作为大麻素受体调节剂的氮杂双环杂环
专利汇可以提供作为大麻素受体调节剂的氮杂双环杂环专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本说明记载了式I的化合物，含有至少一种式I的化合物及任选地一或多种其它 治疗 剂的药物组合物，以及单独地使用式I的化合物以及与一或多种其它治疗剂联用的治疗方法。具有通式I的化合物包括所有前药，可药用盐及立体异构体，R1，R2，R3，R6，R7，m及n如 说明书 中定义。，下面是作为大麻素受体调节剂的氮杂双环杂环专利的具体信息内容。
1.式I化合物
包括所有前药，可药用盐及立体异构体，其中：
n为单键或双键；
R1选自卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳 氧基、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、 -NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9及-OS(O)mNR8R9；
R2选自卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳 氧基、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、 -NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9及-OS(O)mNR8R9；
R3选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳 烷基及杂芳基烷基；
R6选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基；其中R6基团具有小于200原子质量单位的 分子量；
当n为双键时，则R7不存在；
当n为单键时，则R7选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9 及-S(O)mR8；
R8及R9独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R8及R9可任选地共同形成4、5、6或7员杂环基环或5或6员杂芳基 环；且
m为1或2的整数。
2.如权利要求1的化合物，其中
R1选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R2选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R3选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷 基；
R6选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基；其中R6基团具有小于200原子质量单位的 分子量；
R7不存在；
R8及R9独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R8及R9可任选地共同形成5、6或7员杂环基环或5或6员杂芳基环； 且
n为双键。
3.如权利要求2的化合物，其中
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基；
其中R6基团具有小于200原子质量单位的分子量。
4.如权利要求3的化合物，其中
R2选自烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9。
5.如权利要求4的化合物，其中
R1选自烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9。
6.如权利要求5的化合物，其中
R3选自烷基、环烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷基。
7.如权利要求1的化合物，其中
R1选自芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R2选自杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R3选自烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷基；
R6选自H、烷基及杂环基；其中R6基团具有小于200原子质量单位的 分子量；
R8及R9独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R8及R9可任选地共同形成5、6或7员杂环基环或5或6员杂芳基环； 且
n为双键。
8.如权利要求7的化合物，其中
R6选自H、甲基、乙基及异丙基。
9.如权利要求8的化合物，其中
R2选自芳基及杂芳基，其中芳基及杂芳基任选被选自H、烷基、卤代 烷基、卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-CO2R8、-CONR8R9、-SO2R8及-SO2NR8R9的取代基所取代。
10.如权利要求9的化合物，其中
R1选自杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9， 其中杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基任选被选自H、氰基、卤 代烷基、烷基、卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-CO2R8、-CONR8R9、 -SO2R8及-SO2NR8R9的取代基所取代。
11.如权利要求10的化合物，其中
R3选自烷基、芳烷基、杂芳基烷基及杂环基烷基，其中芳烷基、杂芳 基烷基或杂环烷基任选被选自氢、氰基、卤代烷基、烷基、环烷基、卤素、 羟基、氨基、-OR8、-NR8NR9、-SO2R8、-SO2NR8R9、杂芳基、杂环基及芳 基的取代基所取代。
12.如权利要求1的化合物，其中
R1选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R2选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R3选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷 基；
R6选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基；其中R6基团具有小于200原子质量单位的 分子量；
R7选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳烷基、 杂芳基烷基、-CONR8R9、-CO2R8、-COR8及-SO2R8；
R8及R9独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R8及R9可任选地共同形成5、6或7员杂环基环或5或6员杂芳基环； 且
n为单键。
13.如权利要求12的化合物，其中
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基，其中R6基团 具有小于200原子质量单位的分子量。
14.如权利要求13的化合物，其中
R7选自H、烷基、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9及-SO2R8。
15.如权利要求14的化合物，其中
R2选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9。
16.如权利要求15的化合物，其中
R1选自烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9。
17.如权利要求16的化合物，其中
R3选自烷基、环烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷基。
18.如权利要求1的化合物，其中
R1选自芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R2选自芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、-OR8及-NR8R9；
R3选自烷基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷基；
R6选自H、烷基、芳烷基及杂芳基烷基；其中R6基团具有小于200原 子质量单位的分子量；
R7选自H、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9及-SO2R8；
R8及R9独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R8及R9可任选地共同形成5、6或7员杂环基环或5或6员杂芳基环； 且
n为单键。
19.如权利要求1的化合物，选自：
20.如权利要求1的化合物，其选自：
21.如权利要求1的化合物，其选自：
22.一种药物组合物，其包含：
至少一种式I化合物
包括所有前药，可药用盐及立体异构体，
其中：
n为单键或双键；
R1选自卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳 氧基、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、 -NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9及-OS(O)mNR8R9；
R2选自卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳 氧基、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、 -NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9及-OS(O)mNR8R9；
R3选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷基；
R6选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基；其中R6基团具有小于200原子质量单位的 分子量；
当n为双键时，则R7不存在；
当n为单键时，则R7选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9及-S(O)mR8；
R8及R9独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R8及R9可任选地共同形成4、5、6或7员杂环基环或5或6员杂芳基 环；且
m为1或2的整数；及
至少一种可药用的稀释剂或载体。
23.如权利要求22的药物组合物，其更进一步包含：
至少一种其它治疗剂。
24.一种治疗大麻素受体介导的疾病或病症的方法，包含对需要治疗的 患者给药治疗有效量的式I化合物
包括所有前药，可药用盐及立体异构体，
其中：
n为单键或双键；
R1选自卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳 氧基、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、 -NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9及-OS(O)mNR8R9；
R2选自卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂 环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基、杂芳 氧基、-NR8R9、-CO2R8、-CONR8R9、-OR8、-NR8COR9、-NR8CONR8R9、 -NR8CO2R9、-OCONR8R9、-NR8S(O)mR9、-NR8S(O)mNR8R9、-NR8S(O)mOR9及-OS(O)mNR8R9；
R3选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、杂环基烷基、芳烷基及杂芳基烷基；
R6选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、芳烷基及杂芳基烷基；其中R6基团具有小于200原子质量单位的 分子量；
当n为双键时，则R7不存在；
当n为单键时，则R7选自H、烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、-COR8、-CO2R8、-CONR8R9及-S(O)mR8；
R8及R9独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂环基、杂环烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R8及R9可任选地共同形成4、5、6或7员杂环基环或5或6员杂芳基 环；且
m为1或2的整数。
25.药物组合，其包括权利要求22的药物组合物以及选自以下的治疗 药：抗肥胖剂；食欲抑制剂；抗糖尿病剂；抗高脂血剂；降血脂剂；降血 胆固醇剂；脂质调节剂；降胆固醇剂；降脂质剂；HDL升高剂，抗高血压 剂；用于治疗睡眠病症的药物；用于治疗物质滥用病症或成瘾病症的药物； 抗焦虑剂；抗抑郁剂；抗精神病剂；认知能力增强剂；用于治疗认知病症 的药物；用于治疗阿尔茨海默氏症的药物；用于治疗帕金森氏症的药物； 抗炎剂；用于治疗神经变性的药物；用于治疗动脉硬化的药物；用于治疗 呼吸病症的药物；用于治疗肠病的药物；强心苷；及抗肿瘤剂。
26.根据权利要求25的药物组合，其中所述的其它治疗药可在给药权 利要求22药物组合物之前、同时或之后给药。
27.根据权利要求25的药物组合，其中抗肥胖剂选自黑色皮质素受体 (MC4R)激动剂；黑色素-浓缩激素受体(MCHR)拮抗剂；生长激素促分泌素 受体(GHSR)拮抗剂；甘丙肽受体调节剂；食欲肽拮抗剂；CCK激动剂；GLP-1 激动剂及其它p前-高血糖素原-衍生的肽；NPY1或NPY5拮抗剂；NPY2 及NPY4调节剂；促肾上腺皮质激素释放因子激动剂；组胺受体-3(H3)调节 剂；aP2抑制剂；PPARγ调节剂；PPARδ调节剂；乙酰基CoA羧化酶(ACC) 抑制剂；11-β-HSD-1抑制剂；脂连蛋白受体调节剂；β3肾上腺素能受体激 动剂，包括AJ9677，L750355及CP331648或其它已知的β3激动剂；甲状 腺受体β调节剂；脂肪酶抑制剂，包括奥利司他或ATL-962；5-羟色胺受体 激动剂，包括BVT-933；单胺重摄取抑制剂或释放剂，包括芬氟拉明，右 芬氟拉明，氟伏沙明，氟西汀，帕罗西汀，舍取林，对氯芬特明，氯福雷 司，氯特胺，匹西雷斯，西布曲明，右旋安非他命，芬特明，苯丙醇胺或 马吲哚；减食欲剂，包括托吡酯；睫状神经营养因子，包括Axokine；脑- 衍生性神经营养因子；瘦蛋白或瘦蛋白受体调节剂及其它大麻素-1受体拮 抗剂，包括SR-141716及SLV-319。
28.根据权利要求25的药物组合，其中抗糖尿病剂选自胰岛素促分泌 素；胰岛素致敏剂；抗高血糖剂；双胍；磺酰脲；糖苷酶抑制剂；醛糖还 原酶抑制剂；PPARγ激动剂，包括噻唑烷二酮；PPARα激动剂，包括贝 特酸衍生物；PPARδ拮抗剂或激动剂；PPARα/γ双重激动剂；11-β-HSD-1 抑制剂；二肽基肽酶IV抑制剂，SGLT2抑制剂；糖原磷酸化酶抑制剂；氯 茴苯酸类；胰岛素；胰高血糖素样肽-1；胰高血糖素样肽-1激动剂；及蛋白 酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂。
29.根据权利要求28的药物组合，其中抗糖尿病剂为选自双胍、二甲 双胍、苯乙双胍、盐酸二甲双胍及其其它盐类的口服抗高血糖剂。
30.根据权利要求29的药物组合，其中所述的其它治疗药为双胍，且 权利要求1的化合物与双胍的给药重量比在约0.001∶1至约10∶1的范围 内。
31.根据权利要求28的药物组合，其中磺酰脲选自格列本脲，格列本 脲，格列美脲，格列吡嗪，格列齐特，氯磺丙脲，其它已知的磺酰脲或作 用在β-细胞的ATP-依赖性通道上的其它抗高血糖剂。
32.根据权利要求31的药物组合，其中权利要求1化合物与磺酰脲的 组合以同一或分开的口服剂型给药。
33.根据权利要求28的药物组合，其中糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖及 米格列醇。
34.根据权利要求33的药物组合，其中权利要求1化合物与糖苷酶抑 制剂的组合以同一或分开的口服剂型给药。
35.根据权利要求28的药物组合，其中PPARγ激动剂为噻唑烷二酮 口服抗糖尿病剂。
36.根据权利要求28的药物组合，其中胰岛素致敏剂选自罗格列酮， 吡格列酮，MCC-555，GL-262570，恩格列酮，达格列酮，伊格列酮，JTT-501， L-895645，R-119702，NN-2344，及YM-440。
37.根据权利要求28的药物组合，其中PPARα/γ双重激动剂选自 MK-767/KRP-297，tesaglitazar及muraglitazar。
38.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为HMG CoA还原酶 抑制剂，其选自美伐他汀；与美伐他汀相关的化合物；洛伐他汀；洛伐他 汀；与洛伐他汀及洛伐他汀相关的化合物；普伐他汀及与普伐他汀相关的 化合物；辛伐他汀及与辛伐他汀相关的化合物；氟伐他汀；西立伐他汀； 阿托伐他汀；匹伐他汀；尼伐他汀；伊伐他汀；罗苏伐他汀；visastatin；与 罗苏伐他汀及visastatin相关的化合物；甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物； 甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物；6-[2-(被取代的-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2- 酮及其衍生物；SC-45355；3-被取代的戊二酸衍生物；二氯乙酸盐；甲瓦龙 酸内酯的咪唑类似物；3-羧基-2-羟基-丙烷膦酸衍生物；2，3-二取代吡咯， 呋喃及噻吩衍生物；甲瓦龙酸内酯的萘基类似物；八氢萘；洛伐他汀及洛 伐他汀的酮基类似物；喹啉及吡啶衍生物；及膦酸化合物。
