作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
阅读：295发布：2021-06-24
专利汇可以提供作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 系关于由式I表示的具有组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制活性的新颖化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其用于制备 治疗 药物的用途，含有其的医药组合物，使用所述组合物治疗 疾病 的方法，及用于制备所述新颖化合物的方法。根据本发明的新颖化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制活性且有效用于 预防 或治疗HDAC6介导的疾病。，下面是作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物专利的具体信息内容。
1.由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
[式I]
其中R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3或-C(＝O)-CF2H，且
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷
A B A B
基)、-NRR 、-CN、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRR 、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-C(＝O)-CF2H、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-C
(＝O)-O(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基) -C (＝O) -(C1-C4 烷基) 、-C (＝O) -CF3、-C (＝O) -CF2H 、
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-C
(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
R4为-CX2H或-CX3；
L1至L4各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z9及Z10各自独立地为N或S；
Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)-CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
C E
R 至R 各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、 的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷
基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
为单键或双键，若 为双键，则Y1或Y2为-CH-；
a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且X为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中R1为-CX2H或-CX3；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-NRARB、-CN、-
(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
R3为-H、-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、
其中所述-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、 且
的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C
(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
R4为-CX2H或-CX3；
L1至L4各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
Z9及Z10各自独立地为N或S；
C
Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NR-、-O-或-S(＝O)2-；
Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)-CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
RC至RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、 的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷
基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
为单键或双键，若 为双键，则Y1或Y2为-CH-；
a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且X为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求2所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中R1为-CX2H；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-杂芳基、A B
其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRR的至少一个H可被-X或-OH取代，
所述-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)或-(C1-
C4烷基)-OH取代；
R3为-芳基、-杂芳基或
其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3或-C(＝O)-(C1-C4烷基)，且
的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
L1及L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为-H或-X；
Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-CH2-或-NRC-；
Y6及Y7各自独立地为-O-；
Y8为-CH2-；
RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)；
RC为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或其中 的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
F
Y11为-NR-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
为单键；
a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
X为F、Cl、Br或I。
4.如权利要求3所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，
其中R1为-CF2H；
R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、
其中所述-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，且的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
R3为-芳基或-杂芳基，
其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代；
L1及L3各自独立地为-(C0烷基)-；
L2为-(C1烷基)-；
Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为H或-X；
Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
Y2为-NRC-；
A B
R及R各自独立地为-(C1-C4烷基)；
RC为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或
其中 的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
F
Y11为-NR-或-O-；
RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
为单键；
a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
X为F、Cl或Br。
5.如权利要求1所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中所述由式I表示的化合物系选自由下表中描述的化合物组成的群：
6.如权利要求5所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中所述由式I表示的化合物系选自由下表中描述的化合物组成的群：
7.如权利要求6所述的由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐，其中所述由式I表示的化合物系选自由下表中描述的化合物组成的群：
8.用于预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的医药组合物，其包含如权利要求1至7中任一项所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐作为活性成分。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其中所述组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病系选自感染性疾病；肿瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附属器(adnexa)的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
10.用于治疗组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的方法，其包括给药治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至7中任一项所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的药物中的用途。
作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生
化合物及含有其的医药组合物
【技术领域】
[0001] 本发明系关于具有组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐；其用于制备治疗药物的用途；使用其治疗疾病的方法；包含其的医药组合物；及其制备方法。【背景技术】
[0002] 翻译后修饰，诸如乙酰化，为细胞中核心生物过程的极为重要的调控模块且受多种酶紧密地调控。组蛋白为染色质的主要蛋白质组分且缠绕在DNA股周围起作用。此外，组蛋白乙酰化与脱乙酰化的平衡在调控基因表现方面具有至关重要的作用。
[0003] 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)系自染色质组蛋白上的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，且已知其与基因沉默有关并诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调控、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。此外，据报导，抑制HDAC的酶功能可藉由降低癌细胞存活相关因子的活性且活化癌细胞的细胞凋亡相关因子而在活体内诱导癌细胞的细胞凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
[0004] 在人类中，已经鉴别出18种HDAC且基于其与酵母HDAC的同源性细分成四类。其中，11种HDAC使用锌作为辅因子且可分成三组：第I类(HDAC1、2、3及8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV类(HDAC 11)。另外，第III类的7种HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
[0005] 多种HDAC抑制剂正处于临床前或临床开发中，但迄今为止，仅非选择性HDAC抑制剂已经鉴别为抗癌剂，且仅伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)经批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下引起副作用，诸如疲劳及恶心(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报导，此类副作用系由于抑制第I类HDAC引起。由于此类副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物外的药物开发中的应用受到限制(Witt等人,Cancer Letters,2009,277,8-21)。
[0006] 同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC将不显示在抑制第I类HDAC时所显示的毒性。另外，当开发选择性HDAC抑制剂时，可解决由非选择性HDAC抑制引起的副作用，诸如毒性。因此，选择性HDAC抑制剂有可能被开发作为治疗剂以有效治疗各种疾病(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
[0007] 已知作为第IIb类HDAC的成员的HDAC6主要存在于细胞质中且涉及包括微管蛋白在内的多种非组蛋白受质(HSP90、皮层蛋白等)的脱乙酰化(Yao等人,Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，且C末端锌指结构域可结合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多种非组蛋白的蛋白质作为受质，且因此在包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退化病症在内的各种疾病中起重要作用(Santo等人,Blood 2012 119:
2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
[0008] 各种HDAC抑制剂的常见结构特征为由封端基团、连接基团及锌结合基团(ZBG)组成的结构，如以下伏立诺他结构中所示。许多研究人员藉由在结构上改变封端基团及连接基团来对酶抑制活性及选择性进行研究。在此类基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性中起到较为重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
[0009]
[0010] 锌结合基团一般为异羟肟酸或苯甲酰胺衍生物。在本文中，异羟肟酸衍生物展现出强效HDAC抑制作用，但存在低生物利用度及严重脱靶活性的问题。此外，苯甲酰胺衍生物的问题在于，其会在活体内产生有毒代谢物，因为其含有苯胺(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,在线出版)。
[0011] 因此，需要开发用于治疗诸如癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病及神经退化病症的疾病的选择性HDAC 6抑制剂，其具有生物利用度改善的锌结合基团，而且同时，不像引起副作用的非选择性抑制剂那样不引起副作用。【发明内容】
[0012] [技术问题]
[0013] 本发明的一目的为提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
[0014] 本发明的另一目的系提供医药组合物，其含有具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
[0015] 本发明的又另一目的系提供用于制备所述新颖化合物的方法。
[0016] 本发明的又另一目的系提供含有以上化合物的医药组合物，其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，所述疾病包括感染性疾病；肿瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为病症；神经疾病；眼睛及附属器(adnexa)的疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮肤及皮下组织的疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。
[0017] 本发明的又另一目的系提供所述化合物用于制备针对HDAC6活性相关疾病的治疗药物的用途。
[0019] [技术问题的解决方案]
[0020] 本发明人发现了具有组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物，且发现这些化合物可以用于抑制或治疗组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾病，由此完成本发明。
[0021] 1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物
[0022] 为实现上述目的，本发明提供由下式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐：
[0023] [式I]
[0024]
[0025] 其中R1为-CX2H或-CX3；
[0026] R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
[0027] 其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
[0028] 所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3或-C(＝O)-CF2H，且
[0029]的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷
基)、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-C(＝O)-CF2H、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、芳基或杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、芳基或杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
基)、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-C(＝O)-CF2H、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、芳基或杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、芳基或杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
[0030] R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-C
(＝O)-O(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
(＝O)-O(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
[0031] 所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-C(＝O)-CF2H、的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-C
(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
[0032] R4为-CX2H或-CX3；
[0033] L1至L4各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
[0034] Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
[0035] Z9及Z10各自独立地为N或S；
[0036] Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
[0037] Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
[0038] Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
[0039] Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
[0040] RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)-CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
[0041] RC至RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、
[0042] 其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、 的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
[0043] Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
[0044] RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
[0045] 为单键或双键，若 为双键，则Y1或Y2为-CH-；
[0046] a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且
[0047] X为F、Cl、Br或I。
[0048] 根据本发明的优选实施方案，
[0049] R1为-CX2H或-CX3；
[0050] R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4
[0051] 其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-A BC4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(＝O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NR R的至少一个H可被-X或-OH取代，
[0052] 所述-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
[0053]的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-NRARB、-CN、-
(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(＝O)-CF2H、-(C3-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基，其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；
[0054] R3为-H、-(C1-C4烷基)、-芳基、-杂芳基、其中所述-(C1-C4烷基)的至少一个H可被-X或-OH取代，
[0055] 所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、 且
[0056]的至少一个H可被以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C
(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6杂环烷基)；
[0057] R4为-CX2H或-CX3；
[0058] L1至L4各自独立地为-(C0-C2烷基)-；
[0059] Z1至Z8各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中的至少三个不可同时为N，且RZ为-H、-X或-O(C1-C4烷基)；
[0060] Z9及Z10各自独立地为N或S；
[0061] Y1至Y3各自独立地为-CH2-、-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
[0062] Y4至Y7各自独立地为-CH2-、-NRD-或-O-；
[0063] Y8为-C(＝O)、-CH2-或-NRE-；
[0064] Y9及Y10各自独立地为-NRF-或-S(＝O)2-；
[0065] RA及RB各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(＝O)-CF2H或-C(＝O)-O(C1-C4烷基)；
[0066] RC至RE各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-(C2-C6杂环烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4
[0067] 其中所述-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-芳基、-杂芳基、 的至少一个H可被以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；
[0068] Y11为-CH2-、-NRF-或-O-；
[0069] RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
[0070] 为单键或双键，若 为双键，则Y1或Y2为-CH-；
[0071] a至e各自独立地为整数0、1、2或3，条件为a及b不可同时为0，且c及d不可同时为0；且
[0072] X为F、Cl、Br或I。
[0073] 根据本发明的更优选的实施方案，
[0074] R1为-CX2H；
[0075] R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-杂芳基、
[0076] 其中所述-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，
[0077] 所述-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且
[0078] 的至少一个H可被-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH取代；
[0079]
[0080] 其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3或-C(＝O)-(C1-C4烷基)，且
[0081] 的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
[0082] L1及L3各自独立地为-(C0烷基)-；
[0083] L2为-(C1烷基)-；
[0084] Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为-H或-X；
[0085] Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
[0086] Y2为-CH2-或-NRC-；
[0087] Y6及Y7各自独立地为-O-；
[0088] Y8为-CH2-；
[0089] RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)；
[0090] RC为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或
[0091] 其中 的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
[0092] Y11为-NRF-或-O-；
[0093] RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
[0094] 为单键；
[0095] a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
[0096] X为F、Cl、Br或I。
[0097] 根据本发明的特别优选的实施方案，
[0098] R1为-CF2H；
[0099] R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、
[0100] 其中所述-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB的至少一个H可被-X或-OH取代，且[0101] 的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
[0102] R3为-芳基或-杂芳基，
[0103] 其中所述-芳基或-杂芳基的至少一个H可被-X或-(C1-C4烷基)取代；
[0104] L1及L3各自独立地为-(C0烷基)-；
[0105] L2为-(C1烷基)-；
[0106] Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的至少两个不可同时为N，且RZ为H或-X；
[0107] Y1为-NRC-、-O-或-S(＝O)2-；
[0108] Y2为-NRC-；
[0109] RA及RB各自独立地为-(C1-C4烷基)；
[0110] RC为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)或
[0111] 其中 的至少一个H可被-(C1-C4烷基)取代；
[0112] Y11为-NRF-或-O-；
[0113] RF为-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)；
[0114] 为单键；
[0115] a、b及e各自独立地为整数0、1或2，条件为a及b不可同时为0；且
[0116] X为F、Cl或Br。
[0117] 由式I表示的具体化合物显示于下表1中：
[0118] [表1]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141] 优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选自由以下化合物组成的群：11154、11156、11168、11170、11171、11172、11176、11178、11182、11191、11193、11197、11217、11225、11227、11231、11254、11256、11276、11284、11287、11289、
11324、11345、11346、11350、11352、11353、11354、11355、11366、11367、11368、11372、
11373、11377、11390、11411、11412、11426、11428、11433、11447、11448、11451、11452、
11460、11461、11462、11463、11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、11507、
11508、11521、11522、11539、11540、11541、11552、11553、11554、11564、11582、11583、
11637、11638、11646、11647、11665、11679、11680、11681、11682、11683、11684、11685、
11721、11777、11781、11782、11803、11806、11809及11837。更优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选自由以下化合物组成的群：11154、11170、
11172、11178、11182、11191、11197、11217、11256、11350、11352、11354、11355、11366、
11367、11368、11372、11373、11390、11411、11412、11426、11428、11433、11447、11451、
11452、11460、11461、11462、11463、11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、
11507、11521、11540、11541、11552、11553、11637、11646、11665、11681、11683、11684、11685及11781。
11324、11345、11346、11350、11352、11353、11354、11355、11366、11367、11368、11372、
11373、11377、11390、11411、11412、11426、11428、11433、11447、11448、11451、11452、
11460、11461、11462、11463、11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、11507、
11508、11521、11522、11539、11540、11541、11552、11553、11554、11564、11582、11583、
11637、11638、11646、11647、11665、11679、11680、11681、11682、11683、11684、11685、
11721、11777、11781、11782、11803、11806、11809及11837。更优选地，由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选自由以下化合物组成的群：11154、11170、
11172、11178、11182、11191、11197、11217、11256、11350、11352、11354、11355、11366、
11367、11368、11372、11373、11390、11411、11412、11426、11428、11433、11447、11451、
11452、11460、11461、11462、11463、11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、
11507、11521、11540、11541、11552、11553、11637、11646、11665、11681、11683、11684、11685及11781。
[0142] 如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”意指常用于医药领域中的任何盐。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)具有无机离子形成的盐，所述无机离子诸如钙、钾、钠或镁离子；与无机酸形成的盐，所述无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸；与有机酸形成的盐，所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等；与磺酸形成的盐，所述磺酸诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸；与氨基酸形成的盐，所述氨基酸诸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸；及与胺形成的盐，所述胺诸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。
[0143] 在本发明中，优选的盐包括与盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、溴酸、顺丁烯二酸、酒石酸等形成的盐，且此类化合物的优选实例包括如本文所揭示的化合物11172。
[0144] 由式I表示的化合物可含有一或多个不对称碳原子，且因此可以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别非对映异构体的形式存在。所述式I的化合物可藉由本领域中已知的方法，例如柱色谱法或HPLC分离成此类异构体。或者，可使用光学纯的起始物质及/或具有已知构型的试剂，藉由立体特异性合成来合成所述式I的化合物的立体异构体。
[0145] 用于制备1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物的方法
[0146] 本发明提供用于制备由式I表示的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐的方法。
[0148] [反应路线1]
[0149]
[0150] 如以上反应路线1中所示，用肼取代式1-1的化合物的酯部分以制备式1-2的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以制备式1-3的化合物。接着，使所制备的式1-3的化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(methaneimidate)(柏杰士试剂(Burgess reagent))反应，得到具有噁二唑结构的式1-4的化合物。接着，使式1-4的化合物脱保护，由此制备式1-5的中间体。
[0151] [反应路线2]
[0152]
[0153] 如以上反应路线2中所示，用肼取代式2-1的化合物的酯部分以制备式2-2的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应以制备式2-3的化合物。接下来，使所制备的式2-3的化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂)反应，得到具有噁二唑结构的式2-4的化合物。接着，将式2-4的化合物的甲基卤化，由此制备式2-5的中间体。
[0154] [反应路线3]
[0155]
[0156] 以上反应路线3显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式3-1的化合物与胺反应，得到式3-2的化合物，接着使其与式2-5的化合物在碱性条件下反应，由此制备式3-3的化合物。
[0157] 根据反应路线3制备的化合物为化合物11229、11230、11231、11252、11253、11254、11287、11288、11289、11290、11291、11292、11747、11748、11749、11774、11775及11776。
[0158] [反应路线4]
[0159]
[0160] 以上反应路线4显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式1-5的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反应，得到式4-1的化合物，接着使其与R3-L2-X发生取代反应，由此制备式3-3的化合物。
[0161] 根据反应路线4制备的化合物为化合物11078、11121及11222。
[0162] [反应路线5]
[0163]
[0164] 以上反应路线5显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式5-1的化合物与胺化合物发生还原胺化反应，得到式5-2的化合物，接着使其与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反应，得到式5-4的化合物。或者，使式3-2的化合物与式5-3的化合物在碱性条件下发生取代反应，得到式5-4的化合物。接着，使式5-4的化合物与肼反应，得到式5-5的化合物。接下来，使式5-5的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备具有噁二唑结构的式3-3的化合物。根据以上反应路线5制备的化合物为化合物11120、11151、11152、11153、11154、11155、11167、11168、11173、11174、11196、11197、11216、
11217、11218、11225、11226、11227、11255、11256、11271、11272、11323、11324、11338、
11345、11346、11347、11348、11350、11351、11354、11355、11366、11390、11411、11412、
11428、11429、11430、11431、11432、11433、11504、11505、11506、11520、11521、11522、
11539、11540、11541、11628、11636、11668、11669、11739、11740、11741、11742、11743、
11744、11745、11746及11750。
11217、11218、11225、11226、11227、11255、11256、11271、11272、11323、11324、11338、
11345、11346、11347、11348、11350、11351、11354、11355、11366、11390、11411、11412、
11428、11429、11430、11431、11432、11433、11504、11505、11506、11520、11521、11522、
11539、11540、11541、11628、11636、11668、11669、11739、11740、11741、11742、11743、
11744、11745、11746及11750。
[0165] 此外，使不具有噁二唑结构的式5-6的化合物与1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂)反应，得到具有噁二唑结构的式3-3的化合物。根据此反应路线制备的化合物为化合物11044、11045、11088、11089、11128、11129、11133、11156、11169、11170、11171、11172、11175、11176、11177、11178、11179、11180、11181、11182、11183、
11184、11190、11191、11192、11193、11194、11195、11219、11220、11221、11248、11249、
11250、11251、11273、11274、11275、11276、11277、11278、11279、11280、11281、11282、
11283、11284、11352、11353、11460、11461、11462、11463、11497、11507及11508。
11184、11190、11191、11192、11193、11194、11195、11219、11220、11221、11248、11249、
11250、11251、11273、11274、11275、11276、11277、11278、11279、11280、11281、11282、
11283、11284、11352、11353、11460、11461、11462、11463、11497、11507及11508。
[0166] [反应路线6]
[0167]
[0168] 以上反应路线6显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式6-1的化合物与式5-1的化合物发生还原胺化反应，得到式6-2的化合物，接着使其与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反应，由此制备式6-3的化合物。使式6-3的化合物与肼反应，得到式6-4的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到具有噁二唑结构的式6-5的化合物。
[0169] 根据以上反应路线6制备的化合物为化合物11186。
[0170] [反应路线7]
[0171]
[0172] 以上反应路线7显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式7-1的化合物与各种胺化合物中的任一种反应，得到式7-2的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由此制备式7-3的化合物。移除式7-3的化合物的保护基，由此制备式7-4的化合物。使式7-4的化合物发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式7-5的化合物。使式7-5的化合物与肼反应，得到式7-6的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，由此制备具有噁二唑结构的式7-7的化合物。
[0173] 根据以上反应路线7制备的化合物为化合物11367、11368、11372、11373、11377、11426、11501、11625、11637、11638、11639及11794。
[0174] [反应路线8]
[0175]
[0176] 以上反应路线8显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式7-4的化合物发生还原胺化反应、取代反应或酰胺偶联反应，得到式8-1的化合物，接着使其与肼反应，由此制备式8-2的化合物。接着，使式8-2的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反应，得到式8-3或式8-4的化合物。接下来，使用碱及良好离去基团使式8-3的化合物发生环化反应，由此制备式8-4的化合物。使所制备的式8-4的化合物脱保护，得到式8-5的化合物，接着使其发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式8-6的化合物。
[0177] 根据以上反应路线8制备的化合物为化合物11447、11448、11451、11452、11837、11838及11839。
[0178] [反应路线9]
[0179]
[0180] 以上反应路线9显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式8-1的化合物脱保护，得到式9-1的化合物，接着使其发生取代反应，由此制备式9-2的化合物。接下来，使式9-2的化合物与肼反应，得到式9-3的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式8-6的化合物。
[0181] 根据以上反应路线9制备的化合物为化合物11502及11503。
[0182] [反应路线10]
[0183]
[0184] 以上反应路线10显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式10-1的化合物与式10-2的化合物发生取代反应，得到式10-3的化合物，且用锌还原式10-3的化合物的硝基，由此制备式10-4的化合物。接下来，使式10-4的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反应，得到式10-5的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由此制备式10-7的化合物。接下来，使式10-7的化合物脱保护并发生还原胺化反应、取代反应或酰胺偶联反应，得到式10-8的化合物，接着使其与肼反应，得到式10-9的化合物。接下来，使式10-9的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式10-10的化合物。
[0185] 根据以上反应路线10制备的化合物为化合物11386、11387、11388、11402、11403、11404、11405及11406。
[0186] [反应路线11]
[0187]
[0188] 以上反应路线11显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式9-1的化合物与式11-2的化合物发生取代反应，得到式11-3的化合物，且用锌还原式11-3的化合物的硝基，得到式11-4的化合物。接下来，使式11-4的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种反应，得到式11-5的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由此制备式11-6的化合物。使式11-6的化合物与肼反应，得到式11-7的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸发生环化反应，由此制备式11-8的化合物。
[0189] 根据以上反应路线11制备的化合物为化合物11392。
[0190] [反应路线12]
[0191]
[0192] 以上反应路线12显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式12-1的化合物与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种发生取代反应，得到式12-2的化合物，接着使其与硼酯(boron ester)发生铃木偶联反应(Suzuki coupling reaction)，由此制备式12-3的化合物。式12-3的化合物在钯及氢存在下发生还原反应，得到式12-4的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由此制备式12-5的化合物。
使式12-5的化合物脱保护且接着与胺发生还原胺化反应，由此制备式12-7的化合物。接下来，使式12-7的化合物与肼反应，得到式12-8的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式12-9的化合物。
使式12-5的化合物脱保护且接着与胺发生还原胺化反应，由此制备式12-7的化合物。接下来，使式12-7的化合物与肼反应，得到式12-8的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式12-9的化合物。
[0193] 根据以上反应路线12制备的化合物为化合物11427。
[0194] [反应路线13]
[0195]
[0196] 以上反应路线13显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，将保护基引入13-1的化合物中，得到式13-2的化合物，且在羟胺及碱存在下，用羟基苯甲亚酰胺取代式13-2的化合物的苯甲腈基团，得到式13-3的化合物。接着，使所制备的式13-3的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，得到式13-4的化合物。接下来，使式13-4的化合物脱保护，得到式13-5的化合物，接着使其与各种磺酰氯化合物(式3-1)中的任一种发生取代反应，由此制备式13-6的化合物。使式13-6的化合物与式2-5的化合物在碱性条件下发生取代反应，得到式13-7的化合物。当噁二唑环打开时，在碱性条件下，使用良好离去基团对式13-7的化合物进行环化反应，由此制备式13-8的化合物。
[0197] 根据以上反应路线13制备的化合物为化合物11389。
[0198] [反应路线14]
[0199]
[0200] 以上反应路线14显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式2-1的化合物的甲基卤化，得到式5-1的化合物，接着使其与各种磺酰胺化合物(式3-2)中的任一种发生取代反应，由此制备式5-4的化合物。接下来，使式5-4的化合物与肼反应，得到式5-5的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸发生环化反应，由此制备式3-3的化合物。
[0201] 根据以上反应路线14制备的化合物为化合物11518、11564、11565、11566、11567、11573、11605及11606。
[0202] [反应路线15]
[0203]
[0204] 以上反应路线15显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式15-1的化合物与各种伯胺化合物中的任一种发生取代反应，得到式15-2或式15-3的化合物，接着使其与式5-1的化合物发生取代反应，由此制备式15-4或15-5的化合物。使所制备的化合物与胺化合物(式10-2)反应，得到式15-6的化合物，接着使其与肼反应，由此制备式15-7的化合物。接下来，使所制备的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式15-8的化合物。
[0205] 根据以上反应路线15制备的化合物为化合物11514、11588、11589、11629、11630、11631、11632、11645、11647、11655、11657、11658、11663、11675、11676、11677、11678、
11679、11685、11700、11705、11706、11707、11708、11709、11710、11711、11717、11718、
11719、11721、11722、11723、11724及11786。
11679、11685、11700、11705、11706、11707、11708、11709、11710、11711、11717、11718、
11719、11721、11722、11723、11724及11786。
[0206] [反应路线16]
[0207]
[0208] 以上反应路线16显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式15-6的化合物脱保护，得到式16-1的化合物，接着使其发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式16-2的化合物。接下来，使所制备的化合物与肼反应，得到式16-3的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式16-4的化合物。
[0209] 根据以上反应路线16制备的化合物为化合物11552、11553、11554、11583、11648及11656。
[0210] [反应路线17]
[0211]
[0212] 以上反应路线17显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式16-1的化合物与酮化合物发生还原胺化反应，得到式17-1的化合物，接着使其脱保护，得到式17-2的化合物。接着，使所制备的化合物发生取代反应，得到式17-3的化合物。使式17-3的化合物与肼反应，得到式17-4的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式17-5的化合物。
[0213] 根据以上反应路线17制备的化合物为化合物11582。
[0214] [反应路线18]
[0215]
[0216] 以上反应路线18显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式15-8的化合物脱保护，得到式18-1的化合物，接着使其发生取代反应，由此合成式18-2的化合物。
[0217] 根据以上反应路线18制备的化合物为化合物11633及11634。
[0218] [反应路线19]
[0219]
[0220] 以上反应路线19显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式15-6的化合物与醛发生还原胺化反应，得到式19-1的化合物。使所制备的式19-1的化合物与肼反应，得到式19-2的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式19-3的化合物。
[0221] 根据以上反应路线19制备的化合物为化合物11646及11665。
[0222] [反应路线20]
[0223]
[0224] 以上反应路线20显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式20-1的化合物与肼反应，得到式20-5的化合物，接着使其发生环化反应，得到式20-3的化合物。使所制备的式20-3的化合物溴化，得到式20-6的化合物。或者，使用式20-4的酰基氯，得到式20-6的化合物。同时，使式14-1的化合物与各种伯胺化合物中的任一种发生取代反应，得到式14-3的化合物，接着使其与式20-6的化合物发生取代反应，得到式20-7的化合物。接着，使所制备的化合物与胺化合物(式14-6)反应，由此制备式20-8的化合物。
[0225] 根据以上反应路线20制备的化合物为化合物11737、11738、11751、11752、11753、11754、11755、11756、11757、11758、11759、11760、11761、11762、11763、11764、11765、
11766、11767、11768、11769、11770、11771、11772、11773、11795、11796、11797、11798、
11799、11800、11801、11802、11803、11804、11805、11806、11807、11808、11809、11810、
11811、11812、11813、11814、11815、11816、11817、11818、11819、11820、11821、11822、
11842、11843、11844、11845、11847、11848及11849。
11766、11767、11768、11769、11770、11771、11772、11773、11795、11796、11797、11798、
11799、11800、11801、11802、11803、11804、11805、11806、11807、11808、11809、11810、
11811、11812、11813、11814、11815、11816、11817、11818、11819、11820、11821、11822、
11842、11843、11844、11845、11847、11848及11849。
[0226] [反应路线21]
[0227]
[0228] 以上反应路线21显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式21-1的化合物与肼反应，得到式21-2的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式21-4的化合物。使所制备的式21-4的化合物脱保护，得到式21-5的化合物，接着使其发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式21-6的化合物。
[0229] 根据以上反应路线21制备的化合物为化合物11680、11681、11682、11683、11684、11686、11687、11688、11689、11690、11691、11692、11693、11694、11695、11696、11697、
11698、11699、11725、11726、11727、11728、11790、11791、11792及11793。
11698、11699、11725、11726、11727、11728、11790、11791、11792及11793。
[0230] [反应路线22]
[0231]
[0232] 以上反应路线22显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式22-1的化合物发生还原胺化反应，得到式22-2的化合物，接着使其脱保护，由此制备式22-3的化合物。使所制备的式22-3的化合物发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式22-4的化合物。
[0233] 根据以上反应路线22制备的化合物为化合物11777、11778、11779、11780、11781、11782、11783、11784、11785及11836。
[0234] [反应路线23]
[0235]
[0236] 以上反应路线23显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式23-1的化合物发生还原胺化反应，得到式23-2的化合物，且用氟化物取代式23-1的化合物的羟基，得到式23-3的化合物。使所制备的式23-3的化合物与肼反应，得到式23-4的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式23-5的化合物。
[0237] 根据以上反应路线23制备的化合物为化合物11840及11841。
[0238] [反应路线24]
[0239]
[0240] 以上反应路线24显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式24-1的化合物依次与式3-1的化合物发生取代反应，与式5-1的化合物发生取代反应，获得式24-3的化合物，接着使其与肼反应，得到式24-4的化合物。接着，使所制备的式24-4的化合物与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，得到式24-5的化合物，接着使其脱保护，由此制备式24-6的化合物。接着，使所制备的式24-6的化合物发生还原胺化反应或取代反应，由此制备式24-7的化合物。
[0241] 根据以上反应路线24制备的化合物为化合物11729、11730、11731、11732、11733、11734、11735及11736。
[0242] [反应路线25]
[0243]
[0244] 以上反应路线25显示用于合成具有磺酰胺结构的化合物的通用方法。如其中所示，使式25-1的化合物依次与式3-1的化合物发生取代反应，与式5-1的化合物发生取代反应，获得式25-3的化合物。使式25-4的化合物发生还原胺化反应或取代反应，得到式25-5的化合物。接着，使式25-5的化合物与肼反应，得到式25-6的化合物，接着使其与三氟乙酸酐或二氟乙酸酐发生环化反应，由此制备式25-7的化合物。
[0245] 根据以上反应路线25制备的化合物为化合物11712。
[0246] 包含1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物的组合物、其用途及疾病治疗方法
[0247] 本发明提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾病的医药组合物，其含有由下式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐作为活性成分：
[0248] [式I]
[0249]
[0250] 其中式I如上文所定义。
[0251] 根据本发明的医药组合物藉由选择性抑制组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)而对组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾病的预防或治疗展现显著作用。
[0252] 所述组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)活性相关疾病包括感染性疾病，诸如朊病毒疾病；肿瘤，诸如良性肿瘤(例如，骨髓发育不良综合征)或恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮肤癌、肝癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、口腔癌或神经胶质瘤)；内分泌、营养及代谢疾病，诸如威尔逊氏疾病(Wilson's disease)、淀粉样变性或糖尿病；精神及行为病症，诸如抑郁症或瑞特氏综合征(Rett's syndrome)及类似病症；神经疾病，诸如中枢神经系统萎缩(例如，亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑共济失调(SCA))、神经退化性疾病(例如，阿兹海默氏病(Alzheimer's disease))、运动障碍(例如，帕金森氏病(Parkinson's disease))、神经病(例如，遗传性神经病(恰克-马利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶发性神经病、炎症性神经病、药物诱发的神经病)、运动神经元疾病(肌萎缩侧索硬化(ALS))或中枢神经系统的脱髓鞘疾病(例如，多发性硬化(MS))及类似疾病；眼睛及附属器的疾病，诸如葡萄膜炎；心血管疾病，诸如心房颤动或中风及类似疾病；呼吸疾病，诸如哮喘；消化疾病，诸如酒精性肝病、炎性肠病、克罗恩病(Crohn's disease)或溃疡性肠病，及类似疾病；皮肤及皮下组织的疾病，诸如牛皮癣；肌肉骨胳系统及结缔组织的疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎或系统性红斑狼疮(SLE)，及类似疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常，诸如常染色体显性多囊性肾病，以及与组蛋白脱乙酰基酶功能异常有关的病症或疾病。
[0253] 医药学上可接受的盐系如上文关于根据本发明的由式I表示的化合物的医药学上可接受的盐所描述。
[0254] 对于给药，除所述式I的化合物、其异构体或其医药学上可接受的盐外，根据本发明的医药组合物可进一步含有至少一种医药学上可接受的载体。本发明中所使用的医药学上可接受的载体可为生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer solution)、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇中的至少一种，及其中两种或超过两种的混合物。必要时，所述组合物可含有其他习知添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。此外，可使用稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂及润滑剂将所述组合物调配成可注射制剂，诸如溶液、混悬剂、不透明流体等；丸剂；胶囊；颗粒剂；或片剂。因此，本发明的组合物可呈贴片、液体、丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂、栓剂等形式。这些制剂可藉由本领域中用于调配的习知方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science(最新版),Mack Publishing Company,Easton PA中所揭示的方法制备。
[0255] 取决于预定用途，本发明的医药组合物可口服或胃肠外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或表面)给药。所述医药组合物的剂量取决于患者的体重、年龄、性别、健康状况及饮食、给药时间、给药模式、排泄速率、疾病的严重程度等而变化。根据本发明的式I化合物的日剂量可为约1至1000mg/kg，优选为5至100mg/kg，且可一日一次至数次给药。
[0256] 除所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐外，本发明的医药组合物可进一步含有一或多种展现与其相同或类似的药物功效的活性成分。
[0257] 本发明亦提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的方法，其包含给药治疗有效量的所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
[0258] 如本文所使用，术语“治疗有效量”系指所述由式I表示的化合物的有效预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的量。
[0260] 根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的方法包括在症状发作之前，藉由给药所述由式I表示的化合物来抑制或防止所述疾病以及解决所述疾病本身。在管理疾病时，特定活性成分的预防或治疗剂量的量值会随疾病或病况的性质及严重程度而变化，且亦可根据给药所述活性成分的途径而变化。剂量及剂量频率亦会根据个别患者的年龄、体重及反应而变化。适合的给药方案可由本领域技术人员适当考虑此类因素而容易地选择。此外，根据本发明的预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的方法可进一步包括将治疗有效量的有助于治疗所述疾病的额外活性剂与所述由式I表示的化合物一起给药，其中所述额外活性剂可与所述式I的化合物展现协同效应或展现辅助作用。
[0261] 本发明亦意欲提供所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的药物中的用途。对于所述药物的制备，可将所述由式I表示的化合物与医药学上可接受的辅剂、稀释剂、载体或类似物混合，且与其他活性剂组合以使所述活性成分可具有协同效应。
[0262] 除非彼此对立，否则本发明的用途、组合物及治疗方法中提及的细节可适当地组合。
[0263] 【本发明的有益效果】
[0264] 所述由式I表示的化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐可选择性抑制HDAC6，且因此对组蛋白脱乙酰基酶6活性相关疾病的预防或治疗展现优良作用。
[0265] 【实施方式】
[0266] 在下文中将提供优选的实施例来帮助理解本发明。然而，这些实施例仅是提供用于更好地理解本发明而不意欲限制本发明的范围。
[0267] 制备1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物
[0268] 用于制备所述式I的化合物的具体方法如下。
[0269] 实施例1.化合物11044：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
[0270] [步骤1]N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
[0271]
[0272] 在室温下，将吡啶-2-基甲胺(1.000g，9.247mmol)、吡啶(0.821mL，10.172mmol)及甲磺酰氯(0.865mL，11.097mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈褐色固体状的N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(1.050g，61.0％)。
[0273] [步骤2]3-氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0274]
[0275] 在室温下，将N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.300g，1.611mmol)、NaH(60.00％、0.077g，1.933mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.438g，1.772mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(吡啶-
2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.290g，51.1％)。
2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.290g，51.1％)。
[0276] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
[0277]
[0278] 在微波下，将3-氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.135mmol)及水合肼(0.568g，11.351mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺，0.370g，92.5％，黄色固体)。
[0279] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
[0280]
[0281] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.370g，1.050mmol)、三氟乙酸酐(TFAA，0.131mL，0.945mmol)及三乙胺(TEA,0.220mL，1.575mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.350g，74.3％)。
[0282] [步骤5]化合物11044
[0283]
[0284] 在150℃下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.350g，0.781mmol)及柏杰士试剂(1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(methanimidate)，0.279g，1.171mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-
4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.095g，
28.3％)。
4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.095g，
28.3％)。
[0285] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.55(m,1H),7.90(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.81-7.72(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.34-7.21(m,3H),4.65(s,2H),4.57(s,2H),3.07(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 431.1(M++1)。
LRMS(ES)m/z 431.1(M++1)。
[0286] 实施例2.化合物11045：N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0287] [步骤1]4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0288]
[0289] 在室温下，将N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.300g，1.611mmol)、NaH(60.00％，0.077g，1.933mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，1.772mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.270g，50.1％)。
[0290] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺
[0291]
[0292] 在微波下，将4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.420g，1.256mmol)及水合肼(0.629g，12.560mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺，0.330g，
78.6％，黄色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺，0.330g，
78.6％，黄色固体)。
[0293] [步骤3]N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[0294]
[0295] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.332g，0.993mmol)、TFAA(0.124mL，0.894mmol)及TEA(0.208mL，1.489mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,
2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.330g，77.2％)。
2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.330g，77.2％)。
[0296] [步骤4]化合物11045
[0297]
[0298] 在微波下，将N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.330g，0.767mmol)及柏杰士试剂(0.274g，1.150mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.100g，31.6％)。
[0299] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.56(m,1H),8.10-8.03(m,2H),7.76-7.67(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.34-7.25(m,2H),4.58(s,4H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 413.1(M++
1)。
1)。
[0300] 实施例3：化合物11078，4-甲氧基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)苯磺酰胺
[0301] [步骤1](4-(肼基羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯：
[0302]
[0303] 将在环境温度下制备的4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(10.000g，37.692mmol)及单水合肼(9.661g，301.534mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在回流下加热20小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(4-(肼基羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.800g，98.0％)。
[0304] [步骤2](4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯[0305]
[0306] 在0℃下，将TEA(3.396mL，24.500mmol)添加至(4-(肼基羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.000g，18.846mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并在该温度下搅拌混合物。反应混合物用TFAA(2.760mL，20.730mmol)处理，并在室温下再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯，6.000g，88.1％，白色固体)。
[0307] [步骤3](4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0308]
[0309] 在微波下，将4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基羰基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(6.990g，19.346mmol)及柏杰士试剂(7.438g，29.019mmol)于四氢呋喃(25mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(4.500g，67.8％)。
[0310] [步骤4](4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐
[0311]
[0312] 在室温下，将(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.760g，10.953mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与HCl(4.00M溶液，3.012mL，12.048mmol)混合。反应混合物在该温度下搅拌8小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(2.800g，91.4％)。
[0313] [步骤5]化合物11078：
[0314]
[0315] 在室温下，将(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.050g，0.179mmol)、4-甲氧基苯-1-磺酰氯(0.041g，0.197mmol)及吡啶(0.017g，0.215mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌20分钟。接着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且将收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-甲氧基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)苯磺酰胺(0.065g，
87.9％)。
87.9％)。
[0316] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.81-7.72(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.17-7.09(m,2H),4.11(s,2H),3.86(d,3H,J＝0.9Hz)；LRMS(ES)m/z
414.0(M++1)。
414.0(M++1)。
[0317] 实施例4.化合物11088：N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0318] [步骤1]N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0319]
[0320] 在室温下，将吡啶-3-胺(3.000g，31.874mmol)、吡啶(2.830mL，35.062mmol)及甲磺酰氯(4.381g，38.249mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液搅拌12小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(3.200g，58.3％)。
[0321] [步骤2]4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0322]
[0323] 在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.400g，2.323mmol)、NaH(60.00％，0.111g，2.787mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.585g，2.555mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，28.2％)。
[0324] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0325]
[0326] 在120℃下，将4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.656mmol)及水合肼(0.328g，6.555mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.150g，71.4％，黄色固体)。
[0327] [步骤4]N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[0328]
[0329] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.150g，0.468mmol)、三氟乙酸酐(0.059mL，0.421mmol)及三乙胺(0.098mL，0.702mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.110g，56.4％)。
[0330] [步骤5]化合物11088
[0331]
[0332] 在微波下，将N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.110g，0.264mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.094g，0.396mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.073g，69.4％)。
[0333] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.59(s,1H),8.08(d,2H,J＝8.3Hz),7.97(d,+1H,J＝8.5Hz),7.55(d,3H,J＝8.1Hz),5.15(s,2H),3.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.19(M +
1)。
1)。
[0334] 实施例5.化合物11089：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0335] [步骤1]3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0336]
[0337] 在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.400g，2.323mmol)、NaH(60.00％，0.111g，2.787mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.631g，2.555mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(吡啶-
3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，31.8％)。
3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，31.8％)。
[0338] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0339]
[0340] 在微波下，将3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.739mmol)及水合肼(0.370g，7.389mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.200g，
80.0％，黄色固体)。
80.0％，黄色固体)。
[0341] [步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0342]
[0343] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.200g，0.591mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.532mmol)及三乙胺(0.124mL，0.887mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.130g，50.6％)。
[0344] [步骤4]化合物11089
[0345]
[0346] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.130g，0.299mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.107g，0.449mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.091g，73.0％)。
[0347] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.58(d,1H,J＝4.7Hz),7.91(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.81-7.73(m,2H),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),7.40(dd,1H,J＝8.3,4.8Hz),5.09(s,
2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z416.9(M++1)。
2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z416.9(M++1)。
[0348] 实施例6.化合物11120：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0349] [步骤1]3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0350]
[0351] 在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.800g，4.646mmol)、氢化钠(60.00％，0.223g，5.575mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.263g，5.110mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(吡啶-
3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.740g，47.1％)。
3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.740g，47.1％)。
[0352] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0353]
[0354] 在微波下，将3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.740g，2.187mmol)及水合肼(1.095g，21.871mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.610g，
82.4％，黄色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.610g，
82.4％，黄色固体)。
[0355] [步骤3]化合物11120
[0356]
[0357] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.080g，0.236mmol)、二氟乙酸酐(0.031mL，0.284mmol)及三乙胺(0.066mL，0.473mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,
3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.041g，43.5％)。
3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.041g，43.5％)。
[0358] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.65-8.59(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.92(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.59(dd,1H,J＝8.4,5.1Hz),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.4H),6.80(s,0.2H),5.13(s,2H),3.13(s,
3H)；LRMS(ES)m/z 399.1(M++1)。
3H)；LRMS(ES)m/z 399.1(M++1)。
[0359] 实施例7.化合物11121：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0360]
[0361] 在室温下，将三乙胺(0.032mL，0.232mmol)添加至(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.050g，0.179mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用甲磺酰氯(0.015mL，0.197mmol)处理，且在相同温度下再搅拌5小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.055g，95.7％)。
[0362] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.07(m,2H),7.77(s,1H),7.66(d,2H,J＝8.2Hz),4.32(d,2H,J＝3.6Hz),2.96(s,3H)；LRMS(ES)m/z320.19(M+-1)。
[0363] 实施例8.化合物11128：N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[0364] [步骤1]6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[0365]
[0366] 在室温下，将N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.300g，1.611mmol)、氢化钠(60.00％，0.077g，1.933mmol)及6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.408g，1.772mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，53.7％)。
[0367] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺[0368]
[0369] 在微波下，将6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，0.865mmol)及水合肼(0.433g，8.647mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺，
0.110g，37.9％，白色固体)。
0.110g，37.9％，白色固体)。
[0370] [步骤3]N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[0371]
[0372] 在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(0.110g，0.328mmol)、三氟乙酸酐(0.041mL，0.295mmol)及三乙胺(0.069mL，0.492mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.091g，64.3％)。
[0373] [步骤4]化合物11128
[0374]
[0375] 在微波下，将N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.091g，0.211mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.075g，0.316mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.021g，24.1％)。
[0376] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.61-8.54(m,1H),8.43-8.35(m,1H),7.76(t,1H,J＝7.8Hz),7.67(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.46(d,1H,J＝7.9Hz),
7.29(s,1H),4.73(s,2H),4.67(s,2H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 414.3(M++1)。
7.29(s,1H),4.73(s,2H),4.67(s,2H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 414.3(M++1)。
[0377] 实施例9.化合物11129：N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0378] [步骤1]3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0379]
[0380] 在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.500g，2.904mmol)、氢化钠(60.00％，0.139g，3.484mmol)及4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.828g，3.194mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.117g，11.5％)。
[0381] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0382]
[0383] 在微波下，将3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.117g，0.334mmol)及水合肼(0.167g，3.339mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.100g，85.5％，黄色油状物)。
[0384] [步骤3]N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0385]
[0386] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.100g，0.285mmol)、三氟乙酸酐(0.036mL，0.257mmol)及三乙胺(0.059mL，0.428mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.090g，
70.6％)。
70.6％)。
[0387] [步骤4]化合物11129
[0388]
[0389] 在微波下，将N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.090g，0.202mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.072g，0.302mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.036g，41.7％)。
[0390] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.56(d,1H,J＝5.1Hz),8.01(d,1H,J＝8.5Hz),7.67(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),7.61-7.52(m,3H),5.08(s,2H),3.90(s,3H),3.09(s,
3H)；LRMS(ES)m/z 429.3(M++1)。
3H)；LRMS(ES)m/z 429.3(M++1)。
[0391] 实施例10.化合物11133：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0392] [步骤1]2-氟-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0393]
[0394] 在室温下，将2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.490g，8.181mmol)及AcOH(0.501mL，8.181mmol)添加至吡啶-3-胺(0.700g，7.437mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌1小时。反应混合物用Na(OAc)3BH(3.153g，14.875mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的2-氟-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，25.8％)。
[0395] [步骤2]2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0396]
[0397] 在室温下，将2-氟-4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.921mmol)、吡啶(0.171mL，2.113mmol)及甲磺酰氯(0.180mL，2.305mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，24.6％)。
[0398] [步骤3]N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0399]
[0400] 在微波下，将2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.473mmol)及水合肼(0.237g，4.729mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.109g，
68.1％，黄色油状物)。
68.1％，黄色油状物)。
[0401] [步骤4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[0402]
[0403] 在室温下，将N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.109g，0.322mmol)、三氟乙酸酐(0.040mL，0.290mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色油状的N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.071g，50.7％)。
[0404] [步骤5]化合物11133
[0405]
[0406] 在微波下，将N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.071g，0.163mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.058g，0.245mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.031g，45.6％)。
[0407] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.60(d,1H,J＝5.1Hz),8.13-8.02(m,2H),7.67-7.54(m,1H),7.37(d,2H,J＝9.3Hz),5.19(s,2H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.1(M++1)。
[0408] 实施例11.化合物11151：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺
[0409] [步骤1]N-苯基吡啶-4-磺酰胺
[0410]
[0411] 在室温下，将苯胺(0.200g，2.147mmol)及吡啶(0.260mL，3.221mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液与吡啶-4-磺酰氯盐酸盐(0.483g，2.255mmol)混合，并在相同温度下将反应混合物搅拌10小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-苯基吡啶-4-磺酰胺(0.250g，49.7％)。
[0412] [步骤2]4-((N-苯基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0413]
[0414] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.082g，2.049mmol)添加至N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.400g，1.707mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.430g，1.878mmol)处理，且在室温下再搅拌8小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的4-((N-苯基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，58.2％)。
[0415] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
[0416]
[0417] 将4-((N-苯基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，0.863mmol)及水合肼(0.138g，4.315mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，并减压浓缩。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.320g，97.0％)。
[0418] [步骤4]化合物11151
[0419]
[0420] 在室温下，将三乙胺(0.075mL，0.544mmol)添加至N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.160g，0.418mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用三氟乙酸酐(0.061mL，0.460mmol)处理，在回流下加热14小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.150g，77.9％)。
[0421] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.84(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.10(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.06-7.99(m,2H),7.73(ddd,1H,J＝8.1,4.9,
0.8Hz),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.24(m,3H),7.21-7.12(m,2H),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z
462.0(M++1)。
0.8Hz),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.24(m,3H),7.21-7.12(m,2H),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z
462.0(M++1)。
[0422] 实施例12.化合物11152：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
[0423]
[0424] 在室温下，将三乙胺(0.075mL，0.544mmol)添加至N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.160g，0.418mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.050mL，0.460mmol)处理，在回流下加热14小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.140g，75.6％)。
[0425] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.84(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.09(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.06-7.96(m,2H),7.78-7.66(m,1H),7.64-
7.53(m,3H),7.43(s,0H),7.38-7.26(m,3H),7.21-7.12(m,2H),5.03(s,2H)；LRMS(ES)m/z
444.0(M++1)。
7.53(m,3H),7.43(s,0H),7.38-7.26(m,3H),7.21-7.12(m,2H),5.03(s,2H)；LRMS(ES)m/z
444.0(M++1)。
[0426] 实施例13.化合物11153：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[0427] [步骤1]3-氟-4-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0428]
[0429] 在室温下，将乙磺酰氯(0.219mL，2.314mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.071g，0.579mmol)及吡啶(0.233mL，2.893mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且接着将其与3-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)混合。反应混合物在回流下加热5小时，将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，66.4％)。
[0430] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[0431]
[0432] 将3-氟-4-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.281mmol)及水合肼(0.205g，6.403mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.420g，93.3％)。
