本发明涉及一类肽化合物在疼痛性糖尿病神经病变，优选在糖尿 病性末梢感觉多发性神经病中治疗疼痛的用途。

已知某些肽显示出中枢神经系统(CNS)活性并可用于治疗癫痫和 其它CNS疾病。这些公开在美国专利No.5,378,729中的肽具有式(Ia) 结构：

其中

R为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、 杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷 基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团 取代；

R1为氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、 杂环基低级烷基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，其未 被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；并且

R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级 烷基、芳基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷 基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3未被取代或被至少一个 吸电子基团或给电子基团取代；

Z为O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；

Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基、低级炔基、 卤素、杂环基、杂环基低级烷基，并且Y未被取代或被给电子基团或 吸电子基团取代，条件是当Y为卤素时Z为化学键，或

ZY一起表示NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、 SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、

R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级 烯基或低级炔基，其中R4、R5和R6未被取代或被吸电子基团或给电子 基团取代；并且

R7为R6、COOR8或COR8；

R8为氢、低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基未被取代或 被吸电子基团或给电子基团取代；并且

n为1-4；并且

a为1-3。

美国专利No.5,773,475还公开了用于治疗CNS疾病的其它化合 物。这些化合物为具有式(IIa)的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺：

其中

Ar为未被取代或被卤素取代的芳基；R3为低级烷氧基；并且R1 为甲基。

因此将专利US5,378,729和US5,773,475引用于此作为参考。然 而，这两篇专利中都没有公开这些化合物在疼痛性糖尿病神经病变， 优选在糖尿病性末梢感觉多发性神经病中作为用于治疗疼痛的特定镇 痛药的用途。

神经性疼痛的临床原因比较广泛并且包括创伤和疾病。不同的神 经病综合症(例如糖尿病神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、术 后疼痛、创伤后疼痛、HIV疼痛、癌症疼痛等)具有不同的内在机制/ 病理生理学。因此，治疗例如创伤所致神经性疼痛的认知不能产生疾 病所致神经性疼痛的治疗方法。

WO02/074297涉及式(IIa)化合物用于制备药物组合物的用途，其 中Ar为可被至少一个卤素取代的苯基，R3为含有1-3个碳原子的低 级烷氧基，并且R1为甲基，所述药物组合物用于治疗与原发疾病特性 无关、却通常与周围神经疼痛有关的、作为主要和独特疼痛综合症的 异常性疼痛。

WO02/074297基于创伤所致周围神经性疼痛动物模型的结果 (Chung模型，Bennett模型)。WO02/074297没有公开疾病(亦即糖尿 病)所致神经性疼痛的特定动物模型。周围神经性疼痛Chung模型涉及 大鼠脊神经(脊神经L5或L5和L6)(Kim and Chung，1992，Pain 50：355-363)或灵长类动物脊神经(L7)的紧密结扎线。在Bennett模型 (Bennett and Xie 1988，Pain 33：87-107，Bennett 1993，Muscle Nerve 16：1040-1048)中，通过在常规坐骨神经周围放置四个宽松压缩 的结扎线产生单神经病。通过这个结扎线，根据毒热刺激、芥子油和 机械刺激产生痛觉过敏。由于带状疱疹神经痛或创伤后神经痛的结果， 与产生异常性疼痛的患者相比，患有异常性疼痛的患者的比例相当低。 因此，例如在鉴定用于预防、减轻或/和治疗糖尿病性神经性疼痛时， WO02/074297中使用的动物模型并不适于疾病(糖尿病)所致神经性疼 痛。特别地，这些模型并不适于在人体中预防、减轻或/和治疗糖尿病 性神经性疼痛中鉴定有效剂量和血浆水平。

WO02/15922中公开了通过周围神经性疼痛Chung模型评价 (2R)-(2-乙酰基-氨基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲氧基丙酰胺。与 WO02/074297类似，该文献并没有公开动物模型中疾病(糖尿病)所致 神经性疼痛的特定研究。在WO02/15922中没有公开可用于预防、减轻 或/和治疗糖尿病性神经性疼痛的化合物。

本发明的发明人公开了SPM 927在治疗糖尿病神经病变中的初步 结果，指出SPM 927在减少患者日常疼痛评价中优于安慰剂(Hovinga， IDrugs 2003，6(5)：479-485)。然而并没有公开有效处理程序和剂 量。并且没有指出患者患有的糖尿病的种类和阶段。

本发明的发明人还公开了开放标记25患者试验，主要使用SPM 927对抗神经性疼痛，主要是根的疼痛(McCleane et al.， Neuroscience Letters 352(2003)，117-120)。实验结果表明，SPM 927还对人神经性疼痛具有止痛效果。由于该试验中不包括具有糖尿 病神经病变的患者，没有收集到关于这种疾病种群的信息。如上所述， 不同神经性疼痛种群具有不同的内在病理生理学。

WO02/074784涉及显示止痛性质的式(Ia)和/或式(IIa)化合物的 用途，用于治疗不同种类和症状的急性和慢性疼痛，尤其是非神经性 炎性疼痛，例如风湿病关节炎疼痛或/和次级炎性骨关节炎疼痛。

疼痛为一种主观感觉并且疼痛的感受特别是在中枢神经系统(CNS) 进行。通常有害的(周围)刺激预先传送到中枢神经系统(CNS)，然而疼 痛并非总是与痛觉相联系。存在各种不同种类的临床疼痛，这些疼痛 源于不同内在生理病理学机制并且需要不同的治疗方法。

疼痛感觉特征在于三种临床疼痛：

-急性疼痛

-慢性疼痛

-神经性疼痛

急性临床疼痛例如可由炎症或软组织损伤引起。这种疼痛是适应 的并具有示警、启动治愈和对已受损害身体部分修复的与生理学有关 的功能。通过使受损/发炎部位和周围组织对所有刺激敏感而避免与外 界刺激接触，从而实现保护功能。这种临床疼痛的神经机制非常清楚， 并且根据痛感的种类和程度可通过例如非甾体抗炎药(NSAID)直至鸦 片样物质可有效进行这种急性临床疼痛的药理学控制。

慢性临床疼痛表现为由当前周围病理学，例如癌症或慢性炎(例如 关节炎)引起的持续的感觉反常，或者其也可以与初始诱因无关。若与 诱因无关则属适应不良的，因此不提供任何生存益处，并且经常是没 有可用的有效疗法。

