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除钙 心脏瓣膜

阅读：803发布：2023-02-09

专利汇可以提供除钙心脏瓣膜专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了用于通过递送一个或多个钙螯合剂来处理钙化血管瓣膜的血管瓣膜系统。本文也描述了该血管瓣膜系统的制作方法。，下面是除钙心脏瓣膜专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种血管瓣膜系统，包括：
可胀缩支架，所述可胀缩支架包括外表面和腔室；
瓣膜，所述瓣膜包括多个叶瓣，其中，所述瓣膜设置在所述腔室内，并且联接到所述可胀缩支架；和
层，所述层设置在所述可胀缩支架的所述外表面的至少一部分上，所述层包括水凝胶、钙螯合剂和酸化剂。
2.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述瓣膜包括至少两个叶瓣。
3.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述瓣膜包括三个叶瓣。
4.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述瓣膜包括猪心包或聚合材料。
5.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述瓣膜通过使用多个缝线被附连到所述支架。
6.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述层设置在所述瓣膜的周围。
7.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述水凝胶的形式是多个纤维、涂层、片、薄膜或粘性液体。
8.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述水凝胶选取自低聚酰胺/β-氨基酯、明胶、甲基纤维素、胶原质、明胶、脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸软骨素、藻朊酸盐、琼脂、琼脂糖、血纤蛋白、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚富马酸丙二醇酯、低聚反丁烯二酸乙二醇酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚环氧丙烷、聚古罗糖酸醛、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚酸酐、它们的组合和/或它们的共聚物。
9.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述钙螯合剂选取自乙二胺四乙酸、膦酸酯、1,2-双(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N',N'-四乙酸、乙二醇-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸、反-1,2-环己二胺四乙酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸、二乙烯三胺五乙酸和氨基乙酸。
10.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述钙螯合剂被共价结合到所述水凝胶。
11.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述水凝胶可以包括重量百分比为百分之一至百分之十的所述钙螯合剂。
12.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述酸化剂选取自柠檬酸、抗坏血酸、醋酸、乳酸和它们的任意组合。
13.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述酸化剂被共价结合到所述水凝胶。
14.如权利要求1所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述水凝胶可以包括重量百分比为0.5％至20％的所述钙螯合剂。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水凝胶是可交联的。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水凝胶包括聚乙二醇二丙烯酸酯和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
17.一种血管瓣膜系统，包括：
可胀缩支架，所述可胀缩支架包括外表面和腔室；
瓣膜，所述瓣膜包括多个叶瓣；其中，所述瓣膜设置在所述腔室内，并且联接到所述可胀缩支架；和
可渗透壳体，所述可渗透壳体设置在一个或多个所述叶瓣上，或者设置在所述支架的所述外表面的至少一部分周围，或者同时设置在一个或多个所述叶瓣上和所述支架的所述外表面的至少一部分周围。
18.如权利要求17所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述可渗透壳体设置在所述瓣膜的周围。
19.如权利要求17所述的血管瓣膜系统，其特征在于，水凝胶、钙螯合剂和酸化剂设置在所述壳体内。
20.如权利要求19所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述水凝胶选取自低聚酰胺/β-氨基酯、明胶、甲基纤维素、胶原质、明胶、脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸软骨素、藻朊酸盐、琼脂、琼脂糖、血纤蛋白、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚富马酸丙二醇酯、低聚反丁烯二酸乙二醇酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚环氧丙烷、聚古罗糖酸醛、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚酸酐、它们的组合和/或它们的共聚物。
21.如权利要求19所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述钙螯合剂选取自乙二胺四乙酸、膦酸酯、1,2-双(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N',N'-四乙酸、乙二醇-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸、反-1,2-环己二胺四乙酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸、二乙烯三胺五乙酸和氨基乙酸。
22.如权利要求19所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述酸化剂选取自柠檬酸、抗坏血酸、醋酸、乳酸和它们的任意组合。
23.如权利要求19所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述水凝胶是可交联的。
24.如权利要求23所述的血管瓣膜系统，其特征在于，所述水凝胶包括聚乙二醇二丙烯酸酯和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
25.如权利要求17所述的血管瓣膜系统，其特征在于，还包括设置在所述支架的所述外表面的至少一部分上的层，所述层包括水凝胶、钙螯合剂和酸化剂。
26.一种更换心脏瓣膜的方法，包括：
植入如权利要求17所述的血管瓣膜系统；
将包含水凝胶、钙螯合剂和酸化剂的溶液注入所述可渗透壳体中。

说明书全文

除钙 心脏瓣膜

技术领域

[0001] 本发明涉及血管瓣膜系统，更具体地，涉及可以除钙的血管瓣膜系统。

背景技术

[0002] 不希望局限于理论，认为通过使用经导管主动脉瓣植入术(“TAVI”)定位人工心脏瓣膜可能会由于从原来的心脏瓣膜所释放的钙片而导致更高的中风风险。然而，钙沉积的释放现象通常不会发生在手术期间，而会发生在手术后的时间里。这种现象是可能会发生的：即，在手术期间钙沉积分解成许多片，但是不立刻从原来的心脏瓣膜表面释放。而是，钙沉积的许多小片会松散地悬挂着，随后由于心脏瓣膜的持续运动而被释放。为此原因，在钙沉积释放到血液流中之前处理钙沉积对于经导管主动脉瓣植入术的长期效果是重要的。

发明内容

[0003] 在一个方面中，本公开描述了血管瓣膜系统，该血管瓣膜系统包括可胀缩支架，该支架包括：外表面和腔室；瓣膜，该瓣膜包括多个叶瓣；和层，该层设置在该支架的外表面的至少一部分上。该瓣膜设置在腔室内，并且联接到该可胀缩支架。该层包括水凝胶、钙螯合剂和酸化剂。

[0004] 在另一方面中，本公开描述了血管瓣膜系统，该血管瓣膜系统包括可胀缩支架，该支架包括：外表面和腔室；瓣膜，该瓣膜包括多个叶瓣；和可渗透壳体，该壳体设置在一个或多个叶瓣上，或者设置在该支架的外表面的至少一部分周围，或者同时设置在一个或多个叶瓣上和该支架的外表面的至少一部分周围。该瓣膜设置在腔室内，并且联接到该可胀缩支架。本公开还描述了更换心脏瓣膜的方法，该方法包括植入血管瓣膜系统，并将包含水凝胶、钙螯合剂和酸化剂的溶液注入该可渗透壳体中。

