技术领域
[0001] 本
发明涉及一种具有抗菌作用的海洋生物载药纳米抗菌缓释涂层和亲
水涂层组成的双涂层，具体涉及一种海洋生物成分壳寡糖或壳聚糖及其衍生物组成的载药纳米抗菌缓释涂层，属于医疗器械技术领域。
背景技术
[0002]
导管作为一种介入导管，即使采用无菌操作，依然不能杜绝
尿路感染。在医院常见的感染中，尿路感染占35%～50%，其中75%～80% 是由导管引起的，特别是长期留置导管占医院内感染比例在5%-9%之间是临床普遍关注的问题。留置导管引发尿路感染最主要的原因是极易产生粘膜等组织损伤以及导管能够抑制或弱化
机体的正常防御机制，导致细菌
生物膜的形成。因此，从源头上解决这一难题，研发一种带有持久抗菌功能的超滑导管在临床上具有很大的优势。
[0003] 国际上已逐步涌现各种类型的改良导管，包括超滑抗菌涂层产品。现有的抗菌导管中，纳米
银导管最具抗菌效果迅速等优点，但毒
副作用大，由于没有合理试验方法说明纳米银在体内的代谢途径，国家医疗政策对纳米银医疗器械导管监管严格。此外，大多数抗菌导管难以实现持续稳定的抗菌效果，增加了患者多次更换导管所带来的痛苦。
发明内容
[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对
现有技术的不足，而提供一种海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层，该涂层不但均有抗菌缓释作用，还具有亲水润滑功能，可以大大降低医用导管对人体的刺激；海洋生物载药体具有优良的
生物相容性、微
生物降解性，对
皮肤、人体安全无刺激、无毒副作用。
[0005] 为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0006] 一种海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层，包括载药纳米抗菌缓释涂层和亲水涂层，载药纳米抗菌缓释涂层涂覆或者浸渍于医用导管
硅胶管体的内外表面，亲水涂层涂覆于载药纳米抗菌缓释涂层表层；所述的载药纳米抗菌缓释涂层通过价键作用与活化的导管硅胶管体的硅胶基底结合，亲水涂层遇水即可形成润滑膜，提高导管的润滑效果。
[0007] 优选的，所述载药纳米抗菌缓释涂层通过浸渍、刷涂、旋转
喷涂或超声喷涂等方式中的一种或多种涂覆于导管硅胶管体的内外表面。
[0008] 优选的，所述的载药纳米抗菌缓释涂层包括载药纳米微粒和抗菌物质，二者是通过离子交联法、乳化交联法、沉淀/凝胶法、反相微乳法、
喷雾干燥法或自组装法中的任意一制备而成的胶液、悬浮液、喷雾剂、凝胶或液体，可以涂覆负载或浸渍于各种不限于硅胶制成的金属和非金属医疗器械表层，使之成为抗菌缓释医疗器械。
[0009] 优选的，所述的载药纳米微粒为具有缓释作用的壳聚糖、壳聚糖衍生物、壳寡糖、壳寡糖衍生物、海藻酸盐、甲壳素中的任意一种或几种，这些载药纳米微粒与导管硅胶管体活化的硅胶可以通过化学反应形成价键，使载药纳米抗菌缓释涂层与硅胶基底结合牢固。
[0010] 优选的，所述的载药纳米微粒的粒径为10-300纳米。
[0011] 优选的，所述的抗菌物质为洗必泰、三氯生、天然蛋白、肝素、溶菌酶、溶葡萄球菌酶、人工抗生素、碘化物中的任意一种或几种。
[0012] 优选的，所述的天然蛋白为丝蛋白，肝素为低分子肝素。
[0013] 优选的，所述的亲水涂层为聚乙二醇-壳聚糖/壳聚糖衍生物、聚乙烯吡咯烷
酮-壳聚糖/壳聚糖衍生物、聚
丙烯酸羟乙酯-壳聚糖/壳聚糖衍生物、聚乙烯酰胺-壳聚糖/壳聚糖衍生物、N-乙烯基吡咯烷酮-壳聚糖/壳聚糖衍生物的接枝亲水
聚合物涂层中的任意一种。
[0014] 本发明所述的海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层，适用于
导尿管、导
流管、
喉罩、胃食管、
洗胃器、洗胃管、吸痰管、肛
门管、吸引连接管、脑科
吸引管等硅胶和非硅胶医用品，但是并不限于上述领域。
