任一项所述的化合物或组合物接触。
218.根据权利要求217所述的方法，其中所述蛋白质在体外被接触。
219.根据权利要求217所述的方法，其中所述蛋白质在体内被接触。
220.根据权利要求217至219中任一项所述的方法，其中所述有效量的化合物或组合物
足以有效地以至少50％使所述Hsp90蛋白质的表达被抑制。
221.根据权利要求220所述的方法，其中所述Hsp90蛋白质的表达以高于75％被抑制。
222.根据权利要求217至221中任一项所述的方法，其中Hsp90蛋白质表达的所述抑制
足以治疗疾病或病症。
223.根据权利要求222所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症或过度增生性病症。
224.根据权利要求222所述的方法，其中所述疾病或病症与高增殖性细胞有关。
225.根据权利要求217至224中任一项所述的方法，其中Hsp90蛋白质表达的所述抑制
引起对一或多种下游产物的表达的调节。
226.根据权利要求217至225中任一项所述的方法，其中Hsp90蛋白质表达的所述抑制
引起对一或多种下游产物的活性的调节。
作为HSP90抑制剂和HSP70诱导剂的具有经修饰醚基的联苯
酰胺
[0001] 本申请要求2014年6月24日申请的美国临时申请62/016,473的权益，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
[0002] 本发明是依据美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA109265、DK095911及NS075311在政府支持下提出。政府在本发明中享有一定权利。
技术领域
背景技术
[0004] 据Neckers和同事报导，DNA旋转酶抑制剂新生霉素(novobiocin)及相关天然产物以低亲和力(IC50为约700μM)结合至Hsp90的C末端核苷酸结合袋(Marcu等人,2000)。对新生霉素，包括对香豆素骨架及苯甲酰胺侧链的后续修饰产生抑制活性增加的若干化合物(Zhao等人,2014；Shelton等人,2009；Cohen等人,2012；Burlison等人,2008；Burlison和Blagg,2006；Burlison等人,2006；Donnelly等人,2008；Yu等人,2005a)。先前的研究显示，新生霉素的香豆素核可以被联苯核替换(Kusuma等人,2012)。最初联苯类似物含有诺维糖(noviose)糖部分，但这一糖基的合成相当复杂，需要多达10个步骤才能获得(Yu等人,
2005b；Beaver等人,2008；Zhao等人,2011)。因此，替换此基团而不牺牲活性或其它药理学特性具有较大商业价值。一般而言，因为新生霉素化合物的生物活性型态不同，可以用这些化合物治疗或预防的潜在疾病和病症多种多样并且出于制造和供应链相关考虑，新颖新生霉素化合物的开发不断引起关注。
2005b；Beaver等人,2008；Zhao等人,2011)。因此，替换此基团而不牺牲活性或其它药理学特性具有较大商业价值。一般而言，因为新生霉素化合物的生物活性型态不同，可以用这些化合物治疗或预防的潜在疾病和病症多种多样并且出于制造和供应链相关考虑，新颖新生霉素化合物的开发不断引起关注。
发明内容
[0005] 本披露提供具有治疗特性的具有经修饰醚基的联苯Hsp90抑制剂、其药物组合物、其制造方法及其使用方法。
[0006] 在一些方面，本披露提供下式化合物：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0010] X2是-CH2-或-O-；
[0011] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0012] 每个R5和R5'各自独立地为氢、羟基或烷基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
[0013] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；及
[0014] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'各自独立地选择；
[0015] 或其药学上可接受的盐。
[0016] 在另一方面，本披露提供下式化合物：
[0017]
[0018] 其中：
[0019] R7是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
[0020] R8是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；
[0021] R9是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0022] Y1和Y2各自独立地为氢或羟基；
[0023] 或其药学上可接受的盐。
[0024] 在一些实施例中，式I中的原子1与原子2之间的键是单键。在其它实施例中，式I中的原子1与原子2之间的键是双键。在一些实施例中，X2是-CH2-。在其它实施例中，X2是-O-。
[0025] 在一些实施例中，R3是氢。在其它实施例中，R3是羟基。在一些实施例中，R3'是氢。在其它实施例中，R3'是羟基。在一些实施例中，R4是氢。在其它实施例中，R4是羟基。在其它实施例中，R4是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R4是苯甲氧基。
在一些实施例中，R4'是氢。在其它实施例中，R4'是羟基。在其它实施例中，R4'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R4'是苯甲氧基。
在一些实施例中，R4'是氢。在其它实施例中，R4'是羟基。在其它实施例中，R4'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R4'是苯甲氧基。
[0026] 在一些实施例中，R5是氢。在其它实施例中，R5是羟基。在其它实施例中，R5是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5是芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5是苯甲氧基、1-(2-萘基)甲氧基、2-甲基苯基甲氧基、4-甲基苯基甲氧基或4-叔丁基苯基甲氧基。在其它实施例中，R5是被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。在其它实施例中，R5是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R5是叔丁基。
[0027] 在一些实施例中，R5'是氢。在其它实施例中，R5'是羟基。在其它实施例中，R5'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5'是芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5'是苯甲氧基、1-(2-萘基)甲氧基、2-甲基苯基甲氧基、4-甲基苯基甲氧基或4-叔丁基苯基甲氧基。在其它实施例中，R5'是被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5'是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。在其它实施例中，R5'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R5'是叔丁基。
[0028] 在一些实施例中，R6是氢。在其它实施例中，R6是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R6是甲基。在一些实施例中，R6'是氢。在其它实施例中，R6'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R6'是甲基。在一些实施例中，n是0。在其它实施例中，n是1。
[0029] 在一些实施例中，式II中的原子1与原子2之间的键是单键。在其它实施例中，式II中的原子1与原子2之间的键是双键。在一些实施例中，Y1是氢。在其它实施例中，Y1是羟基。在一些实施例中，Y2是氢。在其它实施例中，Y2是羟基。
[0030] 在一些实施例中，R8是烷基(C≤12)。在一些实施例中，R8是甲基。在其它实施例中，R9是烷基(C≤12)。在一些实施例中，R9是甲基。在一些实施例中，R7是芳烷基(C≤12)或被取代的芳烷基(C≤12)。在一些实施例中，R7是芳烷基(C≤12)。在一些实施例中，R7是苯甲基。在其它实施例中，R7是被取代的芳烷基(C≤12)。在一些实施例中，R7是4-氯苯基甲基、2-溴苯基甲基或2-甲氧基苯基甲基。
[0031] 在一些实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0032]
[0033]
[0034]
[0035]
[0036]
[0037] 或其药学上可接受的盐。
[0038] 在其它实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0039]
[0040] 或其药学上可接受的盐。
[0041] 在又一方面，本披露提供下式化合物：
[0042]
[0043] 其中：
[0044] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0045] X1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
[0046] X2是-CH2-或-O-；
[0047] R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
[0048] R2是氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；
[0049] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0050] 每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)、被取代的芳烷氧基(C≤12)、被取代的杂芳氧基(C≤12)或被取代的杂芳烷氧基(C≤12)；
[0051] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；及
[0052] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'是独立地选择；
[0053] 或其药学上可接受的盐。
[0054] 在一些实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0055]
[0056] 其中：
[0057] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0058] X2是-CH2-或-O-；
[0059] R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
[0060] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0061] 每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)、被取代的芳烷氧基(C≤12)、被取代的杂芳氧基(C≤12)或被取代的杂芳烷氧基(C≤12)；
[0062] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；及
[0063] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'是独立地选择；
[0064] 或其药学上可接受的盐。
[0065] 在一些实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0066]
[0067] 其中：
[0068] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0069] X2是-CH2-或-O-；
[0070] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0071] 每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基、杂芳氧基(C≤12)、杂芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)、被取代的芳烷氧基(C≤12)、被取代的杂芳氧基(C≤12)或被取代的杂芳烷氧基(C≤12)；
[0072] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；及
[0073] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'是独立地选择；
[0074] 或其药学上可接受的盐。
[0075] 在一些实施例中，X1是被取代的芳基(C≤12)。在一些实施例中，X1是3-氟苯基。在一些实施例中，R2是氢。在一些实施例中，R1是酰基(C≤12)。在一些实施例中，R1是乙酰基。在一些实施例中，原子1与原子2之间的键是单键。在其它实施例中，原子1与原子2之间的键是双键。
[0076] 在一些实施例中，X2是-CH2-。在其它实施例中，X2是-O-。在一些实施例中，R3是氢。在其它实施例中，R3是羟基。在一些实施例中，R3'是氢。在其它实施例中，R3'是羟基。
[0077] 在一些实施例中，R4是氢。在其它实施例中，R4是羟基。在其它实施例中，R4是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R4是苯甲氧基。在一些实施例中，R4'是氢。在其它实施例中，R4'是羟基。在其它实施例中，R4'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R4'是苯甲氧基。
[0078] 在一些实施例中，R5是氢。在其它实施例中，R5是羟基。在其它实施例中，R5是被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。
[0079] 在一些实施例中，R5'是氢。在其它实施例中，R5'是羟基。在其它实施例中，R5'是被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R5'是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。
[0080] 在一些实施例中，R6是氢。在其它实施例中，R6是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R6是甲基。在一些实施例中，R6'是氢。在其它实施例中，R6'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R6'是甲基。在一些实施例中，n是0。在其它实施例中，n是1。
[0081] 在一些实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086] 或其药学上可接受的盐。
[0087] 在又一方面，本披露提供下式化合物：
[0088]
[0089]
[0090] 或其药学上可接受的盐。
[0091] 在另一方面，本披露提供下式化合物：
[0092]
[0093] 其中：
[0094] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0095] X1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
[0096] X2是-CH2-或-O-；
[0097] R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
[0098] R2是氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；
[0099] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0100] 每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基；或具有下式的基团：
[0101]
[0102] 其中：
[0103] R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
[0104] 烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0105] x是0、1、2、3或4；
[0106] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；及
[0107] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'是独立地选择；
[0108] 或其药学上可接受的盐。
[0109] 在一些实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0110]
[0111] 其中：
[0112] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0113] X2是-CH2-或-O-；
[0114] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0115] 每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基；或下式基团：
[0116]
[0117] 其中：
[0118] R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
[0119] 烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0120] x是0、1、2、3或4；
[0121] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；及
[0122] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'是独立地选择；
[0123] 或其药学上可接受的盐。
[0124] 在一些实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0125]
[0126] 其中：
[0127] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0128] X2是-CH2-或-O-；
[0129] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0130] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；及
[0131] R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
[0132] 烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0133] x是0、1、2、3或4；
[0134] 或其药学上可接受的盐。
[0135] 在一些实施例中，X1是被取代的芳基(C≤12)。在一些实施例中，X1是3-氟苯基。在一些实施例中，R2是氢。在一些实施例中，R1是酰基(C≤12)。在一些实施例中，R1是乙酰基。在一些实施例中，原子1与原子2之间的键是单键。在其它实施例中，原子1与原子2之间的键是双键。
[0136] 在一些实施例中，X2是-CH2-。在其它实施例中，X2是-O-。在一些实施例中，R3是氢。在其它实施例中，R3是羟基。在一些实施例中，R3'是氢。在其它实施例中，R3'是羟基。在一些实施例中，R4是氢。在其它实施例中，R4是羟基。在其它实施例中，R4是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R4是苯甲氧基。在一些实施例中，R4'是氢。在其它实施例中，R4'是羟基。在其它实施例中，R4'是芳烷氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)。在一些实施例中，R4'是苯甲氧基。
[0137] 在一些实施例中，R5是氢。在其它实施例中，R5是羟基。在其它实施例中，R5是：
[0138]
[0139] 其中：
[0140] R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
[0141] 烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0142] x是0、1、2、3或4。
