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具有可移除荚的药物递送装置及相关的荚、方法和系统

阅读：123发布：2021-03-18

专利汇可以提供具有可移除荚的药物递送装置及相关的荚、方法和系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且描述了具有可移除荚的药物递送装置以及相关的荚方法和系统。所述药物递送装置包含多个接受部，每个接受部被配置为容纳相应的药物荚，其中每个接受部包含：凹部，其被配置为容纳相应的药物荚中的突起；或者突起，其被配置为插入相应的药物荚中的凹部。相应的药物荚包含由不可渗透的聚合物制成的壳，所述壳具有：第一基底，其包含被配置为允许递送药物的开口；第二基底；侧表面；突起，其附接到该侧表面并向远离该侧表面的方向延伸；或侧表面中的凹部。，下面是具有可移除荚的药物递送装置及相关的荚、方法和系统专利的具体信息内容。

权利要求

1.药物荚，其包含：
由不可渗透的聚合物制成的壳，所述壳具有：第一基底，其包含被配置为允许递送药物的开口；第二基底；侧表面；
附接到所述侧表面并向远离所述侧表面的方向延伸的突起，或者
所述侧表面中的凹部；
以及任选地
所述第一基底上的半渗透性聚合物层和/或渗透性聚合物，所述半渗透性和/或渗透性聚合物层覆盖所述第一基底中的所述开口，和/或
所述壳内的药芯。
2.权利要求1所述的药物荚，其中所述开口具有圆形截面，并且所述突起是圆柱形的。
3.权利要求1或2所述的药物荚，其中所述药芯包含包衣有半渗透性聚合物的药丸。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物荚，其中所述药芯包含活性药物成分和赋形剂。
5.权利要求1至4中任一项所述的药物荚，其中所述不可渗透的聚合物是硅酮，并且所述第二基底是硅酮黏合剂。
6.权利要求1至5中任一项所述的药物荚，其中所述突起是环形的。
7.权利要求1至6中任一项所述的药物荚，其中所述开口是用半渗透性聚合物密封的。
8.权利要求1至7中任一项所述的药物荚，其中在所述第一基底上的所述半渗透性聚合物是聚(乙烯醇)。
9.权利要求7或8所述的药物荚，其中密封所述开口的所述半渗透性聚合物是聚(乙烯醇)。
10.空白载体环装置，其包含环，所述环具有多个圆柱形开口，每个开口被配置为容纳相应的药物荚，
其中所述相应的药物荚是根据权利要求1至9中任一项所述的药物荚，并且
其中每个开口包含：
凹部，其被配置为容纳所述相应的药物荚中的突起，或者
突起，其被配置为插入所述相应的药物荚中的凹部中。
11.权利要求10所述的空白载体环装置，其中所述环由硅酮制成。
12.药物递送系统，其包含：
根据权利要求10所述的空白载体环装置，所述装置包含环，所述环具有多个接受部以及至少一个根据权利要求1至9中任一项所述的所述药物荚，每个接受部被配置为容纳相应的药物荚，其中每个接受部包含：
凹部，其被配置为容纳所述相应的药物荚中的突起，或者
突起，其被配置为插入所述相应的药物荚中的凹部中；
所述药物荚被配置为插入所述多个接受部中的一个接受部中，所述至少一个药物荚包含：
由不可渗透的聚合物制成的壳，其具有：第一基底，其包含被配置为允许递送药物的开口；第二基底；侧表面；突起，其附接到所述侧表面并向远离所述侧表面的方向延伸；以及任选地所述第一基底上的半渗透性聚合物层，所述半渗透性聚合物层覆盖所述第一基底中的所述开口，以及
所述壳内的药芯。
13.权利要求12所述的药物递送系统，其中所述至少一个药物荚包含多个药物荚，每个药物荚包含一个药芯。
14.权利要求12或13所述的药物递送系统，其中：
所述开口具有圆形截面，
每个药芯包含活性药物成分和赋形剂，并且
所述开口是用半渗透性聚合物密封的。
15.权利要求12至14中任一项所述的药物递送系统，其中所述突起是圆柱形或环形的。
16.权利要求12至15中任一项所述的药物递送系统，其中所述不可渗透的聚合物是硅酮，所述第二基底是硅酮黏合剂，并且所述半渗透性聚合物是聚(乙烯醇)。
17.权利要求12至16中任一项所述的药物递送系统，其中每个药丸包含与其他药丸不同的活性药物成分。
18.权利要求12至17中任一项所述的药物递送系统，其中所述多个接受部包含十个接受部。
19.方法，其包括：
制造包含活性药物成分和赋形剂的药丸；
将所述药丸插入由不可渗透的聚合物制成的壳中，所述壳具有：第一基底，其包含被配置为允许递送药物的开口；第二空基底；侧表面；以及任选地在所述第一基底上的半渗透性聚合物层，所述半渗透性聚合物层覆盖所述第一基底中的所述开口，所述插入是通过所述第二空基底进行的；
用黏合剂密封所述第二空基底；以及
用第二半渗透性聚合物密封所述开口，由此获得权利要求1至9中任一项所述的药物荚，所述药物荚包含装有药丸的密封壳，
其中所述壳包含：
附接到所述侧表面并向远离所述侧表面的方向延伸的突起，或者
所述侧表面中的凹部。
20.权利要求19所述的方法，其中所述不可渗透的聚合物是硅酮，所述黏合剂是硅酮，并且所述第一和第二半渗透性聚合物是聚(乙烯醇)。
21.权利要求19或20所述的方法，其还包括：
将多个包含密封壳的药物荚插入环形空白载体装置中的相应接受部中，每个密封壳装有不同的药丸，从而获得权利要求12至18中任一项所述的药物递送系统装载的载体装置。
22.权利要求21所述的方法，其中所述装载的载体装置被配置用于阴道插入。
23.权利要求12至18中任一项所述的药物递送系统，其用于在个体中避孕和/或治疗和/或预防疾病，其中：
所述药物递送系统包含在多个药物荚内的多个药芯，所述多个药芯中的每个药芯位于所述多个药物荚中的相应的荚中，所述多个药芯中的每个药芯和相应的荚被选择为以一种或更多种有效目标浓度向所述个体提供一种或更多种目标活性药物成分。
24.权利要求23所述的药物递送系统，其中所述疾病选自：阴道疾病、子宫疾病、骨盆疾病、直肠疾病、眼疾病、耳疾病、鼻窦疾病、鼻疾病、前列腺疾病和膀胱疾病。
25.权利要求23或24所述应用的药物递送系统，其中所述疾病选自：高同型半胱氨酸血症、慢性肾衰竭、终末期肾疾病、血液透析、腹膜透析、血管性痴呆、心血管疾病、卒中、脑血管意外、血栓性病症、高凝状态、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、血栓栓塞性疾病、缺血性卒中、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄、先兆子痫、血管炎、手指缺血、多灶性骨坏死、视网膜静脉阻塞、青光眼、流产、妊娠并发症、胎盘早剥、移植、糖尿病性视网膜病变、缺血性肠病、脑静脉血栓形成、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、阴茎静脉血栓形成、阳萎、中心静脉血栓形成、外周动脉疾病、间歇性跛行、出血性结肠炎、放射性肠炎、放射性结肠炎、内脏缺血、急性肠系膜缺血、慢性肠系膜缺血、高血压、微血管病、大血管病变、复发性腿溃疡、颈动脉狭窄、闭塞性血管病、动脉瘤、腹主动脉瘤、充血性心力衰竭、肝肺综合征、与慢性肝疾病相关的高流量状态、偏头痛、血管性头痛、目眩、头晕、立位不耐、体位性低血压、体位性低血压、体位性心动过速综合征、特发性肺纤维化、肺动脉高血压、血管性水肿、血管迷走性昏厥、抗精神病药恶性综合征、学习障碍、学习无能、失眠、痴呆、年龄相关记忆障碍、注意缺陷/多动障碍(ADHD)、轻度认知损害、阿尔茨海默病、唐氏综合征、自闭症、帕金森病、抑郁症、焦虑或焦虑障碍、阿斯伯格综合征、葡萄糖不耐受、糖尿病、反应性低血糖症、代谢综合征、低皮质醇、下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍、重症肌无力综合征、骨质疏松症、自身免疫性多内分泌腺病综合征、慢性疲劳综合征(CFS)、中枢敏感性综合征、咽峡炎、X综合征、慢性颈痛综合征、慢性神经肌肉疼痛、骨关节炎、肌紧张性头痛、慢性头痛、丛集性头痛、颞肌腱炎、鼻窦炎、非典型性面部疼痛、三叉神经痛、面部和颈部疼痛综合征、颞下颌关节综合征、特发性慢性下腰痛、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、疼痛性腹部黏连、慢性腹痛综合征、尾骨痛、骨盆底肌痛(肛提肌痉挛)、多肌炎、疱疹后神经痛、多发性神经根神经病、多发性单神经炎、反射性交感神经营养不良、神经性疼痛、外阴前庭炎、外阴痛、慢性区域性疼痛综合征、骨关节炎、纤维组织炎、慢性内脏疼痛综合征、女性尿道综合征、疼痛性憩室病、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、非侵蚀性食管反流病、酸敏感性食管、间质性膀胱炎、慢性盆腔疼痛综合征、慢性尿道综合征、慢性前列腺炎、原发性痛经、性交疼痛、经前期综合征(PMS)、外阴痛、卵巢残余综合征、排卵疼痛、盆腔淤血综合征、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛症风湿性多肌痛、莱特尔综合征(反应性关节炎)、类风湿性关节炎、脊柱关节病、功能性躯体综合征、慢性区域性疼痛综合征、脊髓灰质炎后综合征、功能性躯体综合征、鼻炎、哮喘、多化学敏感性综合征、反应性气道功能障碍综合征、举名困难、病态建筑综合征、哮喘、特发性肺纤维化、特发性肺动脉高压、吞咽困难、胃轻瘫、功能性腹泻、慢性便秘、排便功能障碍、排尿困难、无张力膀胱、神经源性膀胱、肠易激综合征(IBS)、肠梗阻、慢性特发性假性梗阻、奥格尔维综合征、不宁腿综合征、免疫功能障碍综合征、多发性硬化(MS)、湿疹、银屑病、特应性皮炎、皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、隐窝炎、非特异性溃疡性结肠炎、炎症性肠病(IBD)、乳糜泻、转移性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、盲袢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、慢性肝疾病、肝硬化、自发性细菌性腹膜炎、术后肠梗阻、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织疾病、未分化的结缔组织疾病、雷诺现象、川崎综合征、多肌炎、皮肌炎、肌炎、多发性自身免疫综合征、舍格伦综合征、扁平苔藓、特发性葡萄膜炎、龈炎、口腔炎、耳炎、坏死性小肠结肠炎、重症监护病房(ICU)多器官功能衰竭、原发性胆汁性肝硬化、特发性骨髓纤维化、结节性多动脉炎、嗜酸性粒细胞性胸腔积液、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、特发性甲状腺衰竭、桥本甲状腺炎、自身免疫性肝炎、胰腺炎、CREST综合征、自身免疫性胆管炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、白癜风、硬皮病、自身免疫性耳疾病、多血管炎重叠综合征、原发性硬化性胆管炎、海湾战争综合征、肌痛性脑脊髓炎、食物敏感性、失调谱综合征、创伤后应激障碍(PTSD)、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌症，及其组合。
26.权利要求23至25所述的药物递送系统，其中所述药物递送系统中的所述活性药物成分选自：阿扎那韦、去羟肌苷、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、洛匹那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、齐多夫定、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、吗啡、丁丙诺啡、雌激素、孕激素、孕酮、环孢菌素、钙调磷酸酶抑制剂、前列腺素、β-阻断剂、庆大霉素、皮质类固醇、氟喹诺酮、胰岛素、抗肿瘤药、抗恶心药、皮质类固醇、抗生素、吗啡丁丙诺啡、VEGF抑制剂、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、GLP-1激动剂、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、生长抑素类似物、整合酶链转移抑制剂、整合酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、解旋酶-引发酶抑制剂、人甲状旁腺激素，及其组合。
27.权利要求20所述的药物递送系统，其中所述药物递送装置适于选自以下的施用途径：真皮下、皮下、全身、局部、硬膜外、病灶内、肿瘤内、泪道内，及其组合。