[0015] 本发明的涂层中的载药纳米微粒，具有抑菌、抗菌和缓释作用，对极易引起尿道感染的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等具有很好的抑菌效果，而抗菌物质进一步提高了载药纳米抗菌缓释涂层的抗菌作用，从而使载药纳米抗菌缓释涂层达到持续稳定的抗菌作用；亲水层的物质遇水后可以快速的形成润滑膜，使导管表面得到充分高效的润滑，得以使导管方便快捷的植入；当导管植入后，亲水聚合物溶于水后，一方面与载药纳米微粒、抗菌物质发挥协同抑菌作用，另一方面负载的抑菌成分得到缓慢释放，最终达到一个持久稳定抗菌的效果。
附图说明
[0016] 图1：本发明海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层涂覆或浸渍于导管硅胶管体内外表面后的横切图；
[0017] 其中，1、载药纳米抗菌缓释涂层，2、亲水涂层，3、医用导管硅胶管体。
具体实施方式
[0018] 下面结合实施方式对本发明的进行具体描述。
[0019] 一种海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层，包括载药纳米抗菌缓释涂层和亲水涂层，载药纳米抗菌缓释涂层通过浸渍、刷涂、旋转喷涂或超声喷涂等方式中的一种或多种涂覆于导管硅胶管体的内外表面，亲水涂层涂覆于载药纳米抗菌缓释涂层表层；载药纳米抗菌缓释涂层通过价键作用与活化的导管硅胶管体的硅胶基底结合，亲水涂层遇水即可形成润滑膜，提高导管的润滑效果。
[0020] 上述的载药纳米抗菌缓释涂层包括载药纳米微粒和抗菌物质，二者是通过离子交联法、乳化交联法、沉淀/凝胶法、反相微乳法、喷雾干燥法或自组装法中的任意一制备而成的胶液、悬浮液、喷雾剂、凝胶或液体；载药纳米微粒为具有缓释作用的壳聚糖、壳聚糖衍生物、壳寡糖、壳寡糖衍生物、海藻酸盐、甲壳素中的任意一种或几种，载药纳米微粒的粒径为10-300纳米。
[0021] 上述的抗菌物质为洗必泰、三氯生、天然蛋白、肝素、溶菌酶、溶葡萄球菌酶、人工抗生素、碘化物中的任意一种或几种。所述的天然蛋白为丝蛋白，肝素为低分子肝素。
[0022] 上述的亲水涂层为聚乙二醇-壳聚糖/壳聚糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮-壳聚糖/壳聚糖衍生物、聚丙烯酸羟乙酯-壳聚糖/壳聚糖衍生物、聚乙烯酰胺-壳聚糖/壳聚糖衍生物、N-乙烯基吡咯烷酮-壳聚糖/壳聚糖衍生物的接枝亲水聚合物涂层中的任意一种。
[0023] 本发明还提供一种使用上述海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层制造超滑导管的方法，包括以下步骤：
[0024] （1）：将医用的导管硅胶管体置于醇溶液中，在30-50℃下，
超声波清洗5-15min，以清洁导管表面的污物，醇溶液优选于醇类以及烷类等有机溶液；
[0025] （2）：将步骤1中清洗后的导管硅胶管体用纯化水清洗过后，浸入到
反应性硅烷溶液中进行硅胶活化；上述反应性硅烷可直接从市场购买，优选于含有胺官能团的硅烷；
[0026] （3）：将步骤2硅胶活化后的导管硅胶管体浸入至含有载药纳米微粒和抗菌物质的胶液中，添加一定量的催化剂或缩合剂，化学反应维持10-30min，上述缩合剂优选于缩合剂DCC、DIC、EDC、EDCI、EDDQ、NHS、TBTU、HOBt、DIEA中的一种或多种；
[0027] （4）：反应完成后，取出导管硅胶管体，用纯化水或
乙醇进行清洗，再将导管硅胶管体浸入到亲水层中；
[0028] （5）：将导管硅胶管体从亲水层中取出，随后进行清洗、烘干、
包装和灭菌等工序。
[0029] 下面结合具体
实施例对本发明的涂层做进一步的描述。
[0030] 实施例1：
[0031] （1）制备载药纳米抗菌缓释涂层：将壳聚糖与洗必泰通过离子交联法制备成胶液；
[0032] （2）将
导尿管的硅胶管体置于体积浓度为75%的乙醇溶液中，在30-50℃下，