[0143] 在一些实施例中，R10是卤基。在一些实施例中，R10是氟、氯或溴。在其它实施例中，R10是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R10是烷基(C≤8)。在其它实施例中，R10是甲基。在其它实施例中，R10是被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R10是三氟甲基。在其它实施例中，R10是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R10是烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R10是甲氧基。在一些实施例中，R11是卤基。在一些实施例中，R11是氟、氯或溴。在其它实施例中，R11是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R11是烷基(C≤8)。在一些实施例中，R11是甲基。在其它实施例中，R11是被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R11是三氟甲基。在其它实施例中，R11是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R11是烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R11是甲氧基。在一些实施例中，x是0、1或2。在一些实施例中，x是0。在其它实施例中，x是1。
[0144] 在一些实施例中，R5'是氢。在其它实施例中，R5'是羟基。在其它实施例中，R5'是：
[0145]
[0146] 其中：
[0147] R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
[0148] 烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0149] x是0、1、2、3或4。
[0150] 在一些实施例中，R10是卤基。在一些实施例中，R10是氟、氯或溴。在其它实施例中，R10是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R10是烷基(C≤8)。在其它实施例中，R10是甲基。在其它实施例中，R10是被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R10是三氟甲基。在其它实施例中，R10是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R10是烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R10是甲氧基。在一些实施例中，R11是卤基。在一些实施例中，R11是氟、氯或溴。在其它实施例中，R11是烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R11是烷基(C≤8)。在一些实施例中，R11是甲基。在其它实施例中，R11是被取代的烷基(C≤8)。在一些实施例中，R11是三氟甲基。在其它实施例中，R11是烷氧基(C≤8)或被取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R11是烷氧基(C≤8)。在一些实施例中，R11是甲氧基。在一些实施例中，x是0、1或2。在一些实施例中，x是0。在其它实施例中，x是1。
[0151] 在一些实施例中，R6是氢。在其它实施例中，R6是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R6是甲基。在一些实施例中，R6'是氢。在其它实施例中，R6'是烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R6'是甲基。在一些实施例中，n是0。在其它实施例中，n是1。
[0152] 在一些实施例中，所述化合物被进一步定义为：
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157] 或其药学上可接受的盐。
[0158] 在又另一方面，本披露提供药物组合物，其包含：
[0159] (A)本披露的化合物；及
[0160] (B)药学上可接受的载剂。
[0161] 在一些实施例中，所述药物组合物被配制用于以下方式施用：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部、经粘膜、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经表面、经颊、透皮、经阴道、以乳膏形式(in crèmes)、以脂质组合物形式、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注。在一些实施例中，所述药物组合物被配制用于经口、动脉内或静脉内施用。在一些实施例中，所述药物组合物被配制为单位剂量形式。
[0162] 在另一方面，本披露提供治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本披露的化合物或组合物。在一些实施例中，所述疾病或病症是神经病症。在其它实施例中，所述疾病或病症是糖尿病或其并发症。在一些实施例中，所述疾病或病症是糖尿病并发症。在一些实施例中，糖尿病并发症是神经病变、肾病变、视网膜病变或血管病变。在一些实施例中，糖尿病并发症神经病变。在一些实施例中，疾病或病症是糖尿病性周围神经病。在其它实施例中，所述疾病或病症是癌症。
[0163] 在一些实施例中，所述疾病或病症与Hsp70蛋白质误调控有关。在一些实施例中，所述疾病或病症与Hsp90蛋白质误调控有关。在一些实施例中，患者是哺乳动物。在一些实施例中，患者是人类。在一些实施例中，向患者施用所述化合物一次。在其它实施例中，向患者施用所述化合物两次或更多次。
[0164] 在又另一方面，本披露提供诱导Hsp70蛋白质表达的方法，所述方法包括使所述蛋白质与足以诱导Hsp70蛋白质表达的有效量的本披露的化合物或组合物接触。在一些实施例中，所述蛋白质是在体外接触。在其它实施例中，所述蛋白质是在体内接触。在一些实施例中，有效量的化合物或组合物足以有效诱导Hsp70蛋白质的表达至少50％。在一些实施例中，诱导Hsp70蛋白质的表达超过100％。在一些实施例中，诱导Hsp70蛋白质表达足以治疗疾病或病症。在一些实施例中，所述疾病或病症是神经退化性疾病。在一些实施例中，神经退化性疾病与蛋白质错误折叠、髓鞘脱失、炎症及神经病变有关。在一些实施例中，神经退化性疾病是糖尿病性周围神经病。在一些实施例中，诱导Hsp70蛋白质表达引起对一或多种下游产物的表达的调节。在其它实施例中，诱导Hsp70蛋白质表达引起对一或多种下游产物的活性的调节。
[0165] 在又另一方面，本披露提供抑制Hsp90蛋白质的方法，所述方法包括使所述蛋白质与足以抑制Hsp90蛋白质的活性的有效量的本披露的化合物或组合物接触。在一些实施例中，所述蛋白质是在体外接触。在其它实施例中，所述蛋白质是在体内接触。在一些实施例中，有效量的化合物或组合物足以有效使Hsp90蛋白质的表达抑制至少50％。在一些实施例中，抑制Hsp90蛋白质的表达超过75％。在一些实施例中，抑制Hsp90蛋白质表达足以治疗疾病或病症。在一些实施例中，所述疾病或病症是癌症或过度增生性病症。在其它实施例中，所述疾病或病症与高增殖性细胞有关。在一些实施例中，抑制Hsp90蛋白质表达引起对一或多种下游产物的表达的调节。在其它实施例中，抑制Hsp90蛋白质表达引起对一或多种下游产物的活性的调节。
[0166] 本披露的其它目的、特征及优势将由以下详细说明而变得显而易见。然而，应理解，详细说明和具体实例虽然指示本发明的具体实施例，但仅以说明方式给出，因为本领域技术人员由此详细说明将对在本发明精神和范围内的各种变化和修改显而易见。应注意，仅仅由于特定化合物归于一个特定通式不意味其不能同属于另一通式。附图说明
[0168] 图1显示相较于KU-596(1，阳性对照物)和DMSO(阴性对照物)评估化合物33至48及81至82对Hsp70诱导作用的荧光素酶分析的结果，其中指定阴性对照物的诱导作用是值
100。结果是按以下四种化合物浓度的平均值±平均值的标准误差(SEM)(n＝3-9)给出：
10nM、100nM、500nM及1,000nM。化合物44在500nM和1,000nM下诱导最高Hsp70表达水平。
100。结果是按以下四种化合物浓度的平均值±平均值的标准误差(SEM)(n＝3-9)给出：
10nM、100nM、500nM及1,000nM。化合物44在500nM和1,000nM下诱导最高Hsp70表达水平。
[0169] 图2显示相较于指定为值100的DMSO(阴性对照物)评估类似物49至68及75对Hsp70诱导作用的荧光素酶分析的结果。结果是以下四种化合物浓度的平均值±平均值的标准误差(SEM)(n＝3-9)：10nM、100nM、500nM及1,000nM。对位取代的类似物(57至63)显示的Hsp70诱导作用比相应邻位取代的衍生物(49至51)和间位取代的衍生物(55至56)稳健。含有环己基顺-二醇的对位取代的类似物化合物75也进行了测试并且显示良好的Hsp70诱导作用。
[0170] 图3A和3B显示本文所描述的一些化合物对Hsp70蛋白质表达的诱导作用。图3A显示由免疫印迹分析得到的代表性凝胶。在所述免疫印迹分析中，50B11细胞用1μM指定类似物或作为阳性对照物的250nM格尔德霉素(geldanamycin，GDA)处理24小时。图3B显示由三个实验得到的Hsp70表达的密度法定量。结果是平均值±平均值的标准误差(SEM)(n＝6)。与经由Hsp70启动子诱导荧光素酶活性相符，44也诱导Hsp70蛋白质表达。化合物59不太有效，不过稳定诱导荧光素酶活性，而添加顺式二醇至环己基环中(75)增加Hsp70蛋白质表达。其余对位取代的化合物和邻位取代的化合物类似地有效。
[0171] 图4显示化合物59、74及75的线粒体功能。50B11细胞用DMSO(1)、10nM(2、6、10)、100nM(3、7、11)、500nM(4、8、12)或1,000nM(5、9、13)的化合物74(2至5)、75(6至9)或59(10至13)处理24小时。使用XF96细胞外通量分析仪测量完整细胞中的线粒体呼吸，其同时测量线粒体耗氧速率(oxygen consumption rate，OCR)和细胞外酸化速率(extracellular acidification rate，ECAR)作为糖分解活性的指示。结果是以OCR对ECAR作图。药物对氧化磷酸化和糖酵解的净效应指示于每一象限中。结果是平均值±平均值的标准误差(SEM)(n＝6)。尽管化合物74和75显示相等的Hsp70诱导水平，但相较于59和75，75更有效地以剂量依赖性方式增加氧化磷酸化和糖酵解。
具体实施方式
[0172] 本披露提供经醚修饰的联苯酰胺和香豆素Hsp70诱导剂，包括具有抗增殖特性的新生霉素类似物、其药物组合物、其制造方法及其使用方法。在一些实施例中，本文提供的化合物还可以用作Hsp90蛋白质的c末端抑制剂。Hsp90蛋白质与增生性疾病以及其它病症中误调控的多种不同标靶细胞过程有关。因此，本文提供的化合物还可以用于治疗神经病症及糖尿病并发症，如糖尿病性周围神经病。
[0173] I.化合物和合成方法
[0174] 在一些方面，本披露提供下式化合物：
[0175]
[0176] 其中：
[0177] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0178] X2是-CH2-或-O-；
[0179] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、被取代的烷氧基(C≤8)、被取代的芳氧基(C≤8)或被取代的芳烷氧基(C≤8)；
[0180] 每个R5和R5'各自独立地为氢、羟基、烷基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、被取代的烷基(C≤8)、被取代的芳氧基(C≤8)或被取代的芳烷氧基(C≤8)；
[0181] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤8)或被取代的烷基(C≤8)；及
[0182] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'各自独立地选择；
[0183] 或其药学上可接受的盐。
[0184] 在另一方面，本披露提供下式化合物：
[0185]
[0186] 其中：
[0187] R7是芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
[0188] R8是氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、被取代的烷基(C≤12)或被取代的环烷基(C≤12)；
[0189] R9是烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0190] Y1和Y2各自独立地为氢或羟基；
[0191] 或其药学上可接受的盐。
[0192] 在又一方面，本披露提供下式化合物：
[0193]
[0194] 其中：
[0195] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0196] X1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
[0197] X2是-CH2-或-O-；
[0198] R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
[0199] R2是氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；
[0200] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0201] 每个R5和R5'各自独立地为氢、羟基、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0202] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；及
[0203] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'是独立地选择；
[0204] 或其药学上可接受的盐。
[0205] 在又一方面，本披露提供下式化合物：
[0206]
[0207] 其中：
[0208] 原子1与原子2之间的键是单键或双键；
[0209] X1是芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的被取代形式；
[0210] X2是-CH2-或-O-；
[0211] R1是酰基(C≤12)或被取代的酰基(C≤12)；
[0212] R2是氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；
[0213] R3、R4、R3'、R4'各自独立地为氢、羟基、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、被取代的芳氧基(C≤12)或被取代的芳烷氧基(C≤12)；
[0214] 每个R5及R5'各自独立地为氢、羟基；或下式基团：
[0215]
[0216] 其中：
[0217] R10和R11是氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、羟基磺酰基或磺酰胺；或
[0218] 烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或这些基团中的任一个的被取代形式；及
[0219] x是0、1、2、3或4；
[0220] R6和R6'各自独立地为氢、烷基(C≤12)或被取代的烷基(C≤12)；及
[0221] n是0、1或2；其条件是如果n是2，那么每一亚甲基上的R5和R5'是独立地选择；
[0222] 或其药学上可接受的盐。
[0224]
[0225]
[0226] 其中R是任何取代基。在其它方面，取代基选自从以下群组中选出的取代基：氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤基、羟基、硫氢基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)及C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卤基羰基(-CO)-X，其中X是卤基)、C2-C24烷基碳酸酯基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳基碳酸酯基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨甲酰基(-(CO)-NH2)、单-(C1-C24烷基)取代的氨甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、二-(C1-C24烷基)取代的氨甲酰基(-(CO)-N(C1-C24烷基)2)、单取代的芳基氨甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-C≡N)、异氰基(-N+≡C-)、氰酸酯基(-O-C≡N)、异氰酸根(-O-N+≡C-)、异硫氰基(-S-C≡N)、叠氮基(-N═N+═N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫甲酰基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、单-和二-(C1-C24烷基)取代的氨基、单-和二-(C5-C20芳基)取代的氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根(-S2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；又称为“烷硫基”)、芳基硫基(-S-芳基；又称为“芳硫基”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸根(-P(O)(O-)2)、亚膦酸基(-P(O)(O-))、磷酸基(-PO2)、膦基(-PH2)、其衍生物及其组合。
[0227] 本披露所提供的化合物显示于例如以上发明内容部分、先前段落、所附权利要求书及下表1中所提供的各式中。其可以使用实例部分中概述的方法制备。这些方法可以使用本领域技术人员所应用的有机化学原理和技术进一步修改和优化。此类原理和技术传授于例如《March高等有机化学：反应、机制及结构(March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》(2007)中，其以引用的方式并入本文中。
[0228] 表1：本文提供的联苯和香豆素化合物的实例
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236] 本发明的化合物可以含有一或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以按光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指定特定立体化学或异构形式，否则涵盖一个化学式的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式、差向异构形式及所有几何异构形式。化合物可以呈外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别非对映异构体形式存在。在一些实施例中，获得单一非对映异构体。本发明化合物的手性中心可以具有S或R构形。
[0237] 用于表示本发明化合物的化学式通常仅显示可能的若干不同互变异构体之一。举例来说，已知许多类型的酮基与相应烯醇基平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基平衡存在。不管描绘给定化合物的哪种互变异构体，也不管哪一种最常见，都涵盖给定化学式的所有互变异构体。
[0238] 本发明化合物具有的益处还可以在于，相较于先前技术中已知的化合物，其可能更有效，毒性更低，作用时间更长，更强效，产生的副作用更少，更容易吸收和/或药物动力学特征更佳(例如口服生物利用率更高和/或清除率更低)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性，不管是用于本文中所陈述的适应症还是其它情形。
[0239] 此外，构成本发明的化合物的原子意图包括这些原子的所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括原子数相同但质量数不同的原子。通过一般实例来举例说明并且不限于这些实例，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C及14C。