说明书全文

具有可移除荚的药物递送装置及相关的荚、方法和系统

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求于2017年4月19日提交的，标题为“Drug Delivery Device with Removable Pods”的案卷编号为P2026-USP的美国临时申请No.62/487,415的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

[0003] 政府拨款声明

[0004] 本发明是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的拨款No.R44MH110161在政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

[0005] 本公开内容涉及药物递送装置和使用该装置进行的药物释放，并且特别涉及具有可移除荚(pod)的药物递送装置和相关的荚、组合物、方法及系统。

背景技术

[0006] 在过去的几十年中，已经开发出多种药物递送装置，用于局部性和全身性二者地将药物递送到阴道、直肠或其他组织。

[0007] 尽管为开发该领域的新技术做出了努力，但是尤其是对于例如阴道内环、真皮下植入物和子宫托/栓剂的装置以及其他用于局部或系统地施用药物的装置而言，允许药物的受控释放和/或多种药物的递送和/或递送的装置的开发仍然具有挑战性。

发明内容

[0008] 本文提供的是装置和相关的荚、组合物方法和系统，其在数个实施方案中允许受控释放包含在荚内的药物，和/或根据患者的需要在为患者定制的组合中可能地进行多种药物的递送。

[0009] 在本公开内容的第一方面中，描述了药物荚，其包含：由不可渗透的聚合物制成的壳，所述壳具有：第一基底(base)，其包含被配置为允许递送药物的开口；第二基底；侧表面(lateral surface)；附接到侧表面并向远离侧表面的方向延伸的突起(protrusion)；或侧表面中的凹部(recess)。在一些实施方案中，药物荚任选地还包含在壳内的药芯(drug core)和/或在第一基底上的半渗透性和/或渗透性聚合物层，所述半渗透性和/或渗透性聚合物层覆盖第一基底中的开口。在一些实施方案中，药物荚还可包含芯(wick)。在一些实施方案中，半渗透性聚合物和/或渗透性层可以进行交联。

[0010] 在本公开内容的第二方面中，描述了空白载体环装置，其包含环，所述环具有多个圆柱形开口，每个开口被配置为容纳相应的药物荚，其中每个开口包含：凹部，其被配置为容纳相应的药物荚中的突起；或者突起，其被配置为插入相应的药物荚中的凹部中。

[0011] 在本公开内容的第三方面中，描述了药物递送系统，所述药物递送系统包含：空白载体环装置和至少一个药物荚。在药物递送系统中，空白载体环装置包含环，所述环具有多个接受部(receptacle)，每个接受部被配置为容纳相应的药物荚，其中每个接受部包含：凹部，其被配置为容纳相应的药物荚中的突起；或者突起，其被配置为插入相应的药物荚中的凹部中。在药物递送系统中，所述至少一个药物荚被配置为插入所述多个接受部中的一个接受部中，所述至少一个药物荚包含：由不可渗透的聚合物制成的壳，以及壳内的药芯，所述壳具有：包含被配置为允许递送药物的开口的第一基底；第二基底；侧表面；附接到该侧表面并向远离该侧表面的方向延伸的突起；以及任选地在第一基底上的半渗透性聚合物层，所述半渗透性聚合物层覆盖第一基底中的开口。

[0012] 在本公开内容的第四方面中，描述了方法，其包括：制造包含活性药物化合物的具有或不具有赋形剂的药丸(pill)；将药丸插入由不可渗透的聚合物制成的壳中，所述壳具有：包含被配置为允许递送药物的开口的第一基底、第二空基底、侧表面，以及任选地在第一基底上的半渗透性聚合物层，所述半渗透性聚合物层覆盖第一基底中的开口，所述插入是通过第二空基底进行的；密封第二空基底；以及用第二半渗透性聚合物密封所述开口，从而获得包含药丸的密封壳，其中所述壳包含：附接到所述侧表面并向远离所述侧表面的方向延伸的突起，或者在所述侧表面中的凹部。在一些实施方案中，所述方法还可包括在包含药丸的壳内交联半渗透性聚合物。

[0013] 在本公开内容的第五方面中，描述了用于在个体中避孕和/或用于治疗和/或预防一种或更多种疾病的方法。所述方法包括提供本文中所述的药物递送系统，其包含在多个药物荚内的多个药芯，多个药芯中的每个药芯位于多个药物荚中的相应的药物荚内，多个药芯中的每个药芯和相应的荚被选择为以一种或更多种有效目标浓度向所述个体提供一种或更多种目标活性药物成分。该方法还包括向个体施用药物递送系统以将一种或更多种目标活性药物成分递送至个体。在一些实施方案中，所述疾病可选自阴道疾病、子宫疾病、骨盆疾病、直肠疾病、眼疾病、耳疾病、鼻窦疾病、鼻疾病、前列腺疾病和膀胱疾病。在多个实施方案中，可以通过施用根据本公开内容配置的单个药物递送系统来治疗一种或更多种疾病，同时可以预防一种或更多种疾病。

[0014] 因此，在一些实施方案中，本文中描述了药物递送系统，其用于在个体中避孕和/或用于治疗和/或预防一种或更多种疾病。特别地，在本文中描述的药物递送系统的一些实施方案中，可通过选择药芯和相应的药物荚的组合来将一种或更多种目标药物以一种或更多种有效目标浓度递送至个体，其被配置为以有效治疗或预防个体中的一种或更多种疾病的一种或更多种目标浓度向个体提供一种或多种目标药物。

[0015] 在一些实施方案中，本文中描述的药物递送装置和相关组件、组合物方法和系统允许在同一装置内向患者提供待局部或全身递送的多种药物的组合。

[0016] 在一些实施方案中，本文中描述的药物递送装置和相关组件、组合物方法和系统允许通过被选择为向个体提供一种或更多种所选有效目标浓度下的一种或更多种药物的荚的组合从所述装置中受控释放一种或更多种药物，所述药物可以由个体或其他使用者根据例如治疗个体的医师的处方和/或根据控制和监督处方的管理机构的指导放置在载体中，以及非处方药。

[0017] 因此，在一些实施方案中，本文中描述的药物递送装置和相关组件、组合物方法和系统允许在同一装置内向患者提供特定针对患者的定制药物组合。

[0018] 另外，本文中描述的药物递送装置和相关组件、组合物方法和系统在数个实施方案中允许可能地以特定于患者需求的组合的方式进行一种或更多种药物的受控递送，与其他递送系统相比，具有提高的成本效益、顺应性和患者接受度，有望提高患者对治疗效力的依从性。在那些实施方案中的一些中，所述装置为阴道内环、隔膜、子宫托或栓剂的形式。

[0019] 本文中描述的药物递送装置和相关组分组合物方法和系统可以与多种应用结合使用，其中需要以所选的有效浓度控制药物或药物组合的释放。例如，本文中描述的药物递送装置和相关的荚、组合物、方法和系统可用于以有效浓度的一种或更多种药物的定制组合将药物递送至个体来治疗或预防疾病，尤其是用单个药物递送系统以有效浓度的一种或更多种药物的组合来治疗或预防个体中的多种疾病。本文中描述的药物递送系统的其他应用包括药物开发、诊断学和基础生物学研究，以及技术人员在阅读本公开内容后可以确定的其他应用。

[0020] 在附图和以下描述中阐述了本公开内容的一个或更多个实施方案的细节。根据说明书和附图，其他特征、目的和优点将明显。

[0021] 附图简述

[0022] 并入本说明书中并构成本说明书的一部分的附图举例说明了本公开内容的一个或更多个实施方案，并且与示例性实施方案的描述一起用于解释本公开内容的原理和实施方式。

[0023] 图1举例说明了包含多个开口或接受部的示例性载体环。

[0024] 图2举例说明了图1的环的相对侧，其具有不包含开口的光滑表面。

[0025] 图3举例说明了具有十个接受部的载体环的透视图。

[0026] 图4至5从顶视图和底视图举例说明了示例性荚。

[0027] 图6至10举例说明了制造包含药物的荚的示例性步骤。

[0028] 图11举例说明了具有荚的示例性载体环。

[0029] 图12示出了图表，该图表举例说明了将替诺福韦二磷酸盐(TFV-DP)施用至带有无可移除荚的现有技术IVR的女性的阴道组织的结果。该图表示出了在7天时的阴道活检匀浆物TFV-DP水平(1205)和阴道活检匀浆物FTC水平(1210)。为每个参与者分配了一个对象ID(在图例中指示)。

[0030] 图13举例说明了现有技术类型的荚-环IVR的截面。

[0031] 图14举例说明了环组件的透视图。

[0032] 图15举例说明了在绵羊(n＝3)中在28天中通过组合荚IVR同时递送的依托孕烯(estonogestrel)(1510)和炔雌醇(1505)的宫颈阴道灌洗液浓度(中位数+SD)的图。倒三角形：依托孕烯；菱形：炔雌醇。

[0033] 图16的图A示出了示例性的剂量-应答曲线，其中x轴表示ACV浓度(ng/mL)，y轴表示抑制百分比。在HSV攻击时将药物添加至上层培养基中时，阿昔洛韦的抑制50％感染的浓度(IC50)为约700ng/mL。图16的图B示出了CVL的抗HSV活性中值从在紧接着环插入之前收集的CVL中的约31.5％增加到ACV IVR之后7天收集的CVL中的57.5％。图16的图C示出了作为CVLACV浓度函数的HSV的对数降低。该图表明CVL的抗HSV活性与药物水平正相关。

[0034] 图17A和17B举例说明了壳和环的透视图。

[0035] 图18举例说明了根据本文中描述的药物递送系统的示例性实施方案的另外的示例性荚和相应的载体环。

[0036] 图19A至B在一个示例性实施方案中示出了根据本文中描述的药物递送系统的一个示例性实施方案的空白载体和相应的药物荚的尺寸。

[0037] 图20举例说明了在体外提供的水和异丙醇的50/50混合物中普瑞利韦(pritelivir)在28天的时间内通过具有根据本公开内容的可移除的荚的示例性IVR环的累积释放。