[0433] [步骤3]化合物11153
[0434]
[0435] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.080g，0.228mmol)及三乙胺(0.041mL，0.296mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐(0.033mL，0.250mmol)混合。反应混合物在回流下加热6小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.075g，
76.7％)。
76.7％)。
[0436] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.84(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.71(t,1H,J＝7.7Hz),7.51-7.43(m,2H),7.44-7.30(m,3H),5.11(s,2H),3.31(q,
2H,J＝7.3Hz),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 430.0(M++1)。
2H,J＝7.3Hz),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 430.0(M++1)。
[0437] 实施例14.化合物11154：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[0438]
[0439] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.080g，0.228mmol)及三乙胺(0.041mL，0.296mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.273mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.065g，
69.4％)。
69.4％)。
[0440] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.75-7.67(m,1H),7.58-7.40(m,3H),7.39(dd,2H,J＝8.5,6.9Hz),7.34-7.27(m,
1H),5.10(s,2H),3.30(q,2H,J＝7.4Hz),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++
1)。
1H),5.10(s,2H),3.30(q,2H,J＝7.4Hz),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++
1)。
[0441] 实施例15.化合物11155：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺
[0442] [步骤1]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺
[0443]
[0444] 将在环境温度下制备的4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.749mmol)及水合肼(0.120g，3.746mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并在环境温度下搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.290g，96.7％)。
[0445] [步骤2]化合物11155
[0446]
[0447] 在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.100g，0.250mmol)及三乙胺(0.045mL，0.325mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐(0.037mL，0.275mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺
(0.060g，50.2％)。
(0.060g，50.2％)。
[0448] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.87(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.11(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.05-7.95(m,2H),7.74(ddd,1H,J＝8.1,4.9,
0.8Hz),7.69(s,0.2H),7.62-7.57(m,2H),7.56(s,0.5H),7.43(s,0.2H),7.37(dd,1H,J＝
8.2,6.6Hz),7.21-7.11(m,2H),7.07(ddd,1H,J＝8.1,2.0,1.0Hz),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z477.2(M+-1)。
0.8Hz),7.69(s,0.2H),7.62-7.57(m,2H),7.56(s,0.5H),7.43(s,0.2H),7.37(dd,1H,J＝
8.2,6.6Hz),7.21-7.11(m,2H),7.07(ddd,1H,J＝8.1,2.0,1.0Hz),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z477.2(M+-1)。
[0449] 实施例16.化合物11156：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
[0450] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
[0451]
[0452] 在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)吡啶-3-磺酰胺(0.100g，0.250mmol)及三乙胺(0.045mL，0.325mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.300mmol)混合。反应混合物在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.080g，
67.0％)。
67.0％)。
[0453] [步骤2]化合物11156
[0454]
[0455] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.080g，0.167mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.035g，0.201mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.055g，71.4％)。
[0456] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,1H,J＝4.9,1.5Hz),8.87(d,1H,J＝2.3Hz),8.11(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),8.08-7.97(m,2H),7.74(ddd,1H,J＝8.0,4.9,0.8Hz),
7.60(d,2H,J＝8.2Hz),7.37(td,1H,J＝8.1,6.6Hz),7.22-7.10(m,2H),7.10-7.02(m,1H),
5.05(s,2H)；LRMS(ES)m/z 462.0(M++1)。
7.60(d,2H,J＝8.2Hz),7.37(td,1H,J＝8.1,6.6Hz),7.22-7.10(m,2H),7.10-7.02(m,1H),
5.05(s,2H)；LRMS(ES)m/z 462.0(M++1)。
[0457] 实施例17.化合物11167：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0458] [步骤1]N-苯基甲磺酰胺
[0459]
[0460] 在室温下，将苯胺(3.000g，32.213mmol)、吡啶(2.860mL，35.434mmol)及甲磺酰氯(3.012mL，38.656mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-苯基甲磺酰胺，4.100g，74.3％，白色固体)。
[0461] [步骤2]4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0462]
[0463] 在室温下，将N-苯基甲磺酰胺(0.800g，4.673mmol)、氢化钠(60.00％，0.224g，5.607mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.177g，5.140mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，46.9％)。
[0464] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0465]
[0466] 在微波下，将4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，2.192mmol)及水合肼(1.097g，21.917mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.430g，61.4％，黄色油状物)。
[0467] [步骤4]化合物11167
[0468]
[0469] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.626mmol)、三氟乙酸酐(0.096mL，0.689mmol)及三乙胺(0.175mL，1.252mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.140g，56.3％)。
[0470] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.01(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.42-7.26(m,5H),4.97(s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.1(M++1)。
[0471] 实施例18.化合物11168：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0472]
[0473] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.626mmol)、二氟乙酸酐(0.075mL，0.689mmol)及三乙胺(0.131mL，0.939mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.110g，46.3％)。
[0474] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.97(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.44-7.26(m,5H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),4.96(s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z
380.0(M++1)。
380.0(M++1)。
[0475] 实施例19.化合物11169：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0476] [步骤1]3-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0477]
[0478] 在室温下，将N-苯基甲磺酰胺(0.800g，4.673mmol)、氢化钠(60.00％，0.224g，5.607mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.270g，5.140mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.752g，47.7％)。
[0479] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0480]
[0481] 在微波下，将3-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.752g，2.229mmol)及水合肼(1.116g，22.290mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.700g，93.1％，黄色油状物)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.700g，93.1％，黄色油状物)。
[0482] [步骤3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0483]
[0484] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.150g，58.4％，黄色油状物)。
[0485] [步骤4]化合物11169
[0486]
[0487] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.150g，0.346mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.124g，0.519mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.091g，63.3％)。
[0488] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝9.8,1.6Hz),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),7.42-7.29(m,5H),5.05(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z
416.3(M++1)。
416.3(M++1)。
[0489] 实施例20.化合物11170：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0490] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0491]
[0492] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、二氟乙酸酐(0.071mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，
0.110g，44.7％，黄色油状物)。
0.110g，44.7％，黄色油状物)。
[0493] [步骤2]化合物11170
[0494]
[0495] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.110g，0.254mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.091g，0.381mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.071g，70.4％)。
[0496] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H,J＝8.3Hz),7.75(d,1H,J＝10.0Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.42-7.29(m,5H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.04(s,
2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.5(M++1)。
2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.5(M++1)。
[0497] 实施例21.化合物11171：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[0498] [步骤1]6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[0499]
[0500] 在室温下，将N-苯基甲磺酰胺(0.800g，4.673mmol)、氢化钠(60.00％，0.224g，5.607mmol)及6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.182g，5.140mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.323g，21.6％)。
[0501] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0502]
[0503] 在微波下，将6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.323g，1.008mmol)及水合肼(0.505g，10.082mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.300g，92.9％，黄色油状物)。
[0504] [步骤3]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[0505]
[0506] 在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.100g，0.312mmol)、三氟乙酸酐(0.048mL，0.343mmol)及三乙胺(0.065mL，0.468mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.083g，63.9％，黄色油状物)。
[0507] [步骤4]化合物11171
[0508]
[0509] 在微波下，将N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.083g，0.199mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.071g，0.299mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.053g，66.7％)。
[0510] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.40(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.76(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.46-7.34(m,4H),7.35-7.29(m,1H),5.18(s,2H),
3.08(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.3(M++1)。
3.08(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.3(M++1)。
[0511] 实施例22.化合物11172：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0512] [步骤1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0513]
[0514] 在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.100g，0.312mmol)、二氟乙酸酐(0.037mL，0.343mmol)及三乙胺(0.065mL，0.468mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.083g，66.7％，黄色油状物)。
[0515] [步骤2]化合物11172
[0516]
[0517] 在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.083g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.074g，0.313mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.043g，54.3％)。
[0518] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.40(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.74(dd,1H,J＝8.1,0.8Hz),7.49-7.29(m,5H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),
6.82(s,0.2H),5.17(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 381.2(M++1)。
6.82(s,0.2H),5.17(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 381.2(M++1)。
[0519] [步骤3]化合物11172盐酸盐
[0520]
[0521] 在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.026g，0.068mmol)及氯化氢(1.00M的EtOAc溶液，0.075mL，0.075mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液搅拌1小时。藉由过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺盐酸盐(0.028g，98.3％)。
[0522] 实施例23.化合物11173：N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺
[0523] [步骤1]5-((苯基氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯
[0524]
[0525] 在室温下，将5-甲酰基吡啶甲酸甲酯(0.975g，5.906mmol)及乙酸(0.338mL，5.906mmol)添加至苯胺(0.500g，5.369mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(2.276g，10.738mmol)处理，在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的5-((苯基氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.672g，51.7％)。
[0526] [步骤2]5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯
[0527]
[0528] 在室温下，将5-((苯基氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.672g，2.774mmol)、三乙胺(0.773mL，5.547mmol)及甲磺酰氯(0.259mL，3.328mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.620g，69.8％)。
[0529] [步骤3]N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0530]
[0531] 在微波下，将5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.620g，1.935mmol)及水合肼(0.969g，19.353mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.590g，95.2％，黄色油状物)。
[0532] [步骤4]化合物11173
[0533]
[0534] 在室温下，将N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.624mmol)、三氟乙酸酐(0.096mL，0.687mmol)及三乙胺(0.131mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺(0.100g，40.2％)。
[0535] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.60(m,1H),8.31-8.24(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.45-7.24(m,5H),5.01(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.0(M++1)。
[0536] 实施例24.化合物11174：N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0537]
[0538] 在室温下，将N-((6-(肼基羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.624mmol)、二氟乙酸酐(0.075mL，0.687mmol)及三乙胺(0.131mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-((6-(5-(二氟甲基)-
1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.110g，46.3％)。
1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.110g，46.3％)。
[0539] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.25(d,1H,J＝8.1,0.8Hz),8.02-7.95(m,1H),7.41-7.29(m,5H),7.07(s,0.2H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.01(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z381.3(M++1)。
[0540] 实施例25.化合物11175：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0541] [步骤1]N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0542]
[0543] 在室温下，将3-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551mL，6.827mmol)及甲磺酰氯(0.580mL，7.447mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，1.050g，70.7％，黄色油状物)。
[0544] [步骤2]3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[0545]
[0546] 在室温下，将N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568g，2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，70.8％)。
[0547] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0548]
[0549] 在微波下，将3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.665g，1.641mmol)及水合肼(0.821g，16.405mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.520g，78.2％，黄色油状物)。
[0550] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0551]
[0552] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.493mmol)、三氟乙酸酐(0.075mL，0.543mmol)及三乙胺(0.103mL，0.740mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.140g，56.6％，白色固体)。
[0553] [步骤5]化合物11175
[0554]
[0555] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.140g，0.279mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.100g，0.419mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.094g，69.6％)。
[0556] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dt,1H,J＝8.1,4.0Hz),7.81-7.72(m,1H),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.63-7.56(m,2H),7.56-7.45(m,2H),5.07(s,2H),3.06(s,3H)；LRMS(ES)m/z 484.3(M++1)。
[0557] 实施例26.化合物11176：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0558] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0559]
[0560] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.493mmol)、二氟乙酸酐(0.059mL，0.543mmol)及三乙胺(0.103mL，0.740mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.130g，54.5％，白色固体)。
[0561] [步骤2]化合物11176
[0562]
[0563] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.130g，0.269mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.096g，0.403mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.094g，
75.1％)。
75.1％)。
[0564] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.61-7.55(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.4H),6.79(s,0.2H),5.06(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 466.2(M++1)。
[0565] 实施例27.化合物11177：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[0566] [步骤1]N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[0567]
[0568] 在室温下，将间甲苯胺盐酸盐(1.000g，6.963mmol)、吡啶(0.618mL，7.660mmol)及甲磺酰氯(0.651mL，8.356mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(间甲苯基)甲磺酰胺，1.100g，85.3％，白色固体)。
[0569] [步骤2]3-氟-4-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0570]
[0571] 在室温下，将N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.699mmol)、氢化钠(60.00％，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g，2.969mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，66.4％)。
[0572] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[0573]
[0574] 在微波下，将3-氟-4-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.793mmol)及水合肼(0.898g，17.929mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺，0.590g，
93.7％，黄色油状物)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺，0.590g，
93.7％，黄色油状物)。
[0575] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[0576]
[0577] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.569mmol)、三氟乙酸酐(0.087mL，0.626mmol)及三乙胺(0.119mL，0.854mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺，0.153g，60.1％，白色固体)。
[0578] [步骤5]化合物11177
[0579]
[0580] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.153g，0.342mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.122g，0.513mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.100g，68.1％)。
[0581] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.79-7.67(m,2H),7.30-7.09(m,4H),5.03(s,2H),3.02(s,3H),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 430.0(M++1)。
[0582] 实施例28.化合物11178：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[0583] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[0584]
[0585] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.569mmol)、二氟乙酸酐(0.068mL，0.626mmol)及三乙胺(0.119mL，0.854mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺，0.130g，53.2％，白色固体)。
[0586] [步骤2]化合物11178
[0587]
[0588] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.130g，0.303mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.108g，0.454mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.091g，73.1％)。
[0589] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.83(m,1H),7.79-7.64(m,2H),7.25(dd,1H,J＝15.9,8.2Hz),7.19-7.08(m,3H),7.05(s,0.2H),6.92(S,0.5H),6.79(s,0.2H),5.02(s,
2H),3.02(s,3H),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.0(M++1)。
2H),3.02(s,3H),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.0(M++1)。
[0590] 实施例29.化合物11179：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0591] [步骤1]N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0592]
[0593] 在室温下，将3-甲氧基苯胺(1.000g，8.120mmol)、吡啶(0.721mL，8.931m mol)及甲磺酰氯(0.759mL，9.743mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.920g，52.6％，黄色油状物)。
[0594] [步骤2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0595]
[0596] 在室温下，将N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.700g，3.252mmol)、氢化钠(60.00％，0.156g，3.902mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.884g，3.577mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.900g，75.3％)。
[0597] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0598]
[0599] 在微波下，将3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.973g，2.648mmol)及水合肼(1.326g，26.484mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.830g，85.3％，黄色油状物)。
[0600] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0601]
[0602] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.544mmol)、三氟乙酸酐(0.083mL，0.599mmol)及三乙胺(0.114mL，0.817mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.140g，55.5％，黄色固体)。
[0603] [步骤5]化合物11179
[0604]
[0605] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.140g，0.302mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.108g，0.453mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.100g，74.3％)。
[0606] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.82(m,1H),7.79-7.65(m,2H),7.31-7.20(m,1H),6.96-6.80(m,3H),5.03(s,2H),3.77(s,3H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 446.3(M++1)。
[0607] 实施例30.化合物11180：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0608] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0609]
[0610] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.544mmol)、二氟乙酸酐(0.065mL，0.599mmol)及三乙胺(0.114mL，0.817mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.160g，66.0％，白色固体)。
[0611] [步骤2]化合物11180
[0612]
[0613] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.160g，0.359mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.128g，0.539mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.120g，78.2％)。
[0614] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝7.9,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.31-7.22(m,1H),7.05(s,0.2H),6.95-6.81(m,3H),6.79(s,0.2H),5.03(s,2H),3.78(d,3H,J＝0.6Hz),3.03(d,3H,J＝0.5Hz)；LRMS(ES)m/z 428.1(M++1)。
[0615] 实施例31.化合物11181：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[0616] [步骤1]N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[0617]
[0618] 在室温下，将3-氟苯胺(0.800g，7.199mmol)、吡啶(0.639mL，7.919mmol)及甲磺酰氯(0.673mL，8.639mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟苯基)甲磺酰胺，0.610g，44.8％，黄色油状物)。
[0619] [步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0620]
[0621] 在室温下，将N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.610g，3.224mmol)、氢化钠(0.093g，3.869mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.876g，3.547mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯，0.590g，51.5％，黄色油状物)。
[0622] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[0623]
[0624] 在微波下，将3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.660mmol)及水合肼(0.831g，16.603mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺，
0.500g，84.7％，黄色油状物)。
0.500g，84.7％，黄色油状物)。
[0625] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[0626]
[0627] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.563mmol)、三氟乙酸酐(0.086mL，0.619mmol)及三乙胺(0.118mL，0.844mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺，0.150g，59.0％，黄色固体)。
[0628] [步骤5]化合物11181
[0629]
[0630] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.119g，0.498mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.091g，63.2％)。
[0631] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝9.8,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.39-7.30(m,1H),7.18-6.99(m,3H),5.04(s,2H),3.05(s,
3H)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
3H)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
[0632] 实施例32.化合物11182：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[0633] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[0634]
[0635] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.563mmol)、二氟乙酸酐(0.067mL，0.619mmol)及三乙胺(0.118mL，0.844mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺，0.150g，61.5％，白色固体)。
[0636] [步骤2]化合物11182
[0637]
[0638] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.346mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.124g，0.519mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.089g，61.9％)。
[0639] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.34(td,1H,J＝8.2,6.3Hz),7.18-6.98(m,3H),6.92(s,
0.5H),6.79(s,0.2H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
0.5H),6.79(s,0.2H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
[0640] 实施例33.化合物11183：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0641] [步骤1]2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0642]
[0643] 在室温下，将2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.076g，5.906mmol)及乙酸(0.338mL，5.906mmol)添加至苯胺(0.500g，5.369mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(2.276g，10.738mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状的2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，71.8％)。
[0644] [步骤2]2-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0645]
[0646] 在室温下，将2-氟-4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.540g，2.083mmol)、三乙胺(0.581mL，4.165mmol)及甲磺酰氯(0.195mL，2.499mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至35％)，得到呈黄色固体状的2-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，85.4％)。
[0647] [步骤3]N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0648]
[0649] 在微波下，将2-氟-4-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.778mmol)及水合肼(0.890g，17.785mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.520g，
86.7％，黄色油状物)。
86.7％，黄色油状物)。
[0650] [步骤4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0651]
[0652] 在室温下，将N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.120g，46.7％，白色固体)。
[0653] [步骤5]化合物11183
[0654]
[0655] 在微波下，将N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.120g，0.277mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.099g，0.415mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.079g，68.7％)。
[0656] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,1H,J＝8.2,7.0Hz),7.46-7.25(m,7H),4.96(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
[0657] 实施例34.化合物11184：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0658] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[0659]
[0660] 在室温下，将N-(3-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.200g，0.593mmol)、二氟乙酸酐(0.071mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺，
0.130g，52.8％，白色固体)。
0.130g，52.8％，白色固体)。
[0661] [步骤2]化合物11184
[0662]
[0663] 在150℃下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.130g，0.313mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.112g，0.469mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.096g，77.2％)。
[0664] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,1H,J＝8.2,7.0Hz),7.45-7.28(m,6H),7.06(s,0H),6.94(s,0H),6.81(s,0H),4.96(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.3(M++1)。
[0665] 实施例35.化合物11186：N,N-双(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0666] [步骤1]4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯
[0667]
[0668] 在室温下，将乙酸(0.099mL，1.731mmol)添加至4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(0.260g，1.574mmol)及4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.284g，1.731mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.667g，3.148mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(0.248g，50.3％)。
[0669] [步骤2]4,4'-(((甲基磺酰基)氮烷二基)双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯
[0670]
[0671] 在室温下，将4,4'-(氮烷二基双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(0.248g，0.791mmol)、三乙胺(0.165mL，1.187mmol)及甲磺酰氯(0.074mL，0.950mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的4,4'-(((甲基磺酰基)氮烷二基)双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(0.250g，80.7％)。
[0672] [步骤3]N,N-双(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[0673]
[0674] 在微波下，将4,4'-(((甲基磺酰基)氮烷二基)双(亚甲基))二苯甲酸二甲酯(0.250g，0.639mmol)及水合肼(0.320g，6.387mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N,N-双(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.210g，84.0％，白色固体)。
[0675] [步骤4]化合物11186
[0676]
[0677] 在室温下，将N,N-双(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、二氟乙酸酐(0.033mL，0.307mmol)及三乙胺(0.071mL，0.511mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N,N-双(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.079g，60.5％)。
[0678] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,4H,J＝8.0Hz),7.48(d,4H,J＝7.8Hz),7.07(s,0.3H),6.94(s,0.8H),6.81(s,0.4H),4.49(s,4H),2.96(s,3H)；LRMS(ES)m/z 512.2(M++
1)。
1)。
[0679] 实施例36.化合物11190：N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0680] [步骤1]N-(3-氯苯基)甲磺酰胺
[0681]
[0682] 在室温下，将3-氯苯胺(0.500g，3.919mmol)、吡啶(0.348mL，4.311mmol)及甲磺酰氯(0.366mL，4.703mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)甲磺酰胺，0.700g，86.8％，黄色固体)。
[0683] [步骤2]4-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0684]
[0685] 在室温下，将N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(0.700g，3.404mmol)、氢化钠(60.00％，0.163g，4.084mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.925g，3.744mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，50.6％)。
[0686] [步骤3]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[0687]
[0688] 在微波下，将4-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，1.721mmol)及水合肼(0.862g，17.213mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.570g，
89.1％，白色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.570g，
89.1％，白色固体)。
[0689] [步骤4]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[0690]
[0691] 在室温下，将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.250g，0.672mmol)、三氟乙酸酐(0.112mL，0.807mmol)及三乙胺(0.187mL，1.345mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.170g，54.0％，黄色固体)。
[0692] [步骤5]化合物11190
[0693]
[0694] 在微波下，将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.170g，0.363mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.130g，0.545mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.110g，67.3％)。
[0695] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.39-7.27(m,3H),7.32-7.19(m,1H),5.03(s,2H),3.04(s,
3H)；LRMS(ES)m/z 450.2(M++1)。
3H)；LRMS(ES)m/z 450.2(M++1)。
[0696] 实施例37.化合物11191：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[0697] [步骤1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[0698]
[0699] 在室温下，将N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.250g，0.672mmol)、二氟乙酸酐(0.088mL，0.807mmol)及三乙胺(0.187mL，1.345mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺，0.180g，59.5％，黄色固体)。
[0700] [步骤2]化合物11191
[0701]
[0702] 在微波下，将N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.180g，0.400mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.143g，0.600mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.120g，69.4％)。
[0703] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.39-7.18(m,4H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,
0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 432.0(M++1)。
0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 432.0(M++1)。
[0704] 实施例38.化合物11192：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0705] [步骤1]N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0706]
[0707] 在室温下，将4-甲氧基苯胺(0.600g，4.872mmol)、吡啶(0.424g，5.359mmol)及甲磺酰氯(0.670g，5.846mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.840g，85.7％，黄色固体)。
[0708] [步骤2]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0709]
[0710] 在室温下，将N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(1.000g，4.969mmol)、氢化钠(60.00％，0.239g，5.963mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.350g，5.466mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，44.4％)。
[0711] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0712]
[0713] 在微波下，将3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，2.205mmol)及水合肼(1.104g，22.047mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.700g，86.4％，白色固体)。
[0714] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0715]
[0716] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.350g，0.953mmol)、三氟乙酸酐(0.159mL，1.143mmol)及三乙胺(0.264mL，1.905mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.250g，56.6％，黄色固体)。
[0717] [步骤5]化合物11192
[0718]
[0719] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.250g，0.539mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.193g，0.809mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.190g，79.1％)。
[0720] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.8Hz),7.78-7.65(m,2H),7.26-7.16(m,2H),6.92-6.81(m,2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 446.2(M++1)。
[0721] 实施例39.化合物11193：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0722] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0723]
[0724] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.350g，0.953mmol)、二氟乙酸酐(0.124mL，1.143mmol)及三乙胺(0.264mL，1.905mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.260g，61.3％，白色固体)。
[0725] [步骤2]化合物11193
[0726]
[0727] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.260g，0.584mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.209g，0.876mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.180g，72.1％)。
[0728] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.67(dd,1H,J＝8.0,7.3Hz),7.26-7.16(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),
6.89-6.82(m,2H),6.80(s,0.2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z
428.3(M++1)。
6.89-6.82(m,2H),6.80(s,0.2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z
428.3(M++1)。
[0729] 实施例40.化合物11194：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[0730] [步骤1]N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[0731]
[0732] 在室温下，将嘧啶-5-胺(0.500g，5.257mmol)、吡啶(0.467mL，5.783mmol)及甲磺酰氯(0.492mL，6.308mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.610g，67.0％)。
[0733] [步骤2]3-氟-4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0734]
[0735] 在室温下，将N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.610g，3.522mmol)、氢化钠(60.00％，0.169g，4.227mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.957g，3.874mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(嘧啶-
5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，49.4％)。
5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，49.4％)。
[0736] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[0737]
[0738] 在微波下，将3-氟-4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.739mmol)及水合肼(0.870g，17.387mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺，0.520g，
88.1％，白色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺，0.520g，
88.1％，白色固体)。
[0739] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[0740]
[0741] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.245g，0.722mmol)、三氟乙酸酐(0.121mL，0.866mmol)及三乙胺(0.200mL，1.444mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺，0.180g，57.3％，黄色固体)。
[0742] [步骤5]化合物11194
[0743]
[0744] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.180g，0.413mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.148g，0.620mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.090g，52.2％)。
[0745] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,1H,J＝0.6Hz),8.73(s,2H),7.94(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.81(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),5.07(s,2H),3.10(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 418.3(M++1)。
LRMS(ES)m/z 418.3(M++1)。
[0746] 实施例41.化合物11195：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[0747] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[0748]
[0749] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.245g，0.722mmol)、二氟乙酸酐(0.094mL，0.866mmol)及三乙胺(0.200mL，1.444mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺，0.170g，52.3％，黄色固体)。
[0750] [步骤2]化合物11195
[0751]
[0752] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.170g，0.407mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.146g，0.611mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-
1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.100g，61.5％)。
1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.100g，61.5％)。
[0753] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.70(s,2H),7.91(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.78(dd,1H,J＝10.0,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.04(s,0.04H),6.91(s,0.06H),
6.78(s,0.2H),5.04(s,2H),3.08(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.1(M++1)。
6.78(s,0.2H),5.04(s,2H),3.08(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.1(M++1)。
[0754] 实施例42.化合物11196：N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0755] [步骤1]N-(3-溴苯基)甲磺酰胺
[0756]
[0757] 在室温下，将3-溴苯胺(1.000g，5.813mmol)、吡啶(0.516mL，6.394mmol)及甲磺酰氯(0.799g，6.976mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(1.100g，75.7％)。
[0758] [步骤2]4-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0759]
[0760] 在室温下，将N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(0.500g，1.999mmol)、氢化钠(60.00％，0.096g，2.399mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.199mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.490g，58.9％)。
[0761] [步骤3]N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[0762]
[0763] 在微波下，将4-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.490g，1.177mmol)及水合肼(0.589g，11.771mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.400g，
81.6％，白色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.400g，
81.6％，白色固体)。
[0764] [步骤4]化合物11196
[0765]
[0766] 在室温下，将N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.200g，0.480mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.529mmol)及三乙胺(0.100mL，0.721mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.100g，42.1％)。
[0767] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝9.8,1.6Hz),7.68(dd,1H,J＝8.1,7.2Hz),7.52(t,1H,J＝1.9Hz),7.48-7.44(m,1H),7.29-7.22(m,2H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 496.2(M++1)。
[0768] 实施例43.化合物11197：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[0769]
[0770] 在室温下，将N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.200g，0.480mmol)、二氟乙酸酐(0.057mL，0.529mmol)及三乙胺(0.100mL，0.721mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.130g，56.8％)。
[0771] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77(dt,1H,J＝10.0,1.3Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.32-7.20(m,2H),
7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z
478.2(M++1)。
7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z
478.2(M++1)。
[0772] 实施例44.化合物11216：N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[0773] [步骤1]6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯
[0774]
[0775] 在室温下，将乙酸(0.283mL，4.950mmol)添加至3-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及6-甲酰基烟酸甲酯(0.817g，4.950mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(1.907g，8.999mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.500g，42.7％)。
[0776] [步骤2]6-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[0777]
[0778] 在50℃下，将6-(((3-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.500g，1.921mmol)、吡啶(0.186mL，2.305mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP,0.012g，0.096mmol)及甲磺酰氯(0.180mL，2.305mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.380g，58.5％)。
[0779] [步骤3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[0780]
[0781] 在微波下，将6-((N-(3-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.380g，1.123mmol)及水合肼(0.562g，11.231mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，
0.280g，73.7％，白色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，
0.280g，73.7％，白色固体)。
[0782] [步骤4]化合物11216
[0783]
[0784] 在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.266mmol)、三氟乙酸酐(0.041mL，0.293mmol)及三乙胺(0.055mL，0.399mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.043g，38.8％)。
[0785] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.73-7.66(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.07-6.97(m,1H),5.16(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.3(M++1)。
[0786] 实施例45.化合物11217：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺
[0787]
[0788] 在室温下，将N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.266mmol)、二氟乙酸酐(0.032mL，0.293mmol)及三乙胺(0.055mL，0.399mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)甲磺酰胺(0.053g，50.0％)。
[0789] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.68(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.38-7.30(m,1H),7.27-7.16(m,2H),7.08(s,0.2H),
7.05-6.98(m,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.15(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z
399.0(M++1)。
7.05-6.98(m,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.15(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z
399.0(M++1)。
[0790] 实施例46.化合物11218：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0791] [步骤1]N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0792]
[0793] 在室温下，将2-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551mL，6.827mmol)及甲磺酰氯(0.580mL，7.447mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，1.100g，74.1％，黄色固体)。
[0794] [步骤2]3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[0795]
[0796] 在室温下，将N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568g，2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，72.0％)。
[0797] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0798]
[0799] 在微波下，将3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，1.505mmol)及水合肼(0.753g，15.048mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.530g，86.9％，黄色固体)。
[0800] [步骤4]化合物11218
[0801]
[0802] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.265g，0.654mmol)、三氟乙酸酐(0.100mL，0.719mmol)及三乙胺(0.136mL，0.981mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.190g，60.1％)。
[0803] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.70(m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.56-7.46(m,2H),7.31-7.21(m,1H),5.01(dd,1H,J＝14.7,1.5Hz),4.86(d,
1H,J＝14.7Hz),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 484.2(M++1)。
1H,J＝14.7Hz),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 484.2(M++1)。
[0804] 实施例47.化合物11219：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0805] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0806]
[0807] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.270g，0.666mmol)、二氟乙酸酐(0.087mL，0.799mmol)及TEA(0.185mL，1.332mmol)于(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.192g，59.6％，黄色固体)。
[0808] [步骤2]化合物11219
[0809]
[0810] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.192g，0.397mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.142g，0.596mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.110g，
59.5％)。
59.5％)。
[0811] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.70(m,2H),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.55-7.46(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.00(dd,1H,J＝14.8,1.4Hz),4.86(d,1H,J＝14.6Hz),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/+
z 466.2(M+1)。
z 466.2(M+1)。
[0812] 实施例48.化合物11220：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0813] [步骤1]N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0814]
[0815] 在室温下，将4-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551mL，6.827mmol)及甲磺酰氯(0.580mL，7.447mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，1.200g，80.8％，黄色油状物)。
[0816] [步骤2]3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[0817]
[0818] 在室温下，将N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568g，2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，74.4％)。
[0819] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0820]
[0821] 在120℃下，将3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.554mmol)及水合肼(0.778g，15.542mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.600g，95.2％，黄色固体)。
[0822] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0823]
[0824] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.240g，0.592mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.651mmol)及三乙胺(0.123mL，0.888mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.180g，60.6％，黄色固体)。
[0825] [步骤5]化合物11220
[0826]
[0827] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.180g，0.359mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.128g，0.539mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.130g，74.9％)。
[0828] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.78(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.72-7.60(m,3H),7.52-7.45(m,2H),5.09(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z
484.4(M++1)。
484.4(M++1)。
[0829] 实施例49.化合物11221：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0830] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[0831]
[0832] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.240g，0.592mmol)、二氟乙酸酐(0.077mL，0.710mmol)及三乙胺(0.123mL，0.888mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.140g，48.9％，黄色固体)。
[0833] [步骤2]化合物11221
[0834]
[0835] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.140g，0.365mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.131g，0.548mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.092g，
54.1％)。
54.1％)。
[0836] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝10.0,1.7Hz),7.70-7.60(m,3H),7.52-7.44(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,
0.2H),5.08(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 466.3(M++1)。
0.2H),5.08(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 466.3(M++1)。
[0837] 实施例50.化合物11222：N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0838]
[0839] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.016g，0.405mmol)添加至N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.100g，0.311mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，且将混合物搅拌30分钟。反应混合物用1-碘丁烷(0.063g，0.342mmol)处理，并在相同温度下搅拌30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到粗产物，对其进行再层析(SiO2，4g柱体；乙腈/
1％甲酸水溶液＝5％至50％)，得到呈白色固体状的N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.035g，29.8％)。
4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到粗产物，对其进行再层析(SiO2，4g柱体；乙腈/
1％甲酸水溶液＝5％至50％)，得到呈白色固体状的N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.035g，29.8％)。
[0840] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.06(m,2H),7.61-7.53(m,2H),4.46(s,2H),3.27-3.12(m,2H),2.90(s,3H),1.47(ddt,2H,J＝9.3,7.7,3.4Hz),1.28-1.21(m,2H),0.84(t,
3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 378.3(M++1)。
3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 378.3(M++1)。
[0841] 实施例51：化合物11225：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
[0842] [步骤1]N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
[0843]
[0844] 在室温下，将三乙胺(1.622mL，11.699mmol)添加至3-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用吡啶-3-磺酰氯(1.758g，9.899mmol)处理，且在相同温度下再搅拌24小时。藉由过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(1.900g，83.7％)。
[0845] [步骤2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0846]
[0847] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.076g，1.903mmol)添加至N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.400g，1.586mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.411g，1.665mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，37.7％)。
[0848] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
[0849]
[0850] 将在环境温度下制备的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.598mmol)及水合肼(0.057g，1.793mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.220g，88.0％)。
[0851] [步骤4]化合物11225
[0852]
[0853] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.040g，0.096mmol)及三乙胺(0.017mL，0.124mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.012mL，0.115mmol)混合。反应混合物在回流下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.035g，76.5％)。
[0854] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.87(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.11(ddd,1H,J＝8.1,2.4,1.6Hz),7.91-7.78(m,2H),7.78-7.69(m,2H),7.68(s,
0.25H),7.56(s,0.5H),7.44(s,0.25H),7.39(td,1H,J＝8.2,6.6Hz),7.24-7.11(m,2H),
7.06(ddd,1H,J＝8.0,2.0,0.9Hz),5.08(s,2H)；LRMS(ES)m/z 480.1(M++1)。
0.25H),7.56(s,0.5H),7.44(s,0.25H),7.39(td,1H,J＝8.2,6.6Hz),7.24-7.11(m,2H),
7.06(ddd,1H,J＝8.0,2.0,0.9Hz),5.08(s,2H)；LRMS(ES)m/z 480.1(M++1)。
[0855] 实施例52.化合物11226：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0856] [步骤1]N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酰胺
[0857]
[0858] 在室温下，将三乙胺(1.314mL，9.479mmol)添加至苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(1.000g，7.292mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用甲磺酰氯(0.621mL，8.021mmol)处理，且在相同温度下再搅拌24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酰胺，1.400g，89.2％，浅黄色固体)。
[0859] [步骤2]4-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0860]
[0861] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.067g，1.673mmol)添加至N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲磺酰胺(0.300g，1.394mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.464mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，39.5％)。
[0862] [步骤3]N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[0863]
[0864] 将在环境温度下制备的4-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，0.551mmol)及水合肼(0.053g，1.652mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热24小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.190g，90.5％)。
[0865] [步骤4]化合物11226
[0866]
[0867] 在室温下，将N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.055g，0.144mmol)及三乙胺(0.026mL，0.187mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐(0.021mL，0.159mmol)混合。反应混合物在回流下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.040g，60.4％)。
[0868] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.80(m,2H),7.72(t,1H,J＝7.7Hz),6.99-6.86(m,2H),6.06(s,2H),4.99(s,2H),3.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 460.2(M++1)。
[0869] 实施例53.化合物11227：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[0870]
[0871] 在室温下，将N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.055g，0.144mmol)及三乙胺(0.026mL，0.187mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.019mL，0.173mmol)混合。反应混合物在回流下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-
1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.035g，55.0％)。
1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.035g，55.0％)。
[0872] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.82(dd,1H,J＝10.3,1.6Hz),7.71(t,1H,J＝6.8Hz),7.69(s,0.25H),7.57(d,0.5H),7.44(s,0.25H),7.10(s,
1H),6.96-6.85(m,2H),6.06(s,2H),4.98(s,2H),3.14(d,3H,J＝0.7Hz)；LRMS(ES)m/z
442.2(M++1)。
1H),6.96-6.85(m,2H),6.06(s,2H),4.98(s,2H),3.14(d,3H,J＝0.7Hz)；LRMS(ES)m/z
442.2(M++1)。
[0873] 实施例54：化合物11229：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基环己烷磺酰胺
[0874] [步骤1]N-苯基环己烷磺酰胺
[0875]
[0876] 在室温下，用环己烷磺酰氯(1.079g，5.906mmol)处理苯胺(0.500g，5.369mmol)及吡啶(0.520mL，6.443mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌5分钟。在相同温度下再搅拌反应混合物2小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-苯基环己烷磺酰胺，1.400g，109.0％，褐色固体)。
[0877] [步骤2]化合物11229
[0878]
[0879] 在室温下，用NaH(60.00％，0.007g，0.185mmol)处理2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.050g，0.154mmol)及N-苯基环己烷磺酰胺(0.040g，
0.169mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌5分钟。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基环己烷磺酰胺(0.070g，97.8％)。
0.169mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌5分钟。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基环己烷磺酰胺(0.070g，97.8％)。
[0880] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.86(m,1H),7.74-7.69(m,2H),7.35-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝52.0Hz),5.08(brs,2H),3.05-3.00(m,1H),2.23-2.14(m,2H),1.92(m,2H),
1.72-1.66(m,4H),1.28-1.24(m,2H)；LRMS(ES)m/z 466.30(M++1)。
1.72-1.66(m,4H),1.28-1.24(m,2H)；LRMS(ES)m/z 466.30(M++1)。
[0881] 实施例55：化合物11230：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-2-磺酰胺
[0882] [步骤1]N-苯基丁烷-2-磺酰胺
[0883]
[0884] 在室温下，用丁烷-2-磺酰氯(0.148g，0.945mmol)处理苯胺(0.078mL，0.859mmol)及吡啶(0.083mL，1.031mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-苯基丁烷-2-磺酰胺(0.160g，87.3％)。
[0885] [步骤2]化合物11230
[0886]
[0887] 在室温下，将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.050g，0.154mmol)及N-苯基丁烷-2-磺酰胺(0.036g，0.169mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与氢化钠(60.00％，0.007g，0.185mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至
20％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-2-磺酰胺(0.045g，64.0％)。
20％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-2-磺酰胺(0.045g，64.0％)。
[0888] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.86(m,1H),7.74-7.69(m,2H),7.35-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝52.0Hz),5.11-5.08(m,2H),3.09-3.04(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.74-
1.64(m,1H),1.44(d,3H,J＝8.0Hz),1.03(t,3H,J＝8.0Hz)；LRMS(ES)m/z m/z 440.23(M++
1)。
1.64(m,1H),1.44(d,3H,J＝8.0Hz),1.03(t,3H,J＝8.0Hz)；LRMS(ES)m/z m/z 440.23(M++
1)。
[0889] 实施例56：化合物11231：2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯
[0890] [步骤1]2-(N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯
[0891]
[0892] 在室温下，用2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.306g，1.772mmol)处理苯胺(0.147mL，1.611mmol)及吡啶(0.156mL，1.933mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用
0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(2-(N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯，0.300g，75.3％，褐色固体)。
0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(2-(N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯，0.300g，75.3％，褐色固体)。
[0893] [步骤2]化合物11231
[0894]
[0895] 在室温下，将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.050g，0.154mmol)、2-(N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯(0.039g，0.169mmol)及氢化钠(60.00％，
0.007g，0.185mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油状的2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯(0.035g，50.0％)。
0.007g，0.185mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油状的2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙酸甲酯(0.035g，50.0％)。
[0896] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.87(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.91(t,1H,J＝52.0Hz),5.12(s,2H),4.07(s,2H),3.87(s,3H)；LRMS(ES)m/z 454.27(M+-1).