[0240] 本发明的化合物还可以呈前药形式。由于已知前药可增强药物的众多所需品质(例如溶解度、生物利用率、制造等)，故必要时，在本发明的一些方法中采用的化合物是以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物的前药以及递送前药的方法。用于本发明中的化合物的前药可以通过修饰化合物中存在的官能基来制备，其制备方式应使得所述修饰在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。因此，前药包括例如羟基、氨基或羧基键结至任何基团，使得当将所述前药施用给受试者时裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸的本文所描述的化合物。
[0241] 应认识到，形成本文提供的化合物的任何盐形式的特定阴离子或阳离子并不重要，只要所述盐作为一个整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的其它实例呈现于《药用盐手册：特性及使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use)》(2002)中，其以引用的方式并入本文中。
[0242] 应理解，许多有机化合物可以与使其反应发生或使其沉淀或结晶析出的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂化物”。当溶剂是水时，所述复合物称为“水合物”。还应理解，许多有机化合物可以呈包括结晶和非晶形式在内的超过一种固体形式存在。本文提供的化合物的所有固体形式，包括其任何溶剂化物，都在本发明的范围内。
[0243] II.适应症
[0244] A.Hsp70蛋白质
[0245] 在一些实施例中，本文提供的化合物和组合物可以用于调节Hsp70蛋白质的表达和/或活性。Hsp70蛋白质充当伴随蛋白，帮助蛋白质折叠，并且在正常细胞内具有多种不同的生物功能。确切地说，Hsp70与蛋白质折叠和细胞器中蛋白质的运输、受损蛋白质的识别以及帮助标记这些破坏的蛋白质有关，并且识别载有特定氨基酸序列的蛋白质并将这些蛋白质运输至特定细胞器，如溶酶体中。不希望受任何理论束缚，相信多达30％的蛋白质与Hsp70相互作用以确保其适当折叠并且Hsp70与蛋白质的疏水性部分相互作用以防止其降解。此外，Hsp70还帮助鉴别不可逆破坏的蛋白质并且将这些蛋白质运送至蛋白酶体进行降解。此类降解是结合Bag-1和CHIP蛋白质发生。
[0246] 另外，Hsp70蛋白质与在空腹条件或其它低营养条件下降解的蛋白质的鉴别和标记有关。确切地说，已知一种蛋白质内氨基酸序列KFPRQ的存在会引起蛋白质在此类条件下被溶酶体降解。
[0247] B.Hsp90蛋白质
[0248] 在一些实施例中，本披露的化合物和组合物结合至Hsp90蛋白质的C末端并因此防止天然底物结合至所述蛋白质。Hsp90是一种分子伴随蛋白，除帮助蛋白质折叠、蛋白质降解及降低热应力外，其还涉及使与癌症有关的多种蛋白质稳定。经显示，抑制Hsp90蛋白质会引起癌细胞的细胞凋亡。不受理论束缚，Hsp90蛋白质在癌症发生及增殖中的作用牵涉到多个不同的分子路径。举例来说，所述蛋白质涉及使如v-Src、Bcr/Abl及p53等突变体致癌蛋白质稳定；使如EGFR、PI3K及AKT蛋白质等若干生长因子及信号传导分子稳定，由此促进生长因子信号传导路径，并促进VEGF、一氧化氮合成酶及基质金属蛋白酶MMP2的诱导，由此促进癌细胞的血管生成和转移。许多不同的癌症类型和亚型依赖于由Hsp90蛋白质介导的路径进行增殖和肿瘤发生，因此针对高度保守的Hsp90蛋白质的抑制剂可以用于治疗多种癌症。
[0249] 另外，已知抑制Hsp90可活化热休克因子-1(HSF-1)，而HSF-1用于诱导其它伴随蛋白，如Hsp40和Hsp70。这些伴随蛋白用于促进解聚集及蛋白质降解，这对于治疗神经疾病至关重要。确切地说，Hsp90蛋白质结合至抑制剂将释放HSF-1，接着HSF-1使其它辅因子和蛋白质活化。不希望受任何理论束缚，相信抑制Hsp90引起Hsp70的产生和/或活性增加。此外，相信Hsp90还使众多神经疾病中的异常蛋白稳定。Hsp90蛋白质结合到这些异常蛋白并且在一些实施例中，防止其降解和/或增加蛋白质稳定化(Luo等人,2010)
[0250] C.过度增生性疾病
[0251] 本披露的化合物可以用于治疗由细胞的反常增殖引起的疾病或病症。在一些方面，此疾病或病症是癌症。根据实施例，所述化合物可以用于治疗癌细胞，包括(但不限于)，来自膀胱、血液、骨骼、骨髓、脑、乳房、结肠、食道、胃肠、齿龈(gum)、头、肾脏、肝、肺、鼻咽、颈、卵巢、前列腺、皮肤、胃、胰脏、睾丸、舌、子宫颈或子宫的细胞。此外，癌症可以特定地属于以下组织学类型，不过不限于这些：恶性赘瘤；癌瘤；未分化癌瘤；巨细胞和梭细胞癌；小细胞癌瘤；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母质癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；组合肝细胞癌及胆管癌；小梁状腺癌；腺样囊性癌瘤；腺瘤息肉中的腺癌；家族性腺瘤样结肠息肉病；实体癌瘤；恶性类癌瘤肿瘤；
支气管-肺泡腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌瘤；嗜酸细胞癌瘤；嗜酸性细胞腺癌；嗜碱性细胞癌瘤；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌瘤；滤泡状腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；非囊性硬化性癌瘤；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌瘤；皮肤附属器癌瘤；顶泌腺癌；皮脂腺癌；耵聍腺腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌瘤；浸润性导管癌；髓质癌；小叶癌瘤；发炎性癌瘤；乳房的佩吉特氏疾病；腺泡细胞癌瘤；腺鳞状细胞癌瘤；腺癌伴发鳞状化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性卵泡膜细胞瘤；恶性颗粒细胞肿瘤；恶性睾丸母细胞瘤；塞特利氏细胞癌瘤(sertoli cell
carcinoma)；恶性雷迪格细胞肿瘤(leydig cell tumor)；恶性脂质细胞肿瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；筋膜纤维肉瘤；恶性黑素瘤；无色素性黑素瘤；
浅表扩散性黑素瘤；巨大色素痣中的恶性黑素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维性组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎横纹肌肉瘤；肺泡横纹肌肉瘤；基质肉瘤；恶性混合型肿瘤；苗勒氏管混合肿瘤；肾胚细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳氏瘤(brenner tumor)；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；
恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢甲状腺瘤；绒膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；恶性血管外皮瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；密质旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间充质软骨肉瘤；骨骼巨细胞瘤；
尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞性牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞性纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆性星形细胞瘤；肌原纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；神经胶母细胞瘤；少突神经胶质瘤；
成少突神经胶质瘤；原始神经外胚层；小脑肉瘤；节细胞性神经母细胞瘤；神经母细胞瘤；成视网膜细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞肿瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)；霍奇金氏；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞性恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样真菌病；其它确定的非霍奇金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增多病；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增殖性小肠疾病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；骨髓性白血病；
嗜碱性粒细胞白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核母细胞白血病；骨髓肉瘤；及毛细胞白血病。在某些方面，肿瘤可以包含骨肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤或白血病。
支气管-肺泡腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌瘤；嗜酸细胞癌瘤；嗜酸性细胞腺癌；嗜碱性细胞癌瘤；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌瘤；滤泡状腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；非囊性硬化性癌瘤；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌瘤；皮肤附属器癌瘤；顶泌腺癌；皮脂腺癌；耵聍腺腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌瘤；浸润性导管癌；髓质癌；小叶癌瘤；发炎性癌瘤；乳房的佩吉特氏疾病；腺泡细胞癌瘤；腺鳞状细胞癌瘤；腺癌伴发鳞状化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性卵泡膜细胞瘤；恶性颗粒细胞肿瘤；恶性睾丸母细胞瘤；塞特利氏细胞癌瘤(sertoli cell
carcinoma)；恶性雷迪格细胞肿瘤(leydig cell tumor)；恶性脂质细胞肿瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；筋膜纤维肉瘤；恶性黑素瘤；无色素性黑素瘤；
浅表扩散性黑素瘤；巨大色素痣中的恶性黑素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维性组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎横纹肌肉瘤；肺泡横纹肌肉瘤；基质肉瘤；恶性混合型肿瘤；苗勒氏管混合肿瘤；肾胚细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳氏瘤(brenner tumor)；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；
恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢甲状腺瘤；绒膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；恶性血管外皮瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；密质旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间充质软骨肉瘤；骨骼巨细胞瘤；
尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞性牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞性纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆性星形细胞瘤；肌原纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；神经胶母细胞瘤；少突神经胶质瘤；
成少突神经胶质瘤；原始神经外胚层；小脑肉瘤；节细胞性神经母细胞瘤；神经母细胞瘤；成视网膜细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞肿瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)；霍奇金氏；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞性恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样真菌病；其它确定的非霍奇金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增多病；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增殖性小肠疾病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；骨髓性白血病；
嗜碱性粒细胞白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核母细胞白血病；骨髓肉瘤；及毛细胞白血病。在某些方面，肿瘤可以包含骨肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤或白血病。
[0252] D.神经病症
[0253] 术语“神经退化性疾病或病症”及“神经病症”涵盖主要涉及周围神经系统或中枢神经系统的疾病或病症。本文中提供的化合物、组合物及方法可以用于治疗神经或神经退化性疾病和病症。如本文所使用，术语“神经退化性疾病”、“神经退化性病症”、“神经疾病”及“神经病症”可互换使用。不受任何理论束缚，相信本披露的化合物和组合物通过调节Hsp90的活性并因此抑制导致细胞死亡的神经元的进展性退化来提供神经保护作用。
[0254] 神经病症或疾病的实例包括(但不限于)慢性神经疾病，如糖尿病性周围神经病(包括第三颅神经麻痹、单神经病变、多发性单神经病变、糖尿病性肌萎缩、自主神经病变及胸腹神经病变)、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、年龄相关性记忆丧失、衰老、年龄相关性痴呆、皮克氏病(Pick's disease)、弥漫性路易体疾病、进行性核上麻痹(斯-理二氏综合症(Steel-Richardson syndrome)、多系统退化(谢-德二氏综合症(Shy-Drager syndrome)、运动神经元疾病，包括肌肉萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral
sclerosis，“ALS”)、退行性共济失调、皮质基底退化、关岛型ALS-帕金森氏病-痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、多发性硬化(“MS”)、突触核蛋白病、原发性进展性失语、黑质退化症、马-乔二氏病(Machado-Joseph)/第3型脊髓小脑失调及橄榄体脑桥小脑退化、图雷特氏病(Gilles De La Tourette's disease)、延髓和假延髓麻痹、脊髓和脊髓延髓肌肉萎缩(肯尼迪氏病(Kennedy's disease))、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、韦-克二氏相关性痴呆(Wernicke-Korsakoff's related dementia)(酒精诱发的痴呆)、韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease)、库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease)、泰-萨二氏病(Tay-Sach's disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、家族性痉挛性疾病、沃-库-韦三氏病(Wohifart-Kugelberg-Welander disease)、痉挛性下肢无力、进展性多病灶脑白质病及朊病毒病(包括克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob)、格-施-谢三氏病(Gerstmann-
Straussler-Scheinker disease)、库鲁病(Kuru)及致命性家族性失眠症)。也包括在本发明的方法内的其它病况包括年龄相关性痴呆和其它痴呆，以及伴随记忆丧失的病况，包括血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯万格氏病(Binswanger's disease)、内分泌或代谢起源的痴呆、头部外伤和弥漫性脑损伤引起的痴呆、拳击员痴呆及额颞叶痴呆。以及由大脑缺血或梗塞，包括栓塞性阻塞及血栓性阻塞以及任何类型(包含(但不限于)硬膜外、硬膜下、蛛网膜下及脑内)的颅内出血以及颅内和椎管内病变(包含(但不限于)撞伤、穿透、剪切、压缩及裂伤)引起的其它神经退化性病症。因此，所述术语还涵盖急性神经退化性病症，如涉及中风、创伤性脑损伤、精神分裂症、周围神经损伤、低血糖、脊髓损伤、癫痫以及缺氧和低氧的病症。
sclerosis，“ALS”)、退行性共济失调、皮质基底退化、关岛型ALS-帕金森氏病-痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、多发性硬化(“MS”)、突触核蛋白病、原发性进展性失语、黑质退化症、马-乔二氏病(Machado-Joseph)/第3型脊髓小脑失调及橄榄体脑桥小脑退化、图雷特氏病(Gilles De La Tourette's disease)、延髓和假延髓麻痹、脊髓和脊髓延髓肌肉萎缩(肯尼迪氏病(Kennedy's disease))、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、韦-克二氏相关性痴呆(Wernicke-Korsakoff's related dementia)(酒精诱发的痴呆)、韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease)、库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease)、泰-萨二氏病(Tay-Sach's disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、家族性痉挛性疾病、沃-库-韦三氏病(Wohifart-Kugelberg-Welander disease)、痉挛性下肢无力、进展性多病灶脑白质病及朊病毒病(包括克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob)、格-施-谢三氏病(Gerstmann-
Straussler-Scheinker disease)、库鲁病(Kuru)及致命性家族性失眠症)。也包括在本发明的方法内的其它病况包括年龄相关性痴呆和其它痴呆，以及伴随记忆丧失的病况，包括血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯万格氏病(Binswanger's disease)、内分泌或代谢起源的痴呆、头部外伤和弥漫性脑损伤引起的痴呆、拳击员痴呆及额颞叶痴呆。以及由大脑缺血或梗塞，包括栓塞性阻塞及血栓性阻塞以及任何类型(包含(但不限于)硬膜外、硬膜下、蛛网膜下及脑内)的颅内出血以及颅内和椎管内病变(包含(但不限于)撞伤、穿透、剪切、压缩及裂伤)引起的其它神经退化性病症。因此，所述术语还涵盖急性神经退化性病症，如涉及中风、创伤性脑损伤、精神分裂症、周围神经损伤、低血糖、脊髓损伤、癫痫以及缺氧和低氧的病症。
[0255] 在一些实施例中，神经退化性病症是淀粉样变性病。淀粉样变性病在阿兹海默氏症、遗传性脑血管病、非神经性遗传性淀粉样病、唐氏综合症(Down's syndrome)、巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热、穆-维二氏综合症(Muckle-Wells syndrome)、多发性骨髓瘤、胰脏相关性和心脏相关性淀粉样变性病、慢性血液透析关节病，及芬兰型(Finnish)和爱荷华型(Iowa)淀粉样变性病。在优选实施例中，使用本披露的方法和组合物治疗和/或预防的神经退化性病症是糖尿病性周围神经病。