39.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为鲨烯合酶抑制剂， 其选自α-膦酰基磺酸酯；类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯；类萜焦磷酸酯； 法呢基二磷酸酯类似物A及前鲨烯焦磷酸酯类似物；氧膦基膦酸酯及环丙 烷类。
40.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为贝特酸衍生物，其 选自非诺贝特；吉非贝齐；氯贝丁酯；苯扎贝特；环丙贝特；克利贝特； 普罗布考；及与普罗布考相关的化合物。
41.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为胆汁酸鳌合剂，其 选自考来烯胺；考来替泊；DEAE-葡聚糖凝胶；降胆葡胺；Policexide；考 来胶；保脂妥；E-5050；N-被取代的乙醇胺衍生物；伊马昔尔；里卜斯他 丁；istigmastanyl磷酸胆碱；氨基环糊精；AJ-814；薁衍生物；亚油甲苄胺； 58-035；CL-277，082；CL-283，546；二取代的脲衍生物；烟酸；烟酸；阿西 莫司；阿昔呋喃；新霉素；对-氨基水杨酸；阿司匹林；聚(二烯丙基甲基氨 基)衍生物；四级胺聚(二烯丙基二甲基氨基氯化铵；紫罗烯类；及其它已知 的降血清胆固醇剂。
42.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为酰基CoA：胆固醇 O-酰基转移酶抑制剂，其选自被取代的N-苯基-N’-[(1-苯基环戊基)甲基]脲； TS-962；F-1394；CS-505；F-12511；HL-004；K-10085及YIC-C8-434。
43.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为LDL受体活性的 增量调节剂包括MD-700。
44.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为胆固醇吸收抑制剂 包括伊泽替米贝。
45.根据权利要求25的药物组合，其中脂质调节剂为胆甾醇转移蛋白 抑制剂，其选自CP-529，414；SC-744；SC-795；CETi-1；及JTT-705。
46.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为回肠Na+/胆汁酸协 同转运抑制剂。
47.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂为ATP柠檬酸裂合酶 抑制剂。
48.根据权利要求25的药物组合，其中脂质调节剂选自：植物雌激素 化合物，其选自分离的大豆蛋白、大豆蛋白浓缩物、大豆粉、异黄酮、金 雀异黄苷、大豆黄苷、大豆黄素或雌马酚或植物甾醇、phytostanol及生育三 烯酚；β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂；HDL增量调节剂，选自LXR激动剂、 PPARα激动剂及FXR激动剂；LDL分解代谢促进剂；钠-质子交换抑制剂； LDL-受体诱导剂；甾类糖苷；抗氧化剂，选自β-胡萝卜素、抗坏血酸、α -生育酚、视黄醇、维生素C、抗高半胱氨酸剂、叶酸、叶酸酯、维生素B6、 维生素B12及维生素E、；异烟肼；胆固醇吸收抑制剂；HMG-CoA合酶抑 制剂；羊毛固醇去甲基酶抑制剂；治疗血脂异常的PPAR-δ激动剂；固醇 调节元件结合蛋白-I，选自鞘脂，神经酰胺，中性鞘磷脂酶或其片段。
49.根据权利要求25的药物组合，其中降血脂剂选自普伐他汀；洛伐 他汀；辛伐他汀；阿托伐他汀；氟伐他汀；匹伐他汀；罗苏伐他汀；烟酸 及考来胶。
50.根据权利要求25的药物组合，其中抗高血压剂选自：β肾上腺素 能阻断剂；L-型通道阻断剂，选自地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地 平及mybefradil；T-型钙通道阻断剂，选自地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、 氨氯地平及mybefradil；利尿剂，选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟 噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸 tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、木索力明、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利 及螺内酯；肾素抑制剂；ACE抑制剂，选自卡托普利、佐芬普利、福辛普 利、依那普利、西拉诺普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹钠普利、 雷米普利及赖诺普利；AT-1受体拮抗剂，选自氯沙坦、厄贝沙坦及缬沙坦、； ET受体拮抗剂，选自西他生坦及阿滋生坦；双重ET/AII拮抗剂；中性内肽 酶抑制剂；血管肽酶抑制剂及双重NEP-ACE抑制剂，选自奥马曲拉及吉马 曲拉(gemopatrlat)；及硝酸盐。
51.根据权利要求25的药物组合，其中用于治疗睡眠疾病的药物选自 褪黑素类似物；褪黑素受体拮抗剂；ML1B激动剂；GABA受体调节剂； NMDA受体调节剂；组胺-3(H3)受体调节剂；多巴胺激动剂及食欲肽受体 调节剂。
52.根据权利要求25的药物组合，其中用于治疗物质滥用及成瘾疾病 的药物选自选择性5-羟色胺重摄取抑制剂；美沙酮；丁丙诺啡；尼古丁； 及安非他酮。
53.根据权利要求25的药物组合，其中抗焦虑剂选自：苯并二氮杂 类，选自地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、氯氮、氯硝西泮、 氯氮卓酸盐、哈拉西泮及普拉西泮；5HT1A受体激动剂，选自丁螺环酮、 弗辛克生、吉哌隆及伊沙匹隆；及促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂。
54.根据权利要求25的药物组合，其中抗抑郁剂选自：去甲肾上腺素 重摄取抑制剂，选自叔及伯胺三环类；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，选 自氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍取林；单胺氧化酶抑制剂，选自异卡 波肼、苯乙肼、反苯环丙胺及司来吉兰；单胺氧化酶的可逆性抑制剂包括 吗氯贝胺；5-羟色胺及去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括文拉法辛；促肾上腺 皮质激素释放因子受体拮抗剂；α-肾上腺素受体拮抗剂；及非典型抗抑郁 剂，选自安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮及维洛沙秦。
55.根据权利要求25的药物组合，其中抗精神病剂选自：吩噻嗪，选 自氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静及三氟拉 嗪；噻吨，选自氯普噻吨及替沃噻吨；杂环二苯并氮杂，选自氯氮平、 奥氮平及阿立哌唑；丁酰苯，包括氟哌啶醇；二苯基丁基哌啶，包括匹莫 齐特；吲哚酮及吗茚酮(molindolone)类的抗精神病剂；洛沙平；舒必利；利 培酮；多巴胺受体拮抗剂；毒蕈碱性受体激动剂；5HT2A受体拮抗剂， 5HT2A/多巴胺受体拮抗剂及选自奥氮平、阿立哌唑、利培酮及齐拉西酮的 不全激动剂。
56.根据权利要求25的药物组合，其中认知-增强剂选自：乙酰胆碱 酯酶抑制剂，包括他克林；毒蕈碱性受体-1激动剂，包括米拉美林；烟碱 性激动剂；谷氨酸受体调节剂；及促智药，选自吡拉西坦及左乙拉西坦。
57.根据权利要求25的药物组合，其中用于治疗阿尔茨海默氏症的药 物及用于治疗认知病症的药物选自：多奈哌齐；他克林；里瓦格明；5HT6； γ分泌酶抑制剂；β分泌酶抑制剂；SK通道阻断剂；Maxi-K阻断剂；及 KCNQs阻断剂。
58.根据权利要求25的药物组合，其中用于治疗帕金森氏症的药物选 自：含或不含COMT抑制剂的左旋多巴；抗谷氨酸能药物，选自金刚烷胺 及利鲁唑；α-2肾上腺素能拮抗剂包括咪唑克生；鸦片拮抗剂包括纳曲酮； 其它多巴胺激动剂及转运蛋白调节剂包括罗匹尼罗；及普拉克索或神经营 养因子包括胶质细胞衍生的神经营养因子。
59.根据权利要求25的药物组合，其中抗炎剂选自：泼尼松；地塞米 松；环氧合酶抑制剂包括选自NSAID类，COX-1及COX-2抑制剂，选自 阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生、西乐葆及万络；CTLA4-Ig 激动剂及拮抗剂；CD40配体拮抗剂；IMPDH抑制剂包括麦考酚酸酯；整 合蛋白拮抗剂；α-4β-7整合蛋白拮抗剂；细胞黏附抑制剂；干扰素γ拮抗 剂；ICAM-1；肿瘤坏死因子拮抗剂，选自英夫利昔单抗、OR1384、TNF-α 抑制剂包括替尼达普，抗TNF抗体或可溶性TNF受体包括依那西普；雷帕 霉素，选自西罗莫司及雷帕鸣；来福米特；前列腺素合成抑制剂；布地萘 德；氯法齐明；CNI-1493，CD4拮抗剂包括普立昔单抗；p38分裂素-活化 性蛋白激酶抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；IKK抑制剂；及选自Zelnorm 及Maxi-K开启剂的用于治疗肠激综合征的药物。
60.根据权利要求25的药物组合，其中其它治疗药选自：环孢素；环 孢素A；抗-IL-2受体；抗-CD45RB；抗-CD2；抗-CD3(OKT-3)；抗-CD4； 抗-CD80；抗-CD86；单克隆抗体OKT3；阻断CD40与gp39间的交互作用 的药物；；对CD40及/或gp39特异性抗体；CD154；CD40及gp39所建构 的融合蛋白；CD40Ig；CD8gp39；NF-κB功能的核易位抑制剂；脱氧精胍 菌素；金化合物；抗增殖剂，选自甲氨蝶呤、FK506、他克莫司、普乐可复 及麦考酚酸吗乙酯；细胞毒性药物，选自硫唑嘌呤及环磷酰胺；抗细胞因 子，选自抗IL-4或IL-4受体融合蛋白；PDE4抑制剂包括Ariflo及PTK抑 制剂。
61.根据权利要求24的方法，其中所述疾病或病症与CB-1受体的活 性有关。
62.根据权利要求61的方法，其中所述疾病或病症为贪食症、肥胖症 或导致病人体重过重的任何疾病。
63.根据权利要求61的方法，其中所述疾病或病症为代谢病症，饮食 病症及食欲病症，包括与例如下列疾病相关病症的治疗：肥胖症，糖尿病， 动脉硬化，高血压，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨关节炎，皮肤学病 症，高血压，胰岛素抗性，高胆固醇血症，高三酸甘油脂血症，胆石症及 睡眠病症，高血脂病症，神经性贪食症及强迫性饮食病症。
64.根据权利要求61的方法，其中所述疾病或病症为因为遗传或环境 因素所引起的肥胖症，包括饮食过度及贪食症，多囊性卵巢疾病，颅咽管 瘤，普-威综合征，弗勒利希综合征，第II型糖尿病，生长激素缺乏，特那 综合征及以代谢活性降低或能量耗损降低为特征的其它病理学状态。
65.根据权利要求61的方法，其中所述疾病或病症为选自物质滥用， 成瘾病症，抑郁症，焦虑症，狂躁症及精神分裂症的精神病学病症。
66.用于改善认知功能及记忆受损的方法，包括选自以下疾病的治疗： 痴呆症，阿尔茨海默氏症，短期记忆丧失及注意力缺乏病症；神经变性病 症，帕金森氏症，大脑卒中及颅脑创伤；低血压，出血性及内毒素-诱导性 低血压；帕金森氏症；亨廷顿氏症；皮克氏症；克-雅症；头部创伤；及年 龄相关性认知衰退，该方法包括给药于需要治疗的哺乳动物治疗有效量的 权利要求24所定义的化合物。
67.用于治疗与脑多巴胺能系统的功能不良有关的疾病包括帕金森氏 症及物质滥用病症的方法，该方法包括给药于需要治疗的哺乳动物治疗有 效量的权利要求24所定义的化合物。
68.用于治疗选自下列的疾病的方法：与肺功能不良及呼吸机依赖性 有关的分解代谢；心功能不良，瓣膜疾病，心肌梗塞，心脏肥厚或充血性 心力衰竭；移植排斥；类风湿性关节炎；多发性硬化；炎性肠病；狼疮； 移植物抗宿主疾病；T-细胞介导的过敏病；牛皮癣；气喘；桥本氏甲状腺炎； 吉-巴综合征；癌症；接触性皮炎；过敏性鼻炎；及缺血性或再灌注损伤， 该方法包括给药于需要治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求24所定义的 化合物。
69.用于治疗物质滥用或依赖性疾病的方法，在疾病中滥用或依赖性 的物质包括酒精，苯丙胺，苯丙胺样的物质，咖啡因，大麻，可卡因，致 幻药，吸入剂，尼古丁，阿片类，苯环利定，苯环利定样化合物，镇静安 眠剂，苯并二氮杂类，其它已知或未知的物质，或滥用物质的组合，该 方法包括给药于需要治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求24所定义的化 合物。
70.根据权利要求69的方法，其中物质滥用或依赖性可在无生理学依 赖性的情况下发生。
71.用于治疗药物或酒精戒断综合征及戒断开始期间的物质-诱导性焦 虑或情绪病症的方法，该方法包括给药于需要治疗的哺乳动物治疗有效量 的权利要求24所定义的化合物。
72.用于治疗以下疾病的方法：白血球活化作用-相关性病症包括因为 器官移植，急性移植，异体移植，异种移植物及同种移植物所致的排斥； 预防缺血性或再灌注损伤例如在器官移植，心肌梗塞，中风或其它原因期 间所招致的缺血性或再灌注损伤；移植耐受性诱导作用；类风湿性关节炎； 牛皮癣性关节炎及骨关节炎；多发性硬化；慢性阻塞性肺病(COPD)，肺气 肿，支气管炎，及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎性肠病，溃疡性结肠炎 及克隆氏病；系统性红斑性狼疮；移植物抗宿主疾病；T-细胞介导的过敏病， 包括接触性过敏，延迟型过敏，谷蛋白-敏感性肠病及腹腔病；牛皮癣；接 触性皮炎；桥本氏甲状腺炎；舍格伦氏综合征；自身免疫型甲状腺功能亢 进，例如格雷夫斯氏病；艾迪生氏病；自身免疫型多腺病或综合征；自身 免疫型秃发；恶性贫血；白斑病；自身免疫型垂体功能减退症；吉-巴综合 征；其它自身免疫疾病；肾小球肾炎；血清病；荨麻疹；气喘，枯草热， 过敏性鼻炎及皮肤过敏；硬皮病；蕈样霉菌病；急性炎性及呼吸反应，包 括急性呼吸窘迫综合征及缺血/再灌注损伤；皮肌炎；斑形秃发；慢性光化 性皮炎；湿疹；贝赫切特病；掌跖脓疱病；坏疽性脓皮病；塞泽里综合征； 特异性皮炎；系统性硬化；及硬斑病，该方法包括给药于需要治疗的哺乳 动物治疗有效量的权利要求24所定义的化合物。
73.用于治疗炎性疾病包括关节炎、炎性肠病及自身免疫型肾小球肾 炎的方法，该方法包括给药于需要治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求 24所定义的化合物。
本申请请求2003年12月19日申请的美国临时申请案第60/531,451号 标题35§119(e)的优先权，其内容并入本文中以供参考。
发明背景
大麻(Cannabis sativa，marijuana)中的主要有效成分δ-9-四氢大麻醇或 δ-9-THC为亲脂性化合物大家族(也即大麻素)中的成员，这类化合物调节 生理学及精神病学的效应，包括食欲、免疫抑制、止痛、发炎、呕吐、抗 伤害刺激(antinocioception)、镇静及眼内压的调节。大麻素家族的其它成员 包括内源性(花生四烯酸-衍生性)配体，安南得迈(anandamide)，2-花生四烯 酸甘油，及2-花生四烯酸甘油醚。大麻素通过选择性地结合至G-蛋白偶合 性大麻素受体上并使其活化而起作用。有两种型式的大麻素受体已被克隆， CB-1(L.A.Matsuda等，Nature，346，561-564(1990))，及CB-2(S.Munro等， Nature，365，61-65(1993))。CB-1受体在中枢及周边神经统中高度表达(M. Glass等，Neuroscience，77，299-318(1997))，而CB-2受体则在免疫组织特别 是脾及扁桃腺中高度表达。CB-2受体也在其它免疫系统细胞上例如于淋巴 样细胞上表达(S.Galiegau等，Eur J Biochem，232，54-61(1995))。大麻素受体 的激动剂活化作用导致cAMP累积受到抑制，MAP激酶活性受到刺激，且 钙通道产生闭合。
已有基本上的证据显示大麻素可调节食欲的行为。由安南得迈 (anandamide)或δ-9-THC所致的CB-1活性刺激作用导致许多物种包括人类 的食物摄取增加及体重增加(Williams和Kirkham，Psychopharm.，143， 315-317(1997))。CB-1的基因剔除小鼠比起野生型同窝小鼠的食欲较差且较 瘦(DiMarzo等，Nature，410，822-825(2001))。已公告的对CB-1小分子拮抗 剂进行的研究业已证实可降低大鼠的食物摄取及体重(Trillou等，Am.J. Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，R345-R353，(2003))。CB-1拮抗剂 AM-251慢性给药两星期后导致基本上体重减轻及脂肪组织质量降低 (Hildebrandt等，Eur.J.Pharm，462，125-132(2003))。已有多重研究已估测出 Sanofi CB-1拮抗剂，SR-141716的减食欲效应(Rowland等，Pyschopharm.， 159，111-116(2001)；Colombo等，Life Sci.，63，113-117(1998))。临床试验中至 少有两种CB-1拮抗剂供调节食欲，Sanofi的SR-141716及Solvay的 SLV-319。已公告的IIb阶段的资料显示SR-141716在16个星期的试验期间 可剂量依赖性地减轻人类试验者的体重。CB-1拮抗剂也显示可加速戒烟行 为。有关戒烟的第II阶段临床资料已呈现于2002年9月于Sanofi-Synthelabo 的信息会议上。此数据显示经最高剂量的SR-141716治疗的病人中有30.2 ％的病人仍维持禁烟，比较下安慰剂组则只有14.8％。