[0897] 实施例57.化合物11248：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[0898] [步骤1]N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[0899]
[0900] 在室温下，将邻甲苯胺(1.000g，9.332mmol)、吡啶(0.829mL，10.265mmol)及甲磺酰氯(0.873mL，11.198mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(邻甲苯基)甲磺酰胺，0.910g，52.6％，黄色固体)。
[0901] [步骤2]3-氟-4-((N-(邻甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0902]
[0903] 在室温下，将N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.699mmol)、氢化钠(60.00％，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g，2.969mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(邻甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，64.3％)。
[0904] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[0905]
[0906] 在微波下，将3-氟-4-((N-(邻甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，1.736mmol)及水合肼(0.869g，17.360mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺，0.530g，
86.9％，黄色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺，0.530g，
86.9％，黄色固体)。
[0907] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[0908]
[0909] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.260g，0.740mmol)、三氟乙酸酐(0.113mL，0.814mmol)及三乙胺(0.154mL，1.110mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺，0.190g，57.4％，黄色固体)。
[0910] [步骤5]化合物11248
[0911]
[0912] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.190g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.152g，0.637mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.100g，54.8％)。
[0913] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.1,2.0Hz),7.80-7.72(m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.28-7.15(m,4H),4.92(s,2H),3.07(s,3H),2.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z 430.3(M++1)。
[0914] 实施例58.化合物11249：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[0915] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺
[0916]
[0917] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.260g，0.740mmol)、二氟乙酸酐(0.097mL，0.888mmol)及三乙胺(0.205mL，1.480mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺，0.180g，56.7％，黄色固体)。
[0918] [步骤2]化合物11249
[0919]
[0920] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.180g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.150g，0.629mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(邻甲苯基)甲磺酰胺(0.110g，63.8％)。
[0921] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝9.7,1.7Hz),7.57-7.47(m,1H),7.27-7.15(m,4H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,
0.2H),4.91(s,2H),3.06(s,3H),2.22(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++1)。
0.2H),4.91(s,2H),3.06(s,3H),2.22(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++1)。
[0922] 实施例59.化合物11250：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0923] [步骤1]N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0924]
[0925] 在室温下，将2-甲氧基苯胺(1.000g，8.120mmol)、吡啶(0.721mL，8.931mmol)及甲磺酰氯(0.759mL，9.743mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.920g，56.3％，褐色固体)。
[0926] [步骤2]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0927]
[0928] 在室温下，将N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.485mmol)、氢化钠(60.00％，0.119g，2.982mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.675g，2.733mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，69.0％)。
[0929] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0930]
[0931] 在120℃下，将3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.715mmol)及水合肼(0.858g，17.148mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.520g，82.5％，黄色固体)。
[0932] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0933]
[0934] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.260g，0.708mmol)、三氟乙酸酐(0.108mL，0.778mmol)及三乙胺(0.147mL，1.062mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.210g，64.0％，黄色固体)。
[0935] [步骤5]化合物11250
[0936]
[0937] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.162g，0.680mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.130g，64.4％)。
[0938] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.8Hz),7.80-7.67(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.02-6.94(m,1H),6.93-6.82(m,1H),4.97(s,2H),3.94(d,+
3H,J＝0.9Hz),3.04(d,3H,J＝1.0Hz)；LRMS(ES)m/z 446.0(M+1)。
3H,J＝0.9Hz),3.04(d,3H,J＝1.0Hz)；LRMS(ES)m/z 446.0(M+1)。
[0939] 实施例60.化合物11251：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0940] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[0941]
[0942] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.260g，0.708mmol)、二氟乙酸酐(0.092mL，0.849mmol)及三乙胺(0.196mL，1.415mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺，0.210g，66.6％，黄色固体)。
[0943] [步骤2]化合物11251
[0944]
[0945] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.471mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.169g，0.707mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.126g，62.5％)。
[0946] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.83(m,1H),7.77-7.66(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.05(s,0.2H),7.00-6.94(m,1H),6.92(s,0.5H),6.91-6.83(m,1H),
6.79(s,0.2H),4.97(s,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 428.1(M++1)。
6.79(s,0.2H),4.97(s,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 428.1(M++1)。
[0947] 实施例61.化合物11252：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
[0948] [步骤1]N-苯基吡啶-3-磺酰胺
[0949]
[0950] 在室温下，将吡啶-3-磺酰氯(2.002g，11.275mmol)及吡啶(1.274g，16.107mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与苯胺(1.000g，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-苯基吡啶-3-磺酰胺，2.300g，91.4％，橙色固体)。
[0951] [步骤2]3-氟-4-甲基苯甲酰肼
[0952]
[0953] 将在环境温度下制备的3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(10.000g，59.464mmol)及水合肼(9.526g，297.318mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-氟-4-甲基苯甲酰肼(9.500g，95.0％)。
[0954] [步骤3]N'-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-4-甲基苯甲酰肼
[0955]
[0956] 在室温下，将3-氟-4-甲基苯甲酰肼(4.000g，23.785mmol)及三乙胺(4.286mL，30.921mmol)于四氢呋喃(12mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(3.105mL，28.543mmol)混合。反应混合物在回流下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N'-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-
4-甲基苯甲酰肼(4.900g，83.7％)。
24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N'-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-
4-甲基苯甲酰肼(4.900g，83.7％)。
[0957] [步骤4]2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑
[0958]
[0959] 将在环境温度下制备的N'-(2,2-二氟乙酰基)-3-氟-4-甲基苯甲酰肼(4.800g，19.497mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，3.563g，
20.472mmol)于四氢呋喃(25mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑(2.830g，63.6％)。
20.472mmol)于四氢呋喃(25mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑(2.830g，63.6％)。
[0960] [步骤5]2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
[0961]
[0962] 将在环境温度下制备的2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑(2.830g，12.403mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,2.317g，13.023mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN，0.102g，0.620mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的2-(4-(溴甲基)-
3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.900g，76.1％)。
3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.900g，76.1％)。
[0963] [步骤6]化合物11252
[0964]
[0965] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.007g，0.179mmol)添加至N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.035g，0.149mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.048g，0.157mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺(0.055g，80.0％)。
[0966] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94-8.85(m,2H),7.96-7.84(m,2H),7.74-7.66(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.35-7.24(m,3H),7.05(ddd,2H,J＝6.7,3.1,1.1Hz),7.04-6.76(m,+
1H),4.95(s,2H)；LRMS(ES)m/z461.0(M+1)。
1H),4.95(s,2H)；LRMS(ES)m/z461.0(M+1)。
[0967] 实施例62.化合物11253：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺
[0968]
[0969] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.007g，0.178mmol)添加至N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.045g，0.148mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-
1,3,4-噁二唑(0.051g，0.156mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.045g，55.4％)。
1,3,4-噁二唑(0.051g，0.156mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.045g，55.4％)。
[0970] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,1H,J＝2.4Hz),8.87(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),8.02(dt,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.90(t,1H,J＝7.9Hz),7.82(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.71(m,2H),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.54-7.47(m,2H),5.22(s,2H)；LRMS(ES)m/z 546.18(M+-1)。
[0971] 实施例63.化合物11254：N-(3-乙酰基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[0972] [步骤1]N-(3-乙酰基苯基)甲磺酰胺
[0973]
[0974] 在室温下，将三乙胺(1.333mL，9.618mmol)添加至1-(3-胺基苯基)乙-1-酮(1.000g，7.398mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用甲磺酰氯(0.630mL，8.138mmol)处理，且在相同温度下再搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基苯基)甲磺酰胺(0.750g，47.5％)。
[0975] [步骤2]化合物11254
[0976]
[0977] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.007g，0.169mmol)添加至N-(3-乙酰基苯基)甲磺酰胺(0.030g，0.141mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.045g，0.148mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-乙酰基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.030g，48.5％)。
[0978] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(t,1H,J＝1.9Hz),7.89-7.82(m,2H),7.72(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.52(ddd,1H,J＝8.0,2.3,1.2Hz),7.45(t,1H,J＝7.8Hz),6.89(t,1H,J＝51.7Hz),5.04(s,2H),3.02(s,3H),2.58(s,3H)；LRMS(ES)m/z
438.16(M+-1)。
438.16(M+-1)。
[0979] 实施例64.化合物11255：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[0980] [步骤1]N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[0981]
[0982] 在0℃下，将三乙胺(0.162mL，1.170mmol)添加至苯胺(0.100g，0.900mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用四氢-2H-噻喃-4-磺酰氯1,1-二氧化物(0.209g，0.900mmol)处理，且在室温下再搅拌25小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.250g，90.4％)。
[0983] [步骤2]3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0984]
[0985] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.041g，1.032mmol)添加至N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.244g，0.794mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中，且在相同温度下搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.216g，0.873mmol)处理，且在相同温度下搅拌20分钟。接着，将1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状的3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，58.5％)。
[0986] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[0987]
[0988] 将在环境温度下制备的3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.465mmol)及水合肼(0.074g，2.323mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热18小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.200g，90.9％)。
[0989] [步骤4]化合物11255
[0990]
[0991] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.070g，0.148mmol)及三乙胺(0.027mL，0.192mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与三氟乙酸酐(0.022mL，0.163mmol)混合。反应混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.065g，79.7％)。
[0992] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.85(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.51-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,1H),
5.18(s,2H),3.76(t,1H,J＝11.7Hz),3.51-3.43(m,2H),3.37-3.29(m,2H),3.23(d,2H,J＝
13.8Hz),2.18(q,2H,J＝12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
5.18(s,2H),3.76(t,1H,J＝11.7Hz),3.51-3.43(m,2H),3.37-3.29(m,2H),3.23(d,2H,J＝
13.8Hz),2.18(q,2H,J＝12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
[0993] 实施例65.化合物11256：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[0994]
[0995] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.070g，0.148mmol)及三乙胺(0.027mL，0.192mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌10分钟，且接着将其与2,2-二氟乙酸酐(0.019mL，0.177mmol)混合。反应混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.070g，88.8％)。
[0996] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.82(dd,1H,J＝10.1,1.7Hz),7.68(d,1H,J＝8.2Hz),7.65(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.49(m,0.25H),7.49-7.37(m,2H),7.33(dd,1H,J＝8.2,1.9Hz),7.19(td,1H,J＝8.2,2.2Hz),5.17(s,2H),3.75(t,
1H,J＝11.8Hz),3.53-3.41(m,2H),3.36-3.28(m,2H),3.23(d,2H,J＝13.6Hz),2.18(q,2H,J＝12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
1H,J＝11.8Hz),3.53-3.41(m,2H),3.36-3.28(m,2H),3.23(d,2H,J＝13.6Hz),2.18(q,2H,J＝12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
[0997] 实施例66.化合物11271：N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[0998] [步骤1]N-(4-氯苯基)甲磺酰胺
[0999]
[1000] 在室温下，将4-氯苯胺(1.000g，7.839mmol)、吡啶(0.696mL，8.623mmol)及甲磺酰氯(0.733mL，9.407mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)甲磺酰胺，0.950g，58.9％，褐色固体)。
[1001] [步骤2]4-((N-(4-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1002]
[1003] 在室温下，将N-(4-氯苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.431mmol)、氢化钠(60.00％，0.117g，2.917mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.661g，2.674mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(4-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，76.3％)。
[1004] [步骤3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[1005]
[1006] 在微波下，将4-((N-(4-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，1.856mmol)及水合肼(0.929g，18.558mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.580g，
84.1％，黄色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.580g，
84.1％，黄色固体)。
[1007] [步骤4]化合物11271
[1008]
[1009] 在室温下，将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.300g，0.807mmol)、三氟乙酸酐(0.123mL，0.888mmol)及三乙胺(0.169mL，1.210mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺，0.120g，33.1％，白色固体)。
[1010] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.29(m,2H),7.31-7.22(m,2H),5.01(s,2H),3.02(s,
3H)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
3H)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
[1011] 实施例67.化合物11272：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1012] [步骤1]N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1013]
[1014] 在室温下，将5-氟吡啶-3-胺(1.000g，8.920mmol)、吡啶(0.792mL，9.812mmol)及甲磺酰氯(0.834mL，10.704mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时。藉由过滤收集沉淀，用饱和二氯甲烷水溶液洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.890g，52.5％)。
[1015] [步骤2]3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1016]
[1017] 在室温下，将N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.380g，1.998mmol)、氢化钠(60.00％，0.096g，2.398mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.198mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，71.6％)。
[1018] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1019]
[1020] 在微波下，将3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.431mmol)及水合肼(0.716g，14.312mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.440g，86.3％，黄色固体)。
[1021] [步骤4]化合物11272
[1022]
[1023] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.220g，0.617mmol)、三氟乙酸酐(0.094mL，0.679mmol)及三乙胺(0.129mL，0.926mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。不经进一步纯化获得标题化合物(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.110g，41.0％，黄色固体)。
[1024] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.42(m,2H),7.92(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝9.8,1.7Hz),7.67(t,1H,J＝7.6Hz),7.52-7.43(m,1H),5.07(s,2H),3.09(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 435.1(M++1)。
LRMS(ES)m/z 435.1(M++1)。
[1025] 实施例68.化合物11273：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[1026] [步骤1]N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[1027]
[1028] 在室温下，将2-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)、吡啶(0.799mL，9.899mmol)及甲磺酰氯(0.841mL，10.799mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟苯基)甲磺酰胺，0.900g，52.9％，黄色固体)。
[1029] [步骤2]3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1030]
[1031] 在室温下，将N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.643mmol)、氢化钠(60.00％，0.127g，3.171mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.718g，2.907mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，67.1％)。
[1032] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[1033]
[1034] 在微波下，将3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.680g，1.914mmol)及水合肼(0.958g，19.136mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺，0.590g，
86.8％，白色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺，0.590g，
86.8％，白色固体)。
[1035] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[1036]
[1037] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.290g，0.816mmol)、三氟乙酸酐(0.125mL，0.898mmol)及三乙胺(0.170mL，1.224mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺，0.210g，57.0％，黄色固体)。
[1038] [步骤5]化合物11273
[1039]
[1040] 用1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.166g，0.698mmol)处理N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.465mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，在微波下在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.150g，74.4％)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.150g，74.4％)。
[1041] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.67(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.22-7.07(m,2H),5.00(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z
434.0(M++1)。
434.0(M++1)。
[1042] 实施例69.化合物11274：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[1043] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺
[1044]
[1045] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.290g，0.816mmol)、二氟乙酸酐(0.098mL，0.898mmol)及三乙胺(0.170mL，1.224mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺，0.200g，56.5％，黄色固体)。
[1046] [步骤2]化合物11274
[1047]
[1048] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.461mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.165g，0.692mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲磺酰胺(0.110g，57.4％)。
[1049] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.31(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.08(m,2H),
7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.99(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z
416.3(M++1)。
7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.99(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z
416.3(M++1)。
[1050] 实施例70.化合物11275：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[1051] [步骤1]N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[1052]
[1053] 在室温下，将4-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)、吡啶(0.799mL，9.899mmol)及甲磺酰氯(0.841mL，10.799mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氟苯基)甲磺酰胺，0.960g，56.4％，褐色固体)。
[1054] [步骤2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1055]
[1056] 在室温下，将N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.643mmol)、氢化钠(60.00％，0.127g，3.171mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.718g，2.907mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，73.5％)。
[1057] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[1058]
[1059] 在微波下，将3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，1.942mmol)及水合肼(0.972g，19.417mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺，0.610g，
88.4％，黄色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺，0.610g，
88.4％，黄色固体)。
[1060] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[1061]
[1062] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.300g，0.844mmol)、三氟乙酸酐(0.129mL，0.929mmol)及三乙胺(0.176mL，1.266mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺，0.210g，55.1％，黄色固体)。
[1063] [步骤5]化合物11275
[1064]
[1065] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.465mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.166g，0.698mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.140g，69.4％)。
[1066] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.8,1.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.35-7.23(m,2H),7.13-7.00(m,2H),5.00(s,2H),3.03(s,
3H)；LRMS(ES)m/z 434.2(M++1)。
3H)；LRMS(ES)m/z 434.2(M++1)。
[1067] 实施例71.化合物11276：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[1068] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[1069]
[1070] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.300g，0.844mmol)、二氟乙酸酐(0.101mL，0.929mmol)及三乙胺(0.176mL，1.266mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺，0.230g，62.9％，黄色固体)。
[1071] [步骤2]化合物11276
[1072]
[1073] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.230g，0.531mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.190g，0.796mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲磺酰胺(0.140g，63.5％)。
[1074] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.34-7.24(m,2H),7.11-7.00(m,2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.99(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
[1075] 实施例72.化合物11277：N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[1076] [步骤1]N-(4-溴苯基)甲磺酰胺
[1077]
[1078] 在室温下，将4-溴苯胺(1.000g，5.813mmol)、吡啶(0.516mL，6.395mmol)及甲磺酰氯(0.544mL，6.976mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-溴苯基)甲磺酰胺，0.960g，66.0％，黄色固体)。
[1079] [步骤2]4-((N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1080]
[1081] 在室温下，将N-(4-溴苯基)甲磺酰胺(0.500g，1.999mmol)、氢化钠(60.00％，0.096g，2.399mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.199mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.680g，81.7％)。
[1082] [步骤3]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[1083]
[1084] 在微波下，将4-((N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.680g，1.634mmol)及水合肼(0.818g，16.336mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.650g，
95.6％，白色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.650g，
95.6％，白色固体)。
[1085] [步骤4]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[1086]
[1087] 在室温下，将N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，0.697mmol)、三氟乙酸酐(0.108mL，0.766mmol)及三乙胺(0.117mL，0.836mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.258g，72.3％，黄色固体)。
[1088] [步骤5]化合物11277
[1089]
[1090] 在150℃下，将N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，0.566mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.202g，0.849mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.190g，67.9％)。
[1091] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.85(m,1H),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.71-7.62(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.24-7.17(m,2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z
496.2(M++1)。
496.2(M++1)。
[1092] 实施例73.化合物11278：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[1093] [步骤1]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[1094]
[1095] 在室温下，将N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.300g，0.721mmol)、二氟乙酸酐(0.138g，0.793mmol)及三乙胺(0.121mL，0.865mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺，0.240g，67.4％，黄色固体)。
[1096] [步骤2]化合物11278
[1097]
[1098] 在微波下，将N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.240g，0.486mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.174g，0.728mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.150g，64.9％)。
[1099] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.54-7.45(m,2H),7.25-7.16(m,2H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 476.2(M++1)。
[1100] 实施例74.化合物11279：N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[1101] [步骤1]N-(2-氯苯基)甲磺酰胺
[1102]
[1103] 在室温下，将2-氯苯胺(1.000g，7.839mmol)、吡啶(0.696mL，8.623mmol)及甲磺酰氯(0.733mL，9.407mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)甲磺酰胺，0.940g，58.3％，黄色固体)。
[1104] [步骤2]4-((N-(2-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1105]
[1106] 在室温下，将N-(2-氯苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.431mmol)、氢化钠(60.00％，0.117g，2.917mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.661g，2.674mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(2-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，70.8％)。
[1107] [步骤3]N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[1108]
[1109] 在微波下，将4-((N-(2-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，1.721mmol)及水合肼(0.862g，17.213mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.580g，
90.6％，黄色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.580g，
90.6％，黄色固体)。
[1110] [步骤4]N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[1111]
[1112] 在室温下，将N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，0.780mmol)、三氟乙酸酐(0.121mL，0.858mmol)及三乙胺(0.130mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.200g，54.8％，黄色固体)。
[1113] [步骤5]化合物11279
[1114]
[1115] 在微波下，将N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.200g，0.428mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.153g，0.641mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.120g，65.0％)。
[1116] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.36-7.17(m,3H),5.04(s,2H),3.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 450.0(M++1)。
[1117] 实施例75.化合物11280：N-(2-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[1118] [步骤1]N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[1119]
[1120] 在室温下，将N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，0.780mmol)、二氟乙酸酐(0.093mL，0.858mmol)及三乙胺(0.130mL，0.936mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺，0.220g，62.7％，黄色固体)。
[1121] [步骤2]化合物11280
[1122]
[1123] 在微波下，将N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.220g，0.489mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.175g，0.734mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.130g，61.6％)。
[1124] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.82(m,1H),7.78-7.62(m,2H),7.53-7.43(m,1H),7.36-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.13(s,3H)；LRMS(ES)m/z432.2(M++1)。
[1125] 实施例76.化合物11281：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[1126] [步骤1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[1127]
[1128] 在室温下，将N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.300g，0.807mmol)、二氟乙酸酐(0.097mL，0.888mmol)及三乙胺(0.135mL，0.968mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺，0.240g，66.1％，黄色固体)。
[1129] [步骤2]化合物11281
[1130]
[1131] 在微波下，将N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.240g，0.534mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.191g，0.800mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.140g，60.8％)。
[1132] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.85(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.65(t,1H,J＝7.7Hz),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,
0.2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 432.2(M++1)。
0.2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 432.2(M++1)。
[1133] 实施例77.化合物11282：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[1134] [步骤1]N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[1135]
[1136] 在室温下，将对甲苯胺(1.000g，9.332mmol)、吡啶(0.829mL，10.265mmol)及甲磺酰氯(0.873mL，11.198mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(对甲苯基)甲磺酰胺，1.100g，63.6％，黄色固体)。
[1137] [步骤2]3-氟-4-((N-(对甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1138]
[1139] 在室温下，将N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.699mmol)、氢化钠(60.00％，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g，2.969mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-(对甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.660g，69.6％)。
[1140] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[1141]
[1142] 在微波下，将3-氟-4-((N-(对甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.660g，1.878mmol)及水合肼(0.940g，18.783mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺，0.540g，
81.8％，白色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺，0.540g，
81.8％，白色固体)。
[1143] [步骤4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[1144]
[1145] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.270g，0.768mmol)、三氟乙酸酐(0.118mL，0.845mmol)及三乙胺(0.161mL，1.153mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺，0.190g，55.3％，白色固体)。
[1146] [步骤5]化合物11282
[1147]
[1148] 在微波下，将N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.190g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.152g，0.637mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.110g，60.3％)。
[1149] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.79-7.65(m,2H),7.25-7.08(m,4H),5.02(s,2H),3.01(s,3H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 430.3(M++1)。
[1150] 实施例78.化合物11283：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[1151] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺
[1152]
[1153] 在室温下，将中的溶液N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.270g，0.768mmol)、二氟乙酸酐(0.092mL，0.845mmol)及三乙胺(0.129mL，0.922mmol)于二氯甲烷(10mL)搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺，0.210g，63.6％，黄色固体)。
[1154] [步骤2]化合物11283
[1155]
[1156] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.210g，0.489mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.175g，0.734mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(对甲苯基)甲磺酰胺(0.120g，59.6％)。
[1157] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.25-7.12(m,4H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,
0.2H),5.01(s,2H),3.01(s,3H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.4(M++1)。
0.2H),5.01(s,2H),3.01(s,3H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.4(M++1)。
[1158] 实施例79.化合物11284：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1159] [步骤1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1160]
[1161] 将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.220g，0.617mmol)、二氟乙酸酐(0.074mL，0.679mmol)及三乙胺(0.129mL，0.926mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.140g，52.2％)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.140g，52.2％)。
[1162] [步骤2]化合物11284
[1163]
[1164] 将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.140g，0.322mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.115g，0.483mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在微波下在150℃加热30分钟，并冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.086g，64.1％)。
[1165] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H),7.92(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝9.8,1.3Hz),7.65(t,1H,J＝7.7Hz),7.54-7.43(m,1H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.07(s,2H),3.09(d,3H,J＝1.1Hz)；LRMS(ES)m/z 417.3(M++1)。
[1166] 实施例80.化合物11287：3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯
[1167] [步骤1]3-(N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯
[1168]
[1169] 在室温下，将苯胺(0.490mL，5.369mmol)及吡啶(0.520mL，6.443mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(1.102g，5.906mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-(N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯，1.000g，71.3％，褐色固体)。
[1170] [步骤2]化合物11287
[1171]
[1172] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.014g，0.345mmol)添加至3-(N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯(0.070g，0.288mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.093g，0.302mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酸甲酯(0.085g，62.9％)。
[1173] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.73-7.67(m,1H),7.66(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.50(s,0.25H),7.50-7.45(m,
2H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),5.11(s,2H),3.67(s,3H),3.59(t,2H,J＝
7.4Hz),2.84(t,2H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 470.2(M++1)。
2H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),5.11(s,2H),3.67(s,3H),3.59(t,2H,J＝
7.4Hz),2.84(t,2H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 470.2(M++1)。
[1174] 实施例81.化合物11288：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-甲氧基-N-苯基丁烷-1-磺酰胺
[1175] [步骤1]3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[1176]
[1177] 在室温下，将苯胺(0.245mL，2.684mmol)及吡啶(0.259mL，3.221mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与3-甲氧基-2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.551g，2.953mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，0.500g，76.5％，褐色固体)。
[1178] [步骤2]化合物11288
[1179]
[1180] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.012g，0.296mmol)添加至3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.060g，0.247mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.080g，0.259mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-甲氧基-N-苯基丁烷-1-磺酰胺(0.045g，38.9％)。
[1181] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)400MHz):δ7.88(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J＝10.2,1.7Hz),7.70(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.53-7.44(m,2H),
7.43(s,0.25H),7.43-7.34(m,2H),7.36-7.27(m,1H),5.09(s,2H),3.49-3.40(m,2H),
3.33-3.22(m,4H),3.12(dd,1H,J＝14.0,8.2Hz),2.32(tt,1H,J＝12.8,6.1Hz),1.08(d,
3H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.17(M+-1)。
7.43(s,0.25H),7.43-7.34(m,2H),7.36-7.27(m,1H),5.09(s,2H),3.49-3.40(m,2H),
3.33-3.22(m,4H),3.12(dd,1H,J＝14.0,8.2Hz),2.32(tt,1H,J＝12.8,6.1Hz),1.08(d,
3H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.17(M+-1)。
[1182] 实施例82.化合物11289：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[1183] [步骤1]N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[1184]
[1185] 在室温下，将苯胺(0.490mL，5.369mmol)及丙烷-1-磺酰氯(0.628g，5.637mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5分钟，并将其与三乙胺(1.497mL，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油状的N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.130g，12.2％)。
[1186] [步骤2]化合物11289
[1187]
[1188] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.011g，0.271mmol)添加至N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.045g，0.226mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.073g，0.237mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.060g，62.5％)。
[1189] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.77-7.65(m,2H),7.41-7.27(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.17-2.99(m,2H),2.06-1.83(m,2H),
1.09(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z424.32(M+-1)。
1.09(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z424.32(M+-1)。
[1190] 实施例83.化合物11290：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-1-磺酰胺
[1191] [步骤1]N-苯基丁烷-1-磺酰胺
[1192]
[1193] 在室温下，将苯胺(0.490mL，5.369mmol)及丁烷-1-磺酰氯(0.883g，5.637mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5分钟，并将其与三乙胺(1.497mL，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅黄色油状的N-苯基丁烷-1-磺酰胺(0.460g，40.2％)。
[1194] [步骤2]化合物11290
[1195]
[1196] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.010g，0.253mmol)添加至N-苯基丁烷-1-磺酰胺(0.045g，0.211mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.068g，0.222mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-1-磺酰胺(0.060g，64.7％)。
[1197] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78-7.63(m,2H),7.42-7.25(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.15-3.03(m,2H),1.98-1.79(m,2H),
1.48(h,2H,J＝7.4Hz),0.97(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 440.2(M++1)。
1.48(h,2H,J＝7.4Hz),0.97(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 440.2(M++1)。
[1198] 实施例84.化合物11291：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基环丙烷磺酰胺
[1199] [步骤1]N-苯基环丙烷磺酰胺
[1200]
[1201] 在室温下，将苯胺(0.500g，5.369mmol)及Et3N(1.630g，16.107mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌10分钟，并将其与环丙烷磺酰氯(1.510g，10.738mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-苯基环丙烷磺酰胺(0.650g，61.4％)。
[1202] [步骤2]化合物11291
[1203]
[1204] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.011g，0.274mmol)添加至N-苯基环丙烷磺酰胺(0.045g，0.228mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.074g，0.240mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基环丙烷磺酰胺(0.055g，56.9％)。
[1205] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.76-7.65(m,2H),7.41-7.26(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.07(s,2H),2.51(tt,1H,J＝8.0,4.8Hz),1.18-1.11(m,2H),1.06-0.98(m,2H)；LRMS(ES)m/z 424.3(M++1)。
[1206] 实施例85：化合物11292：N-环己基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[1207] [步骤1]N-环己基甲磺酰胺
[1208]
[1209] 在室温下，将甲磺酰氯(0.858mL，11.091mmol)及吡啶(1.221mL，15.124mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液搅拌10分钟，并将其与环己胺(1.000g，10.083mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-环己基甲磺酰胺，1.700g，95.1％，黄色固体)。
[1210] [步骤2]化合物11292
[1211]
[1212] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.014g，0.338mmol)添加至N-环己基甲磺酰胺(0.050g，0.282mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.087g，0.282mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅黄色油状的N-环己基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.080g，70.3％)。
[1213] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),7.84-7.72(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.49(s,2H),3.74(tt,1H,J＝11.3,2.9Hz),2.94(d,3H,J＝9.4Hz),1.87-
1.66(m,4H),1.66-1.52(m,1H),1.31(qt,4H,J＝12.6,6.9Hz),1.01(dt,1H,J＝9.5,
6.3Hz)；LRMS(ES)m/z404.0(M++1)。
1.66(m,4H),1.66-1.52(m,1H),1.31(qt,4H,J＝12.6,6.9Hz),1.01(dt,1H,J＝9.5,
6.3Hz)；LRMS(ES)m/z404.0(M++1)。
[1214] 实施例86.化合物11323：N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[1215] [步骤1]6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1216]
[1217] 在室温下，将N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.500g，2.090mmol)、氢化钠(60.00％，0.100g，2.508mmol)及6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.529g，2.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.400g，49.3％)。
[1218] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺[1219]
[1220] 在微波下，将6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.400g，1.030mmol)及水合肼(0.516g，10.300mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在120℃下加热1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.300g，75.0％，黄色固体)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，0.300g，75.0％，黄色固体)。
[1221] [步骤3]化合物11323
[1222]
[1223] 在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.386mmol)、三氟乙酸酐(0.060mL，0.425mmol)及三乙胺(0.081mL，0.579mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.067g，37.2％)。
[1224] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.76-7.62(m,3H),7.62-7.47(m,2H),5.18(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z
467.3(M++1)。
467.3(M++1)。
[1225] 实施例87.化合物11324：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[1226]
[1227] 在微波下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.386mmol)、二氟乙酸酐(0.050mL，0.463mmol)及三乙胺(0.081mL，0.579mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(0.074g，42.7％)。
[1228] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.42(dd,1H,J＝8.2,2.2,0.8Hz),7.73(dq,1H,J＝3.0,0.8Hz),7.70-7.62(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.08(s,0.2H),
6.95(s,0.5H),6.83(s,0.2H),5.18(s,2H),3.10(d,3H,J＝0.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.3(M++1)。
6.95(s,0.5H),6.83(s,0.2H),5.18(s,2H),3.10(d,3H,J＝0.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.3(M++1)。
[1229] 实施例88.化合物11338：4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1230] [步骤1]4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1231]
[1232] 在室温下，将甲磺酰氯(0.425mL，5.492mmol)及吡啶(0.605mL，7.490mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与4-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，4.993mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，1.300g，93.5％，白色固体)。
[1233] [步骤2]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[1234]
[1235] 在0℃下，将氢化钠(60.00％，0.172g，4.311mmol)添加至4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，3.592mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.932g，3.772mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.200g，
75.1％)。
75.1％)。
[1236] [步骤3]4-(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[1237]
[1238] 将在环境温度下制备的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.200g，2.700mmol)及水合肼(0.394mL，8.099mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，1.100g，91.7％，白色固体)。
[1239] [步骤4]化合物11338
[1240]
[1241] 在室温下，将三乙胺(0.122mL，0.877mmol)添加至4-(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.675mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.088mL，0.810mmol)处理，在回流下加热16小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈浅黄色油状的4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.280g，82.2％)。
[1242] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),7.83-7.77(m,2H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.50(s,2H),4.11(q,2H,J＝7.2Hz),3.92(tt,1H,J＝12.1,3.8Hz),2.94(s,3H),2.71(t,2H,J＝12.8Hz),1.70(t,2H,J＝13.6Hz),1.64-1.48(m,2H),1.42(s,9H)；
LRMS(ES)m/z 405.33(M++1)。
LRMS(ES)m/z 405.33(M++1)。
[1243] 实施例89.化合物11345：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1244] [步骤1]6-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基)烟酸甲酯
[1245]
[1246] 在室温下，将乙酸(0.150mL，2.625mmol)添加至苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(0.300g，2.188mmol)及6-甲酰基烟酸甲酯(0.379g，2.297mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.927g，4.375mmol)处理且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基)烟酸甲酯(0.492g，78.6％)。
对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基)烟酸甲酯(0.492g，78.6％)。
[1247] [步骤2]6-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1248]
[1249] 将在环境温度下制备的6-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基)烟酸甲酯(0.490g，1.712mmol)、三乙胺(0.477mL，3.423mmol)及甲磺酰氯(0.160mL，2.054mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在回流下加热15小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈褐色油状的6-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.216g，34.6％)。
[1250] [步骤3]N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1251]
[1252] 在环境温度下，将6-((N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.216g，0.593mmol)及水合肼(50.00％溶液，0.165mL，1.778mmol)于乙醇(10mL)中的混合物搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.131g，60.6％，白色泡沫状固体)。
[1253] [步骤4]化合物11345
[1254]
[1255] 将在环境温度下制备的N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.135g，0.371mmol)、二氟乙酸酐(0.060mL，0.556mmol)及三乙胺(0.155mL，1.112mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物在回流下加热36小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈褐色固体状的N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.097g，61.7％)。
[1256] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,1H,J＝2.2Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.67(d,1H,J＝8.2Hz),7.26(s,0.4H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.88-6.76(m,2H),6.72+(d,1H,J＝8.2Hz),5.96(s,2H),5.04(s,2H),3.06(s,3H)；LRMS(ES)m/z 425.24(M+1)。
[1257] 实施例90.化合物11346：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[1258] [步骤1]6-(((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯
[1259]
[1260] 在室温下，将乙酸(0.167mL，2.923mmol)添加至4-甲氧基苯胺(0.300g，2.436mmol)及6-甲酰基烟酸甲酯(0.422g，2.558mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(1.033g，4.872mmol)处理且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-(((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.537g，81.0％)。
[1261] [步骤2]6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1262]
[1263] 在室温下，将6-(((4-甲氧基苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.530g，1.946mmol)、三乙胺(0.543mL，3.893mmol)及甲磺酰氯(0.182mL，2.336mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅褐色固体状的6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.305g，44.7％)。
[1264] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[1265]
[1266] 在环境温度下，将6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.305g，0.870mmol)及水合肼(50.00％溶液，0.242mL，2.611mmol)于乙醇(10mL)中的混合物搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.282g，92.5％)。
[1267] [步骤4]化合物11346
[1268]
[1269] 将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.282g，0.805mmol)、二氟乙酸酐(0.131mL，1.207mmol)及三乙胺(0.337mL，2.414mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物在回流下加热36小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)，得到呈褐色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.228g，69.0％)。
[1270] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.37(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.34-7.21(m,2H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.4H),6.88-
6.81(m,2H),6.80(s,0.2H),5.08(s,2H),3.76(s,3H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 411.28(M++1)。
6.81(m,2H),6.80(s,0.2H),5.08(s,2H),3.76(s,3H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 411.28(M++1)。
[1271] 实施例91.化合物11347：N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[1272] [步骤1]4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1273]
[1274] 在室温下，将甲磺酰氯(0.106mL，1.370mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.046g，0.374mmol)及吡啶(0.151mL，1.868mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌20分钟，且接着将其与4-(((5-溴吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.245mmol)混合。将反应混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，70.4％)。
[1275] [步骤2]N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[1276]
[1277] 将在环境温度下制备的4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，0.877mmol)及水合肼(0.084g，2.630mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(5-溴吡啶-
2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，82.9％)。
2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.290g，82.9％)。
[1278] [步骤3]化合物11347
[1279]
[1280] 在室温下，将三乙胺(0.032mL，0.234mmol)添加至N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.072g，0.180mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.024mL，0.216mmol)处理，在回流下加热6小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到粗产物，对其进行再层析(SiO2板，20×20×1mm；乙酸乙酯/己烷＝30％)，得到呈白色固体状的N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.035g，42.3％)。
[1281] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.31(m,1H),8.08-7.99(m,2H),7.61(dd,1H,J＝8.7,2.6Hz),7.56-7.46(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.89(t,1H,J＝51.7Hz),5.16(s,2H),
3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
[1282] 实施例92.化合物11348：N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[1283] [步骤1]4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1284]
[1285] 在室温下，将甲磺酰氯(0.123mL，1.590mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.053g，0.434mmol)及吡啶(0.175mL，2.168mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌20分钟，且接着将其与4-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.446mmol)混合。反应混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，62.4％)。
[1286] [步骤2]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[1287]
[1288] 将在环境温度下制备的4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，0.902mmol)及水合肼(0.087g，2.706mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热24小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(5-氯吡啶-
2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.280g，87.5％)。
2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.280g，87.5％)。
[1289] [步骤3]化合物11348
[1290]
[1291] 在室温下，将N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.074g，0.207mmol)于四氢呋喃(1mL)搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，
0.249mml)处理，且在回流下加热6小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.030g，34.9％)。
0.249mml)处理，且在回流下加热6小时。将反应混合物冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.030g，34.9％)。
[1292] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,1H,J＝2.6,0.7Hz),8.09-8.00(m,2H),7.77(ddd,1H,J＝8.6,2.5,0.6Hz),7.54(d,2H,J＝8.2Hz),7.30-7.27(m,1H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.19(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 415.2(M++1)。
[1293] 实施例93.化合物11350：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[1294] [步骤1]N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[1295]
[1296] 在0℃下，将三乙胺(0.193mL，1.396mmol)添加至苯胺(0.100g，1.074mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用四氢-2H-噻喃-4-磺酰氯1,1-二氧化物(0.250g，1.074mmol)处理，且在室温下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物，0.310g，99.8％，白色固体)。
[1297] [步骤2]6-(((1,1-二氧代-N-苯基四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯[1298]
[1299] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.125g，0.544mmol)及碘化钾(0.017g，0.104mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.150g，0.518mmol)及碳酸钾(0.086g，0.622mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的6-(((1,1-二氧代-N-苯基四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，
87.9％)。
87.9％)。
[1300] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[1301]
[1302] 将在环境温度下制备的6-(((1,1-二氧代-N-苯基四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.456mmol)及水合肼(0.067mL，1.368mmol)于乙醇(4mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.180g，90.0％)。
[1303] [步骤4]化合物11350
[1304]
[1305] 在室温下，将三乙胺(0.057mL，0.410mmol)添加至N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.090g，0.205mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.308mmol)处理，在回流下加热6小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.070g，68.4％)。
[1306] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,1H,J＝2.1Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.59(d,1H,J＝8.2Hz),7.45-7.28(m,5H),6.95(t,1H,J＝51.6Hz),5.16(s,2H),3.45(p,1H,J＝6.3Hz),3.41-3.28(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.64(q,4H,J＝6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 499.3(M++1)。
[1307] 实施例94.化合物11351：N-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1308] [步骤1]6-((N-环己基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1309]
[1310] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.164g，0.711mmol)及碘化钾(0.022g，0.135mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-环己基甲磺酰胺(0.120g，0.677mmol)及碳酸钾(0.112g，0.812mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物
24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的6-((N-环己基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.210g，95.0％)。
24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的6-((N-环己基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.210g，95.0％)。
[1311] [步骤2]N-环己基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1312]
[1313] 将6-((N-环己基甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.210g，0.643mmol)及在环境温度下制备的水合肼(0.094mL，1.930mmol)于乙醇(4mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-环己基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.180g，85.7％)。
[1314] [步骤3]化合物11351
[1315]
[1316] 在室温下，将三乙胺(0.077mL，0.551mmol)添加至N-环己基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.276mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.414mmol)处理，在回流下加热6小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.070g，65.7％)。
[1317] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.80(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),4.59(s,2H),3.86-3.69(m,
1H),3.00(s,3H),1.84-1.66(m,4H),1.59(d,1H,J＝13.6Hz),1.31(td,4H,J＝9.4,2.8Hz),+
1.07-0.88(m,1H)；LRMS(ES)m/z 387.0(M+1)。
1H),3.00(s,3H),1.84-1.66(m,4H),1.59(d,1H,J＝13.6Hz),1.31(td,4H,J＝9.4,2.8Hz),+
1.07-0.88(m,1H)；LRMS(ES)m/z 387.0(M+1)。
[1318] 实施例95：化合物11352：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1319] [步骤1]6-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1320]
[1321] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.294g，1.276mmol)及碘化钾(0.040g，0.243mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-(3-氯苯基)甲磺酰胺(0.250g，1.216mmol)及碳酸钾(0.202g，1.459mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈浅黄色固体状的6-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.292g，67.7％)。
[1322] [步骤2](N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1323]
[1324] 将在环境温度下制备的6-((N-(3-氯苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.292g，0.823mmol)及水合肼(0.087mL，2.469mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.250g，85.6％，白色固体)。
[1325] [步骤3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1326]
[1327] 在室温下，将三乙胺(0.112mL，0.803mmol)添加至N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.190g，0.535mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.070mL，0.643mmol)处理，在回流下加热16小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.210g，90.6％)。
[1328] [步骤4]化合物11352
[1329]
[1330] 在微波下，将N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.110g，0.254mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.073g，0.305mmol)于四氢呋喃(6mL)中的混合物在130℃下加热30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.080g，75.9％)。
[1331] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.67(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.47(dt,1H,J＝2.6,1.1Hz),7.36-7.26(m,4H),6.95(t,1H,J＝51.6Hz),5.14(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.0(M++1)。
[1332] 实施例96.化合物11353：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1333] [步骤1]6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1334]
[1335] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.168g，0.732mmol)及碘化钾(0.023g，0.139mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.120g，0.697mmol)及碳酸钾(0.116g，0.836mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(吡啶-
3-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，62.5％)。
3-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，62.5％)。
[1336] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1337]
[1338] 将在环境温度下制备的6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，0.436mmol)及水合肼(0.064mL，1.307mmol)于乙醇(4mL)中的混合物在回流下加热16小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，0.135g，96.4％，浅黄色油状物)。
[1339] [步骤3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1340]
[1341] 在室温下，将三乙胺(0.117mL，0.840mmol)添加至N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.135g，0.420mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.069mL，0.630mmol)处理，在回流下加热6小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.070g，43.7％)。
[1342] [步骤4]化合物11353
[1343]
[1344] 在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.070g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.052g，0.220mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在130℃下加热30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.025g，35.7％)。
[1345] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),8.42(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(m,1H),6.94(t,J＝51.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.27(M++1)。
[1346] 实施例97.化合物11354：N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1347] [步骤1]6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1348]
[1349] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.193g，0.840mmol)及碘化钾(0.027g，0.160mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-(3-溴苯基)甲磺酰胺(0.200g，0.800mmol)及碳酸钾(0.144g，1.040mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.270g，84.6％)。
[1350] [步骤2]N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1351]
[1352] 将在环境温度下制备的6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.270g，0.676mmol)及单水合肼(0.099mL，2.029mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热8小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.250g，92.6％)。
[1353] [步骤3]化合物11354
[1354]
[1355] 在室温下，将三乙胺(0.042mL，0.304mmol)添加至N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.061g，0.152mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.025mL，0.228mmol)处理，在回流下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.055g，78.8％)。
[1356] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(m,1H),7.44～7.37(m,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(t,J＝51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 491.06(M++1)。
[1357] 实施例98.化合物11355：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[1358] [步骤1]6-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1359]
[1360] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.196g，0.850mmol)及碘化钾(0.027g，0.162mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.150g，0.810mmol)及碳酸钾(0.145g，1.053mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的6-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，73.9％)。
[1361] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺
[1362]
[1363] 将在环境温度下制备的6-((N-(间甲苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.598mmol)及单水合肼(0.087mL，1.794mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热8小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺，0.190g，95.0％，白色固体)。
[1364] [步骤3]化合物11355
[1365]
[1366] 在室温下，将三乙胺(0.055mL，0.391mmol)添加至N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.065g，0.196mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.293mmol)处理，在回流下加热8小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)甲磺酰胺(0.048g，62.2％)。
[1367] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.28～7.18(m,3H),6.95(t,J＝51.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 394.99(M++1)。
[1368] 实施例99.化合物11366：N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1369] [步骤1]N-(3-溴苯基)乙磺酰胺
[1370]
[1371] 在室温下，将3-溴苯胺(3.000g，17.439mmol)、吡啶(1.545mL，19.183mmol)及乙磺酰氯(2.148mL，22.670mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状的N-(3-溴苯基)乙磺酰胺(4.000g，86.8％)。
[1372] [步骤2]6-((N-(3-溴苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1373]
[1374] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.479g，2.082mmol)及碘化钾(0.063g，0.379mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-(3-溴苯基)乙磺酰胺(0.500g，1.893mmol)及碳酸钾(0.392g，2.839mmol)混合。在50℃下再搅拌反应混合物
12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-溴苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.582g，74.4％)。
12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-溴苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.582g，74.4％)。
[1375] [步骤3]N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1376]
[1377] 将6-((N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.582g，1.458mmol)及水合肼(0.730g，14.577mmol)于乙醇(40mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.500g，85.9％，无色油状物)。
[1378] [步骤4]化合物11366
[1379]
[1380] 将在环境温度下制备的N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.500g，1.210mmol)、三乙胺(0.843mL，6.049mmol)及二氟乙酸酐(0.329mL，3.025mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状的N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-
2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.430g，74.8％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈无色油状的N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-
2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.430g，74.8％)。
[1381] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,1H,J＝1.8Hz),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.70(d,1H,J＝8.3Hz),7.63-7.62(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.07(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.8H),5.16(s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.48-1.41(m,3H)；LRMS+
(ES)m/z 473.0(M+1)。
(ES)m/z 473.0(M+1)。
[1382] 实施例100.化合物11367：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1383] [步骤1]4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1384]
[1385] 在室温下，将三乙胺(1.946mL，13.959mmol)添加至苯胺(0.980mL，10.738mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.199g，11.275mmol)处理，且在相同温度下再搅拌16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，3.600g，98.5％，白色固体)。
[1386] [步骤2]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯[1387]
[1388] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.710g，3.084mmol)及碘化钾(0.098g，0.587mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，2.937mmol)及碳酸钾(0.487g，3.525mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。反应混合物用水稀释，且在环境温度下搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水溶液洗涤，并干燥，得到呈褐色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.350g，93.9％)。
[1389] [步骤3]6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐
[1390]
[1391] 在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.436g，0.891mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.891mL，3.562mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌1小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.350g，92.3％，黄色固体)。
[1392] [步骤4]6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1393]
[1394] 在室温下，将乙酸(0.032mL，0.563mmol)添加至6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.470mmol)及甲醛(0.141g，4.696mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.199g，0.939mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.142g，74.9％)。
[1395] [步骤5]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺[1396]
[1397] 将在环境温度下制备的6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.142g，0.352mmol)及单水合肼(0.171mL，3.519mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.130g，91.5％，黄色固体)。
[1398] [步骤6]化合物11367
[1399]
[1400] 将在环境温度下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.130g，0.322mmol)、二氟乙酸酐(0.062g，0.354mmol)及三乙胺(0.054mL，0.387mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.094g，62.9％)。
[1401] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29-9.20(m,1H),8.41-8.37(m,1H),7.60-7.47(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.14(s,2H),3.68-3.65(m,2H),3.45-3.35(m,3H),3.17-3.10(m,2H),2.84(s,3H),2.64-2.49(m,2H)；LRMS(ES)m/z
464.4(M++1)。
464.4(M++1)。
[1402] 实施例101.化合物11368：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1403] [步骤1]6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1404]
[1405] 在室温下，将乙酸(0.032mL，0.563mmol)添加至6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.470mmol)及乙醛(0.207g，4.696mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.199g，0.939mmol)处理，且在相同温度下再搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.139g，70.9％)。
[1406] [步骤2]1-乙基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺[1407]
[1408] 将在环境温度下制备的6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.139g，0.333mmol)及单水合肼(0.162mL，3.329mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-乙基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.120g，86.3％，白色固体)。
[1409] [步骤3]化合物11368
[1410]
[1411] 将在环境温度下制备的1-乙基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.120g，0.287mmol)、二氟乙酸酐(0.055g，0.316mmol)及三乙胺(0.048mL，0.345mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.082g，59.7％)。
[1412] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30-9.20(m,1H),8.40-8.34(m,1H),7.55-7.54(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.41-7.29(m,4H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.14(s,2H),3.80-3.65(m,2H),3.45-3.31(m,2H),3.29-3.07(m,3H),2.70-2.61(m,2H),2.55-
2.50(m,2H),1.41-1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.4(M++1)。
2.50(m,2H),1.41-1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.4(M++1)。
[1413] 实施例102，化合物11372：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1414] [步骤1]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1415]
[1416] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.610g，2.467mmol)及碘化钾(0.039g，0.235mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.800g，2.350mmol)及碳酸钾(0.422g，3.055mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.100g，
92.4％)。
92.4％)。
[1417] [步骤2]3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[1418]
[1419] 在室温下，将4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.100g，2.171mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与盐酸(0.158g，4.343mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物5小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.850g，88.4％)。
[1420] [步骤3]3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1421]
[1422] 在室温下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.226mmol)、甲醛(0.034g，1.129mmol)及乙酸(0.006mL，0.113mmol)于甲醇(2mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与氰基硼氢化钠(0.043g，0.677mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物5小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.080g，84.3％)。
[1423] [步骤4]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1424]
[1425] 将在环境温度下制备的3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.080g，0.190mmol)及单水合肼(0.028mL，0.571mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热16小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.075g，93.8％)。
[1426] [步骤5]化合物11372
[1427]
[1428] 在室温下，将三乙胺(0.046mL，0.327mmol)添加至N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.069g，0.164mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.245mmol)处理，在回流下加热5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.055g，70.0％)。