[0256] E.糖尿病及糖尿病并发症
[0257] 本文所描述的化合物可以用于治疗糖尿病或由糖尿病引起的并发症。在一些实施例中，由糖尿病引起的并发症与葡萄糖毒性有关。当患有糖尿病的某人变得高血糖时，过量的葡萄糖会对包括神经元、肾脏、眼睛及血管在内的不同器官组织产生毒性。在一些实施例中，葡萄糖毒性引起感觉神经元损伤并且引起称为糖尿病性周围神经病的病况。糖尿病性周围神经病可能引起发麻、麻木、烧灼感和/或疼痛。这些症状在脚和腿中可观察到，而且还可能影响手臂、腹部及背部。另外，在晚期情况下，一些人报告肌肉无力、对触摸敏感、反射丧失、平衡感丧失及严重的脚部病况，如溃疡、感染，及关节疼痛。尽管有毒事件由血糖过高引起，但这些症状和病况即使在血糖得到调控之后也可能存留。在这些情况下，传统的护理通常是姑息性的并且用于减轻症状，而非治疗潜在病况。有时，当早期发现时，这些症状在葡萄糖水平得到调控之后可能消失。
[0258] F.与线粒体功能障碍有关的疾病
[0259] 就其它功能而言，Hsp70在调控线粒体基质中核编码的线粒体蛋白质的输入以及在输入后促进其适当处理和折叠方面起到重要作用(Harbauer等人,2014)。经显示，在机理上与本发明的化合物有关的化合物KU-32可改善线粒体的生物能量学(Ma等人,2014)。因此，本披露的化合物可以用于预防或治疗涉及线粒体功能障碍的疾病或病症。这些疾病或病症的非限制性实例包括多种神经病症，包括神经退化性疾病、癫痫、精神疾病(包括抑郁症、精神分裂症及躁郁症)、神经发育性病症(包括自闭症和注意力不足症)、神经肌肉病症(包括弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、线粒体性肌病、肌肉萎缩症及各种形式的肌张力障碍)、肌肉萎缩疾病(包括年龄相关肌肉萎缩、糖尿病相关肌肉萎缩、癌症相关恶病质、与透析有关的恶病质、厌食相关恶病质及重症肌无力)、与心力衰竭和其它形式的心血管疾病有关的心肌功能减弱、视网膜病症、肥胖症、糖尿病及糖尿病并发症。
[0260] III.药物配制物和投药途径
[0261] 本披露的化合物可以通过多种方法，例如经口或通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)施用。取决于施用途径，活性化合物可以包覆于一种材料中以保护化合物免受酸及可能使所述化合物失活的其它自然条件的作用。其还可以通过在疾病或创伤部位处连续灌注/输注来施用。
[0262] 为了通过除肠胃外施用外的方式施用治疗性化合物，需要用一种材料包覆所述化合物或将所述化合物与一种材料共施用以防止其失活。举例来说，治疗性化合物可以在一种适当载剂(例如脂质体)或一种稀释剂中施用给患者。药学上可接受的稀释剂包括生理盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规脂质体(Strejan等人,1984)。
[0264] 适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当可溶于水时)或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且流动性必须达到能够轻易注射的程度。其在制造和储存条件下必须稳定并且必须针对微生物(如细菌和真菌)的污染作用提供防护。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)、其适合混合物及植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣剂(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(如甘露糖醇和山梨糖醇)。可以通过在组合物中包括延迟吸收的化合物(例如单硬脂酸铝和明胶)延长可注射组合物的吸收。
[0265] 无菌可注射溶液可以通过将所需量的治疗性化合物视需要与以上所列举的成分中的一种或其组合一起并入恰当溶剂中，接着过滤灭菌来制备。一般而言，通过将治疗性化合物并入含有基础分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌载剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这些方法由先前无菌过滤的溶液得到活性成分(即，本发明化合物)加任何额外所需成分的粉末。
[0266] 治疗性化合物可以例如在惰性稀释剂或可吸收的食用载剂存在下经口施用。治疗性化合物及其它成分还可以封装在硬质或软质外壳明胶中，压缩成片，或直接掺入受试者的饮食中。对于经口治疗性投药，可以将治疗性化合物与赋形剂合并并以可摄取的片剂、经颊片剂、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。组合物和制剂中治疗性化合物的百分含量当然可以变化。此类在治疗上有用的组合物中治疗性化合物的量应使得将获得适合剂量。
[0267] 尤其有利的是以单位剂型配制肠胃外组合物，以便于施用和剂量均一性。如本文所使用，单位剂型是指适合作为单一剂量用于待治疗受试者的物理分散单元；每个单元含有经计算以与所需药物载剂结合产生所需治疗作用的预定量的治疗性化合物。本发明的单位剂型的规格由以下各项指定并且直接取决于以下各项：(a)治疗性化合物的独特特征及欲实现的特定治疗作用；及(b)混配此类治疗性化合物用于治疗患者的所选病况的技术中固有的限制。
[0268] 治疗性化合物还可以经表面施用给皮肤、眼睛或粘膜。或者，如果需要局部递送至肺，则可以通过以干燥粉末或气雾剂配制物形式吸入来施用治疗性化合物。
[0269] 活性化合物是以足以治疗与患者的病况有关的病况的治疗有效剂量施用。举例来说，可以在动物模型系统中评价化合物的功效，所述动物模型系统可以预测在治疗人类疾病方面的功效，如实例及附图中所示的模型系统。
[0270] 施用给受试者的本披露的化合物或包含本披露的化合物的组合物的实际剂量可以通过身体和生理因素，如年龄、性别、体重、病况的严重程度、所治疗的疾病的类型、先前或同时治疗性干预、受试者的原发症及施用途径来确定。这些因素可以由本领域技术人员确定。负责投药的从业人员通常将确定组合物中活性成分的浓度及用于个别受试者的适当剂量。如果发生任何并发症，则个别医生可以调整剂量。
[0271] 有效量通常将在约0.001mg/kg到约1000mg/kg，约0.01mg/kg到约750mg/kg，约100mg/kg到约500mg/kg，约1.0mg/kg到约250mg/kg，约10.0mg/kg到约150mg/kg间变化，按每天一或多次剂量施用，持续一天或数天(当然取决于投药模式和上文所论述的因素)。其它适合剂量范围包括每天1mg至10000mg、每天100mg至10000mg、每天500mg至10000mg及每天500mg至1000mg。在一些具体实施例中，所述量低于每天10,000mg并且在每天750mg至
9000mg范围内。
9000mg范围内。
[0272] 有效量可以低于每天1mg/kg，低于每天500mg/kg，低于每天250mg/kg，低于每天100mg/kg，低于每天50mg/kg，低于每天25mg/kg或低于每天10mg/kg。或者，其可以在每天
1mg/kg至每天200mg/kg范围内。举例来说，可以使用的有效给药量是足以使癌细胞数量减少超过10％的量。在其它实施例中，有效给药量足以使肿瘤体积在给定时间段内相较于施用所述化合物之前的体积减小超过10％。在其它实施例中，有效量是基于用所述化合物及一或多种不同药剂或模式治疗来测量。
1mg/kg至每天200mg/kg范围内。举例来说，可以使用的有效给药量是足以使癌细胞数量减少超过10％的量。在其它实施例中，有效给药量足以使肿瘤体积在给定时间段内相较于施用所述化合物之前的体积减小超过10％。在其它实施例中，有效量是基于用所述化合物及一或多种不同药剂或模式治疗来测量。
[0273] 在其它非限制性实例中，剂量还可以包含每次施用每公斤体重约1微克、每公斤体重约5微克、每公斤体重约10微克、每公斤体重约50微克、每公斤体重约100微克、每公斤体重约200微克、每公斤体重约350微克、每公斤体重约500微克、每公斤体重约1毫克、每公斤体重约5毫克、每公斤体重约10毫克、每公斤体重约50毫克、每公斤体重约100毫克、每公斤体重约200毫克、每公斤体重约350毫克、每公斤体重约500毫克至每公斤体重约1000毫克或超过1000毫克，及其中可得出的任何范围。在由本文中所列的数值可得出的范围的非限制性实例中，基于以上描述的数值，投药范围可以是每公斤体重约5毫克至每公斤体重约100毫克、约每公斤体重5微克至每公斤体重约500毫克等。
[0274] 在某些实施例中，本披露的药物组合物可以包含例如至少约0.01％的本披露的化合物。在其它实施例中，本披露的化合物可以占所述单元重量例如在约2％至约75％之间，或在约25％至约60％之间，及其中可得出的任何范围。
[0275] 涵盖单次或多次剂量的所述药剂。递送多次剂量所需的时间间隔可以由本领域普通技术人员仅仅采用常规实验决定。举例来说，可以每天按大约12小时间隔向受试者施用两次剂量。在一些实施例中，一天一次施用所述药剂。
[0276] 所述药剂可以基于常规时程施用。如本文所使用，常规时程是指预定的指定时间段。常规时程可以涵盖长度相同或不同的时间段，只要所述时程是预定的。举例来说，常规时程可以涉及一天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次或每月一次或在此之间的天数或周数的任一组数字投药。或者，预定的常规时程可以涉及按照第一周每天两次施用，随后数月每天一次施用等。在其它实施例中，本发明提供所述药剂可以经口服用并且其时间安排取决于或不取决于食物摄入。因此，举例来说，所述药剂可以每天早晨和/或每天晚上服用，不管受试者何时进食或打算何时进食。
[0277] IV.组合疗法
[0278] 除用作单药疗法外，本披露的化合物还可以呈组合疗法使用。在一些实施例中，通过包括两种药剂的单一组合物或药理学配制物，或通过同时施用一种组合物包括本发明化合物并且另一种包括第二药剂的两种不同组合物或配制物来实现有效组合疗法。或者，在其它实施例中，所述疗法是在另一药剂治疗之前或之后进行，间隔数分钟至数月。
[0279] 众多第二疗法可以与本披露的化合物结合使用。此类第二疗法包括(但不限于)手术、免疫疗法、放射疗法或第二化学治疗剂。在一些实施例中，第二化学治疗剂是N末端Hsp90抑制剂，如格尔德霉素、根赤壳菌素(radicicol)、格尔德霉素衍生物17AAG、NVP-AUY922或格米曲尼(gamitrinib)。可以与本文提供的化合物组合使用的多种不同Hsp90抑制剂描述于Jhaveri等人,2012中，其以引用的方式并入本文中。
[0280] V.定义
[0281] 以下定义替代以引用的方式并入本文中的任何参考文献中的任何有矛盾的定义。然而，定义某些术语的事实不应被视为指示任何未被定义的术语是不确定的。相反，相信所使用的所有术语都明确地描述本发明以使普通技术人员能够理解本发明的范围和实践。
[0282] A.化学基团
[0283] 当在化学基团的情形中使用时：“氢”意思指-H；“羟基”意思指-OH；“酮基”意思指＝O；“羰基”意思指-C(＝O)-；“羧基”意思指-C(＝O)OH(又写成-COOH或-CO2H)；“卤基”和“卤素”独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意思指-NH2；“羟胺基”意思指-NHOH；“硝基”意思指-NO2；亚氨基意思指＝NH；“氰基”意思指-CN；“异氰酸酯”意思指-N＝C＝O；“叠氮基”意思指-N3；在单价情况下，“磷酸酯基(磷酸根)”意思指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价情况下，“磷酸酯基(磷酸根)”意思指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意思指-SH；及“硫基”意思指＝S；“磺酰基”意思指-S(O)2-；“羟基磺酰基”意思指-S(O)2OH；“磺酰胺”意思指-S(O)2NH2；及“亚磺酰基”意思指-S(O)-。
[0284] 在化学式的情况下，符号“-”意思指单键，“＝”意思指双键，及“≡”意思指三键。符号 表示可选键，如果存在的话，则是单键或双键。符号 表示单键或双键。因此，例如式 包括 及 并且应理解，此类环原子均不形
成超过一个双键的一部分。此外，应注意，共价键符号“-”当连接一个或两个立体对称原子时，不指示任何优选的立体化学。实际上，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。符号当垂直穿过一个键绘制(例如 表示甲基)时，指示所述基团的连接点。应注
意，通常仅以此方式标识较大基团的连接点以便帮助读者明确地鉴别连接点。符号
意思指连接至楔形较宽一端的基团是“伸出页面外”的单键。符号 意思指连接至楔形较宽一端的基团是“伸入页面中”的单键。符号 意思指双键周围的几何结构(例如E
或Z)未被定义的单键。因此涵盖两种选择以及其组合。本申请中所示结构的原子上任何未被定义的价态暗含地表示键结至所述原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接至所述碳的氢是朝向纸张的平面外。
成超过一个双键的一部分。此外，应注意，共价键符号“-”当连接一个或两个立体对称原子时，不指示任何优选的立体化学。实际上，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。符号当垂直穿过一个键绘制(例如 表示甲基)时，指示所述基团的连接点。应注
意，通常仅以此方式标识较大基团的连接点以便帮助读者明确地鉴别连接点。符号
意思指连接至楔形较宽一端的基团是“伸出页面外”的单键。符号 意思指连接至楔形较宽一端的基团是“伸入页面中”的单键。符号 意思指双键周围的几何结构(例如E
或Z)未被定义的单键。因此涵盖两种选择以及其组合。本申请中所示结构的原子上任何未被定义的价态暗含地表示键结至所述原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接至所述碳的氢是朝向纸张的平面外。
[0285] 当将基团“R”描绘为一个环系统上的“浮动基团”时，例如在下式中：
[0286]
[0287] 则R可以替换连接至任何环原子的任何氢原子，包括描绘、暗示或明确地定义的氢，只要形成稳定结构即可。当将基团“R”描绘为一个稠环系统上的“浮动基团”时，例如在下式中：
[0288]
[0289] 则除非另外具体说明，否则R可以替换连接至所述稠合环中的任一个的任何环原子的任何氢。可替换的氢包括描绘的氢(例如上式中连接至氮的氢)、暗示的氢(例如上式中未示出但理解为存在的氢)、明确定义的氢，及取决于环原子的特性而存在的可选氢(例如当X等于-CH-时，连接至基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所描绘的实例中，R可以存在于稠环系统的5元或6元环上。在上式中，紧跟着封在括号里的基团“R”的下标字母“y”表示数字变量。除非另外具体说明，否则此变量可以是0、1、2或超过2的任何整数，仅受环或环系统中可替换氢原子的最大数量限制。
[0290] 对于化学基团及化合物种类，所述基团或种类中碳原子的数量如下指示：“Cn”定义所述基团/种类中碳原子的确切数量(n)。“C≤n”定义可以在所述基团/种类中的碳原子的最大数量(n)并且最小数量对于所讨论的基团/种类尽可能小，例如，应理解基团“烯基(C≤8)”或种类“烯烃(C≤8)”中碳原子的最小数量是两个。与“烷氧基(C≤10)”形成比较，其表示烷氧基具有1至10个碳原子。“Cn-n'”定义基团中碳原子的最小数量(n)和最大数量(n')。因此，“烷基(C2-10)”表示具有2至10个碳原子的烷基。这些碳数指示符可以在其修饰的化学基团或种类之前或之后，并且其可以封在括号或可以不封在括号中，而不表示意义的任何变化。因此，术语“C5烯烃”、“C5-烯烃”、“烯烃(C5)”及“烯烃C5”全部同义。
[0291] 术语“饱和”当用于修饰化合物或化学基团时意思指，所述化合物或化学基团不具有碳-碳双键并且不具有碳-碳三键，除非下文说明。当使用所述术语修饰原子时，其是指所述原子不是任何双键或三键的一部分。在饱和基团的取代形式的情况下，可以存在一或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在此类键时，则不排除可以作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当使用术语“饱和”修饰一种物质的溶液时，其意思指仅仅所述物质可以溶解于所述溶液中。
[0292] 术语“脂肪族”当在无“被取代”修饰语存在下使用时，表示如此修饰的化合物或化学基团是非环状或环状的，但不是非芳香族烃类化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以通过直链、分支链或非芳香族环(脂环)接合在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，也就是说，通过单一碳-碳键接合(烷烃/烷基)；或是不饱和的，具有一或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。
[0293] 术语“芳香族”当用于修饰化合物或化学基团原子时意思指，所述化合物或化学基团含有通过形成环的键的相互作用而稳定的由原子构成的平面不饱和环。
[0294] 术语“烷基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指单价饱和脂肪族基团，以碳原子作为连接点，具有直链或分支链非环状结构并且无除碳和氢外的原子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、t-Bu或tBu)及-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指二价饱和脂肪族基团，以一个或两个饱和碳原子作为连接点，具有直链或分支链非环状结构、无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-及-CH2CH2CH2-是烷二基的非限制性实例。“烷烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是烷基，并且此术语如上文所定义。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。以下基团是被取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2及-CH2CH2Cl。
[0295] 术语“环烷基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指以碳原子作为连接点的单价饱和脂肪族基团，所述碳原子形成一或多个非芳香族环结构的一部分，无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢外的原子。非限制性实例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。术语“环烷二基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指以两个碳原子作为连接点、无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢外的原子的二价饱和脂肪族基团。基团是环烷二基的非限制性实例。“环烷烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是
环烷基，并且此术语如以上所定义。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
环烷基，并且此术语如以上所定义。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0296] 术语“烯基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指单价不饱和脂肪族基团，以碳原子作为连接点，具有直链或分支链、非环状结构、至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3及-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯二基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指二价不饱和脂肪族基团，以两个碳原子作为连接点，具有直链或分支链、直链或分支链非环状结构、至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-及-CH2CH＝CHCH2-是烯二基的非限制性实例。应注意，尽管烯二基是脂肪族基团，在两端各连接一次，但并不排除此基团形成芳香族结构的一部分。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl及-CH＝CHBr是被取代的烯基的非限制性实例。