[0038] 图21举例说明了在体外提供的奥曲肽(octreotide)在21天的时间内通过具有根据本公开内容的可移除的荚的示例性IVR环的累积释放。

[0039] 图22A说明了在28天的临床前研究中奥曲肽在绵羊宫颈阴道灌洗液中的水平，以测试本公开内容的递送奥曲肽与普瑞利韦的组合的示例性IVR系统的安全性和药动学。低剂量IVR由1个可移除的奥曲肽荚和9个可移除的普瑞利韦荚组成。中剂量IVR由2个可移除的奥曲肽荚、3个可移除的普瑞利韦荚和5个可移除的羧甲基纤维素(安慰剂)荚组成。高剂量IVR由4个可移除的奥曲肽荚、1个可移除的普瑞利韦荚和5个可移除的羧甲基纤维素(安慰剂)荚组成。绵羊CVL样品中确定的对于低剂量IVR(868±757ng/ml)、中剂量IVR(2904±1809ng/ml)和高剂量IVR(7665±3298)的奥曲肽水平表明CVL水平随着施用剂量而提高。

[0040] 图22B举例说明了在28天的临床前研究中普瑞利韦在绵羊宫颈阴道灌洗液中的水平，以测试本公开内容的包含制剂的递送普瑞利韦与奥曲肽的组合的示例性阴道内环的安全性和药动学。低剂量IVR由4个可移除的奥曲肽荚、1个可移除的普瑞利韦荚和5个可移除的羧甲基纤维素(安慰剂)荚组成。中剂量IVR由2个可移除的奥曲肽荚、3个可移除的普瑞利韦荚和5个羧甲基纤维素(安慰剂)荚组成。高剂量IVR由1个可移除的奥曲肽荚和9个可移除的普瑞利韦荚组成。

[0041] 发明详述

[0042] 本公开内容描述了药物递送系统组合物方法和系统，在数个实施方案中，其允许控制释放包含在荚内的药物和/或将多种药物递送至个体，以可能基于例如基于个体医疗需求或实验设计以个体定制的组合进行。

[0043] 在一些实施方案中，药物递送系统为阴道内环柔性环形装置的形式(在此也为阴道内环或“IVR”)。该装置包含其中荚可插入的多个开口。每个荚可包含相同或不同的药物，并允许随时间控制释放所选药物。本公开内容的环形装置也可被称为圆环形(torus-shaped)装置、环组件、环装置、载体环或类似术语。没有荚的装置可被称为空白载体环。

[0044] 本文中使用的术语“荚”或“药物荚”表示构造为容纳通常由一层或更多层生物相容性聚合物形成的药芯(例如，包衣的或未包衣的药物片剂)的容器，药物荚可具有或不具有。在一些实施方案中，药物荚可进一步包含药芯。通常，药物荚不具有最终的密封聚合物层，并且可具有或不具有可由构造成容纳一个或更多个荚的载体装置提供的递送通道。

[0045] 在本文中所述的实施方案中，空白载体通常由不可渗透的聚合物或聚合物组合形成，该聚合物或聚合物组合的形状被配置为允许形成在载体表面上具有开口的接受部，并允许将载体定位在个体身体的目标位置中。

[0046] 在一些实施方案中，本文中所述的空白载体环装置包含环，该环具有多个圆柱形开口，每个开口被配置为接受相应的药物荚，其中每个开口包含：被配置为接受相应的药物荚中的突起的凹部，或被配置为插入相应的药物荚中的凹部中的突起。在一些实施方案中，多个圆柱形开口位于环的一侧或更多侧上。在一些实施方案中，多个圆柱形开口仅位于环的第一侧上。

[0047] 根据本公开内容的相应的药物荚包含由不可渗透的聚合物制成的壳，该壳具有第一基底，其包含被配置为允许递送药物的开口；第二基底；侧表面；附接至侧表面并向远离侧表面的方向延伸的突起、或侧表面中的凹部。在一些实施方案中，药物荚还包含壳内的药芯。在一些实施方案中，药物荚可任选地进一步包含：在第一基底上的半渗透或可渗透的聚合物层，该半渗透或可渗透的聚合物层覆盖第一基底中的开口。

[0048] 通常，适合于制造药物递送系统的空白载体和/或荚的层的不可渗透或半渗透的聚合物材料包括数种与体液和组织可生物相容的天然存在或合成的材料，例如聚乙酸乙烯酯、交联的聚乙烯醇、交联的聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯缩醛、可塑的乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯基酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、可塑的聚氯乙烯、可塑的尼龙，可塑的软尼龙、可塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4’-异亚丙基二亚苯基碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-二乙基fumerale共聚物、硅橡胶(特别是医用级聚二甲基硅氧烷)、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈羟丙基甲基纤维素聚合物，和乙基纤维素聚合物。

[0049] 具体来说，本公开内容的药物递送系统的聚合物可由任何以上列出的聚合物或具有以下性质的任何其他聚合物制成，所述任何其他聚合物是与体液和组织在生物学上相容的、基本上不溶于该材料将与之接触的体液并且对有效物质的通过基本上不可渗透或半渗透的聚合物。

[0050] 如本领域技术人员将理解的，可鉴于芯中包含的特定药物或有效物质来选择任何给定的聚合物材料为半渗透或不可渗透(释放、阻断或密封聚合物)的行为。具体来说，如本领域技术人员将理解的，本文中所述的递送装置中聚合物的渗透性取决于药物的特性，例如溶解性、疏水性、亲水性或亲脂性，以及荚的芯中药物的log p(辛醇-水分配系数)。

[0051] 特别地，本文中使用的关于荚或空白载体的壳或者递送系统的其他层的术语“不可渗透的”是指将不允许有效物质以获得期望的局部或全身生理学或药理学作用所需的速率通过的层。示例性的不可渗透的聚合物包括：硅酮、乙烯乙酸乙烯酯共聚物或聚乙烯，或者与体液和组织在生物学上相容并且对有效物质的通过基本上不可渗透的任何其他聚合物。

[0052] 相反，本文中使用的关于荚或空白载体的壳或者递送系统的其他层的术语“可渗透的”是指将允许有效物质以获得期望的局部或全身生理学或药理学作用所需的速率通过的层。

[0053] 本文中使用的关于本文中所述荚的层的术语“半渗透的”是指将允许有效物质通过的层，但是其速率比不存在聚合物或释放聚合物时显著更慢。本文中使用的“显著更慢”是指速率慢0.5-至5-log10个单位。示例性的半渗透的聚合物包括例如在美国专利No.4,014,335中所述的，其通过引用整体并入本文。这些材料包括：交联的聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或者交联的明胶；再生的、不可溶的、不易腐蚀的纤维素，酰化纤维素，酯化纤维素，乙酸丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素，乙酸二乙基-氨基乙酸纤维素；
通过聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原蛋白共沉淀形成的聚氨酯、聚碳酸酯和微孔聚合物。聚乳酸或交联的聚乙烯醇是优选的。选择半渗透的包衣层以使物质从内部芯缓慢释放到与哺乳动物生物体例如人的接触中。通常选择半渗透的包衣层，以提供使物质逐渐释放或控制释放到生物环境中。

[0054] 在一些实施方案中，可在半渗透的层和不可渗透的层之间引入减少或阻断表面的材料(例如，阻断聚合物或透析膜)以进一步降低表面积并因而降低释放速率。

[0055] 阻断材料可放置在药芯和不可渗透的层之间，该药芯可包衣有可渗透和/或半渗透的聚合物层或可不包衣有可渗透和/或半渗透的聚合物层以降低可用于药物递送的可渗透和/或半渗透的层的有效面积。这样的减少表面的材料的实例是PLA，再生的、不可溶的、不易腐蚀的纤维素，酰化纤维素，酯化纤维素，乙酸丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素和乙酸二乙基氨基乙酸纤维素。在一个示例性的实施方案中，将再生的纤维素放置在未包衣的普瑞利韦药丸和包含3mm直径递送窗口的硅酮壳之间。再生的纤维素降低了可用的表面积，并且递送面积的减少取决于再生的纤维素的孔径。

[0056] 在本文中所述的一些实施方案中，荚可任选地包含取决于药芯内药物的期望释放的一个或更多个层以及以提供使API穿过壳和形成药芯的一个或更多个包衣的递送窗口。

[0057] 本文中使用的术语“任选的”或“任选地”意指描述的事件或环境可发生或可不发生，并且该描述包括所述事件或环境发生的实例和不发生的实例。例如，“任选地包含另外的包衣”意指在制剂中可使用或可不使用另外的包衣，并且该描述包括存在另外的包衣的情况和省略其的情况二者。

[0058] 例如，根据本公开内容的药物荚可包含第一包衣层，该第一包衣层由对API具有渗透性和/或半透性的物质形成，该第一包衣层被配置为覆盖至少一部分药芯，在由对API不具有渗透性的聚合物的另外的层形成的壳内，其被构造为覆盖至少一部分的第一包衣层。在一些实施方案中，本文中所述的药物荚可包含在第一包衣层和壳包衣层之间的一个或更多个另外的包衣层，其覆盖一部分的第一包衣层。鉴于期望的药物递送，技术人员可提供另外的层构造。在一些实施方案中，药物荚可仅包含被构造为包含药芯的壳层。

[0059] 本文中使用的与药物递送装置有关的术语“芯”或“药芯”是指可被包衣或不被包衣的成型的(例如，压制的)API组合物(例如，片剂)。本文中使用的术语“API”或活性药物成分，以及术语原料药和活性物质表示药物中的成分或具有生物活性的天然产物。在药芯中，一种或更多种API通常与一种或更多种合适的赋形剂一起被包含。本文中使用的“赋形剂”是指包含在药物递送装置中的药学上无活性的组分。赋形剂包括染料、矫味剂、黏合剂、润肤剂、填充剂、润滑剂和防腐剂。药芯中赋形剂的选择可用于修改API的释放或其他特性；例如，提高API的溶解度，或者其可能是无活性的，例如技术人员可确定的填充剂和着色剂。

[0060] 根据技术人员在阅读本公开内容时将理解的相关上下文，本公开内容中使用的单词“可以(may)”与单词“可(can)”互换使用，以表示所引用项目的可操作性、所引用项目执行一个或更多个功能和/或活动的能力、和/或将被引用的项目包括在本公开内容的范围内。

[0061] 在本文中所述的药物递送系统中，一个或更多个药芯可包含多于一种活性成分。API的传统单词是pharmacon或pharmakon(来自希腊语：改编自pharmacos)，
其最初表示神奇的物质或药物。可在芯中递送的示例性API或其类别包括：阿扎那韦(atazanavir)、去羟肌苷(didanosine)、依法韦仑(efavirenz)、恩曲他滨
(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韦(lopinavir)、奈韦拉平
(nevirapine)、雷特格韦(raltegravir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valcyclovir)、吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、雌激素、孕激素、孕酮、环孢菌素、钙调磷酸酶抑制剂、前列腺素、β-阻断剂、庆大霉素、皮质类固醇、氟喹诺酮、胰岛素、抗肿瘤药、抗恶心药、皮质类固醇、抗生素、吗啡丁丙诺啡、VEGF抑制剂、亮丙瑞林(Leuprolide)、奥曲肽、丁丙诺啡、纳洛酮(Naloxone)、富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨、阿昔洛韦、普瑞利韦、达匹维林(Dapivirine)、度鲁特韦(Dolutegravir)、利匹韦林(Rilpivirine)、Cabotegravir、利拉鲁肽(Liraglutide)、马拉维诺(Maraviroc)、左炔诺孕酮、依托孕烯(Etonogestrel)、炔雌醇(Ethinyl Estradiol)、特立帕肽(Teriparatide)、他克莫司(Tacrolimus)。