[0005] 上述方面的实施例可以具有以下特征中的一个或多个。

[0006] 在一些实施例中，该瓣膜包括至少两个叶瓣(如三个叶瓣)。该瓣膜可以包括猪心包或聚合材料。使用多个缝线将该瓣膜附连到该支架。该层可以设置在瓣膜的周围。水凝胶的形式可以是多个纤维、涂层、片、薄膜或粘性液体。在一些实施例中，该水凝胶选取自低聚酰胺/β-氨基酯、甲基纤维素、胶原质、明胶、脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸软骨素、藻朊酸盐、琼脂、琼脂糖、血纤蛋白、清蛋白、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚富马酸丙二醇酯、低聚反丁烯二酸乙二醇酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚环氧丙烷、聚古罗糖酸醛、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚酸酐、它们的组合和/或它们的共聚物。

[0007] 在一些实施例中，钙螯合剂选取自乙二胺四乙酸、膦酸酯、1,2-双(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N',N'-四乙酸、乙二醇-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸、反-1,2-环己二胺四乙酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸、二乙烯三胺五乙酸和氨基乙酸。钙螯合剂可以共价结合到该水凝胶。该水凝胶可以包括重量百分比为百分之一至百分之十的钙螯合剂。

[0008] 在一些实施例中，酸化剂选取自柠檬酸、抗坏血酸、醋酸、乳酸和它们的任意组合。该酸化剂可以共价结合到该水凝胶。该水凝胶可以包括重量百分比为0.5％至20％的酸化剂。

[0009] 在各种实施例中，该水凝胶是可交联的。该水凝胶可包括聚乙二醇二丙烯酸酯和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。

[0010] 在一些实施例中，可渗透壳体设置在瓣膜周围。水凝胶、钙螯合剂和酸化剂可以设置在该壳体中。该血管瓣膜系统还可以包括设置在该支架外表面的至少一部分上的层，该层包括水凝胶、钙螯合剂和酸化剂。

[0011] 实施例和/或方面可包括如下有益效果中的一个或多个。

[0012] 在一些实施例中，水凝胶可以固定松散的钙碎片，而随后钙螯合剂可以螯合(如结合到)并溶解这些碎片，使得被螯合的钙可以在体液中被移除。在一些实施例中，如果该瓣膜系统包括水凝胶纤维，所述纤维可以提供敞开结构，该敞开结构可以与瓣膜周围的空间相符，同时作为网起作用，在该网中，可以捕获较大碎片。该敞开结构可以允许通达血浆和内皮祖细胞，此可以辅助覆盖被更换的自体瓣膜。

[0013] 在一些实施例中，如果水凝胶的形式是涂层、片或薄膜，那么这些涂层、片或薄膜可以是连续的或不连续的，可以具有以定距间隔或不定距间隔的且任意大小和/或形状的孔，并且/或各区域之间可以具有不同的厚度。

[0014] 在一些实施例中，相对于纤维网，水凝胶薄膜、涂层或片可以为螯合剂提供更大的存储体积。在一些实施例中，薄膜可以允许通过例如螯合钙沉积而溶解并除去钙沉积。

[0015] 在一些实施例中，如果水凝胶的形式是液体，那么相对于水凝胶薄膜、涂层或片、或纤维系统，水凝胶可以递送更大体积的液体。液体可以更加适应(如可以符合)已植入瓣膜周围的敞开容积。

[0016] 在一些实施例中，该壳体或水凝胶层可以跨过瓣膜的厚度，并且当植入时，水凝胶层可以完全覆盖已定位在身体血管和心脏瓣膜系统之间的自体瓣膜。

[0017] 在附图和以下具体实施方式中阐述了本发明一个或多个实施例的细节。从具体实施方式、附图以及权利要求中，本发明的其它特征、目的和有益效果将变得显而易见。

附图说明

[0018] 图1示出了血管瓣膜系统的实施例。

[0019] 图2示出了血管瓣膜系统的实施例。

[0020] 图3示出了血管瓣膜系统的实施例。

[0021] 图4示出了血管瓣膜系统的实施例。

[0022] 图5A至图5B示出了血管瓣膜系统的实施例。图5A是支架支柱的放大视图。图5B是支架支柱的放大剖视图。

[0023] 图6A至图6B示出了血管瓣膜系统的实施例。

[0024] 图7示出了血管瓣膜系统的实施例。

[0025] 图8示出了血管瓣膜系统的实施例。

[0026] 各附图中的相同附图标记表示相同的元件。

具体实施方式

[0027] 参照图1，在一些实施例中，可植入心脏瓣膜系统10包括管状可胀缩支架(stent)，所述管状可胀缩支架包括外表面12和内腔14。该腔室14可以包括瓣膜16，该瓣膜16具有多个叶瓣(如18、18’、18”)，叶瓣借助例如多个缝合线、胶水或通过热结合(如激光焊接)而附连到该可胀缩支架。瓣膜16可以由例如猪心包或聚合材料形成。载有钙螯合剂(例如钙螯合试剂)22的柔软水凝胶20可以设置在可植入心脏瓣膜系统的外部。水凝胶可以固定松散的钙碎片，而随后钙螯合剂可以螯合(如结合到)并溶解这些碎片，使得被螯合的钙可以在体液中被移除。

[0028] 在一些实施例中，参照图2，水凝胶涂层可以包括定位在瓣膜体外侧上的纤维网24(例如，静电纺丝纤维网)。螯合剂22(未示出)可以形成纤维的一部分，和/或纤维之间的空间可以由螯合剂填充。例如，可以通过聚合作用、共聚作用和/或接枝处理而将离子交换/螯合功能纳入水凝胶或水凝胶纤维的聚合物基体中。作为其它实例，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨基酸、诸如聚天冬氨酸-氨基羧酸等包含天冬氨酸和/或谷氨基酸的分子、改性烷基胺聚天冬氨酸)等螯合剂可以被封装并均匀分散在外部水凝胶涂层中。