超声波清洗10-15min；
[0033] （3）：将步骤2中清洗后的导管硅胶管体用纯化水清洗过后，浸入到反应性硅烷溶液中进行硅胶活化；
[0034] （4）：将步骤3硅胶活化后的导管硅胶管体浸入至步骤1制备的胶液中，添加一定量的DCC，化学反应维持15-20min，DCC的用量为步骤1胶液重量的1-2%；
[0035] （5）：反应完成后，取出导管硅胶管体，用纯化水进行清洗，再将导管硅胶管体浸入到聚乙二醇-壳聚糖/壳聚糖衍生物亲水层中；
[0036] （6）：将导管硅胶管体从亲水层中取出，随后进行清洗、烘干、包装和灭菌等工序,，从而制备成具有海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层的导尿管。
[0037] 对本发明实施例1制备的导尿管和普通的导尿管进行抗菌试验，分别浸润于
铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的菌种，浸泡1-1.5h，随后分别用纯净水冲洗3-5min，自然干燥后放置于37℃孵化箱中培育，每天从孵化箱中取出导尿管进行镜检，统计细胞数量，结果如表1所示：
[0038] 表1：本发明导尿管抑菌性试验结果
[0039]
[0040] 由表1可知，本发明的涂层不但具有抗菌作用，并且最终达到一个持久稳定抗菌的效果。
[0041] 实施例2：
[0042] （1）制备载药纳米抗菌缓释涂层：将壳寡糖与三氯生通过乳化交联法制备成凝胶；
[0043] （2）将导流管的硅胶管体置于体积浓度为75%的乙醇溶液中，在30-50℃下，超声波清洗10-15min；
[0044] （3）：将步骤2中清洗后的导管硅胶管体用纯化水清洗过后，浸入到反应性硅烷溶液中进行硅胶活化；
[0045] （4）：将步骤3硅胶活化后的导管硅胶管体浸入至步骤1制备的凝胶中，添加一定量的EDCI或EDC，化学反应维持15-20min，EDCI或EDC的用量为步骤1凝胶重量的1-2%；
[0046] （5）：反应完成后，取出导管硅胶管体，用纯化水进行清洗，再将导管硅胶管体浸入到聚乙烯吡咯烷酮-壳聚糖/壳聚糖衍生物亲水层中；
[0047] （6）：将导管硅胶管体从亲水层中取出，随后进行清洗、烘干、包装和灭菌等工序,，从而制备成具有海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层的导流管。
[0048] 对本发明实施例2制备的导流管和普通的导流管进行抗菌试验，分别浸润于铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的菌种，浸泡1-1.5h，随后分别用纯净水冲洗3-5min，自然干燥后放置于37℃孵化箱中培育，每天从孵化箱中取出导流管进行镜检，统计细胞数量，结果如表2所示：
[0049] 表2：本发明导流管抑菌性试验结果
[0050]
[0051] 由表2可知，本发明的涂层不但具有抗菌作用，并且最终达到一个持久稳定抗菌的效果。
[0052] 实施例3：
[0053] （1）制备载药纳米抗菌缓释涂层：将甲壳素与碘化物通过离子交联法制备成胶液；
[0054] （2）将吸引连接管的硅胶管体置于体积浓度为75%的乙醇溶液中，在30-50℃下，超声波清洗10-15min；
[0055] （3）：将步骤2中清洗后的导管硅胶管体用纯化水清洗过后，浸入到反应性硅烷溶液中进行硅胶活化；
[0056] （4）：将步骤3硅胶活化后的导管硅胶管体浸入至步骤1制备的胶液中，添加一定量的EDDQ或NHS，化学反应维持15-20min，EDDQ或NHS的用量为步骤1胶液重量的1-2%；
[0057] （5）：反应完成后，取出导管硅胶管体，用纯化水进行清洗，再将导管硅胶管体浸入到聚丙烯酸羟乙酯-壳聚糖/壳聚糖衍生物；
[0058] （6）：将导管硅胶管体从亲水层中取出，随后进行清洗、烘干、包装和灭菌等工序,，从而制备成具有海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层的吸引连接管。