发明详述
本申请案描述根据式I的化合物，含有至少一种根据式I的化合物及任 选地一个或多个其它治疗药的药物组合物，以及单独地使用根据式I的化合 物及与一个或多个其它治疗药组合使用的治疗方法。化合物具通式I
包括所有前药，药学上可接受的盐及立体异构体，R1、R2、R3、R6、R7及n 如同本文中所述：
定义
除非在具体情况下另有指定，否则下列定义应用至整个本专利说明书 中所用的术语上。
本文中所用的术语“烷基”指在正链中含有1至20个，优选1至12 个，更优选1至8个碳原子的分支或未分支烃链，例如甲基，乙基，丙基， 异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4， 4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基等。此外，本文中所定义的烷基可 在任何可用的碳原子上被一个或多个常接合至这些链上的官能基团，例如， 但不限定于羟基、卤素、卤代烷基、巯基或硫基、氰基、烷硫基(alkylthio)、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、烷酰基(carbalkoyl)、甲酰胺基 (carboxamido)、羰基、链烯基、炔基、硝基、氨基、烷氧基、芳基氧基、芳 烷氧基、杂芳基氧基、酰胺基(amido)、-OC(O)NR8R9、-OC(O)R8、-OPO3H、 -OSO3H等所取代以形成烷基例如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧基丙基、2- 氟乙基、羧甲基、氰丁基等。
除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “链烯基”指在正链中含有2至20个，优选2至12个，更优选2至8个 碳原子且具有一个或多个双键的直链或支链，例如乙烯基、2-丙烯基、3- 丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、 3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4- 十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等。此外，本文中所定义的链烯基可任选 地在任何可用的碳原子上被一个或多个常接合至这些链上的官能基团，例 如，但不限定于卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、炔基、芳基、芳烷基、 环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳 基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇(thiol)、烷硫基及/或本文中所提及的任何烷 基取代基所取代。
除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “炔基”指在正链中含有2至20个，优选2至12个，更优选2至8个碳 原子且具有一个或多个三键的直链或支链，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2- 丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、 4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基 等。此外，本文中所定义的炔基可任选地在任何可用的碳原子上被一个或 多个常接合至这些链上的官能基团，例如，但不限定于卤素、卤代烷基、 烷基、烷氧基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、 环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、 烷硫基及/或本文中所提及的任何烷基取代基所取代。
除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “环烷基”包括含有1至3个附加或稠合的环的饱和或部分不饱和(含一个 或多个双键)环烃基，包括单环烷基、二环烷基及三环烷基，含有共3至20 个形成环的碳，优选3至10个形成环的碳且其可稠合至1或2个如芳基所 述的芳香环上，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基， 环癸基及环十二烷基，环己烯基，
此外，任何环烷基可任选地在可用的碳原子被一个或多个选自氢、卤 素、卤代烷基、烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基、链烯基、炔基、芳基、 芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基酰胺基、烷酰 基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇及/或烷 硫基及/或任何烷基取代基所取代。
本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“环烷基烷基”指具 有环烷基取代基的上文所定义的烷基，其中所述“环烷基”及/或“烷基” 团可任选地如上文所定义地被取代。
除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “芳基”指在环部分含有6至10个碳的单环型或二环型芳香基团(例如苯基 或萘基包括1-萘基及2-萘基)且可任选地含有稠合至碳环型环或杂环型环上 的一至三个其它的环，例如
此外本文中所定义的“芳基”可任选地被一个或多个官能基团，例如 卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤烷氧基，链烯基，炔基，环烷基，环 烷基烷基，杂环基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基 氧基烷基，芳基烷氧基，烷氧羰基，芳羰基，芳烯基，氨基羰基芳基，芳 硫基(arylthio)，芳亚磺酰，芳基偶氮基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基 杂芳基，杂芳基氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，被取代的氨基，其中该 被取代的氨基包括1或2个取代基(其为烷基，芳基或定义中所述的任何其 它芳基化合物)，硫醇，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳硫基烷基，烷氧基 芳硫基，烷基羰基，芳羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧羰基， 氨基羰基，烷羰氧基，芳羰氧基，烷基羰基氨基，芳羰基氨基，芳亚磺酰， 芳亚磺酰烷基，芳磺酰氨基或芳磺酰氨基羰基及/或本文中所提及的任何烷 基取代基。
除非另有指定，否则本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语 “杂芳基”指5-或6-员芳香环且其包括1，2，3或4个杂原子例如氮，氧 或硫。此环可稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上，且包括如同Katritzky， A.R.and Rees，C.W.，eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984， Pergamon Press，New York，NY；and Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.， eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982-1995 1996，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY；及其参考文献中所述 的可能的N-氧化物。此外，本文中所定义的“杂芳基”可任选地被一个或 多个取代基例如上文“被取代的烷基”及“被取代的芳基”的定义中所包 括的取代基所取代。杂芳基团的实例包括下列：
等。
本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“杂芳基烷基”指具 有杂芳基取代基的如上所定义的烷基，其中所述杂芳基及/或烷基可如上所 定义地任选地被取代。
本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“杂环基”，“杂环” 或“杂环型环”，代表未被取代的或被取代的稳定4至7-员单环型环系，其 可以是饱和或不饱和的，其由碳原子与一至四个选自氮、氧或硫中的杂原 子组成，其中氮及硫杂原子可任选地氧化，且氮杂原子可任选地四级化。 杂环型环可于任何杂原子或碳原子处接合而产生稳定的结构。此杂环型基 团的实例包括，但不限定于，哌啶基，哌嗪基，氧代基哌嗪基，氧代基哌 啶基，氧代基吡咯烷基，氧代基氮杂基，氮杂基，吡咯基，吡咯烷基， 呋喃基，噻吩基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑啉基，吡 啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，唑烷基，异唑基，异唑 烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，噻二唑基，四氢吡喃基， 硫吗啉基，硫吗啉亚砜，硫吗啉砜，二唑基，及于Katritzky，A.R.and Rees， C.W.，eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions， Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984，Pergamon Press，New York，NY；and Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.，eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：A Review of the Literature 1982-1995 1996， Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY；及其参考文献中所述的其它杂环。
本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“杂环烷基”，指具有 杂环基取代基的如上所定义的烷基，其中所述杂环基及/或烷基可如上所定 义地任选地取代。
本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“芳烷基”，“芳烯基” 或“芳炔基”指具有芳基取代基的如上所定义的烷基，链烯基及炔基。芳 烷基的代表性实例包括，但不限定于，苄基，2-苯乙基，3-苯丙基，苯乙基， 二苯甲基及萘甲基等。
本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“烷氧基”，“芳基氧 基”，“杂芳基氧基”，“芳烷氧基”，或“杂芳基烷氧基”包括经氧原子而键 结的如上文所定义的烷基或芳基团。
本文中所用的单独或作为其他基团一部分的术语“卤素”或“卤”指 氯，溴、氟及碘，以溴、氯或氟为优选。
本文中所用的术语“氰基”指-CN基团。
本文中所用的术语“亚甲基”指-CH2-基团。
本文中所用的术语“硝基”指-NO2-基团。
式I化合物可以盐的形式存在，其也在本发明的范围内。以药学上可 接受的(也即无毒性，生理学上可接受性)盐为优选。如果式I化合物具有， 例如，至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。这些是与下列酸而形 成：例如强无机酸，例如无机酸，例如硫酸，磷酸或氢卤酸；与有机羧酸， 例如具1至4个碳原子的烷羧酸例如乙酸，其是未被取代的或被例如卤素 取代的例如氯乙酸；例如饱和或不饱和二羧酸，例如草酸，丙二酸，琥珀 酸，马来酸，富马酸，苯二甲酸或对苯二甲酸；例如羟基羧酸，例如抗坏 血酸，羟基乙酸，乳酸，苹果酸，酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸(例如天冬 氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)，或苯甲酸，或与有机磺酸，例如(C1-C4) 烷基或芳基磺酸，其未被取代或被例如卤素取代，例如甲基-或对-甲苯磺酸。 如有需要，也可形成具有另外存在的碱性中心的相关酸加成盐。具有至少 一个酸基团(例如COOH)的式I化合物也可与碱形成盐类。与碱所形成的适 当盐为，例如，金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐，钾盐或镁 盐，或与氨或有机胺形成的盐，例如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单， 二或三-低级烷胺，例如乙胺，叔丁胺，二乙胺，二异丙胺，三乙胺，三丁 胺或二甲基-丙胺，或单，二或三羟基低级烷胺，例如单，二或三乙醇胺。 此外可形成相关的内盐。也包括不适药用但可供例如游离式I化合物或其药 学上可接受的盐的分离或纯化用的盐类。
含有碱性基团的式I化合物的优选盐类包括单盐酸盐，硫酸氢盐，甲 磺酸盐，磷酸盐，硝酸盐或乙酸盐。
含有酸基团的式I化合物的理想盐类包括钠盐，钾盐及镁盐及药学上 可接受的有机胺。
术语“调节剂”指具有增强(例如“激动剂”活性)或部分增强(例如“不 全激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性或“反激动剂”活性)生物学 活性或过程的功能性质(例如酶活性或受体结合)的能力的化学化合物；此增 强或抑制作用可在特定事件发生是出现，例如信号转导路径活化，且/或可 仅显现在特殊的细胞类型中。
本文中所用的术语“生物活性代谢物”指式I化合物中所含的任何官 能基团，其具有开放的原子价(valence)以供更进一步的取代作用，其中此取 代作用可于生物转变作用后产生式I化合物。生物活性代谢物的此官能基团 的实例包括，但不限定于，-OH，-NH或其中氢可被例如-PO3H2等官能基团 替代的官能基团，其于生物转变作用后产生式I化合物的-OH或-NH官能基 团。
本文中所用的术语“前药酯”包括通过令式I化合物中的一个或多个 羟基与烷基，烷氧基，或芳基取代的酰化剂使用本领域技术人员已知的产 生乙酸酯，特戊酸酯，甲基碳酸酯，苯甲酸酯等的步骤起反应后所形成的 酯及碳酸酯。前药酯也可包括，但不限定于基团例如磷酸酯，膦酸酯，膦 酰胺酯，硫酸酯，磺酸酯及磺酰胺酯等，其中所述酯可进一步被提供例如(但 不限定于)适当的水性溶解度或体内暴露的制药学利益至生物活性组份式I 上的基团所取代。
本文中所用的术语“前药”包括生物活性的含胺或含羟基的式I化合 物的官能化作用于形成经烷基-，酰基-，磺酰基-，磷酰基-，或碳水化合物- 取代的衍生物。此衍生物通过使用本领域技术人员已知的步骤，令式I化合 物与烷基化-，酰化-，磺酰化-，或磷酰化试剂起反应而形成。式I胺的烷基 化作用可产生(但不限定于)衍生物，此衍生物包括对其它前药部分的间隔基 单元例如被取代的烷氧基甲基-，酰氧基甲基-，磷酰氧基甲基-，磺酰氧基 甲基-等。式I胺的烷基化作用可产生四级铵盐，其可于体内作用而提供生 物活性剂(也即式I化合物)。
优选的前药由其中侧羟基磷酰化成磷酸酯衍生物的式I化合物组成。 此前药也可包括介于式I化合物与磷酸酯基团间的间隔基团例如亚甲基氧 基团。由式I化合物产生此前药的方法为本领域技术人员已知且列于下列参 考文献中。
优选的前药也由式I化合物组成，且其中侧胺(pendant amine)，例如吡 啶基团，被例如甲基-进行烷基化以形成四级铵离子盐。由式I化合物产生 此前药的方法为本领域技术人员已知且列于下列参考文献中。
可于体内转化以提供生物活性剂(也即式I化合物)的任何化合物均为在 本发明范围及精神内的前药。
各种不同形式的前药是本领域熟知的。有关前药及前药衍生物的综合 说明述于
The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等，Ch.31， (Academic Press，1996)；
Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，(Elsevier，1985)；
A Textbook of Drug Design and Development，P.Korgsgaard-Larson and H.Bundgaard，eds.Ch 5，pgs 113-191(Harwood Academic Publishers，1991)。
Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，B.Testa and J.M. Mayer，(Verlag Helvetica Chimica Acta AG，Zurich，Switzerland；Wiley-VCH， Weinheim，Federal Republic of Germany，2003)