[0029] 水凝胶涂层可以包括酸性作用，使得在离子交换(螯合)聚合物/酸化斑界面处pH值可以有局部改变。该酸性作用可以与钙螯合剂相同或不同。也可以提供酸性环境的螯合剂可以包括例如乙二胺四乙酸(EDTA)和包含诸如N-羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)等其它氨基(亚氨基)酸功能基的分子。在一些实施例中，局部pH2+
值的改变会使得开始不能溶解的碳酸钙(CaCO3)转化成能溶解的碳酸氢钙。因此，Ca 阳离子可以容易地由纳入聚合物支架涂层的离子交换/螯合功能基捕获。在一些实施例中，为了改善酸性环境，可以将抗坏血酸(维生素C)纳入水凝胶涂层。

[0030] 在一些实施例中，水凝胶层可以绕瓣膜周围定位在管状可胀缩支架的外表面上。水凝胶层可以跨过管状可胀缩支架的整个长度或者跨过小于管状可胀缩支架的整个长度(如达到整个长度的大约90％、大约80％、大约70％、大约60％、大约50％、大约40％、大约30％、大约20％或者大约10％)，只要水凝胶层覆盖瓣膜周界的一段长度便可。水凝胶层可以跨过瓣膜的厚度，并且当植入时，水凝胶层可以完全覆盖此时已定位在身体脉管和心脏瓣膜系统之间的自体瓣膜。在一些实施例中，水凝胶层跨过小于管状可胀缩支架的全部周界，并且在水凝胶层的多个区域之间存在间隙。例如，水凝胶层可以跨过管状可胀缩支架的全部周界的大约80％(大约85％、大约90％、大约95％、大约99％)。

[0031] 在一些实施例中，水凝胶的形式是纤维、涂层、片、薄膜或粘性液体，或它们的组合。纤维可以具有亚微米级(如小于一微米)的宽度或直径。在一些实施例中，纤维的平均宽度或直径可以是从大约五纳米至大约500纳米。例如，纤维的平均宽度或直径可以大于等于大约五纳米(如，大于等于10纳米、大于等于25纳米、大于等于50纳米、大于等于75纳米、大于等于100纳米、大于等于125纳米、大于等于150纳米、大于等于175纳米、大于等于200纳米、大于等于225纳米、大于等于250纳米、大于等于300纳米、大于等于350纳米、大于等于400纳米、大于等于450纳米)；和/或小于等于大约500纳米(如小于等于
450纳米、小于等于400纳米、小于等于350纳米、小于等于300纳米、小于等于250纳米、小于等于225纳米、小于等于200纳米、小于等于175纳米、小于等于150纳米、小于等于125纳米、小于等于100纳米、小于等于75纳米、小于等于50纳米、小于等于25纳米、小于等于
10纳米)。纤维可以提供与瓣膜周围空间相符的可变形敞开结构，而同时也作为网起作用，在该网中可以捕获大碎片。该敞开结构可以允许通达血浆和内皮祖细胞，此可以辅助覆盖被更换的自体瓣膜。在一些实施例中，纤维网可以形成用于捕获大颗粒并允许小颗粒(如平均最大尺寸小于等于大约50微米的颗粒)由血液流除去的屏障，其中，该敞开结构可以允许被捕获的颗粒蔓生、被封装和/或由细胞固定。

[0032] 水凝胶纤维的宽度或直径在沿纤维的长度方向上可以基本一致，如，平均宽度或直径值是纤维长度的大约±1％至大约±25％不等。在一些实施例中，纤维的横截面不是理想的圆形(如横截面为椭形、椭圆形、规则多边形或不规则多边形)。沿给定长度具有不规则横截面的纤维的平均宽度或直径可以参考都穿过纤维横截面几何中心并在纤维外周上具有端点的任意两条正交直线之间的平均距离，或者参考任一这种直线的距离。

[0033] 在一些实施例中，纤维的长度可以为大约10μm至大约10cm。例如，纤维的长度可以为大于等于大约10μm(大于等于大约50μm、大于等于大约100μm、大于等于大约150μm、大于等于大约500μm、大于等于大约1mm、大于等于大约5mm、大于等于大约1cm、大于等于大约2cm、大于等于大约3cm、大于等于大约4cm、大于等于大约5cm、大于等于大约
7cm、大于等于大约8cm或者大于等于大约9cm)；和/或小于等于大约10cm(小于等于大约
9cm、小于等于大约8cm、小于等于大约7cm、小于等于大约5cm、小于等于大约4cm、小于等于大约3cm、小于等于大约2cm、小于等于大约1cm、小于等于大约5mm、小于等于大约1mm、小于等于大约500μm、小于等于大约150μm、小于等于大约100μm或者小于等于大约50μm)。

[0034] 在一些实施例中，如果水凝胶的形式为涂层、片或薄膜，那么水凝胶的厚度可以是从大约10微米(如，从大约25微米、从大约50微米、从大约100微米、从大约150微米、从大约200微米、从大约250微米、从大约300微米、从大约350微米、从大约400微米或从大约450微米)至大约500微米(如，至大约450微米、至大约400微米、至大约350微米、至大约300微米、至大约250微米、至大约200微米、至大约150微米、至大约100微米、至大约50微米或至大约25微米)。例如，水凝胶涂层、片或薄膜的厚度可以大于等于大约100微米(如，大于125微米、大于150微米、大于175微米、大于200微米或大于等于225微米)和/或小于等于大约250微米(如，小于等于大约225微米、小于等于大约200微米、小于等于大约175微米、小于等于大约150微米、小于等于大约125微米)。水凝胶涂层、片或薄膜可以是连续的或不连续的，可以具有以定距间隔或不定距间隔的、任意大小和/或形状的孔，并且/或各区域之间可以具有不同的厚度。在一些实施例中，相对于纤维网，水凝胶薄膜、涂层或片可以为螯合剂提供更大的存储容积。在一些实施例中，薄膜可以允许通过例如螯合钙沉积而分解并除去钙沉积。

[0035] 在一些实施例中，水凝胶的形式是粘性液体。该粘性液体的粘性可以从大约100厘泊(如，从大约250厘泊、从大约500厘泊、从大约750厘泊、从大约1000厘泊、从大约1250厘泊、从大约1500厘泊或从大约1750厘泊)至大约2000厘泊(如，至大约1750厘泊、至大约1500厘泊、至大约1250厘泊、至大约1000厘泊、至大约750厘泊、至大约500厘泊或至大约250厘泊)。例如，水凝胶粘性液体的粘性可以大于等于大约500厘泊(如，大于等于大约600厘泊、大于等于大约700厘泊、大于等于大约800厘泊或大于等于大约900厘泊)和/或小于等于1000厘泊(如，小于等于大约900厘泊、小于等于大约800厘泊、小于等于大约700厘泊或小于等于大约600厘泊)。在一些实施例中，相对于水凝胶薄膜、涂层或片、或纤维系统，可以递送更大容积的液体。液体可以更加适应(如可以符合)已植入瓣膜周围的敞开空间。