[1429] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.69(d,1H,J＝16.4Hz),7.62(t,1H,J＝7.4Hz),7.37-7.26(m,5H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),
5.06(s,2H),3.19(m,3H),2.51-2.42(m,4H),2.28-2.04(m,5H)；LRMS(ES)m/z 481.21(M++
1)。
5.06(s,2H),3.19(m,3H),2.51-2.42(m,4H),2.28-2.04(m,5H)；LRMS(ES)m/z 481.21(M++
1)。
[1430] 实施例103.化合物11373：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1431] [步骤1]4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1432]
[1433] 在室温下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.226mmol)及乙醛(0.038mL，0.677mmol)于甲醇(2mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与氰基硼氢化钠(0.043g，0.677mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物5小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈白色固体状的4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.080g，81.5％)。
[1434] [步骤2]1-乙基-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1435]
[1436] 将在环境温度下制备的4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.080g，0.184mmol)及单水合肼(0.045mL，0.921mmol)于乙醇(3mL)中的混合物在回流下加热18小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-乙基-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.070g，87.5％)。
[1437] [步骤3]化合物11373
[1438]
[1439] 在室温下，将三乙胺(0.040mL，0.289mmol)添加至1-乙基-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.063g，0.145mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.024mL，0.217mmol)处理，在回流下加热5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.055g，77.0％)。
[1440] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.69(dd,1H,J＝9.8,1.4Hz),7.64(t,1H,J＝6.7Hz),7.33-7.02(m,5H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,
0.25H),5.06(s,2H),3.21(m,3H),2.65(m,3H),2.24(m,5H),1.24(m,3H)；LRMS(ES)m/z
495.18(M++1)。
0.25H),5.06(s,2H),3.21(m,3H),2.65(m,3H),2.24(m,5H),1.24(m,3H)；LRMS(ES)m/z
495.18(M++1)。
[1441] 实施例104：化合物11377，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1442] [步骤1]3-氟-4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯
[1443]
[1444] 在微波下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.090g，0.203mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.073g，1.016mmol)及碳酸钾(0.056g，0.406mmol)于乙醇(6mL)中的混合物在120℃下加热30分钟。接着，减压浓缩反应混合物以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯(0.080g，79.9％)。
[1445] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1446]
[1447] 将在环境温度下制备的3-氟-4-(((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯(0.080g，0.162mmol)及单水合肼(0.039mL，0.812mmol)于乙醇(2mL)中的混合物在回流下加热16小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.065g，83.6％)。
[1448] [步骤3]化合物11377
[1449]
[1450] 在室温下，将三乙胺(0.025mL，0.180mmol)添加至N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.043g，0.090mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.015mL，0.135mmol)处理，在回流下加热5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.015g，
31.0％)。
31.0％)。
[1451] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.70(dd,1H,J＝9.9,1.5Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.35-7.27(m,5H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,
0.25H),5.05(s,2H),3.24(m,2H),3.14(m,1H),2.63-2.54(m,4H),2.23-2.16(m,4H),1.25+
(S,6H)；LRMS(ES)m/z 539.54(M+1)。
0.25H),5.05(s,2H),3.24(m,2H),3.14(m,1H),2.63-2.54(m,4H),2.23-2.16(m,4H),1.25+
(S,6H)；LRMS(ES)m/z 539.54(M+1)。
[1452] 实施例105：化合物11386，N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1453] [步骤1]4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1454]
[1455] 在室温下，将1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.000g，4.629mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.209mL，6.943mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.948g，5.092mmol)于乙腈(50mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，73.9％)。
[1456] [步骤2]4-(4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1457]
[1458] 在室温下，将4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.100g，3.423mmol)、氯化铵(0.915g，17.114mmol)及Zn粉(1.119g，17.114mmol)于四氢呋喃(20mL)/水(20mL)中的溶液搅拌12小时。过滤反应混合物以移除固体。接着，将水添加至滤液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，0.900g，90.2％，黄色固体)。
[1459] [步骤3]4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1460]
[1461] 在室温下，将4-(4-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.900g，3.089mmol)、吡啶(0.299mL，3.706mmol)及乙磺酰氯(0.477g，3.706mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.800g，67.5％)。
[1462] [步骤4]4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1463]
[1464] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.528g，2.295mmol)及碘化钾(0.069g，0.417mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.800g，2.086mmol)及碳酸钾(0.432g，3.129mmol)混合。
在50℃下将反应混合物再搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.623g，56.1％)。
在50℃下将反应混合物再搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.623g，56.1％)。
[1465] [步骤5]6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐[1466]
[1467] 在室温下，将4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.623g，1.170mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.170mL，4.678mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌5小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂，且接着，标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.500g，91.2％，黄色固体)。
[1468] [步骤6]6-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1469]
[1470] 在室温下，将6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及乙酸酐(0.042g，0.416mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的6-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.090g，59.3％)。
[1471] [步骤7]N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1472]
[1473] 在90℃下，将6-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.090g，0.190mmol)及水合肼(0.095g，1.896mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.071g，78.9％，白色固体)。
[1474] [步骤8]化合物11386
[1475]
[1476] 将在室温下制备的N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.072g，0.152mmol)、三乙胺(0.085mL，0.607mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.303mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.026g，
32.1％)。
32.1％)。
[1477] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.77(d,1H,J＝8.3Hz),7.39(s,4H),6.95(m,1H),5.18(s,2H),3.62(s,3H),3.50(s,3H),3.22(q,2H,J＝7.4Hz),2.43(s,4H),2.09(s,3H),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)+
m/z 535.34(M+1)。
m/z 535.34(M+1)。
[1478] 实施例106：化合物11387，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1479] [步骤1]6-((N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1480]
[1481] 在室温下，将6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及甲磺酰氯(0.032mL，0.416mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的6-((N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.094g，57.6％)。
[1482] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1483]
[1484] 在90℃下，将6-((N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.094g，0.184mmol)及水合肼(0.092g，1.841mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，0.069g，73.4％，白色固体)。
[1485] [步骤3]化合物11387
[1486]
[1487] 将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.176mmol)、三乙胺(0.098mL，0.705mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.353mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.031g，30.8％)。
4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.031g，30.8％)。
[1488] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(td,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.70(ddd,1H,J＝8.2,4.7,0.9Hz),7.53-7.44(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.11-
6.80(m,1H),5.17(s,2H),3.72(s,1H),3.55-3.50(m,3H),3.22(q,2H,J＝7.4Hz),3.06(s,
4H),2.84(s,3H),1.44(s,5H)；LRMS(ES)m/z 571.37(M++1)。
6.80(m,1H),5.17(s,2H),3.72(s,1H),3.55-3.50(m,3H),3.22(q,2H,J＝7.4Hz),3.06(s,
4H),2.84(s,3H),1.44(s,5H)；LRMS(ES)m/z 571.37(M++1)。
[1489] 实施例107：化合物11388，N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1490] [步骤1]4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1491]
[1492] 在室温下，将1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.000g，4.629mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.209mL，6.943mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.948g，5.092mmol)于乙腈(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.050g，70.6％)。
[1493] [步骤2]4-(3-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1494]
[1495] 在室温下，将4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.050g，3.267mmol)、氯化铵(0.874g，16.336mmol)及锌粉(1.068g，16.336mmol)于四氢呋喃(20mL)/水(20mL)中的溶液搅拌12小时。过滤反应混合物以移除固体。接着，将水添加至滤液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(3-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，0.940g，98.7％，黄色固体)。
[1496] [步骤3]4-(3-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1497]
[1498] 在室温下，将4-(3-氨基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.940g，3.226mmol)、吡啶(0.312mL，3.871mmol)及乙磺酰氯(0.456g，3.548mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌12小时，接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，分离，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.080g，87.3％)。
[1499] [步骤4]4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1500]
[1501] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.713g，3.098mmol)及碘化钾(0.093g，0.563mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(3-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.080g，2.816mmol)及碳酸钾(0.584g，4.224mmol)混合。
在50℃下将反应混合物再搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.616g，41.1％)。
在50℃下将反应混合物再搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.616g，41.1％)。
[1502] [步骤5]6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐[1503]
[1504] 在室温下，将4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.616g，1.156mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.156mL，4.626mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐，0.520g，95.9％，黄色固体)。
[1505] [步骤6]6-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1506]
[1507] 在室温下，将6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及乙酸酐(0.039g，0.384mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时，接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.094g，61.9％)。
[1508] [步骤7]N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1509]
[1510] 在90℃下，将6-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.094g，0.198mmol)及水合肼(0.099g，1.981mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.064g，68.1％，白色固体)。
[1511] [步骤8]化合物11388
[1512]
[1513] 将在室温下制备的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.061g，0.129mmol)、三乙胺(0.072mL，0.514mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.257mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.018g，26.2％)。
[1514] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,1H,J＝2.2Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.76(d,1H,J＝8.2Hz),7.44(s,1H),7.35-7.23(m,3H),7.13-6.77(m,1H),5.18(s,2H),3.88-3.33(m,6H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),2.40(s,4H),2.08(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 535.47(M++1)。
[1515] 实施例108：化合物11389，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺
[1516] [步骤1](4-氰基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1517]
[1518] 在室温下，将三乙胺(4.932mL，35.583mmol)添加至4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(5.000g，29.652mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。在相同温度下用二碳酸二叔丁酯(6.795g，31.135mmol)处理反应混合物且再搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((4-氰基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯，6.850g，99.5％，白色固体)。
[1519] [步骤2](Z)-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯
[1520]
[1521] 将在室温下制备的4-氰基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(6.800g，29.275mmol)、NH2OH(6.103g，87.825mmol)、Na2CO3(9.309g，87.825mmol)及NH2OH(50.00％于水中的溶液，5.372mL，87.825mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在回流下加热14小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(Z)-4-(N'-羟基甲脒基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(7.500g，96.6％)。
[1522] [步骤3](4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1523]
[1524] 在0℃下，将三乙胺(5.298mL，38.219mmol)添加至(Z)-(4-(N'-羟基甲脒基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.800g，29.400mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中，并在该温度下搅拌混合物。在80℃下用TFAA(4.305mL，32.340mmol)处理反应混合物，再搅拌2小时，将其冷却至室温以终止反应并减压浓缩以终止反应。接着，将氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈无色油状的(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.240g，51.9％)。
[1525] [步骤4](4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐
[1526]
[1527] 将在室温下制备的(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.240g，15.263mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与HCl(4.00M溶液，4.197mL，16.789mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物1小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐(3.900g，91.4％)。
[1528] [步骤5]N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺
[1529]
[1530] 在室温下，将三乙胺(0.060mL，0.429mmol)添加至(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.100g，0.358mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。在相同温度下用甲磺酰氯(0.028mL，0.358mmol)处理反应混合物且再搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺，0.110g，95.7％，白色固体)。
[1531] [步骤6]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺
[1532]
[1533] 在室温下，将2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.043g，0.141mmol)及碘化钾(0.004g，0.027mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.043g，
0.134mmol)及碳酸钾(0.028g，0.201mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至35％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.050g，
66.1％)。
0.134mmol)及碳酸钾(0.028g，0.201mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至35％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.050g，
66.1％)。
[1534] [步骤7]化合物11389
[1535]
[1536] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.050g，0.088mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.063g，0.265mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物在130℃下加热30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至25％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.025g，51.6％)。
[1537] 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.94(d,2H,J＝8.3Hz),7.78(dd,1H,J＝25.9,17.9Hz),7.70-7.67(m,1.25H),7.62(t,5H,J＝7.8Hz),7.56(s,0.5H),7.50(d,1H,J＝8.3Hz),7.43(s,0.25H),4.60(s,2H),4.55(s,2H),3.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 548.38(M++1)。
[1538] 实施例109：化合物11390，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
[1539] [步骤1]N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
[1540]
[1541] 在0℃下，将苯胺(0.294mL，3.221mmol)及三乙胺(0.539mL，3.866mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液搅拌10分钟，并将其与四氢-2H-吡喃-4-磺酰氯(0.624g，3.382mmol)混合。在室温下再搅拌反应混合物6小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈浅黄色油状的N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.650g，83.6％)。
[1542] [步骤2]6-(((N-苯基四氢-2H-吡喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1543]
[1544] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.497g，2.158mmol)及碘化钾(0.068g，0.411mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.496g，2.055mmol)及碳酸钾(0.369g，2.672mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-苯基四氢-2H-吡喃)-
4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.650g，81.0％)。
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-苯基四氢-2H-吡喃)-
4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.650g，81.0％)。
[1545] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺[1546]
[1547] 将在室温下制备的6-(((N-苯基四氢-2H-吡喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.650g，1.665mmol)及单水合肼(0.405mL，8.324mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热8小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.580g，89.2％)。
[1548] [步骤4]化合物11390
[1549]
[1550] 在室温下，将三乙胺(0.039mL，0.277mmol)添加至N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.054g，0.138mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.207mmol)处理，在回流下加热3小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.055g，88.3％)。
[1551] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,1H,J＝2.2Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.75(d,1H,J＝8.2Hz),7.40(m,2Hz),7.35(m,2H),7.25(m,1Hz),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.20(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.39-3.30(m,3H),2.20-1.99(m,
4H)；LRMS(ES)m/z 451.35(M++1)。
4H)；LRMS(ES)m/z 451.35(M++1)。
[1552] 实施例110：化合物11392，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1553] [步骤1]4-(3-硝基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物
[1554]
[1555] 在室温下，将1-(溴甲基)-3-硝基苯(2.400g，11.110mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(1.427g，10.554mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.516mL，14.442mmol)于乙腈(16mL)中的溶液搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-(3-硝基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(2.800g，93.2％)。
[1556] [步骤2]4-(3-氨基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物
[1557]
[1558] 在室温下，将4-(3-硝基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(2.750g，10.174mmol)、锌(2.661g，40.696mmol)及氯化铵(2.177g，40.696mmol)于四氢呋喃(10mL)/水(5mL)中的溶液搅拌16小时。反应混合物藉由滤纸过滤以移除固体。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至滤液中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-(3-氨基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(2.100g，85.9％)。
[1559] [步骤3]N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1560]
[1561] 在0℃下，将4-(3-氨基苯甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(1.000g，4.161mmol)及吡啶(0.402mL，4.993mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.387mL，4.369mmol)混合，且在相同温度下搅拌20分钟。在室温下再搅拌反应混合物16小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺(1.200g，86.8％)。
[1562] [步骤4]4-((N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1563]
[1564] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.531g，2.148mmol)及碘化钾(0.068g，0.409mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.680g，2.046mmol)及碳酸钾(0.368g，
2.659mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的4-((N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.880g，86.3％)。
2.659mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的4-((N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.880g，86.3％)。
[1565] [步骤5]N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺
[1566]
[1567] 将在室温下制备的4-((N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.880g，1.765mmol)及单水合肼(0.257mL，5.295mmol)于乙醇(8mL)中的混合物在回流下加热14小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.850g，96.6％)。
[1568] [步骤6]化合物11392
[1569]
[1570] 在室温下，将三乙胺(0.028mL，0.201mmol)添加至N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.050g，0.100mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌10分钟。反应混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.016mL，0.150mmol)处理，在回流下加热5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((1,1-二氧代硫代吗啉基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.045g，80.3％)。
[1571] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.1,1.5Hz),7.84-7.66(m,2H),7.32-7.28(m,2Hz),7.25-7.21(m,2Hz),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.77(s,0.25H),5.03(s,
2H),3.62(m,2H),3.13(q,2H,J＝7.4Hz),3.02(m,4H),2.87(m,4H),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；
LRMS(ES)m/z560.47(M++1)。
2H),3.62(m,2H),3.13(q,2H,J＝7.4Hz),3.02(m,4H),2.87(m,4H),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；
LRMS(ES)m/z560.47(M++1)。
[1572] 实施例111：化合物11402，N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙磺酰胺
[1573] [步骤1]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1574]
[1575] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.454g，1.836mmol)及碘化钾(0.055g，0.334mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(4-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.640g，1.669mmol)及碳酸钾(0.346g，2.503mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g，85.0％)。
[1576] [步骤2]3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[1577]
[1578] 在室温下，将4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g，1.419mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.419mL，5.676mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.680g，98.6％，白色固体)。
[1579] [步骤3]4-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1580]
[1581] 在室温下，将3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol)及乙酸酐(0.047mL，0.494mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.130g，64.3％，黄色油状物)。
[1582] [步骤4]N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺
[1583]
[1584] 在室温下，将4-((N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.264mmol)及单水合肼(0.129mL，2.645mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺，0.096g，73.8％，黄色固体)。
[1585] [步骤5]化合物11402
[1586]
[1587] 将在室温下制备的N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.096g，0.195mmol)、三乙胺(0.109mL，0.781mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.391mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙磺酰胺(0.021g，19.5％)。
[1588] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76-7.66(m,2H),7.30(t,4H,J＝4.7Hz),7.10-6.72(m,1H),5.05(s,2H),3.62(s,2H),3.52-3.42(m,4H),3.20-3.08(m,2H),2.41(s,4H),2.08(d,3H,J＝1.5Hz),1.51-1.39(m,3H)；LRMS(ES)m/z 552.45(M++
1)。
1)。
[1589] 实施例112：化合物11403，N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙磺酰胺
[1590] [步骤1]4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1591]
[1592] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.454g，1.836mmol)及碘化钾(0.055g，0.334mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(3-(乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.640g，1.669mmol)及碳酸钾(0.346g，2.503mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g，85.0％)。
[1593] [步骤2]3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[1594]
[1595] 在室温下，将4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.780g，1.419mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.419mL，5.676mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.680g，98.6％，白色固体)。
[1596] [步骤3]4-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1597]
[1598] 在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol)及乙酸酐(0.050mL，0.535mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
(0.160g，79.1％)。
(0.160g，79.1％)。
[1599] [步骤4]N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺
[1600]
[1601] 在90℃下，将4-((N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，0.325mmol)及单水合肼(0.158mL，3.255mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺，0.096g，60.0％，黄色固体)。
[1602] [步骤5]化合物11403
[1603]
[1604] 将在室温下制备的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.096g，0.195mmol)、三乙胺(0.109mL，0.781mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.391mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热5小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙磺酰胺(0.021g，19.5％)。
[1605] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.73-7.63(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.27-7.18(m,2H),7.11-6.77(m,1H),5.05(s,2H),3.57(d,2H,J＝6.2Hz),
3.51-3.39(m,4H),3.15(q,2H,J＝7.4Hz),2.33(t,4H,J＝10.2Hz),2.06(s,3H),1.45(t,
3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 552.51(M++1)。
3.51-3.39(m,4H),3.15(q,2H,J＝7.4Hz),2.33(t,4H,J＝10.2Hz),2.06(s,3H),1.45(t,
3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 552.51(M++1)。
[1606] 实施例113：化合物11404，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1607] [步骤1]3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1608]
[1609] 在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol)及甲磺酰氯(0.041mL，0.535mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，59.9％)。
[1610] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1611]
[1612] 在90℃下，将3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，0.246mmol)及单水合肼(0.120mL，2.464mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，0.092g，70.8％，黄色固体)。
[1613] [步骤3]化合物11404
[1614]
[1615] 将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.160g，0.303mmol)、三乙胺(0.169mL，1.213mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.606mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
(0.110g，61.7％)。
(0.110g，61.7％)。
[1616] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.73-7.63(m,2H),7.36-7.16(m,4H),7.11-6.75(m,1H),5.04(s,2H),3.52(s,2H),3.21-3.10(m,6H),2.78(s,3H),
2.45(s,4H),1.51-1.40(m,3H)；LRMS(ES)m/z 588.48(M++1)。
2.45(s,4H),1.51-1.40(m,3H)；LRMS(ES)m/z 588.48(M++1)。
[1617] 实施例114：化合物11405，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1618] [步骤1]3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1619]
[1620] 在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.412mmol)、甲醛(0.037g，1.235mmol)及乙酸(0.026mL，0.453mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.131g，0.617mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.120g，62.9％)。
[1621] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺
[1622]
[1623] 在90℃下，将3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.120g，0.259mmol)及单水合肼(0.126mL，2.589mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-
1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，0.089g，74.2％，黄色固体)。
1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，0.089g，74.2％，黄色固体)。
[1624] [步骤3]化合物11405
[1625]
[1626] 将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.150g，0.324mmol)、三乙胺(0.180mL，1.294mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.070mL，0.647mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺(0.090g，53.1％)。
[1627] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.75-7.65(m,2H),7.34-7.18(m,4H),7.12-6.73(m,1H),5.06(s,2H),3.50(s,2H),3.15(q,2H,J＝7.4Hz),2.71-+
2.40(m,8H),2.37(s,3H),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 524.50(M+1)。
2.40(m,8H),2.37(s,3H),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 524.50(M+1)。
[1628] 实施例115：化合物11406，N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)乙磺酰胺
[1629]
[1630] 将在室温下制备的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙磺酰胺(0.052g，0.106mmol)、三乙胺(0.059mL，0.423mmol)及三氟乙酸酐(0.030mL，0.212mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)乙磺酰胺(0.021g，34.9％)。
[1631] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77-7.68(m,2H),7.61(s,1H),7.48-7.32(m,3H),5.07(s,2H),4.18(s,2H),3.85(s,2H),3.18(q,3H,J＝7.4Hz),3.07(s,5H),2.13(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 570.56(M++1)。
[1632] 实施例116：化合物11411，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1633] [步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)乙磺酰胺
[1634]
[1635] 在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(2.000g，13.740mmol)、吡啶(1.328mL，16.488mmol)及乙磺酰氯(1.943g，15.114mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)乙磺酰胺，2.100g，64.3％，黑色固体)。
[1636] [步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1637]
[1638] 在50℃下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.658g，2.861mmol)及碘化钾(0.086g，0.520mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液与N-(3-氯-4-氟苯基)乙磺酰胺(0.600g，
2.601mmol)及碳酸钾(0.539g，3.902mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，50.7％)。
2.601mmol)及碳酸钾(0.539g，3.902mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，50.7％)。
[1639] [步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺[1640]
[1641] 在90℃下，将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，1.318mmol)及单水合肼(0.641mL，13.184mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.300g，58.8％，白色固体)。
[1642] [步骤4]化合物11411
[1643]
[1644] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.150g，0.388mmol)、三乙胺(0.216mL，1.551mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.776mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-
2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.092g，53.1％)。
2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.092g，53.1％)。
[1645] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.42(ddd,1H,J＝8.3,2.3,0.7Hz),7.70(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.54(ddd,1H,J＝6.5,2.7,0.7Hz),7.38-7.26(m,
1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-6.81(m,1H),5.13(s,2H),3.21(qd,2H,J＝7.4,0.7Hz),1.45(td,3H,J＝7.4,0.8Hz)；LRMS(ES)m/z 447.44(M++1)。
1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-6.81(m,1H),5.13(s,2H),3.21(qd,2H,J＝7.4,0.7Hz),1.45(td,3H,J＝7.4,0.8Hz)；LRMS(ES)m/z 447.44(M++1)。
[1646] 实施例117：化合物11412，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[1647] [步骤1]N-苯基乙磺酰胺
[1648]
[1649] 将三乙胺(1.946mL，13.959mmol)添加至在0℃下制备的苯胺(0.980mL，10.738mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中，且在相同温度下将混合物搅拌20分钟。反应混合物用乙磺酰氯(1.119mL，11.811mmol)处理且在室温下再搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝
0％至15％)，得到呈黄色油状的N-苯基乙磺酰胺(1.400g，70.4％)。
0％至15％)，得到呈黄色油状的N-苯基乙磺酰胺(1.400g，70.4％)。
[1650] [步骤2]6-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1651]
[1652] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.710g，3.088mmol)及碘化钾(0.093g，0.561mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液与N-苯基乙磺酰胺(0.520g，2.807mmol)及碳酸钾(0.582g，4.211mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至
100％)，得到呈黄色固体状的6-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.500g，53.3％)。
100％)，得到呈黄色固体状的6-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.500g，53.3％)。
[1653] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[1654]
[1655] 在90℃下，将6-((N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.300g，0.897mmol)及单水合肼(0.436mL，8.972mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺，0.220g，73.3％，白色固体)。
[1656] [步骤4]化合物11412
[1657]
[1658] 在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.220g，0.658mmol)、三乙胺(0.367mL，2.632mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.143mL，1.316mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.120g，46.2％)。
[1659] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.42(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.80(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.48-7.24(m,5H),7.09-6.80(m,1H),5.22(s,2H),
3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 395.43(M++1)。
3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 395.43(M++1)。
[1660] 实施例118：化合物11426，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1661] [步骤1]6-(((1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1662]
[1663] 在室温下，将6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.165g，0.387mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及甲磺酰氯(0.036mL，0.465mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的6-(((1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，60.7％)。
[1664] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[1665]
[1666] 在室温下，将6-(((1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，0.235mmol)及单水合肼(0.118g，2.353mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.086g，78.2％，黄色固体)。
[1667] [步骤3]化合物11426
[1668]
[1669] 将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.086g，0.184mmol)、三乙胺(0.103mL，0.736mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.368mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.053g，54.6％)。
[1670] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.40(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.46-7.32(m,3H),7.34-7.26(m,2H),7.11-6.78(m,1H),5.21(s,2H),3.96-3.88(m,2H),3.31-3.21(m,1H),2.86-2.76(m,5H),2.32-2.23(m,2H),2.15-2.01(m,2H)；LRMS+
(ES)m/z528.51(M+1)。
(ES)m/z528.51(M+1)。
[1671] 实施例119：化合物11427，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
[1672] [步骤1]4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[1673]
[1674] 将在室温下制备的N-(3-溴苯基)乙磺酰胺(1.000g，3.786mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.288g，4.164mmol)、二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)-二茂铁]钯(II)(0.247g，0.379mmol)及碳酸钠(0.602g，5.679mmol)于1,4-二噁烷(50mL)/水(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，将其冷却至环境温度并经由硅藻土垫过滤以移除固体。接着，将水添加至滤液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.300g，93.7％)。
[1675] [步骤2]4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1676]
[1677] 在室温下，在H2气体存在下将4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.900g，2.456mmol)于Pd/C(50mg)及甲醇(20mL)中的溶液搅拌12小时并经由硅藻土垫过滤以移除固体。接着，将水添加至滤液中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，0.820g，90.6％，黄色固体)。
[1678] [步骤3]4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1679]
[1680] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.605g，2.448mmol)及碘化钾(0.074g，0.445mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(3-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.820g，2.225mmol)及碳酸钾(0.461g，3.338mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.900g，75.6％)。
[1681] [步骤4]3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[1682]
[1683] 在室温下，将4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.900g，1.683mmol)及盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.683mL，6.734mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，
0.750g，94.6％，黄色固体)。
0.750g，94.6％，黄色固体)。
[1684] [步骤5]3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[1685]
[1686] 在室温下，将3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.637mmol)、甲醛(0.057g，1.911mmol)及乙酸(0.044mL，0.764mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.202g，0.955mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，
92.4％)。
92.4％)。
[1687] [步骤6]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
[1688]
[1689] 在90℃下，将3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，0.589mmol)及单水合肼(0.286mL，5.886mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙磺酰胺，0.176g，66.7％，黄色固体)。
[1690] [步骤7]化合物11427
[1691]
[1692] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(0.176g，0.392mmol)、三乙胺(0.219mL，1.569mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.785mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(0.098g，49.1％)。
[1693] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.76-7.64(m,2H),7.29(d,1H,J＝15.5Hz),7.24-7.11(m,3H),7.08-6.73(m,1H),5.05(s,2H),3.14(q,4H,J＝7.4Hz),
2.54(tt,1H,J＝11.9,3.8Hz),2.48(s,3H),2.35-2.24(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.89-
1.81(m,2H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 509.40(M++1)。
2.54(tt,1H,J＝11.9,3.8Hz),2.48(s,3H),2.35-2.24(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.89-
1.81(m,2H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 509.40(M++1)。
[1694] 实施例120：化合物11428，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺
[1695] [步骤1]N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺
[1696]
[1697] 在室温下，将苯胺(0.147mL，1.611mmol)、三乙胺(0.337mL，2.416mmol)及四氢呋喃-3-磺酰氯(0.330g，1.933mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺(0.300g，82.0％)。
[1698] [步骤2]6-(((N-苯基四氢呋喃)-3-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1699]
[1700] 在室温下，将N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺(0.300g，1.320mmol)、碳酸钾(0.274g，1.980mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.334g，1.452mmol)及碘化钾(0.110g，0.660mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-苯基四氢呋喃)-3-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.120g，24.2％)。
[1701] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺
[1702]
[1703] 在90℃下，将6-(((N-苯基四氢呋喃)-3-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.120g，0.319mmol)及单水合肼(0.155mL，3.188mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺，0.082g，68.3％，白色固体)。
[1704] [步骤4]化合物11428
[1705]
[1706] 在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺(0.082g，0.218mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.436mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢呋喃-3-磺酰胺(0.051g，53.6％)。
[1707] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.39(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.72(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.47-7.25(m,5H),7.11-6.77(m,1H),5.28-5.13(m,
2H),4.20-3.91(m,4H),3.85(ddd,1H,J＝8.8,7.3,6.1Hz),2.45-2.20(m,2H)；LRMS(ES)m/z
437.41(M++1)。
2H),4.20-3.91(m,4H),3.85(ddd,1H,J＝8.8,7.3,6.1Hz),2.45-2.20(m,2H)；LRMS(ES)m/z
437.41(M++1)。
[1708] 实施例121：化合物11429，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1709]
[1710] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.068g，0.176mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及三氟乙酸酐(0.050mL，0.352mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.042g，51.4％)。
[1711] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.42(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.70(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.54(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.34(ddd,1H,J＝8.9,
4.1,2.7Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),5.13(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),1.45(t,3H,J＝
7.4Hz)；LRMS(ES)m/z465.30(M++1)。
4.1,2.7Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),5.13(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),1.45(t,3H,J＝
7.4Hz)；LRMS(ES)m/z465.30(M++1)。
[1712] 实施例122：化合物11430，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1713]
[1714] 在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.056g，0.167mmol)、三乙胺(0.093mL，0.670mmol)及三氟乙酸酐(0.047mL，0.335mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.036g，52.1％)。
[1715] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.38(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.78(dt,1H,J＝8.3,0.7Hz),7.47-7.40(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.36-7.24(m,
1H),5.20(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),1.50-1.41(m,3H)；LRMS(ES)m/z 413.0(M++1)。
1H),5.20(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),1.50-1.41(m,3H)；LRMS(ES)m/z 413.0(M++1)。
[1716] 实施例123：化合物11431，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
[1717]
[1718] 在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.095g，0.243mmol)、三乙胺(0.136mL，0.973mmol)及三氟乙酸酐(0.069mL，0.487mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(0.056g，49.1％)。
[1719] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(dt,1H,J＝2.1,1.0Hz),8.39(dt,1H,J＝8.3,2.0Hz),7.78(dt,1H,J＝8.3,1.1Hz),7.43(ddd,2H,J＝8.3,1.8,0.8Hz),7.44-7.32(m,
2H),7.36-7.21(m,1H),5.22(d,2H,J＝1.5Hz),4.19-4.07(m,2H),3.46-3.28(m,3H),2.10-
1.96(m,4H)；LRMS(ES)m/z 469.30(M++1)。
2H),7.36-7.21(m,1H),5.22(d,2H,J＝1.5Hz),4.19-4.07(m,2H),3.46-3.28(m,3H),2.10-
1.96(m,4H)；LRMS(ES)m/z 469.30(M++1)。
[1720] 实施例124：化合物11432，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1721] [步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)甲磺酰胺
[1722]
[1723] 在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(2.000g，13.740mmol)、吡啶(1.217mL，15.114mmol)及甲磺酰氯(1.276mL，16.488mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)甲磺酰胺，2.600g，84.6％，黑色固体)。
[1724] [步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1725]
[1726] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.339g，1.476mmol)及碘化钾(0.111g，0.671mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-(3-氯-4-氟苯基)甲磺酰胺(0.300g，1.341mmol)及碳酸钾(0.278g，2.012mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，58.0％)。
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，58.0％)。
[1727] [步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺[1728]
[1729] 在90℃下，将6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，0.268mmol)及单水合肼(0.130mL，2.682mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺，0.071g，71.0％，黄色固体)。
[1730] [步骤4]化合物11432
[1731]
[1732] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.071g，0.190mmol)、三乙胺(0.106mL，0.762mmol)及三氟乙酸酐(0.054mL，0.381mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.036g，41.9％)。
[1733] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.43(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.67(dt,1H,J＝8.3,0.7Hz),7.54(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.41-7.26(m,1H),7.14(t,1H,J＝8.6Hz),5.11(s,2H),3.09(d,3H,J＝0.4Hz)；LRMS(ES)m/z 451.38(M++1)。
[1734] 实施例125：化合物11433，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[1735]
[1736] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.070g，0.188mmol)、三乙胺(0.105mL，0.751mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.376mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.046g，56.6％)。
[1737] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,1H,J＝2.1Hz),8.42(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.65(dd,1H,J＝8.1,0.8Hz),7.54(dd,1H,J＝6.5,2.7Hz),7.34(ddd,1H,J＝8.8,4.1,2.7Hz),7.14(t,1H,J＝8.7Hz),7.10-6.81(m,1H),5.10(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 433.40(M++1)。
[1738] 实施例126：化合物11447，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺
[1739] [步骤1]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1740]
[1741] 在室温下，用三乙胺(2.528mL，18.137mmol)处理3-氯-4-氟苯胺(2.200g，15.114mmol)及4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.289g，15.114mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈浅紫色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.940g，
49.5％)。
49.5％)。
[1742] [步骤2]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1743]
[1744] 在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.500g，3.818mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.132g，4.582mmol)、碳酸钾(0.792g，
5.727mmol)及碘化钾(0.951g，5.727mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.860g，87.1％)。
5.727mmol)及碘化钾(0.951g，5.727mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.860g，87.1％)。
[1745] [步骤3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
[1746]
[1747] 在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.860g，3.327mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.318mL，33.273mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.620g，98.3％)。
[1748] [步骤4]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[1749]
[1750] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.112g，5.249mmol)处理4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.300g，2.624mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.674g，3.937mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.686mL，3.937mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.178g，73.1％)。
[1751] [步骤5]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[1752]
[1753] 在室温下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.178g，1.918mmol)及单水合肼(0.932mL，19.183mmol)混合于乙醇(20mL)中，在110℃下搅拌2小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(100mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.149g，97.5％)。
[1754] [步骤6]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[1755]
[1756] 在70℃下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.149g，1.871mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.244mL，2.245mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.489mL，2.807mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.058g，
81.7％)。
81.7％)。
[1757] [步骤7]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[1758]
[1759] 在室温下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.000g，1.445mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.134mL，1.734mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.377mL，2.167mmol)混合且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝40％至
70％)，得到呈浅黄色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.680g，
69.8％)。
70％)，得到呈浅黄色固体状的3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.680g，
69.8％)。
[1760] [步骤8]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
[1761]
[1762] 在室温下，将3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.680g，1.009mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.044mL，20.175mmol)混合且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(70mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.620g，95.0％)。
[1763] [步骤9]化合物11447
[1764]
[1765] 在室温下，将1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.077mmol)于二氯甲烷(5mL)中的浆液与乙酰氯(0.008mL，0.116mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.047mL，
0.271mmol)混合且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,
3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.023g，48.3％)。
0.271mmol)混合且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,
3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.023g，48.3％)。
[1766] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,2H,J＝7.9,1.6Hz),7.83-7.75(m,2H),7.71-7.62(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.51-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1.25H),5.12(s,2H),4.10(t,1H,J＝7.9Hz),3.92(dd,1H,J＝8.6,5.0Hz),3.82(t,1H,J＝8.5Hz),3.63(m,1H),3.12-
3.06(m,1H),2.89(t,2H,J＝12.8Hz),2.11(d,2H,J＝11.2Hz),2.01-1.89(m,2H),1.89(s,
3H),1.75-1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 616.5(M++1)。
3.06(m,1H),2.89(t,2H,J＝12.8Hz),2.11(d,2H,J＝11.2Hz),2.01-1.89(m,2H),1.89(s,
3H),1.75-1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 616.5(M++1)。
[1767] 实施例127：化合物11448，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[1768]
[1769] 在室温下，将1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.077mmol)于二氯甲烷(5mL)中的浆液与甲磺酰氯(0.009mL，0.116mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.047mL，
0.271mmol)混合且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g，51.6％)。
0.271mmol)混合且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g，51.6％)。
[1770] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.83-7.75(m,2H),7.70-7.61(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.49(m,1H),7.44-7.36(m,1.25H),5.12(s,2H),3.85(t,
2H,J＝7.7Hz),3.75(dd,2H,J＝8.4,6.0Hz),3.16(q,1H,J＝6.5Hz),3.00(s,3H),2.87(d,
2H,J＝11.0Hz),2.10(d,2H,J＝12.1Hz),1.97-1.86(m,2H),1.76-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z652.4(M++1)。
2H,J＝7.7Hz),3.75(dd,2H,J＝8.4,6.0Hz),3.16(q,1H,J＝6.5Hz),3.00(s,3H),2.87(d,
2H,J＝11.0Hz),2.10(d,2H,J＝12.1Hz),1.97-1.86(m,2H),1.76-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z652.4(M++1)。
[1771] 实施例128：化合物11451，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[1772]
[1773] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.066g，0.309mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.155mmol)及甲醛(37.00％于水中的溶液，0.023mL，
0.309mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到粗产物，且接着将粗产物溶解于乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.022g，24.2％)。
0.309mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到粗产物，且接着将粗产物溶解于乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.022g，24.2％)。
[1774] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,2H,J＝8.0,1.7Hz),7.83-7.74(m,2H),7.70-7.61(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.48(m,1H),7.45-7.35(m,1.25H),5.11(s,2H),3.50-3.47(m,2H),2.92-2.86(m,3H),2.79(d,2H,J＝11.2Hz),2.31(s,3H),2.08-2.04(m,2H),1.83(t,2H,J＝11.5Hz),1.67(dt,2H,J＝12.2,6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 588.6(M++1)。
[1775] 实施例129：化合物11452，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[1776]
[1777] 在室温下，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC，0.036g，0.232mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.121mL，0.696mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.155mmol)、2-羟基乙酸(0.013g，0.170mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-
1-醇(HOBt，0.031g，0.232mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相同温度下搅拌16小时。
接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到粗产物，且接着将粗产物溶解于乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.041g，42.0％)。
1-醇(HOBt，0.031g，0.232mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相同温度下搅拌16小时。
接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到粗产物，且接着将粗产物溶解于乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.041g，42.0％)。
[1778] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.83-7.75(m,2H),7.70-7.62(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.49(m,1H),7.44-7.35(m,1.25H),5.12(s,2H),4.88(t,
1H,J＝6.0Hz),4.16(m,1H),3.98(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.69(dd,1H,J＝10.0,5.1Hz),
3.37(m,1H),3.14(dq,1H,J＝12.4,6.6,5.9Hz),2.92-2.84(m,2H),2.10(d,2H,J＝
12.0Hz),1.93-1.86(m,2H),1.77-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z 632.6(M++1)。
1H,J＝6.0Hz),4.16(m,1H),3.98(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.69(dd,1H,J＝10.0,5.1Hz),
3.37(m,1H),3.14(dq,1H,J＝12.4,6.6,5.9Hz),2.92-2.84(m,2H),2.10(d,2H,J＝
12.0Hz),1.93-1.86(m,2H),1.77-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z 632.6(M++1)。
[1779] 实施例130：化合物11460，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺
[1780] [步骤1]N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺
[1781]
[1782] 在室温下，将3-氟-4-甲基苯胺(0.457mL，3.995mmol)、吡啶(0.483mL，5.993mmol)及乙磺酰氯(0.453mL，4.794mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.623g，71.8％)。
[1783] [步骤2]6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1784]
[1785] 在室温下，将N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.151mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.318g，1.381mmol)、碳酸钾(0.239g，1.726mmol)及碘化钾(0.019g，0.115mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈白色固体状的6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，68.8％)。
[1786] [步骤3]N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺[1787]
[1788] 在室温下，将6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.290g，0.791mmol)及单水合肼(1.154mL，23.744mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.259g，
89.3％，黄色固体)。
89.3％，黄色固体)。
[1789] [步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺
[1790]
[1791] 在室温下，将N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.080g，0.218mmol)及三乙胺(0.046mL，0.328mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.029mL，0.262mmol)混合，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺，0.087g，89.7％，黄色油状物)。
[1792] [步骤5]化合物11460
[1793]
[1794] 在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.203mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.145g，0.608mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,
4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.050g，57.9％)。
4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.050g，57.9％)。
[1795] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.75-7.66(m,1H),7.16-7.07(m,3H),6.86(d,1H,J＝51.6Hz),5.14(s,2H),3.18(q,2H,J＝7.4Hz),2.20(d,3H,J＝1.9Hz),1.42(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++
1)。
1)。
[1796] 实施例131：化合物11461，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺
[1797] [步骤1]N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺
[1798]
[1799] 在室温下，将4-氟-3-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)、吡啶(0.483mL，5.993mmol)及乙磺酰氯(0.453mL，4.794mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.633g，72.9％)。
[1800] [步骤2]6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1801]
[1802] 在室温下，将N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.151mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.318g，1.381mmol)、碳酸钾(0.239g，1.726mmol)及碘化钾(0.019g，0.115mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈白色固体状的6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.230g，54.6％)。
[1803] [步骤3]N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺[1804]
[1805] 在室温下，将6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.230g，0.628mmol)及单水合肼(0.915mL，18.831mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.222g，
96.5％，黄色固体)。
96.5％，黄色固体)。
[1806] [步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺
[1807]
[1808] 在室温下，将N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.080g，0.218mmol)及三乙胺(0.046mL，0.328mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.029mL，0.262mmol)混合，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺，0.088g，94.5％，黄色油状物)。
[1809] [步骤5]化合物11461
[1810]
[1811] 在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.203mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.145g，0.608mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.070g，
81.1％)。
81.1％)。
[1812] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.39(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.74(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.25-7.12(m,2H),7.07-6.78(m,2H),5.12(s,2H),
3.17(q,2H,J＝7.4Hz),2.22(d,3H,J＝2.0Hz),1.44(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++1)。
3.17(q,2H,J＝7.4Hz),2.22(d,3H,J＝2.0Hz),1.44(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++1)。
[1813] 实施例132：化合物11462，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺
[1814] [步骤1]N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺
[1815]
[1816] 在室温下，将3,4-二氟苯胺(0.384mL，3.873mmol)、吡啶(0.468mL，5.809mmol)及乙磺酰氯(0.439mL，4.647mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺(0.670g，78.2％)。
[1817] [步骤2]6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1818]
[1819] 在室温下，将N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.130mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.312g，1.356mmol)、碳酸钾(0.234g，1.695mmol)及碘化钾(0.019g，0.113mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.151g，36.1％)。
[1820] [步骤3]N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1821]
[1822] 在室温下，将6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.160g，0.432mmol)及单水合肼(0.630mL，12.960mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.152g，
95.0％，黄色固体)。
95.0％，黄色固体)。
[1823] [步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺
[1824]
[1825] 在室温下，将N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.080g，0.216mmol)及三乙胺(0.045mL，0.324mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.259mmol)混合，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺，0.090g，
92.9％，黄色油状物)。
92.9％，黄色油状物)。
[1826] [步骤5]化合物11462
[1827]
[1828] 在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.201mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.143g，0.602mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺(0.053g，
61.4％)。
61.4％)。
[1829] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.42(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.69(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.32(ddd,1H,J＝11.0,7.0,2.6Hz),7.22-7.08(m,
2H),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),5.13(s,2H),3.18(q,2H,J＝7.4Hz),1.42(t,3H,J＝7.4Hz)；
LRMS(ES)m/z 431.3(M++1)。
2H),6.93(t,1H,J＝51.6Hz),5.13(s,2H),3.18(q,2H,J＝7.4Hz),1.42(t,3H,J＝7.4Hz)；
LRMS(ES)m/z 431.3(M++1)。
[1830] 实施例133：化合物11463，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺
[1831] [步骤1]N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺
[1832]
[1833] 在室温下，将3,5-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、吡啶(0.468mL，5.809mmol)及乙磺酰氯(0.439mL，4.647mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺(0.611g，71.3％)。
[1834] [步骤2]6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1835]
[1836] 在室温下，将N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺(0.250g，1.130mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.312g，1.356mmol)、碳酸钾(0.234g，1.695mmol)及碘化钾(0.019g，0.113mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.175g，41.8％)。
[1837] [步骤3]N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1838]
[1839] 在室温下，将6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.180g，0.486mmol)及单水合肼(0.709mL，14.580mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.177g，
98.3％，黄色固体)。
98.3％，黄色固体)。
[1840] [步骤4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺
[1841]
[1842] 在室温下，将N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.080g，0.216mmol)及三乙胺(0.045mL，0.324mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.259mmol)混合，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺，0.092g，
95.0％，黄色油状物)。
95.0％，黄色油状物)。
[1843] [步骤5]化合物11463
[1844]
[1845] 在微波下，将N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺(0.090g，0.201mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.143g，0.602mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在150℃下加热30分钟，将其冷却至室温。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至100％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙磺酰胺(0.046g，53.2％)。
[1846] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.65(d,1H,J＝8.2Hz),7.10-7.00(m,2H),6.87(d,1H,J＝51.6Hz),6.70(tt,1H,J＝8.6,2.3Hz),5.16(s,2H),3.22(q,2H,J＝7.4Hz),1.41(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z
431.2(M++1)。
431.2(M++1)。
[1847] 实施例134：化合物11497，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[1848] [步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[1849]
[1850] 在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(0.300g，2.061mmol)、三乙胺(0.575mL，4.122mmol)及四氢-2H-噻喃-4-磺酰氯1,1-二氧化物(0.528g，2.267mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.265g，37.6％)。
[1851] [步骤2]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1852]
[1853] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.265g，0.775mmol)、碳酸钾(0.161g，1.163mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.196g，0.853mmol)及碘化钾(0.064g，0.388mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至
60％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.370g，97.2％)。
60％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.370g，97.2％)。
[1854] [步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[1855]
[1856] 在90℃下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.370g，0.754mmol)及单水合肼(0.377g，7.536mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.220g，59.5％)。
[1857] [步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物
[1858]
[1859] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.220g，0.448mmol)、三乙胺(0.250mL，1.792mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.111mL，0.896mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物,0.140g，54.9％，黄色固体)。
[1860] [步骤5]化合物11497
[1861]
[1862] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.140g，0.246mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.176g，0.738mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酰胺1,1-二氧化物(0.095g，70.1％)。
[1863] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.42(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.57-7.48(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.13(t,1H,J＝8.6Hz),7.10-6.82(m,1H),
5.09(s,2H),3.49-3.31(m,3H),3.07-2.95(m,2H),2.70-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 551.45(M++1)。
5.09(s,2H),3.49-3.31(m,3H),3.07-2.95(m,2H),2.70-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 551.45(M++1)。
[1864] 实施例135：化合物11501，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[1865] [步骤1]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1866]
[1867] 在室温下，将4-(N-(3-氯-4-氟苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.440g，3.665mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.012g，4.398mmol)、碳酸钾(0.760g，5.498mmol)及碘化钾(0.913g，5.498mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中且接着在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.920g，96.6％)。
80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈米色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.920g，96.6％)。
[1868] [步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐[1869]
[1870] 在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.920g，3.542mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.856mL，35.423mmol)混合，在相同温度下搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈褐色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(1.760g，96.5％)。
[1871] [步骤3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1872]
[1873] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.247g，1.165mmol)处理6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.300g，0.583mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.084g，1.165mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.254mL，1.457mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到呈米色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.286g，98.6％)。
[1874] [步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[1875]
[1876] 在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.286g，0.574mmol)于乙醇(5mL)中的浆液与单水合肼(0.558mL，11.487mmol)混合，在110℃下搅拌16小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.243g，85.0％)。
[1877] [步骤5]化合物11501
[1878]
[1879] 在70℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.243g，0.488mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.152mL，1.220mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.255mL，1.464mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到粗产物，且接着将粗产物溶解于二氯甲烷(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.126g，46.3％)。
[1880] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.42(m,1H),7.83(m,1H),7.73-7.69(m,1.25H),7.56-7.54(m,1.5H),7.46-7.36(m,1.25H),5.18(s,2H),4.53(t,2H,J＝6.5Hz),
4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.44(m,1H),2.80(d,2H,J＝10.9Hz),2.11(d,2H,J＝11.9Hz),1.86(t,2H,J＝11.7Hz),1.72(t,2H,J＝12.1Hz)；LRMS(ES)m/z 558.5(M++1)。
4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.44(m,1H),2.80(d,2H,J＝10.9Hz),2.11(d,2H,J＝11.9Hz),1.86(t,2H,J＝11.7Hz),1.72(t,2H,J＝12.1Hz)；LRMS(ES)m/z 558.5(M++1)。
[1881] 实施例136：化合物11502，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺
[1882] [步骤1]6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1883]
[1884] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.317g，6.216mmol)处理6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(1.600g，3.108mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.798g，4.662mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.353mL，7.770mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物且在相同温度下搅拌16小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈米色固体状的6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.520g，81.9％)。
[1885] [步骤2]6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯三盐酸盐
[1886]
[1887] 在室温下，将6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.520g，2.546mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，9.546mL，38.185mmol)混合，在相同温度下搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯三盐酸盐(1.420g，92.0％)。
[1888] [步骤3]6-(((1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1889]
[1890] 在室温下，将6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯三盐酸盐(0.300g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.210mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与乙酸酐(0.085mL，0.905mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈无色油状的6-(((1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.320g，98.3％)。
[1891] [步骤4]1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺
[1892]
[1893] 在室温下，将6-(((1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.330g，0.612mmol)及单水合肼(0.893mL，18.367mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺，0.288g，87.3％，白色固体)。
[1894] [步骤5]化合物11502
[1895]
[1896] 在室温下，将1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.288g，0.534mmol)及三乙胺(0.223mL，1.603mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.199mL，1.603mmol)混合，在
80℃下搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.020g，6.2％)。
80℃下搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.020g，6.2％)。
[1897] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.63(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.49(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.9,
4.1,2.7Hz),7.12-7.03(m,1H),6.86(d,1H,J＝51.6Hz),5.09(d,2H,J＝1.6Hz),4.12(t,
1H,J＝7.8Hz),4.05-3.91(m,2H),3.84(dd,1H,J＝10.0,5.3Hz),3.20-3.06(m,2H),3.00-
2.89(m,1H),2.16(d,1H,J＝13.5Hz),1.95(td,6H,J＝12.7,10.8,5.1Hz),1.86(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 599.5(M++1)。
4.1,2.7Hz),7.12-7.03(m,1H),6.86(d,1H,J＝51.6Hz),5.09(d,2H,J＝1.6Hz),4.12(t,
1H,J＝7.8Hz),4.05-3.91(m,2H),3.84(dd,1H,J＝10.0,5.3Hz),3.20-3.06(m,2H),3.00-
2.89(m,1H),2.16(d,1H,J＝13.5Hz),1.95(td,6H,J＝12.7,10.8,5.1Hz),1.86(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 599.5(M++1)。
[1898] 实施例137：化合物11503，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺[1899] [步骤1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1900]
[1901] 在室温下，将6-(((1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯三盐酸盐(0.300g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.210mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.070mL，0.905mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.280g，