人类神经病有多种病因，在症状和神经学缺陷方面差异很大。疼 痛性神经病定义为以某一身体部位的持续疼痛和过敏为特征的神经系 统紊乱，其中该部位的感觉神经支配受到损伤，但感觉神经的损伤并 不总是产生神经性疼痛，通常观察到感觉的丧失而不是过敏或疼痛。

神经性疼痛可分为周围和中枢神经疼痛。周围神经性疼痛通过周 围感觉神经的损伤或感染引起，然而中枢神经性疼痛通过CNS或/和脊 髓的损伤引起。周围和中枢神经性疼痛都可在无明显初步神经损伤时 产生。

由于不充分的效力或限制的副作用，常见镇痛药，例如鸦片类和 非甾体抗炎药(NSAID)仅仅不充分地改善慢性异常疼痛综合症，例如周 围和中枢神经性疼痛。在寻找能产生满意和持久镇痛效果的替代治疗 方法过程中，皮质类固醇、传导阻滞、甘油、抗抑郁剂、局部麻醉剂、 神经节苷酯和电刺激全部试过，但主要发现抗惊厥剂能有效地抗各种 类型的周围神经性疼痛病症。具有神经性疼痛的患者的亚组对鸦片作 出反应。卡巴番定和普瑞巴林能够在患有糖尿病神经病变的患者中减 少疼痛。然而，例如，普瑞巴林通过形成浮肿在I型或II型糖尿病患 者中导致体重增加。体重增加产生心血管疾病的危险因素，在II型糖 尿病患者中尤为如此。

糖尿病患者中神经性疼痛的机制很少了解。当前治疗使用各种药 理学、外科、物理和心理学方法。然而证据表明，这些治疗仍然有限。

糖尿病感觉神经所致的疼痛为糖尿病神经病变的最常见形式。其 通常隐性发作。主导的疼痛通常伴有温度和触觉丧失。疼痛通常为心 痛(aching)、刺痛或具有重叠剧痛的烧灼感，并且在晚上最为讨厌。 疼痛主要在下肢感觉，然而也发生在上肢和躯干。

如果感觉神经元的全面过度活化和未加铅低阙活化被认为是具有 作为最致残临床症状的显著机械性刺激疼痛的神经病和神经性痛觉的 主要综合症状，代替正常感觉伤害感觉高阙值有害刺激物(例如局部麻 醉剂)的全面抑制的生理病理学事件的选择抑制提供了明显的优点。

没有报道式(Ib)或/和式(IIb)化合物在疼痛性糖尿病神经病变中 治疗疼痛的用途。因此本发明涉及所述式(Ib)或/和式(IIb)化合物在 制备用于预防、减轻或/和治疗糖尿病性疼痛的药物组合物中的用途， 例如与各种疼痛性糖尿病神经病变有关的疼痛，尤其并不限于预防、 减轻或/和治疗与糖尿病性末梢感觉多发性神经病有关的疼痛。优选与 I型或II型糖尿病有关，更优选与II型糖尿病有关的疼痛性糖尿病 神经病变。

意外的是，在随机双盲安慰剂对照试验中使用式(Ib)或/和式(IIb) 化合物，特别是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)，在 减少主体(object)为疼痛性糖尿病神经病变的疼痛中显示出统计显著 和临床有效的效果。糖尿病神经病变试验以前在动物或人中并没有进 行。这是第一次在人类中评价SPM 927在糖尿病性神经性疼痛中的效 力。试验中的患者已经在临床上诊断为疼痛是由于糖尿病性末梢感觉 多发性神经病和糖尿病(I型或II型)的诊断。在开始实验之前，患者 已经进行至少3个月的良好或相当的糖尿病性控制，所述调节选择最 佳条件。意外的是，SPM 927没有在I型或II型糖尿病患者中导致体 重增加，这对于给药于II型糖尿病患者的药物特别重要。体重增加和 /或肥胖(其可能为药物所致)在心血管疾病(Schernthaner 1996， Diabetes Res.Clin.Pract 1996，31：S3-S13)，特别是II型糖尿 病患者中产生危险因素。

特别是当与治疗糖尿病患者的安慰剂相比较时，化合物(Ib)或/ 和(IIb)，特别是SPM 927具有降低的日常疼痛、全面疼痛、睡眠时的 疼痛强度和疼痛干扰。使用SPM 927能够改善干扰全身活动的主体疼 痛感受、患者疼痛综合感觉改变、临床疼痛综合感觉改变、不同神经 性疼痛品质的主体感受、生活质量和无疼痛期的比例。安全数据分析 表明没有严重安全问题。特别是没有观察到干扰糖尿病的治疗。

本发明适用于动物，特别是包括哺乳动物的人类。

根据本发明的化合物用于预防、减轻或/和治疗与疼痛性糖尿病神 经病变，尤其是与糖尿病性末梢感觉多发性神经病有关的疼痛，或/ 和用于预防、减轻或/和治疗与疼痛性糖尿病神经病变疼痛有关的疾 病，其例如为一般日常疼痛、全身疼痛、当前疼痛强度、干扰睡眠的 疼痛、干扰全身活动的主体疼痛感受、患者疼痛综合感觉改变、临床 疼痛综合感觉改变、不同神经性疼痛品质的主体感受、生活质量和无 疼痛期的比例，该化合物具有通式(Ib)：

其中

R为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、 杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷 基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个 给电子基团取代；

R1为氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、 杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷 基低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电 子基团取代；

并且

R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基低级 烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低 级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3未被取代或被至 少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；

Z为O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；

Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级烯基、低级炔基、 卤素、杂环基、杂环基低级烷基，低级烷基杂环基，并且Y未被取代 或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代，条件是当Y 为卤素时Z为化学键，或

ZY一起表示NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、 SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、

R′6为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，其未被取代或被至少 一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；

R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级 烯基或低级炔基，其中R4、R5和R6未被取代或被至少一个吸电子基团 或/和至少一个给电子基团取代；