[0036] 在一些实施例中，如果液体包含单体或低聚物，这些单体或低聚物可以具有反应性端基，反应性端基可以通过物理交联或化学交联被进一步聚合(如交联)。反应性端基的实例可以包括例如羟基、丙烯基、胺基、异氰酸盐、氰基、羟酸盐、酸酐、卤化物、硅烷、硫醇、叠氮化物、活化酯、丙烯酸酯和/或乙醛。例如，可以通过光致聚合作用发生化学交联。在一些实施例中，可以通过两个或多个类型的分子的立体络合而发生物理交联。例如，可以通过将接枝有左旋低聚乳酸与右旋低聚乳酸的各个分子的水溶液进行混合而获得立体络合水凝胶。在一些实施例中，不希望局限于理论，认为由于具有相反手征性的低聚物(如右旋低聚乳酸和左旋低聚乳酸)的立体络合成形，从而会发生凝胶作用。在一些实施例中，立体络合水凝胶能与可溶于水的聚左旋低聚乳酸和聚右旋低聚乳酸共聚物或者右旋乳酸水凝胶同时出现。例如，Jun等在期刊《大分子研究(Macromolecular Research)》2008年第16卷第8期704页至710页中描述了立体络合的实例，在此通过参见的方式合并入本文。在一些实施例中，液体可以包含凝胶，该凝胶在较低温度(如在30℃以下)下是流体且在较高温度(如从30℃至37℃)下是胶体。该液体可以例如包含诸如聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和/或聚N-异丙基丙烯酰胺等温度敏感性聚合物。

[0037] 水凝胶可以包括天然聚合物和/或合成聚合物，如低聚酰胺/β-氨基酯、甲基纤维素、胶原质、明胶、脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸软骨素、藻朊酸盐、琼酯、琼酯糖、血纤蛋白、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚富马酸丙二醇酯、低聚反丁烯二酸乙二醇酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚环氧丙烷、聚古罗糖酸醛、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚酸酐(如，聚(癸二酸-1,3对羧基苯氧基)丙烷)(P(CPP-SA)))、它们的组合和/或它们的共聚物。例如，Kumar等人在《Advanced Drug Delivery Reviews》2002年第54期第889页至第910页中描述了聚酸酐的实例。

[0038] 在一些实施例中，水凝胶可以包括在施加临界压力的情况下可能会破裂的易碎囊体(如微囊体)。微囊体可以包封一种或多种治疗剂、一种或多种酸化剂和/或一种或多种钙螯合剂。在一些实施例中，囊体可能会在递送和膨胀血管瓣膜系统时破裂，由此递送已封装的药剂。微囊体可以具有多层聚合电解质壳。在一些实施例中，这些囊体是陶瓷囊体。在例如美国专利第7,364,585号和2010年12月8日提交的美国申请第61/421,054号中描述了易碎囊体、临界压力以及制作和递送易碎囊体的方法，二者的全部内容通过参见的方式合并入本文。

[0039] 不希望局限于理论，认为使用酸性的阳离子交换剂或Na+阳离子交换剂的离子交换过程可以除去多个血管中层上的钙。例如，多个离子交换或螯合功能基可以选择性地结合钙并用于除去钙。在市场上多微孔树酯产品(如Ionac SR-5和Amberlite IRC 747)中使用诸如氨基双乙酸和-CH2-NH-CH2-PO3Na等功能基来分别提取钙和除钙。在一些实施例中，乙二胺四乙酸(EDTA)和其它氨基酸衍生物(如N-羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和氨基乙酸)可以是高效的钙螯合剂。可以用作钙结合剂的其它化学化合物包括例如柠檬酸和磷酸酯(如HPDP(1-羟基-3-氨基丙烷-1,1-二磷酸)或HEDP(羟乙基-1,1-二磷酸))。

[0040] 在一些实施例中，钙螯合剂包括乙二胺四乙酸、膦酸酯、1,2-双(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N',N'-四乙酸、乙二醇-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸、反-1,2-环己二胺四乙酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、氨基乙酸、2,2'-联吡啶、二巯基丙醇、离子载体、氮三乙酸、次氮基三乙酸正菲烙啉、短杆菌肽、莫能菌素、缬氨霉素、水杨酸、三乙醇胺(TEA)、多聚糖、带有两个配位基的有机酸(如柠檬酸，或与醋酸一起的柠檬酸)、脂质、甾族化合物、氨基酸、缩氨酸、磷酸酯、核甘酸、四吡咯、脱铁敏和/或酚醛树脂。钙螯合剂可以被单独使用或结合使用，和/或可以被递送到环绕钙化瓣膜并包括钙化瓣膜的区域。钙螯合剂的形式可以是包含或粘合到一种或多种螯合剂的微米级颗粒、纳米级颗粒或纳米级晶体或微米级球体或纳米级球体。微米级球体或纳米级球体可以包括一种或多种生物相容材料，如聚乳酸、聚酰胺酯、聚乙烯酯、聚乙烯醇、聚酸酐、天然生物降解聚合物、多聚糖以及它们的衍生物。钙螯合剂可以通过共价结合到水凝胶、离子粘合到水凝胶和/或物理吸收到水凝胶中。共价键的实例包括例如酶和诸如酯、酰胺、酸酐和碳酰二胺键等水解裂解键，和/或诸如-OC(O)-、-C(O)O-或-C＝NN-等酸裂解基。在一些实施例中，钙螯合剂溶解在水凝胶中。

[0041] 在一些实施例中，水凝胶包括的螯合剂的重量百分比为从大约百分之一(如，从大约百分之二、从大约百分之三、从大约百分之四、从大约百分之五、从大约百分之六、从大约百分之七、从大约百分之八或从大约百分之九)至大约百分之十(至大约百分之九、至大约百分之八、至大约百分之七、至大约百分之六、大约百分之五、至大约百分之四、至大约百分之三或至大约百分之二)。