Ettmayer，P.；Amidon，G.L.；Clement，B.；Testa，B.“Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs”J.Med.Chem.2004，47(10)， 2393-2404。
Davidsen，S.K.等“N-(Acyloxyalkyl)pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist”J.Med.Chem.1994， 37(26)，4423-4429。
上述参考文献并入本文中以供参考。
本发明治疗药(therapeutic agent)的给药包括治疗有效量的本发明药物 的给药。本文中所用的术语“治疗有效量”指治疗或预防通过给药本发明 组合物而处理的病况的治疗药的量。该量为足以显现可检测的治疗或预防 或缓解效应的量。效应可包括，例如，本文所列病况的治疗或预防。病人 的精确有效量依病人的尺寸及健康条件，待治疗病况的特性及程度，治疗 医师的推荐，及所选择的给药治疗法或治疗法组合而定。
本发明也包括本发明化合物的所有立体异构体，其可为混合物或为纯 或基本上纯形式。本发明化合物可在任何碳原子上包括任一R取代基上具 有不对称中心。因而式I化合物可以对映异构体或非对映异构体形式或其混 合物形式存在。制法可使用消旋物，对映异构体或非对映异构体作为原料。 当制得非对映异构体或对映异构体产物时，它们可通过惯用方法例如色谱 技术，手性HPLC或分步结晶法予以分离。
本发明式I化合物可依下列图解及其说明中所示的方法，以及本领域 技术人员可用的相关公告文献制备。供这些反应用的例示试剂及步骤出现 在下文及工作实施例中。
下列缩写乃用于流程图，实施例及本文的其它地方中：
Ac＝乙酰基
AcOH＝乙酸
Boc＝叔丁氧羰基
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
EDAC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
Et3N＝三乙胺
Et2O＝乙醚
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
HPLC＝高效液相色谱
LAH＝氢化锂铝
MeOH＝甲醇
MS或Mass Spec＝质谱
NaOH＝氢氧化钠
PG＝保护基团
RT＝室温
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
min＝分钟
h＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
nM＝纳摩尔
本发明化合物可通过流程图中所述的步骤制备。
制备方法
本发明化合物可通过例如下列流程图1至9中所述的方法制备。溶剂， 温度，压力，及其它反应条件可由本领域的普通技术人员轻易选择。原材 料为市售或可由本领域的普通技术人员使用已知的方法轻易制得。对于下 述所有流程图及化合物，R1，R2，R3，R6及R7如同式I化合物所定义的。
下列为整个流程图1至9中所用的符号的定义：
PG 适当的氮保护基团，实例为苄基，甲氧基甲基-[MOM]，苄氧 基甲基-[BOM]，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-[SEM]，甲氧基乙氧基甲基 -[MEM]，或叔丁基团；
EE Sn2或Sn1离去基团，实例为卤素(Cl，Br，I)及磺酸酯(-OSO2- 芳基(例如-OSO2Ph或-OSO2PhCH3)，或-OSO2-烷基(例如-OSO2CH3或 -OSO2CF3))；
MM 硼酸酯或硼酸，或三烷基甲锡烷；或金属原子例如锌，镁或 锂，其是用以作为过渡金属介导的偶合反应用的中间体的有机金属化合物 中的一部分。
流程1
式II化合物为市售或可通过本领域的普通技术人员已知的方法获得。 式III化合物可通过将式II化合物与适当的保护基团例如苄基溴起反应而制 得。氮保护基团的实例及保护氮的方法类似于胺的保护，例如于T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons， Inc，New York，1991中所述的那些。优选的氮保护基团为苄基，叔丁基，甲 氧基甲基(MOM)，甲氧基乙氧基甲基(MEM)，及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基 甲基(SEM)基团。
式IV化合物可由式III化合物中经由以适当醇的共轭碱，RO-M，其中 R为烷基或苄基，且M为例如锂，钠，镁(卤化物)等，在溶剂例如二烷中 进行离去基团(EE)的选择性置换作用而制得。类同的反应已述于文献(Riedl， Z.等Tetrahedron，2002，5645-5650)中。
式V化合物可通过将式IV化合物与活化的R2，例如通过硼酸，锡， 格利雅试剂，锌，铜等而活化的R2，如有需要，在适当催化剂例如四(三苯 膦)钯存在下起反应而制得。式V化合物还可由式IV化合物，以化合物 R2-H(其中R2如前所定义)的共轭碱，使用碱在惰性溶剂中进行离去基团(EE) 的置换作用而制得。碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，氢 化钾，或烷基锂。
式VI化合物，其中EE＝Cl，可通过将式V化合物与氯化剂例如磷酰 氯，在惰性溶剂例如甲苯中，在升高的温度下起反应而制得。
式VII化合物，其中MM为金属或硼酸酯，可通过将式VI化合物(其 中EE为氢或卤素(氯，溴或碘))进行锂化，再将所得芳基锂与适当的硼酸酯 衍生物或与试剂例如三烷基锡卤化物起反应而制得。
式VIII化合物可通过将式VI化合物与活化的R1，例如通过硼酸，锡， 格利雅试剂，锌，铜等而活化的R1，如有需要，在适当催化剂例如四(三苯 膦)钯存在下起反应而制得。式VIII化合物还可由式VI化合物中，以化合 物R1-H(其中R1如前所定义)的共轭碱，使用碱在惰性溶剂中进行离去基团 (EE)的置换作用而制得。
式VIII化合物还可通过将式VII化合物(其中MM为硼酸酯)与适当活 化的R1例如卤化物或甲磺酸酯进行钯或镍催化性偶合作用而制得。当MM 为金属原子例如锡，锌，镁，及锂时，则可使用活化的R1例如卤化物或硼 酸酯与适当的催化剂例如四(三苯膦)钯(O)及二氯双(三苯膦)镍(II)进行类同 的交叉偶合反应。
式IX化合物可通过将化合物VIII中的保护基团(PG)于酸性(例如对于 叔丁基或Boc-使用的试剂为三氟乙酸)，碱性(例如对酰胺使用的试剂为氢氧 化钠)，催化性氢化作用(对苄基使用)，或路易斯酸(例如对苄基使用的试剂 为氯化铝)条件下去除而制得。
式X化合物可通过将式IX化合物与氯化剂例如磷酰氯在惰性溶剂例如 甲苯中，在升高的温度下起反应而制得。
式XI化合物可通过将式X化合物与肼在惰性溶剂例如吡啶中，在升高 的温度下起反应而制得。
式XII化合物可通过将式XI化合物与羰基化剂例如羰基二咪唑，光气， 三光气或尿素在惰性溶剂例如四氢呋喃中起反应而制得。
式I化合物可通过将式XII化合物与R3-X(X为离去基团例如F，Cl， Br，I，-OMs，-OTos)，或环氧化物在升高的温度下起反应而制得。I还可 通过将式XII化合物与R3-OH在Mitsunobu条件下起反应而制得。
流程2
如同流程图2所示，式XIII化合物可由式III化合物中经由以适当醇的 共轭碱，RO-M，其中R为烷基或苄基，且M为金属例如锂，钠，镁(卤化 物)等，在溶剂例如甲醇中进行离去基团(EE)的选择性置换作用而制得。此 选择性置换作用，例如当EE＝Cl时，已述于文献(Riedl，Z.等Tetrahedron， 2002，5645-5650)中。
式XIV化合物可通过将式XIII化合物与活化的R1，例如通过硼酸，锡， 格利雅试剂，锌，铜等而活化的R1，如有需要，在适当催化剂例如四(三苯 膦)钯存在下起反应而制得。式XIV化合物还可由式XIII化合物，以化合物 R1-H(其中R1如前所定义)的共轭碱，使用碱在惰性溶剂中进行离去基团(EE) 的置换作用而制得。
式XV化合物，其中EE＝Cl，可通过将式XIV化合物与氯化剂例如磷 酰氯，在惰性溶剂例如甲苯中，在升高的温度下起反应而制得。此外，式 XV化合物，其中EE＝Cl，还可通过式III化合物与活化的R1，例如通过硼 酸，锡，格利雅试剂，锌，铜等而活化的R1，如有需要，在适当催化剂例 如四(三苯膦)钯存在下起反应而制得。
式XVI化合物，其中MM为金属或硼酸酯，可通过将式XV化合物(其 中EE为氢或卤素(氯，溴或碘))进行锂化，再将所得芳基锂与适当的硼酸酯 衍生物或与试剂例如三烷基锡化卤起反应而制得。
式VIII化合物可通过将式XV化合物与活化的R2，例如通过硼酸，锡， 格利雅试剂，锌，铜等而活化的R2，如有需要，在适当催化剂例如四(三苯 膦)钯存在下起反应而制得。式VIII化合物还可由式XV化合物中，以化合 物R2-H(其中R2如前所定义)的共轭碱，使用碱在惰性溶剂中进行离去基团 (EE)的置换作用而制得。
式VIII化合物还可通过将式XVI化合物(其中MM为硼酸酯)与适当活 化的R2例如卤化物或甲磺酸酯进行钯或镍催化性偶合作用而制得。当MM 为金属原子例如锡，锌，镁，及锂时，则可使用活化的R2例如卤化物或硼 酸酯与适当的催化剂例如四(三苯膦)钯(O)及二氯双(三苯膦)镍(II)进行类同 的交叉偶合反应。
式I化合物可如同流程图1中所示的方法由式VIII化合物中制得。
流程3
如同流程图3所示，XVII化合物可由式XIII化合物(得自流程图2)中， 经由使用碱例如氢氧化钠在适当溶剂例如水中进行R基团(R＝烷基)的置换 作用而制得。XVII中的羟基团可通过与试剂例如三氟甲磺酸酐在适当碱例 如三乙胺存在下起反应而活化。此活化部分可继而选择性地与活化的R2， 例如通过硼酸，锡，格利雅试剂，锌，铜等而活化的R2，如有需要，在适 当催化剂例如四(三苯膦)钯的存在偶合，即得式XVIII化合物。
式XIX化合物还可通过将式V化合物以磷酰氯在升高的温度下处理制 得。
式XIX化合物可由化合物XVIII中以两步骤的顺序制得：(a)将式XVIII 中的保护基团(PG)在酸性(例如对于叔丁基或Boc-使用的试剂为三氟乙酸)， 碱性(例如对酰胺使用的试剂为氢氧化钠)，催化性氢化作用(对苄基使用)， 或路易斯酸(例如对苄基使用的试剂为氯化铝)条件下去除，其后(b)将所得中 间体与氯化剂例如磷酰氯，在惰性溶剂例如甲苯中，在升高的温度下起反 应。某些条件下，将XVIII直接以氯化剂如磷酰氯，在较高的温度下处理， 即可由XVIII一步即得式XIX化合物。
式XX化合物可通过将式XIX化合物与肼于选定的溶剂例如异丁醇中 起反应而制得。
式XXI化合物可通过将式XX化合物与羰基化剂例如羰基二咪唑，光 气，三光气或尿素在惰性溶剂例如四氢呋喃中起反应而制得。
式XXII化合物可通过将式XXI化合物与R3-X(X为离去基团例如F， Cl，Br，I，-OMs，-OTos)，或环氧化物在升高的温度下起反应而制得。XXII 还可通过将式XXI化合物与R3-OH在Mitsunobu条件下起反应而制得。
式I化合物可通过将式XXII化合物与活化的R1，例如通过硼酸，锡， 格利雅试剂，锌，铜等而活化的R1，如有需要，在适当催化剂例如四(三苯 膦)钯存在下起反应而制得。式I化合物还可由式XXII化合物，以化合物 R1-H(其中R1如前所定义)的共轭碱，使用碱在惰性溶剂中进行离去基团(EE) 的置换作用而制得。
式XXIII化合物，其中MM为金属或硼酸酯，可通过将式XXII化合物 (其中EE为氢或卤素(氯，溴或碘))进行锂化，再将所得芳基锂与适当的硼 酸盐衍生物或与试剂例如三烷基锡化卤起反应而制得。
式I化合物还可通过将式XXIII化合物(其中MM为硼酸酯)与适当活化 的R1例如卤化物或甲磺酸酯进行钯或镍催化性偶合作用而制得。当MM为 金属原子例如锡，锌，镁，及锂时，则可使用活化的R1例如卤化物或硼酸 酯与适当的催化剂例如四(三苯膦)钯(O)及二氯双(三苯膦)镍(II)进行类同的 交叉偶合反应。
式I化合物还可由化合物XXI中以两步骤的顺序制得：(a)将式XXI与 活化的R1，例如通过硼酸，锡，格利雅试剂，锌，铜等而活化的R1，如有 需要，在适当催化剂例如四(三苯膦)钯存在下进行交叉偶合，或将XXI中的 EE以R1-H的共轭碱置换，以得化合物XII，其后(b)将式XII化合物与R3-X(X 为离去基团例如F，Cl，Br，I，-OMs，-OTos)，或环氧化物在升高的温度 下起反应。
流程4
如同流程图4所示，式XXIV化合物可由化合物XV中以两步骤的顺 序制得：(a)将式XV中的保护基团(PG)于酸性(例如对于叔丁基或Boc-使用 的试剂为三氟乙酸)，碱性(例如对酰胺使用的试剂为氢氧化钠)，催化性氢 化作用(对苄基使用)，或路易斯酸(例如对苄基使用的试剂为氯化铝)条件下 去除，其后(b)将所得中间体与氯化剂例如磷酰氯，在惰性溶剂例如甲苯中， 在升高的温度下起反应。
式XXV化合物可将式XXIV化合物与肼于选定的溶剂例如异丁醇中起 反应而制得。
式XXVI化合物可通过将式XXV化合物与羰基化剂例如羰基二咪唑， 光气，三光气或尿素在惰性溶剂例如四氢呋喃中起反应而制得。
式I目标化合物可由式XXVI化合物中通过按照类似于流程图3中所述 的反应顺序经由中间体XII，VVVII及XXVIII而制得。
流程5
如同流程图5所示，当R1及R2相同时，式VIII化合物可通过将式III 化合物与活化的R1及R2，例如通过硼酸，锡，格利雅试剂，锌，铜等而活 化的R1及R2，如有需要，在适当催化剂例如四(三苯膦)钯存在下起反应而 制得。式VIII化合物还可由式III化合物，以化合物R1-H及R2-H(其中R1 及R2如前所定义)的共轭碱，使用碱在惰性溶剂中进行离去基团(EE)的置换 作用而制得。
式I目标化合物可继而由式VIII化合物中通过按照类似于流程图1中 所述的反应顺序而制得。
流程6
如同流程图6所示，式X化合物可通过将式XXIV化合物与活化的R2， 例如通过硼酸，锡，格利雅试剂，锌，铜等而活化的R2，如有需要，在适 当催化剂例如四(三苯膦)钯存在下起反应而制得。式I化合物可继而由式X 化合物中通过按照类似于流程图1中所述的反应顺序而制得。
流程7
如同流程图7所示，具有某些任意定义的R1及R2及R3亚组的类似物 可通过由包括在这些R基团中的官能基团的处理而改变成具有某些其它任 意定义的R1及R2及R3亚组的类似物。例如当R1a，R2a，R3a为例如胺基， 胺芳基、氨基烷基或胺芳氧基等基团时，这些基团可与羧酸或酰基氯或磺 酰氯起反应以得酰胺或磺酰胺衍生物。此处理还可经由平行合成法进行。
此外，当R1a，R2a或者R3经活化基团例如卤素或硼酸取代时，则可进 行其它的金属催化性交互偶合反应以得如同式I所述的其它类似物组。此处 理还可经由平行合成法进行。
流程8
如同流程图8所示，式I化合物可通过使用固相合成法进行平行合成而 制得。例如，式XXI化合物可与聚合物结合性树脂起反应以得式XXIX。 式XXX化合物可通过将式XXIX化合物与活化的R1，例如通过硼酸，锡， 格利雅试剂，锌，铜等而活化的R1，如有需要，在适当催化剂例如四(三苯 膦)钯存在下起反应而制得。继而去除聚合物结合性树脂，以得式XII化合 物。式XII化合物可按照流程图1所述的方法转换成式I化合物。
式I目标化合物还可继而由式XXVI化合物通过按照类似于上述的反应 顺序而制得。
流程9
式XXXIII化合物可与活化的R6，例如R6-M，其中M为金属例如锂， 钠，镁(卤化物)等，在溶剂例如四氢呋喃中起反应以得式XXXIV化合物， 其其中n为单键且R7为氢的式I化合物的亚组。式XXXIV化合物可与氧化 剂例如大气中的氧或2，3-二氯-5，6-二氰基氢醌等起反应，得到其中n为双键 且R7不存在的式I化合物。式XXXIV化合物可与烷基化剂例如烷基卤，或 酰基团例如乙酸酐，苯甲酰氯等起反应以得式I化合物。式XXXIV化合物 可与磷酰化剂例如磷酰氯或Cl-P(O)(OEt)2起反应，水解后，即得式I化合 物。胺转换成膦酰胺酯的作用的实例可见于：Wang R.等J.Med.Chem.2003， 46(22)，4799-4802；Guillaume，H.A.J.Org.Chem.1989，54(24)，5731-5736。 式XXXIV化合物可与磺酰化剂例如吡啶-SO3复合物或或Cl-S(O)mR8起反 应，即得式I化合物。此转换作用的实例可见于：Tschamber，T.及Streith，J. Heterocycles 1990，30(1)，551-559；Couloigner，E.，Cartier，D.，Labia，R. Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2205-2206；Tschamber，T.等Heterocycles 1985，23(10)，2589-2601。
平行合成法可用于化合物的制备中，例如，当中间体具有活化的反 应中心时：例如但不限定于，三唑酮中的氮，供Suzuki偶合化学用的反应 性杂芳基氯或供酰胺偶合化学用的羧酸。
实施例
下列实施例是用以更详加说明，但非限定，本发明的一些优选的实施 方案。
供实施例表征用的分析HPLC及HPLC/MS法
分析HPLC是在Shimadzu LC10AS液相层析上进行。分析HPLC/MS 是在Shimadzu LC10AS液相层析及Waters ZMD质谱仪上进行的，使用下列 的方法：
除非另有指定，方法A乃用于实验或表中所列的实施例的中间体或最 终化合物的表征中。
方法A.在4分钟期间为0至100％线性梯度的溶剂B，并保持于100％ B下1分钟；
在220nm下进行UV检测
柱：Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米
流速：4毫升/分钟
溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇
溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水
方法B.于8分钟期间为0至100％线性梯度的溶剂B，并保持在100％ B下3分钟；
在220nm下进行UV检测
柱：Phenomenex Luna C18 4.6×75毫米或Zorbax SB C18 4.6×75 毫米
流速：2.5毫升/分钟
溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇
溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水