R7为R6、COOR8或COR8，其中R7未被取代或被至少一个吸电子基团 或/和至少一个给电子基团取代；

R8为氢、低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基未被取代或 被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且

n为1-4；并且

a为1-3。

优选具有通式(IIb)的化合物

其中

Ar为芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一个卤素取代；R3 为-CH2-Q，其中Q为低级烷氧基；并且R1为低级烷基，尤其为甲基。

本发明还涉及包括根据式(Ib)或/和(IIb)化合物的组合物，用于 预防、减轻或/和治疗与疼痛性糖尿病神经病变，尤其是与糖尿病性末 梢感觉多发性神经病有关的疼痛，或/和用于预防、减轻或/和治疗与 疼痛性糖尿病神经病变疼痛有关的疾病，所述疾病例如为一般日常疼 痛、全身疼痛、当前疼痛强度、干扰睡眠的疼痛、干扰全身活动的主 体疼痛感受、患者疼痛综合感觉改变、临床疼痛综合感觉改变、不同 神经性疼痛品质的主体感受、生活质量和无疼痛期的比例，并且涉及 所述药物组合物的制备。疼痛性糖尿病神经病变优选与I型或II型糖 尿病有关，更优选与II型糖尿病有关。

式(Ia)化合物公开在美国专利No.5,378,729中，其内容通过引用 的方式并入此处。

术语“低级烷基”在单独或与其它基团结合使用时为含有1-6 个碳原子，尤其是1-3个碳原子的直链或支链低级烷基。这些基团包 括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基 等。

“低级烷氧基”为含有1-6个碳原子，尤其是1-3个碳原子的直 链或支链低级烷氧基。这些基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

“芳基低级烷基”包括例如苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基异丙 基、苯基丁基、二苯基甲基、1，1-二苯基乙基、1，2-二苯基乙基等。

术语“芳基”在单独或结合使用时是指含有6-18个环碳原子并 且总共最多25个碳原子的芳族基团，并且包括多环芳族基团。这些芳 基可为单环、二环、三环或多环并且为稠合环。此处使用的多环芳族 化合物是指包括含10-18个环碳原子并且总共最多25个碳原子的双 环和三环稠合的芳族体系。芳基包括苯基以及多环芳族基团如萘基、 蒽基、菲基、甘菊环基(azulenyl)等。芳基还包括例如二茂铁基等。 芳基可以未被取代或被如下所述的吸电子或/和给电子基团单或多取 代。

“低级烯基”为含有2-6个碳原子以及至少一个双键的烯基。这 些基团可以为直链或支链，并且可以为Z型或E型。这样的基团包括 乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2- 戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯 基、戊二烯基(例如1，3或2，4-戊二烯基)等。

术语“低级炔基”为含有2-6个碳原子的直链或支链炔基。它包 括这样的基团如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、 2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3- 己炔基等。

术语“低级环烷基”在单独或组合使用时为包含3-18个环碳原 子并且总共最多25个碳原子的环烷基。环烷基可以为单环、双环、三 环或多环并且为稠合环。环烷基可以为完全饱和或部分饱和。实例包 括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环 己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基 (hydroindanyl)、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。环烷基包括 顺式或反式。环烷基可以未被取代或被如下所述的吸电子或/和给电子 基团单或多取代。此外，取代基可以在桥接双环系的内位或外位。

术语“吸电子和给电子”分别是指取代基相对于在分子中占据相 同位置的氢原子而吸引电子或供给电子的能力。这些术语为本领域技 术人员良好理解并且公开在J.March，John Wiley and Sons的 Advanced Organic Chemistry，New York，NY，pp.16-18(1985)， 将其并入此处作为参考。吸电子基团包括卤素(包括溴、氟、氯、碘等)； 硝基、羧基、低级烯基、低级炔基、甲酰基、羧基胺基(carboxyamido)、 芳基、季铵离子、例如三氟甲基的卤代烷基、芳基低级烷酰基、烷氧 羰基等。给电子基团包括这样的基团如羟基、低级烷氧基(包括甲氧基、 乙氧基等)；低级烷基(例如甲基、乙基等)；氨基、低级烷基氨基、二 (低级烷基)氨基、芳氧基(例如苯氧基)、巯基、低级烷基硫基、低级 烷基巯基、二硫化物(低级烷基二硫基)等。本领域普通技术人员知道， 部分上述取代基在不同化学条件下可以提给电子或吸引电子。此外， 本发明意图包括选自上述基团的任何组合。

术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。

术语“酰基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷酰基。 这些基团例如包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔 丁酰基、戊酰基和己酰基。

本文使用的杂环取代基包含至少一个硫、氮或氧环原子，但是环 中也可包括几个上述原子。本发明杂环基包括杂芳族和饱和及部分饱 和杂环化合物。这些杂环可为单环、双环、三环或多环并且为稠合环。 它们优选含有最多18个环原子并且环碳原子总数最多可达17个，而 碳原子总共最多可达25个。所述杂环还包括所谓的苯并杂环。代表性 的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、 吲哚基、噻唑基、_唑基、异噻唑基、异_唑基、哌啶基、吡咯啉基、 哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、吗啉基、苯并_唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、 二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、 N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环 氧基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N- 氧化物(例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的N-氧化物)等。杂环基可以未 被取代或被吸电子或/和给电子基团单或多取代。

优选的杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧 啶基或哒嗪基。优选的杂环为5或6-元杂环化合物。尤其优选的杂环 基为呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。最优选的 杂环基为呋喃基和吡啶基。

优选化合物是其中n为1的那些，但是二(n＝2)、三(n＝3)和四 (n＝4)肽也包括在本发明的范围内。

优选的R为芳基低级烷基，尤其是苄基，又尤其是其中的苯环未 被取代或被给电子基团或吸电子基团(例如卤素如F)取代的上述基 团。

优选的R1为H或低级烷基。最优选的R1为甲基。

优选的给电子取代基或/和吸电子取代基为卤素、硝基、烷酰基、 甲酰基、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧碳基、甲酰胺基 (carboxamido)、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级烯基、 低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨 基、二(低级烷基)氨基、氨基低级烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基 和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷基硫基，而 术语二硫化物包括烷基二硫基。尤其优选的给电子取代基或/和吸电子 取代基为卤素或低级烷氧基，最优选的为氟或甲氧基。这些优选的取 代基可位于式(Ib)或/和式(IIb)的任何基团上，例如在如上所述的R、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R50和/或R8中任何一个上取代。