[0042] 在一些实施例中，酸化剂包括柠檬酸、抗坏血酸、醋酸和/或乳酸。钙螯合剂可以通过共价结合到水凝胶、离子粘合到水凝胶和/或物理吸收到水凝胶中。酸化剂的形式可以是包含或粘合到一种或多种螯合剂的微米级颗粒、纳米级颗粒或纳米级晶体或微米级球体或纳米级球体。在一些实施例中，水凝胶包括的酸化剂的百分比从大约0.5％(如从大约1％、从大约2％、从大约5％、从大约7％、从大约10％、从大约15％或从大约17％)至大约
20％(如，至大约17％、至大约15％、至大约10％、至大约7％、至大约5％、至大约2％或至大约1％)。

[0043] 参照图3，在一些实施例中，不是用包括钙螯合剂和/或酸化剂的水凝胶涂敷心脏瓣膜系统200，而是可以将水凝胶合成物222注入心脏瓣膜系统和脉管壁230之间的壳体220中。心脏瓣膜系统200可以包括位于可胀缩支架212的腔室214中的、具有多个叶瓣218、218’和218”的人工瓣膜。该水凝胶合成物可以是生物可降解的。在一些实施例中，该水凝胶合成物包括例如低聚酰胺/β-氨基酯、明胶、胶原质、脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸软骨素、藻朊酸盐、琼酯、琼酯糖、血纤蛋白、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚富马酸丙二醇酯、低聚反丁烯二酸乙二醇酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚环氧丙烷、聚古罗糖酸醛、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物和/或聚酸酐。Tan等人在《材料(Materials)》2010年第3期第1746页至第1767页描述了可注入水凝胶的实例，其内容通过参见的方式合并入本文。该壳体可以是可渗透的，使得水凝胶合成物、钙粒和体液可以流入该壳体并且已螯合的分子可以流出该壳体。在一些实施例中，该壳体是可溶解的或可吸收的。

[0044] 在各种实施例中，该壳体是多孔的。这些孔可以允许合理的快速流动或允许与环境相互作用。在一些实施例中，高密度的孔可以允许快速的流动或允许与环境相互作用。例如，该壳体可以包括平均直径为从大约10微米(如从大约25微米、从大约50微米或从大约75微米)至大约100微米(如至大约75微米、至大约50微米或至大约25微米)的孔(如激光蚀孔)。如本文所使用的，在壳体上的孔的密度是孔区域的面积与壳体的总表面面积的比值。在一些实施例中，该孔的密度可以为从大约5％(如，从大约10％、从大约15％、从大约20％、从大约25％、从大约30％、从大约35％、从大约40％或从大约45％)至大约50％(至大约45％、至大约40％、至大约35％、至大约30％、大约25％、至大约20％、至大约15％或至大约10％)。

[0045] 该壳体可以设置在心脏瓣膜系统的内部或外侧上。例如，在一些实施例中，壳体可以设置在心脏瓣膜系统的内侧壁上，纤维织网可以设置在该心脏瓣膜系统的外侧表面上。参照图4，心脏瓣膜系统300可以具有形式为袋的壳体310，该壳体310包括位于心脏瓣膜替代品320上的螯合剂和/或治疗剂。这些瓣膜可以起作用而只受到袋的最小机械影响。
如图4所示，心脏瓣膜系统可以具有位于该系统外表面上的纤维网330，该纤维网可以例如捕获更大的钙沉积或钙化斑。在植入该心脏瓣膜系统后，壳体310可以被充满。在瓣膜内侧上的这些壳体可以最小化与流向主动脉的血液流的冲突。在一些实施例中，该壳体可以包括双层的聚合物，例如聚合的第一层(如，聚氨酯，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA))覆盖在瓣膜壳体的第二层上。在一些实施例中，该壳体可以包括插入该壳体(袋)并穿过递送导管的细导丝，使得注入导管可以经由这些导丝进入空袋中并将水凝胶合成物注入。所述导丝可以用作瓣膜系统的辅助元件，并且可以在瓣膜植入后被移除。在充满该壳体后，可以将导丝和导管拉出壳体。在一些实施例中，壳体形式为腔(如部分腔或通腔)。该腔可以通过在瓣膜系统的支架框架中烧蚀腔(如部分腔和/或通腔)而产生。这些腔可以定位在面向外部的表面和/或侧壁上。参照图5A和5B，可以将支架支柱502的宽度做成比各腔
504位置处的宽度更宽。图5B是带有部分腔504的支架支柱502的侧面剖视图。

[0046] 在一些实施例中，壳体可以绕瓣膜的周界定位在管状可胀缩支架的外部表面上。该壳体可以跨过管状可胀缩支架的整个长度或者可以跨过小于管状可胀缩支架的整个长度(如整个长度的小于等于大约90％、小于等于大约80％、小于等于大约70％、小于等于大约60％、小于等于大约50％、小于等于大约40％、小于等于大约30％、小于等于大约20％或者小于等于大约10％)，只要该壳体覆盖围绕瓣膜周界的一段长度便可。该壳体可以跨过瓣膜的厚度，并且当植入时，该壳体可以完全覆盖此时定位在身体脉管和心脏瓣膜系统之间的自体瓣膜。

[0047] 在使用中，可以通过TAVI手术将血管瓣膜系统植入脉管。当膨胀进入血管或植入血管中时，可以将水凝胶涂层压靠自体钙化瓣膜，或者可以将水凝胶合成物注入该血管瓣膜系统周围的壳体中，其中该壳体压靠自体钙化瓣膜。松散的钙沉积可以由水凝胶捕获，并且钙螯合剂可以结合到钙沉积中的钙上。钙—钙螯合剂混合物可以被过滤出水凝胶，并且借助体液(如血液)从钙化瓣膜上移除。在一些实施例中，如果钙螯合剂共价结合到水凝胶，那么该共价键可以在生物应激条件下裂解，并且该钙—钙螯合剂混合物可以从水凝胶释放并且由体液从钙化瓣膜上移除。