方法C.在4.0分钟期间为10至100％线性梯度的溶剂B，并保持在 100％B下0.5分钟；
于220nm下进行UV检测
柱：Xterra MS-C18 4.6×50毫米
流速：4毫升/分钟
溶剂A：0.1％三氟乙酸，90％水，10％乙腈
溶剂B：0.1％三氟乙酸，10％水，90％乙腈
方法D.于4分钟期间为0至100％线性梯度的溶剂B，并保持于100％ B下1分钟；
于220nm下进行UV检测
柱：Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米
流速：4毫升/分钟
溶剂A：0.1％三氟乙酸，90％水，10％甲醇
溶剂B：0.1％三氟乙酸，90％甲醇，10％水
方法E.于4分钟期间为0至100％线性梯度的溶剂B，并保持于100％ B下1分钟；
于220nm下进行UV检测
柱：Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米
流速：4毫升/分钟
溶剂A：10mM乙酸铵，90％水，10％甲醇
溶剂B：10mM乙酸铵，90％甲醇，10％水
方法F.于2.35分钟期间为1至100％线性梯度的溶剂B，并保持于100％ B下0.5分钟；
于220nm下进行UV检测
柱：Xterra MS-C18，2.1×50毫米
流速：1.0毫升/分钟
溶剂A：0.1％三氟乙酸，100％水
溶剂B：0.1％三氟乙酸，100％乙腈
方法土G.在2.0分钟期间为10至100％线性梯度的溶剂B，并保持于 100％B下0.56分钟；
于220nm下进行UV检测
柱：Xterra MS-C18，4.6×50毫米
流速：1.0毫升/分钟
溶剂A：10mM乙酸铵，95％水，5％乙腈
溶剂B：10mM乙酸铵，95％乙腈，5％水
供实施例表征用的NMR
1H NMR光谱是在在下列频率下操作的Bruker或JOEL傅立叶转换分 光计上获得：1H NMR：400MHz(Bruker)，400MHz(JOEL)，或500MHz (JOEL)；13C NMR：100MHz(Bruker)，100MHz(JOEL)，或125MHz(JOEL)。 光谱数据是以化学位移(多重性，氢数，偶合常数Hz)描述且在1H NMR光 谱中以相对于内部标准(四甲基硅烷＝0ppm)，或者参照残留溶剂峰 (CD2HSOCD3为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHCl3为7.24ppm， CD3SOCD3为39.7ppm，CD3OD为49.0ppm，CDCl3为77.0ppm)而以ppm(δ 单位)记载。所有13C NMR光谱均为质子去偶化。
实施例1：7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
1A.2-苄基-4，5-二溴哒嗪-3(2H)-酮的制备
在室温下，将碳酸钾(32.6克，236.4毫摩尔)加至二溴哒嗪酮(50.0克， 197.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)溶液中。再将苄基溴(37.0克， 216.7毫摩尔)经由注射管加入。而后将所得绿色悬浮液在室温下搅拌6小时 直至通过HPLC判定所有哒嗪酮均耗尽为止。将反应混合物边搅拌边倒至 含水(500毫升)的锥形瓶中。形成灰棕色固状物。再将悬浮液在室温下搅拌 15分钟，而后过滤。继而将固状物以水彻底洗涤直至滤液中的颜色不再明 显为止。再将固状物在真空炉中在50℃下干燥过夜。即得固状的标题化合 物，2-苄基-4，5-二溴哒嗪-3(2H)-酮(68.0克，196.5毫摩尔)，经HPLC判定具 有＞95％的纯度。
MS：M+H＝343。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.80(1H，s)，7.45(2H， d，J＝5.0Hz)，7.29-7.36(3H，m)，5.31(2H，s)。
1B.2-苄基-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
在氩气气氛下，将四(三苯膦)钯(4.0克，3.5毫摩尔)加至2-苄基-4，5-二 溴哒嗪-3(2H)-酮(40克，116.0毫摩尔)的甲苯(300毫升)悬浮液中。再将4- 氯苯基硼酸(40.0克，255.2毫摩尔)连续地分次加入。在强烈搅拌条件下， 将碳酸钠(27.0克，255.2毫摩尔)的水(50毫升)溶液加至悬浮液中。将氩成 泡吹入此悬浮液中10分钟，其后将烧瓶置于已于120℃下预热的油浴中。 再将反应回流6小时。继而将反应冷却至室温并倒至水(500毫升)中。而后 将水性混合物以乙酸乙酯(3×300毫升)萃取。将合并的有机层以氢氧化钠 (0.5N，200毫升)及水(2×500毫升)洗涤。再将有机层通过烧结玻板漏斗内 的硅胶垫(约50克)中过滤以去除暗色杂质。而后将溶剂在减压下蒸发。所 得浓稠浆液主要含有标题化合物2-苄基-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮，其 可直接用于下一反应1C中。
MS：M+H＝407。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.87(1H，s)，7.54(2H， d，J＝5.0Hz)，7.32-7.38(3H，m)，7.22-7.28(4H，m)，7.12(2H，d，J＝10.0Hz)， 7.03(2H，d，J＝10Hz)，5.40(2H，s)。
1C.4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将上述反应中的粗制2-苄基-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮溶于甲苯 (350毫升)中。再将氯化铝(46.3克，348.0毫摩尔)加至甲苯溶液中同时产生 放热现象。而后将反应置于已于75℃下预热的油浴中3小时。其后将反应 混合物倒至冰水(1000毫升)中，再将所得混合物以乙酸乙酯(3×500毫升) 萃取。将合并的有机层以水(500毫升)洗涤，而后通过硅胶垫(约50克)中过 滤以去除残留的氧化铝盐。将有机溶剂在减压下蒸发至近干。再边搅拌边 将乙醚(500毫升)加入。在室温搅拌15分钟后，将己烷(1000毫升)随后加入。 而后将所得灰棕色固状物过滤收集并随后以己烷-乙醚混合液(8∶2)洗涤。 即得固状的标题化合物，4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮，(33.0克，92％)。
MS：M+H＝317。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ11.94(1H，br)，7.89(1H， s)，7.23-7.32(4H，m)，7.18(2H，d，J＝10.0Hz)，7.07(2H，d，J＝10Hz)。
1D.3-氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪的制备
将4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(16.5克，52.2毫摩尔)悬浮于甲苯(50 毫升)中。再将吡啶(8.3毫升，104.4毫摩尔)加至所得溶液中，其后将磷酰 氯(14.3毫升，156.6毫摩尔)加入。继而将反应合物置于已于110℃下预热的 油浴中。4小时后，将反应混合物冷却至室温，而后倒至500克冰上以将过 量的磷酰氯中止。将暗色混合物以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取。将合并的有 机层以水(500毫升)洗涤，而后通过硅胶垫(约50克)中过滤。再将滤液在减 压下浓缩，即得浅色固状的标题化合物，3-氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪(16.0克， 92％)。
MS：M+H＝335。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.24(1H，s)，7.35(2H， d，J＝10Hz)，7.26(2H，d，J＝10.0Hz)，7.08-7.16(4H，m)。
1E.1-(4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼的制备
将3-氯-4，5-双(4-氯苯基)哒嗪(10.0克，30.0毫摩尔)溶于吡啶(30毫升) 及单水合肼(4.5克，90.0毫摩尔)中。再将反应混合物回流3小时，而后加 至水(100毫升)中。继而将浅色固状物过滤收集，再以水彻底洗涤。而后将 产物在真空炉中干燥，即得标题化合物，1-(4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼(9.5 克，96％)。
MS(M+H)＝331。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.59(1H，s)，8.56(1H， br)，7.40(2H，d，J＝10Hz)，7.35(2H，d，J＝10.0Hz)，7.14-7.16(4H，m)。
1F.7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将1-(4，5-双(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼(0.7克，2.1毫摩尔)加至羰基二咪唑 (CDI)(1.7克，10.5毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。再将所得棕色溶液 在室温下搅拌15分钟。其后，将反应溶液倒至水(50毫升)中。再将所得浅 色固状物过滤收集。而后使用水以彻底洗涤固状物，即得7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。
MS(M+H)＝357；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.86(1H，s)， 8.37(1H，s)，7.42-7.48(4H，m)，7.35(2H，d，J＝10.0Hz)，7.27(2H，d，J＝10.0 Hz)。
实施例2.2-(4-氯苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(0.46克，3.3毫摩尔)及4-氯苄基溴(0.28克，1.3毫摩尔)加至 按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮(0.4克，1.1毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中。再将反 应混合物在60℃下加热20分钟。其后将水(50毫升)加至反应混合物中，再 将所得固状物过滤收集。使用反相制备性HPLC进行纯化后，即得终产物 (0.32克，60％)。
MS(M+H)＝481；1H NMR(CDCl3)：δ8.18(1H，s)，7.25-7.40(10H，m)， 7.08(2H，d，J＝10.0Hz)，5.18(2H，s)。
实施例3.7，8-双(4-氯苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
在室温下在氩气气氛下，将40重量％偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的甲苯 (2.0毫升)溶液加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.28毫摩尔)，三苯膦(220毫克，0.84 毫摩尔)及(5-三氟甲基-吡啶-2-基)甲醇(50毫克，0.28毫摩尔)的四氢呋喃(2.0 毫升)溶液中。再将反应在室温下搅拌30分钟。而后将水(5.0毫升)加入， 再将所得混合物以乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。继而将合并的有机层以水(2 ×5毫升)其后饱和氯化钠水溶液(2×5毫升)洗涤。再将合并的有机层在减 压下浓缩以得粗制产物。将此粗制产物使用反相制备性HPLC进行纯化， 即得黄色固状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基) 甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(69.2毫克，48％)。
MS(M+H)＝516；1H NMR(CDCl3)：δ8.83(1H，s)，8.20(1H，s)，7.93(1H， d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，d，J＝10.0Hz)，7.26-7.34(6H，m)，7.11(2H，d，J＝10.0 Hz)5.47(2H，s)。
实施例4.7，8-双(4-氯苯基)-2-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是使用按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.14毫摩尔)，三苯膦(110 毫克，0.42毫摩尔)及(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(28毫克，0.14毫摩尔) 的四氢呋喃(1.0毫升)溶液并按照实施例2中所述的步骤制备，即得黄色粉 状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(31毫克，42％)。
MS M+H＝532；1H NMR(CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝5.0Hz)，8.16(1H， s)，7.28-7.36(6H，m)，7.11(2H，d，J＝10.0Hz)，6.44(1H，t，J＝5.0Hz)，4.75(2H， d，J＝15.0Hz)，3.96(2H，d，J＝10.0Hz)，2.85(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)， 1.74(2H，d，J＝10.0Hz)，1.30-1.40(2H，m)。
实施例5.(R)-7，8-双(4-氯苯基)-2-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是使用按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.14毫摩尔)，三苯膦(110 毫克，0.42毫摩尔)及(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(17毫克，0.14毫摩尔)的四 氢呋喃(1.0毫升)溶液并按照实施例2中所述的步骤制备，即得黄色粉状的 标题化合物，(R)-7，8-双(4-氯苯基)-2-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(38.5毫克，85％)。
MS M+H＝454；1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.24-7.36(6H，m)， 7.09(2H，d，J＝10.0Hz)，6.59(1H，s)，4.17-4.20(1H，m)，4.03-4.10(2H， m)，2.25-2.35(3H，m)，1.92-2.02(1H，m)。
实施例6.(R)-2-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是使用按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.14毫摩尔)，三苯膦(110 毫克，0.42毫摩尔)及(S)-1-苄基-2-吡咯烷甲醇(27毫克，0.14毫摩尔)的四氢 呋喃(1.0毫升)溶液并按照实施例2中所述的步骤制备，即得黄色粉状的标 题化合物，(R)-2-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(8毫克，11％)。
MS M+H＝530；1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.22-7.38(11H，m)， 7.10(2H，d，J＝10.0Hz)，4.61-4.63(1H，m)，3.50-3.56(2H.q，J＝13.2Hz)， 3.01(1H，d，J＝10.0Hz)，2.85(1H，d，J＝10.0Hz)，2.37-2.42(1H，t，J＝10.7 Hz)，1.99-2.02(2H，m)，1.82-1.95(1H，m)，1.70-1.80(2H，m)。
实施例7.7，8-双(4-氯苯基)-2-((6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是使用按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.14毫摩尔)，三苯膦(110 毫克，0.42毫摩尔)及(6-吗啉代吡啶-3-基)甲醇(29毫克，0.14毫摩尔)的四氢 呋喃(1.0毫升)溶液并按照实施例2中所述的步骤制备，即得黄色粉状的标 题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-((6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(20.5毫克，11％)。
MS M+H＝533；1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，d，J＝5.0Hz)，8.15(1H， s)，7.65(1H，d，J＝5.0Hz)，7.25-7.36(6H，m)，7.09(2H，d，J＝10.0Hz)， 6.60(1H，d，J＝10.0Hz)，5.10(2H，s)，3.80(4H，t，J＝5.0Hz)，3.50(4H，t， J＝5.0Hz)。