80.7％)。
80.7％)。
[1902] [步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[1903]
[1904] 在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.280g，0.487mmol)及单水合肼(0.710mL，14.607mmol)混合于乙醇(8mL)/水(2mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺，0.245g，87.5％，白色固体)。
[1905] [步骤3]化合物11503
[1906]
[1907] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.245g，0.426mmol)及三乙胺(0.178mL，1.278mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.159mL，1.278mmol)混合，在
80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.120g，44.4％)。
80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.120g，44.4％)。
[1908] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.35(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.61(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.48(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.33-7.27(m,2H),
7.10-7.05(m,2H),7.05-6.78(m,1H),5.07(s,2H),3.85(ddd,4H,J＝30.8,8.0,6.6Hz),
3.18(q,1H,J＝6.6Hz),3.10(s,1H),2.87(s,3H),2.12(s,2H),1.93(t,4H,J＝9.7Hz)；LRMS(ES)m/z635.5(M++1)。
7.10-7.05(m,2H),7.05-6.78(m,1H),5.07(s,2H),3.85(ddd,4H,J＝30.8,8.0,6.6Hz),
3.18(q,1H,J＝6.6Hz),3.10(s,1H),2.87(s,3H),2.12(s,2H),1.93(t,4H,J＝9.7Hz)；LRMS(ES)m/z635.5(M++1)。
[1909] 实施例138：化合物11504，N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1910] [步骤1]N-(4-氯-3-甲基苯基)乙磺酰胺
[1911]
[1912] 在室温下，将4-氯-3-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)及吡啶(0.427mL，5.297mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.400mL，4.237mmol)混合且在相同温度下搅拌12小时。接着，将1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)，得到呈米色固体状的N-(4-氯-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.440g，53.3％)。
[1913] [步骤2]6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1914]
[1915] 在室温下，将N-(4-氯-3-甲基苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.856mmol)、碳酸钾(0.177g，1.284mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.217g，0.941mmol)及碘化钾(0.071g，0.428mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，45.8％)。
[1916] [步骤3]N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺[1917]
[1918] 在90℃下，将6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，0.392mmol)及单水合肼(0.190mL，3.918mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，
0.077g，51.3％，黄色油状物)。
0.077g，51.3％，黄色油状物)。
[1919] [步骤4]化合物11504
[1920]
[1921] 在90℃下，将N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.077g，0.201mmol)、三乙胺(0.112mL，0.804mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.050mL，0.402mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.035g，39.3％)。
[1922] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.75(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.35-7.26(m,2H),7.19(ddd,1H,J＝8.6,2.7,
0.7Hz),7.10-6.80(m,1H),5.16(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),2.35(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.3(M++1)。
0.7Hz),7.10-6.80(m,1H),5.16(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),2.35(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.3(M++1)。
[1923] 实施例139：化合物11505，N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1924] [步骤1]N-(3-氯-4-甲基苯基)乙磺酰胺
[1925]
[1926] 在室温下，将3-氯-4-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)、乙磺酰氯(0.501mL，5.297mmol)及吡啶(0.341mL，4.237mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至
80％)，得到呈红色固体状的N-(3-氯-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.528g，64.0％)。
80％)，得到呈红色固体状的N-(3-氯-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.528g，64.0％)。
[1927] [步骤2]6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1928]
[1929] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.217g，0.941mmol)及碘化钾(0.071g，0.428mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3-氯-4-甲基苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.856mmol)及碳酸钾(0.177g，1.284mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，42.7％)。
[1930] [步骤3]N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺[1931]
[1932] 在90℃下，将6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.140g，0.366mmol)及单水合肼(0.178mL，3.657mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.088g，62.9％，黄色油状物)。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.088g，62.9％，黄色油状物)。
[1933] [步骤4]化合物11505
[1934]
[1935] 在90℃下，将N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.088g，0.230mmol)、三乙胺(0.128mL，0.919mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.057mL，0.460mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的标题化合物(0.055g，54.0％)。
[1936] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.40(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.73(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.44(d,1H,J＝2.1Hz),7.33-7.16(m,2H),7.10-6.80(m,1H),5.14(s,2H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),2.33(s,3H),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.43(M++1)。
[1937] 实施例140：化合物11506，N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1938] [步骤1]N-(3,5-二氯苯基)乙磺酰胺
[1939]
[1940] 在室温下，将3,5-二氯苯胺(0.500g，3.086mmol)及吡啶(0.298mL，3.703mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.437mL，4.629mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯苯基)乙磺酰胺(0.638g，81.3％)
[1941] [步骤2]6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1942]
[1943] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.199g，0.866mmol)及碘化钾(0.065g，0.393mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3,5-二氯苯基)乙磺酰胺(0.200g，
0.787mmol)及碳酸钾(0.163g，1.180mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.160g，50.4％)。
0.787mmol)及碳酸钾(0.163g，1.180mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.160g，50.4％)。
[1944] [步骤3]N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1945]
[1946] 在90℃下，将6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.160g，0.397mmol)及单水合肼(0.193mL，3.968mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.087g，54.4％，黄色油状物)。
[1947] [步骤4]化合物11506
[1948]
[1949] 在90℃下，将N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.087g，0.216mmol)、三乙胺(0.120mL，0.863mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.431mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.039g，39.0％)。
[1950] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.43(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.67(dt,1H,J＝8.2,0.7Hz),7.41(d,2H,J＝1.8Hz),7.28(d,1H,J＝1.8Hz),7.10-
6.81(m,1H),5.15(s,2H),3.23(q,2H,J＝7.4Hz),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z
463.35(M++1)。
6.81(m,1H),5.15(s,2H),3.23(q,2H,J＝7.4Hz),1.45(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z
463.35(M++1)。
[1951] 实施例141：化合物11507，N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1952] [步骤1]N-(3,4-二氯苯基)乙磺酰胺
[1953]
[1954] 在室温下，将3,4-二氯苯胺(0.500g，3.086mmol)及吡啶(0.373mL，4.629mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.350mL，3.703mmol)混合且在相同温度下搅拌12小时。接着，将1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)，得到呈红色固体状的N-(3,4-二氯苯基)乙磺酰胺(0.430g，54.8％)。
[1955] [步骤2]6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1956]
[1957] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.199g，0.866mmol)及碘化钾(0.065g，0.393mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3,4-二氯苯基)乙磺酰胺(0.200g，
0.787mmol)及碳酸钾(0.163g，1.180mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，34.7％)。
0.787mmol)及碳酸钾(0.163g，1.180mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，34.7％)。
[1958] [步骤3]N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1959]
[1960] 在90℃下，将6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.110g，0.273mmol)及单水合肼(0.133mL，2.728mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.046g，41.8％，黄色油状物)。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.046g，41.8％，黄色油状物)。
[1961] [步骤4]N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1962]
[1963] 在90℃下，将N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.046g，0.114mmol)、三乙胺(0.064mL，0.456mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.029g，
52.8％，黄色油状物)。
52.8％，黄色油状物)。
[1964] [步骤5]化合物11507
[1965]
[1966] 在90℃下，将N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.029g，0.060mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.029g，0.121mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.012g，43.0％)。
[1967] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.68(dd,1H,J＝8.2,0.9Hz),7.60(d,1H,J＝2.5Hz),7.42(d,1H,J＝8.7Hz),7.36-
7.25(m,1H),7.16-6.77(m,1H),5.15(s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.49-1.38(m,3H)；
LRMS(ES)m/z 463.35(M++1)。
7.25(m,1H),7.16-6.77(m,1H),5.15(s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),1.49-1.38(m,3H)；
LRMS(ES)m/z 463.35(M++1)。
[1968] 实施例142：化合物11508，N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1969] [步骤1]N-(3-氯-5-甲基苯基)乙磺酰胺
[1970]
[1971] 在室温下，将3-氯-5-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)及吡啶(0.427mL，5.297mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.400mL，4.237mmol)混合，且在相同温度下搅拌12小时。接着，将1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)，得到呈米色固体状的N-(3-氯-5-甲基苯基)乙磺酰胺(0.380g，46.0％)。
[1972] [步骤2]6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[1973]
[1974] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.217g，0.941mmol)及碘化钾(0.071g，0.428mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液与N-(3-氯-5-甲基苯基)乙磺酰胺(0.200g，0.856mmol)及碳酸钾(0.177g，1.284mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，39.7％)。
[1975] [步骤3]N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺[1976]
[1977] 在90℃下，将6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，0.340mmol)及单水合肼(0.165mL，3.395mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.063g，48.5％，黄色油状物)。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.063g，48.5％，黄色油状物)。
[1978] [步骤4]N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺
[1979]
[1980] 在90℃下，将N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.063g，0.165mmol)、三乙胺(0.092mL，0.658mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.329mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺，0.034g，
44.8％，黄色油状物)。
44.8％，黄色油状物)。
[1981] [步骤5]化合物11508
[1982]
[1983] 在90℃下，将N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.034g，0.074mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.035g，0.148mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙磺酰胺(0.026g，79.6％)。
[1984] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.73(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.26(td,1H,J＝2.0,0.6Hz),7.16(ddt,1H,J＝2.3,
1.5,0.8Hz),7.12-7.06(m,1H),7.02-6.79(m,1H),5.15(s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),
2.32(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.36(M++1)。
1.5,0.8Hz),7.12-7.06(m,1H),7.02-6.79(m,1H),5.15(s,2H),3.21(q,2H,J＝7.4Hz),
2.32(s,3H),1.46(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.36(M++1)。
[1985] 实施例143：化合物11514，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1986] [步骤1]N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺酰胺
[1987]
[1988] 在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)及2-氯乙烷-1-磺酰氯(2.369mL，22.671mmol)于二氯甲烷(14mL)中的溶液与吡啶(2.158mL，26.793mmol)混合且在相同温度下搅拌6小时。接着，将0.1N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈灰色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺酰胺(3.800g，78.2％)。
[1989] [步骤2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1990]
[1991] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺酰胺(2.000g，8.487mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(3.145g，12.730mmol)及碳酸钾(1.290g，9.335mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌16小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈浅黄色固体状的4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.700g，91.1％)。
[1992] [步骤3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[1993]
[1994] 在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.498mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)及吡咯烷(0.071g，0.995mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的
4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，63.7％)。
4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，63.7％)。
[1995] [步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[1996]
[1997] 在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.317mmol)及单水合肼(0.154mL，3.172mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.100g，66.7％)。
[1998] [步骤5]化合物11514
[1999]
[2000] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.211mmol)、三乙胺(0.147mL，1.057mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.634mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.045g，39.9％)。
[2001] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.75(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.67(dd,1H,J＝8.0,7.2Hz),7.51(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.25(ddd,1H,J＝8.8,
4.2,2.7Hz),7.10(t,1H,J＝8.6Hz),7.06-6.77(m,1H),5.04(s,2H),3.32(dd,2H,J＝7.4,
6.5Hz),3.05(dd,2H,J＝7.4,6.4Hz),2.75-2.49(m,4H),1.96-1.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z
533.40(M++1)。
4.2,2.7Hz),7.10(t,1H,J＝8.6Hz),7.06-6.77(m,1H),5.04(s,2H),3.32(dd,2H,J＝7.4,
6.5Hz),3.05(dd,2H,J＝7.4,6.4Hz),2.75-2.49(m,4H),1.96-1.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z
533.40(M++1)。
[2002] 实施例144：化合物11518，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2003] [步骤1]5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[2004]
[2005] 将在室温下制备的5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(3.000g，19.717mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS，3.685g，20.703mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN,1.295g，7.887mmol)于四氯化碳(20mL)中的混合物在回流下加热10小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈灰色固体状的5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.500g，32.9％)。
[2006] [步骤2]5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[2007]
[2008] 在室温下，将5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.567g，2.453mmol)及碘化钾(0.039g，0.234mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-苯基甲磺酰胺(0.400g，2.336mmol)及碳酸钾(0.420g，3.037mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。反应混合物用水稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.710g，94.6％)。
[2009] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2010]
[2011] 在室温下，将5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.400g，1.245mmol)及碳酸钾(0.860g，6.224mmol)于乙醇(4mL)中的溶液与单水合肼(0.605mL，
12.447mmol)混合。反应混合物在回流下加热2小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.350g，
87.5％，白色固体)。
12.447mmol)混合。反应混合物在回流下加热2小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.350g，
87.5％，白色固体)。
[2012] [步骤4]化合物11518
[2013]
[2014] 在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.100g，0.311mmol)及三乙胺(0.130mL，0.934mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.685mmol)混合。反应混合物在回流下加热5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.070g，59.0％)。
[2015] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,1H,J＝1.4Hz),8.90(d,1H,J＝1.4Hz),7.41-7.35(m,4Hz),7.32(m,1Hz),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.19(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.34(M++1)。
[2016] 实施例145：化合物11520，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺
[2017] [步骤1]N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺
[2018]
[2019] 在室温下，将1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.300g，2.038mmol)、吡啶(0.197mL，2.446mmol)及乙磺酰氯(0.231mL，2.446mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺，0.350g，71.8％，黄色油状物)。
[2020] [步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2021]
[2022] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.216g，0.873mmol)及碘化钾(0.066g，0.397mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.190g，0.794mmol)及碳酸钾(0.165g，1.191mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，77.7％)。
[2023] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺[2024]
[2025] 在90℃下，将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.617mmol)及单水合肼(0.300mL，6.166mmol)于乙醇(15mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺，0.200g，80.0％，黄色油状物)。
[2026] [步骤4]化合物11520
[2027]
[2028] 将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.200g，0.493mmol)、三乙胺(0.344mL，2.466mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.184mL，1.480mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.110g，47.9％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.110g，47.9％)。
[2029] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H,J＝0.9Hz),7.82(dt,1H,J＝8.1,1.5Hz),7.71-7.62(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.13(dd,1H,J＝7.0,1.1Hz),7.07-6.74(m,1H),5.17(s,2H),4.08(s,3H),3.20(q,2H,J＝7.4Hz),1.48(td,3H,J＝7.4,1.1Hz)；LRMS(ES)m/z
466.42(M++1)。
466.42(M++1)。
[2030] 实施例146：化合物11521，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺
[2031] [步骤1]N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺
[2032]
[2033] 在室温下，将1-甲基-1H-吲唑-6-胺(0.300g，2.038mmol)、吡啶(0.197mL，2.446mmol)及乙磺酰氯(0.231mL，2.446mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺，0.360g，73.8％，黄色油状物)。
[2034] [步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2035]
[2036] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，1.057mmol)及碘化钾(0.080g，0.481mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.230g，0.961mmol)及碳酸钾(0.199g，1.442mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，51.3％)。
[2037] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺[2038]
[2039] 在90℃下，将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.493mmol)及单水合肼(0.240mL，4.933mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺，0.180g，90.0％，白色固体)。
[2040] [步骤4]化合物11521
[2041]
[2042] 将在室温下制备的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.180g，0.444mmol)、三乙胺(0.309mL，2.220mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.166mL，1.332mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.130g，62.9％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.130g，62.9％)。
[2043] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H,J＝1.0Hz),7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.77-7.66(m,3H),7.42(dt,1H,J＝1.8,0.8Hz),7.11(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),7.06-6.76(m,1H),5.16(s,2H),4.04(s,3H),3.17(q,2H,J＝7.4Hz),1.49(d,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 466.30(M++1)。
[2044] 实施例147：化合物11522，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺
[2045] [步骤1]N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺
[2046]
[2047] 在室温下，将1-甲基-1H-吲唑-7-胺(0.500g，3.397mmol)、吡啶(0.328mL，4.077mmol)及乙磺酰氯(0.385mL，4.077mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺，0.550g，67.7％，黄色固体)。
[2048] [步骤2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2049]
[2050] 在室温下，将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.227g，0.919mmol)及碘化钾(0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸钾(0.173g，1.254mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.240g，70.8％)。
[2051] [步骤3]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺[2052]
[2053] 在90℃下，将3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.240g，0.592mmol)及单水合肼(0.288mL，5.919mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺，0.200g，83.3％，黄色油状物)。
[2054] [步骤4]化合物11522
[2055]
[2056] 将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.200g，0.493mmol)、三乙胺(0.344mL，2.466mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.184mL，1.480mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.150g，65.3％)。
[2057] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,1H,J＝1.5Hz),7.80(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.78-7.71(m,2H),7.42(t,1H,J＝7.6Hz),7.27-7.20(m,1H),7.12(dd,1H,J＝8.0,7.4Hz),
7.07-6.76(m,1H),5.07(d,2H,J＝1.0Hz),4.13(s,3H),3.29(qd,2H,J＝7.4,1.8Hz),1.52(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 466.42(M++1)。
7.07-6.76(m,1H),5.07(d,2H,J＝1.0Hz),4.13(s,3H),3.29(qd,2H,J＝7.4,1.8Hz),1.52(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 466.42(M++1)。
[2058] 实施例148：化合物11539，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺
[2059] [步骤1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2060]
[2061] 在室温下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.159g，0.690mmol)及碘化钾(0.052g，0.313mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液与N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.150g，0.627mmol)及碳酸钾(0.130g，0.940mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.190g，78.0％)。
[2062] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺
[2063]
[2064] 在90℃下，将6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.190g，0.489mmol)及单水合肼(0.245g，4.891mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.150g，78.9％)。
[2065] [步骤3]化合物11539
[2066]
[2067] 将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.080g，0.206mmol)、三乙胺(0.144mL，1.030mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.618mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙磺酰胺(0.056g，60.6％)。
[2068] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.35(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),8.08(d,1H,J＝0.8Hz),7.78(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.42-7.26(m,2H),7.21(dd,
1H,J＝6.6,1.5Hz),7.10-6.76(m,1H),5.28(s,2H),4.08(s,3H),3.26(q,2H,J＝7.4Hz),
1.48(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.40(M++1)。
1H,J＝6.6,1.5Hz),7.10-6.76(m,1H),5.28(s,2H),4.08(s,3H),3.26(q,2H,J＝7.4Hz),
1.48(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.40(M++1)。
[2069] 实施例149：化合物11540，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺
[2070] [步骤1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2071]
[2072] 在50℃下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.212g，0.919mmol)及碘化钾(0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液与N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸钾(0.173g，1.254mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.220g，67.8％)。
[2073] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺
[2074]
[2075] 在90℃下，将6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.515mmol)及单水合肼(0.258g，5.149mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.170g，85.0％)。
[2076] [步骤3]化合物11540
[2077]
[2078] 将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.100g，0.257mmol)、三乙胺(0.179mL，1.287mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.096mL，0.772mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺(0.089g，77.1％)。
[2079] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J＝2.2,0.9Hz),8.38(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.95(d,1H,J＝1.0Hz),7.78(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.70(dd,1H,J＝8.6,0.7Hz),
7.54(dt,1H,J＝1.7,0.9Hz),7.19(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),7.10-6.75(m,1H),5.27(s,2H),
4.06(s,3H),3.23(q,2H,J＝7.4Hz),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.34(M++1)。
7.54(dt,1H,J＝1.7,0.9Hz),7.19(dd,1H,J＝8.6,1.8Hz),7.10-6.75(m,1H),5.27(s,2H),
4.06(s,3H),3.23(q,2H,J＝7.4Hz),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.34(M++1)。
[2080] 实施例150：化合物11541，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺
[2081] [步骤1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2082]
[2083] 在50℃下，将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.212g，0.919mmol)及碘化钾(0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液与N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸钾(0.173g，1.254mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.230g，70.8％)。
[2084] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺
[2085]
[2086] 在90℃下，将6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.230g，0.592mmol)及单水合肼(0.296g，5.921mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.180g，78.3％)。
[2087] [步骤3]化合物11541
[2088]
[2089] 将在室温下制备的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.050g，0.129mmol)、三乙胺(0.090mL，0.644mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.386mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙磺酰胺(0.039g，67.6％)。
[2090] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.33(dd,1H,J＝8.1,2.3Hz),8.01(s,1H),7.71(dd,1H,J＝8.0,1.0Hz),7.36(dd,1H,J＝8.1,0.9Hz),7.17(dd,
1H,J＝7.4,1.0Hz),7.02(dd,1H,J＝8.0,7.4Hz),6.97-6.81(m,1H),5.39(d,1H,J＝
15.1Hz),4.91(d,1H,J＝15.1Hz),4.33(s,3H),3.61(dq,1H,J＝13.6,7.5Hz),3.42(dq,1H,+
J＝13.5,7.4Hz),1.51(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.46(M+1)。
1H,J＝7.4,1.0Hz),7.02(dd,1H,J＝8.0,7.4Hz),6.97-6.81(m,1H),5.39(d,1H,J＝
15.1Hz),4.91(d,1H,J＝15.1Hz),4.33(s,3H),3.61(dq,1H,J＝13.6,7.5Hz),3.42(dq,1H,+
J＝13.5,7.4Hz),1.51(t,3H,J＝7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.46(M+1)。
[2091] 实施例151：化合物11552，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2092] [步骤1]4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2093]
[2094] 在室温下，将4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.489mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.650mL，3.733mmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.603g，3.235mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.300g，88.8％)。
[2095] [步骤2]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
[2096]
[2097] 在室温下，将4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.300g，2.211mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.105mL，4.421mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液搅拌5小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.150g，99.2％)。
[2098] [步骤3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[2099]
[2100] 在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、甲醛(0.023g，0.763mmol)及乙酸(0.024mL，0.420mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.763mmol)混合。
在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，
78.4％)。
在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，
78.4％)。
[2101] [步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2102]
[2103] 在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.299mmol)及单水合肼(0.145mL，2.988mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.120g，80.0％)。
[2104] [步骤5]化合物11552
[2105]
[2106] 将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.080g，0.159mmol)、三乙胺(0.111mL，0.797mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.478mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.056g，62.5％)。
[2107] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.50(dd,1H,J＝6.5,2.6Hz),7.24(ddd,1H,J＝8.8,4.1,
2.7Hz),7.11(t,1H,J＝8.6Hz),7.07-6.74(m,1H),5.03(s,2H),3.28(t,2H,J＝6.9Hz),
2.94(t,2H,J＝6.9Hz),2.59(s,8H),2.36(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.47(M++1)。
2.7Hz),7.11(t,1H,J＝8.6Hz),7.07-6.74(m,1H),5.03(s,2H),3.28(t,2H,J＝6.9Hz),
2.94(t,2H,J＝6.9Hz),2.59(s,8H),2.36(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.47(M++1)。
[2108] 实施例152：化合物11553，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷-1-磺酰胺
[2109] [步骤1]4-(((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[2110]
[2111] 在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、三乙胺(0.080mL，0.572mmol)及乙酸酐(0.047mL，0.496mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色油状的4-(((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，79.2％)。
[2112] [步骤2]2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙烷-1-磺酰胺
[2113]
[2114] 在90℃下，将4-(((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，0.302mmol)及单水合肼(0.147mL，3.019mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.130g，81.2％)。
[2115] [步骤3]化合物11553
[2116]
[2117] 将在室温下制备的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.080g，0.151mmol)、三乙胺(0.105mL，0.755mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.056mL，0.453mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.051g，57.3％)。
[2118] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.45(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.22(ddd,1H,J＝8.9,4.2,
2.6Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),7.08-6.77(m,1H),5.01(s,2H),3.68(t,2H,J＝5.1Hz),
3.57-3.49(m,2H),3.29(dd,2H,J＝8.1,6.1Hz),2.94(dd,2H,J＝8.0,6.1Hz),2.57-2.45(m,4H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 590.42(M++1)。
2.6Hz),7.12(t,1H,J＝8.6Hz),7.08-6.77(m,1H),5.01(s,2H),3.68(t,2H,J＝5.1Hz),
3.57-3.49(m,2H),3.29(dd,2H,J＝8.1,6.1Hz),2.94(dd,2H,J＝8.0,6.1Hz),2.57-2.45(m,4H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 590.42(M++1)。
[2119] 实施例153：化合物11554，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2120] [步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[2121]
[2122] 在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、三乙胺(0.106mL，0.763mmol)及甲磺酰氯(0.038mL，0.496mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，83.4％)。
[2123] [步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2124]
[2125] 在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.318mmol)及单水合肼(0.155mL，3.180mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.130g，72.2％)。
[2126] [步骤3]化合物11554
[2127]
[2128] 将在室温下制备的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.080g，0.141mmol)、三乙胺(0.098mL，0.707mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.424mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.034g，38.4％)。
[2129] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.86(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.63(t,1H,J＝7.7Hz),7.44(dt,1H,J＝6.5,2.2Hz),7.27-7.16(m,1H),7.17-7.07(m,1H),7.08-6.75(m,
1H),5.01(s,2H),3.34-3.25(m,6H),2.98(td,2H,J＝7.0,1.7Hz),2.82(s,3H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 626.39(M++1)。
1H),5.01(s,2H),3.34-3.25(m,6H),2.98(td,2H,J＝7.0,1.7Hz),2.82(s,3H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 626.39(M++1)。
[2130] 实施例154：化合物11564，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2131] [步骤1]2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
[2132]
[2133] 将在室温下制备的2-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(1.000g，6.572mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,1.228g，6.901mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN,0.432g，2.629mmol)于四氯化碳(6mL)中的混合物在回流下加热10小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈灰色固体状的2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.390g，25.7％)。
[2134] [步骤2]2-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
[2135]
[2136] 在室温下，将2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.383g，1.656mmol)及碘化钾(0.026g，0.158mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液与N-苯基甲磺酰胺(0.270g，1.577mmol)及碳酸钾(0.262g，1.892mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的2-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.370g，73.0％)。
[2137] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2138]
[2139] 将在室温下制备的2-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.200g，0.622mmol)及单水合肼(0.151mL，3.112mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热5小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.150g，75.0％，白色固体)。
[2140] [步骤4]化合物11564
[2141]
[2142] 在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.070g，0.218mmol)、三乙胺(0.152mL，1.089mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.081mL，0.653mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.049g，59.0％)。
[2143] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,2H),7.54-7.46(m,2H),7.43-7.27(m,3H),7.17-6.79(m,1H),5.30(s,2H),3.24(s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.34(M++1)。
[2144] 实施例155：化合物11565，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[2145]
[2146] 在90℃下，将N-((5-(肼基羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.056g，0.174mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及三氟乙酸酐(0.074mL，0.523mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.031g，44.5％)。
[2147] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,2H),7.55-7.46(m,2H),7.43-7.27(m,3H),5.31(s,2H),3.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.30(M++1)。
[2148] 实施例156：化合物11566，N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2149] [步骤1]6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯
[2150]
[2151] 将在室温下制备的6-甲基哒嗪-3-甲酸甲酯(1.000g，6.572mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,1.228g，6.901mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN,0.432g，2.629mmol)于四氯化碳(6mL)中的混合物在回流下加热10小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.490g，32.3％)。
[2152] [步骤2]6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯
[2153]
[2154] 在室温下，将6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.468g，2.024mmol)及碘化钾(0.032g，0.193mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与N-苯基甲磺酰胺(0.330g，1.927mmol)及碳酸钾(0.346g，2.506mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.450g，72.7％)。
[2155] [步骤3]N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2156]
[2157] 将在室温下制备的6-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.200g，0.622mmol)及单水合肼(0.151mL，3.112mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热3小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.150g，75.0％，白色固体)。
[2158] [步骤4]化合物11566
[2159]
[2160] 在90℃下，将N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.080g，0.249mmol)、三乙胺(0.173mL，1.245mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.093mL，0.747mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.059g，62.1％)。
[2161] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H,J＝8.8Hz),8.01(d,1H,J＝8.8Hz),7.47-7.41(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.14-6.82(m,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H)；+
LRMS(ES)m/z 381.90(M+1)。
LRMS(ES)m/z 381.90(M+1)。
[2162] 实施例157：化合物11567，N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)甲磺酰胺
[2163]
[2164] 在90℃下，将N-((6-(肼基羰基)哒嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.067g，0.208mmol)、三乙胺(0.145mL，1.042mmol)及三氟乙酸酐(0.088mL，0.625mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)甲磺酰胺(0.042g，50.4％)。
[2165] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H,J＝8.8Hz),8.03(d,1H,J＝8.8Hz),7.48-7.34(m,4H),7.37-7.28(m,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.2(M++1)。
[2166] 实施例158：化合物11573，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)甲磺酰胺
[2167]
[2168] 在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.080g，0.249mmol)及三乙胺(0.104mL，0.747mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液与三氟乙酸酐(0.077mL，0.548mmol)混合。反应混合物在回流下加热5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,
3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.055g，55.3％)。
3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.055g，55.3％)。
[2169] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(d,1H,J＝1.4Hz),8.92(d,1H,J＝1.5Hz),7.41-7.35+(m,4H),7.33-7.29(m,1H),5.19(s,2H),3.00(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.32(M+1)。
[2170] 实施例159：化合物11582，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2171] [步骤1]3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[2172]
[2173] 在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.400g，0.763mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.157g，0.915mmol)、乙酸(0.065mL，1.144mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.323g，1.526mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，71.3％)。
[2174] [步骤2]4-(((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
[2175]
[2176] 在室温下，将3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.544mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.272mL，1.088mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌12小时。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，95.1％)。
[2177] [步骤3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[2178]
[2179] 在室温下，将4-(((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.173mmol)、三乙胺(0.036mL，0.259mmol)及甲磺酰氯(0.016mL，0.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝
0％至5％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.083g，77.4％)。
0％至5％)，得到呈白色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.083g，77.4％)。
[2180] [步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2181]
[2182] 在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.100g，0.161mmol)及单水合肼(0.078mL，1.610mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。浓缩物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.083g，83.0％)。
[2183] [步骤5]化合物11582
[2184]
[2185] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.113mmol)、三乙胺(0.079mL，0.563mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.338mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.041g，53.4％)。
[2186] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J＝9.8,1.6Hz),7.64(t,1H,J＝7.6Hz),7.47(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.28-7.20(m,1H),7.11(t,
1H,J＝8.6Hz),7.08-6.77(m,1H),5.02(s,2H),3.99-3.84(m,4H),3.35-3.30(m,2H),3.31-
3.20(m,1H),2.97(t,2H,J＝7.1Hz),2.91(s,3H),2.63(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/+
z681.52(M+1)。
1H,J＝8.6Hz),7.08-6.77(m,1H),5.02(s,2H),3.99-3.84(m,4H),3.35-3.30(m,2H),3.31-
3.20(m,1H),2.97(t,2H,J＝7.1Hz),2.91(s,3H),2.63(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/+
z681.52(M+1)。
[2187] 实施例160：化合物11583，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2188] [步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[2189]
[2190] 在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.381mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.036g，0.496mmol)及乙酸(0.024mL，0.420mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.763mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，72.3％)。
[2191] [步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2192]
[2193] 在90℃下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.276mmol)及单水合肼(0.134mL，2.757mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-
2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.120g，80.0％)。
2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.120g，80.0％)。
[2194] [步骤3]化合物11583
[2195]
[2196] 在90℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.129mmol)、三乙胺(0.090mL，0.643mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.386mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.040g，51.5％)。
[2197] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J＝9.9,1.7Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.48(dd,1H,J＝6.4,2.7Hz),7.27-7.21(m,1H),7.11(t,
1H,J＝8.6Hz),7.07-6.77(m,1H),5.02(s,2H),4.68(dt,4H,J＝22.2,6.4Hz),3.64-3.53(m,1H),3.34(s,2H),2.99(t,2H,J＝7.0Hz),2.68(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/z +
604.45(M+1)。
1H,J＝8.6Hz),7.07-6.77(m,1H),5.02(s,2H),4.68(dt,4H,J＝22.2,6.4Hz),3.64-3.53(m,1H),3.34(s,2H),2.99(t,2H,J＝7.0Hz),2.68(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/z +
604.45(M+1)。
[2198] 实施例161：化合物11588，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2199] [步骤1]3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2200]
[2201] 在室温下，将苯胺(0.980mL，10.738mmol)、三乙胺(1.796mL，12.885mmol)及3-氯丙烷-1-磺酰氯(2.091g，11.811mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(2.000g，79.7％)。
[2202] [步骤2]4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[2203]
[2204] 在室温下，将3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(2.000g，8.558mmol)、碳酸钾(1.774g，12.836mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.326g，9.413mmol)及碘化钾(0.710g，
4.279mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌30分钟并在50℃下再搅拌12小时，接着，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用氯化铵萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.800g，81.8％)。
4.279mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌30分钟并在50℃下再搅拌12小时，接着，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用氯化铵萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.800g，81.8％)。
[2205] [步骤3]3-氟-4-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2206]
[2207] 在50℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.500mmol)、碘化钾(0.042g，0.250mmol)、碳酸钾(0.104g，0.750mmol)及吗啉(0.056mL，
0.650mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.110g，48.8％)。
0.650mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.110g，48.8％)。
[2208] [步骤4]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2209]
[2210] 在90℃下，将3-氟-4-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.222mmol)及单水合肼(0.108mL，2.220mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.089g，89.0％)。
[2211] [步骤5]化合物11588
[2212]
[2213] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.089g，0.198mmol)、三乙胺(0.138mL，0.988mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.593mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.040g，39.7％)。
[2214] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H,J＝8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.41-7.27(m,5H),7.07-6.75(m,1H),5.04(s,2H),4.01(t,
4H,J＝4.8Hz),3.31(t,4H,J＝6.9Hz),3.21(t,4H,J＝7.8Hz),2.51-2.31(m,2H)；LRMS(ES)m/z 511.40(M++1)。
4H,J＝4.8Hz),3.31(t,4H,J＝6.9Hz),3.21(t,4H,J＝7.8Hz),2.51-2.31(m,2H)；LRMS(ES)m/z 511.40(M++1)。
[2215] 实施例162：化合物11589，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2216] [步骤1]3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2217]
[2218] 在50℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.500mmol)、碘化钾(0.042g，0.250mmol)、碳酸钾(0.104g，0.750mmol)及1-甲基哌嗪(0.072mL，0.650mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，71.2％)。
[2219] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2220]
[2221] 在90℃下，将3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.088g，0.190mmol)及单水合肼(0.092mL，1.898mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(2mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.070g，79.5％)。
[2222] [步骤3]化合物11589
[2223]
[2224] 在90℃下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.151mmol)、三乙胺(0.105mL，0.755mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079g，0.453mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时并将其冷却至室温以终止反应接着，将1.0N盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.031g，39.2％)。
[2225] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.74(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.42-7.27(m,5H),7.08-6.76(m,1H),5.06(s,2H),3.28-
3.19(m,4H),3.07-3.02(m,4H),2.80-2.72(m,5H),2.21-2.08(m,4H)；LRMS(ES)m/z 524.44(M++1)。
3.19(m,4H),3.07-3.02(m,4H),2.80-2.72(m,5H),2.21-2.08(m,4H)；LRMS(ES)m/z 524.44(M++1)。
[2226] 实施例163：化合物11605，N-((2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2227] [步骤1]5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯
[2228]
[2229] 将在室温下制备的5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.500g，3.286mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,0.643g，3.615mmol)及偶氮二异丁腈(AIBN,0.216g，1.314mmol)于四氯化碳(4mL)中的混合物在回流下加热10小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.380g，50.0％)。
[2230] [步骤2]5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯
[2231]
[2232] 在室温下，将5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.270g，1.168mmol)及碘化钾(0.019g，0.117mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌20分钟，并将其与N-苯基甲磺酰胺(0.200g，1.168mmol)及碳酸钾(0.194g，1.402mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物8小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈浅黄色固体状的5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.220g，58.6％)。
[2233] [步骤3]N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺
[2234]
[2235] 将在室温下制备的5-((N-苯基甲基磺酰氨基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.220g，0.685mmol)及单水合肼(0.166mL，3.423mmol)于乙醇(4mL)中的混合物在回流下加热5小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺，0.190g，86.4％，白色固体)。
[2236] [步骤4]化合物11605
[2237]
[2238] 在室温下，将N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.045g，0.140mmol)及三乙胺(0.059mL，0.420mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.308mmol)混合，在60℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-((2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.040g，74.9％)。
[2239] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),7.41-7.34(m,3H),7.31(d,2H,J＝9.8Hz),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),5.00(s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z
382.34(M++1)。
382.34(M++1)。
[2240] 实施例164：化合物11606，N-苯基-N-((2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)甲磺酰胺
[2241]
[2242] 在室温下，将N-((2-(肼基羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲磺酰胺(0.030g，0.093mmol)及三乙胺(0.039mL，0.280mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液与三氟乙酸酐(0.029mL，0.205mmol)混合，在60℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-苯基-N-((2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)甲磺酰胺(0.028g，75.1％)。
[2243] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,2H),7.42-7.28(m,5H),5.00(s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.38(M++1)。
[2244] 实施例165：化合物11625，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2245] [步骤1]3-氟-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2246]
[2247] 在室温下，将3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.226mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.020g，0.271mmol)及乙酸(0.014mL，0.248mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.096g，0.452mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的3-氟-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.090g，86.2％)。
[2248] [步骤2]N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2249]
[2250] 在室温下，将3-氟-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.216mmol)及单水合肼(0.105mL，2.162mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.089g，89.0％)。
[2251] [步骤3]化合物11625
[2252]
[2253] 在室温下，将N-(2-氟-4-(肼基羰基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.050g，0.108mmol)、三乙胺(0.075mL，0.540mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.324mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.023g，40.7％)。
[2254] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,1H,J＝8.1,1.6Hz),7.73(dd,1H,J＝9.9,1.6Hz),7.60(t,1H,J＝7.6Hz),7.41-7.27(m,5H),7.10-6.75(m,1H),5.07(s,2H),4.98-
4.91(m,2H),4.74(t,2H,J＝7.2Hz),3.93(s,1H),3.37-3.16(m,3H),2.65-2.60(m,2H),
2.48-2.43(m,2H),2.40-2.31(m,2H)；LRMS(ES)m/z 523.38(M++1)。
4.91(m,2H),4.74(t,2H,J＝7.2Hz),3.93(s,1H),3.37-3.16(m,3H),2.65-2.60(m,2H),
2.48-2.43(m,2H),2.40-2.31(m,2H)；LRMS(ES)m/z 523.38(M++1)。
[2255] 实施例166：化合物11628，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[2256] [步骤1]4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2257]
[2258] 在室温下，将N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(1.000g，5.807mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.995g，8.711mmol)、碳酸钾(1.204g，8.711mmol)及碘化钾(0.096g，0.581mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈红色固体状的4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.510g，81.2％)。
[2259] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺
[2260]
[2261] 在室温下，将4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，4.682mmol)及单水合肼(5.689mL，117.056mmol)混合于乙醇(20mL)/水(5mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺，
1.120g，74.7％，黄色固体)。
1.120g，74.7％，黄色固体)。
[2262] [步骤3]化合物11628
[2263]
[2264] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.200g，0.624mmol)及三乙胺(0.261mL，1.873mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.233mL，1.873mmol)混合，在80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷＝10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.023g，9.7％)。
[2265] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,1H,J＝2.4Hz),8.43(dd,J＝4.8,1.1Hz,1H),7.98(d,2H,J＝8.2Hz),7.90(d,1H,J＝8.2Hz),7.65-7.38(m,4H),5.03(s,2H),3.20(s,
3H)；LRMS(ES)m/z 380.9(M++1)。
3H)；LRMS(ES)m/z 380.9(M++1)。
[2266] 实施例167：化合物11629，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2267] [步骤1]N-苯基乙烯磺酰胺
[2268]
[2269] 在室温下，将苯胺(0.980mL，10.738mmol)、2-氯乙烷-1-磺酰氯(1.233mL，11.811mmol)及吡啶(1.730mL，21.475mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的N-苯基乙烯磺酰胺(0.945g，48.0％)。
[2270] [步骤2]4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2271]
[2272] 在室温下，将N-苯基乙烯磺酰胺(0.945g，5.157mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，5.673mmol)、碘化钾(0.428g，2.579mmol)及碳酸钾(1.069g，7.736mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈浅绿色固体状的4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，87.8％)。
[2273] [步骤3]4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2274]
[2275] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、哌啶(0.179mL，1.811mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.189mL，1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，88.7％)。
[2276] [步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2277]
[2278] 在90℃下，将4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，0.803mmol)及水合肼(0.402g，8.028mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.273g，81.7％)。
[2279] [步骤5]化合物11629
[2280]
[2281] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.240mmol)、三乙胺(0.167mL，1.200mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.720mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.035g，30.8％)。
[2282] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.46(d,2H,J＝8.4Hz),7.47～7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.00(s,2H),3.58～3.56(m,2H),3.06(t,2H,J＝
7.1Hz),2.70(brs,4H),1.79(brs,4H),1.55(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
7.1Hz),2.70(brs,4H),1.79(brs,4H),1.55(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
[2283] 实施例168：化合物11630，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2284] [步骤1]4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2285]
[2286] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、1-甲基哌嗪(0.202mL，1.811mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.189mL，1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，92.7％)。
[2287] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺[2288]
[2289] 在90℃下，将4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，0.840mmol)及水合肼(0.420g，8.395mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.237g，65.5％)。
[2290] [步骤3]化合物11630
[2291]
[2292] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.232mmol)、三乙胺(0.161mL，1.159mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.695mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.033g，28.7％)。
[2293] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝8.6Hz),7.36～7.30(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.29(dd,2H,J＝8.3,6.2Hz),3.01(dd,
2H,J＝8.2,6.3Hz),2.79(brs,8H),2.57(s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
2H,J＝8.2,6.3Hz),2.79(brs,8H),2.57(s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
[2294] 实施例169：化合物11631，4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2295] [步骤1]4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2296]
[2297] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.337g，1.811mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.189mL，
1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的
4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.411g，
87.7％)。
1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的
4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.411g，
87.7％)。
[2298] [步骤2]4-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2299]
[2300] 在90℃下，将4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.411g，0.794mmol)及水合肼(0.397g，7.936mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.344g，83.8％)。
[2301] [步骤3]化合物11631
[2302]
[2303] 在90℃下，将4-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.240g，0.464mmol)、三乙胺(0.323mL，2.318mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.173mL，1.391mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-
2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.199g，74.3％)。
2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.199g，74.3％)。
[2304] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.5Hz),7.46(d,2H,J＝8.6Hz),7.37～7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.54(brs,4H),3.41(brs,2H),3.00(t,+
2H,J＝7.3Hz),2.56(brs,4H),1.48(s,9H)；LRMS(ES)m/z 578.3(M+1)。
2H,J＝7.3Hz),2.56(brs,4H),1.48(s,9H)；LRMS(ES)m/z 578.3(M+1)。
[2305] 实施例170：化合物11632，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2306] [步骤1]4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2307]
[2308] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(0.207g，1.811mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.189mL，1.086mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，99.9％)。
[2309] [步骤2]2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2310]
[2311] 在90℃下，将4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，0.904mmol)及水合肼(0.453g，9.042mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体状的2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.263g，65.3％)。
[2312] [步骤3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2313]
[2314] 在90℃下，将2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.224mmol)、三乙胺(0.156mL，1.122mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.673mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺，0.125g，106.4％，黄色油状物)。
[2315] [步骤4]化合物11632
[2316]
[2317] 在微波下，将N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.125g，0.239mmol)及1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰亚胺酸酯(柏杰士试剂，0.171g，0.716mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在
150℃下加热0.5小时，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.015g，12.0％)。
150℃下加热0.5小时，将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.015g，12.0％)。
[2318] 1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.99～7.97(m,2H),7.42(d,2H,J＝8.1Hz),7.31～7.28(m,5H),6.88(t,1H,J＝51.9Hz),4.93(s,2H),3.39～3.36(m,4H),3.12～2.96(m,4H),
2.74～2.46(m,4H),1.37(s,6H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
2.74～2.46(m,4H),1.37(s,6H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
[2319] 实施例171：化合物11633，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2320] [步骤1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐
[2321]
[2322] 在室温下，将4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.290mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，0.362mL，1.449mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液搅拌2小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙醚(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.146g，98.0％)。
[2323] [步骤2]化合物11633
[2324]
[2325] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.097mmol)、乙酸酐(0.014mL，0.146mmol)及三乙胺(0.041mL，0.292mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至100％)，得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.033g，65.3％)。
[2326] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.1Hz),7.46(d,2H,J＝8.2Hz),7.37～7.31(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.8Hz),4.99(s,2H),3.75～3.70(m,4H),3.63～3.49(m,2H),
3.10～3.05(m,2H),2.72～2.50(m,4H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
3.10～3.05(m,2H),2.72～2.50(m,4H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
[2327] 实施例172：化合物11634，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2328]
[2329] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.097mmol)、甲磺酰氯(0.011mL，0.146mmol)及三乙胺(0.041mL，0.292mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至80％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.041g，75.3％)。
[2330] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.4Hz,2H),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.38～7.29(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.40～3.37(m,6H),3.06～3.05(m,2H),2.83(s,3H),
2.74(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
2.74(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
[2331] 实施例173：化合物11636，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[2332] [步骤1]4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2333]
[2334] 在室温下，将N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.300g，1.732mmol)及碳酸钾(0.359g，2.598mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分钟，并将其与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.436g，1.905mmol)及碘化钾(0.144g，0.866mmol)混合。在50℃下将反应混合物再搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，62.9％)。
[2335] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺
[2336]
[2337] 在90℃下，将4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，1.089mmol)及单水合肼(0.529mL，10.892mmol)于乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(10mL)及碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.290g，82.9％)。
[2338] [步骤3]化合物11636
[2339]
[2340] 将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.100g，0.311mmol)、三乙胺(0.217mL，1.556mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116mL，0.934mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲磺酰胺(0.073g，61.5％)。
[2341] 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),8.86(s,2H),8.08(d,2H,J＝6.6Hz),7.62(d,2H,J＝8.4Hz),7.34(s,0.3H),7.21(s,0.5H),7.08(s,0.3H),5.14(s,2H),3.20(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 382.2(M++1)。
LRMS(ES)m/z 382.2(M++1)。
[2342] 实施例174：化合物11637，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2343] [步骤1]4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2344]
[2345] 在室温下，将4-(N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.600g，1.763mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.606g，2.644mmol)、碳酸钾(0.487g，3.526mmol)及碘化钾(0.029g，0.176mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.855g，99.3％)。
[2346] [步骤2]4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[2347]
[2348] 在室温下，将4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.855g，1.750mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液与盐酸(4.00M溶液，1.750mL，7.000mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时，且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集沉淀，利用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.558g，75.0％)。
[2349] [步骤3]4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2350]
[2351] 在室温下，将4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.235mmol)及三聚甲醛(0.011g，0.353mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.471mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.067g，
70.7％)。
70.7％)。
[2352] [步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2353]
[2354] 在室温下，将4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.067g，0.166mmol)及单水合肼(0.243mL，4.994mmol)混合于乙醇(16mL)/水(4mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，
0.050g，74.6％，白色固体)。
0.050g，74.6％，白色固体)。
[2355] [步骤5]化合物11637
[2356]
[2357] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.050g，0.124mmol)及三乙胺(0.035mL，0.248mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.373mmol)混合，在80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.017g，29.6％)。
[2358] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.42(d,2H,J＝8.4Hz),7.42-7.23(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H),4.98(s,2H),3.20-3.0(m,3H),2.51-2.38(m,3H),2.38-2.10(m,6H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
[2359] 实施例175：化合物11638，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2360] [步骤1]4-(((1-异丙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2361]
[2362] 在室温下，将4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.235mmol)及丙-2-酮(0.021mL，0.282mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.471mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((1-异丙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
(0.078g，77.0％)。
(0.078g，77.0％)。
[2363] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2364]
[2365] 在室温下，将4-(((1-异丙基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.078g，0.181mmol)及单水合肼(0.264mL，5.435mmol)混合于乙醇(16mL)/水(4mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-
4-磺酰胺，0.061g，78.2％，白色固体)。
4-磺酰胺，0.061g，78.2％，白色固体)。
[2366] [步骤3]化合物11638
[2367]
[2368] 在室温下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.061g，0.142mmol)及三乙胺(0.039mL，0.283mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.425mmol)混合，在80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.044g，63.3％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.044g，63.3％)。
[2369] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.2Hz),7.42(d,2H,J＝8.2Hz),7.30-7.24(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H),4.99(s,2H),3.45-2.88(m,4H),2.65-1.82(m,6H),1.53-0.89(m,6H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
[2370] 实施例176：化合物11639，1-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2371] [步骤1]4-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2372]
[2373] 在室温下，将4-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.235mmol)及环丁酮(0.021mL，0.282mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(0.100g，0.471mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的4-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.084g，
80.7％)。
80.7％)。
[2374] [步骤2]1-环丁基-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2375]
[2376] 在室温下，将4-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.084g，0.190mmol)及单水合肼(0.277mL，5.694mmol)混合于乙醇(16mL)/水(4mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-环丁基-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-
4-磺酰胺，0.078g，92.9％，白色固体)。
4-磺酰胺，0.078g，92.9％，白色固体)。
[2377] [步骤3]化合物11639
[2378]
[2379] 在室温下，将1-环丁基-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.078g，0.176mmol)及三乙胺(0.049mL，0.352mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.529mmol)混合，在80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的1-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.058g，65.5％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的1-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.058g，65.5％)。
[2380] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.42(d,2H,J＝8.4Hz),7.32-7.21(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H),4.97(s,2H),3.18-2.91(m,3H),2.83-2.62(m,2H),2.25-1.85(m,8H),1.85-1.60(m,4H)；LRMS(ES)m/z 503.2(M++1)。
[2381] 实施例177：化合物11645，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2382] [步骤1]4-(((N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2383]
[2384] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、吡咯烷(0.086g，1.207mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.724mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.173g，71.1％)。
有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.173g，71.1％)。
[2385] [步骤2]呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2386]
[2387] 在90℃下，将4-(((N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.173g，0.429mmol)及水合肼(0.215g，4.288mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及水(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.173g，99.9％)。
[2388] [步骤3]化合物11645
[2389]
[2390] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.650g，1.615mmol)、三乙胺(1.125mL，8.074mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.602mL，4.845mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.020g，2.7％)。
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.020g，2.7％)。
[2391] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.2Hz),7.35～7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.51(brs,2H),3.15(t,2H,J＝7.4Hz),
2.78(brs,4H),1.94(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
2.78(brs,4H),1.94(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
[2392] 实施例178：化合物11646，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2393] [步骤1]4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2394]
[2395] 在室温下，将4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.122mmol)及甲醛(0.413mL，11.221mmol)于乙腈(5mL)中的溶液与三乙酰氧基硼氢化钠(1.189g，5.611mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.309g，59.9％)。
[2396] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[2397]
[2398] 在90℃下，将4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.348mmol)及水合肼(0.174g，3.481mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.078g，48.8％)。
[2399] [步骤3]化合物11646
[2400]
[2401] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.078g，0.170mmol)、三乙胺(0.118mL，0.849mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.509mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。
对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.068g，76.7％)。
对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.068g，76.7％)。