代表R2和R3的ZY基团包括羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、 芳氧基(例如苯氧基)；硫代烷氧基(例如硫代甲氧基、硫代乙氧基)； 硫代芳氧基(例如硫代苯氧基)；氨基；烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基)； 芳氨基(例如苯氨基)；低级二烷基氨基(例如二甲氨基)；三烷基铵盐、 肼基；烷肼基和芳肼基(例如N-甲肼基、N-苯肼基、烷氧碳基肼基、 芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基；羟基氨基(例如N-羟基氨基 (-NH-OH)、低级烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18为低级烷基]、N-低级 烷基羟基氨基[(NR18)OH，其中R18为低级烷基]、N-低级烷基-O-低级烷 基羟氨基[即N(R18)OR19，其中R18和R19独立地为低级烷基]和o-羟基氨 基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低级烷氧基氨 基(例如NH(OCH3))；杂环基氨基(例如吡唑基氨基)。

代表R2和R3的优选杂环基团为下式的5-或6-元单环杂环基或其 相应的部分或完全饱和形式：

其中n为0或1，并且

R50为H、吸电子基团或给电子基团；

A、E、L、J和G独立地为CH，或选自N、O、S的杂原子；

然而当n为0时，G为CH，或选自NH、O和S的杂原子，条件是 A、E、L、J和G中的最多两个为杂原子。

当n为0时，上述杂环部分为五元环，当n为1时，杂环部分为 六元单环杂环部分。优选的杂环部分为单环的上述杂环。

如果上述环中含有氮环原子，则N-氧化物形式也包括在本发明范 围内。

当R2或R3为上式的杂环，它可以通过环碳原子连接到主链。当n 为0时，R2或R3还可以通过环氮原子连接到主链。

R2和R3的其它优选基团为氢、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基) 和烷基。

应当理解的是，R2和R3的优选基团可以未被取代或被给电子或/ 和吸电子基团单取代或多取代。优选R2和R3独立地为氢、未被取代或 者被吸电子基团或/和给电子基团(例如低级烷氧基如甲氧基、乙氧基 等、N-羟基氨基、N-低级烷基羟基氨基、N-低级烷基-O-低级烷基和烷 基羟基氨基)取代的低级烷基。

优选R2和R3之一为氢。

优选n为1。

更优选n＝1并且R2和R3之一为氢。在此实施方案中尤其优选R2 为氢并且R3为低级烷基或ZY；Z为0、NR4或PR4；Y为氢或低级烷基； ZY为NR4NR 5R7、NR4OR5、ONR4R7、

或

在另一尤其优选的实施方案中，n＝1，R2为氢，并且R3为未被取 代或被给电子基团或吸电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。

在又一尤其优选的实施方案中，n＝1，R2为氢，并且R3为未被取 代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、 R5和R7独立地为氢或低级烷基，R为芳基低级烷基，其中芳基未被取 代或被吸电子基团取代，并且R1为低级烷基。在此实施方案中最优选 芳基为苯基，其未被取代或被卤素取代。

优选R2为氢，并且R3为氢、未被取代或被至少一个给电子基团或 吸电子基团取代的烷基或ZY。在此优选的实施方案中，更优选R3为氢、 例如甲基的烷基，其未被取代或被给电子基团取代，或NR4OR5或ONR4R7， 其中R4、R5和R7独立地为氢或低级烷基。优选给电子基团为低级烷氧 基，并尤其优选甲氧基或乙氧基。

优选R2和R3独立地为氢、低级烷基或ZY；

Z为O、NR4或PR4；

Y为氢或低级烷基，或

ZY为NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或

还优选R为芳基低级烷基。对于R最优选的芳基为苯基。最优选 R基团为苄基。在优选的实施方案中，芳基未被取代或被给电子基团 或吸电子基团取代。如果R中的芳环被取代，其最优选被吸电子基团 取代，尤其优选在苯环上取代。对于R最优选的吸电子基团为卤素， 尤其是氟。

优选的R1为低级烷基，尤其是甲基。

更优选R为芳基低级烷基并且R1为低级烷基。

其它优选的化合物为式(Ib)中n为1；R2为氢；R3为氢、低级烷基， 尤其甲基(其未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代)或ZY；R为 芳基、芳基低级烷基(例如苄基)，其中芳基未被取代或被给电子基团 或吸电子基团取代，并且R1为低级烷基的化合物。在此实施方案中， 更优选R3为氢、低级烷基，尤其甲基(其可以被给电子基团如低级烷 氧基(例如甲氧基、乙氧基等)取代)、NR4OR5或ONR4R7，其中这些基团 如上所定义。

使用的最优选化合物为式(IIb)的那些化合物：

其中

Ar为芳基，尤其苯基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸 电子基团取代，尤其是被卤素取代，

R1为低级烷基，尤其是含有1-3个碳原子的低级烷基；并且

R3定义同上，但是尤其为氢、未被取代或被至少一个给电子基团 或吸电子基团取代的低级烷基、或ZY。在本实施方案中，甚至更优选 R3为氢、未被取代或被给电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。 最优选R3为CH2-Q(其中Q为低级烷氧基，尤其是含有1-3个碳原子 的低级烷氧基)、NR4OR5或ONR4R7，其中R4为氢或含有1-3个碳原子 的烷基，R5为氢或含有1-3个碳原子的烷基，并且R7为氢或含有1- 3个碳原子的烷基。

最优选的R1为CH3。最优选的R3为CH2-Q，其中Q为甲氧基。

最优选的芳基为苯基。最优选的卤素为氟。

最优选的化合物包括：

(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；

O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间氟苄基-酰胺；

O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对氟苄基-酰胺；

N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄基酰胺；

D-1，2-(N，O-二甲基羟基氨基)-2-乙酰胺乙酸苄基酰胺；

D-1，2-(O-甲基羟基氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄基酰胺。

应当理解的是，此处所述的R1、R2、R3、R和n不同组合和变化的 各种马库什(Markush)组合都包括在本发明范围内。此外，本发明还包 括包含R1、R2、R3、n和R的各个马库什组合中的一种或多种要素及其 不同组合的化合物及组合物。因此，例如本发明包括每个n值时，R1 均可以为一个或多个上述取代基与R2、R3和R取代基任意组合。