实施例8.7，8-双(4-氯苯基)-2-(吡啶-N-氧化物-4-基甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是使用按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克，0.11毫摩尔)，三苯膦(32毫 克，0.12毫摩尔)及4-吡啶基甲醇-N-氧化物(15毫克，0.12毫摩尔)的四氢呋 喃(1.0毫升)溶液并按照实施例2中所述的步骤制备，即得黄色固状的标题 化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(吡啶-N-氧化物-4-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(14毫克，27％)。
MS M+H＝464；1H NMR(CDCl3)δ8.20(1H，s)，8.15(2H，d，J＝5.0Hz)， 7.28-7.36(6H，m)，7.25(2H，d，J＝5.0Hz)，7.10(2H，d，J＝5.0Hz)，5.16(2H， s)。
实施例9.7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-吗啉代乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
将碳酸铯(110毫克，0.33毫摩尔)及4-(2-氯乙基)吗啉氢氯酸盐(31毫克， 0.166毫摩尔)加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克，0.11毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(1 毫升)溶液中。再将反应混合物在70℃下在氩气气氛下搅拌30分钟。其后 将反应混合物以水(5毫升)稀释。再将所得溶液以乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。 继而将合并的有机层以水(2×5毫升)其后饱和氯化钠水溶液(2×5毫升)洗 涤。再将合并的有机层浓缩。而后将所得粗制物质通过制备性HPLC进行 纯化，即得黄色固状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-吗啉代乙基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(35毫克，67％)。
MS M+H＝470；1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.28-7.34(6H，m)， 7.10(2H，d，J＝10.0Hz)，4.44(4H，t，J＝5.0Hz)，3.96-4.01(4H)，3.50(4H， t，J＝5.0Hz)。
实施例10.7，8-双(4-氯苯基)-2-环己基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮的制备
标题化合物是使用按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克，0.11毫摩尔)，碳酸铯(44毫 克，0.135毫摩尔)，溴代环己烷(100毫克，0.61毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰 胺(1毫升)溶液并按照实施例9中所述的步骤制备，即得黄色亲液状 (lyophilate)的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-环己基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-3(2H)-酮(26毫克，54％)。
MS M+H＝439；1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.30-7.38(6H，m)， 7.11(2H，d，J＝5.0Hz)，4.38-4.41(1H，m)，1.75-2.0(6H，m)，1.65-1.75(1H， m)，1.35-1.50(2H，m)，1.1-1.30(1H，m)。
实施例11.2，7，8-三(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
在氩气气氛下，将乙酸铜(II)(51毫克，0.28毫摩尔)其后三乙胺(0.04毫 升，0.28毫摩尔)及3埃分子筛(100毫克)加至按照实施例1所述的方法制备 的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.14毫摩尔) 及4-氯苯基硼酸(44毫克，0.28毫摩尔)的吡啶(1.5毫升)溶液中。再将反应 混合物在回流下搅拌6小时。其后将反应混合物冷却至室温并以水(5毫升) 稀释。再将所得溶液以乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。继而将合并的有机层以水 (2×5毫升)其后饱和氯化钠水溶液(2×5毫升)洗涤。再将有机层在硫酸镁上 干燥，过滤并浓缩以得粗制产物。而后将粗制产物通过制备性HPLC进行 纯化，即得黄色亲液状的标题化合物，2，7，8-三(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(5毫克，8％)。
HPLC：4.35分钟；M+H＝467；1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)， 8.10(2H，d，J＝10.0Hz)，7.43(2H，d，J＝10.0Hz)，7.35-7.38(6H，m)，7.15(2H， d，J＝10.0Hz)。
实施例12.7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
将偶氮二羧酸二乙酯(0.15毫升，0.38毫摩尔)加至按照实施例1所述的 方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克， 0.11毫摩尔)，1，3-苯基丙-1-醇(0.018毫升，0.13毫摩尔)，及三苯膦(86毫克， 0.32毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2毫升)中。1小时后，将溶液浓缩。再将粗制 产物通过制备性HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题化合物，7，8-双(4- 氯苯基)-2-(3-苯基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(17.9毫克，34％)。
MS M+H＝475；1H NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.3-7.1(13H，m)， 4.13(2H)，2.70(2H)，2.21(2H)。
实施例13.2-(4-氟苯乙基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克，0.11毫摩尔)，2-(4-氟苯基)乙基溴(22毫克)， 及碳酸钾(35毫克，0.25毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液在70℃下 加热6小时。其后将反应混合物冷却至室温并以乙酸乙酯稀释。再将所得 混合物以水洗涤。而后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。再将粗制 产物使用反相制备性HPLC进行纯化，即得黄色泡沫状的标题化合物，2-(4- 氟苯乙基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(21.2毫克， 40％)。
MS M+H＝479；1H NMR(CDCl3)δ8.18(1H)，7.35(4H)，7.26(4H)， 7.12(2H)，6.95(2H)，4.29(2H)，3.13(2H)。
实施例14.7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-羟基环己基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克，0.11毫摩尔)，环己烯氧化物(12毫克，0.12 毫摩尔)，及碳酸钾(35毫克，0.25毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液 在100℃下加热3小时。其后将溶液冷却至室温并以乙酸乙酯稀释。再将所 得混合物以水洗涤。而后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。再将粗 制产物使用反相制备性HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题化合物，7，8- 双(4-氯苯基)-2-(2-羟基环己基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(24.1毫 克，48％)。
MS M+H＝455；1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H)，7.33(6H)，7.08(2H)， 4.26(1H)，3.98(1H)，2.17(1H)，1.99(1H)，1.82(3H)，1.50-1.30(3H)。
实施例15.2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将偶氮二羧酸二乙酯(0.15毫升，0.38毫摩尔)加至按照实施例1所述的 方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克， 0.11毫摩尔)，(1-苄基-4-哌啶基)甲醇(27毫克，0.13毫摩尔)，及三苯膦(86 毫克，0.32毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2毫升)中。1小时后，将反应混合物浓 缩。再将粗制产物通过制备性HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题化合 物，2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮(6.1毫克，10％)。
MS M+H＝544；1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H)，7.42(2H)，7.32-7.20(9H)， 7.11(2H)，4.19(1H)，4.02(2H)，3.66(2H)，2.63(2H)，2.12(2H)，1.91(4H)。
实施例16.2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)- 基)-N，4-二甲基戊酰胺的制备
16A.2-溴-N，4-二甲基戊酰胺的制备
将N-甲基吗啉(0.18毫升，1.63毫摩尔)加至DL-α-溴异己酸的四氢呋喃 (4毫升)溶液中，其后将氯甲酸异丁酯(0.15毫升，1.16毫摩尔)逐滴加入。 由此形成白色固状沉淀物。在室温下搅拌1.5小时后，将白色固状物过滤。 再将甲胺(1毫升，2N的四氢呋喃液)加至滤液中。0.5小时后将反应混合物 浓缩。继而将所得粗制物质以乙酸乙酯稀释及以水洗涤。再将有机层在硫 酸钠上干燥并浓缩，即得油状的标题化合物，2-溴-N，4-二甲基戊酰胺(0.18 克，78％)。
16B.2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)- 基)-N，4-二甲基戊酰胺的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(40毫克，0.11毫摩尔)，2-溴-N，4-二甲基戊酰胺(25毫 克)，及碳酸钾(31毫克，0.22毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液在 85℃下加热1.5小时。其后将反应混合物冷却至室温并以乙酸乙酯稀释。再 将所得溶液以水洗涤。而后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。再将 粗制产物使用反相制备性HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题化合物， 2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)-基)-N，4-二甲基 戊酰胺(28毫克，40％)。
MS M+H＝484；1H NMR(CDCl3)δ8.23(1H)，7.36-7.30(6H)，7.12(2H)， 6.90(1H)，5.13(1H)，2.81(3H)，2.22(1H)，1.98(1H)，1.42(1H)，0.93(6H)。
实施例17.2-(4-三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(300毫克，0.84毫摩尔)，4-(三氟甲基)苄基溴(200毫克， 0.84毫摩尔)，及碳酸钾(290毫克，2.1毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫 升)溶液在90℃下加热2小时。其后将反应混合物冷却至室温并以乙酸乙酯 稀释。再将所得溶液以水洗涤。而后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓 缩。再将粗制产物通过制备性HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题化合 物，2-(4-三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮(120毫克，28％)。
MS M+H＝515；1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H)，7.60(2H)，7.50(2H)， 7.34(4H)，7.28(2H)，7.10(2H)，5.27(2H)。
实施例18.2-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.084毫摩尔)，1-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(22毫 克，0.094毫摩尔)，及碳酸钾(18毫克，0.013毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺 (1毫升)溶液在70℃下加热4小时。其后将溶液冷却至室温并以乙酸乙酯稀 释。再将所得溶液以水洗涤。而后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。 再将粗制产物通过制备性HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题化合物， 2-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮 (25.5毫克，59％)。
MS M+H＝511；1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H)，7.34(4H)，7.28(2H)， 7.18(2H)，7.28(2H)，6.80(2H)，4.44(2H)，4.36(2H)。
实施例19.7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-苯胺基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-3(2H)-酮的制备
将偶氮二羧酸二乙酯(0.09毫升，42重量％的甲苯液，0.21毫摩尔)加至 按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮(50毫克，0.14毫摩尔)，2-(苯胺基)乙醇(19毫克，0.13毫摩尔)， 及三苯膦(55毫克，0.21毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2毫升)中。1小时后，将 反应混合物浓缩。再将粗制物质通过制备性HPLC进行纯化，即得黄色固 状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-苯胺基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(14.4毫克，23％)。
MS M+H＝476；1H NMR(CDCl3)δ8.20(1H)，7.41-7.20(11H)，7.10(2H)， 4.51(2H)，3.91(2H)。
实施例20.2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)- 基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.084毫摩尔)，2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙 酰胺(22毫克，0.092毫摩尔)，及碳酸钾(35毫克，0.25毫摩尔)的N，N-二甲 基甲酰胺(1毫升)溶液在80℃下加热1小时。其后将溶液冷却至室温并以乙 酸乙酯稀释。再将所得溶液以水洗涤。而后将有机层在硫酸钠上干燥，过 滤并浓缩。再将粗制产物通过制备性HPLC进行纯化，即得黄色固状的标 题化合物，2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)- 基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(38毫克，81％)。