[2402] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝8.4Hz),7.38～7.29(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.32(t,2H,J＝7.0Hz),3.14(brs,2H),
3.06(t,2H,J＝7.0Hz),2.88～2.85(m,4H),2.80(s,3H),1.47(d,6H,J＝5.8Hz)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
3.06(t,2H,J＝7.0Hz),2.88～2.85(m,4H),2.80(s,3H),1.47(d,6H,J＝5.8Hz)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
[2403] 实施例179：化合物11647，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2404] [步骤1]3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2405]
[2406] 在室温下，将苯胺(1.961mL，21.475mmol)、3-氯丙烷-1-磺酰氯(2.865mL，23.623mmol)及吡啶(3.460mL，42.951mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将N-盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色油状的3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(3.160g，63.0％)。
[2407] [步骤2]4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2408]
[2409] 在室温下，将3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(3.160g，13.521mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.407g，14.873mmol)、碘化钾(1.122g，6.761mmol)及碳酸钾(2.803g，20.282mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(3.200g，62.0％)。
[2410] [步骤3]4-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2411]
[2412] 在室温下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、吡咯烷(0.186g，2.619mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.274mL，1.571mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时且接着在90℃下再搅拌2小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈乳白色固体状的4-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.340g，62.3％)。
[2413] [步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺[2414]
[2415] 在90℃下，将4-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.480mmol)及水合肼(0.240g，4.801mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.181g，90.5％)。
[2416] [步骤5]化合物11647
[2417]
[2418] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.092g，0.221mmol)、三乙胺(0.154mL，1.104mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.082mL，0.663mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.071g，
67.3％)。
67.3％)。
[2419] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.5Hz),7.45(d,2H,J＝8.6Hz),7.36～7.25(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.80～3.79(m,2H),3.33～3.26(m,4H),
2.80～2.79(m,2H),2.42～2.35(m,2H),2.10～2.05(m,4H)；LRMS(ES)m/z 447.1(M++1)。
2.80～2.79(m,2H),2.42～2.35(m,2H),2.10～2.05(m,4H)；LRMS(ES)m/z 447.1(M++1)。
[2420] 实施例180：化合物11648，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2421] [步骤1]4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2422]
[2423] 在室温下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.978g，2.561mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.954g，5.122mmol)及碳酸钾(0.531g，3.842mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.190g，
87.4％)。
87.4％)。
[2424] [步骤2]4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐[2425]
[2426] 在室温下，将4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.190g，2.238mmol)及盐酸(4.00M溶液，2.798mL，11.191mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液搅拌2小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙醚(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.932g，89.0％)。
[2427] [步骤3]4-(((3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2428]
[2429] 在室温下，将4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.641mmol)、甲磺酰氯(0.074mL，0.962mmol)及三乙胺(0.268mL，1.923mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-(((3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.131g，
40.2％)。
40.2％)。
[2430] [步骤4]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2431]
[2432] 在90℃下，将4-(((3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.131g，0.257mmol)及水合肼(0.129g，2.57mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.056g，
42.7％)。
42.7％)。
[2433] [步骤5]化合物11648
[2434]
[2435] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.056g，0.110mmol)、三乙胺(0.077mL，0.549mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.330mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.059g，93.6％)。
[2436] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(d,2H,J＝8.5Hz),7.35～7.27(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.59(brs,4H),3.26(t,2H,J＝7.1Hz),
3.22～3.12(m,6H),2.87(s,3H),2.37～2.30(m,2H)；LRMS(ES)m/z 570.3(M++1)。
3.22～3.12(m,6H),2.87(s,3H),2.37～2.30(m,2H)；LRMS(ES)m/z 570.3(M++1)。
[2437] 实施例181：化合物11655，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺
[2438] [步骤1]4-((2-吗啉代-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2439]
[2440] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、吗啉(0.078mL，0.905mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.312mL，1.811mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((2-吗啉代-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，66.0％)。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的4-((2-吗啉代-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，66.0％)。
[2441] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺
[2442]
[2443] 在80℃下，将4-((2-吗啉代-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.597mmol)及肼(0.375mL，11.947mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌6小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。浓缩物在室温下使用水(10mL)结晶。过滤所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺(0.180g，72.0％)。
[2444] [步骤3]化合物11655
[2445]
[2446] 将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺(0.180g，0.430mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.160mL，1.290mmol)及三乙胺(0.300mL，
2.150mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺(0.179g，87.0％)。
2.150mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
2-吗啉代-N-苯基乙磺酰胺(0.179g，87.0％)。
[2447] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H,J＝8.3Hz),7.54-7.52(m,2H),7.45-7.33(m,4H),7.26(t,1H,J＝7.3Hz),6.21(t,1H,J＝53.5Hz),5.04(s,2H),3.64-3.61(m,4H),3.53-
3.49(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.60-2.56(m,4H)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
3.49(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.60-2.56(m,4H)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
[2448] 实施例182：化合物11656，3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2449] [步骤1]4-(((3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2450]
[2451] 在室温下，将4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.641mmol)、乙酸酐(0.091mL，0.962mmol)及三乙胺(0.268mL，1.923mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状的4-(((3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.201g，66.2％)。
[2452] [步骤2]3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2453]
[2454] 在90℃下，将4-(((3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.118g，0.232mmol)及水合肼(0.116g，2.315mmol)于乙醇(3ml)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。浓缩物用N-碳酸氢钠水溶液(20ml)及水(10ml)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.078g，71.1％)。
[2455] [步骤3]化合物11656
[2456]
[2457] 在90℃下，将3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.118g，0.249mmol)、三乙胺(0.174mL，1.246mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.093mL，0.747mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至浓缩物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.020g，15.2％)。
[2458] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.2Hz),7.48(d,2H,J＝8.1Hz),7.38～7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.8Hz),5.00(s,2H),3.73～7.64(m,4H),3.29(m,2H),2.81～
2.60(m,6H),2.28～2.24(m,2H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 534.2(M++1)。
2.60(m,6H),2.28～2.24(m,2H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 534.2(M++1)。
[2459] 实施例183：化合物11657，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2460] [步骤1]4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2461]
[2462] 在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、哌啶(0.259mL，2.619mmol)及碳酸钾(0.271g，1.964mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.127g，
22.5％)。
22.5％)。
[2463] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2464]
[2465] 在90℃下，将4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.127g，0.295mmol)及水合肼(0.148g，2.950mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.123g，96.8％)。
[2466] [步骤3]化合物11657
[2467]
[2468] 将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.123g，0.286mmol)、三乙胺(0.198mL，1.43mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.107mL，0.858mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液在90℃搅拌1小时，冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，
4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.081g，58.0％)。
4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.081g，58.0％)。
[2469] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,J＝8.4Hz),7.36～7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.24～3.17(m,2H),2.64～2.59(m,6H),
2.21～2.15(m,2H),1.70～1.69(m,4H),1.51～1.36(m,2H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
2.21～2.15(m,2H),1.70～1.69(m,4H),1.51～1.36(m,2H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
[2470] 实施例184：化合物11658，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2471] [步骤1]4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2472]
[2473] 将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、1-甲基哌嗪(0.291mL，2.619mmol)及碳酸钾(0.271g，1.964mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在80℃搅拌18小时并冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体的4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.464g，79.6％)。
[2474] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺[2475]
[2476] 在90℃下，将4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.449mmol)及水合肼(0.225g，4.489mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.116g，58.0％)。
[2477] [步骤3]化合物11658
[2478]
[2479] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.116g，0.260mmol)、三乙胺(0.181mL，1.302mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.097mL，0.781mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.068g，51.6％)。
[2480] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.3Hz),7.37～7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.20～3.13(m,2H),2.61～2.54(m,8H),
2.54～2.49(m,2H),2.44(s,3H),2.09～2.03(m,2H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
2.54～2.49(m,2H),2.44(s,3H),2.09～2.03(m,2H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
[2481] 实施例185：化合物11663，2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[2482] [步骤1]4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2483]
[2484] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.509mmol)、1-苯甲基哌嗪(0.258mL，1.509mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.520mL，
3.018mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的
4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.430g，56.1％)。
3.018mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的
4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.430g，56.1％)。
[2485] [步骤2]2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺[2486]
[2487] 在80℃下，将4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.394mmol)及肼(0.247mL，7.880mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌6小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。粗产物在室温下使用水(20mL)结晶。过滤所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.160g，80.0％)。
[2488] [步骤3]化合物11663
[2489]
[2490] 将在室温下制备的2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.160g，0.315mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.118mL，0.946mmol)及三乙胺(0.220mL，1.576mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,
4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.060g，33.5％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,
4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.060g，33.5％)。
[2491] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.52(d,2H,J＝8.4Hz),7.41-7.24(m,11H),5.03(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.49(t,2H,J＝7.0Hz),2.88-2.65(m,6H)；
LRMS(ES)m/z 568.1(M++1)。
LRMS(ES)m/z 568.1(M++1)。
[2492] 实施例186：化合物11665，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2493] [步骤1]4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2494]
[2495] 在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(0.299g，2.619mmol)及碳酸钾(0.271g，1.964mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.515g，85.6％)。
[2496] [步骤2]4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2497]
[2498] 在室温下，将4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.435mmol)、三聚甲醛(0.131g，4.352mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.461g，2.176mmol)于乙腈(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.063g，30.3％)。
[2499] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2500]
[2501] 在90℃下，将4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.063g，0.133mmol)及水合肼(0.067g，1.330mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(20mL)及水(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.041g，64.4％)。
[2502] [步骤4]化合物11665
[2503]
[2504] 在90℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.041g，0.086mmol)、三乙胺(0.060mL，0.429mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.257mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液搅拌1小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.031g，67.3％)。
[2505] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dt,2H,J＝8.5,1.8Hz),7.47(d,2H,J＝8.6Hz),7.37～7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.19～3.15(m,2H),2.72(d,2H,J＝10.6Hz),2.42(t,2H,J＝6.8Hz),2.35(brs,4H),2.09～2.01(m,4H),1.16(d,6H,J＝
5.1Hz)；LRMS(ES)m/z 534.1(M++1)。
5.1Hz)；LRMS(ES)m/z 534.1(M++1)。
[2506] 实施例187：化合物11668，N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[2507] [步骤1]4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2508]
[2509] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.291g，6.092mmol)处理4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.500g，3.046mmol)及(金刚烷-1-基)甲胺(0.654mL，3.960mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈无色油状的4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.860g，90.1％)。
[2510] [步骤2]4-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2511]
[2512] 在室温下，将4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.860g，2.744mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.276mL，3.567mmol)及三乙胺(0.574mL，4.116mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至
50％)，得到呈米色固体状的4-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.956g，89.0％)。
50％)，得到呈米色固体状的4-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.956g，89.0％)。
[2513] [步骤3]N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[2514]
[2515] 在室温下，将4-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.956g，2.442mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼(2.373mL，48.834mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.935g，97.8％)。
[2516] [步骤4]化合物11668
[2517]
[2518] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.286mL，2.299mmol)处理N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.300g，0.766mmol)及三乙胺(0.427mL，3.065mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.262g，75.7％)。
[2519] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,2H,J＝8.4Hz),7.68(s,0.25H),7.65(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(s,0.5H),7.42(s,0.25H),4.51(s,2H),2.97(s,3H),2.93(s,2H),1.86(s,+
3H),1.64-1.56(m,3H),1.53-1.47(m,3H),1.47-1.41(m,6H)；LRMS(ES)m/z 452.1(M+1)。
3H),1.64-1.56(m,3H),1.53-1.47(m,3H),1.47-1.41(m,6H)；LRMS(ES)m/z 452.1(M+1)。
[2520] 实施例188：化合物11669，N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[2521] [步骤1]6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)烟酸甲酯
[2522]
[2523] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.821g，3.875mmol)处理6-甲酰基烟酸甲酯(0.320g，1.938mmol)及(金刚烷-1-基)甲胺(0.416mL，2.519mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌3小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈黄色油状的6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.530g，87.0％)。
[2524] [步骤2]6-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2525]
[2526] 在室温下，将6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.530g，1.686mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.170mL，2.191mmol)及三乙胺(0.352mL，2.528mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至
70％)，得到呈黄色固体状的6-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，77.1％)。
70％)，得到呈黄色固体状的6-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，77.1％)。
[2527] [步骤3]N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺[2528]
[2529] 在室温下，将6-((N-((金刚烷-1-基)甲基)甲基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，1.299mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼(1.263mL，
25.987mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.365g，71.6％)。
25.987mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.365g，71.6％)。
[2530] [步骤4]化合物11669
[2531]
[2532] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.285mL，2.293mmol)处理N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.300g，0.764mmol)及三乙胺(0.426mL，3.057mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((金刚烷-1-基)甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.241g，69.7％)。
[2533] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.50(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.83(dd,1H,J＝8.3,0.9Hz),7.58(t,1H,J＝51.3Hz),4.61(s,2H),3.01(s,3H),
2.96(s,2H),1.88(s,3H),1.66-1.58(m,3H),1.57-1.51(m,3H),1.50-1.45(m,6H)；LRMS(ES)m/z 453.3(M++1)。
2.96(s,2H),1.88(s,3H),1.66-1.58(m,3H),1.57-1.51(m,3H),1.50-1.45(m,6H)；LRMS(ES)m/z 453.3(M++1)。
[2534] 实施例189：化合物11675，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[2535] [步骤1]4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2536]
[2537] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、4-甲基哌啶(0.060g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，88.5％)。
[2538] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺[2539]
[2540] 将在室温下制备的4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，0.534mmol)及肼(0.335mL，10.684mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.160g，69.6％)。
[2541] [步骤3]化合物11675
[2542]
[2543] 将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.160g，0.372mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.139mL，1.115mmol)及三乙胺(0.259mL，1.858mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.060g，32.9％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.060g，32.9％)。
[2544] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.1Hz),7.43(d,2H,J＝8.0Hz),7.33-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.9Hz),4.96(s,2H),3.84-3.75(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.66(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.65(m,2H),1.27(t,1H,J＝1.3Hz),1.03-
1.02(m,3H)；LRMS(ES)m/z 491.8(M++1)。
1.02(m,3H)；LRMS(ES)m/z 491.8(M++1)。
[2545] 实施例190：化合物11676，2,2-二氟乙酸(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲酯
[2546] [步骤1]4-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2547]
[2548] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-4-基甲醇(0.070g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208mL，
1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的
4-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，
66.8％)。
1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的
4-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，
66.8％)。
[2549] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺[2550]
[2551] 将在室温下制备的4-((2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.403mmol)及肼(0.253mL，8.062mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.100g，55.6％)。
[2552] [步骤3]化合物11676
[2553]
[2554] 将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.100g，0.224mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.672mmol)及三乙胺(0.156mL，1.120mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2,2-二氟乙酸(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲酯(0.050g，38.2％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2,2-二氟乙酸(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲酯(0.050g，38.2％)。
[2555] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.3Hz),7.44(d,2H,J＝8.0Hz),7.37-7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.96(t,1H,J＝53.1Hz),4.97(d,2H),4.22(d,2H,J＝6.1Hz),3.84-3.81(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.44-3.40(m,2H),2.77(m,2H),2.02-1.78(m,5H)；LRMS(ES)m/z 585.9(M++1)。
[2556] 实施例191：化合物11677，2,2-二氟乙酰基(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2557] [步骤1]4-((2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2558]
[2559] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.121g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，68.6％)。
[2560] [步骤2]1-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[2561]
[2562] 将在室温下制备的4-((2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.414mmol)及肼(0.260mL，8.276mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的1-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.120g，54.5％)。
[2563] [步骤3]化合物11677
[2564]
[2565] 将在室温下制备的1-(2-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.120g，0.226mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.677mmol)及三乙胺(0.157mL，1.129mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2,2-二氟乙酰基(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.050g，33.1％)。
[2566] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz),7.43(d,2H,J＝8.2Hz),7.33-7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.87(t,1H,J＝54.6Hz),4.95(d,2H),4.60(m,1H),3.79-3.70(m,4H),3.47-3.44(m,2H),2.95-2.84(m,4H),1.89(m,2H),1.58-1.44(m,9H)；LRMS(ES)m/z670.4(M++1)。
[2567] 实施例192：化合物11678，2-(5-(2,2-二氟乙酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2568] [步骤1]4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2569]
[2570] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、1H-咪唑(0.041g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，87.1％)。
[2571] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[2572]
[2573] 将在室温下制备的4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.526mmol)及肼(0.330mL，10.514mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.130g，61.9％)。
[2574] [步骤3]化合物11678
[2575]
[2576] 将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.130g，0.325mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.121mL，0.976mmol)及三乙胺(0.227mL，1.627mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2-(5-(2,2-二氟乙酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，22.9％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的2-(5-(2,2-二氟乙酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，22.9％)。
[2577] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H),7.97(s,1H),7.53-7.52(m,3H),7.43-7.29(m,5H),7.09(t,1H,J＝51.7Hz),6.25(t,1H,J＝54.6Hz),5.03(s,1H),4.88-4.84(m,2H),3.85-3.82(m,2H)；LRMS(ES)m/z583.3(M++1)。
[2578] 实施例193：化合物11679，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[2579] [步骤1]4-((2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2580]
[2581] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.087g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208mL，
1.207mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的
4-((2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，
80.1％)。
1.207mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的
4-((2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，
80.1％)。
[2582] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[2583]
[2584] 将在室温下制备的4-((2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，0.484mmol)及肼(0.304mL，9.672mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.140g，60.9％)。
[2585] [步骤3]化合物11679
[2586]
[2587] 将在室温下制备的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.140g，0.294mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.110mL，0.883mmol)及三乙胺(0.205mL，1.472mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.080g，50.7％)。
[2588] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.98(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.44-7.24(m,5H),5.86(t,1H,J＝55.2Hz),5.04(s,2H),3.51-3.39(m,6H),3.38-3.20(m,4H),2.94-2.91(m,4H),2.68(m,2H),1.99-1.78(m,2H)；LRMS(ES)m/z 534.9(M++1)。
[2589] 实施例194：化合物11680，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[2590] [步骤1]4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2591]
[2592] 在室温下，将4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.830g，1.699mmol)及单水合肼(2.477mL，50.962mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中混合，在微波下在120℃下加热90分钟，将其冷却至室温，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.720g，86.7％)。
[2593] [步骤2]4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2594]
[2595] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.550mL，4.421mmol)处理4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.720g，1.474mmol)及三乙胺(1.027mL，7.368mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物，在70℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.610g，73.1％)。
[2596] [步骤3]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2597]
[2598] 在室温下，用甲磺酰氯(0.208mL，2.691mmol)处理4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.610g，1.077mmol)及三乙胺(0.450mL，3.230mmol)于二氯甲烷(30mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌1小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.360g，61.0％)。
[2599] [步骤4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
[2600]
[2601] 在室温下，将4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.360g，0.656mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，4.922mL，19.686mmol)混合，在相同温度下搅拌1小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.290g，91.1％)。
[2602] [步骤5]化合物11680
[2603]
[2604] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.412mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.100g，0.206mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.074g，1.031mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.072mL，0.412mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.062g，59.6％)。
[2605] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.65(s,0.25H),7.55-7.47(m,2.5H),7.47-7.39(m,2.25H),7.33(t,2H,J＝7.7Hz),7.23(t,1H,J＝7.3Hz),5.08(s,2H),
4.53(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.44(m,1H),3.29(m,1H),2.79(d,2H,J＝
10.9Hz),2.08(d,2H,J＝12.3Hz),1.84(t,2H,J＝11.5Hz),1.80-1.66(m,2H)；LRMS(ES)m/z
505.3(M++1)。
4.53(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.44(m,1H),3.29(m,1H),2.79(d,2H,J＝
10.9Hz),2.08(d,2H,J＝12.3Hz),1.84(t,2H,J＝11.5Hz),1.80-1.66(m,2H)；LRMS(ES)m/z
505.3(M++1)。
[2606] 实施例195：化合物11681，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[2607] [步骤1]4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2608]
[2609] 在室温下，将4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.000g，10.572mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与3-氯苯胺(1.618g，12.686mmol)及三乙胺(2.210mL，15.858mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.860g，21.7％)。
[2610] [步骤2]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2611]
[2612] 在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.067mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.318g，1.387mmol)、碳酸钾(0.295g，2.134mmol)及碘化钾(0.354g，2.134mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝
20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.430g，77.0％)。
20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.430g，77.0％)。
[2613] [步骤3]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2614]
[2615] 在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.430g，0.822mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼(1.199mL，24.664mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.369g，85.8％)。
[2616] [步骤4]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2617]
[2618] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.263mL，2.116mmol)处理4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.369g，0.705mmol)及三乙胺(0.393mL，2.822mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.352g，
85.6％)。
85.6％)。
[2619] [步骤5]N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
[2620]
[2621] 在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.352g，0.604mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，3.019mL，12.074mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.290g，92.5％)。
[2622] [步骤6]化合物11681
[2623]
[2624] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.082g，0.385mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.100g，0.193mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.069g，0.963mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.067mL，0.385mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.068g，65.5％)。
[2625] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.59-7.53(t,1H,J＝2.0Hz),7.53-7.48(m,2.5H),7.44(ddd,1H,J＝7.9,2.1,1.1Hz),7.40(s,0.25H),
7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.1,2.1,1.2Hz),5.12(s,2H),4.53(t,2H,J＝
6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.40(m,1H),3.31(m,1H),2.80(d,2H,J＝11.1Hz),2.12-
2.00(m,2H),1.86(t,2H,J＝11.4Hz),1.79-1.65(m,2H)；LRMS(ES)m/z539.2(M++1)。
7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.1,2.1,1.2Hz),5.12(s,2H),4.53(t,2H,J＝
6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.40(m,1H),3.31(m,1H),2.80(d,2H,J＝11.1Hz),2.12-
2.00(m,2H),1.86(t,2H,J＝11.4Hz),1.79-1.65(m,2H)；LRMS(ES)m/z539.2(M++1)。
[2626] 实施例196：化合物11682，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2627] [步骤1]4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2628]
[2629] 在室温下，将4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.000g，10.572mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与间甲苯胺盐酸盐(1.822g，12.686mmol)及三乙胺(3.684mL，26.430mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.880g，50.2％)。
[2630] [步骤2]4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2631]
[2632] 在室温下，将4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.880g，2.483mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，3.227mmol)、碳酸钾(0.686g，4.965mmol)及碘化钾(0.824g，4.965mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝
20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.930g，74.5％)。
20％至50％)，得到呈米色固体状的4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.930g，74.5％)。
[2633] [步骤3]4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2634]
[2635] 在室温下，将4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.930g，1.850mmol)于四氢呋喃(20mL)/乙醇(20mL)中的溶液与单水合肼(2.698mL，55.508mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.866g，93.1％)。
[2636] [步骤4]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2637]
[2638] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.643mL，5.169mmol)处理4-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.866g，1.723mmol)及三乙胺(0.961mL，6.892mmol)于四氢呋喃(20mL)中的反应混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.823g，84.9％)。
[2639] [步骤5]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐
[2640]
[2641] 在室温下，将4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.823g，1.463mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的悬浮液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.485mL，21.942mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.723g，99.1％)。
[2642] [步骤6]化合物11682
[2643]
[2644] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.401mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.100g，0.200mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.072g，1.002mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.070mL，
0.401mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.072g，69.3％)。
0.401mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.072g，69.3％)。
[2645] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.66(s,0.25H),7.56-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.17(m,3H),7.04(d,1H,J＝6.9Hz),5.06(s,2H),4.53(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.40(m,1H),3.25(m,1H),2.80(d,2H,J＝10.8Hz),2.25(s,3H),2.14-2.02(m,2H),1.81(t,2H,J＝11.5Hz),1.79-1.69(m,2H)；LRMS(ES)m/z 519.3+
(M+1)。
(M+1)。
[2646] 实施例197：化合物11683，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[2647] [步骤1]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2648]
[2649] 在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.460g，1.227mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.367g，1.595mmol)、碳酸钾(0.339g，2.454mmol)及碘化钾(0.407g，2.454mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至
60％)，得到呈白色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.436g，67.8％)。
60％)，得到呈白色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.436g，67.8％)。
[2650] [步骤2]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2651]
[2652] 在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.436g，0.832mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼(1.213mL，24.960mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.275g，63.1％)。
[2653] [步骤3]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2654]
[2655] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.196mL，1.574mmol)处理4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.275g，0.525mmol)及三乙胺(0.293mL，2.099mmol)于四氢呋喃(10mL)中的反应混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.230g，75.0％)。
[2656] [步骤4]N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
[2657]
[2658] 在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.394mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，1.969mL，7.876mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.206g，93.9％)。
[2659] [步骤5]化合物11683
[2660]
[2661] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.359mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.180mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.065g，0.898mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.076g，78.4％)。
[2662] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(m,1H),7.72-7.67(m,1.25H),7.64(t,1H,J＝2.1Hz),7.56(s,0.5H),7.51(m,1H),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(m,1H),5.21(s,2H),4.52(t,2H,J＝6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.47-
3.38(m,2H),2.80(d,2H,J＝11.1Hz),2.11(d,2H,J＝12.5Hz),1.85(t,2H,J＝11.4Hz),
1.77-1.64(m,2H)；LRMS(ES)m/z 540.2(M++1)。
3.38(m,2H),2.80(d,2H,J＝11.1Hz),2.11(d,2H,J＝12.5Hz),1.85(t,2H,J＝11.4Hz),
1.77-1.64(m,2H)；LRMS(ES)m/z 540.2(M++1)。
[2663] 实施例198：化合物11684，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2664] [步骤1]6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2665]
[2666] 在室温下，将4-(N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，2.821mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.844g，3.667mmol)、碳酸钾(0.780g，5.642mmol)及碘化钾(0.937g，5.642mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至
60％)，得到呈白色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.230g，86.6％)。
60％)，得到呈白色固体状的6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.230g，86.6％)。
[2667] [步骤2]4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2668]
[2669] 在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.230g，2.442mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼(3.561mL，73.271mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.961g，78.1％)。
[2670] [步骤3]4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2671]
[2672] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.712mL，5.725mmol)处理4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.961g，1.908mmol)及三乙胺(1.064mL，7.633mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.910g，84.6％)。
[2673] [步骤4]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
[2674]
[2675] 在室温下，将4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.910g，1.615mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，6.055mL，24.218mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.843g，97.3％)。
[2676] [步骤5]化合物11684
[2677]
[2678] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.373mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.186mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.067g，0.932mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.097mL，0.559mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用氯化铵萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.049g，50.6％)。
[2679] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.30(d,1H,J＝
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),4.52(t,2H,J＝
6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.40(m,1H),3.26(m,1H),2.79(d,2H,J＝11.0Hz),2.26(s,
3H),2.11(d,2H,J＝12.2Hz),1.84(t,2H,J＝11.4Hz),1.79-1.64(m,2H)；LRMS(ES)m/z
520.3(M++1)。
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),4.52(t,2H,J＝
6.5Hz),4.42(t,2H,J＝6.1Hz),3.40(m,1H),3.26(m,1H),2.79(d,2H,J＝11.0Hz),2.26(s,
3H),2.11(d,2H,J＝12.2Hz),1.84(t,2H,J＝11.4Hz),1.79-1.64(m,2H)；LRMS(ES)m/z
520.3(M++1)。
[2680] 实施例199：化合物11685，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(二甲基氨基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2681] [步骤1]4-(((3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2682]
[2683] 在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(0.122g，1.309mmol)及碳酸钾(0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的4-(((3-(氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.108g，42.3％)。
[2684] [步骤2]3-(二甲基氨基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺[2685]
[2686] 在80℃下，将4-(((3-(二甲基氨基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.108g，0.277mmol)及单水合肼(0.134mL，2.766mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的3-(二甲基氨基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.099g，91.5％)。
[2687] [步骤3]化合物11685
[2688]
[2689] 在80℃下，将3-(二甲基氨基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.099g，0.253mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.314mL，2.528mmol)及三乙胺(0.176mL，1.264mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(二甲基氨基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.023g，20.2％)。
[2690] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(d,2H,J＝8.4Hz),7.43～7.26(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.28(t,2H,J＝7.6Hz),2.60(t,2H,J＝
7.5Hz),2.36(s,6H),2.11～2.03(m,2H)；LRMS(ES)m/z 451.3(M++1)。
7.5Hz),2.36(s,6H),2.11～2.03(m,2H)；LRMS(ES)m/z 451.3(M++1)。
[2691] 实施例200：化合物11686，1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2692]
[2693] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、双环[2.2.1]庚-2-酮(0.021g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.039g，75.0％)。
[2694] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.42(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.3Hz),7.56(t,1H,J＝51.2Hz),7.33(s,1H),7.29(d,1H,J＝
8.2Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),3.25(m,1H),3.03-
2.89(m,2H),2.29-2.24(m,4H),2.19(m,1H),2.15-2.04(m,3H),1.84-1.62(m,6H),1.43(m,
1H),1.32(m,1H),1.27-1.13(m,3H),0.81(m,1H)；LRMS(ES)m/z558.3(M++1)。
8.2Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),3.25(m,1H),3.03-
2.89(m,2H),2.29-2.24(m,4H),2.19(m,1H),2.15-2.04(m,3H),1.84-1.62(m,6H),1.43(m,
1H),1.32(m,1H),1.27-1.13(m,3H),0.81(m,1H)；LRMS(ES)m/z558.3(M++1)。
[2695] 实施例201：化合物11687，1-(4,4-二氟环己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2696]
[2697] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4,4-二氟环己-1-酮(0.025g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(4,4-二氟环己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，66.4％)。
[2698] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(m,1H),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.29(d,1H,J＝8.3Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.6Hz),5.15(s,2H),3.41(m,1H),3.25(m,1H),2.92(d,2H,J＝
11.1Hz),2.26(s,3H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.13-1.98(m,4H),1.87-1.62(m,6H),1.58-
1.47(m,2H)；LRMS(ES)m/z 582.3(M++1)。
11.1Hz),2.26(s,3H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.13-1.98(m,4H),1.87-1.62(m,6H),1.58-
1.47(m,2H)；LRMS(ES)m/z 582.3(M++1)。
[2699] 实施例202：化合物11688，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2700]
[2701] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-氟环己-1-酮(0.022g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.008g，15.2％)。
[2702] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(m,1H),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.3Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.29(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.05(d,1H,J＝7.7Hz),5.14(s,2H),4.63-4.36(ddt,1H,J＝49.3,10.0,5.5Hz),
3.21(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.1Hz),2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.23-2.12(m,2H),2.12-
1.99(m,4H),1.77-1.69(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.47-1.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 564.2+
(M+1)。
3.21(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.1Hz),2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.23-2.12(m,2H),2.12-
1.99(m,4H),1.77-1.69(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.47-1.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 564.2+
(M+1)。
[2703] 实施例203：化合物11689，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2704]
[2705] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-氟环己-1-酮(0.022g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈浅黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-
2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.011g，20.9％)。
2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.011g，20.9％)。
[2706] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.4Hz),7.56(t,1H,J＝51.2Hz),7.37-7.27(m,2H),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),
7.06(d,1H,J＝7.6Hz),5.15(s,2H),4.76(d,1H,J＝48.7Hz),3.22(m,1H),2.93(d,2H,J＝
11.1Hz),2.37(m,1H),2.28-2.17(m,5H),2.09(d,2H,J＝12.0Hz),1.96-1.88(m,2H),1.73-
1.61(m,2H),1.60-1.43(m,6H)；LRMS(ES)m/z 564.2(M++1)。
7.06(d,1H,J＝7.6Hz),5.15(s,2H),4.76(d,1H,J＝48.7Hz),3.22(m,1H),2.93(d,2H,J＝
11.1Hz),2.37(m,1H),2.28-2.17(m,5H),2.09(d,2H,J＝12.0Hz),1.96-1.88(m,2H),1.73-
1.61(m,2H),1.60-1.43(m,6H)；LRMS(ES)m/z 564.2(M++1)。
[2707] 实施例204：化合物11690，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2708]
[2709] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.031g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.009g，15.7％)。
[2710] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.72(d,1H,J＝8.2Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.29(d,1H,J＝8.4Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.16(s,2H),3.28(m,1H),3.08(d,2H,J＝
11.3Hz),2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.23(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.96-1.82(m,4H),
1.75-1.58(m,4H),1.57-1.48(m,2H),1.42(t,2H,J＝12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
11.3Hz),2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.23(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.96-1.82(m,4H),
1.75-1.58(m,4H),1.57-1.48(m,2H),1.42(t,2H,J＝12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
[2711] 实施例205：化合物11691，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2712]
[2713] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.031g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.010g，17.5％)。
[2714] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.3Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.2Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.29(m,1H),7.22(t,1H,J＝
7.7Hz),7.05(d,1H,J＝7.4Hz),5.15(s,2H),3.21(m,1H),2.90(d,2H,J＝11.1Hz),2.33(m,
1H),2.30-2.18(m,6H),2.08(d,2H,J＝11.8Hz),1.91-1.86(m,2H),1.84-1.76(m,2H),
1.72-1.58(m,2H),1.37-1.13(m,4H)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
7.7Hz),7.05(d,1H,J＝7.4Hz),5.15(s,2H),3.21(m,1H),2.90(d,2H,J＝11.1Hz),2.33(m,
1H),2.30-2.18(m,6H),2.08(d,2H,J＝11.8Hz),1.91-1.86(m,2H),1.84-1.76(m,2H),
1.72-1.58(m,2H),1.37-1.13(m,4H)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
[2715] 实施例206：化合物11692，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2716]
[2717] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.186mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.093mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.019g，0.186mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.044g，86.2％)。
[2718] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.42(dd,1H,J＝8.3,2.2Hz),7.71(d,1H,J＝8.1Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.7Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),3.87(d,2H,J＝8.7Hz),3.31-3.21(m,4H),2.97(d,2H,J＝11.2Hz),2.26(s,3H),2.21-2.05(m,4H),1.73-1.59(m,4H),1.49-
1.33(m,2H)；LRMS(ES)m/z 548.0(M++1)。
1.33(m,2H)；LRMS(ES)m/z 548.0(M++1)。
[2719] 实施例207：化合物11693，1-(双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2720]
[2721] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.100mmol)、双环[2.2.1]庚-2-酮(0.022g，0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(双环[2.2.1]庚-
2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g，46.6％)。
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(双环[2.2.1]庚-
2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g，46.6％)。
[2722] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.66(s,0.25H),7.56-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.28-7.16(m,3H),7.04(d,1H,J＝6.6Hz),5.06(s,2H),3.19(m,
1H),3.03-2.89(m,2H),2.27-2.23(m,4H),2.20(m,1H),2.13(m,1H),2.05(d,2H,J＝
11.0Hz),1.84-1.63(m,6H),1.45(m,1H),1.32(m,1H),1.27-1.13(m,3H),0.83(m,1H)；LRMS(ES)m/z 557.0(M++1)。
1H),3.03-2.89(m,2H),2.27-2.23(m,4H),2.20(m,1H),2.13(m,1H),2.05(d,2H,J＝
11.0Hz),1.84-1.63(m,6H),1.45(m,1H),1.32(m,1H),1.27-1.13(m,3H),0.83(m,1H)；LRMS(ES)m/z 557.0(M++1)。
[2723] 实施例208：化合物11694，1-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2724]
[2725] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.100mmol)、4,4-二氟环己-1-酮(0.027g，0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.037g，63.6％)。
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝50％至80％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.037g，63.6％)。
[2726] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.18(m,3H),7.04(d,1H,J＝6.7Hz),5.05(s,2H),3.31(m,
1H),3.17(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.1Hz),2.25(s,3H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.11-1.98(m,4H),1.88-1.61(m,6H),1.58-1.47(m,2H)；LRMS(ES)m/z 581.2(M++1)。
1H),3.17(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.1Hz),2.25(s,3H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.11-1.98(m,4H),1.88-1.61(m,6H),1.58-1.47(m,2H)；LRMS(ES)m/z 581.2(M++1)。
[2727] 实施例209：化合物11695，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2728]
[2729] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.100mmol)、4-氟环己-1-酮(0.023g，0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.011g，19.5％)。
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
1-((1r,4r)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.011g，19.5％)。
[2730] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.15(m,3H),7.04(m,1H),5.05(s,2H),4.49(dt,1H,J＝10.3,
5.6Hz),3.16(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.1Hz),2.35(m,1H),2.25(s,3H),2.22-2.12(m,2H),
2.09-1.98(m,4H),1.77-1.58(m,4H),1.50-1.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 563.2(M++1)。
5.6Hz),3.16(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.1Hz),2.35(m,1H),2.25(s,3H),2.22-2.12(m,2H),
2.09-1.98(m,4H),1.77-1.58(m,4H),1.50-1.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 563.2(M++1)。
[2731] 实施例210：化合物11696，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2732]
[2733] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.100mmol)、4-氟环己-1-酮(0.023g，0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.013g，23.1％)。
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
1-((1s,4s)-4-氟环己基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.013g，23.1％)。
[2734] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.28-7.16(m,3H),7.04(m,1H),5.06(s,2H),4.76(d,1H,J＝
49.0Hz),3.17(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.1Hz),2.36(m,1H),2.27-2.12(m,5H),2.11-2.03(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.59-1.38(m,6H)；LRMS(ES)m/z563.3(M++
1)。
49.0Hz),3.17(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.1Hz),2.36(m,1H),2.27-2.12(m,5H),2.11-2.03(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.59-1.38(m,6H)；LRMS(ES)m/z563.3(M++
1)。
[2735] 实施例211：化合物11697，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2736]
[2737] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.100mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.033g，0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.013g，21.2％)。
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.013g，21.2％)。
[2738] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.29-7.15(m,3H),7.04(m,1H),5.06(s,2H),3.21(m,1H),3.09(d,
2H,J＝11.3Hz),2.34(m,1H),2.27-2.20(m,4H),2.07(d,2H,J＝12.3Hz),1.96-1.85(m,
4H),1.75-1.58(m,4H),1.57-1.48(m,2H),1.42(t,2H,J＝12.5Hz)；LRMS(ES)m/z 613.3(M++1)。
2H,J＝11.3Hz),2.34(m,1H),2.27-2.20(m,4H),2.07(d,2H,J＝12.3Hz),1.96-1.85(m,
4H),1.75-1.58(m,4H),1.57-1.48(m,2H),1.42(t,2H,J＝12.5Hz)；LRMS(ES)m/z 613.3(M++1)。
[2739] 实施例212：化合物11698，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2740]
[2741] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.100mmol)、4-(三氟甲基)环己-1-酮(0.033g，0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.016g，26.1％)。
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.016g，26.1％)。
[2742] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.16(m,3H),7.04(d,1H,J＝6.8Hz),5.05(s,2H),3.15(m,
1H),2.90(d,2H,J＝11.0Hz),2.34(m,1H),2.29-2.14(m,6H),2.06(d,2H,J＝11.8Hz),+
1.93-1.75(m,4H),1.72-1.61(m,2H),1.34-1.21(m,4H)；LRMS(ES)m/z 613.3(M+1)。
1H),2.90(d,2H,J＝11.0Hz),2.34(m,1H),2.29-2.14(m,6H),2.06(d,2H,J＝11.8Hz),+
1.93-1.75(m,4H),1.72-1.61(m,2H),1.34-1.21(m,4H)；LRMS(ES)m/z 613.3(M+1)。
[2743] 实施例213：化合物11699，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[2744]
[2745] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.200mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.100mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.020g，0.200mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.026mL，
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.030g，54.8％)。
0.150mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.030g，54.8％)。
[2746] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55-7.47(m,2.5H),7.40(s,0.25H),7.27-7.16(m,3H),7.04(d,1H,J＝6.6Hz),5.06(s,2H),3.92-3.84(m,2H),3.31-3.22(m,2H),3.18(m,1H),2.98(d,2H,J＝11.0Hz),2.45(m,1H),2.25(s,3H),
2.16(t,2H,J＝11.4Hz),2.07(d,2H,J＝12.4Hz),1.74-1.59(m,4H),1.49-1.34(qd,2H,J＝
12.0,4.4Hz)；LRMS(ES)m/z 547.3(M++1)。
2.16(t,2H,J＝11.4Hz),2.07(d,2H,J＝12.4Hz),1.74-1.59(m,4H),1.49-1.34(qd,2H,J＝
12.0,4.4Hz)；LRMS(ES)m/z 547.3(M++1)。
[2747] 实施例214：化合物11700，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[2748] [步骤1]4-((2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2749]
[2750] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-3-醇(0.082g，0.604mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的4-((2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，84.3％)。
[2751] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺[2752]
[2753] 将在室温下制备的4-((2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.509mmol)及肼(0.319mL，10.173mmol)于乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(20mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.130g，59.1％)。
[2754] [步骤3]化合物11700
[2755]
[2756] 将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.130g，0.301mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.112mL，0.902mmol)及三乙胺(0.209mL，1.503mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在回流下加热12小时，将其冷却至环境温度，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.001g，0.7％)。
[2757] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.44Hz),7.56(d,2H,J＝8.48Hz),7.45-7.29(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.07(s,2H),3.75-3.65(m,2H),3.44-3.40(m,2H),
2.93-2.89(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.91-1.86(m,
1H),1.86-1.78(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.32-1.24(m,1H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
2.93-2.89(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.91-1.86(m,
1H),1.86-1.78(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.32-1.24(m,1H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
[2758] 实施例215：化合物11705，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2759] [步骤1](S)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2760]
[2761] 在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.123g，0.982mmol)及碳酸钾(0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至
5％)，得到呈无色油状的(S)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，57.0％)。
5％)，得到呈无色油状的(S)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，57.0％)。
[2762] [步骤2](S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2763]
[2764] 在80℃下，将(S)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，0.373mmol)及单水合肼(0.181mL，3.730mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的(S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.106g，65.4％)。
[2765] [步骤3]化合物11705
[2766]
[2767] 在80℃下，将(S)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.106g，0.244mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.303mL，2.439mmol)及三乙胺(0.170mL，
1.220mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.059g，49.0％)。
1.220mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.059g，49.0％)。
[2768] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.54(d,2H,J＝8.6Hz),7.43～7.25(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.26～5.09(m,1H),5.05(s,2H),3.31～3.26(m,2H),
2.99～2.88(m,2H),2.69(dd,1H,J＝11.7,4.9Hz),2.65～2.59(m,2H),2.41(q,1H,J＝
8.0Hz),2.28～2.14(m,1H),2.12～2.03(m,2H),2.02～1.93(m,1H)；LRMS(ES)m/z 495.3(M++1)。
2.99～2.88(m,2H),2.69(dd,1H,J＝11.7,4.9Hz),2.65～2.59(m,2H),2.41(q,1H,J＝
8.0Hz),2.28～2.14(m,1H),2.12～2.03(m,2H),2.02～1.93(m,1H)；LRMS(ES)m/z 495.3(M++1)。
[2769] 实施例216：化合物11706，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2770] [步骤1]4-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2771]
[2772] 在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.188g，1.309mmol)及碳酸钾(0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至
5％)，得到呈黄色油状的4-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，93.5％)。
5％)，得到呈黄色油状的4-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，93.5％)。
[2773] [步骤2]3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2774]
[2775] 在80℃下，将4-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.612mmol)及单水合肼(0.297mL，6.119mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.139g，50.2％)。
[2776] [步骤3]化合物11706
[2777]
[2778] 在80℃下，将3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.139g，0.307mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.382mL，3.072mmol)及三乙胺(0.214mL，
1.536mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.079g，49.9％)。
1.536mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.079g，49.9％)。
[2779] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,2H,J＝8.5Hz),7.53(d,2H,J＝8.5Hz),7.42～7.26(m,5H),7.20(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),4.22(t,2H,J＝6.1Hz),3.68(q,2H,J＝
11.6Hz),3.61～3.54(m,2H),3.32～3.30(m,2H),2.44～2.34(m,2H),2.25～2.18(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 557.3(M++1)。
11.6Hz),3.61～3.54(m,2H),3.32～3.30(m,2H),2.44～2.34(m,2H),2.25～2.18(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 557.3(M++1)。
[2780] 实施例217：化合物11707，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2781] [步骤1](S)-4-(((3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2782]
[2783] 在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(0.076g，0.622mmol)及碳酸钾(0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的(S)-4-(((3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.158g，56.0％)。
[2784] [步骤2](S)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2785]
[2786] 在80℃下，将(S)-4-(((3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.158g，0.367mmol)及单水合肼(0.178mL，3.667mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.110g，69.7％)。
[2787] [步骤3]化合物11707
[2788]
[2789] 在80℃下，将(S)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.110g，0.255mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.318mL，2.555mmol)及三乙胺(0.178mL，1.277mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.083g，66.4％)。
[2790] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.5Hz),7.54(d,2H,J＝8.5Hz),7.43～7.27(m,5H),7.22(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.74(brs,1H),3.55(brs,1H),3.47～
3.39(m,3H),3.16～3.14(m,2H),2.34～2.26(m,3H),2.11～2.08(m,2H),1.79～1.76(m,
1H),1.45(d,3H,J＝5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
3.39(m,3H),3.16～3.14(m,2H),2.34～2.26(m,3H),2.11～2.08(m,2H),1.79～1.76(m,
1H),1.45(d,3H,J＝5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
[2791] 实施例218：化合物11708，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2792] [步骤1](R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2793]
[2794] 在80℃下，将4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.123g，0.982mmol)及碳酸钾(0.136g，0.982mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈无色油状的(R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，79.1％)。
[2795] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2796]
[2797] 在80℃下，将(R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，0.518mmol)及单水合肼(0.252mL，5.178mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.180g，95.7％)。
[2798] [步骤3]化合物11708
[2799]
[2800] 在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.275mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.342mL，2.752mmol)及三乙胺(0.192mL，1.376mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈无色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.036g，30.9％)。
3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.036g，30.9％)。
[2801] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,2H,J＝8.5Hz),7.48(d,2H,J＝8.6Hz),7.35～7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.82(t,2H,J＝5.9Hz),3.27(dd,1H,J＝
8.8,6.2Hz),2.29～2.12(m,2H),1.74(brs,1H)；LRMS(ES)m/z 424.3(M++1)。
8.8,6.2Hz),2.29～2.12(m,2H),1.74(brs,1H)；LRMS(ES)m/z 424.3(M++1)。
[2802] 实施例219：化合物11709，2,2-二氟乙酸3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酯
[2803]
[2804] 在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-羟基-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.080g，0.220mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.274mL，2.201mmol)及三乙胺(0.153mL，1.101mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌1小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至80％)，得到呈无色油状的2,2-二氟乙酸3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)丙酯(0.029g，26.5％)。
[2805] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,2H,J＝8.6Hz),7.54(d,2H,J＝8.6Hz),7.42～7.26(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),4.43(t,2H,J＝6.3Hz),3.37～3.35(m,
2H),2.32～2.25(m,2H)；LRMS(ES)m/z502.1(M++1)。
2H),2.32～2.25(m,2H)；LRMS(ES)m/z502.1(M++1)。
[2806] 实施例220：化合物11710，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2807] [步骤1]6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2808]
[2809] 在室温下，将3-氯-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(2.000g，8.558mmol)及碳酸钾(1.774g，12.836mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.067g，8.985mmol)及碘化钾(0.710g，4.279mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(2.000g，61.0％)。
24g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(2.000g，61.0％)。
[2810] [步骤2]6-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2811]
[2812] 在70℃下，将6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.522mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.136mL，0.784mmol)及吡咯烷(0.074g，1.045mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，
59.6％)。
59.6％)。
[2813] [步骤3]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2814]
[2815] 在90℃下，将6-(((N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.130g，0.311mmol)及单水合肼(0.151mL，3.114mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(5mL)及碳酸氢钠(3mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.098g，75.4％)。
[2816] [步骤4]化合物11710
[2817]
[2818] 在70℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.070g，0.168mmol)、三乙胺(0.117mL，0.838mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.503mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.049g，61.2％)。
[2819] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.38-8.36(m,1H),7.69(d,1H,J＝8.3Hz),7.45-7.28(m,5H),7.07(s,0.2H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.3H),5.17(s,2H),3.14-3.37+
(m,2H),2.95-2.90(m,6H),2.32-2.30(m,2H),2.06-1.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M +
1)。
(m,2H),2.95-2.90(m,6H),2.32-2.30(m,2H),2.06-1.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M +
1)。
[2820] 实施例221：化合物11711，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺
[2821] [步骤1]3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
[2822]
[2823] 在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(5.000g，34.350mmol)及吡啶(5.534mL，68.700mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与3-氯丙烷-1-磺酰氯(4.594mL，37.785mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，80g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈褐色固体状的3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(8.700g，88.5％)。
[2824] [步骤2]6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2825]
[2826] 在室温下，将3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(2.500g，8.737mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(2.010g，8.737mmol)、碳酸钾(2.415g，17.474mmol)及碘化钾(0.725g，4.368mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在50℃下搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；
乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈红色油状的6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(3.800g，99.9％)。
乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈红色油状的6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(3.800g，99.9％)。
[2827] [步骤3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯[2828]
[2829] 在室温下，将6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.459mmol)、吗啉(0.048mL，0.551mmol)、碳酸钾(0.127g，0.919mmol)及碘化钾(0.008g，0.046mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在80℃下搅拌18小时，并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色油状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.058g，26.0％)。
[2830] [步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺
[2831]
[2832] 在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.058g，0.119mmol)及单水合肼(0.174mL，3.581mmol)混合于乙醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺，0.057g，98.3％，白色固体)。
[2833] [步骤5]化合物11711
[2834]
[2835] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(0.057g，0.117mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.044mL，0.352mmol)混合，在80℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(0.025g，39.0％)。
[2836] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23-9.22(m,1H),8.38(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.52-7.50(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.06(s,0.25H),
6.93(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.07(s,2H),；LRMS(ES)m/z 546.3(M++1)。
6.93(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.07(s,2H),；LRMS(ES)m/z 546.3(M++1)。
[2837] 实施例222：化合物11712，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺
[2838] [步骤1]4-(乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[2839]
[2840] 在室温下，将4-胺基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.000g，8.536mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与乙磺酰氯(0.887mL，9.390mmol)及三乙胺(1.785mL，12.804mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至30％)，得到呈白色固体状的4-(乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.770g，99.4％)。
[2841] [步骤2]4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[2842]