[0048] 在一些实施例中，可以将微型磁铁嵌在血管瓣膜系统的底部附近、聚合物裙状物内部和/或抵着聚合物裙状物(skirt)。例如，可以将微型磁铁嵌在面向内部的表面和/或外表面上。微型磁铁可以帮助定位治疗剂封装磁铁颗粒和/或钙-螯合剂封装磁铁颗粒的递送。例如，磁性微米级球体可以由水凝胶(如上所述)形成，在磁性微米级球体中，可以嵌入诸如磁铁等可磁化材料和药品。可以将微米级球体注入聚合物内部裙状物和自体脉管(如血管)之间的空间。在磁性系统中，可以反复重新装载药品和/或钙螯合剂或者可以在具有最大钙化现象的区域处配制更多的药品和/或钙螯合剂。在一些实施例中，可以在不同时间点配制一系列相同或不同的药品和螯合剂。

[0049] 在一些实施例中，可以通过将包括聚合物(如水凝胶成形聚合物)、钙螯合剂、酸化剂和溶剂的溶液喷涂到基体(如血管瓣膜系统)上而施加水凝胶涂层。在一些实施例中，该溶液可以包括一种或多种治疗剂。溶剂可以包括四氢呋喃、甲醇、丙酮、三氯甲烷、其它挥发性溶剂和/或水。血管瓣膜系统可以在其膨胀状态、收缩状态或半收缩状态时被涂敷。

[0050] 在一些实施例中，可以通过将包括聚合物(如水凝胶成形聚合物)、钙螯合剂、酸化剂和溶剂的溶液静电喷雾到基体(如血管瓣膜系统)上而施加水凝胶涂层。静电喷雾可以产生水凝胶的纤维网。特别地，通过控制电压、流速、喷射流体中聚合物浓度、喷射流体的粘性以及喷嘴到基体表面之间的距离，可以控制织网过程中形成的纤维宽度或直径。诸如温度、压力、溶剂蒸汽压力等环境因素也可以决定纤维的直径。

[0051] 在一些实施例中，水凝胶涂层可以包括一种或多种聚合物，这些聚合物可以例如包括水凝胶成形聚合物和不会形成水凝胶的聚合物。水凝胶可以包括但不限于低聚酰胺/β-氨基酯、甲基纤维素、胶原质、明胶、脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸软骨素、藻朊酸盐、琼脂、琼脂糖、血纤蛋白、清蛋白、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚富马酸丙二醇酯、低聚反丁烯二酸乙二醇酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚环氧丙烷、聚古罗糖酸醛、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚酸酐(如，聚(癸二酸-1,3对(羧基苯氧基)丙烷)(P(CPP-SA)))、它们的组合和/或它们的共聚物。水凝胶合成物可以是可交联的，例如，水凝胶合成物可以包括诸如聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)等聚合物。在一些实施例中，可交联的水凝胶可以在体外或在原位进行交联。交联的实例可以包括例如可逆或不可逆的化学和/或物理交联。在一些实施例中，可以通过将例如右旋糖酐或肝素(阴离子)等聚阳离子和聚阴离子与聚(乙烯基苄基三甲基)-氢氧化铵或脱乙酰壳多糖混合而制得。在特定实施例中，在原位处的交联反应可以在没有热或辐射的情况下发生。例如，可以由如PEG-(PLA)或PEG-PLA-PEG立体络合而胶凝的系统是合适的。在一些实施例中，聚合物可以在限定的时间段(如一天至一周的时间、一个月、一年或更长时间)内降解或从治疗位置被移除。在一些实施例中，在完成钙螯合剂的释放后，水凝胶降解并从治疗位置分散开来。

[0052] 在一些实施例中，除了使用上述的沉积方法外，还可以使用各涂敷方法的结合来沉积各种水凝胶、聚合物和/或治疗剂。例如，可以使用诸如常规的喷嘴喷射或超声波喷嘴喷射、浸渍、转涂、静电沉积等方法以及空气悬挂、锅包衣或超声波喷雾等批处理方法来涂敷血管瓣膜系统。

[0053] 在一些实施例中，在实施上述沉积操作之前可能需要使相关表面变粗糙。例如，可以将表面变粗糙以提供表面上或表面内的一系列凹部或内陷。例如金属表面、聚合物表面或陶瓷表面等任意表面都可以被变粗糙。可以使用本领域中已知的任何技术来将表面变粗糙。在例如美国专利第12/205,004号中描述了使诸如支架表面等表面变粗糙的特别有用的方法，在此通过参见的方式引入本文。

[0054] 另外，如本领域技术人员所理解的，本文所述的涂层可以沉积在装置的全部表面上或者仅沉积在表面的一部分上。可以使用罩具来遮盖不被沉积的部分来完成该过程。另外，关于血管瓣膜系统，可能需要仅沉积在血管瓣膜系统的腔外表面上。可以通过例如在形成开孔前涂敷该血管瓣膜系统来完成该结构。在其它实施例中，可能需要仅沉积在血管瓣膜系统的腔外表面和切口端表面上。可以通过例如沉积在包含芯棒的血管瓣膜系统上来完成该构造，其中，该芯棒遮盖腔室表面。

[0055] 水凝胶可以包括治疗剂，如紫杉醇、依维莫司、雷帕霉素、生物莫司(biolimus)、唑他莫司、他克莫司、西罗莫司、他克莫司、肝素、双氯酚酸和/或阿司匹林。术语“治疗剂”、“药学活性剂”、“药学活性材料”、“药学活性成分”、“药品”或其它相关术语在本文中可以互换使用，并且可以包括但不限于小的有机分子、缩氨酸、低聚肽、蛋白质、核酸、低聚核苷酸、遗传性治疗剂、非遗传性治疗剂、用以递送遗传性治疗剂的载体、细胞以及标示为血管治疗方案候选药剂的治疗剂，例如减少或抑制心瓣手术后再狭窄的药剂。通过小的有机分子意味着总共具有少于等于50个碳原子和少于100个非氢原子的有机分子。该治疗剂可以是非定形的。