[0297] 术语“芳基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指以芳香族碳原子作为连接点的单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一或多个六元芳香环结构的一部分，其中环原子都是碳，并且其中所述基团的组成中无除碳和氢外的原子。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所使用，所述术语不排除连接至第一芳香环或存在的任何额外芳香环的一或多个烷基或芳烷基(碳数限制允许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基及衍生自联苯的单价基团。“芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是芳基，并且此术语如上文所定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0298] 术语“芳烷基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与以上提供的定义相符的方式使用。非限制性实例是：苯基甲基(苯甲基、Bn)及2-苯基-乙基。当术语芳烷基在“被取代”修饰语存在下使用时，所述烷二基和/或所述芳基中的一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。被取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
[0299] 术语“杂芳基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指以芳香族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一或多个芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基的组成中无除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧及芳香族硫外的原子。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所使用，所述术语不排除连接至芳香环或芳香环系统的一或多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数限制允许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。术语“N-杂芳基”是指以氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当这些术语在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0300] 术语“杂芳烷基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指单价基团-烷二基-杂芳基，其中术语烷二基和杂芳基各自以与以上提供的定义相符的方式使用。非限制性实例是：吡啶基甲基及2-呋喃基甲基。当术语芳烷基在“被取代”修饰语存在下使用时，所述烷二基和/或所述杂芳基中的一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。被取代的杂芳烷基的非限制性实例是：3-(2-氯吡啶基)甲基及2-(3-羟基醌基)-甲基。
[0301] 术语“酰基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基，并且这些术语如以上所定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”是以类似方式定义，不过基团-C(O)R中的氧原子被硫原子替换，即-C(S)R。术语“醛”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子被-CHO基团替换。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子(包括直接连接至羰基或硫羰基(如果存在的话)的碳原子的氢原子)独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨甲酰基)及-CON(CH3)2是被取代的酰基的非限制性实例。
[0302] 术语“烷氧基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指基团-OR，其中R是烷基，并且所述术语如以上所定义。非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OC(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基及-O-环己基。术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂芳烷氧基”及“酰氧基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指定义为-OR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基及酰基。术语“烷硫基”及“酰硫基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指基团-SR，其中R分别是烷基及酰基。术语“醇”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子被羟基替换。术语“醚”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子被烷氧基替换。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
[0303] 术语“烷基氨基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指基团-NHR，其中R是烷基，并且所述术语如以上所定义。非限制性实例包括：-NHCH3及-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指基团-NRR'，其中R和R'可以是相同或不同烷基，或R和R'可以连在一起表示烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2及-N(CH3)(CH2CH3)。术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂芳烷基氨基”及“烷氧基氨基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指定义为-NHR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基及烷氧基。芳基氨基的非限制性实例是-NHC6H5。术语“酰胺基”(酰基氨基)当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指基团-NHR，其中R是酰基，并且所述术语如以上所定义。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”当在无“被取代”修饰语存在下使用时是指二价基团＝NR，其中R是烷基，并且所述术语如以上所定义。当这些术语中的任一个在“被取代”修饰语存在下使用时，连接至碳原子的一或多个氢原子独立地经以下基团置换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。基团-NHC(O)OCH3及-NHC(O)NHCH3是被取代的酰胺基的非限制性实例。
[0304] B.其它定义
[0305] “一个(种)(a/an)”当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”结合使用时，可以指“一个(种)”，而且其还符合“一或多个(种)”、“至少一个(种)”及“一个(种)或超过一个(种)”的含义。
[0306] 在本申请通篇，术语“约”用于指示一个值包括用于测定所述值的装置、方法的误差的固有变化，或在研究受试者间存在的变化。
[0307] 术语“包含”、“具有”及“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一或多个的任何形式或时态，如“包含(comprises/comprising)”、“具有(has/having)”、“包括(includes/including)”也是开放式的。举例来说，“包含”、“具有”或“包括”一或多个步骤的任何方法不限于仅具有这一或多个步骤，而且涵盖其它未列出的步骤。
[0308] 术语“有效”当用于说明书和/或权利要求书中时意思指足以实现所需的、预期的或预定的结果。“有效量”、“治疗有效量”或“在药学上有效的量”当在用化合物治疗患者或受试者的情况下使用时意思指，当施用给受试者或患者以治疗疾病时足以针对所述疾病实现此类治疗的所述化合物的量。
[0309] 如本文所使用，术语“IC50”是指获得最大反应的50％的抑制剂量。数量测量值指示使给定生物过程、生物化学过程或化学过程(或一种工艺的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半所需的特定药物或其它物质(抑制剂)的量。
[0310] 第一化合物的“异构体”是一种独立化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但其中这些原子的三维构形不同。
[0311] 如本文所使用，术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，如人类、猴、牛、绵羊、山羊、犬、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因种类。在某些实施例中，患者或受试者是灵长类动物。人类受试者的非限制性实例是成人、青少年、婴儿及胎儿。
[0312] 如大体上本文中所使用，“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触使用，而无过度毒性、刺激、过敏反应，或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0313] “药学上可接受的盐”意思指如上文所定义的药学上可接受的并且具有所需药理学活性的本发明化合物的盐。此类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族单羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝及氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。应认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要所述盐作为一个整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的其它实例呈现于《药用盐手册：特性及使用》(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编,《瑞士化学学报(Verlag Helvetica Chimica Acta)》,2002)中。
[0314] 如本文所使用，术语“药学上可接受的载剂”意思指载运或运输化学试剂所涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
[0315] “预防(Prevention/preventing)”包括：(1)抑制可能有患某种疾病的风险和/或易患某种疾病，但尚未经历或展示所述疾病的病变或症状中的任一种或全部的受试者或患者的疾病的发作，和/或(2)减慢可能有患某种疾病的风险和/或易患某种疾病，但尚未经历或展示所述疾病的病变或症状中的任一种或全部的受试者或患者的疾病的病变或症状的发作。
[0316] “立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同原子键结至相同的其它原子，但其中这些原子的三维构形不同。“对映异构体”是如左手与右手般互为镜像的给定化合物的立体异构体。“非对映异构体”是不为对映异构体的给定化合物的立体异构体。手性分子含有手性中心，又称立构中心或立体对称中心，其是带有多个基团的分子中使得任何两个基团互换产生立体异构体的任一点，但未必是一个原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但也可能是其它原子作为有机及无机化合物中的立体中心。一个分子可以具有多个立构中心，使其具有许多立体异构体。在立体异构是由四面体立体对n称中心(例如四面体碳原子)引起的化合物中，假定可能的立体异构体的总数将不超过2 ，其中n是四面体立构中心的数量。具有对称性的分子常常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体混合物可以是对映异构性增浓的，使得一种对映异构体的存在量超过50％。通常，对映异构体和/或非对映异构体可以使用本领域中已知的技术拆分或分离。预期对于立体化学尚未定义的任何立构中心或手性轴，所述立构中心或手性轴可以按其R形式、S形式或R形式与S形式的混合物存在，包括外消旋混合物和非外消旋混合物。如本文所使用，短语“基本上不含其它立体异构体”意思指组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％或最优选≤1％的另一立体异构体。
[0317] “治疗(Treatment/treating)”包括(1)抑制经历或展示疾病的病变或症状的受试者或患者的疾病(例如，阻止所述病变和/或症状的进一步发展)；(2)改善经历或展示疾病症状病变或症状的受试者或患者的疾病(例如逆转所述病变和/或症状)；和/或(3)实现经历或展示疾病的病变或症状的受试者或患者的疾病的任何可测量的减轻。
[0318] 本文所使用的其它缩写如下：DMSO，二甲亚砜；OCR，耗氧速率；ECAR，细胞外酸化速率；MRC，最大呼吸量；FCCP，羰基氰化对三氟甲氧基苯腙；SDS-PAGE，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳；PBST，含0.1％Tween 20的磷酸盐缓冲生理盐水；HRP，辣根过氧化酶；EDTA乙二胺四乙酸；DMEM，杜尔贝科氏改良型伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)；EtOAc，乙酸乙酯；NMO，N-甲基吗啉N-氧化物；THF，四氢呋喃；Me，甲基；NMR，核磁共振；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；TBAI，四丁基碘化铵；GDA，格尔德霉素；或BN或Bn，苯甲基。
[0319] 以上定义替代以引用的方式并入本文中的任何参考文献中的任何有矛盾的定义。然而，定义某些术语的事实不应被视为指示任何未被定义的术语是不确定的。相反，相信所使用的所有术语都明确地描述本发明以使普通技术人员能够理解本发明的范围和实践。
[0320] VI.实例
[0321] 包括以下实例以展示本发明的优选实施例。本领域的技术人员应理解，以下实例中所披露的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中操作良好的技术，并且因此可以视为构成其实践的优选模式。然而，根据本披露，本领域的技术人员应理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以对所披露的特定实施例作出许多改变并且仍获得相同或类似结果。
[0322] 方法和材料
[0323] A.线粒体生物能量学(mtBE)评估
[0324] 使用XF96细胞外通量分析仪(Seahorse Biosciences，North Billerica,MA)评估50B11转化的感觉神经元细胞系中的耗氧速率(OCR)。将50B11细胞以40,000个细胞/孔接种于96孔盘中并在37℃下，维持在补充有10％胎牛血清(Atlas Biologics,Fort Collins CO)、5μg/ml杀稻瘟菌素及抗生素的高葡萄糖DMEM中。将维持培养基更换成补充有1mM丙酮酸和5.5mM D-葡萄糖的未缓冲的D无血清MEM中并在37℃下于室内空气中培育细胞一小时，随后开始所述分析。在将所述盘引入XF96分析仪中之后，测量基础耗氧速率(OCR)，随后添加1μg/ml寡霉素(oligomycin)抑制ATP合成酶以测量基础OCR中与ATP合成偶联的部分；在寡霉素处理之后残留的OCR是来自非偶联呼吸(质子漏)。接下来，注入1μM质子载体FCCP以使质子梯度跨线粒体内膜耗散，由此测量最大呼吸量(MRC)。最后注入1μM鱼藤酮+1μM抗霉素A以用于评估非线粒体呼吸。XF96分析仪还测量细胞外酸化速率作为与线粒体OCR评估一致的糖分解活性的标记物。
[0325] 在测量呼吸之后，收集细胞并使用Bradford蛋白质分析测定每个孔的蛋白质含量。针对每个孔的总蛋白质含量对OCR值进行标准化并如所描述(Brand及Nicholls,2011；Chowdhury等人,2012)测定ATP相关呼吸、质子漏、最大呼吸量、其余呼吸量及呼吸控制率。
[0326] B.荧光素酶报告子分析、免疫印迹分析及受质蛋白降解
[0327] 如先前所描述，使用驱动荧光素酶表达的人类HSPA1A基因的起始密码子上游的1.5kb区域进行荧光素酶报告子分析。在10cm培养皿中，使50B11细胞(Chen等人,2007)在维持培养基中生长并使用脂染胺转染细胞。转染之后二十四小时，将细胞以2×105个细胞/孔的密度再接种于24孔盘中。在允许附着的6小时时间之后，用指定化合物处理细胞16小时。
评估荧光素酶活性并针对每个孔的总蛋白质浓度进行标准化。
评估荧光素酶活性并针对每个孔的总蛋白质浓度进行标准化。
[0328] 用指定化合物处理50B11细胞24小时并将其刮入含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、1mM EDTA、1％NP-40、0.5mM正钒酸钠、40mM NaF、10mMβ-甘油磷酸盐及完全蛋白酶抑制剂(Complete Protease Inhibitors；Roche)的溶解缓冲液中。在冰上保持15分钟之后，对溶解产物进行超声处理，接着在4℃下以10,000×g离心10分钟。使用Bio-Rad蛋白质分析并以牛血清白蛋白作为标准物估计上清液的蛋白质浓度。在SDS-PAGE之后，将蛋白质转印至硝化纤维素上并在室温下将所述膜与5％脱脂乳粉一起在含有0.1％Tween 20的磷酸盐缓冲生理盐水(PBST)中培育1至2小时。在4℃下，用识别Hsp70或β-肌动蛋白的初级抗体探测印迹过夜。用PBST洗涤膜，随后将其与HRP偶联的二级抗体一起培育，并使用化学发光检测(GE Healthcare Life Sciences,Little Chalfont,Buckinghamshire,UK)观测免疫反应性蛋白质。对所述薄膜进行数字扫描并使用ImageJ(美国国立卫生研究院)软件进行密度学分析。MCF7细胞中的受质蛋白降解是如先前所描述(Urban等人,2010)进行。
[0329] 实例1：化合物诱导Hsp70和细胞保护活性
[0330] 由于经显示KU-32和KU-596所体现的细胞保护活性需要Hsp70(Kusuma等人,2012)，故经由荧光素酶报告子分析测试本文所描述的化合物诱导Hsp70的能力(Baylon等人,1999)
[0331] 图1显示化合物诱导Hsp70启动子的表达，其中44诱导Hsp70启动子的最高表达。不希望受任何理论束缚，相信基于对接研究，所述类似物结合于C末端结合位点中并且芳基环进一步伸入结合袋中以允许另外的相互作用。基于这些对接研究，在对位和邻位中引入取代基看来以一种有益的方式定向取代(如所显示的对-Cl 59)。另一方面，基于这些对接研究，在间位取代可能是不利的并且在结合袋内展现不利相互作用。基于这些对接研究，选出并合成众多不同的被取代的苯甲基以凭经验证实对接研究。选出调节化合物的电子及空间参数的取代基探测结构-活性关系并使化合物与结合袋的相互作用最大。
[0332] 评价这些经修饰的苯甲基化合物诱导Hsp70的能力(图2)。一般而言，对位取代的类似物(57至63)对于Hsp70显示的诱导作用比相应邻位取代的类似物(49至53)及间位取代的类似物(54至56)稳健。这些结果与上文所论述的对接研究相符，其中间位取代的类似物将与结合袋具有不利的空间相互作用。75，一种含有环己基顺式二醇的对位取代的类似物，也对Hsp70启动子产生良好的诱导作用。
[0333] 对不含诺维糖或糖模拟物的骨架20及76进行测试并且发现其无活性，突显出此基团的重要性。制备活性最强的苯甲基衍生物KU-32香豆素类似物并且其展现的活性不如其联芳基对应物(表2)。
[0334] 表2：未被取代的骨架20和76以及基于香豆素的化合物77至80.