[2843] 在室温下，将4-(乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.380g，4.228mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.264g，5.496mmol)、碘化钾(1.404g，8.456mmol)及碳酸钾(1.169g，8.456mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈褐色固体状的4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.506g，25.2％)。
[2844] [步骤3]6-((N-(异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
[2845]
[2846] 在室温下，将4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.506g，1.064mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.320mL，21.280mmol)混合，在相同温度下搅拌3小时，且减压浓缩以移除溶剂。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(10mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈褐色固体状的6-((N-(异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.420g，88.0％)。
[2847] [步骤4]6-((N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2848]
[2849] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.189g，0.892mmol)处理6-((N-(异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.200g，0.446mmol)、三聚甲醛(0.067g，2.230mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.194mL，1.115mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈褐色固体状的6-((N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.077g，44.3％)。
[2850] [步骤5]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺
[2851]
[2852] 在室温下，将6-((N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.077g，0.198mmol)及单水合肼(0.480mL，9.885mmol)混合于乙醇(5mL)中，在110℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺，0.077g，100.0％，褐色固体)。
[2853] [步骤6]化合物11712
[2854]
[2855] 在室温下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺(0.077g，0.198mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.593mmol)及三乙胺(0.110mL，0.791mmol)混合。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-4-基)乙磺酰胺(0.046g，51.8％)。
[2856] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(m,1H),8.42(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.73-7.65(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.43(s,0.25H),7.32(d,1H,J＝7.6Hz),7.21(t,1H,J＝7.6Hz),7.16(d,1H,J＝7.3Hz),5.00(s,2H),3.85(s,2H),3.76(s,2H),3.48-3.40(m,2H),2.41(s,
3H),1.31(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
3H),1.31(t,3H,J＝7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
[2857] 实施例223：化合物11717，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[2858] [步骤1]4-(((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2859]
[2860] 在室温下，将4-((N-苯基乙烯基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.122mL，0.996mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.312mL，
1.811mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的
4-(((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，
83.8％)。
1.811mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的
4-(((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，
83.8％)。
[2861] [步骤2]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[2862]
[2863] 将在室温下制备的4-(((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，0.758mmol)及肼(0.476mL，15.166mmol)于乙醇(5mL)中的溶液在回流下加热12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.130g，37.1％)。
[2864] [步骤3]化合物11717
[2865]
[2866] 将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.130g，0.282mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.105mL，0.845mmol)及三乙胺(0.196mL，1.408mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在回流下加热6小时，并将其冷却至环境温度。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈橙色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.070g，47.7％)。
[2867] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.54-7.52(m,2H),7.43-7.24(m,6H),5.04(s,2H),3.77-3.76(m,2H),3.49-3.45(m,4H),3.18(m,2H),3.04(m,4H),2.84(m,2H),2.50(m,2H)；LRMS(ES)m/z 522.0(M++1)。
[2868] 实施例224：化合物11718，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2869] [步骤1]6-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2870]
[2871] 在70℃下，将6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，0.392mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.341mL，1.959mmol)及吗啉(0.102mL，1.175mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.080g，47.1％)。
[2872] [步骤2]N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺[2873]
[2874] 在90℃下，将6-(((3-吗啉代-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.080g，0.185mmol)及单水合肼(0.090mL，1.845mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，
0.069g，86.2％，白色固体)。
0.069g，86.2％，白色固体)。
[2875] [步骤3]化合物11718
[2876]
[2877] 在70℃下，将N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.231mmol)、三乙胺(0.161mL，1.153mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.692mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-吗啉代-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.041g，36.0％)。
[2878] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.24(m,1H),8.38-8.36(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.44-7.30(m,5H),5.17(s,2H),3.76-3.73(m,4H),3.33-3.29(m,2H),2.55-2.46(m,6H),
2.16-2.14(m,2H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
2.16-2.14(m,2H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
[2879] 实施例225：化合物11719，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2880] [步骤1]6-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯[2881]
[2882] 在70℃下，将6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.150g，0.392mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.341mL，1.959mmol)及3,3-二氟吡咯烷(0.126g，
1.175mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.049g，27.6％)。
1.175mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的6-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.049g，27.6％)。
[2883] [步骤2]3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2884]
[2885] 在90℃下，将6-(((3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.049g，0.108mmol)及单水合肼(0.053mL，1.080mmol)于乙醇(5mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，0.023g，46.9％，黄色固体)。
[2886] [步骤3]化合物11719
[2887]
[2888] 在70℃下，将3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.057g，0.126mmol)、三乙胺(0.088mL，0.628mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.377mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.019g，29.4％)。
[2889] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23-9.22(m,1H),8.38-8.36(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.44-7.27(m,5H),7.07(s,0.2H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.16(s,2H),3.31-3.28(m,2H),2.97-2.91(m,2H),2.79(brs,2H),2.66(brs,2H),2.35-2.25(m,2H),2.11-2.04(m,
2H)；LRMS(ES)m/z 514.3(M++1)。
2H)；LRMS(ES)m/z 514.3(M++1)。
[2890] 实施例226：化合物11721，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2891] [步骤1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[2892]
[2893] 在室温下，将6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.200g，0.459mmol)、吡咯烷(0.057mL，0.689mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.919mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.123g，57.0％)。
[2894] [步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2895]
[2896] 在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.123g，0.262mmol)及单水合肼(0.382mL，7.852mmol)混合于乙醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺，0.121g，98.4％，无色油状物)。
[2897] [步骤3]化合物11721
[2898]
[2899] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.130g，0.277mmol)及三乙胺(0.116mL，0.830mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.103mL，0.830mmol)混合，在70℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.056g，38.2％)。
[2900] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21-9.21(m,1H),8.36(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.52-7.50(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.05(s,0.25H),
6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.07(s,2H),3.30-3.26(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.65-
2.58(m,4H),2.14-2.02(m,2H),1.86-1.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.07(s,2H),3.30-3.26(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.65-
2.58(m,4H),2.14-2.02(m,2H),1.86-1.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
[2901] 实施例227：化合物11722，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2902] [步骤1]4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2903]
[2904] 在室温下，将3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(3.000g，10.484mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.522g，11.009mmol)、碘化钾(0.870g，5.242mmol)及碳酸钾(2.898g，20.969mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在50℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈黄色固体状的4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(4.500g，98.8％)。
[2905] [步骤2]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[2906]
[2907] 在室温下，将4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.461mmol)、吡咯烷(0.076mL，0.921mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.921mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，62.5％)。
[2908] [步骤3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺
[2909]
[2910] 在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，0.288mmol)及单水合肼(0.420mL，8.636mmol)混合于乙醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺，0.130g，96.3％，无色油状物)。
[2911] [步骤4]化合物11722
[2912]
[2913] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.130g，0.277mmol)及三乙胺(0.116mL，0.832mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.103mL，0.832mmol)混合，在70℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰胺(0.063g，43.0％)。
[2914] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-8.00(m,2H),7.43(d,2H,J＝8.4Hz),7.37(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.18-7.14(m,1H),7.07-7.03(m,1H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),4.90(s,2H),3.23-3.19(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.60-2.50(m,4H),2.13-2.02(m,2H),1.86-1.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529.3(M++1)。
[2915] 实施例228：化合物11723，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺
[2916] [步骤1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[2917]
[2918] 在室温下，将4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.461mmol)、吗啉(0.060mL，0.691mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.160mL，0.921mmol)混合于四氢呋喃(10mL)中，在80℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.031g，13.9％)
[2919] [步骤2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺[2920]
[2921] 在室温下，将4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-吗啉代丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.031g，0.064mmol)及单水合肼(0.093mL，1.918mmol)混合于乙醇(10mL)中，在70℃下搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺，0.030g，96.8％，无色油状物)。
[2922] [步骤3]化合物11723
[2923]
[2924] 在室温下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(0.030g，0.062mmol)及三乙胺(0.026mL，0.186mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.186mmol)混合，在70℃下搅拌2小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至20％)，得到呈黄色油状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(0.020g，59.3％)。
[2925] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.01(m,2H),7.44(d,2H,J＝8.4Hz),7.37(dd,1H,J＝6.4,2.6Hz),7.18-7.14(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.02(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),4.91(s,2H),3.83-3.62(m,4H),3.29-3.18(m,2H),2.62-2.40(m,6H),2.18-2.05(m,2H)；LRMS(ES)m/z 545.2(M++1)。
[2926] 实施例229：化合物11724，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2927] [步骤1](R)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2928]
[2929] 在80℃下，将(R)-4-(((3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙基)磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.219mmol)及单水合肼(0.106mL，2.186mmol)于乙醇(2mL)中的溶液搅拌18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用((R)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺，0.078g，82.1％，黄色油状物)。
[2930] [步骤2](R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺
[2931]
[2932] 在80℃下，将中的溶液(R)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.078g，0.180mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.359mmol)及三乙胺(0.050mL，0.359mmol)于四氢呋喃(2mL)搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将N-碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.058g，
63.0％)。
63.0％)。
[2933] [步骤3]化合物11724
[2934]
[2935] 在室温下，将(R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙酰基)肼基-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.058g，0.113mmol)、甲磺酰氯(0.026mL，0.339mmol)及三乙胺(0.032mL，0.226mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌0.5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。使两相混合物通过塑料滤板以移除固体残余物及水层，且收集的有机层在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色油状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺酰胺(0.008g，14.3％)。
[2936] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.5Hz),7.56(d,2H,J＝8.6Hz),7.43～7.26(m,5H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.30～5.16(m,1H),5.06(s,2H),3.14～3.02(m,2H),
2.91～2.83(m,1H),2.79～2.72(m,2H),2.63～2.57(m,1H),2.40～2.17(m,2H),2.15～+
2.00(m,4H)；LRMS(ES)m/z 495.3(M+1)。
2.91～2.83(m,1H),2.79～2.72(m,2H),2.63～2.57(m,1H),2.40～2.17(m,2H),2.15～+
2.00(m,4H)；LRMS(ES)m/z 495.3(M+1)。
[2937] 实施例230：化合物11725，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2938]
[2939] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.122g，0.578mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.150g，0.289mmol)、4-氟环己-1-酮(0.101g，0.866mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.101mL，0.578mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.047g，27.9％)。
1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.047g，27.9％)。
[2940] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.57-7.47(m,3.5H),7.44(m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2H),4.48(m,1H),3.28(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.1Hz),2.33(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.10-1.94(m,4H),1.77-1.57(m,4H),1.48-1.28(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583.2(M++1)。
[2941] 实施例231：化合物11726，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2942]
[2943] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.122g，0.578mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.150g，0.289mmol)、4-氟环己-1-酮(0.101g，0.866mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.101mL，0.578mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，21.4％)。
1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，21.4％)。
[2944] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.58-7.48(m,3.5H),7.46(m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2H),4.76(d,1H,J＝48.8Hz),3.28(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.1Hz),2.36(m,1H),2.29-2.15(m,2H),
2.11-2.03(d,2H,J＝11.4Hz),2.01-1.84(m,2H),1.66(qd,2H,J＝12.2,3.9Hz),1.60-1.40(m,6H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++1)。
2.11-2.03(d,2H,J＝11.4Hz),2.01-1.84(m,2H),1.66(qd,2H,J＝12.2,3.9Hz),1.60-1.40(m,6H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++1)。
[2945] 实施例232：化合物11727，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2946]
[2947] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.359mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.180mmol)、4-氟环己-1-酮(0.063g，0.539mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.032g，30.5％)。
[2948] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.72-7.65(m,1.25H),7.62(t,1H,J＝2.1Hz),7.56(s,0.5H),7.50(ddd,1H,J＝
8.0,2.2,1.1Hz),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.30(ddd,1H,J＝8.1,2.1,
1.1Hz),5.20(s,2H),4.49(m,1H),3.31(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.2Hz),2.33(m,1H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.11-1.97(m,4H),1.77-1.57(m,4H),1.46-1.29(m,4H)；LRMS(ES)m/z
584.3(M++1)。
8.0,2.2,1.1Hz),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.30(ddd,1H,J＝8.1,2.1,
1.1Hz),5.20(s,2H),4.49(m,1H),3.31(m,1H),2.91(d,2H,J＝11.2Hz),2.33(m,1H),2.19(t,2H,J＝11.4Hz),2.11-1.97(m,4H),1.77-1.57(m,4H),1.46-1.29(m,4H)；LRMS(ES)m/z
584.3(M++1)。
[2949] 实施例233：化合物11728，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺
[2950]
[2951] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.359mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.100g，0.180mmol)、4-氟环己-1-酮(0.063g，0.539mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝80％至100％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟环己基)哌啶-4-磺酰胺(0.033g，31.5％)。
[2952] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.3,0.9Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.74-7.67(m,1.25H),7.63(t,1H,J＝2.0Hz),7.56(s,0.5H),7.50(ddd,1H,J＝
8.1,2.2,1.2Hz),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.1,2.1,
1.1Hz),5.20(s,2H),4.76(d,1H,J＝48.9Hz),3.28(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.2Hz),2.36(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.60-
1.42(m,6H)；LRMS(ES)m/z 584.2(M++1)。
8.1,2.2,1.2Hz),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.1,2.1,
1.1Hz),5.20(s,2H),4.76(d,1H,J＝48.9Hz),3.28(m,1H),2.93(d,2H,J＝11.2Hz),2.36(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.60-
1.42(m,6H)；LRMS(ES)m/z 584.2(M++1)。
[2953] 实施例234：化合物11729，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[2954] [步骤1]5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[2955]
[2956] 在室温下，将5-胺基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.000g，8.536mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.661mL，8.536mmol)及三乙胺(1.428mL，10.243mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.220g，83.3％)。
[2957] [步骤2]5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[2958]
[2959] 在室温下，将5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.800g，2.561mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.763g，3.329mmol)、碘化钾(0.850g，5.122mmol)及碳酸钾(0.708g，5.122mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至60％)，得到呈白色固体状的5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.000g，84.8％)
[2960] [步骤3]5-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[2961]
[2962] 在室温下，将5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.000g，2.171mmol)于四氢呋喃(10mL)/乙醇(10mL)中的溶液与单水合肼(2.111mL，43.426mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(5-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯，0.914g，91.4％，白色固体)。
[2963] [步骤4]5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[2964]
[2965] 在50℃下，将5-(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.914g，1.985mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.987mL，7.938mmol)及三乙胺(1.383mL，9.923mmol)混合。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,
3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.963g，93.2％)。
40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,
3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.963g，93.2％)。
[2966] [步骤5]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐
[2967]
[2968] 在室温下，将5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.963g，1.850mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，4.625mL，18.500mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.835g，98.8％)。
[2969] [步骤6]化合物11729
[2970]
[2971] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.219mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)、三聚甲醛(0.016g，0.547mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至
5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.013g，27.3％)。
5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.013g，27.3％)。
[2972] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.67(s,0.25H),7.58-7.51(m,2.5H),7.41(s,0.25H),7.31(s,1H),7.24(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),
4.96(s,2H),3.81(s,2H),3.80(s,2H),3.12(s,3H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 435.3(M++
1)。
4.96(s,2H),3.81(s,2H),3.80(s,2H),3.12(s,3H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 435.3(M++
1)。
[2973] 实施例235：化合物11730，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[2974]
[2975] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.219mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)、丙酮(0.040mL，0.547mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.016g，31.6％)。
[2976] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝7.9Hz),7.66(s,0.25H),7.60-7.50(m,2.5H),7.41(s,0.25H),7.29(s,1H),7.26-7.15(m,2H),4.96(s,2H),3.78(s,4H),3.14(s,
3H),2.65(p,1H,J＝6.2Hz),1.05(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
3H),2.65(p,1H,J＝6.2Hz),1.05(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
[2977] 实施例236：化合物11731，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[2978]
[2979] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.219mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.039g，0.547mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，
0.219mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.027g，51.8％)。
0.219mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.027g，51.8％)。
[2980] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.2Hz),7.66(s,0.25H),7.59-7.51(m,2.5H),7.31(s,0.25H),7.26(s,1H),7.28-7.15(m,2H),4.96(s,2H),4.61(t,2H,J＝
6.6Hz),4.52(t,2H,J＝5.9Hz),3.93(p,1H,J＝6.1Hz),3.81(s,4H),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
6.6Hz),4.52(t,2H,J＝5.9Hz),3.93(p,1H,J＝6.1Hz),3.81(s,4H),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
[2981] 实施例237：化合物11732，N-(2-乙酰基异吲哚啉-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[2982]
[2983] 在室温下，用乙酰氯(0.023mL，0.328mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.109mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌
18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2-乙酰基异吲哚啉-
5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.038g，75.1％)。
18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2-乙酰基异吲哚啉-
5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.038g，75.1％)。
[2984] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝7.9Hz),7.66(s,0.25H),7.59-7.51(m,2.5H),7.47-7.36(m,1.25H),7.36-7.25(m,2H),4.98(s,2H),4.76(s,2H),4.55(d,2H,J＝
6.0Hz),3.14(s,3H),2.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
6.0Hz),3.14(s,3H),2.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
[2985] 实施例238：化合物11733，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[2986] [步骤1]5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[2987]
[2988] 在室温下，将5-(甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.420g，4.546mmol)、6-(溴甲基)烟酸甲酯(1.360g，5.909mmol)、碘化钾(1.509g，9.091mmol)及碳酸钾(1.256g，9.091mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝40％至70％)，得到呈褐色固体状的5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.826g，87.0％)。
[2989] [步骤2]5-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[2990]
[2991] 在室温下，将5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.826g，3.956mmol)于四氢呋喃(15mL)/乙醇(15mL)中的溶液与单水合肼(3.846mL，79.128mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(5-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯，1.757g，96.2％，米色固体)。
[2992] [步骤3]5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[2993]
[2994] 在50℃下，将5-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.757g，3.807mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(1.893mL，15.227mmol)及三乙胺(2.653mL，19.034mmol)混合。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝30％至70％)，得到呈白色固体状的5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.518g，76.5％)。
[2995] [步骤4]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐
[2996]
[2997] 在室温下，将5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺酰氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.518g，2.911mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，7.277mL，29.106mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐(1.320g，91.7％)。
[2998] [步骤5]化合物11733
[2999]
[3000] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.202mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)、三聚甲醛(0.015g，0.506mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-
2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.018g，40.9％)。
2-基)甲基)-N-(2-甲基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.018g，40.9％)。
[3001] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.75(d,1H,J＝8.3Hz),7.57(t,1H,J＝51.2Hz),7.36(s,1H),7.28(dd,1H,J＝8.1,1.9Hz),
7.20(d,1H,J＝8.0Hz),5.07(s,2H),3.78(s,2H),3.76(s,2H),3.16(s,3H),2.45(s,3H)；
LRMS(ES)m/z436.0(M++1)。
7.20(d,1H,J＝8.0Hz),5.07(s,2H),3.78(s,2H),3.76(s,2H),3.16(s,3H),2.45(s,3H)；
LRMS(ES)m/z436.0(M++1)。
[3002] 实施例239：化合物11734，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[3003]
[3004] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.202mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)、丙酮(0.037mL，0.506mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-
2-基)甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.039g，83.2％)。
2-基)甲基)-N-(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.039g，83.2％)。
[3005] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.40(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.74(d,1H,J＝8.3Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.35(s,1H),7.27(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),
7.20(d,1H,J＝8.1Hz),5.07(s,2H),3.80(s,2H),3.79(s,2H),3.16(s,3H),2.66(p,1H,J＝
6.2Hz),1.06(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 464.1(M++1)。
7.20(d,1H,J＝8.1Hz),5.07(s,2H),3.80(s,2H),3.79(s,2H),3.16(s,3H),2.66(p,1H,J＝
6.2Hz),1.06(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 464.1(M++1)。
[3006] 实施例240：化合物11735，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺
[3007]
[3008] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.043g，0.202mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.036g，0.506mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈褐色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺(0.012g，24.8％)。
[3009] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.75(d,1H,J＝8.3Hz),7.57(t,1H,J＝51.2Hz),7.38(s,1H),7.30(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),
7.23(d,1H,J＝8.0Hz),5.08(s,2H),4.62(t,2H,J＝6.5Hz),4.53(t,2H,J＝5.7Hz),3.94(p,1H,J＝6.1Hz),3.83(s,2H),3.82(s,2H),3.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
7.23(d,1H,J＝8.0Hz),5.08(s,2H),4.62(t,2H,J＝6.5Hz),4.53(t,2H,J＝5.7Hz),3.94(p,1H,J＝6.1Hz),3.83(s,2H),3.82(s,2H),3.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
[3010] 实施例241：化合物11736，N-(2-乙酰基异吲哚啉-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺
[3011]
[3012] 在室温下，用乙酰氯(0.022mL，0.303mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(异吲哚啉-5-基)甲磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.101mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(2-乙酰基异吲哚啉-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲磺酰胺(0.036g，76.8％)。
[3013] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.75(dd,1H,J＝8.3,3.2Hz),7.70(s,0.25H),7.57(s,0.5H),7.52-7.42(m,1.25H),7.39(td,1H,J＝8.0,2.1Hz),7.33(t,1H,J＝8.4Hz),5.10(s,2H),4.78(d,2H,J＝5.3Hz),4.56(d,2H,J＝5.2Hz),3.19(s,3H),2.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 464.3(M++1)。
[3014] 实施例242：化合物11737，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-苯基乙磺酰胺
[3015] [步骤1]4-(氯甲基)苯甲酰肼
[3016]
[3017] 在室温下，将4-(氯甲基)苯甲酰氯(7.200g，38.087mmol)及肼(11.954mL，380.872mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。藉由过滤收集沉淀并干燥，得到呈白色固体状的4-(氯甲基)苯甲酰肼(7.000g，
99.5％)。
99.5％)。
[3018] [步骤2]2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
[3019]
[3020] 在室温下，将4-(氯甲基)苯甲酰肼(7.300g，39.541mmol)、2,2-二氟乙酸酐(14.747mL，118.622mmol)及三乙胺(27.556mL，197.703mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(5.012g，51.8％)。
[3021] [步骤3]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺[3022]
[3023] 在室温下，将N-苯基乙烯磺酰胺(0.200g，1.092mmol)、2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.267g，1.092mmol)、碳酸钾(0.151g，1.092mmol)及碘化钾(0.018g，0.109mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.220g，51.5％)。
[3024] [步骤4]化合物11737
[3025]
[3026] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-甲基高哌嗪(0.035mL，0.281mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.088mL，0.511mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-苯基乙磺酰胺(0.016g，12.4％)。
[3027] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.54-7.52(m,2H),7.45-7.25(m,6H),5.04(s,2H),3.42-3.39(m,2H),2.94-2.90(m,2H),2.70-2.67(m,4H),2.57-2.56(m,4H),2.27(s,3H),1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.0(M++1)。
[3028] 实施例243：化合物11738，2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺
[3029]
[3030] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、氮杂环丁烷(0.026g，0.281mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.088mL，0.511mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时，且减压浓缩以移除溶剂。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙磺酰胺(0.045g，39.3％)。
[3031] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.54-7.52(m,2H),7.44-7.23(m,6H),5.03(s,2H),3.24-3.20(m,2H),3.13(t,4H,J＝6.9Hz),2.77-2.73(m,2H),2.00-1.93(m,2H)；LRMS(ES)m/z449.2(M++1)。
[3032] 实施例244：化合物11739，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺
[3033] [步骤1]N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺
[3034]
[3035] 在室温下，将噻唑-2-胺(0.500g，4.993mmol)、吡啶(0.603mL，7.490mmol)及甲磺酰氯(0.502mL，6.491mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺，0.390g，43.8％，黄色固体)。
[3036] [步骤2]4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3037]
[3038] 在室温下，将N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺(0.300g，1.683mmol)及碳酸钾(0.349g，2.525mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.240g，
1.852mmol)及碘化钾(0.140g，0.842mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，38.2％)。
1.852mmol)及碘化钾(0.140g，0.842mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至20％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，38.2％)。
[3039] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺
[3040]
[3041] 在90℃下，将4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.643mmol)及单水合肼(0.313mL，6.434mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺，
0.130g，61.9％，白色固体)。
标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺，
0.130g，61.9％，白色固体)。
[3042] [步骤4]化合物11739
[3043]
[3044] 在70℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺(0.130g，0.398mmol)、三乙胺(0.278mL，1.991mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.149mL，1.195mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺(0.059g，38.3％)。
[3045] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H,J＝8.4Hz),7.67(d,2H,J＝8.5Hz),7.51(d,1H,J＝3.6Hz),7.06(d,1H,J＝3.6Hz),7.05(s,0.3H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.3H),5.28(s,2H),3.11(s,3H)；LRMS(ES)m/z387.2(M++1)。
[3046] 实施例245：化合物11740，N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺
[3047] [步骤1]N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲磺酰胺
[3048]
[3049] 在室温下，将苯并[d]噻唑-2-胺(0.500g，3.329mmol)、吡啶(0.402mL，4.993mmol)及甲磺酰氯(0.335mL，4.328mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌5小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲磺酰胺，0.390g，51.3％，黄色固体)。
[3050] [步骤2]4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3051]
[3052] 在室温下，将N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲磺酰胺(0.250g，1.095mmol)及碳酸钾(0.227g，1.643mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.276g，1.205mmol)及碘化钾(0.091g，0.548mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.190g，46.1％)。
[3053] [步骤3]N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[3054]
[3055] 在90℃下，将4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.190g，0.505mmol)及单水合肼(0.245mL，5.047mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺，0.090g，47.4％，黄色固体)。
[3056] [步骤4]化合物11740
[3057]
[3058] 在70℃下，将N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.090g，0.239mmol)、三乙胺(0.167mL，1.195mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.089mL，
0.717mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.039g，37.4％)。
0.717mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)甲磺酰胺(0.039g，37.4％)。
[3059] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,2H,J＝6.8Hz),7.86-7.84(m,1H),7.76(d,3H,J＝7.3Hz),7.48-7.46(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.04(s,0.2H),6.92(s,0.4H),6.79(s,+
0.2H),5.45(s,2H),3.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 437.2(M+1)。
0.2H),5.45(s,2H),3.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 437.2(M+1)。
[3060] 实施例246：化合物11741，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺
[3061] [步骤1]N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺
[3062]
[3063] 在室温下，将噁唑-2-胺(0.300g，3.568mmol)、甲磺酰氯(0.304mL，3.925mmol)及三乙胺(0.746mL，5.352mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.150g，25.9％)。
[3064] [步骤2]4-((N-(噁唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3065]
[3066] 在室温下，将N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.200g，1.233mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.339g，1.480mmol)、碳酸钾(0.205g，1.480mmol)及碘化钾(0.102g，0.617mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的4-((N-(噁唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.106g，27.7％)。
[3067] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺
[3068]
[3069] 在80℃下，将4-((N-(噁唑-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.106g，0.342mmol)及单水合肼(0.166mL，3.416mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.075g，70.8％)。
[3070] [步骤4]化合物11741
[3071]
[3072] 在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.075g，0.242mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.725mmol)及三乙胺(0.101mL，0.725mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(噁唑-2-基)甲磺酰胺(0.034g，38.0％)。
[3073] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,2H,J＝8.1Hz),7.74(s,1H),7.64(d,2H,J＝8.0Hz),7.10(s,1H),7.23(t,1H,J＝51.8Hz),5.13(s,2H),3.38(s,3H)；LRMS(ES)m/z
371.2(M++1)。
371.2(M++1)。
[3074] 实施例247：化合物11742，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[3075] [步骤1]N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[3076]
[3077] 在室温下，将1-异丙基-1H-吲唑-6-胺(0.300g，1.712mmol)、甲磺酰氯(0.146mL，1.883mmol)及三乙胺(0.358mL，2.568mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈橙色固体状的N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.407g，93.8％)。
[3078] [步骤2]4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[3079]
[3080] 在室温下，将N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.200g，0.790mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.217g，0.947mmol)、碳酸钾(0.131g，0.947mmol)及碘化钾(0.066g，0.395mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.251g，
79.3％)。
79.3％)。
[3081] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[3082]
[3083] 在80℃下，将4-((N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.251g，0.625mmol)及单水合肼(0.304mL，6.252mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.242g，96.6％)。
[3084] [步骤4]化合物11742
[3085]
[3086] 在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.080g，0.199mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.598mmol)及三乙胺(0.083mL，0.598mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.075g，82.0％)。
[3087] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.99(s,1H),7.73(d,1H,J＝8.6Hz),7.62(s,1H),7.58(d,2H,J＝8.2Hz),7.19(t,1H,J＝51.7Hz),7.22(dd,1H,J＝8.7,
1.3Hz),4.93～4.87(m,1H),3.33(s,3H),1.50(d,6H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 462.2(M++
1)。
1.3Hz),4.93～4.87(m,1H),3.33(s,3H),1.50(d,6H,J＝6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 462.2(M++
1)。
[3088] 实施例248：化合物11743，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[3089] [步骤1]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[3090]
[3091] 在室温下，将1-乙基-1H-吲唑-6-胺(0.350g，2.171mmol)、甲磺酰氯(0.185mL，2.388mmol)及三乙胺(0.454mL，3.257mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈粉红色固体状的N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.508g，97.7％)。
[3092] [步骤2]4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3093]
[3094] 在室温下，将N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.200g，0.836mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，1.003mmol)、碳酸钾(0.139g，1.003mmol)及碘化钾(0.069g，0.418mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈乳白色固体状的4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.223g，
68.9％)。
68.9％)。
[3095] [步骤3]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[3096]
[3097] 在80℃下，将4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.223g，0.576mmol)及单水合肼(0.280mL，5.756mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.205g，91.8％)。
[3098] [步骤4]化合物11743
[3099]
[3100] 在80℃下，将N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.080g，0.206mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.619mmol)及三乙胺(0.086mL，0.619mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(0.054g，58.9％)。
[3101] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.3Hz),7.92(s,1H),7.74(d,1H,J＝8.6Hz),7.63(s,1H),7.59(d,2H,J＝8.2Hz),7.19(t,1H,J＝51.7Hz),7.23(dd,1H,J＝8.6,
1.7Hz),5.10(s,2H),4.42(q,2H,J＝7.2Hz),3.13(s,3H),1.41(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 448.2(M++1)。
1.7Hz),5.10(s,2H),4.42(q,2H,J＝7.2Hz),3.13(s,3H),1.41(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 448.2(M++1)。
[3102] 实施例249：化合物11744，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺
[3103] [步骤1]N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺
[3104]
[3105] 在室温下，将2-异丙基苯并[d]噻唑-6-胺(0.250g，1.300mmol)、甲磺酰氯(0.111mL，1.430mmol)及三乙胺(0.272mL，1.950mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈橙色固体状的N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.307g，87.2％)。
[3106] [步骤2]4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[3107]
[3108] 在室温下，将N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.300g，1.110mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，1.332mmol)、碳酸钾(0.184g，1.332mmol)及碘化钾(0.092g，0.555mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈粉红色固体状的4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
(0.415g，89.3％)。
(0.415g，89.3％)。
[3109] [步骤3]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺[3110]
[3111] 在80℃下，将4-((N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.415g，0.992mmol)及单水合肼(0.482mL，9.916mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈橙色固体状的N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.307g，74.0％)。
[3112] [步骤4]化合物11744
[3113]
[3114] 在80℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.080g，0.191mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.071mL，0.573mmol)及三乙胺(0.080mL，0.573mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈乳白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-异丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.057g，62.3％)。
[3115] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,1H,J＝1.8Hz),7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.86(d,1H,J＝8.7Hz),7.57～7.53(m,3H),7.19(t,1H,J＝51.7Hz),5.07(s,2H),3.43～3.36(m,
1H),3.12(s,3H),1.43(d,6H,J＝6.9Hz)；LRMS(ES)m/z 479.3(M++1)。
1H),3.12(s,3H),1.43(d,6H,J＝6.9Hz)；LRMS(ES)m/z 479.3(M++1)。
[3116] 实施例250：化合物11745,N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺
[3117] [步骤1]N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺[3118]
[3119] 在室温下，将5-胺基-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.350g，1.975mmol)、甲磺酰氯(0.168mL，2.173mmol)及三乙胺(0.413mL，2.963mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈粉红色固体状的N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺(0.432g，85.6％)。
[3120] [步骤2]4-((N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3121]
[3122] 在室温下，将N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺(0.200g，0.783mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.215g，0.940mmol)、碳酸钾(0.130g，0.940mmol)及碘化钾(0.065g，0.392mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.291g，92.1％)。
[3123] [步骤3]N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺
[3124]
[3125] 在80℃下，将4-((N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.291g，0.721mmol)及单水合肼(0.351mL，7.213mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈黄色固体状的N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.188g，64.5％)。
[3126] [步骤4]化合物11745
[3127]
[3128] 在80℃下，将N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.080g，0.198mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.595mmol)及三乙胺(0.083mL，0.595mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺酰胺(0.083g，90.6％)。
[3129] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.55(d,2H,J＝8.4Hz),7.20(t,1H,J＝51.7Hz),7.19～7.15(m,2H),7.06(d,1H,J＝8.3Hz),5.01(s,2H),3.35(s,3H),3.33(s,3H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z464.2(M++1)。
[3130] 实施例251：化合物11746，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺
[3131] [步骤1]N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺
[3132]
[3133] 在室温下，将1,3-二甲基-1H-吲唑-5-胺(0.250g，1.551mmol)、甲磺酰氯(0.132mL，1.706mmol)及三乙胺(0.324mL，2.326mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺(0.220g，59.3％)。
[3134] [步骤2]4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯[3135]
[3136] 在室温下，将N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺(0.250g，1.045mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.287g，1.254mmol)、碳酸钾(0.173g，1.254mmol)及碘化钾(0.087g，0.522mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.341g，
84.2％)。
84.2％)。
[3137] [步骤3]N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺[3138]
[3139] 在80℃下，将4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.341g，0.880mmol)及单水合肼(0.428mL，8.801mmol)于乙醇(3mL)中的溶液搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用碳酸氢钠(5mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀并干燥，得到呈白色固体状的N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.280g，82.0％)。
[3140] [步骤4]化合物11746
[3141]
[3142] 在80℃下，将N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)甲磺酰胺(0.080g，0.206mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.619mmol)及三乙胺(0.086mL，0.619mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液搅拌0.5小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺(0.078g，84.5％)。
[3143] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,2H,J＝8.2Hz),7.75(s,1H),7.54(d,2H,J＝8.2Hz),7.42～7.37(m,2H),7.19(t,1H,J＝51.7Hz),5.04(s,2H),3.93(s,3H),3.10(s,
3H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 448.3(M++1)。
3H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 448.3(M++1)。
[3144] 实施例252：化合物11747，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺
[3145] [步骤1]N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺
[3146]
[3147] 在室温下，将2,3-二氢-1H-茚-5-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶(0.605mL，7.508mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.320mL，4.129mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至80％)，得到呈黄色固体状的N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺(0.660g，83.2％)。
[3148] [步骤2]化合物11747
[3149]
[3150] 在室温下，将N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺(0.200g，0.947mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.320g，1.041mmol)、碳酸钾(0.262g，1.893mmol)及碘化钾(0.047g，0.284mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中且接着在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺(0.240g，58.0％)。
12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲磺酰胺(0.240g，58.0％)。
[3151] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.84(m,1H),7.73-7.66(m,2H),7.17-7.15(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.03(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),4.98(s,2H),2.99(s,
3H),2.88-2.83(m,4H),2.11-1.02(m,2H)；LRMS(ES)m/z 438.1(M++1)。
3H),2.88-2.83(m,4H),2.11-1.02(m,2H)；LRMS(ES)m/z 438.1(M++1)。
[3152] 实施例253：化合物11748，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
[3153] [步骤1](R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
[3154]
[3155] 在室温下，将(R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶(0.605mL，7.508mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.320mL，4.129mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(2,
3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.407g，51.3％)。
3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.407g，51.3％)。
[3156] [步骤2]化合物11748
[3157]
[3158] 在室温下，将(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.200g，0.947mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.320g，1.041mmol)、碳酸钾(0.262g，1.893mmol)及碘化钾(0.047g，0.284mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中且接着在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.017g，4.1％)。
[3159] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.81(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.57(dd,1H,J＝10.2,1.6Hz),7.21-7.14(m,3H),7.07-7.04(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),5.62-5.58(m,1H),4.43-4.29(m,2H),3.05(s,3H),2.98-2.81(m,2H),2.54-
2.45(m,1H),2.06-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.3(M++1)。
2.45(m,1H),2.06-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.3(M++1)。
[3160] 实施例254：化合物11749，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
[3161] [步骤1](S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺
[3162]
[3163] 在室温下，将(S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶(0.605mL，7.508mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液与甲磺酰氯(0.320mL，4.129mmol)混合。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。接着，将1M盐酸水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(2,
3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.542g，68.3％)。
3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.542g，68.3％)。
[3164] [步骤2]化合物11749
[3165]
[3166] 在室温下，将(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.200g，0.947mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.320g，1.041mmol)、碳酸钾(0.262g，1.893mmol)及碘化钾(0.047g，0.284mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中且接着在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲磺酰胺(0.011g，2.7％)。
[3167] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.81(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.16-7.15(m,1H),7.07-7.04(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),
6.77(s,0.25H),5.62-5.59(m,1H),4.43-4.29(m,2H),3.05(s,3H),2.98-2.81(m,2H),
2.54-2.45(m,1H),2.06-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.2(M++1)。
6.77(s,0.25H),5.62-5.59(m,1H),4.43-4.29(m,2H),3.05(s,3H),2.98-2.81(m,2H),
2.54-2.45(m,1H),2.06-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.2(M++1)。
[3168] 实施例255：化合物11750，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺
[3169] [步骤1]2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
[3170]
[3171] 在室温下，将2-胺基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.500g，1.958mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.354g，2.154mmol)及乙酸(0.135mL，2.350mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.830g，3.916mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.350g，44.3％)。
对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.350g，44.3％)。
[3172] [步骤2]2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
[3173]
[3174] 在50℃下，将2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.170g，0.421mmol)、TEA(0.056g，0.548mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.005g，0.042mmol)及甲磺酰氯(0.039mL，0.506mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.110g，54.2％)。
[3175] [步骤3]4-((N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[3176]
[3177] 在室温下，将2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺酰氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.110g，0.228mmol)及氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，
0.114mL，0.457mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-((N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.089g，93.2％，白色固体)。
0.114mL，0.457mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌5小时，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(4-((N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，0.089g，93.2％，白色固体)。
[3178] [步骤4]4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3179]
[3180] 在室温下，将4-((N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.089g，0.213mmol)、三聚甲醛(0.013g，0.426mmol)及乙酸(0.015mL，0.256mmol)于(10mL)中的溶液搅拌30分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.426mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物12小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈黄色固体状的4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，86.7％)。
[3181] [步骤5]N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺
[3182]
[3183] 在90℃下，将4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.035g，0.088mmol)及单水合肼(0.043mL，0.885mmol)于乙醇(10mL)中的溶液搅拌12小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺，0.021g，60.0％，白色固体)。
[3184] [步骤6]化合物11750
[3185]
[3186] 在70℃下，将N-(4-(肼基羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.038g，0.096mmol)、TEA(0.049g，0.480mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.050g，0.288mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌12小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至40％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.010g，22.8％)。
[3187] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,2H,J＝6.7Hz),7.63(d,2H,J＝8.5Hz),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.3H),5.19(s,2H),3.54(s,2H),3.09(s,3H),2.84-2.78(m,
4H),2.49(s,3H)；LRMS(ES)m/z456.3(M++1)。
4H),2.49(s,3H)；LRMS(ES)m/z456.3(M++1)。
[3188] 实施例256：化合物11751，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3189]
[3190] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(吗啉-4-基)-2-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.109g，0.511mmol)及N-,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.015g，9.7％)。
[3191] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.3Hz),7.36-7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),5.00(s,2H),3.77-3.66(m,6H),3.69-3.59(m,2H),3.58-3.51(m,4H),3.36-3.31(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.87-2.82(m,6H))；LRMS(ES)m/z 605.2(M++
1)。
1)。
[3192] 实施例257：化合物11752，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3193]
[3194] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、高吗啉盐酸盐(0.070g，0.511mmol)及N-,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.017g，13.5％)。
[3195] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(m,2H),7.47(d,2H,J＝8.4Hz),7.38-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.84-3.71(m,4H),3.40-3.31(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.86-2.75(m,4H),2.00-1.97(m,2H)；LRMS(ES)m/z 493.1(M++1)。
[3196] 实施例258：化合物11753，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3197]
[3198] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(-)3-氟吡咯烷盐酸盐(0.064g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.089g，72.5％)。
[3199] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.98-7.97(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.5Hz),7.34-7.23(m,5H),6.90(t,1H,J＝51.7Hz),5.23(m,1H),4.99(s,2H),3.32-3.30(m,2H),3.07-2.95(m,
4H),2.70-2.63(m,1H),2.42-2.41(m,1H),2.23-2.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 481.3(M++1)。
4H),2.70-2.63(m,1H),2.42-2.41(m,1H),2.23-2.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 481.3(M++1)。
[3200] 实施例259：化合物11754，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3201] [步骤1]化合物11754
[3202]
[3203] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷二盐酸盐(0.096g，0.511mmol)及N-,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.082g，63.5％)。
[3204] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.5Hz),7.44(d,2H,J＝8.5Hz),7.33-7.24(m,5H),6.90(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.28(t,2H,J＝7.5Hz),3.05-2.98(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.78-2.59(m,2H),2.47(m,1H),2.27(s,6H),2.06-1.98(m,1H),1.79(m,
1H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
1H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
[3205] 实施例260：化合物11755，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3206]
[3207] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-(-)-3-二甲基氨基吡咯烷二盐酸盐(0.096g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.120g，92.9％)。
[3208] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.07-7.01(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.28(t,2H,J＝7.4Hz),3.05-3.00(m,2H),2.98-2.84(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.29(s,6H),2.08-1.99(m,1H),1.85-1.77(m,1H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
[3209] 实施例261：化合物11756，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(异吲哚啉-2-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3210]
[3211] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、异吲哚啉(0.061g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(异吲哚啉-2-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，24.5％)。
[3212] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.5Hz),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.35-7.24(m,5H),),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.01(s,2H),4.11(s,4H),3.51-3.46(dd,1H,J＝9.1,5.7Hz),3.37-3.32(m,1H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
[3213] 实施例262：化合物11757，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3214]
[3215] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-乙基哌嗪(0.061g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，24.5％)。
[3216] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.35-7.28(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.30-3.28(m,2H),2.98-2.96(m,2H),2.66-2.57(m,10H),1.19(t,3H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 506.1(M++1)。
[3217] 实施例263：化合物11758，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3218]
[3219] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.074g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，29.2％)。
[3220] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.01-8.00(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.5Hz),7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.55(t,3H,J＝5.5Hz),3.36(s,3H),3.29-3.27(m,2H),2.94-2.93(m,2H),2.65-2.60(m,10H)；LRMS(ES)m/z 536.4(M++1)。
[3221] 实施例264：化合物11759，2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3222]
[3223] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、N-乙酰基高哌嗪(0.073g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，23.5％)。
[3224] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.04-8.00(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.3Hz),7.36-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.68-3.66(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.56-3.51(m,2H),3.36-3.33(m,1H),3.32-3.27(m,1H),3.13-3.07(m,2H),2.79-2.66(m,4H),2.11-
2.09(m,3H),1.97(m,1H),1.88-1.87(m,1H)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
2.09(m,3H),1.97(m,1H),1.88-1.87(m,1H)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
[3225] 实施例265：化合物11760，2-(4-苯甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3226]
[3227] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-苯甲基高哌嗪(0.097g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.032g，21.5％)。
[3228] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-7.98(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.38-7.28(m,10H),),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.82(s,2H),3.30-3.28(m,2H),3.13-3.11(m,2H),2.85-2.80(m,8H),1.96(m,2H)；LRMS(ES)m/z 582.4(M++1)。
[3229] 实施例266：化合物11761，2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3230]
[3231] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(环丙基羰基)哌嗪(0.079g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.034g，24.4％)。
[3232] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-8.02(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.33-7.275(m,3H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.77(m,2H),3.73-3.71(m,2H),
3.40-3.35(t,2H,J＝7.2Hz),3.01-2.99(m,2H),2.63-2.55(m,4H),1.75-1.71(tt,1H,J＝
8.0,4.7Hz),1.01-0.99(m,2H),0.81(m,2H)；LRMS(ES)m/z 546.0(M++1)。
3.40-3.35(t,2H,J＝7.2Hz),3.01-2.99(m,2H),2.63-2.55(m,4H),1.75-1.71(tt,1H,J＝
8.0,4.7Hz),1.01-0.99(m,2H),0.81(m,2H)；LRMS(ES)m/z 546.0(M++1)。
[3233] 实施例267：化合物11762，2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3234]
[3235] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-苯甲基哌啶(0.090g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.042g，29.0％)。
[3236] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.06-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.5Hz),7.36-7.14(m,10H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.30-3.28(m,2H),2.90-2.88(m,4H),2.58-
2.57(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.71-1.69(m,2H),1.57-1.56(m,1H),1.34-1.32(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 567.0(M++1)。
2.57(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.71-1.69(m,2H),1.57-1.56(m,1H),1.34-1.32(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 567.0(M++1)。
[3237] 实施例268：化合物11763，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3238]
[3239] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-吗啉代哌啶(0.087g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.110g，76.7％)。
[3240] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.01-8.00(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.5Hz),7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(d,2H),3.75(t,4H,J＝4.6Hz),3.29-3.27(m,2H),2.97-
2.95(dt,2H,J＝11.3,3.4Hz),2.90-2.88(m,2H),2.58(t,4H,J＝4.7Hz),2.23-2.22(m,
1H),2.10-2.07(td,1H,J＝11.8,2.3Hz),1.90-1.86(dt,1H,J＝12.8,3.0Hz),1.61-1.55(td,1H,J＝12.1,3.7Hz)；LRMS(ES)m/z 562.1(M++1)。
2.95(dt,2H,J＝11.3,3.4Hz),2.90-2.88(m,2H),2.58(t,4H,J＝4.7Hz),2.23-2.22(m,
1H),2.10-2.07(td,1H,J＝11.8,2.3Hz),1.90-1.86(dt,1H,J＝12.8,3.0Hz),1.61-1.55(td,1H,J＝12.1,3.7Hz)；LRMS(ES)m/z 562.1(M++1)。
[3241] 实施例269：化合物11764，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3242]
[3243] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶(0.085g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.115g，80.6％)。
[3244] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-8.00(m,2H),7.46-7.45(m,2H),7.34-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.33-3.31(m,2H),2.96-2.93(m,5H),2.38(s,3H),
2.29-2.27(m,2H),2.15-2.13(m,2H),1.98-1.93(m,2H)；LRMS(ES)m/z 559.3(M++1)。
2.29-2.27(m,2H),2.15-2.13(m,2H),1.98-1.93(m,2H)；LRMS(ES)m/z 559.3(M++1)。
[3245] 实施例270：化合物11765，2-(苯甲基(乙基)氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3246]
[3247] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、N-乙基苯甲基胺(0.069g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(苯甲基(乙基)氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.018g，13.4％)。
[3248] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.04-7.93(m,2H),7.45-7.24(m,10H),7.34-7.21(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.82(s,2H),3.64(s,2H),3.26(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.64-
2.59(m,2H),1.13(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 527.4(M++1)。
2.59(m,2H),1.13(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 527.4(M++1)。
[3249] 实施例271：化合物11766，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[3250]
[3251] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-苯基哌嗪(0.083g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.021g，14.8％)。
[3252] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.05-7.97(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.38-7.28(m,8H),7.00-6.88(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.01(s,2H),3.47(m,2H),3.32-3.25(m,4H),
3.09-3.05(m,2H),2.91-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 555.1(M++1)。
3.09-3.05(m,2H),2.91-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 555.1(M++1)。
[3253] 实施例272：化合物11767，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[3254]
[3255] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-吡啶基)哌嗪(0.083g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.025g，17.6％)。
[3256] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.16(m,1H),8.04-7.97(m,2H),7.51(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.41-7.25(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),6.70-6.68(m,2H),5.01(s,2H),
3.67(t,4H,J＝5.0Hz),3.44(t,2H,J＝7.4Hz),3.04(dd,2H,J＝8.8,6.1Hz),2.27-2.67(m,
4H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
3.67(t,4H,J＝5.0Hz),3.44(t,2H,J＝7.4Hz),3.04(dd,2H,J＝8.8,6.1Hz),2.27-2.67(m,
4H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
[3257] 实施例273：化合物11768，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[3258]
[3259] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(0.083g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.023g，16.2％)。
[3260] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.26(m,2H),8.04-8.02(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.38-7.28(m,5H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),6.78-6.73(m,2H),4.98(s,2H),3.46(t,4H,J＝
5.1Hz),3.35-3.31(m,2H),2.99-2.96(m,2H),2.71-2.63(m,4H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++
1)。
5.1Hz),3.35-3.31(m,2H),2.99-2.96(m,2H),2.71-2.63(m,4H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++
1)。
[3261] 实施例274：化合物11769，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3262]
[3263] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(0.129g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.110g，75.3％)。
[3264] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-7.97(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.98-6.93(m,2H),6.91-6.85(m,3H),5.00(s,2H),3.36-3.34(m,2H),3.16-3.15(m,4H),
3.01-2.99(m,2H),2.69-2.68(m,4H)；LRMS(ES)m/z 572.1(M++1)。
3.01-2.99(m,2H),2.69-2.68(m,4H)；LRMS(ES)m/z 572.1(M++1)。
[3265] 实施例275：化合物11770，2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3266]
[3267] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.118g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.087g，54.8％)。
[3268] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.36-7.25(m,6H),6.99(s,1H),6.92(t,1H,J＝51.7Hz),6.75-6.74(dd,2H,J＝8.9,2.9Hz),4.99(s,2H),
3.39-3.37(t,2H,J＝7.3Hz),3.23-3.22(t,4H,J＝5.0Hz),3.02-3.00(m,2H),2.69-2.65(t,2H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 622.3(M++1)。
3.39-3.37(t,2H,J＝7.3Hz),3.23-3.22(t,4H,J＝5.0Hz),3.02-3.00(m,2H),2.69-2.65(t,2H,J＝4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 622.3(M++1)。
[3269] 实施例276：化合物11771，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3270]
[3271] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-苯基乙基)哌嗪(0.097g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.100g，67.3％)。
[3272] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.01-7.98(m,2H),7.47-7.43(d,2H,J＝8.4Hz),7.37-7.21(m,10H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),3.32-3.30(m,2H),2.97-2.95(m,2H),
2.86-2.83(m,2H),2.67-2.61(m,10H)；LRMS(ES)m/z 582.4(M++1)。
2.86-2.83(m,2H),2.67-2.61(m,10H)；LRMS(ES)m/z 582.4(M++1)。
[3273] 实施例277：化合物11772，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[3274]
[3275] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-吡啶-4-基-乙基)哌嗪(0.098g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.110g，73.9％)。
[3276] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.49-8.45(m,2H),8.01-7.99(m,2H),7.44(d,2H,J＝8.4Hz),7.33-7.26(m,5H),7.15-7.14(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.96(s,2H),3.30-
3.28(m,2H),2.94-2.92(m,2H),2.83-2.81(dd,2H,J＝9.5,6.4Hz),2.67-2.58(m,10H)；
LRMS(ES)m/z583.1(M++1)。
3.28(m,2H),2.94-2.92(m,2H),2.83-2.81(dd,2H,J＝9.5,6.4Hz),2.67-2.58(m,10H)；
LRMS(ES)m/z583.1(M++1)。
[3277] 实施例278：化合物11773,2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3278]
[3279] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、反-1-肉桂基哌嗪(0.103g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.120g，79.1％)。
[3280] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-7.97(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.33-7.30(s,3H),7.36-7.21(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),6.57-6.52(dd,1H,J＝15.9,