[0062] 就本公开内容而言，芯可不包衣有可渗透的聚合物或可包衣有可渗透的聚合物。

[0063] 由于API包含以下药物，因此根据本公开内容，可将物质类别的另外的实例并入药芯中：麻醉药和止痛药；抗变应性药、抗生素、抗菌剂、抗癌药或抗肿瘤药(例如化学治疗药和抗增殖药)、抗炎药、抗真菌药、抗病毒细胞转运/迁移性迫切药物、β-阻断剂、前列腺素、解充血药、HIV药物激素免疫响应修饰剂、缩瞳药和抗胆碱酯酶散瞳肽和蛋白质类固醇化合物、拟交感神经药、碳酸酐抑制剂、治疗失禁的物质；和通常用于局部治疗的物质、作用于交感和/或副交感神经系统的物质；抗精神病药；以及抗抑郁药，并且本文中指出的另外的API可在授予为9,937,335的美国申请No.14/124,517中找到，其通过引用其整体并入本文。

[0064] 在本文中所述的实施方案中，本文中所述的荚内的芯以将荚的开口呈现给作为药物递送目标的个体的身体部位的构造被载体环保持在适当位置。在一些实施方案中，荚包含压缩药物或活性药物成分(API)的固体丸剂-其包衣有可渗透的聚合物膜或不包衣有可渗透的聚合物膜以形成芯。在一些实施方案中，芯可包含不包衣有可渗透或半渗透的聚合物的API。可将这些芯放置在硅酮壳中，并使释放窗口面向阴道流体。水穿过可渗透的膜，在芯内形成药物的饱和溶液。跨荚膜形成的浓度梯度驱动药物通过释放窗口扩散并进入阴道流体中，从而导致伪零级(线性)释放。这种设计允许控制从IVR释放的药物，这些药物的水溶性范围很广，从疏水性和亲水性小分子到高分子量、高可溶的生物分子。考虑到建议的IVR组合包括不同溶解度的药物(例如，药物例如阿昔洛韦(ACV)极易溶于水，而药物例如依托孕烯(ETG)和炔雌醇(EE)具有高度疏水性)，这是一个特别有利的特征。

[0065] 在一些实施方案中，人规格的载体-IVR可容纳多至10个荚，但是鉴于环构造和/或相关的预期用途，可容纳更多或更少的荚。但是，可应用任何数量的荚。载体环可包含更多或更少数量的荚，并且每个荚可在任一个环中使用，或者环中的一些槽(slot)可填充有不包含任何药物的空白荚。在药物递送系统中，每个荚可包含具有多至70mg药物物质的芯，在进一步包含一种或更多种赋形剂的制剂中，通常为约60至70mg药物。通过调整药物荚中的药物浓度和荚-IVR释放参数，可精确控制多至三个数量级的递送速率。例如，可通过改变聚合物和递送区域来递送TDF荚-IVR中的富马酸替诺福韦酯(TDF)的不同制剂。例如，释放速率可为10μg/d至13mg/d。仅作为支持结构的载体环对药物释放速率没有影响。pod-IVR方法的灵活性还可旨在递送新的实验性抗逆转录病毒(ARV)物质(包括生物分子)的组合。已经在小鼠、兔、猕猴和绵羊模型中评价了递送抗病毒药物的荚-IVR。证明在绵羊模型中同时递送五种药物(三种ARV和两种激素避孕药-ETG和EE)的试验多用途荚-IVR的PK的pod-IVR显示了本文中所述的IVR平台的概念验证。已经测试了在女性中释放富马酸替诺福韦酯(TDF)和恩曲他滨(FTC)(本文中的组合也表示为TDF-FTC)和阿昔洛韦的试验环。

[0066] 在现有的“环中荚(pod-in-ring)”技术中，药物递送释放窗口形成环的一部分，如在图13中可见的。图13示出了现有技术风格的环中荚IVR的截面。药物递送窗口(1325)成形在环(1320)中。荚(1310、1315)被放置在其中递送窗口已预先形成在环体中的接受部中。然后，将接受部用硅酮(1305)回填。这种设计的缺点是“调节单元”是环。批准TDF环用于HIV暴露前预防(HIV-PrEP)和批准ETG-EE环用于避孕将不允许在不需要新的、大型的且非常昂贵的试验的情况下为这两种适应症开处方。

[0067] 可将图13的技术修改为可替换的“基于壳的”荚-IVR平台，其中药物递送窗口(1410)被并入到每个荚(1415)中。荚可插入接受部(1420)或载体环(1405)的开口中。相对于图13的设备，图14中的递送系统的不同结构呈现出技术变化，其带来了很大的调节优势。本文中所述的药物递送系统现在可首先使用510(k)或上市前批准(premarket approval，PMA)装置批准路线来获得空白“载体”环(1405)的批准。空白载体环虽然在内部没有药物，但将具有允许并入一个或更多个自给药递送荚的接受部。在一些实施方案中，包含API的药物荚在顶部(1410)具有递送通道-该通道的表面积是影响释放速率的关键因素之一，并且可在制造期间进行选择和控制。对于需要比载体包含的药物荚更少的患者，可用空白或不包含药物的荚(例如，羧甲基纤维素荚)填充空的环腔，以维持载体环的表面光滑度。

[0068] 图1示出了根据本公开内容的包含多个开口或接受部(110)的示例性载体环(105)。在一些实施方案中，载体环中存在十个接受部。图2示出了与图1相反的一侧，其具有不包含开口的光滑表面。图3示出了具有十个接受部的载体环的透视图。接受部的数量是示例性的，并且在另一些实施方案中，可使用更多或更少的相同或不同构造的接受部。在一些实施方案中，接受部和对应的荚可具有相同的构造(例如，图4的构造)。在一些实施方案中，接受部和相应的药物荚可具有不同的构造(例如，图4和图18中所示的构造的组合)例如以识别包含不同药物和/或不同药物浓度的荚。在一些实施方案中，载体环、壳或二者在光波长范围内是透明的。

[0069] 图4至5从顶视图和底视图示出了示例性荚壳。在图4中，荚壳的开口(405)允许将药芯插入壳中。在图5中，示出了图4的接受部的相反侧，其包含允许将药芯保持在壳内的闭合表面(505)。

[0070] 在一些实施方案中，开口(405)的直径为约4mm并且高度为约5mm，以允许容纳约60至70mg的药物物质，并且每个荚的最大释放速率高至2mg/天、或10mg/天或更高，其取决于荚构造以及相关药芯的构造。

[0071] 图4中示出的侧突(410)以这样的方式设计，以使得在弯曲时荚不会从环中弹出。相反，在控制环境(例如体外溶出测试或体内动物研究)下应将荚保留在环内。侧突可以是圆柱形或其他形状，以自锚定至载体。示例性的空白载体和相应的药物荚在图11和图18中示出。通常，侧突(410)为约0.5至1mm厚。

[0072] 荚的不同构造可包括具有不同形状和尺寸的突起和相应的凹部，并且其被配置为允许将荚保持在所选择的载体环内。

[0073] 图19A至B示出了示例性实施方案中的空白载体和相应的药物荚的尺寸。特别地，图19A至B示出了外径和内径分别为2.205英寸和1.575英寸的空白载体环。荚壳的内径和高度分别为0.157英寸和0.168英寸。

[0074] 图6至10示出了制造包含药物的荚的示例性步骤。药物荚包含外壳和在壳内部的药芯。药芯包括包衣有聚合物的药丸。在另一些实施方案中，药丸可没有聚合物覆盖物。例如，图6示出了药丸(605)。所述药丸可通过将API与赋形剂混合并将成分压制成荚壳内部容积的形状来制备。在该实例中，荚壳的内部容积是圆柱体，因此药丸形成为圆柱体形状。

[0075] 在第二步骤中，将药丸用半渗透的聚合物(705)包衣。例如，聚(乙烯醇)(poly(vinyl alcohol)，PVA)可用作聚合物包衣。半渗透的聚合物允许药丸(605)中的活性成分释放。包衣有用聚合物的药丸形成药芯。在一些实施方案中，药芯仅包含API，而不包含半渗透的聚合物。

[0076] 如图8中所示，在壳组装过程中，将药芯(805)插入壳(810)中。在一些实施方案中，壳由硅酮或另外的不可渗透的聚合物制成。载体环和壳可由相同的材料制成。因此，API可通过半渗透的聚合物包衣释放，但不能通过不可渗透的聚合物。

[0077] 图9示出了药物荚组装中的后续步骤，将接受部用材料例如硅酮黏合剂(905)回填。黏合剂对药物是不可渗透的，并允许药芯安全地附着在壳上，以及防止药物扩散。如在图9中可见的，在一些实施方案中，壳包含侧突(915)以及开口(910)。在图4中也示出了侧突(410)。在该实例中，侧突是圆柱形的，并且当将柔性突起插入到环中的相应沟中时，可将壳安全地保持在环内，并且保持足够的刚性以防止意外移出。

[0078] 在图10中示出的后续步骤中，壳中的开口填充有半渗透的材料(1005)，例如水凝胶。例如，可使用图7中的层(705)的相同聚合物。再次参考图10，材料(1005)充当芯吸(wicking)层，如同其充当荚中所包含药物的递送窗口一样。可根据期望的药物释放速率来调节开口的尺寸，从而可调节芯吸层的尺寸。在该实例中，开口是圆形的。

[0079] 图11示出了具有荚的示例性载体环。出于说明性目的，示出了载体环(1110)，其具有填充的荚(1115)以及在环外部的荚(1105)。在一些实施方案中，每个荚的壳可使用标准的注射模塑技术制成。药丸可由活性药物成分(API)和赋形剂(例如硬脂酸镁、羧甲基纤维素等)的混合物制造。可使用标准压片机(在制造业中常用的方法)将混合物压片。所得药丸呈圆柱形-药丸的直径取决于压片机模具的直径；药丸的高度取决于所压制的API混合物的量。然后可通过例如浸涂、喷涂或将一些聚合物吸移到药丸上而将药丸用半渗透的聚合物(PVA)包衣，并将其干燥数小时。

[0080] 在一些实施方案中，可将药芯手动插入壳中，并将开口端用硅酮黏合剂回填。但是，也可应用自动化制造。可在与壳的回填端相反的一侧上对递送通道(或递送窗口)进行预穿孔(即，在插入药芯之前)。在一些实施方案中，可在壳被回填之后用活检穿孔器形成递送通道。可例如通过配药药剂师或患者将药物荚容易地插在空白载体环上。

[0081] 在本公开内容中描述的任何实施方案中，API可被可渗透的聚合物覆盖，完全或部分覆盖。在一些实施方案中，可渗透的聚合物可仅覆盖例如API药丸的一个表面。例如，药丸可以是圆柱形的，并且可仅在对应于荚的释放窗口的顶部的圆形表面上被可渗透的层覆盖。在一些实施方案中，API药丸的剩余表面可被药物荚的不可渗透的聚合物覆盖，从而防止除了通过荚的释放窗口发生的药物释放以外的任何明显的药物释放。