[0059] 对本发明实施例1制备的导尿管和普通的吸引连接管进行抗菌试验，分别浸润于铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的菌种，浸泡1-1.5h，随后分别用纯净水冲洗3-5min，自然干燥后放置于37℃孵化箱中培育，每天从孵化箱中取出吸引连接管进行镜检，统计细胞数量，结果如表3所示：
[0060] 表3：本发明吸引连接管抑菌性试验结果
[0061]
[0062] 由表3可知，本发明的涂层不但具有抗菌作用，并且最终达到一个持久稳定抗菌的效果。
[0063] 实施例4：
[0064] （1）制备载药纳米抗菌缓释涂层：将海藻酸钠与溶葡萄球菌素通过沉淀/凝胶法法制备成凝胶；
[0065] （2）将洗胃管的硅胶管体置于体积浓度为75%的乙醇溶液中，在30-50℃下，超声波清洗10-15min；
[0066] （3）：将步骤2中清洗后的导管硅胶管体用纯化水清洗过后，浸入到反应性硅烷溶液中进行硅胶活化；
[0067] （4）：将步骤3硅胶活化后的导管硅胶管体浸入至步骤1制备的凝胶中，添加一定量的DCC，化学反应维持15-20min，DCC的用量为步骤1胶液重量的1-2%；
[0068] （5）：反应完成后，取出导管硅胶管体，用纯化水进行清洗，再将导管硅胶管体浸入到聚乙烯酰胺-壳聚糖/壳聚糖衍生物亲水层中；
[0069] （6）：将导管硅胶管体从亲水层中取出，随后进行清洗、烘干、包装和灭菌等工序,，从而制备成具有海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层的洗胃管。
[0070] 对本发明实施例4制备的导尿管和普通的洗胃管进行抗菌试验，分别浸润于铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的菌种，浸泡1-1.5h，随后分别用纯净水冲洗3-5min，自然干燥后放置于37℃孵化箱中培育，每天从孵化箱中取出洗胃管进行镜检，统计细胞数量，结果如表4所示：
[0071] 表4：本发明洗胃管抑菌性试验结果
[0072]
[0073] 由表4可知，本发明的涂层不但具有抗菌作用，并且最终达到一个持久稳定抗菌的效果。
[0074] 实施例5：
[0075] （1）制备载药纳米抗菌缓释涂层：将壳聚糖衍生物与丝蛋白、低分子肝素通过反相微乳法制备成凝胶；
[0076] （2）将肛门管的硅胶管体置于体积浓度为75%的乙醇溶液中，在30-50℃下，超声波清洗10-15min；
[0077] （3）：将步骤2中清洗后的导管硅胶管体用纯化水清洗过后，浸入到反应性硅烷溶液中进行硅胶活化；
[0078] （4）：将步骤3硅胶活化后的导管硅胶管体浸入至步骤1制备的凝胶中，添加一定量的DIEA或DCC，化学反应维持15-20min，DIEA或DCC的用量为步骤1胶液重量的1-2%；
[0079] （5）：反应完成后，取出导管硅胶管体，用纯化水进行清洗，再将导管硅胶管体浸入到N-乙烯基吡咯烷酮-壳聚糖/壳聚糖衍生物亲水层中；
[0080] （6）：将导管硅胶管体从亲水层中取出，随后进行清洗、烘干、包装和灭菌等工序,，从而制备成具有海洋生物载药纳米抗菌超滑涂层的肛门管。
[0081] 对本发明实施例5制备的导尿管和普通的肛门管进行抗菌试验，分别浸润于铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的菌种，浸泡1-1.5h，随后分别用纯净水冲洗3-5min，自然干燥后放置于37℃孵化箱中培育，每天从孵化箱中取出肛门管进行镜检，统计细胞数量，结果如表5所示：
[0082] 表5：本发明肛门管抑菌性试验结果
[0083]
[0084] 由表5可知，本发明的涂层不但具有抗菌作用，并且最终达到一个持久稳定抗菌的效果。
[0085] 上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