本发明使用的化合物可以包含一个或多个不对称碳并可以外消旋 和旋光形式存在。各不对称碳的构型可以为D型或L型。本领域中众 所周知的是，手性碳原子的构型在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中还 可被称为R或S。每个不对称碳的所有不同构型包括各种对映异构体 和非对映异构体以及外消旋混合物以及对映异构体、非对映异构体或 两者的混合物都已包括在本发明内。

在主链中，基团R2和R3连接的碳原子存在不对称性。当n为1时， 本发明化合物为下式结构：

其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50、Z和Y定义同 上。

尽管分子中可能存在其它手性中心，但是本文使用的术语构型应 该是指R2和R3连接的碳原子的构型。因此，当涉及具体构型时，例如 D或L，应该理解是指R2和R3连接的碳原子的D或L型立体异构体。 但是，本发明也包括所述化合物存在(如果存在的话)的其它手性中心 所有可能的对映异构体和非对映异构体。

本发明化合物是指所有旋光异构体，即本发明化合物为L型立体 异构体或D型立体异构体(R2和R3连接的碳原子)。上述立体异构体可 以为L和D型立体异构体的混合物，例如外消旋混合物。优选D型立 体异构体。

更优选为R构型的式(III)化合物，优选基本上为对映体纯的，其 中取代基R为未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基，其中R3为 CH2-Q，其中Q为含有1-3个碳原子的低级烷氧基，并且其中R1为甲 基。优选R为未被取代的苄基，或被至少一个卤素基团取代的苄基， 所述卤素基团为氟。

取决于取代基，本发明化合物也可以形成加成盐。所有上述形式 都包括在本发明范围内，包括立体异构体形式的混合物。

所使用化合物的制备参见美国专利No.5,378,729和 No.5,773,475，这两个专利的内容都通过引用结合到本文。

本发明使用的化合物可以式(Ib)或/和式(IIb)所描述的使用，或 者可以盐形式使用，所述盐是由于存在游离氨基导致的碱性形成的。 因此，式(Ib)或/和式(IIb)化合物与各种不同的无机酸和有机酸形成 盐，所述无机酸和有机酸包括药学上可接受的酸。当然与治疗学上可 接受的酸的形成的盐可用于制备制剂，其中增强的水溶性是最有利的。

上述药学上可接受的盐也具有治疗效果。上述盐包括例如以下无 机酸的盐：氢氯酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸； 以及例如以下有机酸的盐：酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、 高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺 酸)、磷酸、丙二酸等。

本发明另外涉及一种用于在包括人的哺乳动物中预防、减轻或/ 和治疗如上所述疾病或病症的方法，包括给药至少一种式(Ib)或/和式 (IIb)化合物。

本发明使用的化合物优选以治疗有效量使用。

医生能够确定最适合的本发明治疗药物的剂量，剂量将根据给药 方式和选择的具体化合物变化，此外还将根据接受治疗的患者、患者 年龄、治疗的疾病类型变化。通常治疗医师将首先使用大大小于本发 明化合物最优剂量的小剂量治疗，然后以小增量提高治疗剂量直到在 这种情况下达到最优的效果。一般认为，口服给药组合物时，需要比 肠胃外用药更大剂量的活性药物才能产相同的效果。本发明化合物可 按照类似治疗药物的相同方式使用，剂量水平也与其它治疗药物通常 使用的剂量相同。

在优选的实施方案中，本发明的化合物以约1毫克至约100毫克/ 千克体重/日，更优选以约1毫克至约10毫克/千克体重/日的用量范 围给药。医生可以调整此剂量方案以获得最佳治疗效果。需要治疗的 患者可以至少50毫克/日，优选至少200毫克/日，更优选至少300 毫克/日，并且最优选至少400毫克/日的剂量用本发明化合物治疗。 需要治疗的患者可以3克/日，更优选1克/日，并且最优选600毫克/ 日的最大剂量治疗。

在另一优选实施方案中，增加日剂量直到达到预定日剂量，其在 进一步治疗期间维持。

在又一优选实施方案中，每日可以分次剂量给药，或者根据治疗 情况的需求根据需要按比例地减少剂量。例如可以每日给药三次，优 选每日给药两次。更优选每日给药一次。

在又一优选实施方案中，本发明化合物可以导致0.1-15微克/ 毫升(波谷)和5-18.5微克/毫升(峰值)的血浆浓度(以多个治疗主体 的平均值计算)的量进行给药。

式(Ib)或/和式(IIb)化合物可以适当形式给药，例如通过口服、 静脉内(溶于水时)、肌肉内、鞘内或皮下途径给药。优选口服给药。

本发明药物组合物可以按照如上所述治疗方案制备，特别是按照 如上所述剂量治疗制备，以在如上所述本发明实施方案的给药周期或/ 和给药途径中达到如上所述血浆浓度。

在另一优选实施方案中，如上所述本发明用于治疗包括需要治疗 的人的哺乳动物的方法包括与用于预防、减轻或/和治疗I型或II型， 优选II型糖尿病的活性剂一起给药本发明化合物。本发明化合物和用 于预防、减轻或/和治疗糖尿病的活性剂可以同时给药(亦即以单一剂 量形式给药)，或者分别给药(亦即以分离剂量形式给药)。因此本发明 药物组合物可包括如上所述的本发明化合物并且进一步包括用于预 防、减轻或/和治疗I型或II型，优选II型糖尿病的活性剂。本发明 药物组合物可包括单一剂量形式，或者可包括含有第一组分(含有如上 所述本发明化合物)和第二组分(用于预防、减轻或/和治疗I型或II 型，优选II型糖尿病)的分离剂量形式。

用于预防、减轻或/和治疗I型或II型，优选II型糖尿病的活性 剂优选为不会在需要治疗的患者中导致体重增加的药剂。

本发明化合物可用于制备如上所述的药物组合物。

式(Ib)或/和式(IIb)化合物可以口服给药，例如用惰性稀释剂或 可被吸收的可食用载体，或者可以封装在硬质或软质外壳明胶胶囊内， 或者可以压制成片剂，或可以直接加入到食物甜点中。对于口服治疗 性给药，式(Ib)或/和式(IIb)活性化合物可以与赋型剂混合，并以可 吸收的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯 米纸囊剂等形式使用。所述组合物和制剂应该包含至少1％的式(Ib) 或/和式(IIb)活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化， 可适合为所述单位的约5％至约80％重量。在所述治疗有效组合物中 的式(Ib)或/和式(IIb)活性化合物用量就是能够获得合适剂量的用 量。根据本发明的优选组合物或制剂包含约10毫克-6克式(Ib)或/ 和式(IIb)活性化合物。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含：粘合剂，例如黄蓍胶、 阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如 玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬酯酸镁；甜味剂， 例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬清油或樱桃调味剂。 当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型物质外，它还可以包含液体载 体。