[0082] 在本公开内容中描述的任何实施方案中，可修改药物释放装置以消除将API覆盖在可渗透的聚合物中的任何需要。例如，药丸可用API来制备而不被可渗透的聚合物覆盖。在单独的步骤中，可渗透或半渗透的聚合物层可沉积在可移除荚的内部表面上。然后，可将仅API的药丸手动或自动插入到荚中。该实施方案表现出将可渗透的聚合物施用与药丸的制备分开的优点。例如，控制药物释放速率的可渗透聚合物可能需要例如在特定温度下固化。该温度可能会对药物产生不利影响。如果将可渗透的聚合物沉积在药丸上然后进行固化，则由于热处理，API可能会失去一些效力。但是，如果可渗透的聚合物沉积在荚上，特别是阻断了内部表面上的释放窗口，则可在插入药丸之前将聚合物热固化。以这种方式，API保持不受固化用于控制药物释放速率的某些聚合物所需的热处理的影响。在一个任选的步骤中，也可将芯吸层添加至荚的递送窗口中。在一些实施方案中，可渗透的聚合物也可在释放窗口内被部分固化。

[0083] API-赋形剂比、期望的药丸高度、聚合物浓度、聚合物包衣过程、递送窗口的直径、以及待插入至载体环中的药物荚的数量可根据目标药物释放速率而变化。在一些实施方案中，聚(乳酸)(PLA)或其他类似的表面减少或阻滞材料(例如，阻滞聚合物或透析膜)可被引入半渗透性层和硅酮之间以进一步减小表面积并由此降低释放速率。在这些实施方案中，不可渗透的材料被包衣在图7的渗透性层(705)上，留下与壳中的开口(910)相对应的开口。该另外的不可渗透的材料的开口将更小，并且有效地使更小的递送窗口保留在药芯中而不是改变壳的开口尺寸，或者另外地改变壳的开口尺寸。另外的不可渗透的开口可仅置于药芯的表面上，与壳中的开口相对应，或者完全在药芯的周围-在这两种情况下都留下开口以允许药物递送。

[0084] 图17A示出了具有两个接受部(1710)的环(1705)的一部分，以及待插入至环中的壳(1715)。可注意到，用芯吸材料封闭的壳中的开口(1720)是可见的。芯吸材料盘允许药物以受控的速率释放。该环包含环形凹部(1735)以容纳壳的环形突起(1740)。图17B示出了在相应的接受部内具有壳的环的一部分(1725)的截面图。还示出了芯吸盘(1730)。图17B中的壳的层在图6至10中描述。

[0085] 在一些实施方案中，使用公开的浸涂方法用PVA或PLA聚合物包衣药丸以生产芯。也可以使用喷涂机。在一些实施方案中，在荚组装之前，清洁硅酮壳空白，并在层流(向下通风)罩中进行所有随后的组装步骤。空壳可具有预先打孔的递送通道。通道尺寸取决于放置在该腔中的经包衣的药芯。在将经包衣的药丸放置在空白壳中之后，可使用硅酮黏合剂对其进行回填。回填黏合剂可例如在40℃烘箱中固化24小时，并且荚可在从层流罩中取出之前包装到无菌袋中。与所有商用IVR一样，该产品是清洁且无内毒素或残渣的，但无需无菌。

[0086] 在这些实施方案的一些中，API为粉末形式，并且是经压制的，例如在压片机中被压制成药丸形式。例如，可将API压制成圆柱形药丸。在一些实施方案中，API可包含亮丙瑞林(用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、不孕症或避孕)、艾塞那肽(用于糖尿病)、奥曲肽(用于肢端肥大症或其他神经内分泌肿瘤)、丁丙诺啡(用于疼痛成瘾)、纳洛酮(用于疼痛成瘾)、富马酸替诺福韦酯(用于TDF)(用于HIV PrEP)、恩曲他滨(用于FTC)(用于HIV PrEP)、阿昔洛韦(用于疱疹)、普瑞利韦(用于疱疹)、达匹维林(用于HIV PrEP)、度鲁特韦(用于HIV PrEP/治疗)、利匹韦林(用于HIV PrEP/治疗)、Cabotegravir(用于HIV PrEP/治疗)、利拉鲁肽(用于糖尿病)、马拉维诺(用于HIV PrEP)、左炔诺孕酮(用于避孕)、依托孕烯(用于避孕)、炔雌醇(用于避孕)、特立帕肽(用于骨质疏松症)、他克莫司(用于闭塞性外阴阴道炎)。可使用其他API，例如，如本公开内容中所描述的。

[0087] 在一些实施方案中，药丸随后被渗透性或半渗透性聚合物覆盖。在一些实施方案中，药丸没有被聚合物覆盖，而是被放置在可移除的荚中。在一些实施方案中，药丸和荚二者都可包含渗透性聚合物以控制释放速率。本领域普通技术人员将理解，聚合物是渗透性的还是半渗透性的，可根据所考虑的特定API而变化。本公开内容可将控制API的释放速率的聚合物称为渗透性或半渗透性聚合物。对于用聚合物包衣API的一些实施方案，可采用不同的方法，例如浸涂、滴涂或流化床包衣。

[0088] 在一些实施方案中，用于包衣API的半渗透性聚合物可包含PVA(2％至10％)、聚氨酯或聚己内酯。在一些实施方案中，用半渗透性聚合物包衣药丸的目的是将药丸保持在一起。在另一些情况下，聚合物执行调节药物释放的附加功能。在一些实施方案中，聚合物可执行保持药丸的机械完整性以及控制药物释放速率的两种功能。

[0089] 在一些实施方案中，选择用于芯吸层的材料(也称为“芯吸材料”)以改变API通过递送窗口的运输速率。取决于芯吸材料、药物和应用，可提高或降低运输速率。例如，经热处理的PVA降低了阿昔洛韦的释放速率，并且PEG提高了普瑞利韦的速率。芯吸材料可包含亲水性聚合物或纤维材料。在多个实施方案中，纤维材料可选自丝、棉、全氟磺酸(Nafion)及其组合。在多个实施方案中，芯吸材料可包含羧甲基纤维素-羟乙基纤维素(“CMCHEC”)共聚物。在多个实施方案中，芯吸材料可包含聚乙烯醇-丙烯酸酯(“PVA-MA”)共聚物。在多个实施方案中，芯吸材料可包含聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。

[0090] 在一些实施方案中，芯可完全填充递送窗口空间，或者其可仅部分地填充窗口。部分填充可在窗口通道的中心(例如，穿透窗口的纤维)，或者其可以是递送窗口内壁上的芯吸聚合物包衣。在一些实施方案中，水凝胶材料除了填充递送窗口之外，还可部分地填充药物荚腔，从而提供完全围绕或部分围绕药芯的水凝胶层。

[0091] 与简单地包衣表面相反，芯吸材料还可与荚的不可渗透层化学结合。其的一个实例是使用聚(乙二醇)交联的聚合物来改变递送窗口壁上暴露的硅醇(Si-OH)官能度以改善表面润湿性。

[0092] 关于在药物腔和/或递送窗口内施加的芯吸材料的特性和另外的构造的详细描述可在作为US9,937,335授权的美国专利申请No.14/124,517中找到，其通过引用整体并入本文。

[0093] 在一些实施方案中，壳将具有圆柱形形状，其具有包含用于药物递送的开口的第一基底、空第二基底和侧表面。可在制造期间用黏合剂例如硅酮将第二基底密封，从而允许插入药丸。在一些实施方案中，可在制造期间通过用不同直径的打孔工具对壳表面进行打孔来控制开口的尺寸，从而控制药物释放速率。以此方式，可在不对制造过程进行根本改变的情况下有利地生产不同的壳。在另一些实施方案中，壳可具有不同的形状，例如非圆柱形形状。在一些实施方案中，药物荚的壳中的突起以及环的接受部或开口中的相应凹部可具有不同的形状，例如环形、圆柱形或其他形状。

[0094] 在一些实施方案中，突起和对应的凹部可以是颠倒的，其中突起在环装置内，并且凹部在待插入至环装置中的壳中的相应位置。可使用不同类型的突起和凹部。上面对于不同实施方案描述的突起和凹部系统可被称为卡扣配合(snap fit)。例如，环装置可被描述为具有卡扣配合器件，并且壳可具有相应的卡扣配合器件。可相应地调节所使用的材料的刚性，以使得在一些实施方案中，壳在环中的插入可以是“软的”，而在另一些实施方案中，其可包含“卡扣”。在一些实施方案中，环装置可具有改变的形状。例如，环装置可在中心包含膜。

[0095] 如技术人员将理解的，任何给定的半渗透性或不可渗透的聚合物材料的行为(释放、封闭或密封聚合物)取决于药物的特性，例如在荚的芯中的药物的溶解度、疏水性、亲水性或亲脂性以及log p(辛醇-水分配系数)。

[0096] 本文中公开的递送装置的药物释放受包括以下的多种因素控制：药物在释放流体中的溶解度、施加于药芯的聚合物包衣、将药芯暴露于释放流体的递送窗口通道的尺寸和数量、以及在药物腔和/或递送通道内施加的任何芯吸材料的特性。

[0097] 大量惰性、非免疫原性和具有期望渗透性的聚合物可用于构建本公开内容中描述的装置，其是惰性、非免疫原性和具有期望渗透性的。

[0098] 例如，本公开内容的装置的不可渗透层可由上面列出的聚合物的不可渗透性构件制成，所述聚合物优选为硅酮、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、或聚乙烯、或任何其他聚合物，其与体液和组织生物相容并且对于有效物质的通道为基本上不可渗透的。

[0099] 本文中所述的荚和/或递送系统的渗透性和/或半渗透性层以及任选的芯吸材料可由合适的渗透性和/或半渗透性聚合物制成，所述聚合物例如聚乙烯醇羟乙基纤维素羧甲基纤维素共聚物、聚乙烯醇-甲基丙烯酸酯共聚物或聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物，其与体液和组织生物相容并且对于有效获得期望效果的物质或组合物的通过为渗透性的。

[0100] 可进行本文中所述的荚和药物递送系统的配置以控制API以期望的有效目标浓度释放到个体中至期望的目标位置(例如器官或组织)。例如，还可根据待容纳的荚的数量和旨在在那里释放药物的目标位置(例如器官和组织)来进行空白载体以及环上接受部的相关数量和位置的配置。也可在待通过递送系统释放的药物的期望浓度和相关的预期全身或局部施用途径的功能方面，进行不可渗透的、渗透性和/或半渗透性聚合物的层数和相应选择的组合、存在或不存在芯和相应的渗透性聚合物的选择、以及递送窗口结构的配置和所选聚合物的可能的交联。

[0101] 本文中使用的词语“全身施用”表示使活性成分与个体的身体接触使得期望的效果不一定限于药物释放的特定组织的施用途径。本文中使用的词语“局部施用(topical administration)”涉及其中活性剂通常直接包含在期望其作用的适当制剂中的施用途径。

[0102] 特别地，本领域技术人员将理解，可选择和调节药物-聚合物组合以控制药物溶解和随后的释放速率，以在体内的目标递送部位上达到期望的目标浓度，这产生一种或更多种递送药物的预期全身和/或局部施用途径。