MS M+H＝558；1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H)，7.60(2H)，7.38-7.20(8H)， 7.11(2H)，5.07(2H)。
实施例21.2-(2-氨基乙基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
21A.2-(2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)-基) 乙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(290毫克，0.81毫摩尔)，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺 (215毫克，0.84毫摩尔)，及碳酸钾(337毫克，2.44毫摩尔)的N，N-二甲基 甲酰胺(3毫升)溶液在80℃下加热2.5小时。其后将反应混合物冷却至室温 并以乙酸乙酯稀释。再将所得溶液以水洗涤。而后将有机层在硫酸钠上干 燥，过滤并浓缩。再将粗制物质使用自动化系统进行硅胶柱层析并以1∶1 乙酸乙酯∶己烷混合液洗脱而进行纯化，即得黄色固状的标题化合物， 2-(2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)-基)乙基)异吲 哚啉-1，3-二酮(290毫克，68％)。
MS M+H＝530。
21B.2-(2-氨基乙基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮的制备
将2-(2-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)-基)乙 基)异吲哚啉-1，3-二酮(180毫克，0.34毫摩尔)与水合肼(0.9毫升，18.5毫摩 尔)的乙醇(10毫升)溶液起反应并搅拌过夜。其后将反应混合物以乙酸乙酯 稀释并以饱和氯化钠水溶液洗涤。继而将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并 浓缩。再将粗制物质通过制备性HPLC进行纯化，即得黄色泡沫状的标题 化合物，2-(2-氨基乙基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮 (22毫克，13％)。
MS M+H＝400；1H NMR(CDCl3)δ8.12(宽峰，2H)，7.38-7.15(6H)， 7.05(2H)，4.45(2H)，3.59(2H)。
实施例22.(R)-7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将R-(+)-3-氯苯乙烯氧化物(0.007毫升，0.06毫摩尔)及15毫克碳酸钾 加至已搅拌的按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，0.06毫摩尔)的0.25毫升N，N-二甲基甲酰 胺溶液中。再将所得红色溶液加热至60℃19小时，冷却至室温后，将混合 物以5毫升乙酸乙酯及5毫升1N氢氯酸稀释。继而分层，再将有机层以5 毫升饱氯化钠水溶液洗涤。而后将有机层在硫酸镁上干燥，过滤及蒸发以 得黄色油状物。再将物质使用反相HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题 化合物，(R)-7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(15毫克，52％产率)。
C25H17Cl3N4O2的HRMS分析计算值，510.04，实测值[M+H]511.0509；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.16(s，1H)，7.15-7.05(m， 9H)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，5.05-4.95(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，1.55(br s，1H)。
实施例23.7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-羟基-3-苯基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的制备
将2，3-环氧基丙基苯(0.18毫升，1.4毫摩尔)及0.39克碳酸钾加至已搅 拌的按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(500毫克，1.4毫摩尔)的7毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中。 再将所得红色溶液在85℃加热27小时，冷却至室温后，将混合物以200毫 升乙酸乙酯及200毫升1N氢氯酸稀释。继而将层萃取，再将有机层以200 毫升饱氯化钠水溶液洗涤。而后将有机层在硫酸镁上干燥，过滤及蒸发以 得黄色油状物。再将物质通过硅胶柱层析并使用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度 洗脱进行纯化，即得含有15％起始物质7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的484毫克黄色固状的消旋7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-羟基-3-苯 基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。对映体的分离作用是在200毫 克物质上使用Chiracel OD 5公分×50公分20微米柱，流速5-毫升/分钟等 效65％庚烷/17.5％乙醇/17.5％甲醇，在220nm处单色检测而进行。在注射 后49分钟收集级分A得到47毫克的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的对映体A，为黄色的固体；在注射后55分钟收集级分B得 到45毫克的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的对映体 B，为黄色的固体；
7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的对映体A：
C26H20Cl2N4O2的HRMS分析计算值，490.0963，实测值[M+H] 491.1057；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.33-7.09(m，13H)， 5.05-4.95(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，4.20(dd，1H，J＝3.1，14.5Hz)，4.06(dd， 1H，J＝7.9，14.1Hz)2.88(m，2H)。
7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的对映体B：
C26H20Cl2N4O2的HRMS分析计算值，490.0963，实测值[M+H] 491.1042；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.33-7.09(m，13H)， 5.05-4.95(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，4.20(dd，1H，J＝3.1，14.5Hz)，4.06(dd， 1H，J＝7.9，14.1Hz)2.88(m，2H)。
实施例24.7，8-双(4-氯苯基)-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将N-苯基-5-氯四唑(25毫克，0.14毫摩尔)及19毫克碳酸钾加至已搅 拌的按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.14毫摩尔)的0.7毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中。 再将所得红色溶液加热至80℃4天，冷却至室温后，将混合物以50毫升 乙酸乙酯及50毫升1N氢氯酸稀释。继而将层萃取，再将有机层以50毫升 饱氯化钠水溶液洗涤。而后将有机层在硫酸镁上干燥，过滤及蒸发以得橙 色固状物。再将物质经由硅胶柱层析其后反相HPLC进行纯化，即得黄色 固状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(7毫克，10％)。
C24H14Cl2N8O的HRMS分析计算值，500.07，实测值[M+H]501；
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.30(s，1H)，7.69-7.55(m，5H)，7.39(dt， 2H，J＝2.1，6.6Hz)，7.28(dt，2H，J＝1.9，8.6Hz)，7.23(dt，2H，J＝2.2， 8.6Hz)，7.06(dt，2H，J＝2.1，8.7Hz)。
实施例25.2-(2-羟苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
25A.乙酸2-((7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)- 基)甲基)苯酯的制备
将乙酸2-(氯甲基)苯酯(497毫克，2.69毫摩尔)其后碳酸钾(619毫克， 4.48毫摩尔)加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(800毫克，2.24毫摩尔)的30毫升N，N-二甲基甲 酰胺溶液中。再将反应于60℃下加热过夜。其后将反应冷却至室温并以250 毫升乙酸乙酯稀释。再将所得溶液以饱和氯化钠水溶液(100毫升×3)洗涤。 而后将有机层在硫酸镁上干燥，过滤及在减压下蒸发，即得黄色固状的标 题化合物，乙酸2-((7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)- 基)甲基)苯酯(1.13克)。
25B.2-(2-羟苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮 的制备
将按照实施例1所述的方法制备的乙酸2-((7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代 -[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)-基)甲基)苯酯(1.13克)溶于25毫升甲醇中。 再将甲醇钠(121毫克，2.24毫摩尔)的小量甲醇(2毫升)溶液加至反应中，而 后将反应搅拌过夜。其后将0.3毫升乙酸加至反应中。再将反应搅拌另10 分钟，继而将所得溶液在减压下浓缩。再将粗制残留物使用自动化系统进 行硅胶柱层析并以0％至60％梯度乙酸乙酯/己烷液洗脱30分钟其后60％乙 酸乙酯/己烷液洗脱另15分钟而进行纯化，即得黄色固状的标题化合物， 2-(2-羟苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(818毫克， 79％产率)。
MS[M+H]+＝463；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.54(s，1H)，8.14(s，1 H)，7.32-7.17(m，8H)，7.04-7.00(m，2H)，6.94(dd，1H)，6.81(td，1H)， 5.13(s，2H)。
实施例26.7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的制备
将异丁烯氧化物(4.0毫克，0.056毫摩尔)其后碳酸钾(619毫克，4.48 毫摩尔)加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，0.056毫摩尔)的0.6毫升N，N-二甲基甲酰胺 溶液中。再将混合物加热至85℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温。再将 反应混合物过滤(以去除过量的碳酸钾)。继而将收集的溶液在减压下浓缩。 再将粗制产物通过反相HPLC进行纯化，即得标题化合物，7，8-双(4-氯苯 基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(18.4毫克，77％ 产率)。
MS[M+H]+：实测值429；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.28(s，1H)， 7.39-7.27(m，6H)，7.16-7.12(m，2H)，4.16(s，2H)，4.00(s，1H)，1.34(s， 6H)。
实施例27.(R)-7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-羟己基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
将(R)-(+)-1，2-环氧基己烷(5.6毫克，0.056毫摩尔)其后碳酸钾(15.5毫 克，0.112毫摩尔)加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，0.056毫摩尔)的0.6毫升N，N- 二甲基甲酰胺溶液中。再将混合物在85℃下加热。搅拌过夜后，将反应冷 却至室温。再将反应混合物过滤以去除过量的碳酸钾。继而将收集的溶液 在减压下浓缩。再将粗制产物使用自动化系统进行硅胶柱层析并梯度洗脱 (以0％至60％梯度乙酸乙酯/己烷液洗脱30分钟其后60％乙酸乙酯/己烷液 至100％乙酸乙酯洗脱10分钟)而进行纯化，即得黄色油状的标题化合物， (R)-7，8-双(4-氯苯基)-2-(2-羟己基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(8.3毫 克，32％产率)。
MS[M+H]+：实测值457；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(s，1H)， 7.28-7.19(m，6H)，7.06-7.02(m，2H)，4.13-4.08(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)， 1.49-1.24(m，6H)，0.83(t，3H)。
实施例28.3，4-双(4-氯苯基)-6-(2-羟基-3-异丁氧基丙基)咪唑并[1，5-b]哒 嗪-7(6H)-酮的制备
将缩水甘油基异丁醚(7.3毫克，0.056毫摩尔)其后碳酸钾(15.5毫克， 0.112毫摩尔)加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，0.056毫摩尔)的0.6毫升N，N-二甲基 甲酰胺溶液中。再将混合物在85℃下加热。搅拌过夜后，将反应冷却至室 温。再将反应混合物过滤以去除过量的碳酸钾。继而将收集的溶液在减压 下浓缩。再将粗制产物使用反相HPLC进行纯化，即得标题化合物，3，4-双 (4-氯苯基)-6-(2-羟基-3-异丁氧基丙基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-7(6H)-酮(17.8毫 克，65％产率)。
MS[M+H]+：实测值487；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(s，1H)， 7.23-7.15(m；6H)，7.00-6.96(m，2H)，4.20-4.00(m，3H)，3.41(d 2H)，3.11(d， 2H)，1.80-1.65(m，1H)，0.76(d，6H)。
实施例29.7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-2-羟丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的制备
将乙基缩水甘油基醚(86毫克，0.84毫摩尔)其后碳酸钾(232毫克，1.68 毫摩尔)加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(300毫克，0.84毫摩尔)的8毫升N，N-二甲基甲酰胺溶 液中。再将混合物在85℃下加热。搅拌过夜后，将反应冷却至室温。再将 所得溶液以乙酸乙酯(200毫升)稀释。将所得溶液以饱和氯化钠水溶液(3× 40毫升)洗涤。而后将有机层在硫酸镁上干燥，过滤及在减压下浓缩。再将 粗制产物使用自动化系统进行硅胶柱层析并以0％至60％梯度乙酸乙酯/己 烷液洗脱30分钟其后100％乙酸乙酯洗脱40分钟而进行纯化，即得黄色固 状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-2-羟丙基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(0.3克，78％产率)。
MS[M+H]+：实质测459；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(s，1H)， 7.34-7.25(m，6H)，7.09(d，2H)，4.29-4.24(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)， 3.57-3.49(m，4H)，1.17(t，3H)。