各种其它材料可以是包衣或改变剂量单位的物理形式。举例来说， 片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或这两者来包衣。糖浆剂或酏剂 可以包含所述活性化合物、甜味剂蔗糖、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和 对羟基苯甲酸丙酯、着色及调味剂例如樱桃或橙色调味剂。当然，用 于制备任何剂量单位形式的任何原料应该为药学上可接受的纯度和在 用量范围内基本无毒。此外，本发明活性化合物可以掺入制成持续释 放制剂。例如设想的持续释放剂型中活性成分结合到离子交换树脂， 离子交换树脂可任选包被扩散屏障包衣以改善树脂释放性质。

活性化合物还可肠胃外或腹膜内给药。分散剂还可在甘油、液体 聚乙二醇、它们的混合物中和在油中制备。在常规贮存和使用条件下， 上述制剂包含防腐剂以防止微生物生长。

适合注射用的药用剂型包括无菌水性溶液(水溶性时)或分散剂以 及临用前制备为无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下， 所述剂型必须为无菌的并且必须可达到易于注射的流动性。在制备和 贮存环境下必须稳定，必须防腐以防止微生物(例如细菌和真菌)的污 染作用。所述载体可以为溶剂或分散媒介，包括例如水、乙醇、多元 醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的适当混合物以及植 物油。通过例如以下方式可以保持适当的流动性：使用例如卵磷脂的 包衣、分散体时保持需要的粒径以及使用表面活性剂。使用各种抗菌 剂和杀真菌剂可以防止微生物作用，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁 醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在许多情况下，优选包括等渗剂例如 糖或氯化钠。注射组合物的延长吸收作用可通过在组合物中使用延迟 吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现。

无菌注射溶液如下制备：将需要量的活性化合物加入适当溶剂， 根据需要加入以上列举的各种其它成分，接着过滤灭菌。通常分散剂 如下制备：将各种灭菌的活性成分加入无菌溶媒，无菌溶媒包含基本 的分散介质和所需的以上列举其它成分。在用于制备无菌注射溶液的 无菌粉末时，优选的制备方法是将真空冷冻干燥技术用于其前述无菌 过滤溶液的任何其它所需成分。

本文使用的“药学上可接受的载体”包括本领域众所周知的任何 溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和杀真菌剂、等渗剂和用于药用活性 物质的吸收延迟剂。除了与活性成分不相容的任何常规媒介或试剂外， 它们在治疗组合物中的用途均考虑在内。补充活性成分也可以加入组 合物中。

尤其有利的是以剂量单位形式或容易给药形式以及均匀剂量配制 肠胃外组合物。本文使用的剂量单位形式是指与需要治疗的哺乳动物 剂量单位一致的物理性独立单位；各单位包含适合产生所需的治疗效 果的预定剂量活性成分和需要的药用载体。本发明的新型剂量单位形 式特效药受限于或直接取决于以下两点：(a)活性物质的独特性状和需 要实现的具体治疗效果；和(b)如活性物质配制领域固有的限制，所述 活性物质用于治疗具有疾病病症的活体患者的疾病，其中如本文详细 公开的患者身体健康受损。

主要活性组分以便于和有效给药的方式以有效量在如上所述的单 位剂型中与合适的药学上可接受的载体配制。例如，单位剂量形式可 以包含约10毫克至约6克的主要活性化合物。按比例表示，活性化合 物通常以约1至约750毫克/毫升载体存在。在组合物包含补充活性成 分时，通过参考所述成分的通常剂量和用药方式确定剂量。

此处使用的术语“患者”或“主体”是指温血动物，并优选哺乳 动物，例如猫、狗、马、母牛、猪、小鼠、大鼠和包括人的灵长类。 优选的患者为人。

术语“治疗”是指缓解与疾病或病症相关的疼痛或者减轻患者的 疾病或病症。

本发明化合物可以止痛有效量给药于遭受上述各种疼痛的患者。 这些量相应于上述治疗有效量。

以下实施例显示SPM 927在临床试验中减轻患有疼痛性糖尿病神 经病变，特别是糖尿病性末梢感觉神经病的主体的疼痛的性质。

使用的物质为SPM 927，即Harkoseride。标准化学名称为(R)-2- 乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。SPM 927的国际无产权名称为 lacosamide。

实施例

进行随机、双盲安慰剂对照实验，以评价SPM 927在疼痛性糖尿 病神经病变中的安全性和有效性。

目标：研究的主要目标是确定SPM 927在患有糖尿病性末梢感觉 多发性神经病的主体中是否有效减轻疼痛。

次要目标如下：

·评价SPM 927怎样影响不同等级的神经性疼痛

·评价SPM 927是否能够影响患有糖尿病性末梢感觉多发性神经 病的主体的睡眠和活动

·评价SPM 927是否影响生活品质和心情状态曲线

·进一步评价SPM 927的耐受性和安全性

·评价给药前后未改变的SPM 927的血浆浓度

方法：在患有疼痛性糖尿病神经病变的主体中进行多通道、双盲 安慰剂对照实验，以评价口服SPM 927的有效性、安全性和给药前后 的血浆浓度。

在四周的试运行阶段的最后一周收集基线数据以确保主体合格。 然后合格主体随机接受最大剂量为400毫克/日的SPM 927(开始100 毫克/日3周，然后以100毫克间隔增加3周)或安慰剂。所得最高剂 量在保持阶段维持4周，然后主体进入减少阶段并逐渐减少研究药物 1周。减少阶段之后进行为期2周的安全后续检查阶段。