1.5Hz),6.31-6.24(dt,1H,J＝15.9,6.8Hz),4.97(s,2H),3.31-3.29(m,2H),3.20-3.19(dd,2H,J＝6.9,1.4Hz),2.95-2.93(m,2H),2.58(m,8H)；LRMS(ES)m/z 594.2(M++1)。
1.5Hz),6.31-6.24(dt,1H,J＝15.9,6.8Hz),4.97(s,2H),3.31-3.29(m,2H),3.20-3.19(dd,2H,J＝6.9,1.4Hz),2.95-2.93(m,2H),2.58(m,8H)；LRMS(ES)m/z 594.2(M++1)。
[3281] 实施例279：化合物11774，N-(苯并[d]噁唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[3282] [步骤1]N-(苯并[d]噁唑-6-基)甲磺酰胺
[3283]
[3284] 在室温下，将苯并[d]噁唑-6-胺(0.500g，3.727mmol)、甲磺酰氯(0.317mL，4.100mmol)及三乙胺(0.779mL，5.591mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈紫色固体状的N-(苯并[d]噁唑-6-基)甲磺酰胺(0.351g，44.4％)。
[3285] [步骤2]化合物11774
[3286]
[3287] 在室温下，将N-(苯并[d]噁唑-6-基)甲磺酰胺(0.030g，0.141mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.052g，0.170mmol)、碳酸钾(0.039g，0.283mmol)及碘化钾(0.012g，0.071mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(苯并[d]噁唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,
4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.040g，64.5％)。
4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.040g，64.5％)。
[3288] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.86～7.69(m,5H),7.51(dd,1H,J＝8.5,1.9Hz),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.14(s,2H),3.13(s,3H)；LRMS(ES)m/z 439.2(M++1)。
[3289] 实施例280：化合物11775，N-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺
[3290] [步骤1]N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺
[3291]
[3292] 在室温下，将苯并[d]噻唑-6-胺(0.500g，3.329mmol)、甲磺酰氯(0.283mL，3.662mmol)及三乙胺(0.696mL，4.993mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈紫罗兰色固体状的N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.320g，42.1％)。
[3293] [步骤2]化合物11775
[3294]
[3295] 在室温下，将N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲磺酰胺(0.020g，0.088mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.032g，0.105mmol)、碳酸钾(0.024g，0.175mmol)及碘化钾(0.007g，0.044mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,
4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.021g，52.7％)。
4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲磺酰胺(0.021g，52.7％)。
[3296] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.18(d,1H,J＝1.9Hz),8.04(d,1H,J＝8.7Hz),7.84(dd,1H,J＝8.0,1.1Hz),7.74～7.70(m,2H),7.63(dd,1H,J＝8.7,2.0Hz),
7.20(t,1H,J＝51.6Hz),5.16(s,2H),3.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 445.2(M++1)。
7.20(t,1H,J＝51.6Hz),5.16(s,2H),3.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 445.2(M++1)。
[3297] 实施例281：化合物11776，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺
[3298] [步骤1]N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺
[3299]
[3300] 在室温下，将1,3,4-噻二唑-2-胺(0.300g，2.966mmol)、甲磺酰氯(0.253mL，3.263mmol)及三乙胺(0.620mL，4.450mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈白色固体状的N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺(0.382g，71.8％)。
[3301] [步骤2]化合物11776
[3302]
[3303] 在室温下，将N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺(0.030g，0.167mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.062g，0.201mmol)、碳酸钾(0.046g，0.335mmol)及碘化钾(0.014g，0.084mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，4g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至50％)，得到呈黄色油状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲磺酰胺(0.027g，39.3％)。
[3304] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.00～7.99(m,2H),7.62～7.57(m,1H),7.24(t,1H,J＝51.7Hz),5.55(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 406.1(M++1)。
[3305] 实施例282：化合物11777，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[3306] [步骤1]3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3307]
[3308] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.620g，2.927mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.760g，1.463mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.752g，4.390mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.510mL，
2.927mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,
4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.795g，
85.1％)。
2.927mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,
4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.795g，
85.1％)。
[3309] [步骤2]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
[3310]
[3311] 在室温下，将3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.795g，1.246mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液与氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，3.115mL，12.458mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.752g，98.8％)。
[3312] [步骤3]化合物11777
[3313]
[3314] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)、乙醛(0.023mL，0.409mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈米色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-
2-基)苯甲基)-1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.021g，45.3％)。
2-基)苯甲基)-1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.021g，45.3％)。
[3315] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55(t,1H,J＝2.0Hz),7.54(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(m,1H),7.41(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2H),3.65-3.55(m,2H),3.34(m,1H),3.09(s,2H),2.97(q,
1H,J＝6.6Hz),2.82(d,2H,J＝11.0Hz),2.70-2.61(m,2H),2.07(d,2H,J＝12.2Hz),1.91-
1.81(m,2H),1.74-1.61(m,2H),0.97-0.90(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 566.1(M++1)。
1H,J＝6.6Hz),2.82(d,2H,J＝11.0Hz),2.70-2.61(m,2H),2.07(d,2H,J＝12.2Hz),1.91-
1.81(m,2H),1.74-1.61(m,2H),0.97-0.90(t,3H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 566.1(M++1)。
[3316] 实施例283：化合物11778，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[3317]
[3318] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)、丙酮(0.030mL，0.409mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-
2-基)苯甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g，54.8％)。
2-基)苯甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.026g，54.8％)。
[3319] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(ddd,1H,J＝8.0,2.2,1.2Hz),7.41(s,
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.1,1.2Hz),5.11(s,2H),3.43(s,
2H),3.10(m,1H),2.93-2.73(m,5H),2.34(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.78(m,2H),
1.67(qd,2H,J＝11.9,3.7Hz),0.86(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 580.1(M++1)。
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.1,1.2Hz),5.11(s,2H),3.43(s,
2H),3.10(m,1H),2.93-2.73(m,5H),2.34(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.78(m,2H),
1.67(qd,2H,J＝11.9,3.7Hz),0.86(d,6H,J＝6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 580.1(M++1)。
[3320] 实施例284：化合物11779，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺
[3321]
[3322] 在室温下，用乙酰氯(0.017mL，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.057mL，0.327mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.030g，63.2％)。
1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.030g，63.2％)。
[3323] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.56(t,1H,J＝2.1Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(ddd,1H,J＝8.0,2.1,1.2Hz),7.40(s,
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.28(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.09(m,
1H),3.91(m,1H),3.82(m,1H),3.62(dd,1H,J＝9.9,5.1Hz),3.37(m,1H),3.09(m,1H),2.89(t,2H,J＝12.8Hz),2.09(d,2H,J＝11.9Hz),1.96-1.83(m,2H),1.79-1.66(m,5H)；LRMS(ES)m/z 580.3(M++1)。
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.28(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.09(m,
1H),3.91(m,1H),3.82(m,1H),3.62(dd,1H,J＝9.9,5.1Hz),3.37(m,1H),3.09(m,1H),2.89(t,2H,J＝12.8Hz),2.09(d,2H,J＝11.9Hz),1.96-1.83(m,2H),1.79-1.66(m,5H)；LRMS(ES)m/z 580.3(M++1)。
[3324] 实施例285：化合物11780，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[3325]
[3326] 在室温下，用丙酰氯(0.021mL，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.057mL，0.327mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.029g，59.6％)。
[3327] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.56(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(ddd,1H,J＝8.1,2.1,1.2Hz),7.40(s,
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.07(t,
1H,J＝9.7Hz),3.90(m,1H),3.81(m,1H),3.62(dd,1H,J＝9.8,5.1Hz),3.37(m,1H),3.09(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.13-2.01(m,4H),1.88(q,2H,J＝10.9Hz),1.70(q,2H,J＝
12.1Hz),0.95(t,3H,J＝7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 594.3(M++1)。
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.07(t,
1H,J＝9.7Hz),3.90(m,1H),3.81(m,1H),3.62(dd,1H,J＝9.8,5.1Hz),3.37(m,1H),3.09(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.13-2.01(m,4H),1.88(q,2H,J＝10.9Hz),1.70(q,2H,J＝
12.1Hz),0.95(t,3H,J＝7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 594.3(M++1)。
[3328] 实施例286：化合物11781，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[3329] [步骤1]3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3330]
[3331] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.373g，1.760mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.490g，0.880mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.452g，2.640mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.460mL，2.640mmol)于二氯甲烷(15mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.386g，68.6％)。
[3332] [步骤2]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐
[3333]
[3334] 在室温下，将3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.386g，0.604mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，2.265mL，9.059mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.372g，95.0％)。
[3335] [步骤3]化合物11781
[3336]
[3337] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.033g，0.154mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.050g，0.077mmol)、丙酮(0.028mL，0.386mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.054mL，0.308mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.020g，44.6％)。
[3338] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H,J＝2.3Hz),8.42(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.73-7.63(m,2.25H),7.57(s,0.5H),7.51(m,1H),7.44(s,0.25H),7.38(m,1H),7.32(m,
1H),5.21(s,2H),4.10-4.02(m,2H),3.85(m,1H),3.61(m,1H),3.45-3.42(m,2H),3.16(m,
1H),3.02(m,1H),2.84(m,1H),2.18-2.12(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.72(m,2H),1.19-
1.08(m,6H)；LRMS(ES)m/z 581.1(M++1)。
1H),5.21(s,2H),4.10-4.02(m,2H),3.85(m,1H),3.61(m,1H),3.45-3.42(m,2H),3.16(m,
1H),3.02(m,1H),2.84(m,1H),2.18-2.12(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.72(m,2H),1.19-
1.08(m,6H)；LRMS(ES)m/z 581.1(M++1)。
[3339] 实施例287：化合物11782，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[3340]
[3341] 在室温下，用丙酰氯(0.020mL，0.231mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.054mL，0.308mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.050g，0.077mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.027g，58.8％)。
[3342] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.72-7.67(m,1.25H),7.64(t,1H,J＝2.0Hz),7.56(s,0.5H),7.51(ddd,1H,J＝
8.0,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.1,2.0,
1.1Hz),5.21(s,2H),4.07(t,1H,J＝7.9Hz),3.91(m,1H),3.81(m,1H),3.63(m,1H),3.40(m,1H),3.09(m,1H),2.88(t,2H,J＝12.9Hz),2.11(d,2H,J＝12.0Hz),2.07-1.99(m,2H),
1.95-1.83(m,2H),1.69(q,2H,J＝12.1Hz),0.95(t,3H,J＝7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 595.1(M++1)。
8.0,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.1,2.0,
1.1Hz),5.21(s,2H),4.07(t,1H,J＝7.9Hz),3.91(m,1H),3.81(m,1H),3.63(m,1H),3.40(m,1H),3.09(m,1H),2.88(t,2H,J＝12.9Hz),2.11(d,2H,J＝12.0Hz),2.07-1.99(m,2H),
1.95-1.83(m,2H),1.69(q,2H,J＝12.1Hz),0.95(t,3H,J＝7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 595.1(M++1)。
[3343] 实施例288：化合物11783，N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺
[3344]
[3345] 在室温下，用环丙烷羰基氯(0.026g，0.246mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.057mL，0.327mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.039g，78.6％)。
[3346] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.56(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(ddd,1H,J＝8.0,2.1,1.2Hz),7.40(s,
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.24(t,
1H,J＝7.9Hz),4.03(m,1H),3.83(dd,1H,J＝9.8,7.2Hz),3.65(dd,1H,J＝9.8,5.1Hz),
3.38(m,1H),3.14(p,1H,J＝6.3Hz),2.90(s,2H),2.09(d,2H,J＝11.9Hz),1.94-1.85(m,
2H),1.72(m,2H),1.50(m,1H),0.71-0.65(m,4H)；LRMS(ES)m/z 606.1(M++1)。
0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(ddd,1H,J＝8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2H),4.24(t,
1H,J＝7.9Hz),4.03(m,1H),3.83(dd,1H,J＝9.8,7.2Hz),3.65(dd,1H,J＝9.8,5.1Hz),
3.38(m,1H),3.14(p,1H,J＝6.3Hz),2.90(s,2H),2.09(d,2H,J＝11.9Hz),1.94-1.85(m,
2H),1.72(m,2H),1.50(m,1H),0.71-0.65(m,4H)；LRMS(ES)m/z 606.1(M++1)。
[3347] 实施例289：化合物11784，N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺
[3348]
[3349] 在室温下，用环丙烷羰基氯(0.024g，0.231mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.054mL，0.308mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.050g，0.077mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,
3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.017g，36.3％)。
3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.017g，36.3％)。
[3350] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,1H,J＝2.3,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.72-7.67(m,1.25H),7.65(t,1H,J＝2.0Hz),7.56(s,0.5H),7.51(ddd,1H,J＝
8.1,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.0,2.0,
1.1Hz),5.22(s,2H),4.24(t,1H,J＝7.9Hz),4.03(dd,1H,J＝8.6,4.9Hz),3.84(m,1H),
3.65(dd,1H,J＝9.7,5.1Hz),3.41(m,1H),3.14(m,1H),2.90(s,2H),2.13(d,2H,J＝
12.2Hz),1.90(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.50(m,1H),0.71-0.66(m,4H)；LRMS(ES)m/z
607.1(M++1)。
8.1,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(ddd,1H,J＝8.0,2.0,
1.1Hz),5.22(s,2H),4.24(t,1H,J＝7.9Hz),4.03(dd,1H,J＝8.6,4.9Hz),3.84(m,1H),
3.65(dd,1H,J＝9.7,5.1Hz),3.41(m,1H),3.14(m,1H),2.90(s,2H),2.13(d,2H,J＝
12.2Hz),1.90(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.50(m,1H),0.71-0.66(m,4H)；LRMS(ES)m/z
607.1(M++1)。
[3351] 实施例290：化合物11785，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[3352]
[3353] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.164mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)、三聚甲醛(0.012g，0.409哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.082mmol)、三聚甲醛(0.012g，0.409mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至
10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.016g，35.4％)。
10％)，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.016g，35.4％)。
[3354] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.58-7.48(m,3.5H),7.44(m,1H),7.41(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝7.9Hz),7.29(m,1H),5.11(s,2H),
3.49-3.44(m,2H),3.21(m,1H),2.90-2.74(m,4H),2.31-2.15(m,4H),2.06(d,2H,J＝
12.3Hz),1.83(t,2H,J＝11.6Hz),1.73-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
3.49-3.44(m,2H),3.21(m,1H),2.90-2.74(m,4H),2.31-2.15(m,4H),2.06(d,2H,J＝
12.3Hz),1.83(t,2H,J＝11.6Hz),1.73-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
[3355] 实施例291：化合物11786，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[3356] [步骤1]6-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯
[3357]
[3358] 在室温下，将6-甲酰基烟酸甲酯(1.000g，6.055mmol)及3-氯-4-氟苯胺(0.970g，6.661mmol)于四氢呋喃(50mL)中的混合物搅拌30分钟，且用三乙酰氧基硼氢化钠(1.925g，
9.083mmol)处理。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈褐色固体状的6-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，
28.6％)。
9.083mmol)处理。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈褐色固体状的6-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，
28.6％)。
[3359] [步骤2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[3360]
[3361] 在室温下，将6-(((3-氯-4-氟苯基)氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，1.731mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液与2-氯乙烷-1-磺酰氯(0.310g，1.904mmol)及三乙胺(0.289mL，2.077mmol)混合，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。
对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈褐色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.247g，37.1％)。
对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈褐色固体状的6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.247g，37.1％)。
[3362] [步骤3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[3363]
[3364] 在室温下，用三乙胺(0.268mL，1.926mmol)处理6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.247g，0.642mmol)及4-氟哌啶盐酸盐(0.179g，1.284mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈浅黄色固体状的6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，79.8％)。
[3365] [步骤4]N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺酰胺
[3366]
[3367] 在室温下，将6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.250g，0.512mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼(0.498mL，10.247mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.230g，92.0％)。
[3368] [步骤5]化合物11786
[3369]
[3370] 在50℃下，将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺酰胺(0.230g，0.471mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.176mL，1.414mmol)及三乙胺(0.263mL，1.885mmol)混合。反应混合物在回流下加热
1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-
4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟哌啶-
1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.146g，56.5％)。
1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝60％至90％)，得到呈浅黄色固体状的N-(3-氯-
4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟哌啶-
1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.146g，56.5％)。
[3371] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.41(d,1H,J＝8.3Hz),7.83(d,1H,J＝5.4Hz),7.74(d,1H,J＝8.3Hz),7.70(s,0.25H),7.57(s,0.5H),7.53(s,1H),7.43(d,1H,J＝8.2Hz),7.40(s,0.25H),5.15(s,2H),4.70(d,1H,J＝49.1Hz),3.54(t,2H,J＝7.2Hz),
2.80-2.73(m,2H),2.59(s,2H),2.38(s,2H),1.94-1.80(m,2H),1.80-1.66(m,2H)；LRMS(ES)m/z 548.2(M++1)。
2.80-2.73(m,2H),2.59(s,2H),2.38(s,2H),1.94-1.80(m,2H),1.80-1.66(m,2H)；LRMS(ES)m/z 548.2(M++1)。
[3372] 实施例292：化合物11790，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[3373] [步骤1]4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3374]
[3375] 在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(1.000g，2.043mmol)于四氢呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中的溶液与单水合肼(2.978mL，61.276mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。残余物用水(50mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.899g，89.9％)。
[3376] [步骤2]4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3377]
[3378] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.685mL，5.509mmol)处理4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.899g，1.836mmol)及三乙胺(1.024mL，7.345mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；乙酸乙酯/己烷＝20％至50％)，得到呈白色固体状的4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.882g，87.4％)。
[3379] [步骤3]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐
[3380]
[3381] 在室温下，将4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.882g，1.605mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，6.018mL，24.072mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.760g，90.7％)。
[3382] [步骤4]化合物11790
[3383]
[3384] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.041g，0.191mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.050g，0.096mmol)、1-甲氧基丙-2-酮(0.042g，0.479mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.050mL，
0.287mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.009g，18.0％)。
0.287mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌6小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到呈浅黄色油状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.009g，18.0％)。
[3385] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.74-7.67(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.50(d,2H,J＝7.5Hz),7.43(s,0.25H),7.39-7.30(m,2H),7.24(t,1H,J＝7.3Hz),5.17(s,2H),3.39(m,1H),3.27-3.18(m,5H),2.93-2.85(m,
2H),2.77(p,1H,J＝6.4Hz),2.36-2.23(m,2H),2.07(d,2H,J＝12.0Hz),1.71-1.58(m,2H),
0.93(d,3H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 522.4(M++1)。
2H),2.77(p,1H,J＝6.4Hz),2.36-2.23(m,2H),2.07(d,2H,J＝12.0Hz),1.71-1.58(m,2H),
0.93(d,3H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 522.4(M++1)。
[3386] 实施例293：化合物11791，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[3387]
[3388] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.073g，0.345mmol)处理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.090g，0.172mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.044g，0.517mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.090mL，
0.517mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅橙色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-
2-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.039g，43.6％)。
0.517mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅橙色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-
2-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.039g，43.6％)。
[3389] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(dd,1H,J＝8.2,2.3Hz),7.72-7.68(m,1.25H),7.56(s,0.5H),7.49(d,2H,J＝7.5Hz),7.43(s,0.25H),7.38-7.31(m,2H),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),5.17(s,2H),4.93(m,1H),4.18(m,0.5H),3.78(m,0.5H),
3.00-2.80(m,2H),2.34(m,1H),2.15-2.03(m,4H),2.00(m,1H),1.90-1.54(m,6H)；LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
3.00-2.80(m,2H),2.34(m,1H),2.15-2.03(m,4H),2.00(m,1H),1.90-1.54(m,6H)；LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
[3390] 实施例294：化合物11792，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[3391]
[3392] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.361mmol)处理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.090g，0.180mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.047g，0.541mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.063mL，
0.361mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.031g，32.3％)。
0.361mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈浅黄色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.031g，32.3％)。
[3393] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H,J＝6.6Hz),7.66(s,0.25H),7.53(s,0.5H),7.50(d,2H,J＝8.3Hz),7.40(s,0.25H),7.27-7.16(m,3H),7.04(m,1H),5.05(s,2H),4.93(m,1H),4.14(m,0.5H),3.75(m,0.5H),3.19(m,1H),2.93(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.33(m,1H),2.25(s,3H),2.13-2.02(m,3H),1.86(m,1H),1.77-1.53(m,5H)；LRMS(ES)m/z
533.4(M++1)。
533.4(M++1)。
[3394] 实施例295：化合物11793，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-磺酰胺
[3395]
[3396] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.041g，0.193mmol)处理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺盐酸盐(0.050g，0.096mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.025g，0.289mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.034mL，0.193mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈橙色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-磺酰胺(0.021g，39.4％)。
[3397] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.95(m,2H),7.65(s,0.25H),7.56-7.42(m,3.5H),7.41-7.38(m,1.25H),7.37-7.27(m,2H),5.11(s,2H),4.93(m,1H),4.20(m,1H),
3.03-2.88(m,2H),2.34(m,1H),2.16-2.05(m,4H),2.04-1.97(m,2H),1.92-1.85(m,2H),
1.79-1.58(m,3H)；LRMS(ES)m/z 553.2(M++1)。
3.03-2.88(m,2H),2.34(m,1H),2.16-2.05(m,4H),2.04-1.97(m,2H),1.92-1.85(m,2H),
1.79-1.58(m,3H)；LRMS(ES)m/z 553.2(M++1)。
[3398] 实施例296：化合物11794，1-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺
[3399] [步骤1]6-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[3400]
[3401] 在室温下，将6-((N-苯基哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯盐酸盐(0.202g，0.474mmol)及环丁酮(0.053mL，0.711mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌10分钟，且将其与三乙酰氧基硼氢化钠(0.302g，1.423mmol)混合。在相同温度下再搅拌反应混合物18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)，得到呈白色固体状的6-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，47.5％)。
[3402] [步骤2]1-环丁基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺[3403]
[3404] 在室温下，将6-(((1-环丁基-N-苯基哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.100g，0.225mmol)及单水合肼(0.329mL，6.763mmol)混合于乙醇(8mL)中，在80℃下搅拌18小时，将其冷却至室温以终止反应，且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(1-环丁基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺，0.078g，78.0％，白色固体)。
[3405] [步骤3]化合物11794
[3406]
[3407] 在室温下，将1-环丁基-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.058g，0.131mmol)及三乙胺(0.091mL，0.654mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液与2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合，在80℃下搅拌1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)，得到呈白色固体状的1-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺酰胺(0.032g，48.6％)。
[3408] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.34(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.70-7.65(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.04(s,0.25H),6.91(s,
0.5H),6.78(s,0.25H),5.16(s,2H),3.18-2.74(m,4H),2.47-1.23(m,13H)；LRMS(ES)m/z
504.1(M++1)。
0.5H),6.78(s,0.25H),5.16(s,2H),3.18-2.74(m,4H),2.47-1.23(m,13H)；LRMS(ES)m/z
504.1(M++1)。
[3409] 实施例297：化合物11795，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3410]
[3411] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.064g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.015g，12.2％)。
[3412] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.3Hz),7.36-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),5.32-5.19(s,1H),5.01(s,2H),3.42-3.41(s,2H),3.18-3.11(m,2H),3.08-2.97(m,3H),2.68(m,1H),2.31-2.15(m,2H)；LRMS(ES)m/z 481.3(M++
1)。
1)。
[3413] 实施例298：化合物11796，2-(二苯甲基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3414]
[3415] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、二苯甲基胺(0.101g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(二苯甲基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.054g，35.9％)。
[3416] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.98(m,2H),7.41-7.24(m,15H),6.95(m,2H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.71(s,2H),3.66(m,4H),3.23(m,2H),3.06(m,2H)；LRMS(ES)m/z 590.1(M++1)。
[3417] 实施例299：化合物11797，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(二甲基氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3418]
[3419] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、二甲胺(2.00M的THF溶液，0.255mL，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(二甲基氨基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.052g，46.6％)。
[3420] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-8.02(m,2H),7.47-7.46(m,2H),7.44-7.13(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.40-3.35(m,2H),3.04-2.90(m,2H),2.39(s,6H)；
LRMS(ES)m/z 437.3(M++1)。
LRMS(ES)m/z 437.3(M++1)。
[3421] 实施例300：化合物11798，2-(二乙基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3422]
[3423] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、二乙胺(0.056g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的
2-(二乙基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.064g，53.9％)。
2-(二乙基氨基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.064g，53.9％)。
[3424] 1H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.03-8.02(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.35-7.26(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.99(s,2H),3.36-3.31(m,2H),3.07-3.02(m,2H),2.65-2.59(m,
4H),1.10(t,6H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 465.0(M++1)。
4H),1.10(t,6H,J＝7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 465.0(M++1)。
[3425] 实施例301：化合物11799，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3426]
[3427] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.056g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.043g，36.2％)。
[3428] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.47(d,2H,J＝8.3Hz),7.31-7.26(m,5H),7.02(t,1H,J＝51.7Hz),4.98(s,2H),4.49(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.42-3.27(m,6H)；LRMS(ES)m/z 465.1(M++1)。
[3429] 实施例302：化合物11800，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3430]
[3431] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(s)-3-吡咯烷醇(0.045g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，32.7％)。
[3432] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ7.98-7.97(m,2H),7.45(d,2H,J＝8.9Hz),7.32-7.25(m,5H),6.97(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),4.42-4.38(m,1H),3.48-3.46(m,2H),3.23-3.21(m,2H),3.09-3.05(m,1H),3.02-3.00(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.17-2.14(m,1H),1.87-
1.85(m,1H)；LRMS(ES)m/z 479.2(M++1)。
1.85(m,1H)；LRMS(ES)m/z 479.2(M++1)。
[3433] 实施例303：化合物11801，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3434]
[3435] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-3-吡咯烷醇(0.045g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.036g，29.4％)。
[3436] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03-8.01(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5Hz),7.44-7.43(m,2H),7.37-7.28(m,3H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.07(s,2H),4.43-4.41(m,1H),3.49-3.47(m,2H),3.16-3.14(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.92-2.88(dd,1H,J＝10.6,5.5Hz),2.79-
2.69(m,2H),2.21-2.14(ddt,1H,J＝13.7,8.3,6.9Hz),1.84(ddddd,1H,J＝13.4,8.0,5.5,
2.8,0.9Hz)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
2.69(m,2H),2.21-2.14(ddt,1H,J＝13.7,8.3,6.9Hz),1.84(ddddd,1H,J＝13.4,8.0,5.5,
2.8,0.9Hz)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
[3437] 实施例304：化合物11802，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3438]
[3439] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺醇(0.052g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.049g，38.9％)。
[3440] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.5Hz),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.32(dd,2H,J＝8.6,7.1Hz),7.30-7.25(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.67-3.62(dd,1H,J＝11.5,4.6Hz),3.60-3.50(m,4H),3.33(m,1H),3.12-3.11(ddd,1H,J＝11.5,8.6,4.8Hz),3.02-2.95(m,1H),2.66-2.59(td,1H,J＝9.5,7.4Hz),
2.06-2.03(m,1H),1.91(m,2H),1.73(dddd,1H,J＝12.6,9.1,6.7,5.0Hz)；LRMS(ES)m/z
493.0(M++1)。
2.06-2.03(m,1H),1.91(m,2H),1.73(dddd,1H,J＝12.6,9.1,6.7,5.0Hz)；LRMS(ES)m/z
493.0(M++1)。
[3441] 实施例305：化合物11803，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3442]
[3443] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(-)-脯胺醇(0.052g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.053g，42.1％)。
[3444] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.5Hz),7.43-7.41(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.68-3.66(dd,1H,J＝11.6,4.5Hz),3.62-3.56(m,4H),3.34(m,1H),3.14-3.13(ddt,1H,J＝9.8,7.1,
4.8Hz),3.04(dtd,1H,J＝8.7,6.3,4.8Hz),2.68-2.66(td,1H,J＝9.5,7.4Hz),2.07-2.04(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.74(m,1H)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
4.8Hz),3.04(dtd,1H,J＝8.7,6.3,4.8Hz),2.68-2.66(td,1H,J＝9.5,7.4Hz),2.07-2.04(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.74(m,1H)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
[3445] 实施例306：化合物11804，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3446]
[3447] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-吡咯烷-3-基甲醇(0.052g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.035g，27.8％)。
[3448] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.4Hz),7.43-7.42(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.59-3.57(ddd,3H,J＝10.7,5.6,2.2Hz),3.54-3.51(dd,1H,J＝10.7,6.8Hz),3.33-3.30(m,2H),
3.15-3.13(dd,1H,J＝10.4,8.1Hz),3.04-3.02(m,2H),2.85-2.84(dd,1H,J＝10.4,
6.5Hz),2.54-2.51(tt,1H,J＝8.4,6.3Hz),2.12-2.05(m,1H),1.74-1.71(dtd,1H,J＝
13.6,7.5,6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
3.15-3.13(dd,1H,J＝10.4,8.1Hz),3.04-3.02(m,2H),2.85-2.84(dd,1H,J＝10.4,
6.5Hz),2.54-2.51(tt,1H,J＝8.4,6.3Hz),2.12-2.05(m,1H),1.74-1.71(dtd,1H,J＝
13.6,7.5,6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
[3449] 实施例307：化合物11805，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3450]
[3451] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-3-(羟甲基)吡咯烷(0.052g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，31.8％)。
[3452] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.04-8.03(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5Hz),7.43-7.42(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.07(s,2H),3.58-3.52(dd,1H,J＝10.6,5.9Hz),3.54-3.50(m,3H),3.23-3.20(m,2H),3.04-3.01(dd,1H,J＝
10.1,8.0Hz),2.92-2.90(t,2H,J＝7.2Hz),2.73-2.71(dd,1H,J＝10.1,6.3Hz),2.50-2.48(tdd,1H,J＝8.9,6.4,4.0Hz),2.09-2.05(m,1H),1.69-1.67(dtd,1H,J＝13.4,7.3,
6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
10.1,8.0Hz),2.92-2.90(t,2H,J＝7.2Hz),2.73-2.71(dd,1H,J＝10.1,6.3Hz),2.50-2.48(tdd,1H,J＝8.9,6.4,4.0Hz),2.09-2.05(m,1H),1.69-1.67(dtd,1H,J＝13.4,7.3,
6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
[3453] 实施例308：化合物11806，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3454]
[3455] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、2-甲基咪唑(0.042g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.034g，28.1％)。
[3456] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.02-8.01(m,2H),7.52(d,2H,J＝8.5Hz),7.39-7.35(m,4H),7.32-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),7.11(m,1H),5.01(s,2H),4.52(t,2H,J＝
6.5Hz),3.76(t,2H,J＝6.5Hz),2.50(s,3H)；LRMS(ES)m/z 474.3(M++1)。
6.5Hz),3.76(t,2H,J＝6.5Hz),2.50(s,3H)；LRMS(ES)m/z 474.3(M++1)。
[3457] 实施例309：化合物11807，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3458]
[3459] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-甲基咪唑(0.042g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.060g，49.6％)。
[3460] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.01-7.94(m,2H),7.52-7.51(m,2H),7.39-7.34(m,5H),7.29(m,1H),7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.02(d,2H,J＝8.3Hz),4.54-4.51(td,
2H,J＝6.7,2.3Hz),3.76-3.72(dt,2H,J＝19.3,6.7Hz),2.29-2.28(m,3H)；LRMS(ES)m/z
474.1(M++1)。
2H,J＝6.7,2.3Hz),3.76-3.72(dt,2H,J＝19.3,6.7Hz),2.29-2.28(m,3H)；LRMS(ES)m/z
474.1(M++1)。
[3461] 实施例310：化合物11808，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3462]
[3463] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(1H-咪唑-4-基)甲醇(0.05g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.043g，34.4％)。
[3464] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.49(dd,2H,J＝8.5,2.3Hz),7.40-7.28(m,7H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.01(d,2H,J＝5.9Hz),4.66-4.55(m,4H),3.88(t,1H,J＝6.9Hz),3.76(t,1H,J＝6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 490.3(M++1)。
[3465] 实施例311：化合物11809，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烷-1-磺酰胺
[3466]
[3467] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、1,2,4-1H-三唑(0.035g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烷-1-磺酰胺(0.030g，25.5％)。
[3468] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.05-8.01(m,3H),7.41(d,2H,J＝8.4Hz),7.37-7.23(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.85(s,2H),4.69(t,2H,J＝6.8Hz),3.71(t,
2H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z461.0(M++1)。
2H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z461.0(M++1)。
[3469] 实施例312：化合物11810，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3470]
[3471] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、哌啶-4-基甲醇(0.059g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.100g，77.3％)。
[3472] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H,J＝8.3Hz),7.45(d,2H,J＝8.3Hz),7.35-7.24(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.51(d,2H,J＝6.4Hz),3.34-3.31(m,2H),2.96-2.90(m,4H),2.10(td,1H,J＝11.7,2.5Hz),1.97(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.56-
1.49(m,1H),1.37-1.33(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
1.49(m,1H),1.37-1.33(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
[3473] 实施例313：化合物11811，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3474]
[3475] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3-哌啶甲醇(0.059g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.090g，69.5％)。
[3476] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,2H,J＝8.2Hz),7.45(d,2H,J＝8.2Hz),7.35-7.24(m,5H),6.91(t,1H,J＝51.7Hz),4.97(s,2H),3.62-3.47(m,2H)3.34(t,2H,J＝7.4Hz),2.92(qt,4H,J＝7.4,4.5Hz),2.75(dd,1H,J＝10.2,5.4Hz),2.17(td,1H,J＝10.4,2.6Hz),
2.01(t,1H,J＝10.1Hz),1.87(dd,1H,J＝11.7,6.3Hz),1.76(ddt,1H,J＝15.6,8.6,
4.2Hz),1.74-1.55(m,1H),1.08(td,1H,J＝14.0,12.7,6.0Hz))；LRMS(ES)m/z 507.4(M++
1)。
2.01(t,1H,J＝10.1Hz),1.87(dd,1H,J＝11.7,6.3Hz),1.76(ddt,1H,J＝15.6,8.6,
4.2Hz),1.74-1.55(m,1H),1.08(td,1H,J＝14.0,12.7,6.0Hz))；LRMS(ES)m/z 507.4(M++
1)。
[3477] 实施例314：化合物11812，(S)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[3478]
[3479] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺酰胺(0.058g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.120g，92.9％)。
[3480] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,2H,J＝8.0Hz),7.48(d,2H,J＝8.1Hz),7.39-7.21(m,6H),7.08(br,2H),4.99(s,2H),3.99(q,1H,J＝5.3Hz),3.45(m,2H),3.32-3.15(m,
2H),2.95-2.82(m,2H),2.31(m,1H),2.07(m,1H),1.74-1.69(m,2H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
2H),2.95-2.82(m,2H),2.31(m,1H),2.07(m,1H),1.74-1.69(m,2H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
[3481] 实施例315：化合物11813，(R)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[3482]
[3483] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、D-(-)-脯胺酰胺(0.058g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.120g，92.9％)。
[3484] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,2H,J＝8.4Hz),7.50(d,2H,J＝8.3Hz),7.43-7.22(m,6H),7.11(br,2H),5.00(s,2H),4.02(q,1H,J＝5.2Hz),3.47(m,2H),3.32(s,1H),
3.15-3.13(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.34-2.30(m,1H),2.06(m,1H),1.74-1.69(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 506.1(M++1)。
3.15-3.13(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.34-2.30(m,1H),2.06(m,1H),1.74-1.69(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 506.1(M++1)。
[3485] 实施例316：化合物11814，7-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
[3486]
[3487] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.116g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的7-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.040g，25.3％)。
[3488] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.54(d,2H,J＝8.4Hz),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.05(s,2H),3.64-3.63(s,4H),3.43-3.41(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.49(s,4H),1.85(m,4H),1.46(s,9H)；
LRMS(ES)m/z 618.4(M++1)。
LRMS(ES)m/z 618.4(M++1)。
[3489] 实施例317：化合物11815，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3490]
[3491] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.073g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.035g，27.5％)。
[3492] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03-8.02(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5Hz),7.43-7.42(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.43-3.40(m,2H),3.02-2.98(m,4H),2.85-2.83(t,2H,J＝7.0Hz),2.31(tt,2H,J＝14.6,7.0Hz)；
LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
[3493] 实施例318：化合物11816，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3494]
[3495] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、咪唑(0.035g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.042g，35.8％)。
[3496] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03-8.02(m,2H),7.86(s,1H),7.53(d,2H,J＝8.5Hz),7.39-7.35(m,4H),7.31-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),7.06(s,1H),5.01(s,2H),
4.57(t,2H,J＝6.8Hz),3.75(t,2H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 460.0(M++1)。
4.57(t,2H,J＝6.8Hz),3.75(t,2H,J＝6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 460.0(M++1)。
[3497] 实施例319：化合物11817，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3498]
[3499] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-3-羟基哌啶盐酸盐(0.070g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.051g，40.5％)。
[3500] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.51(d,2H,J＝8.3Hz),7.44-7.42(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.87(tt,1H,J＝7.5,3.4Hz),3.59(td,2H,J＝6.9,2.3Hz),3.21(dd,2H,J＝8.3,6.9Hz),3.07(dd,1H,J＝11.4,3.2Hz),2.92(m,1H),2.66(m,1H),2.58(m,1H),1.92(m,2H),1.74-1.59(m,1H),1.47(m,1H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
[3501] 实施例320：化合物11818，2-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3502]
[3503] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-氰基哌啶(0.056g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的2-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.080g，62.4％)。
[3504] 1H NMR(700MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J＝8.3Hz),7.55(d,2H,J＝8.3Hz),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.43-3.42(m,2H),2.91-2.89(m,2H),2.84-2.74(m,3H),2.45(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.88-
1.84(m,2H)；LRMS(ES)m/z 502.3(M++1)。
1.84(m,2H)；LRMS(ES)m/z 502.3(M++1)。
[3505] 实施例321：化合物11819，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3506]
[3507] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐(0.110g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，27.4％)。
[3508] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H,J＝8.3Hz),7.23-7.20(m,2H),7.15-7.03(m,4H),6.98-6.96(m,2H),6.83-6.68(m,4H),4.76(s,2H),3.65-3.59(m,2H),3.43-3.41(m,
2H),3.29-3.27(m,2H),2.84-2.81(m,2H),2.59-2.55(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.84-1.80(m,2H)；LRMS(ES)m/z 571.2(M++1)。
2H),3.29-3.27(m,2H),2.84-2.81(m,2H),2.59-2.55(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.84-1.80(m,2H)；LRMS(ES)m/z 571.2(M++1)。
[3509] 实施例322：化合物11820，1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
[3510]
[3511] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.077g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.042g，32.5％)。
[3512] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-8.02(m,2H),7.55(d,2H,J＝8.5Hz),7.43-7.42(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.7Hz),5.06(s,2H),3.76-3.74(m,2H),3.75(s,3H),3.65-3.62(m,2H),3.45-3.40(m,1H),3.33-3.32(m,2H),3.14-3.13(t,2H,J＝7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
[3513] 实施例323：化合物11821，2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3514]
[3515] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.066g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.065g，52.5％)。
[3516] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-8.00(m,2H),7.54(d,2H,J＝8.5Hz),7.43-7.41(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.69(t,
4H,J＝12.1Hz),3.37-3.30(m,4H),3.11-3.07(m,2H))；LRMS(ES)m/z 485.3(M++1)。
4H,J＝12.1Hz),3.37-3.30(m,4H),3.11-3.07(m,2H))；LRMS(ES)m/z 485.3(M++1)。
[3517] 实施例324：化合物11822，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3518]
[3519] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-羟基哌啶(0.052g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(Waters，C18；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.046g，36.6％)。
[3520] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.53(d,2H,J＝8.4Hz),7.43-7.42(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.21(t,1H,J＝51.6Hz),5.05(s,2H),3.73(m,1H),3.52-3.37(m,2H),3.07-2.97(m,4H),2.53-2.50(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.68-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
[3521] 实施例325：化合物11836，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺
[3522]
[3523] 在室温下，用N,N-二异丙基乙胺(0.182mL，1.048mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺二盐酸盐(0.080g，0.131mmol)、2-羟基乙酸(0.030g，0.393mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC，0.081g，0.524mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.071g，0.524mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-磺酰胺(0.059g，75.6％)。
[3524] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.56(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.12(s,2H),4.89(m,1H),4.19-4.13(m,2H),3.97(m,1H),3.90-
3.85(m,2H),3.69(m,1H),3.38(m,1H),3.13(m,1H),2.93-2.84(m,2H),2.11-2.07(m,2H),
1.91-1.87(m,2H),1.75-1.68(m,2H)；LRMS(ES)m/z 596.3(M++1)。
3.85(m,2H),3.69(m,1H),3.38(m,1H),3.13(m,1H),2.93-2.84(m,2H),2.11-2.07(m,2H),
1.91-1.87(m,2H),1.75-1.68(m,2H)；LRMS(ES)m/z 596.3(M++1)。
[3525] 实施例326：化合物11837，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[3526] [步骤1]6-((N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
[3527]
[3528] 在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.510g，1.013mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，5.063mL，20.254mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的6-((N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.460g，95.3％)。
[3529] [步骤2]6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[3530]
[3531] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.409g，1.931mmol)处理6-((N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.460g，0.966mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.331g，1.931mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.505mL，2.897mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.520g，96.4％)。
[3532] [步骤3]3-(4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3533]
[3534] 在室温下，将6-(((1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.520g，0.931mmol)于四氢呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中的溶液与单水合肼(0.905mL，18.615mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的3-(4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.370g，71.2％)。
[3535] [步骤4]3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3536]
[3537] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.247mL，1.987mmol)处理3-(4-(N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.370g，0.662mmol)及三乙胺(0.369mL，2.649mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝70％至100％)，得到呈白色固体状的3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，
85.4％)。
85.4％)。
[3538] [步骤5]1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐
[3539]
[3540] 在室温下，将3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)氨磺酰基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.566mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液与盐酸(4.00M的1,4-二噁烷溶液，2.829mL，11.314mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙醚(20mL)及己烷(30mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体状的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.310g，87.3％)。
[3541] [步骤6]化合物11837
[3542]
[3543] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.054g，0.255mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.080g，0.127mmol)、丙酮(0.047mL，0.637mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.089mL，0.510mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至15％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.028g，39.2％)。
[3544] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.57(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.30(d,1H,J＝
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),3.57-3.39(m,3H),
3.29-3.22(m,2H),2.84-2.80(m,3H),2.53(m,1H),2.27(s,3H),2.13-2.09(m,2H),1.87-+
1.81(m,2H),1.69-1.61(m,2H),0.91(d,6H,J＝4.2Hz)；LRMS(ES)m/z 561.1(M+1)。
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.15(s,2H),3.57-3.39(m,3H),
3.29-3.22(m,2H),2.84-2.80(m,3H),2.53(m,1H),2.27(s,3H),2.13-2.09(m,2H),1.87-+
1.81(m,2H),1.69-1.61(m,2H),0.91(d,6H,J＝4.2Hz)；LRMS(ES)m/z 561.1(M+1)。
[3545] 实施例327：化合物11838，1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[3546]
[3547] 在室温下，用乙酸酐(0.024mL，0.255mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.080g，0.127mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.089mL，0.510mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，50.4％)。
[3548] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.34(s,1H),7.30(d,1H,J＝
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.16(s,2H),4.09(m,1H),3.91(m,
1H),3.81(m,1H),3.63(m,1H),3.30(m,1H),3.09(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.27(s,3H),
2.16-2.10(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.76-1.67(m,5H)；LRMS(ES)m/z 561.2(M++1)。
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.16(s,2H),4.09(m,1H),3.91(m,
1H),3.81(m,1H),3.63(m,1H),3.30(m,1H),3.09(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.27(s,3H),
2.16-2.10(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.76-1.67(m,5H)；LRMS(ES)m/z 561.2(M++1)。
[3549] 实施例328：化合物11839，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺
[3550]
[3551] 在室温下，用N,N-二异丙基乙胺(0.178mL，1.019mmol)处理1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺三盐酸盐(0.080g，0.127mmol)、2-羟基乙酸(0.029g，0.382mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC，0.079g，0.510mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.069g，0.510mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(间甲苯基)哌啶-4-磺酰胺(0.031g，42.2％)。
[3552] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,1H,J＝2.1,0.8Hz),8.41(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J＝8.6Hz),7.56(t,1H,J＝51.3Hz),7.33(s,1H),7.30(d,1H,J＝
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.16(s,2H),4.88(m,1H),4.60(m,
1H),4.19-4.08(m,2H),3.98(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.16(m,1H),2.92-
2.84(m,2H),2.27(s,3H),2.15-2.10(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.75-1.67(m,2H)；LRMS(ES)m/z 577.3(M++1)。
8.0Hz),7.22(t,1H,J＝7.7Hz),7.06(d,1H,J＝7.5Hz),5.16(s,2H),4.88(m,1H),4.60(m,
1H),4.19-4.08(m,2H),3.98(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.16(m,1H),2.92-
2.84(m,2H),2.27(s,3H),2.15-2.10(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.75-1.67(m,2H)；LRMS(ES)m/z 577.3(M++1)。
[3553] 实施例329：化合物11840，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺
[3554] [步骤1]4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[3555]
[3556] 在室温下，将4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.937g，1.791mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，8.957mL，35.829mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体状的4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.790g，96.0％)。
[3557] [步骤2]4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3558]
[3559] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.729g，3.439mmol)处理4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.790g，1.720mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.296g，3.439mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.599mL，3.439mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，
97.9％)。
97.9％)。
[3560] [步骤3]4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[3561]
[3562] 在室温下，将4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.650g，1.318mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液与双(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.365mL，1.978mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈深褐色固体状的4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，81.2％)。
[3563] [步骤4]N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺
[3564]
[3565] 在室温下，将4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.071mmol)于四氢呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中的溶液与单水合肼(1.041mL，21.414mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺，0.530g，100.0％，褐色固体)。
[3566] [步骤5]化合物11840
[3567]
[3568] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.399mL，3.212mmol)处理N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-(4-(肼基羰基)苯甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.530g，1.071mmol)及三乙胺(0.597mL，4.283mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-
1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺(0.049g，8.2％)。
1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺(0.049g，8.2％)。
[3569] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(s,0.25H),7.55(t,1H,J＝2.0Hz),7.54(s,0.5H),7.51(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(m,1H),7.40(s,0.25H),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.29(m,1H),5.18(m,0.5H),5.11(s,2H),5.04(m,0.5H),3.29(m,1H),2.99-2.85(m,3H),2.43(m,1H),2.26-2.16(m,3H),2.09-2.04(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.72-1.66(m,2H)；LRMS(ES)m/z 555.3(M++1)。
[3570] 实施例330：化合物11841，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺
[3571] [步骤1]6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐
[3572]
[3573] 在室温下，将6-(((1-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.845g，1.613mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液与氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，6.047mL，24.188mmol)混合，且在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀释并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.780g，97.4％)。
[3574] [步骤2]6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯
[3575]
[3576] 在室温下，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.665g，3.140mmol)处理6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯二盐酸盐(0.780g，1.570mmol)、3-羟基环丁-1-酮(0.270g，3.140mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.820mL，4.710mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物，且在相同温度下搅拌18小时。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈米色固体状的6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.710g，
91.5％)。
91.5％)。
[3577] [步骤3]6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯[3578]
[3579] 在室温下，将6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羟基环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.580g，1.174mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液与双(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.325mL，1.761mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，40g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到呈深褐色固体状的6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.420g，72.1％)。
[3580] [步骤4]N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺
[3581]
[3582] 在室温下，将6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)哌啶)-4-磺酰氨基)甲基)烟酸甲酯(0.420g，0.847mmol)于四氢呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中的溶液与单水合肼(0.823mL，16.936mmol)混合。反应混合物在回流下加热18小时，将其冷却至室温以终止反应且减压浓缩以移除溶剂。标题化合物不经进一步纯化即使用(N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺，0.420g，100.0％，褐色固体)。
[3583] [步骤5]化合物11841
[3584]
[3585] 在室温下，用2,2-二氟乙酸酐(0.316mL，2.540mmol)处理N-(3-氯苯基)-1-(3-氟环丁基)-N-((5-(肼基羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺酰胺(0.420g，0.847mmol)及三乙胺(0.472mL，3.387mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物。反应混合物在回流下加热1小时并将其冷却至室温以终止反应。接着，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)，得到浓缩物，且接着将浓缩物溶解于乙醚(5mL)及己烷(30mL)中并搅拌。藉由过滤收集所得沉淀，用己烷洗涤，并干燥，得到呈米色固体状的N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-
2-基)甲基)-1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，7.6％)。
2-基)甲基)-1-(3-氟环丁基)哌啶-4-磺酰胺(0.036g，7.6％)。
[3586] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H,J＝2.2Hz),8.41(m,1H),7.72-7.67(m,1.25H),7.63(t,1H,J＝2.1Hz),7.56(s,0.5H),7.51(m,1H),7.43(s,0.25H),7.37(t,1H,J＝8.0Hz),7.31(m,1H),5.21(s,2H),5.11(m,1H),3.40(m,1H),2.97-2.86(m,3H),2.55(m,
1H),2.28-2.17(m,3H),2.12-2.08(m,2H),1.78(t,2H,J＝12.0Hz),1.71-1.64(m,2H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
1H),2.28-2.17(m,3H),2.12-2.08(m,2H),1.78(t,2H,J＝12.0Hz),1.71-1.64(m,2H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
[3587] 实施例331：化合物11842，2-(4-(4-氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3588]
[3589] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶单盐酸盐(0.118g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(4-氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.070g，
46.8％)。
46.8％)。
[3590] 1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.01-7.94(m,2H),7.53(d,2H,J＝8.1Hz),7.46(dd,4H,J＝10.1,8.0Hz),7.42-7.30(m,6H),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),5.06(s,2H),3.52(t,2H,J＝7.3Hz),3.36(d,2H,J＝9.4Hz),3.16(q,2H,J＝3.0Hz),2.90(t,2H,J＝7.3Hz),2.72(t,2H,J＝5.6Hz),2.51-2.44(m,3H)；LRMS(ES)m/z 586.3(M++1)。
[3591] 实施例332：化合物11843，2-(1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3592]
[3593] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、2,3-二氢-1h-苯并[De]异喹啉(0.086g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈橙色固体状的2-(1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.040g，27.9％)。
[3594] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94-7.87(m,2H),7.78(d,2H,J＝8.2Hz),7.53-7.17(m,12H),4.98(s,2H),4.05(d,4H,J＝11.8Hz),3.62(t,2H,J＝7.0Hz),3.16-3.04(m,2H)；LRMS(ES)m/z 561.3(M++1)。
[3595] 实施例333：化合物11844，2-(4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3596]
[3597] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噁唑96％(0.104g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝3％至5％)，得到呈白色固体状的2-(4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.030g，19.7％)。
[3598] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(dd,2H,J＝8.6,2.3Hz),7.63-7.48(m,5H),7.46(dd,2H,J＝7.6,1.7Hz),7.35(t,2H,J＝7.8Hz),7.35-7.21(m,2H),5.07(s,2H),3.52(dd,6H,J＝6.1,3.8Hz),2.87(dd,2H,J＝8.4,6.2Hz),2.67(t,4H,J＝4.9Hz)；LRMS(ES)m/z
595.3(M++1)。
595.3(M++1)。
[3599] 实施例334：化合物11845，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺
[3600]
[3601] 在室温下，将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.098g，0.511mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌18小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10％至90％)，得到呈白色固体状的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺酰胺(0.070g，47.0％)。
[3602] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.08-8.00(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.49-7.25(m,6H),7.24-7.13(m,2H),6.98-6.87(m,2H),5.09(s,2H),3.83(s,3H),3.53-3.41(m,2H),3.10(d,
2H,J＝11.3Hz),3.06-2.93(m,2H),2.31(td,2H,J＝11.3,3.7Hz),1.86-1.72(m,5H)；LRMS(ES)m/z 583.4(M++1)。
2H,J＝11.3Hz),3.06-2.93(m,2H),2.31(td,2H,J＝11.3,3.7Hz),1.86-1.72(m,5H)；LRMS(ES)m/z 583.4(M++1)。
[3603] 实施例335：化合物11847，(S)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[3604] [步骤1]2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑
[3605]
[3606] 在室温下，将6-甲基烟碱酰肼(5.000g，33.075mmol)、2,2-二氟乙酸酐(12.336mL，99.226mmol)及三乙胺(23.050mL，165.377mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液搅拌6小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；二氯甲烷/甲醇＝0％至5％)，得到呈褐色固体状的2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(6.200g，88.8％)。
[3607] [步骤2]2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
[3608]
[3609] 将2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(6.200g，29.360mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(5.487g，30.828mmol)及偶氮二异丁腈(0.482g，2.936mmol)于氯仿(100mL)中的混合物在回流下加热12小时，并将其冷却至环境温度以终止反应。接着，将N-硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至20％)，得到呈紫色固体状的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.830g，21.5％)。
[3610] [步骤3]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺
[3611]
[3612] 在室温下，将N-苯基乙烯磺酰胺(1.830g，9.987mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.897g，9.987mmol)、碳酸钾(1.380g，9.987mmol)及碘化钾(0.166g，0.999mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌6小时，且减压浓缩以移除溶剂。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；乙酸乙酯/己烷＝10％至20％)，得到呈褐色固体状的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(1.890g，48.2％)。
[3613] [步骤4]化合物11847
[3614]
[3615] 在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺酰胺(0.058g，0.510mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的(S)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.040g，31.0％)。
[3616] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.44(dd,1H,J＝8.2,2.2Hz),7.76(dd,1H,J＝8.3,0.8Hz),7.52-7.45(m,2H),7.45-7.29(m,3H),7.34-7.20(m,
2H),5.17(s,1H),3.55(ddd,2H,J＝7.4,6.2,3.0Hz),3.33-3.22(m,2H),3.26-3.11(m,1H),
3.14-2.99(m,1H),2.99-2.80(m,1H),2.40(td,1H,J＝9.2,6.7Hz),2.28-2.12(m,1H),
1.92-1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.1(M++1)。
2H),5.17(s,1H),3.55(ddd,2H,J＝7.4,6.2,3.0Hz),3.33-3.22(m,2H),3.26-3.11(m,1H),
3.14-2.99(m,1H),2.99-2.80(m,1H),2.40(td,1H,J＝9.2,6.7Hz),2.28-2.12(m,1H),
1.92-1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.1(M++1)。
[3617] 实施例336：化合物11848，(R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
[3618]
[3619] 在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、D-(-)-脯胺酰胺(0.058g，0.510mmol)及二异丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌24小时。接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的(R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.045g，34.9％)。
[3620] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(dd,1H,J＝2.2,0.8Hz),8.43(dd,1H,J＝8.3,2.3Hz),7.76(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz),7.55-7.44(m,2H),7.46-7.35(m,1H),7.40-7.19(m,
3H),5.17(s,2H),3.63-3.46(m,2H),3.32-2.76(m,3H),2.65(q,1H,J＝7.3Hz),2.45-2.28(m,1H),2.30-2.12(m,1H),1.92-1.71(m,3H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
3H),5.17(s,2H),3.63-3.46(m,2H),3.32-2.76(m,3H),2.65(q,1H,J＝7.3Hz),2.45-2.28(m,1H),2.30-2.12(m,1H),1.92-1.71(m,3H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
[3621] 实施例337：化合物11849，(2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
[3622]
[3623] 在室温下，将N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺酰胺(0.100g，0.255mmol)、(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.085g，0.510mmol)及二异丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌24小时。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.050g，
37.5％)。
接着，将水添加至反应混合物中，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行层析(SiO2，12g柱体；甲醇/二氯甲烷＝5％至10％)，得到呈白色固体状的(2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氨磺酰基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.050g，
37.5％)。
[3624] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(d,1H,J＝2.2Hz),8.43(dd,1H,J＝14.5,3.8Hz),7.76(d,1H,J＝14.4Hz),7.55-7.30(m,5H),7.31-7.10(m,1H),5.17(s,2H),4.34-4.31(m,
1H),3.57-3.55(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45-3.26(m,3H),3.24-3.01(m,1H),2.48-2.45+
(m,1H),2.16-2.13(m,1H),2.00-1.95(m,1H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M+1)。
1H),3.57-3.55(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.45-3.26(m,3H),3.24-3.01(m,1H),2.48-2.45+
(m,1H),2.16-2.13(m,1H),2.00-1.95(m,1H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M+1)。
[3625] 对本发明化合物活性的测量及分析方案
[3626] 实验例1：HDAC酶活性抑制分析(活体外)
[3627] 为了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制测定检查本发明的式I化合物的HDAC6选择性，使用习知物质作为对照进行实验。
[3628] 使用HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511，516，Enzo Life Science)测量HDAC酶活性。对于HDAC1酶活性测试，使用人类重组HDAC1(BML-SE456)作为酶来源，且使用Fluor de (BNL-KI177)作为底物。将5倍稀释的化合物接种于96孔板中，接着将0.3μg酶及10μM底物添加至该板的各孔中且使其在30℃下反应60分钟。接着，向其添加Fluor de II(BML-KI176)，且使其反应30分钟，其后使用多
板读取器(Flexstation 3，Molecular Device)测量荧亮度值(Ex 360，Em 460)。根据与HDAC1酶活性测试方法相同的方案，使用人类重组HDAC6(382180)(Calbiochem)测试HDAC6酶。基于所得值，使用GraphPad Prism4.0程序计算每一IC50值。
板读取器(Flexstation 3，Molecular Device)测量荧亮度值(Ex 360，Em 460)。根据与HDAC1酶活性测试方法相同的方案，使用人类重组HDAC6(382180)(Calbiochem)测试HDAC6酶。基于所得值，使用GraphPad Prism4.0程序计算每一IC50值。
[3629] [表2]HDAC酶活性抑制测定的结果
[3630]
[3631]
[3632]
[3633]
[3634]
[3635]
[3636]
[3637]
[3638]
[3639]
[3640]
[3641]
[3642] 由上表2可以看出，根据本发明的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或其医药学上可接受的盐在HDAC1及HDAC6活性抑制测定中显示优良的选择性HDAC6抑制活性。
[3643] 实验例2：HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响的分析(体外)
[3644] 分析HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响。具体而言，为了检查根据本发明的由式I表示的化合物是否选择性抑制HDAC6活性以增加微管蛋白(其为HDAC6的主要底物)的乙酰化，藉此改善神经元轴突中因β-淀粉样蛋白处理而减小的线粒体轴突运输速度，使用已开发的化合物作为对照进行对比实验。
[3645] 在涂布细胞外基质的培养皿中，将来自Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎的胚胎第17-18天(E17-18)的海马神经元培养7天以便成像，且接着用1μMβ-淀粉样蛋白处理。24小时之后，在第8天在体外用化合物处理神经元3小时，且用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies,NY,USA)处理最后5分钟以对线粒体染色。使用共焦显微镜(Leica SP8；
Leica Microsystems,UK)以1秒时间间隔对经染色的线粒体的轴突运输成像1分钟，且使用IMARIS分析软件(BITPLANE，Zurich,Switzerland)测定每一线粒体的每秒运输速度。
Leica Microsystems,UK)以1秒时间间隔对经染色的线粒体的轴突运输成像1分钟，且使用IMARIS分析软件(BITPLANE，Zurich,Switzerland)测定每一线粒体的每秒运输速度。
[3646] 结果发现，根据本发明的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物、其立体异构体或医药上可接受的盐改善线粒体轴突运输的速度。
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