[0056] 示例性非遗传性治疗剂包括：抗凝血剂，如肝素、肝素衍生物、前列腺素(包括微胞前列腺素E1)、尿激酶、PPack抗凝剂(右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮)；抗增殖剂，如依诺肝素和兰瑞肽、能够阻碍平滑肌细胞增殖的单克隆抗体、水蛭素、乙酰水杨酸；消炎剂，如地塞米松、罗格列酮、氢化泼尼松、皮质脂酮、布地奈德、雌性激素、雌二醇、磺胺水杨酸吖嗪、乙酰水杨酸、霉酚酸和氨水杨酸；抗肿瘤/抗增殖/抗分裂剂，如紫杉醇、埃博霉素、克拉屈滨、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亚德里亚霉素、道诺霉素、环孢霉素、顺氯氨铂、长春花碱、长春新碱、埃博霉素、内皮抑素、曲匹地尔、卤夫酮和血管抑素；抗癌剂，如原致癌基因的反性抑制剂；抗微生物剂，三氯生、头孢菌素、氨基糖苷、呋喃妥英、银离子、化合物或盐；生物膜合成抑制剂，如非甾体类抗炎药；抗生素，如庆大霉素、甲哌力复霉素、盐酸米诺环素和环丙沙星；抗体，包括嵌合抗体和抗体片段；麻醉剂，如利多卡因、丁哌卡因和罗哌卡因；一氮氧化；一氧化氮(NO)供体，如林西多明、吗多明、左旋精氨酸、一氧化氮-碳水化合物加合物、聚合或低聚一氧化氮加合物；阻凝剂，如D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)含缩氨酸化合物、肝素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血抗体、抗血小板受体拮抗剂、依诺肝素、水蛭素、华法林钠、双香豆素、阿司匹林、前列腺素抑制剂、诸如西洛他唑和血小板聚集抑制剂、蜱虫抗血小板因子；血管细胞生长催化剂，如生长因子、转录激活因子和转化催化剂；血管细胞生长抑制剂，如生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗剂、转录抑制因子、平移受体、繁殖抑制剂、抑制性抗体、反生长因子抗体、由生长因子和细胞毒素组成的二官能分子、由抗体和细胞毒素组成的二官能分子；降胆固醇剂；血管扩张剂；与内源血管活性机制冲突的药剂；热激蛋白抑制剂，如格尔德霉素；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；β受体阻滞剂；βAR激酶(βARK)抑制剂；受磷蛋白抑制剂；蛋白结合颗粒TM药品，如商标为ABRAXANE 的紫杉醇；结构蛋白(如胶原质)交联裂解剂，如alagebrium(谷丙转氨酶(ALT)-711)；和/或以上药剂的任意组合和前体药物。示例性生物分子包括：缩氨酸、多肽和蛋白质；低聚核苷酸；核酸，如双链DNA或单链DNA(包括裸DNA和cDNA)、RNA、诸如反义DNA和RNA的反义核酸、小干扰RNA(siRNA)和核酸代酶；基因；碳水化合物；包括生长因子的血管生成因子；细胞周期抑制剂；和抗血管再狭窄剂。核酸可以被纳入诸如载体(包括病毒载体)、质粒或脂质体等递送系统中。

[0057] 蛋白质的非限制实例包括serca-2蛋白、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和骨形成蛋白(“BMP”)，如BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(VGR-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14和BMP-15。优选的骨形成蛋白是BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7中的任意种。这些骨形成蛋白可以单独地或与其它分子一起作为同源二聚体、异源二聚体或它们的结合而提供。可替换地，或者另外，可以提供能够诱导骨形成蛋白上游或下游效果的分子。这样的分子包括“刺猬”蛋白或者将之编码的DNA中的任意种。基因的非限制实例包括保护细胞以防死亡的存活基因，如，细胞凋亡Bcl-2家族因子和Akt激酶；serca2基因；和它们的组合。血管生成因子的非限制性实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、转化生长因子α和β、血小板衍化内皮生长因子、血小板源化生长因子、肿瘤坏死因子α、肝细胞生长因子和胰岛素生长因子。细胞周期抑制剂的非限制性实例是组织蛋白酶D(CD)抑制剂。抗血管再狭窄剂的非限制性实例包括p15、p16、p18、p19、p21、p27、p53、p57、Rb、nFkB和E2F诱导物、胸苷激酶和它们的组合以及用于干扰细胞增殖的其它药剂。

[0058] 示例性小分子包括荷尔蒙、核苷酸、氨基酸、糖和脂质以及分子量小于100kD的化合物。

[0059] 本文所述的任一血管瓣膜系统可以通过增加例如不透射线的材料(如硫酸钡、铂和金)或者通过涂敷不透射线的材料而被染色或者表现为不透射线。血管瓣膜系统可以包括(如，由以下制得)金属材料，如不锈钢(如US-2003-0018380-A1、US-2002-0144757-A1和US-2003-0077200-A1中描述316L、 108(UNSS29108)和304L 不锈钢，以及包括不锈钢和质量百分比为5％至60％的一种或多种不透射线元素(铂、铱、金、钨)()的合金)、镍钛诺(一种镍钛合金)、诸如埃尔基洛伊耐蚀游丝合金等钴合金、L605合金、MP35N、钛、钛合金(如Ti-6Al-4V、Ti-50Ta、Ti-10Ir)、铂、铂合金、铌、铌合金(Nb-1Zr)、Co-28Cr-6Mo、钽和钽合金。在已共同转让的、于2003年9月26日提交的美国专利申请第10/672,891号和2005年1月3日提交的美国专利申请第11/035,316号中描述了其它的材料实例。其它的材料包括弹性生物相容性金属，如Schetsky和L.McDonald在《化工百科全书(Encyclopedia of Chemical Technology)》John Wiley & Sons出版社1982年第3版第20卷第726页至第736页“形状记忆合金(Shape Memory Alloys)”一文中描述的超弹性或拟弹性金属合金。

[0060] 实例

[0061] 实例1具有聚对苯二甲酸乙二醇酯制的内壳和PLGA(聚乳酸聚乙醇酸共聚物)制的外部静电纺丝纤维网的心脏瓣膜。

[0062] 具有PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)外裙状物的成品心脏瓣膜首先设置有一系列空室(即袋或壳体)。参照图6A，由位于支架框架内侧上的缝线604安装的、带有聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)内裙状物602的球囊扩张式心脏瓣膜用作开始点。将超薄聚酯(商标为 )0.00014"(3.6μm)PET箔(宾西法尼亚州，西切斯特市的SPI供应商)切割成15mm×200mm并平置于不锈钢表面上。在一些实施例中，超薄聚酯的长度不是重要的，只要它比聚合物裙状薄膜长便可。在缝至支架前，使用氰基乙酸乙酯将该聚酯胶粘到该裙状物并切割成与该裙状物长度相同，并且将不锈钢丝(直径为0.014”)的端部(2cm)插入该裙
2
状物和箔之间。结合使用罩具与激光能量密度设定为35mJ/cm 的KrF 激光器(248纳米)(Lambda Physik公司EMG201，30纳秒)，为该薄膜提供多个直径为20微米的孔，这些孔的面积占总体表面面积的10％。将穿孔薄膜606沿周向胶粘到裙状物，然后将该裙状物安装到支架。换句话说，将该激光烧蚀的薄膜以条纹状在顶部和底部上胶粘到PET裙状物，然后如图6B所示缝到支架内侧上。