[0103] 如技术人员将理解的，可通过因素的组合来实现释放速率的调节。例如，可通过添加赋形剂例如羧甲基纤维素或PEG、降低半聚合物包衣厚度、使半聚合物包衣层更少地交联、增大传递窗口面积和/或在荚具有阈值最大释放速率的情况下提高可移除荚的总数来提高释放速率。还可通过提高半聚合物包衣厚度、使半聚合物包衣层交联和减小递送窗口尺寸来降低释放速率。

[0104] 可为具有多种热稳定性速率的药物选择合适的聚合物材料。例如，对于即使超过190℃仍显示出较高热稳定性的药物例如阿昔洛韦，半渗透性聚合物例如PVA是优选的。对于超过190℃热不稳定的药物例如亮丙瑞林，半渗透性聚合物例如PLA或再生纤维素可用于降低其释放速率。对于具有低溶解度的药物例如普瑞利韦，渗透性聚合物或无聚合物对于改善药丸的结构完整性是优选的。

[0105] 在一些实施方案中，本文中所述的药物装置适于阴道内施用。每个可移除的荚的期望释放速率取决于药物的阴道生物利用度。配置和调整荚从而以治疗水平递送API。例如，以50μg/天皮下递送药物的植入物达到50ng/ml的血浆水平被认为是治疗性的。然而，当相同的药物通过包含药物荚的阴道内环以相同的释放速率阴道内递送时，仅达到5ng/ml的血浆水平，即阴道生物利用度为约10％。因此，阴道内环和药物荚需要重新配置以10倍更快地释放，以产生与植入物相似的血浆水平。

[0106] 在美国专利申请No.14/124,517中也可找到如何用所选的聚合物材料和组合制备阴道内环从而以期望的目标释放速率递送特定药物的实例。特别地，美国专利申请No.14/124,517的实施例1描述了用于设计阴道内环的实验方案，该阴道内环包含基于纤维素的聚合物水凝胶羧甲基纤维素-羟乙基纤维素共聚物(CMC-HEC)，其释放杀微生物药物替诺福韦(TFV)。在该实施例中，水凝胶充当填充递送窗口的芯填充，将水吸入药物荚中并消除了释放的滞后时间。美国专利申请No.14/124,517的实施例2描述了关于用于递送替诺福韦的用聚乙烯醇-丙烯酸酯(PVA-MA)共聚物水凝胶的阴道内环的细节。PVA-MA水凝胶不会像其他与CMC-HEC水凝胶相同的IVR一样快速地释放TFV。然而，PVA-MA水凝胶可在递送窗口中原位交联以允许控制交联的程度，并允许通过修饰水凝胶来更精确地控制药物释放速率。

[0107] 在本文中所述的递送系统中，有效物质以较低化学势的方向，即朝向装置的外表面扩散。在装置的外表面，再次建立平衡。当渗透性和/或半渗透性包衣两侧的条件保持恒定时，将根据菲克扩散定律建立有效物质的稳态通量。药物通过扩散通过材料的通道的速率通常取决于聚合物的结晶度(交联度越高，结晶度越高并且渗透性越低)和在其中的药物的溶解度以及壁的厚度，以及其他参数(参见下文)。这意味着用于制造壁的合适材料的选择将取决于待使用的特定药物。

[0108] 可通过在漏槽(sink)条件下进行的扩散池研究来确定有效物质通过本公开内容的聚合物层的扩散速率。在漏槽条件下进行的扩散池研究中，当与供体隔室中的高浓度相比，接受体隔室中的药物浓度基本为零。在这些条件下，药物释放速率由下式给出：

[0109]

[0110] 其中Q是释放的药物的量，t是时间，D是扩散系数，K是分配系数，A是表面积，DC是整个膜上药物的浓度差，以及h是膜的厚度。

[0111] 在物质通过充满水的孔扩散穿过层的情况下，没有分配现象。因此，可从等式中除去K。在漏槽条件下，如果供体侧的释放非常慢，则DC值是基本恒定的并且等于供体隔室的浓度。因此释放速率变得取决于膜的表面积(A)、厚度(h)和扩散系数(D)。在本公开内容的装置的构造中，尺寸(以及因此表面积)主要取决于有效物质的尺寸。

[0112] 因此，可从Q相对于时间图的斜率获得渗透性值。

[0113] 渗透性P可通过下式与扩散系数D相关：

[0114]

[0115] 在本文中所述的药物递送系统的一些实施方案中，药物荚包含：壳，其由不可渗透的聚合物制成，具有包含被构造成允许药物递送的开口的第一基底、第二基底、侧表面，并且还包含：在第一基底上的交联的半渗透性聚合物层，该半渗透性聚合物层覆盖第一基底中的开口。在一些实施方案中，药物荚还包含壳内的药芯。

[0116] 在本公开内容的数个实施方案中，药物递送系统可包含：空白载体环装置和被配置成插入到多个接受部中的一个接受部中的至少一个药物荚，该至少一个药物荚包含：壳，其由不可渗透的聚合物制成，具有包含被构造成允许药物递送的开口的第一基底、第二基底、侧表面，以及在第一基底上的交联的半渗透性聚合物层，该半渗透性聚合物层覆盖第一基底中的开口；以及壳内的药芯。

[0117] 本公开内容的数个实施方案还提供了治疗个体以从API获得期望的局部或全身的生理学或药理学作用的方法。

[0118] 本文中使用的术语“个体”包括具有被配置成容纳本文中所述的递送系统的系统和/或设备的单个动物，例如高等动物，特别是脊椎动物，例如哺乳动物，特别是人。

[0119] 所述方法包括提供本文中所述的药物递送系统，其中所述药物递送系统包含多个药物荚内的多个药芯，多个药芯的每个药芯在多个药物荚的相应荚内，所选择的多个药芯的每个药芯和相应的荚以一种或更多种有效目标浓度为个体提供一种或更多种目标活性药物成分。

[0120] 特别地，每个药物荚可通过选择聚合物和相关层的组合来配置，其被配置为以一种或更多种目标释放速率释放一种或更多种目标药物。

[0121] 所述方法还包括向个体施用药物递送系统以将一种或更多种目标药物递送至个体。特别地，向个体施用药物递送系统并且允许API穿过递送窗口以接触个体。施用可包括定位、插入、注射、植入或用于将药物递送装置暴露于个体的任何其他方法。

[0122] 本公开内容的药物递送装置还可通过本领域中已知的任何局部或全身施用途径施用至哺乳动物生物体。这样的施用途径包括眼内、经口、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、经真皮等。此外，可一次施用一个或更多个装置，或者可在芯中包含多于一种物质。

[0123] 在多个实施方案中，通过本公开内容的装置来治疗或预防疾病病症。在多个实施方案中，疾病病症可选自阴道病症、子宫病症、骨盆病症、直肠病症、眼病症、耳病症、鼻窦病症、鼻病症、前列腺病症和膀胱病症。

[0124] 本文中使用的术语“治疗”表示是医学护理的一部分或者医学上或外科上处理病症的一部分的任何活动。

[0125] 本文中使用的术语“预防”表示降低个体中来自病症的死亡率或发病率负担的任何活动。这以一级、二级和三级预防水平发生，其中：a)一级预防降低疾病的发生；b)二级预防活动针对早期疾病治疗，从而提高干预的机会以预防疾病的进展和症状的出现；以及c)三级预防通过恢复功能并且减少与疾病相关的并发症来降低已经建立的疾病的负面影响。

[0126] 本文中使用术语“疾病”、“病症”或“疾病病症”表示个体身体(作为整体或其部分的一个或更多个)的身体状态，其不符合与个体的完全的身体、精神和社会状态相关的标准身体状态。本文中所述的病症包括与身体或其任一部分的功能异常相关的活的个体的病症，以及损害身体或其任一部分的正常功能并且通常通过区分迹象和症状表现出来的活的个体的病症。

[0127] 在多个实施方案中，可用本文中所述的药物递送系统来治疗或预防一种或更多种疾病病症，并且所述疾病病症可选自：高同型半胱氨酸血症、慢性肾衰竭、终末期肾疾病、血液透析、腹膜透析、血管性痴呆、心血管疾病、卒中、脑血管意外、血栓性病症、高凝状态、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、血栓栓塞性疾病、缺血性卒中、经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)后再狭窄、先兆子痫、血管炎、手指缺血(digital ischemia)、多灶性骨坏死、视网膜静脉阻塞、青光眼、流产、妊娠并发症、胎盘早剥、移植、糖尿病性视网膜病变、缺血性肠病、脑静脉血栓形成、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、阴茎静脉血栓形成、阳萎、中心静脉血栓形成、外周动脉疾病、间歇性跛行、出血性结肠炎、放射性肠炎、放射性结肠炎、内脏缺血、急性肠系膜缺血、慢性肠系膜缺血、高血压、微血管病、大血管病变、复发性腿溃疡、颈动脉狭窄、闭塞性血管病、动脉瘤、腹主动脉瘤、充血性心力衰竭、肝肺综合征、与慢性肝疾病相关的高流量状态、偏头痛、血管性头痛、目眩、头晕、立位不耐、体位性低血压、体位性低血压、体位性心动过速综合征、特发性肺纤维化、肺动脉高血压、血管性水肿、血管迷走性昏厥(vaso-vagal faint)、抗精神病药恶性综合征、学习障碍、学习无能、失眠、痴呆、年龄相关记忆障碍、注意缺陷/多动障碍(attention deficit/hyperactivity disorder，ADHD)、轻度认知损害、阿尔茨海默病、唐氏综合征、自闭症、帕金森病、抑郁症、焦虑或焦虑障碍、阿斯伯格综合征、葡萄糖不耐受、糖尿病、反应性低血糖症、代谢综合征、低皮质醇、下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍、重症肌无力综合征、骨质疏松症、自身免疫性多内分泌腺病综合征、慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)、中枢敏感性综合征、咽峡炎、X综合征、慢性颈痛综合征、慢性神经肌肉疼痛、骨关节炎、肌紧张性头痛、慢性头痛、丛集性头痛、颞肌腱炎、鼻窦炎、非典型性面部疼痛、三叉神经痛、面部和颈部疼痛综合征、颞下颌关节综合征(temperomandibular joint syndrome)、特发性慢性下腰痛、子宫内膜异位症、疼痛性腹部黏连(painful abdominal adhesion)、慢性腹痛综合征、尾骨痛、骨盆底肌痛(肛提肌痉挛)、多肌炎、疱疹后神经痛、多发性神经根神经病(polyradiculoneuropathy)、多发性单神经炎(mononeuritis multiplex)、反射性交感神经营养不良、神经性疼痛、外阴前庭炎、外阴痛、慢性区域性疼痛综合征、骨关节炎、纤维组织炎(fibrositis)、慢性内脏疼痛综合征、女性尿道综合征、疼痛性憩室病(painful diverticular disease)、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、非侵蚀性食管反流病、酸敏感性食管、间质性膀胱炎、慢性盆腔疼痛综合征、慢性尿道综合征、慢性前列腺炎、原发性痛经、性交疼痛、经前期综合征(premenstrual syndrome，PMS)、外阴痛、卵巢残余综合征、排卵疼痛、盆腔淤血综合征、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛症风湿性多肌痛、莱特尔综合征(反应性关节炎)、类风湿性关节炎、脊柱关节病、功能性躯体综合征、慢性区域性疼痛综合征、脊髓灰质炎后综合征、功能性躯体综合征、鼻炎、哮喘、多化学敏感性综合征(multiple chemical sensitivity syndrome)、反应性气道功能障碍综合征、举名困难(dysnomia)、病态建筑综合征、哮喘、特发性肺纤维化、特发性肺动脉高压、吞咽困难、胃轻瘫、功能性腹泻、慢性便秘、排便功能障碍、排尿困难、无张力膀胱、神经源性膀胱、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、肠梗阻、慢性特发性假性梗阻、奥格尔维综合征、不宁腿综合征、免疫功能障碍综合征、多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、湿疹、银屑病、特应性皮炎、皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、隐窝炎、非特异性溃疡性结肠炎、炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、乳糜泻、转移性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、盲袢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪肝、慢性肝疾病、肝硬化、自发性细菌性腹膜炎、术后肠梗阻、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织疾病、未分化的结缔组织疾病、雷诺现象、川崎综合征、多肌炎、皮肌炎、肌炎、多发性自身免疫综合征、舍格伦综合征、扁平苔藓、特发性葡萄膜炎、龈炎、口腔炎、耳炎、坏死性小肠结肠炎、重症监护病房(intensive care unit，ICU)多器官功能衰竭、原发性胆汁性肝硬化、特发性骨髓纤维化、结节性多动脉炎、嗜酸性粒细胞性胸腔积液、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、特发性甲状腺衰竭、桥本甲状腺炎、自身免疫性肝炎、胰腺炎、CREST综合征、自身免疫性胆管炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、白癜风、硬皮病、自身免疫性耳疾病、多血管炎重叠综合征、原发性硬化性胆管炎、海湾战争综合征、肌痛性脑脊髓炎、食物敏感性、失调谱综合征、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌症，及其组合。