主体数量(计划和分析)：计划招收总共140个主体以达到100个 可评价的主体。

在此试验中筛选总共438个主体。由于严格的准入条件筛出277 个主体，并且42个主体试运行失败。因此总共119个主体随机分布。 所有119个随机分布的主体还接受至少一剂试验化合物并提及为安全 组(SS)。所有随机主体还具有至少一个基线后有效性评价并被认为是 完整分析组(FAS)的一部分。FAS中93个主体完成保持阶段并且没有 较大违反协议，并因此被认为是每一协议组(PPS)。总共94个主体完 成试验的所有阶段。

包含物(inclusion)的诊断和主要标准：主体为18岁或以上男性 或女性。主体具有起因于糖尿病末梢感觉多发性神经痛的1-5年临床 诊断疼痛并且诊断患有糖尿病(I型或II型)。主体至少具有中等疼痛 (11点Likert量表上10个基线周中≥4周期间的平均疼痛强度)，其 在随机选择之前已经稳定4周。此外主体具有良好或相当的糖尿病控 制(糖基化血色素[HbA1C]＜10％)，其在调查1之前最佳化(尽力以达到 最好控制)至少3个月。

实验产品、剂量和给药方式，批号：主体摄取50毫克和100毫克 SPM 927片剂(Schwarz Pharma AG，Germany)。

治疗持续时间：完成筛选评价后，主体开始为期4周的试运行阶 段。合格的主体在调查3中以与活性SPM 927或相应安慰剂1∶1的比 例从100毫克/日(每日50毫克两次[BID])开始随机选择3周。进行增 加方案后，以100毫克的周增量将剂量逐步增加到400毫克/日的最大 剂量(条件是耐受性令人满意)。

仅仅在前面剂量水平的耐受性令人满意时剂量才增加。如果主体 感觉到不良作用，在研究人员评价中SPM 927的剂量水平将不再增加， 主体将保持在当前剂量水平或降低到前面剂量水平。在测试中仅仅允 许一次降低。一旦实验药物的剂量已经降低，则不能再次升高。

一旦主体已经完成了增加阶段(即5周后)，主体进入4周的保持 阶段。

如果主体使用少于400毫克/日的较低剂量达到全部或充分疼痛 减轻，在研究人员小心考虑后，这些主体将被允许停留在保持阶段中 所得的剂量水平。如果在增加阶段或保持阶段的第一周不良作用无法 忍受(仅仅对于达到400毫克/日水平的那些主体)，主体可以降低浓 度，一度达到下一个最低剂量。主体在保持阶段中在400毫克/日(或 达到的最高剂量)处理4周。

在保持阶段的最后，主体进入降低阶段并以盲试方式(在1周内) 逐步减少活性药物或安慰剂。在降低阶段期间，400毫克/日的主体减 少200毫克试验药物。在降低阶段期间，300毫克/日的主体减少100 毫克试验药物。在降低阶段期间，100毫克/日和200毫克/日的主体 接受安慰剂。

参考治疗、剂量和给药方式：安慰剂以相配片剂提供。

评价标准：

有效性：基本参数为主体在从基线周到保持阶段之间的平均日常 疼痛评价，所述评价使用11-点Likert量表(0-10)进行。

次要变量包括如下：

·主体在从基线周到降低阶段第三周之间的平均日常疼痛评价变 化

·主体在从基线周到试验各周之间的平均日常疼痛评价变化

·主体在从基线周到试验各周之间的平均表现疼痛强度变化

·在调查1、3、6、10、11和12评价的主体不同神经性疼痛等级 感受变化(神经性疼痛量表(NPS))

·主体在从基线周到试验各周之间的影响睡眠和活动的疼痛感受 变化。睡眠每日早上评价(Likert-简明疼痛调查表[BPI])，活动每日 晚上评价(Likert-BPI)

·各个临床调查中评价的主体疼痛感受变化，根据简明健康状况 调查表-McGi11疼痛调查表(SF-MPQ)在3部分测量

·绝对疼痛评价量表，从0(没有疼痛)到3(非常疼痛)

·视觉模拟量表(VAS)，在100-毫米刻度评价疼痛

·表现疼痛强度(PPI)，在6点量表评价疼痛

·在调查6、10和12完成的疼痛变化的患者综合感受(PGIC)

·在调查6、10和12完成的疼痛变化的临床综合感受(CGIC)

·在调查1、3、6、10和12中完成的简明健康状况调查表-36(SF-36) 生活质量(QOL)调查表中的变化

·在调查1、3、6、10和12中完成的心情状态曲线(POMS)调查表 中的变化

·在基线、增加阶段、保持阶段和降低阶段期间无疼痛期的比例

·抢救药物的使用(用量)

药物动力学：评价了给药前(波谷)未改变SPM 927的血浆浓度和 峰值(即投药后2-4小时)浓度。

安全性：安全性评价包括不良作用、临床实验室评价、心电图 (ECG)、生命特征测量，以及物理和神经检查。

统计方法：如果实际处理效果在具有2.11的常规标准偏差的 Likert量表上为1.25单位，可以确定的是：在两面5％显著水平检测 显著差异时，各组实验中46个可评价主体将得到80％的概率。在4 周试运行阶段期间，各个实验组中总共70个主体将被计入到推出的主 体，或者由于错过基线或跟踪观察而不能评价。为达到120个随机主 体和100个评价主体以进行基本分析，据估计将需要140个主体。如 果错过率比预期值低，在每个实验组总共70个主体计入之前将停止登 记人数。

对于基本有效性变量，具有用于治疗和研究者类型条件的协方差 分析(ANCOVA)将用于比较积极疗法和安慰剂之间的差别，使用基线 Likert疼痛评价作为协变量，并且平均基线到平均保持阶段Likert 评价之间的变化作为相应。根据最小平方平均值(LSMean)评价治疗差 异。计算用于治疗差异的两面95％可信区间(CI)。作为辅助分析，研 究者治疗和/或其它潜在因素(年龄、人种、性别和基线严重度)用于 ANCOVA模型。

从基线到降低阶段的前三周、到完全降低阶段、治疗阶段和到各 个调查，使用基线值作为协变量，将主要效应ANCOVA模型用于平均日 常Likert疼痛评价方面的改变。

结果

有效性结果：

在此试验中研究效果不断表明：在患有疼痛性糖尿病神经病变的 主体中，SPM 927和安慰剂在基本效果终点上统计上显著的差异。给 药SPM 927后平均疼痛评价的降低被认为是临床上有意义的。辅助效 果终点分析另外提供了统计学显著和临床相应结果(例如，患者睡眠质 量和日常活动水平临床上的有益改善)。