[0063] 然后在心脏瓣膜的外表面上制作静电纺丝层。室温下制备100毫升的溶液，该溶液包括：比例为3:1的THF(四氢呋喃)和DMF(二甲基甲酰胺)，与3g/ml的聚乳酸聚乙醇酸共聚物(西格玛奥德里奇公司)。搅拌溶液24个小时。将该心脏瓣膜放置在聚四氟乙烯旋转台上，该旋转台允许心脏薄膜以12转每分的速度旋转，使旋转台重复沿顺时针方向旋转5圈并沿逆时针方向旋转5圈，以避免地线断开。心脏瓣膜的壳体通过竖直线连接到地面。用该溶液充满60毫升的注射器，并且将聚四氟乙烯管连接在该注射器和35计量针之间。该计量针的针尖放置在距离该壳体12cm的位置处。将注射器(60毫升)放置在注射器泵(NE-1000型可编程单注射器泵：新世纪泵系统公司(New Era Pump Systems Inc.))中。该注射器泵以2毫升/小时的速度运行。将该针连接到高压电源(英国西萨塞克斯郡的Spellman公司，CZE1000R)。将高压电源设定在12kV，运行该过程大约10分钟。在高于壳体(遮蔽没有裙状物的区域)的底部10mm的位置处喷射该溶液，并形成大约4mm厚、体积密度为大约10％的网。

[0064] 将该组件整体卷曲到25mm的球囊上，并在原来的自体心脏瓣膜的位置处膨胀。在移除该瓣膜的递送系统之后，可以沿进入空室的导丝将Fr3导管插入。通过缓慢地将重量百分比为35％的普朗尼克F-127(西格玛奥德里奇公司)混合在5摄氏度的水中并加入2mg/ml的左旋抗坏血酸(西格玛奥德里奇公司)而制得热敏性水凝胶溶液。将该溶液保持在5摄氏度处，然后将1.6ml的该溶液注入已放置好的心脏瓣膜的室中。在60秒后将递送管拉出。

[0065] 实例2在支架框架中带有用作钙螯合剂的贮存室的烧蚀腔的心脏瓣膜。

[0066] 参照图7，成品不锈钢心脏瓣膜支架框架700在支架支柱704上设置有一系列空腔702。使用受激准分子激光器(351纳米)(相干公司(Coherent)的Xantos XS-500-351纳米，16纳秒脉冲宽度)为金属壳体提供直径为50微米、深度为100微米的腔，其中，激光器
2
的激光能量密度设定在100J/cm，使用300次脉冲序列)。将各个腔定位在壳体的外部，沿支架支柱的中轴线对中，各孔之间的距离为300微米。在各连接点之间提供20个腔。

[0067] 室温下制备100毫升的溶液，该溶液包括：3:1的四氢呋喃和二甲基甲酰胺、3g/ml的聚乳酸聚乙醇酸共聚物(西格玛奥德里奇公司)，以及重量百分比为5％的依维莫司。搅拌该溶液24个小时，并使用Microdrop公司(德国诺德斯泰特市，D-22844，Muehlenweg
143,Microdrop技术有限公司)的“自动放置(Autodrop)”系统将该溶液喷洒印涂在腔中，然后再执行进一步的组装。

[0068] 实例3包括嵌入磁性微米级球体的心脏瓣膜。

[0069] 从BJA magnetics公司(马萨诸塞州莱姆斯特市的BJA Magnetics公司)购买六个钕合金微磁铁，这些磁铁形式为盘，外径为0.040”、内径为0.01”并且厚度为0.006”。带有真空涂层的磁铁由生产者提供，并且使用乐泰公司(荷兰，尼沃海恩市，乐泰公司)的医用级MP-21HP双组分底漆和速干胶将磁铁胶粘到球囊可胀缩瓣膜系统的聚对苯二甲酸乙二醇酯制裙状物。图8中示出了六个微磁铁802中两个的位置(和小尺寸)。使用消融激光(如准分子356纳米激光)将定位在支架框架806内的聚对苯二甲酸乙二醇酯制裙状物804在磁铁周围的区域中穿10个直径为0.005”的孔。按正常程序将瓣膜在球囊上卷曲并植入。

[0070] 将Renegade Hi-Flow系列的Fr3微导管设置在具有聚对二甲苯涂敷的铁制指示带的尖部，使用PET热缩管(新罕布什尔州，Salem，高级聚合物)将该铁制指示带附连到与远端相距2mm的微导管的尖部。将该微导管经由0.14"的导丝(波士顿科学有限公司，商标名为Synchro2)插到微磁铁的位置附近。使用微磁铁和铁指示带之间的磁性吸力来将微导管的尖部保持定位在磁铁附近。Asmatulu,R等人在期刊《纳米技术(Nanotechnology)》2009卷文章编号为238536的、名为“用于潜在性药物递送系统的载药磁性纳米合成颗粒(Drug-Carrying Magnetic Nanocomposite Particles for Potential Drug Delivery Systems)”文章中描述了一种处方，其全部内容通过参见的方式合并入本文，按照该处方制造并通过微导管注射载有依维莫司的磁性生物可降解PLGA颗粒。磁性颗粒可以扩散出PET裙状物中的穿孔到达该裙状物和自体血管之间的区域。磁性颗粒可以保持在微磁铁附近的、该裙状物和自体血管之间的区域中。

[0071] 涉及本申请的所有非专利文献公开、专利申请、专利申请公开和专利的全部内容都通过参见的方式合并入本文。

[0072] 已描述了本发明的许多实施例。然而，应理解的是，可以在不脱离本发明范围和精神的情况下进行各种修改。由此，其它实施例落入所附权利要求书的范围内。

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