[0128] 在多个实施方案中，本公开内容的药物递送装置中的活性药物成分可选自阿扎那韦、去羟肌苷、依法韦伦、恩曲他滨、拉米夫定、洛匹那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、齐多夫定、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、吗啡、丁丙诺啡、雌激素、孕激素、孕酮、环孢菌素、钙调磷酸酶抑制剂、前列腺素、β-阻断剂、庆大霉素、皮质类固醇、氟喹诺酮、胰岛素、抗肿瘤药、抗恶心药、皮质类固醇、抗生素、吗啡丁丙诺啡、VEGF抑制剂、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、GLP-1激动剂、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、生长抑素类似物、整合酶链转移抑制剂、整合酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、解旋酶-引发酶抑制剂、人甲状旁腺激素，及其组合。

[0129] 在一些实施方案中，不同的共处方药物(co-prescribed drug)的组合可用于药物递送系统以治疗相同疾病。可用于治疗相同疾病的药物组合的实例包括用于避孕的依托孕烯和炔雌醇，用于治疗和预防生殖器疱疹的阿昔洛韦和普瑞利韦，用于HIV暴露前预防的度鲁特韦和利匹韦林，用于HIV暴露前预防的cabotegravir和利匹韦林，用于HIV暴露前预防的富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨，用于HIV暴露前预防的富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨和马拉维诺，用于子宫内膜异位和纤维瘤的亮丙瑞林和雌二醇。在亮丙瑞林和雌二醇组合的情况下，雌二醇用作反加治疗以克服亮丙瑞林相关的骨质量密度降低。

[0130] 在一些实施方案中，药物递送系统可负载有相同或不同的药物以提供用于治疗一种或多种疾病的多目的方法。用于治疗多种疾病的相同药物的实例包括用于子宫内膜异位和避孕的亮丙瑞林，用于治疗生殖器疱疹和用于预防生殖器疱疹传播的阿昔洛韦，以及用于治疗生殖器疱疹和用于预防生殖器疱疹传播的普瑞利韦。

[0131] 在一些其他实施方案中，药物递送系统可负载有不同的药物以治疗不同的疾病。用于治疗不同疾病的药物组合的实例包括用于组合避孕和治疗/预防生殖器疱疹传播的依托孕烯(ttonogestrel)、炔雌醇和普瑞利韦，用于HIV暴露前预防和治疗/预防生殖器疱疹传播的度鲁特韦、利匹韦林和普瑞利韦，用于避孕和子宫内膜异位的亮丙瑞林和依托孕烯和炔雌醇，用于糖尿病和疱疹的艾塞那肽和普瑞利韦，用于子宫内膜异位和纤维瘤的亮丙瑞林和雌二醇，以及用于治疗肢端肥大症和治疗/预防生殖器疱疹传播的奥曲肽和普瑞利韦。

[0132] 例如，在一些实施方案中，通过开发基于荚的阴道内环(intravaginal ring，IVR)制剂，本文中所述的药物递送系统并且特别是IVR可用于保护免受多种感染例如人免疫缺陷病毒(HIV)和单纯疱疹病毒(HSV)感染，和/或用于保护免受意外妊娠。

[0133] 特别地，在一些实施方案中，本文中所述的药物递送系统可用于HIV暴露前预防(PrEP)。特别地，在这些实施方案中的一些中，可以用本公开内容的递送装置递送的可能药物包括替诺福韦阿拉芬酰胺(Tenofovir Alafenamide，TAF)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、恩曲他滨(FTC)、达匹维林。特别地，本公开内容的药物递送系统可用于，也可或优选与避孕组合用于递送用于HIV PrEP的TDF-TFC的IVR制剂作为抗HSV。

[0134] 在一些实施方案中，本文中所述的药物递送系统可用于治疗或预防单纯疱疹病毒(HSV)。特别是在这些实施方案中的一些中，可以用本公开内容的递送装置递送的可能药物包括伐昔洛韦、普瑞利韦和技术人员可确定的另外的药物。在那些实施方案中，预期有效的抗疱疹IVR不仅可导致在HSV+妇女中症状缓解和更少的复发，而且还可以提供对于HSV和HIV二者的暴露前预防。

[0135] 在一些实施方案中，本文中所述的药物递送系统可用于治疗或预防人乳头瘤病毒(HPV)。特别是在这些实施方案中的一些中，可以用本公开内容的递送装置递送的可能药物包括Ranpirase。

[0136] 在一些实施方案中，本文中所述的药物递送系统可用于保护免受意外妊娠。预期激素避孕药依托孕烯(ETG)和炔雌醇(EE)用作组合治疗，并作为IVR- 商业销售。本文中所述的IVR可以以与相当的速率递送这两种激素，并且可以在单
个IVR中组合。

[0137] 在一些实施方案中，可以将上述三种应用组合并将不同的共处方药物作为避孕和病毒暴露前预防的多目的预防技术(multipurpose prevention technology，MPT)方法。以下节描述了基于IVR的MPT方法如何可以有利地基于阴道内环，以及将HIV和HSV PrEP与避孕组合的优势。还描述了上述特定药物的某些优点，尽管也可以使用其他药物。

[0138] 在一些实施方案中，药物递送系统可以以药盒套件(kit of parts)的形式提供，其包含一个或更多个药物荚中的至少两个，药芯和本文中所述的以如技术人员将理解的任何可能配置的空白载体，所述药物荚特别地包含药芯。

[0139] 在一个具体实施方案中，药盒可包含单剂量或多剂量的一种或更多种活性成分，每一种单独包装或配制在可能已经在药物荚内的一个或更多个药芯中，或者包含单剂量或多剂量的两种或更多种活性成分，其组合包装或配制在可能已经包含在本文中所述的药物荚内部的一个或更多个药芯内。因此，一种或更多种第一活性成分可以存在于第一药物荚中，并且一种或更多种第二活性成分可以存在于第二药物荚中。药物荚、空白载体和/或容器以即用型配置或以其中分开包含部分的配置放置在包装内，并且所使用的配置由个体、药剂师和/或医生选择。在一些实施方案中，包装可任选地包含为包装上的标签形式或为药盒包装中包含的捅入物形式的施用或剂量说明书。

[0140] 在一些实施方案中，本文中所述的递送系统可由使用者放置在体腔中(例如，人阴道或直肠中)。在一些实施方案中，本文中所述的递送系统可通过手术植入在目标位置处，作用部位中或附近(例如，阴道、子宫骨盆、直肠、眼耳、鼻、窦前列腺和膀胱中)和/或允许全身施用(例如皮下、肌内或腹膜内)的部位，例如在装置要提供持续的全身水平并避免过早代谢的应用中。

[0141] 药物荚组合、API的量、包括赋形剂的数量和浓度的相关药芯制剂、药物荚的配置以及相关材料和尺寸取决于施用方法、所用的有效物质、所用的聚合物、期望的释放速率。特别地，释放速率和释放持续时间取决于除以上之外的多种因素，例如所治疗的疾病状态、患者的年龄和状况、施用途径以及其他对技术人员来说明显的因素。

[0142] 特别地，对于任何API和药物，应理解，本文中所述的递送系统的药物荚中包含的一种或更多种药物组合物的总每日用法通常由患者的主治医生在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效或预防有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；采用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所使用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域普通技术人员已知的其他因素。实施例

[0143] 在以下实施例中进一步举例说明本文中所述的药物递送装置、相关组件、材料、组合物、方法系统，所述实施例是通过举例说明的方式提供的，并且不旨在进行限制。

[0144] 特别地，以下实施例举例说明了示例性药物递送装置以及相关方法和系统的特性。本领域技术人员将认识到对根据本公开内容的一些实施方案的另外的关联聚合物、组合物、方法和系统的适用性和必要的修改，以适应本节中详细描述的特征。

[0145] 实施例1：不含可移除荚的现有技术IVR系统的药物递送效力

[0146] 在反复攻击灵长类传播研究中证明了IVR释放TDF-FTC的效力。

[0147] 该试验由开放标签的交叉设计组成，其中六名参与者依次使用TDF荚-IVR 7天，随后使用TDF-FTC荚-IVR，每个治疗期之间的洗脱期为至少14天。临床上认为合格的妇女在月经停止后返回至诊所进行IVR插入随访(随访1，TDF TVR；随访5，TDF-FTC IVR)。妇女在IVR插入之后第2天(±1天)时返回进行随访2(TDF IVR)或随访6(TDF-FTC IVR)，并在移除IVR时的第7天(±1天)时进行随访3(TDF IVR)或随访7(TDF-FTC IVR)。在随访3/7时，获得阴道活检物并收集IVR。在对净的活检物或Dacron拭子重量归一化后，最终将组织样品分别报告为ng/mg或fmol/mg。

[0148] 在图12中示出了相关结果，图12示出了在第7天的阴道活检匀浆物TFV-DP水平(1205)和阴道活检匀浆物FTC水平(1210)。没有任何IVR显示出通过AE、阴道镜检查、上皮评价、阴道微生物组和组织病理学评估的任何重大安全问题。从图12可以看出，7天之后的组织水平足够高以进行PrEP作用。

[0149] 尽管图12指的是图13中所示的先前的原型环，但如以下实施例4至6中的数据所示，用本文中所述的新型环可预期获得类似或更好的结果。

[0150] 实施例2：用于避孕和治疗生殖器疱疹的药物递送系统，其具有不含可移除荚的现有技术IVR

[0151] 以下各节描述了环中荚现有技术IVR的初步数据，例如图13中所示的数据，并且特别是：用于HIV PrEP的TDF-FTC环；用于避孕的ETG-EE环；以及用于生殖器疱疹的ACV环。