[0335]
[0336] 为了进一步检查所选类似物对Hsp70蛋白质表达的影响，进行免疫印迹分析。与经由Hsp70启动子诱导荧光素酶活性相符，44还诱导Hsp70蛋白质表达(图3B)。59在免疫印迹分析中不太有效，但在荧光素酶活性中稳健诱导Hsp70启动子(图3A)。一般而言，相较于诱导Hsp70启动子，将顺式二醇添加至环己基环中使Hsp70蛋白质的表达增加。其余对位取代及邻位取代的化合物在荧光素酶活性分析和免疫印迹分析中同样有效。
[0337] 经显示，KU-32在改善糖尿病性周围神经病症状方面的神经保护功效与线粒体呼吸增加有关(Ma等人,2014)。为了确定Hsp70表达增加是否与对线粒体呼吸的影响有关，用类似物59、74或75处理50B11细胞24小时。使用XF96细胞外通量分析仪测量完整细胞中的线粒体呼吸，同时测量线粒体耗氧速率(OCR)和细胞外酸化速率(ECAR)作为糖分解活性的指示。尽管化合物74和75显示相等的Hsp70诱导水平，但相较于59和74，75更有效地以剂量依赖性方式增加氧化磷酸化和糖酵解。尽管59和75仅因环己基环上顺式二醇的存在而不同，但59降低细胞呼吸，而75增加细胞呼吸。参看图4。
[0338] 实例2：化合物及合成
[0339] A.合成
[0340] 选出紧密地模拟诺维糖椅式构象的一系列简化的吡喃糖以鉴别维持活性的简化的醚基。
[0341]
[0342] 环收缩的呋喃醣类似物可能类似信封构象，其可以使取代基伸入Hsp90 C末端结合袋的未探索区域中。糖的合成会需要多个步骤，因此，需要更简化的类似物，如环己基及环戊基衍生物，以确定碳环类似物是否也展现有益的活性。需要含有烷基及芳烷基取代基的类似物测定结合袋的限制。经由报导的程序(Yu等人,2005)，分别由21、22及23合成呋喃醣衍生物2、3及4，而环戊烷5及6是由可商购的1,3-环戊二醇24获得。所得顺式和反式异构体通过柱色谱法分离(方案1)。
[0343] 方案1：合成5元环类似物.
[0344]
[0345] 化合物7是由3,4-二氢-2-甲氧基吡喃25，经由4步骤程序(Beaver等人,2008)获得，并且去除苯甲基得到8。环己烷衍生物9、10及11是可商购的，而12及13分别由11及10的单苯甲基化获得。环己烯衍生物14、17及18是经由公开的程序，分别由27、26及28合成(方案2)(Zhao等人,2011)。
[0346] 方案2：合成6元环类似物.
[0347]
[0348] 酚20的合成是由苯甲基保护2,4-二羟基苯甲醛29开始。在三氟甲烷磺酸酐和三乙胺存在下将所得苯甲基醚转化成三氟甲烷磺酸酯30。随后采用与可商购的3-氟苯基硼酸的铃木偶合反应(Suzuki coupling reaction)产生31中所见的联芳基环系统，接着使其经历亨利反应(Henry reaction)，随后用氢化锂铝同时还原硝基和烯烃官能团，得到胺32。
[0349] 方案3：合成酚20.
[0350]
[0351] 反应条件：a.BnBr、NaHCO3、CH3CN，75％；b.(CF3CO)2O、Et3N、DCM，60％；c.3-氟-苯基硼酸、Pd(PPh3)4、K2CO3、DMF，90％；d.CH3NO2、NH4OAc，98％；e.LiAIH4、THF，30分钟；f.Ac2O、Et3N，72％，经2个步骤；g.H2、Pd/C、MeOH，90％。
[0352] 使32酰化，随后在氢解条件下裂解苯甲基醚，得到酚20。
[0353] 所需化合物33至39通过酚20与相应糖/糖替代物之间的光延反应(Mitsunobu reaction)获得，而化合物40至44经由酚20与甲苯磺酸酯之间的SN2取代反应获得(方案4)。
[0354] 方案4：经由(A)光延醚化或(B)SN2取代合成化合物33至44.
[0355]
[0356] 为了获得化合物45、46及82，使37、38及39经历OsO4催化的二羟基化，获得相应二醇。经由氢解裂解36、43及44中存在的苯甲基醚，分别得到47、81及48(方案5)。
[0357] 方案5：合成化合物45至48、81及82
[0358]
[0359] 被取代的苯甲基类似物的合成是通过将可商购的1,4-环己烷二醇69选择性转化成相应甲苯磺酸酯衍生物70开始，随后形成含有被恰当取代的苯甲基溴的苯甲基醚。酚20与这些甲苯磺酸酯之间发生SN2反应，得到化合物49至68(方案6)。
[0360] 方案6：合成苯甲基取代的化合物.
[0361]
[0362] 49:R＝o-F；50:R＝o-Br；51:R＝o-CI；52:R＝o-OCH3；53:R＝o-CH3；54:R＝m-Br；55:R＝m-CI；56:R＝m-OCH3,57:R＝p-F；58:R＝p-Br；59:R＝p-CI；60:R＝p-OCH3；61:R＝p-CH3；62:R＝p-CF3；63:R＝p-tBu；64:R＝2,6-二氯；；65:R＝2-OCH3,4-CI；66:R＝2-Br,4-CI；
67:R＝2-萘；68:R＝2-OCH3,4-CH3
67:R＝2-萘；68:R＝2-OCH3,4-CH3
[0363] 类似地，如方案7中所示，由1,4-环己烯二醇72合成化合物75。此方案被设计成紧密地模拟诺维糖中存在的2',3'-二醇以潜在地增加59与Hsp90蛋白质C末端结合袋的氢键相互作用。
[0364] 方案7：合成75.
[0365]
[0366] B.化合物表征
[0367]
[0368] N-(2-(3'-氟-5-((3-羟基四氢呋喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(38)
[0369] 在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(85μL，0.4mmol)缓慢添加至酚20(55mg，0.2mmol)、环烯烃17(20mg，0.2mmol)及三苯膦(104mg，0.4mmol)于THF(1mL)中的溶液中。在室温下，将所得反应混合物搅拌3小时，用水中止反应并用EtOAc(2×10mL)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法(SiO2，100:1，CHCl3:MeOH)纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的38。
[0370] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.3(m,1H),7.12(d,J＝5Hz,1H),6.97(m,2H),6.83(dd,J＝5Hz,1H),6.71(d,1H),5.87(m,2H),5.23(br,s,1H),4.72(br,s,1H),3.20(q,J＝3Hz,2H),2.55(t,J＝3Hz,2H),2.10-1.6(m,6H),1.55-1.50(m,2H),1.79(s,3H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ169.8,163.4,161.5,156.2,143.6,142.0,132.3,130.8,129.8,128.0,
126.1,124.8,117.2,116.2,115.4,114.1,77.2,70.9,40.5,31.8,28.3,25.1,23.3,18.9。
(125MHz,CDCl3)δ169.8,163.4,161.5,156.2,143.6,142.0,132.3,130.8,129.8,128.0,
126.1,124.8,117.2,116.2,115.4,114.1,77.2,70.9,40.5,31.8,28.3,25.1,23.3,18.9。
[0371]
[0372] N-(2-(5-(((1R,2R,3R)-2,3-二羟基环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(46)
[0373] 向38(7mg，0.032mmol)于THF/H2O混合物(1:1，1mL)中的溶液中添加催化量的OsO4(0.0032mmol)及NMO(0.048mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。蒸发THF并用EtOAc萃取残余物。依序用饱和NaHCO3及饱和NH4Cl洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩并纯化(50％-100％EtOAc于己烷中)，得到46。
[0374] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,1H),7.12(d,J＝5Hz,1H),7.02-6.98(m,2H),6.93(dd,J＝5Hz,1H),6.85(dd,1H),6.72(d,1H),5.21(br,s,1H),4.41-4.36(m,1H),
4.12(s,1H),3.70-3.67(m,1H),3.21(q,J＝3Hz,2H),2.65(t,J＝3Hz,2H),2.33(s,1H),
2.06(m,1H),1.86(m,1H),1.80(s,3H),1.66(m,1H),1.46(m,2H),1.31(m,2H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ169.9,163.5,161.5,156.1,143.4,142.2,130.9,129.9,128.8,124.8,
117.5,116.2,115.6,114.1,74,6 66.4,40.5,31.9,29.7,29.6 28.3,23.3,18.2。
4.12(s,1H),3.70-3.67(m,1H),3.21(q,J＝3Hz,2H),2.65(t,J＝3Hz,2H),2.33(s,1H),
2.06(m,1H),1.86(m,1H),1.80(s,3H),1.66(m,1H),1.46(m,2H),1.31(m,2H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ169.9,163.5,161.5,156.1,143.4,142.2,130.9,129.9,128.8,124.8,
117.5,116.2,115.6,114.1,74,6 66.4,40.5,31.9,29.7,29.6 28.3,23.3,18.2。
[0375]
[0376] N-(2-(5-((4-(苯甲氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2基)乙基)乙酰胺(44)
[0377] 向酚20(45mg，0.16mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(30mg，0.19mmol)并在室温下搅拌30分钟，随后将4-甲基苯磺酸4-(苯甲氧基)环己酯(75mg，0.19mmol)及TBAI(7mg，0.016mmol)添加至所述溶液中，并加热至90℃过夜。完成后，将蒸馏水(5mL)添加至混合物中并将有机层萃取至乙酸乙酯中。在旋转蒸发器上去除溶剂后，通过柱色谱法(硅胶，40％EtOAc于己烷中)纯化粗混合物，得到呈白色固体状的44(8mg)。
[0378] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67-7.58(m,4H),7.50-7.46(m,2H),7.41-7.38(m,4H),7.30-7.27(m,5H),7.12(d,J＝5Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),6.82-6.79(dt,J1＝10Hz,J2＝
5Hz,1H),6.70-6.67(dd,J1＝10Hz,J2＝5Hz,1H),5.24(s,1H),4.48(s,2H),4.25(m,1H),
3.44(m,1H),3.33-3.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.78-2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.80(m,4H),
1.79(s,3H),1.69-1.61(m,2H),1.50-1.46(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,163.4,
161.5,156.1,155.9,143.6,142.0,139.0,132.1,132.0,131.9 130.8,129,8,128.5,
128.4,128.3,128.1,128.0,127.4,124.8,117.5,116.2,116.0,115.6,115.5,114.2,
114.1,114.0,75.4,74.5,74.3,72.8,70.1,69.7,40.5,31.8,30.9,28.4,28.3,27.4,27.3,
23.3。HRMS(ESI+),C29H32FNO3Na的m/z[M+Na+]计算值484.2264；实验值484.2249。
5Hz,1H),6.70-6.67(dd,J1＝10Hz,J2＝5Hz,1H),5.24(s,1H),4.48(s,2H),4.25(m,1H),
3.44(m,1H),3.33-3.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.78-2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.80(m,4H),
1.79(s,3H),1.69-1.61(m,2H),1.50-1.46(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,163.4,
161.5,156.1,155.9,143.6,142.0,139.0,132.1,132.0,131.9 130.8,129,8,128.5,
128.4,128.3,128.1,128.0,127.4,124.8,117.5,116.2,116.0,115.6,115.5,114.2,
114.1,114.0,75.4,74.5,74.3,72.8,70.1,69.7,40.5,31.8,30.9,28.4,28.3,27.4,27.3,
23.3。HRMS(ESI+),C29H32FNO3Na的m/z[M+Na+]计算值484.2264；实验值484.2249。
[0379]
[0380] N-(2-(5-(((1S,3R)-3-(苯甲氧基)环戊基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(40)
[0381] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.18(m,6H),7.11(d,J＝5Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.79(d,J＝5Hz,1H),6.66(s,1H),5.30(br,s,1H),4.62(m,1H),4.42(s,2H),3.95(m,
1H),3.19(q,J＝3Hz,2H),2.65(t,J＝3Hz,2H),2.27(dt,J＝2.3Hz,1H),1.98-1.95(m,1H),
1.92-1.81(m,5H),1.79(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.9,163.5,161.5,156.4,
143.7,141.9,138.6,130.7,129.8,128.3,127.4,124.8,117.0,116.2,115.1,113.9,78.8,
70.9,40.5,38.8,31.8,30.7,23.3。
1H),3.19(q,J＝3Hz,2H),2.65(t,J＝3Hz,2H),2.27(dt,J＝2.3Hz,1H),1.98-1.95(m,1H),
1.92-1.81(m,5H),1.79(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.9,163.5,161.5,156.4,
143.7,141.9,138.6,130.7,129.8,128.3,127.4,124.8,117.0,116.2,115.1,113.9,78.8,
70.9,40.5,38.8,31.8,30.7,23.3。
[0382]
[0383] N-(2-(3'-氟-5-((4-羟基环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(48)
[0384] 将10mg 44添加至含有甲醇的10mL圆底烧瓶中，随后添加10mol％Pd(OH)2。使用氢气球使其脱气10分钟，并且接着在氢气氛下，在室温下搅拌8小时。过滤反应物并浓缩，得到48。
[0385] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,1H),7.12(d,J＝5Hz,1H),7.02-6.98(m,3H),6.80(dd,J1＝10Hz,J2＝5Hz,1H),6.68(d,J＝5Hz,1H),5.19(br,s,1H),4.19(m,1H),
3.73(br,s,1H),3.33-3.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.76-2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.94(m,
4H),1.80(s,3H),1.43-1.33(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,163.5,161.5,156.0,
143.6,142.0,130.8,129,8,128.2,124.8,117.5,116.2,116.0,115.6,114.2,74.6,69.0,
40.5,31.9,28.5,23.3。
3.73(br,s,1H),3.33-3.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.76-2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.94(m,
4H),1.80(s,3H),1.43-1.33(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,163.5,161.5,156.0,
143.6,142.0,130.8,129,8,128.2,124.8,117.5,116.2,116.0,115.6,114.2,74.6,69.0,
40.5,31.9,28.5,23.3。
[0386]
[0387] N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-氟苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(49)
[0388] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.36(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.09-7.00(m,4H),6.91-6.76(m,2H),5.32(br,s,1H),4.62(s,2H),4.38-4.36(m,1H),
4.32-4.31(m,1H,微量非对映异构体),3.56-3.52(m,1H),3.27(q,J＝5Hz,2H),2.75-2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.14-1.89(m,4H),1.87(s,3H),1.76-1.53(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,163.7,161.8,159.8,156.2,143.9,142.3,131.0,130.6,130.0,129.4,
129.2,126.4,126.2,125.1,124.3,117.8,116.4,115.9,115.7,115.2,114.4,114.2,76.0,
75.1,74.6,73.1,63.9,63.5,40.7,32.1,28.5,27.6,23.5。
4.32-4.31(m,1H,微量非对映异构体),3.56-3.52(m,1H),3.27(q,J＝5Hz,2H),2.75-2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.14-1.89(m,4H),1.87(s,3H),1.76-1.53(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,163.7,161.8,159.8,156.2,143.9,142.3,131.0,130.6,130.0,129.4,
129.2,126.4,126.2,125.1,124.3,117.8,116.4,115.9,115.7,115.2,114.4,114.2,76.0,
75.1,74.6,73.1,63.9,63.5,40.7,32.1,28.5,27.6,23.5。
[0389]
[0390] N-(2-(5-((4-((2-溴苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(50)
[0391] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57-7.47(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.10-7.00(m,3H),6.91-6.88(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.33(br,s,1H),4.60(s,2H),
4.39-4.33(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.92(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.56(m,4H)。
4.39-4.33(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.92(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.56(m,4H)。
[0392]
[0393] N-(2-(5-((4-((2-氯苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(51)
[0394] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,1H),7.14-7.34(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.19(m,2H),7.09-7.00(m,3H),6.91-6.88(m,1H),6.78-6.6.76(m,1H),5.31(br,s,
1H),4.64(s,2H),4.39-4.32(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.27(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝
5Hz,2H),2.16-1.92(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.55(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ
170.13,163.77,161.80,156.38,142.35,137.02,132.99,131.10,130.16,130.09,129.48,