该试验中基本有效性变量为基线周到保持阶段使用11-点Likert 量表(0-10)得到的患者平均日常疼痛评价变化，其中基线为调查2和 3之间的7日时间。在全分析组(最后的观察转下页)中基于LSMean， 使用SPM 27治疗从基线到保持阶段疼痛减少3.11点，而使用安慰剂 治疗减少疼痛2.21点。两组之间LSMean疼痛评价差异(0.9)统计上有 显著意义(p＝0.0390)并具有临床意义。基线到保持阶段改变的 FAS(根据观察)和PPS种群分析也显示，与安慰剂相比使用SPM 927 治疗能够更大程度地降低疼痛；这些差异具有统计学意义和临床意义。

对于FAS(LOCF)和甚至更大程度的FAS(根据观察)，与安慰剂相比 SPM 927在降低疼痛方面更加有效。增加阶段的前三周的最后，与安 慰剂治疗的主体相比，SPM 27治疗的主体具有更低的平均日常疼痛评 价。由于SPM 927的剂量在其余增加阶段逐步升高并且在保持阶段最 终稳定，与安慰剂治疗的主体相比，SPM 927治疗的主体的平均日常 疼痛评价更低。逐渐减少的SPM 927与随后平均日常疼痛评价增加有 关。

辅助有效性终点的改变与基本终点中观察的一致，并且为SPM 927 在疼痛性糖尿病神经病变中的效果提供进一步支持。进行SPM 927和 安慰剂治疗从基线到保持阶段统计学显著的差异根据如下得到： VAS(大鼠综合疼痛)和SF-MPQ的表现疼痛强度、主体在疼痛影响睡眠 的感受、主体在疼痛影响一般活动的感受。统计学显著的差异也在使 用SPM 927和安慰剂治疗时在保持阶段末尾(调查10)由CGIC和PGIC 评价得到。在试验的所有阶段与安慰剂相比，SPM 927组中更大比例 的主体感受到2点或以上的疼痛减少(基于Likert疼痛量表)。并且， 使用SPM 927的治疗在其它疼痛指数(表现疼痛强度和不同神经疼痛品 质的感受)、生活质量数据(SF-36和POMS)以及无疼痛期比例方面也比 安慰剂具有更大改善。

药物动力学：保持阶段期间的波谷和峰值血药浓度显示出较宽范 围值，通过主体体重差异度和收集的低样本数部分说明。在400毫克/ 日剂量，平均血药浓度由7.7微克/毫升增加到11.4微克/毫升(波谷 到峰值，调查9)，和由7.9微克/毫升增加到9.1微克/毫升(调查10)。

安全性结果：

安慰剂实验组的平均暴露时间为62.7日，并且SPM 927的平均暴 露时间为59.6日，这表明SPM 927的较高耐受性。

报告至少一次紧急不良作用治疗(TEAE)的主体的百分率在SPM 927实验组中较高，SPM 927实验组中60个主体87％的总体发病率， 安慰剂组中59个主体75％的总体发病率。

在所有主体中，TEAE最常见于中央和周围神经系统，在该系中46 个主体(119个主体中的39％)报告了至少一次不良作用。然而，通过 比较各个实验组中主体的百分数记录了与中央和周围神经系统有关的 不良作用(59个安慰剂主体中39％，60个SPM 927主体中38％)。不 良作用曲线的观察并没有在任何特定体系提供副作用证据。

通常头痛(119个主体中的20％)、头晕(12％)、不另行规定(NOS) 的意外(11％)、上呼吸道感染(10％)和恶心(9％)为最通常的TEAE。 通常，报告特定TEAE或报告与特定体系有关的TEAE的主体在安慰剂 和SPM 927实验组之间比较。

与保持阶段和降低/安全后续检查阶段相比，通常更多的主体在增 加阶段报告AE。对于大多数体系，与保持阶段和降低/安全后续检查 阶段相比，在增加阶段各个体系中报告AE的主体数量更多。

在该研究中没有主体死亡。在此研究期间总共2个主体报告了2 起严重不良反应：在安慰剂实验组(右臀的疼痛与研究药物无关)中一 个主体具有一起严重的不良作用(SAE)，SPM 927实验组(经过异常心 电图(ECG)判断，不太可能与研究药物有关)中一个主题具有一起SAE。 总共8个主体(119个主体中的7％)由于AE退出试验：安慰剂组中3 个(59个主体中的5％)，SPM 927组中5个(60个主体中的8％)。

基线在血液学、临床化学和凝结、尿分析、生命特征和ECG参数 的平均和中值变化较小，处于正常范围之内，可以在实验组之间比较 并且临床上并不重要。在研究期间，在QT或PR间隔方面没有观察出 安全问题。对于两个实验组，从基线到调查8之间HbA1C浓度仅仅轻微 变化(对于安慰剂和SP 927组分别平均改变-0.1％和0.1％)。在两个 实验组之间，基线到治疗值递增中的参数中没有观察到显著差别。实 验结果的神经学检查发现与基线相比并没有由于SPM 927而产生明显 效果。

使用SPM 927治疗期间体重变化较小(使用SPM 927体重变化-0.5 千克，使用安慰剂变化1.2千克)。

结论：

总之，当增加到400毫克/日的保持剂量时，SPM 927在降低糖尿 病性末梢感觉多发性神经病引起的神经性疼痛中显示出统计显著和临 床有意义的效果。具有疼痛性糖尿病神经病变的60个主体全部用SP 927以100-400毫克/日处理82日：46个主体完成了试验的所有阶段。 安全资料(不良反应、临床试验室评价、ECG、生命特征和身体检查) 分析表明没有严重的安全问题，并且支持SPM 927作为治疗患有末梢 神经疼痛的糖尿病患者的药剂的进一步临床发展。

SPM 927没有导致体重增加，这是给药于II性糖尿病患者药物的 重要性质。某些抗糖尿病药剂例如胰岛素和磺酰脲类导致体重增加 (UKPDS 1998)和肥胖症，产生心血管疾病的危险因素(Schernthaner 1996)。