[0152] 对于TDF-FTC荚-IVR的初步数据，根据Auritec赞助的IND No.123099，在7天临床试验中，在临床安全性和PK研究中评价释放的API(TDF-FTC)的IVR。结果示于图12中，如本公开内容中以上所述。

[0153] 图15示出了ETG-EE释放的图：ETG(1510)；EE(1505)。本实施例的环中荚递送依托孕烯(ETG)和雌二醇(EE)。硅酮荚IVR包含两个EE荚，每个荚为16mg API(每个环32mg药物)，以及两个ETG荚，每个荚为10mg API(每个环20mg药物)。中位ETG CVL水平(13±6.9nM)比相应的雌二醇(E2)水平(1.6±1.2nM)高8倍，这与来自的ETG和EE的相对每日释放速率一致(分别为120μg/天和15μg/天)。未测量血浆水平，初步结果应表明，与相比体内和体外释放相匹配。

[0154] 如以下实施例4至6中报道的数据所示，预期通过使用根据本公开内容的具有可移除荚的IVR递送系统将产生类似的药物释放速率和相应的递送浓度。

[0155] 实施例3：使用不具有可移除荚的现有技术IVR系统，在血液和宫颈阴道灌洗液(cervicovaginal lavage，CVL)中抗HSV活性的临床研究

[0156] 使用不具有可移除荚的现有技术IVR，例如图13中所述的，进行临床研究。

[0157] 根据IND(No 108,536)对释放用于治疗和预防生殖器疱疹的阿昔洛韦的环的分阶段临床试验，六名HSV+妇女复发性生殖器HSV将其每日经口伐昔洛韦抑制转为阿昔洛韦(ACV)IVR，持续7天(n＝3)或14天(n＝3)。评价耐受性和PK，并将宫颈阴道灌洗液(CVL)样品的抗病毒活性与样品中的药物水平相关。这项针对ACV IVR的妇女的首次人体研究表明，与经口伐昔洛韦类似的生殖道ACV水平可以被递送而无需全身吸收。该环具有良好的耐受性，没有阴道镜检查发现或者CVL中炎性细胞因子或趋化因子浓度的显著变化。结果示于图16中。

[0158] 在图16，组A(1605)中，在存在阿昔洛韦(ACV)浓度递增的情况下测定HSV感染的抑制百分比。在组B(1610)中，在存在指定的CVL样品或对照流体的情况下测定HSV感染的抑制百分比。结果是来自重复孔的平均值，并且每个参与者用不同的符号(1615)表示；水平线(1620)指示各组的中位数。在组C(1625)中，药物水平与抑制百分比之间的关系由斯皮尔曼相关系数(Spearman correlation coefficient)确定。实心圆(1630)表示经口VCV给药之后24小时获得的CVL样品，并且空心圆(1635)是环插入之后7天获得的CVL样品。

[0159] 还如实施例6中所示的结果所示，预期通过使用根据本公开内容的具有可移除荚的IVR递送系统将产生类似的药物释放有效性。

[0160] 实施例4：普瑞利韦可移除荚的体外研究

[0161] 在美国生殖器疱疹是重大医学问题，约5000万人受到影响。普瑞利韦是非常有前途的新药，但是当全身递送时显示出显著的毒性。因此，推断作为阴道内环局部递送普瑞利韦具有重大的医学和财务意义。

[0162] 在该实施例中，使用标准实验室规模的压片方法制备压缩的普瑞利韦荚。将该原料药(drug substance)称重并置于液压驱动的手动压片机中以制备圆柱形片剂。为了测量体外释放，将药物荚置于含有水和异丙醇的50/50混合物的250mL广口瓶中。将广口瓶放入到37℃和60RPM的定轨摇床中。

[0163] 每天对溶出介质取样并更换以维持沉降(sink)条件。使用HPLC方法分析样品的药物浓度。溶出结果呈现在图20中，其中记录了28天的普瑞利韦荚的累积释放。

[0164] 实施例5：奥曲肽可移除荚的体外研究

[0165] 肢端肥大症是严重的病症，其目前仅通过可注射药物来治疗。因此，避免注射的阴道内环将具有商业和医学价值。

[0166] 在该实施例中，使用标准实验室规模的压片方法制备压缩的奥曲肽荚。将该原料药称重并置于液压驱动的手动压片机中以制备圆柱形片剂。为了测量体外释放，将药物荚置于含有阴道流体模拟物(vaginal fluid simulant，VFS)的250mL广口瓶中。将广口瓶放入到37℃和60RPM的定轨摇床中。

[0167] 使用HPLC方法分析样品的药物浓度。溶出结果呈现在图21中，其中记录了21天的奥曲肽荚的累积释放。

[0168] 实施例6：绵羊中具有奥曲肽和普瑞利韦可移除荚的阴道内环的体内研究[0169] IVR递送是可以以临床相关水平递送肽的平台。进行了绵羊研究，将奥曲肽与普瑞利韦组合阴道内递送，普瑞利韦是用于治疗生殖器疱疹的临床试验的药物。奥曲肽和普瑞利韦二者均配制为本文中所述的可移除荚。

[0170] 特别地，在绵羊中进行研究以测量包含奥曲肽、普瑞利韦和羧甲基纤维素(安慰剂)荚的可移除荚的阴道内环的安全性和药代动力学。在插入IVR之后第1、3、7、14、21和28天时收集宫颈-阴道灌洗液(CVL)样品。该研究在9只绵羊中进行，3组(每组3只绵羊)，每组给予不同剂量的奥曲肽和普瑞利韦：

[0171] 组1：低剂量奥曲肽；高剂量普瑞利韦；

[0172] 组2：中剂量奥曲肽；中剂量普瑞利韦；

[0173] 组3：高剂量奥曲肽；低剂量普瑞利韦。

[0174] 结果示于图22A至B中。图22A示出了绵羊宫颈阴道灌洗液中的奥曲肽水平。低剂量＝1荚奥曲肽；中剂量＝2荚奥曲肽；高剂量＝4荚奥曲肽。图22B示出了绵羊宫颈阴道灌洗液中的普瑞利韦水平。低剂量＝1荚普瑞利韦；中剂量＝3荚普瑞利韦；高剂量＝9荚普瑞利韦。

[0175] 该实施例表明可以一起递送不同种类的医学效益药物。普瑞利韦是小分子，而奥曲肽是大分子(肽)。普瑞利韦在水中不溶，而奥曲肽极易溶解。

[0176] 此外，通过在生殖器疱疹的临床试验中显示出安全性和效力，普瑞利韦荚是可单独批准的。通过证明在肢端肥大症中的安全性和效力，奥曲肽荚是可批准的。如果患有生殖器疱疹的患者发生肢端肥大症，则可以在不需要进行临床试验的情况下单独给该患者开两个荚的处方。

[0177] 总的来说，本文中提供的是描述了具有可移除荚的药物递送装置以及相关的荚、方法和系统。药物递送装置包含多个接受部，每个接受部配置成容纳相应的药物荚，其中每个接受部包含：凹部，其配置成容纳相应的药物荚中的突出，或者突出，其配置成插入相应的药物荚中的凹部。相应的药物荚包含由不可渗透的聚合物制成的壳，该壳具有包含配置成允许递送药物的开口的第一基底；第二基底；侧表面；附接至所述侧表面并向远离该侧表面的方向延伸的突起，或者所述侧表面中的凹部。

[0178] 特别地，在数个实施方案中，本文中所述的药物递送系统包含可能在一侧上的多个开口，每个开口容纳接受部。每个接受部可容纳包含药芯的壳。每个药芯包含活性药物成分和赋形剂。壳由不可渗透的聚合物制成，从而允许药物通过用半渗透性聚合物密封的开口释放。允许活性化合物以可控速率释放的半渗透性聚合物可以在插入药芯之前插入并固化在壳内。该系统允许在阴道内环境中多种药物的控制释放。

[0179] 提供以上阐述的实施例以给本领域普通技术人员提供关于如何制作和使用本公开内容的材料、组合物、系统和方法的一些实施方案的完整公开内容和描述，并且不旨在限制本发明人认为的其公开内容的范围。本领域技术人员将认识到，根据多个实施方案和权利要求书的范围如何使示例性方法和布置的特征适应于另外的可调表面活性剂以及相关的组合物、方法和系统。

[0180] 说明书中提及的所有专利和出版物表示本公开内容所属领域的技术人员的技术水平。背景技术、发明内容、发明详述和实施例中引用的每个文件(包括专利、专利申请、期刊文章、文摘、实验室手册、书籍或其他公开内容)的全部公开内容在此通过引用并入本文。本公开内容中引用的所有参考文献通过引用并入，其程度如同每篇参考文献已单独地通过引用整体并入。然而，如果在引用的参考文献和本公开内容之间出现任何不一致，则以本公开内容为准。

[0181] 本文中已采用的术语和表达作为描述而非限制的术语使用，并且使用这样的术语和表达不旨在排除所示出和所描述的特征的任何等同形式或其部分，而是应认识到，在所要求保护的公开内容的范围内可以进行多种修改。因此，应当理解，尽管已经通过实施方案、示例性实施方案和任选的特征具体公开了本公开内容，但是本领域技术人员可以对本文中公开的概念进行修改和变化，并且这样的修改和变化被认为是在如由所附权利要求书限定的本公开内容的范围内。

[0182] 还应理解，本文中使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，而不旨在限制。除非内容另有明确规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的没有数量词修饰的名词包括一个/种和/或更多个/种。除非内容另有明确规定，否则术语“多个”包括两个或更多个指示物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同含义。

[0183] 当在本文中使用马库什(Markush)基团或其他分组时，该组的所有个体成员以及该组的所有组合和可能的子组合旨在单独地包括在本公开内容中。除非另有说明，否则本文中描述或示例的组件或材料的每种组合都可用于实施本公开内容。本领域普通技术人员将理解，可以在本公开内容的实践中采用除那些具体示例的之外的方法、装置元件和材料，而无需借助过度的实验。任何这样的方法、装置元件和材料的所有本领域已知的功能等同物都旨在包括在本公开内容中。每当在说明书中给定范围时，例如温度范围、频率范围、时间范围或组成范围，所有中间范围和所有子范围，以及包括在给定范围内的所有单独值都旨在包括在本公开内容中。本文中公开的范围或组中的任何一个或更多个单独成员可以从本公开内容的权利要求中排除。本文中举例说明性地描述的公开内容可以在不存在本文中未具体公开的任何一个或更多个要素、一个或更多个限制的情况下适当地实践。

[0184] 已经描述了本公开内容的多个实施方案。本文中提供的一些具体实施方案是本公开内容的装置、荚以及相关方法和系统的可用实施方案的实例，并且对于本领域技术人员显而易见的是，可以使用本说明书中阐述的装置、装置组件、方法步骤的大量变化形式来实施本公开内容。对于本领域技术人员将显而易见的是，可用于本方法的方法和装置可包括大量任选的组成以及处理元件和步骤。

[0185] 特别地，将理解的是，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下，可以做出多种修改。因此，另一些实施方案在所附权利要求书的范围内。

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具有可移除荚的药物递送装置及相关的荚、方法和系统

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