129.39,129.07,128.67,128.33,127.06,125.15,117.83,116.48,115.92,114.48,114.28,
76.30,75.39,74.66,73.23,67.25,40.79,32.15,27.77,23.58。
1H),4.64(s,2H),4.39-4.32(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.27(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝
5Hz,2H),2.16-1.92(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.55(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ
170.13,163.77,161.80,156.38,142.35,137.02,132.99,131.10,130.16,130.09,129.48,
129.39,129.07,128.67,128.33,127.06,125.15,117.83,116.48,115.92,114.48,114.28,
76.30,75.39,74.66,73.23,67.25,40.79,32.15,27.77,23.58。
[0395]
[0396] N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-甲氧基苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(52)
[0397] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(tt,J＝14.7,7.3Hz,3H),7.23-7.06(m,3H),7.04-6.85(m,6H),6.79(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),6.69(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H),5.23(t,J＝5.5Hz,
1H),4.51(s,2H),4.31-4.17(m,1H),3.75(s,3H),3.45(td,J＝7.9,7.2,3.5Hz,1H),3.19(d,J＝6.7Hz,2H),2.65(t,J＝7.1Hz,3H),2.04(t,J＝4.1Hz,2H),1.90(ddd,J＝28.1,
12.7,6.2Hz,1H),1.79(s,3H),1.67-1.58(m,2H),1.55-1.41(m,3H)。13C NMR(126MHz,
CDCl3)δ168.92,162.45,160.49,155.11,142.58,141.00,129.76,128.84,128.78,127.41,
127.19,127.02,126.89,126.36,123.81,119.42,116.53,115.16,114.46,112.99,109.04,
74.57,73.58,63.86,54.26,39.52,30.81,27.44,26.43,22.19。
1H),4.51(s,2H),4.31-4.17(m,1H),3.75(s,3H),3.45(td,J＝7.9,7.2,3.5Hz,1H),3.19(d,J＝6.7Hz,2H),2.65(t,J＝7.1Hz,3H),2.04(t,J＝4.1Hz,2H),1.90(ddd,J＝28.1,
12.7,6.2Hz,1H),1.79(s,3H),1.67-1.58(m,2H),1.55-1.41(m,3H)。13C NMR(126MHz,
CDCl3)δ168.92,162.45,160.49,155.11,142.58,141.00,129.76,128.84,128.78,127.41,
127.19,127.02,126.89,126.36,123.81,119.42,116.53,115.16,114.46,112.99,109.04,
74.57,73.58,63.86,54.26,39.52,30.81,27.44,26.43,22.19。
[0398]
[0399] N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-甲基苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(53)
[0400] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.28(m,2H),7.20(tq,J＝6.8,4.1,3.1Hz,4H),7.13-7.01(m,3H),6.90(dt,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.78(dd,J＝4.7,2.7Hz,1H),5.29(s,1H),
4.55(s,2H),4.42-4.28(m,1H),3.54(dq,J＝7.8,3.8Hz,1H),3.29(q,J＝6.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(d,J＝1.9Hz,3H),2.13(q,J＝2.9,2.5Hz,1H),2.04-1.93(m,0H),
1.89(s,3H),1.74(dt,J＝8.7,4.6Hz,2H)。
4.55(s,2H),4.42-4.28(m,1H),3.54(dq,J＝7.8,3.8Hz,1H),3.29(q,J＝6.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(d,J＝1.9Hz,3H),2.13(q,J＝2.9,2.5Hz,1H),2.04-1.93(m,0H),
1.89(s,3H),1.74(dt,J＝8.7,4.6Hz,2H)。
[0401]
[0402] N-(2-(5-((4-((3-溴苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(54)
[0403] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53-7.51(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.10-7.05(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.79-6.76(m,
1H),5.30(br,s,1H),4.52(s,2H),4.39-4.29(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,
2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.87(s,3H),1.67-1.44(m,4H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.12,163.77,156.35,156.16,143.92,141.70,131.10,130.77,
130.72,130.62,130.22,130.10,128.45,127.81,126.14,125.15,117.84,116.48,115.91,
69.63,69.24,40.79,32.15,28.46,27.74,27.59,23.58。
1H),5.30(br,s,1H),4.52(s,2H),4.39-4.29(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,
2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.87(s,3H),1.67-1.44(m,4H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.12,163.77,156.35,156.16,143.92,141.70,131.10,130.77,
130.72,130.62,130.22,130.10,128.45,127.81,126.14,125.15,117.84,116.48,115.91,
69.63,69.24,40.79,32.15,28.46,27.74,27.59,23.58。
[0404]
[0405] N-(2-(5-((4-((3-氯苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(55)
[0406] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,2H),7.29-7.19(m 4H),7.07-7.00(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.31(br,s,1H),4.53(s,2H),4.39-4.36(m,1H),
3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-2.1.87(m,4H),1.87(s,
3H),1.75-1.52(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.10,163.76,161.80,156.34,143.92,
142.34,141.42,134.56,131.09,130.16,129.91,128.46,128.36,127.78,127.69,125.64,
125.14,117.83,116.47,115.90,114.47,114.31,75.98,74.62,69.68,40.78,32.15,
28.55,27.73,23.57。
3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-2.1.87(m,4H),1.87(s,
3H),1.75-1.52(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.10,163.76,161.80,156.34,143.92,
142.34,141.42,134.56,131.09,130.16,129.91,128.46,128.36,127.78,127.69,125.64,
125.14,117.83,116.47,115.90,114.47,114.31,75.98,74.62,69.68,40.78,32.15,
28.55,27.73,23.57。
[0407]
[0408] N-(2-(3'-氟-5-((4-((3-甲氧基苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(56)
[0409] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.10(d,J＝5Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.95-6.87(m,3H),6.84-6.81(m,1H),6.78-6.75(m,1H),5.35(br,s,1H),4.54(s,2H),4.37-4.30(m,1H),3.82(s,3H),3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,
2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.88(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.51(m,4H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.18,163.76,161.80,159.98,156.38,143.93,143.88,142.33,
140.96,131.08,130.16,129.67,128.40,125.14,119.97,117.83,116.47,115.78,114.47,
114.30,113.17,75.66,74.77,70.29,55.49,40.80,32.13,28.58,27.71,27.62,23.54。
2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.88(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.51(m,4H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.18,163.76,161.80,159.98,156.38,143.93,143.88,142.33,
140.96,131.08,130.16,129.67,128.40,125.14,119.97,117.83,116.47,115.78,114.47,
114.30,113.17,75.66,74.77,70.29,55.49,40.80,32.13,28.58,27.71,27.62,23.54。
[0410]
[0411] N-(2-(3'-氟-5-((4-((4-氟苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(57)
[0412] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.30(m,3H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.10-6.99(m,5H),6.90-6.87(m,1H),6.78-6.75(m,1H),5.33(br,s,1H),4.51(s,2H),4.39-4.29(m,1H),
3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.87(m,4H),1.88(s,
13
3H),1.74-1.48(m,4H)。C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.14,163.76,161.79,156.16,143.92,
142.30,131.09,130.14,129.47,128.34,125.14,125.12,117.79,116.47,116.30,115.91,
115.53,115.36,114.47,114.45,114.28,74.80,73.06,69.37,40.79,32.14,27.74,27.71,
27.60,23.56。
3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.87(m,4H),1.88(s,
13
3H),1.74-1.48(m,4H)。C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.14,163.76,161.79,156.16,143.92,
142.30,131.09,130.14,129.47,128.34,125.14,125.12,117.79,116.47,116.30,115.91,
115.53,115.36,114.47,114.45,114.28,74.80,73.06,69.37,40.79,32.14,27.74,27.71,
27.60,23.56。
[0413]
[0414] N-(2-(5-((4-((4-溴苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(58)
[0415] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.46(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.26-7.19(m,3H)7.09-6.99(m,3H),6.09-6.87(m,1H),6.77(dd,J1＝10Hz,J2＝5Hz,1H),5.30(br,s,1H),
4.50(s,2H),4.38-4.36(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.28(q,J＝3Hz,2H),
2.73(t,J＝3Hz,2H),2.13-1.88(m,4H),1.87(s,3H).1.73-1.67(m,2H),1.59-1.51(m,2H)
13
。C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.09,163.76,161.80,156.34,143.87,142.32,138.30,
131.73,131.09,130.14,129.35,128.46,125.14,121.53,117.82,116.47,116.30,115.90,
115.77,114.48,75.86,74.90,74.64,73.05,69.71,69.31,40.78,32.15,28.58,27.73,
23.57。
4.50(s,2H),4.38-4.36(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.28(q,J＝3Hz,2H),
2.73(t,J＝3Hz,2H),2.13-1.88(m,4H),1.87(s,3H).1.73-1.67(m,2H),1.59-1.51(m,2H)
13
。C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.09,163.76,161.80,156.34,143.87,142.32,138.30,
131.73,131.09,130.14,129.35,128.46,125.14,121.53,117.82,116.47,116.30,115.90,
115.77,114.48,75.86,74.90,74.64,73.05,69.71,69.31,40.78,32.15,28.58,27.73,
23.57。
[0416]
[0417] N-(2-(5-((4-((4-氯苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(59)
[0418] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,1H),7.29-7.22(m,4H),7.16(d,J＝5Hz,1H),7.05-6.95(m,3H),6.86-6.83(m,1H),6.73-6.71(m,1H),5.33(br,s,1H),4.49(s,2H),
4.35-4.26(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.24(q,J＝5Hz,2H),2.71(t,J＝5Hz,2H),2.09-1.81(m,4H),1.84(s,3H),1.71-1.63(m,2H),1.57-1.46(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ
170.15,163.75,161.79,156.33,143.91,142.32,137.79,133.42,131.07,130.15,129.01,
128.85,128.78,128.45,125.14,117.82,116.46,115.89,114.47,75.84,74.89,74.65,
73.05,69.68,69.28,40.80,32.14,27.73,23.53。
4.35-4.26(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.24(q,J＝5Hz,2H),2.71(t,J＝5Hz,2H),2.09-1.81(m,4H),1.84(s,3H),1.71-1.63(m,2H),1.57-1.46(m,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ
170.15,163.75,161.79,156.33,143.91,142.32,137.79,133.42,131.07,130.15,129.01,
128.85,128.78,128.45,125.14,117.82,116.46,115.89,114.47,75.84,74.89,74.65,
73.05,69.68,69.28,40.80,32.14,27.73,23.53。
[0419]
[0420] N-(2-(3'-氟-5-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(60)
[0421] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61-7.51(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.09-6.99(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.77-6.75(m,1H),5.38(br,s,
1H),4.61(s,2H),4.37-4.31(m,1H),3.83(s,3H),3.55-3.51(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),
2.73(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.86(m,4H),1.87(s,3H),1.75-1.53(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.21,163.77,161.80,159.34,156.40,143.88,142.33,131.08,130.16,129.34,
128.37,125.14,117.84,116.48,116.31,115.78,114.31,114.07,75.39,74.85,70.11,
55.57,40.83,32.13,28.75,23.52。
1H),4.61(s,2H),4.37-4.31(m,1H),3.83(s,3H),3.55-3.51(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),
2.73(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.86(m,4H),1.87(s,3H),1.75-1.53(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.21,163.77,161.80,159.34,156.40,143.88,142.33,131.08,130.16,129.34,
128.37,125.14,117.84,116.48,116.31,115.78,114.31,114.07,75.39,74.85,70.11,
55.57,40.83,32.13,28.75,23.52。
[0422]
[0423] N-(2-(3'-氟-5-((4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(62)
[0424] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝5Hz,2H),7.48(t,J＝5Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.09(d,J＝5Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.92-6.86(m,1H),6.80-
6.75(m,1H),5.38(br,s,1H),4.61(s,2H),4.40-4.30(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.29(q,J＝3Hz,2H),2.74(t,J＝3Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.52(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.21,163.77,161.81,156.34,156.16,143.91,143.44,142.35,
131.11,130.17,128.45,128.36,127.62,125.63,125.14,117.82,116.47,115.90,114.50,
76.11,74.56,69.68,69.30,40.84,32.15,28.52,28.41,27.73,27.61,23.53。
6.75(m,1H),5.38(br,s,1H),4.61(s,2H),4.40-4.30(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.29(q,J＝3Hz,2H),2.74(t,J＝3Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.52(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.21,163.77,161.81,156.34,156.16,143.91,143.44,142.35,
131.11,130.17,128.45,128.36,127.62,125.63,125.14,117.82,116.47,115.90,114.50,
76.11,74.56,69.68,69.30,40.84,32.15,28.52,28.41,27.73,27.61,23.53。
[0425]
[0426] N-(2-(5-((4-((2,6-二氯苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(64)
[0427] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,2H)7.09-6.99(m,3H),6.90-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.29(br,s,1H),4.77(s,2H),
4.38-4.35(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.27(q,J＝3Hz,2H),2.73(t,J＝
13
3Hz,2H),2.16-1.89(m,4H),1.87(s,3H).1.78-1.67(m,2H),1.63-1.51(m,2H)，C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.08,163.76,161.80,156.39,143.89,137.09,134.08,131.08,
130.13,128.70,125.15,117.82,117.79,116.47,115.76,114.46,114.30,77.55,77.50,
77.30,77.05,76.51,74.71,65.36,40.77,32.15,28.59,27.79,23.58。
4.38-4.35(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.27(q,J＝3Hz,2H),2.73(t,J＝
13
3Hz,2H),2.16-1.89(m,4H),1.87(s,3H).1.78-1.67(m,2H),1.63-1.51(m,2H)，C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.08,163.76,161.80,156.39,143.89,137.09,134.08,131.08,
130.13,128.70,125.15,117.82,117.79,116.47,115.76,114.46,114.30,77.55,77.50,
77.30,77.05,76.51,74.71,65.36,40.77,32.15,28.59,27.79,23.58。
[0428]
[0429] N-(2-(5-((4-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(65)
[0430] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.31(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.78-6.76(m,
1H),5.27(br,s,1H),4.53(s,2H),4.38-4.29(m,1H),3.82(s,3H),3.53-3.49(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.88(s,3H),1.75-1.49(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ131.10,131.07,129.49,120.72,117.83,116.49,116.32,115.92,
115.78,111.13,64.74,55.83,40.79,32.16,27.77,23.59。
1H),5.27(br,s,1H),4.53(s,2H),4.38-4.29(m,1H),3.82(s,3H),3.53-3.49(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.88(s,3H),1.75-1.49(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ131.10,131.07,129.49,120.72,117.83,116.49,116.32,115.92,
115.78,111.13,64.74,55.83,40.79,32.16,27.77,23.59。
[0431]
[0432] N-(2-(5-((4-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(66)
[0433] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.54(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,
1H),5.30(br,s,1H),4.55(s,2H),4.38-4.32(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,
2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.88(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.55(m,4H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.09,163.76,161.80,156.33,143.91,142.35,137.27,133.86,
132.26,132.16,131.10,130.16,129.93,128.47,127.90,125.14,122.87,117.81,116.47,
116.30,115.89,115.76,114.48,76.44,69.34,40.78,32.16,28.49,28.38,27.75,27.69,
23.58。
1H),5.30(br,s,1H),4.55(s,2H),4.38-4.32(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,
2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.88(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.55(m,4H)。13C NMR
(125MHz,CDCl3)δ170.09,163.76,161.80,156.33,143.91,142.35,137.27,133.86,
132.26,132.16,131.10,130.16,129.93,128.47,127.90,125.14,122.87,117.81,116.47,
116.30,115.89,115.76,114.48,76.44,69.34,40.78,32.16,28.49,28.38,27.75,27.69,
23.58。
[0434]
[0435] N-(2-(3'-氟-5-((4-(萘-2-基甲氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(67)
[0436] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86-7.80(m,4H),7.51-7.46(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.21(d,J＝5Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.79-6.76(m,1H),5.31(br,s,
1H),4.73(s,2H),4.39-4.31(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝
5Hz,2H),2.17-1.89(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.55(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ
170.12,163.76,161.80,156.37,142.33,136.77,133.57,133.17,131.08,130.15,128.41,
128.10,127.96,126.34,126.00,125.14,117.83,116.47,115.78,114.47,114.30,114.27,
77.50,75.70,74.78,70.58,70.17,40.78,32.14,28.73,27.78,27.66,23.57。
1H),4.73(s,2H),4.39-4.31(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝
5Hz,2H),2.17-1.89(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.55(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ
170.12,163.76,161.80,156.37,142.33,136.77,133.57,133.17,131.08,130.15,128.41,
128.10,127.96,126.34,126.00,125.14,117.83,116.47,115.78,114.47,114.30,114.27,
77.50,75.70,74.78,70.58,70.17,40.78,32.14,28.73,27.78,27.66,23.57。
[0437]
[0438] N-(2-(5-((4-((4-(叔丁基)苯甲基)氧基)环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(63)
[0439] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.09-6.99(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.30(br,s,1H),4.53(s,2H),
4.38-4.30(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.88(m 4H),1.88(s,3H),1.75-1.51(m,4H),1.32(s,9H)。
4.38-4.30(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.88(m 4H),1.88(s,3H),1.75-1.51(m,4H),1.32(s,9H)。
[0440]
[0441] N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-甲氧基-4-甲基苯甲基)氧基)环己基)氧基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(68)
[0442] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.79-6.76(m,2H),6.69-6.68(m,
1H),5.28(br,s,1H),4.55(s,2H),4.37-4.28(m,1H),3.83(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.35(s,3H),2.14-1.89(m,4H),1.88(s,3H),1.75-
1.48(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.10,163.77,161.80,157.19,156.43,143.91,
142.33,138.79,131.07,130.15,128.94,128.36,125.15,124.57,121.28,117.84,116.48,
116.31,115.94,115.77,114.46,114.43,111.47,74.96,65.07,55.57,40.77,32.14,
28.80,27.78,23.59,21.88。
1H),5.28(br,s,1H),4.55(s,2H),4.37-4.28(m,1H),3.83(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.35(s,3H),2.14-1.89(m,4H),1.88(s,3H),1.75-
1.48(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.10,163.77,161.80,157.19,156.43,143.91,
142.33,138.79,131.07,130.15,128.94,128.36,125.15,124.57,121.28,117.84,116.48,
116.31,115.94,115.77,114.46,114.43,111.47,74.96,65.07,55.57,40.77,32.14,
28.80,27.78,23.59,21.88。
[0443]
[0444] N-(2-(5-(((2R,3S)-4-((4-氯苯甲基)氧基)-2,3-二羟基环己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)乙酰胺(75)
[0445] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,6H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.79(d,J＝3,1H),5.29(br,s,1H),4.62(dd,J1＝3Hz,J2＝7.5Hz,2H),4.53-4.50(m,1H),4.17-4.15(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.28(q,J＝3Hz,2H),2.74(t,J＝3Hz,2H),2.64(d,J＝3Hz,2H),1.94-1.72(m,4H),
1.88(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.13,163.78,161.81,156.01,143.65,142.49,
137.12,133.77,130.22,129.17,128.92,125.11,117.72,116.45,116.28,115.75,114.59,
114.42,75.83,72.12,71.46,70.52,40.76,23.59,23.45。
1.88(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.13,163.78,161.81,156.01,143.65,142.49,
137.12,133.77,130.22,129.17,128.92,125.11,117.72,116.45,116.28,115.75,114.59,
114.42,75.83,72.12,71.46,70.52,40.76,23.59,23.45。
[0446]
[0447] N-(7-((4-((2-溴苯甲基)氧基)环己基)氧基)-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酰胺(79)
[0448] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.99(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.18-7.13(m,1H),6.90-6.87(m,1H),4.62(s,2H),4.52-4.46(m,1H),3.61-3.56(m,1H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.85-1.62(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.45,159.58,157.40,149.74,138.48,132.76,129.27,129.05,127.70,125.68,124.81,122.82,121.43,115.50,113.31,110.65,75.63,69.67,
28.01,27.74,25.02,8.63。
28.01,27.74,25.02,8.63。
[0449]
[0450] N-(7-((4-((2-甲氧基苯甲基)氧基)环己基)氧基)-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酰胺(80)
[0451] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.00(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.23-7.17(m,1H),6.89-6.86(m,1H),4.56(s,2H),4.51-4.48(m,1H),3.54-3.51(m,1H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.82-1.63(m,4H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.46,159.57,157.39,149.73,136.91,130.50,
128.71,128.00,126.10,125.66,124.81,121.41,115.50,113.27,110.62,75.37,73.68,
28.02,27.67,25.00,19.16,8.59。
128.71,128.00,126.10,125.66,124.81,121.41,115.50,113.27,110.62,75.37,73.68,
28.02,27.67,25.00,19.16,8.59。
[0452] 本文中所披露或主张的所有化合物、配制物及方法都可以根据本披露在无过度实验的情况下制造和执行。尽管已经就优选实施例描述本发明的化合物、配制物及方法，但本领域的普通技术人员将显而易见，在不脱离本发明的概念、精神及范围的情况下，可以对本文所描述的化合物、配制物及方法以及方法的步骤或步骤顺序进行变更。更确切地说，很明显，在化学上级生理上相关的某些药剂可以取代本文所描述的药剂，同时实现相同或类似结果。本领域技术人员显而易见的所有这些类似取代和修改被认为在所附权利要求书所界定的本发明的精神、范围及概念内。
[0453] 参考文献
[0454] 以下参考文献就其提供本文中所阐述的内容的示例性程序或其它细节补充来说明确地以引用的方式并入本文中。
[0455] Baylon,et al.,J.Org.Chem.,12:121,1999.
[0456] Beaver,et al.,J.Am.Chem.Soc.,130:2082-2086,2008.
[0457] Brand and Nicholls,Biochem.J.,435:297,2011.
[0458] Burlison,et al.,J.Am.Chem.Soc.,128:15529,2006.
[0459] Burlison and Blagg,J.Org.Chem.,8:4855,2006.
[0460] Burlison,et al.,J.Org.Chem.,73:2130,2008.
[0461] Chowdhury,et al.,Brain,135:1751,2012.
[0462] Cohen,et al.,Ann.Surg.Oncol.,19(Suppl.3):S483,2012.
[0463] Donnelly,et al.,J.Org.Chem.,2008,73:8901.
[0464] Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use,Stahl and Wermuth Eds.),Verlag Helvetica Chimica Acta,2002.
[0465] Harbauer,et al.,Cell Metabolism,19(3):357-372,2014.
[0466] Kusuma,et al.,J.Med.Chem.,55:5797,2012.
[0467] Ma,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,348:281-292,2014.
[0468] March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,2007.
[0469] Marcu,et al.,J.Natl.Cancer Inst.,92:242-248,2000.
[0470] Shelton,et al.,Mol.Pharmacol.,76:1314,2009.
[0471] Strejan et al.,J.Neuroimmunol.,7:27,1984.
[0472] Urban,et al.,ASN Neuro.,2:189-199,2010.
[0473] Yu,et al.,J.Am.Chem.Soc.,127:12778,2005a.
[0474] Yu,et al.,J.Org.Chem.,70:5599-5605,2005b.
[0475] Yun,et al.,Biochemistry,43:8217-8229,2004.
[0476] Zhao and Blagg,In:Inhibitors of Molecular Chaperones As Therapeutic Agents,Ed:Timothy Machajewski,RSC Publishing:London,2014.
[0477] Zhao,et al.,J.Med.Chem.,54:3839-3853,2011.
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