实施例30.7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-2-氧代丙基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将丁-斯达克试剂(56毫克，0.131毫摩尔)加至按照实施例29中所述的 方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-2-羟丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.109毫摩尔)的1毫升二氯甲烷溶液中。再将反应搅 拌2小时，过滤及在减压下浓缩。而后将粗制物质通过反相HPLC进行纯 化，即得黄色固状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-2-氧代丙基)- [1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(47毫克，95％产率)。
MS〔M+H]+：实测值457；
实施例31.7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-2-羟基-2-甲基丙基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将甲基溴化镁(0.03毫升，0.08毫摩尔，3.0M的乙醚液)加至于-78℃下 的按照实施例30中所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙氧基-2-氧代 丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(23毫克，0.05毫摩尔)溶液中。再 将反应于-78℃下搅拌30分钟。其后将饱和水性氯化铵(2毫升)加至反应中， 再将所得溶液加温至室温。继而分层并将水性层以乙酸乙酯(3×10毫升)萃 取。再将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。而后将粗制产物通过反 相HPLC进行纯化，即得黄色油状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-乙 氧基-2-羟基-2-甲基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(4毫克，16％产 率)。
MS[M+H]+：实测值473；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(s，1H)， 7.29-7.18(m，6H)，7.06-7.02(m，2H)，4.25(d，1H)，3.98(d，1H)，3.43(q， 2H)，3.35(d，1H)，3.25(d，1H)，1.18(s，3H)，1.07(t，3H)。
实施例32.7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将2，3-环氧基-2-甲基丁烷(4.8毫克，0.056毫摩尔)其后碳酸钾(15.5毫 克，0.112毫摩尔)加至按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(300毫克，0.84毫摩尔)的0.6毫升N，N- 二甲基甲酰胺溶液中。再将混合物在85℃下加热16小时。其后将另外的 10毫克碳酸钾及2，3-环氧基-2-甲基丁烷(4.8毫克，0.056毫摩尔)加入，再将 反应于85℃下连续加热另48小时。将反应冷却至室温并过滤。继而将收集 的溶液在减压下浓缩。再将粗制产物通过反相HPLC进行纯化，即得黄色 油状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(5毫克，20％产率)。
MS〔M+H]+：实测值443；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(s，1H)， 7.39-7.27(m，6H)，7.14(dd，2H)，4.55(q，1H)，1.52(d，3H)，1.34(s，1H)， 1.23(s，1H)。
实施例33.4-(7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)- 基)甲基)苄腈的制备
将按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(192毫克，0.54毫摩尔)，碳酸钾(90毫克)及α-溴-对位 -苄基氰(127毫克，0.645毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液在75℃ 下加热1小时。其后将溶液在减压下浓缩。再将所得的粗制产物通过反相 HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题化合物，4-((7，8-双(4-氯苯基)-3-氧代 -[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-2(3H)-基)甲基)苄腈(80毫克)。
MS M+H＝472；1H NMR(CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.25(m，2H)，7.24(m，2H)， 7.09(m，2H)，5.25(2H)。
实施例34-243
下列实施例是根据实施例1-33的制备中所提供的步骤制得。
实施例244.7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮的制备
244A.2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮的制备
在强烈搅拌条件下将碳酸钾(50.3克，364.0毫摩尔)在室温下加至二氯 哒嗪酮(50.0克，303.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)溶液中。再将 苄基溴(40.0毫升，336.0毫摩尔)以快速滴入的方式经由注射管加入。而后 将所得悬浮液在50℃下搅拌1小时直至通过HPLC判定哒嗪酮耗尽为止。 继而将反应混合物倒至水(400毫升)水中。再将所得悬浮液在室温下搅拌15 分钟，而后过滤。再将收集的固状物以水彻底洗涤直至滤液中的颜色不再 明显为止。再将固状物在真空炉中在50℃下干燥过夜。即得浅黄色固状的 标题化合物，2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(73.1克，95％)。
HPLC：3.17分钟；MS，M+H＝255。
244B.2-苄基-5-氯-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将25重量％甲醇钠的甲醇溶液(72.0毫升，315毫摩尔)在室温下在氩气 气氛下于15分钟期间加至已搅拌的2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(73.1克， 286.6毫摩尔)的1，4-二烷(700毫升)溶液中。再将所得暗色反应混合物在 室温下搅拌1.5小时。而后将溶剂蒸发并将水(500毫升)加至所得残留物中。 将水性混合物以二氯甲烷(4×120毫升)萃取。再将合并的有机层以水(2× 300毫升)而后饱和氯化钠水溶液(2×150毫升)洗涤。继而将有机层在硫酸 镁上干燥，过滤并浓缩以得粗制产物。再将此粗制产物通过硅胶柱层析并 以30％乙酸乙酯/己烷洗脱而进行纯化，即得浅黄色油状的标题化合物，2- 苄基-5-氯-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(56.0克，78％)。
HPLC：3.19分钟；
MS，M+H＝251。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.05(1H，s)，7.26-7.34(5H，m)， 5.24(2H，s)，4.15(3H，s)。
244C.2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(5.5克，4.76毫摩尔)在氩气气氛下加至已搅拌的2-苄 基-5-氯-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(20.0克，79.8毫摩尔)的甲苯(500毫升)溶液 中。再将4-氯苯基硼酸(18.7克，119.6毫摩尔)连续加入。在强烈搅拌条件 下，将已预溶于水(90毫升)中的碳酸钠(33.8克，318.9毫摩尔)加至悬浮液 中。再将氩气流成泡吹入此悬浮液中10分钟。其后将烧瓶置于已于120℃ 下预热的油浴中。再将反应回流3小时。其后将反应冷却至室温。继而将 反应混合物倒至水(200毫升)中。而后分层并将水性混合物以乙酸乙酯(100 毫升×3)萃取。将合并的有机层以水(2×200毫升)而后饱和氯化钠水溶液(2 ×100毫升)洗涤。继而将有机层在减压下浓缩以得粗制产物。再将此粗制 产物通过硅胶柱层析并以8％乙酸乙酯/己烷洗脱而进行纯化，即得白色固状 的标题化合物，2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(21.5克，82％)。
HPLC：3.79分钟；M+H＝327。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.76(1H， s)，7.48(2H，d，J＝10.0Hz)，7.40-7.45(4H，m)，7.28-7.36(3H，m)，535(2H， s)，4.10(3H，s)。
244D.2-苄基-4-氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪-3(2H)-酮的制备
将2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(13.8克，42.23毫摩尔) 及磷酰氯(20.0毫升)的混合物在75℃下搅拌4小时。而后将反应混合物冷却 至室温及在减压下浓缩。将残留物在冰浴中冷却，再将水(200毫升)加入。 而后将未溶解的物质过滤及以水(3×150毫升)洗涤。继而将甲醇(100毫升) 加至所得固状物中。再将所得混合物音波化10分钟，而后过滤。将收集的 固状物以甲醇(2×150毫升)洗涤。再将固状物在真空炉中在50℃下干燥， 即得淡棕色固状的标题化合物，2-苄基-4-氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪-3(2H)-酮(9.2 克，66％)。
HPLC：3.75分钟；M+H＝331。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.73(1H，s)，7.50(2H，d，J＝10.0Hz)， 7.47(2H，d，J＝10.0Hz)，7.42(2H，d，J＝10.0Hz)，7.30-7.38(3H，m)，5.39(2H， s)。
244E.2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(1.5克，1.3毫摩尔)于氩气流下加至于圆底烧瓶内的已 搅拌的2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(7.0克，21.14毫摩 尔)的甲苯(140毫升)溶液中。再将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2- 基)吡啶(5.63克，27.5毫摩尔)连续加入。在强烈搅拌条件下，将已预溶于 水(25毫升)中的碳酸钠(9.2克，86.8毫摩尔)加至悬浮液中。再将氩气流成 泡吹入反应混合物中10分钟。其后将烧瓶置于已于120℃下预热的油浴中。 再将反应回流48小时。其后将反应混合物冷却至室温再倒至水(100毫升 中。而后分层。将水性层以乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。将合并的有机层以 水(2×100毫升)而后饱和氯化钠水溶液(2×50毫升)洗涤。继而将有机层在 减压下浓缩以得粗制产物。再将此粗制产物通过硅胶柱层析并以40％乙酸 乙酯/己烷洗脱而进行纯化，即得白色固状的标题化合物，2-苄基-5-(4-氯苯 基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(7.0克，89％)。
HPLC：2.89分钟；M+H＝374。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ 8.50(2H，d，J＝5.0Hz)，7.86(1H，s)，7.52(2H，d，J＝10.0Hz)，7.28-7.36(3H， m)，7.24(2H，d，J＝10.0Hz)，7.09(2H，d，J＝5.0Hz)，7.00(2H，J＝10.0Hz)， 5.38(2H，s)。
244F.5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将氯化铝(7.5克，56.25毫摩尔)于氩气流下加至于圆底烧瓶内的2-苄基 -5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(7.0克，18.73毫摩尔)的甲苯(50 毫升)溶液中。再将烧瓶置于已于80℃下预热的油浴中。2小时后，将反应 混合物冷却至室温而后倒至碎冰(200克)中。继而将所形成的沉淀物过滤收 集，以水(2×50毫升)其后乙醚(50毫升)洗涤，及在真空炉中在40℃下干燥， 即得白色固状的的标题化合物，5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(5.1 克，96％)。
HPLC：1.37分钟，MS，M+H＝284。
244G.3-氯-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪的制备
将5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(5.1克，18.0毫摩尔)及磷酰 氯(20毫升)的混合物在80℃下搅拌2小时。而后将反应混合物冷却至室温， 再通过旋转蒸发器将磷酰氯去除以得胶状物，将此胶状物在冰浴中冷却， 再将水(50毫升)加入。继而以水性碳酸氢钠将此混合物的pH值调整至6。 再将所得混合物以乙酸乙酯(2×75毫升)稀释。而后将合并的有机层以水(2 ×50毫升)其后饱和氯化钠水溶液(2×25毫升)洗涤。再将有机层在硫酸镁 上干燥并通过硅胶垫(约20克)中过滤。在减压下将溶剂蒸发后，即得白色 固状的标题化合物，3-氯-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪(5.1克，94％)。
HPLC：2.01分钟；MS，M+H＝302。1H NMR(CDCl3，500MHz)： δ9.08(1H，s)，8.56(2H，d，J＝5.0Hz)，7.21(2H，d，J＝10.0Hz)，7.09(2H， d，J＝5.0Hz)，7.01(2H，J＝10.0Hz)。
244H.1-(5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼的制备
将3-氯-5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪(5.1克，16.9毫摩尔)溶于吡啶 (20毫升)中，再将单水合肼(17.0毫升，350.5毫摩尔)加入。而后将反应混 合物在回流下搅拌40分钟。其后将反应混合物冷却至室温，继而在减压下 浓缩成原始量的一半。再将所得混合物以水(100毫升)稀释。将黄色固状物 过滤收集并以水彻底洗涤。而后将固状物在真空炉中在40℃下干燥，即得 黄色粉状的标题化合物，1-(5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼(4.4克， 88％)。
HPLC：1.01分钟；MS，M+H＝298。
244I.7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的 制备
将1-(5-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼(3.8克，12.76毫摩尔)在 室温下在氩气气氛下分次加至羰基二咪唑(CDI)(7.25克，44.71毫摩尔)的四 氢呋喃(100毫升)溶液中。再将反应混合物加热至回流30分钟。其后将反应 混合物冷却至室温，继而在减压下浓缩以得胶状物，而后将水(100毫升)加 入。将所得固状物过滤收集，以水(2×50毫升)其后1∶1(体积/体积)己烷/ 乙醚(2×50毫升)洗涤，即得黄色固状的标题化合物，7-(4-氯苯基)-8-(吡啶 -4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(3.75克，91％)。
HPLC：1.67mm；MS，M+H＝324；1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(1H， s)，8.59(2H，d，J＝10.0Hz)，8.41(1H，s)，7.44(2H，d，3＝10.0Hz)，7.32(2H， d，J＝5.0Hz)，7.28(2H，d，J＝5.0Hz)。
实施例245.7-(4-氯苯基)-2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(80毫克，0.58毫摩尔)及2-氯-5-(氯甲基)吡啶(90毫克，0.556 毫摩尔)加至按照实施例244所述的方法制备的7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(150毫克，0.46毫摩尔)的N，N-二甲基 甲酰胺(3毫升)溶液中。再将反应混合物在70℃下搅拌15分钟。其后将溶 液冷却至室温并以水(20毫升)稀释。而后将所得固状物过滤收集，再将粗制 产物通过反相HPLC进行纯化，即得黄色固状的7-(4-氯苯基)-2-((6-氯吡啶 -3-基)甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(110毫克， 52％)。
HPLC：2.61分钟；MS，M+H＝449；1H NMR(CDCl3)δ8.62(2H， d，J＝5.0Hz)，8.43(1H，d，J＝5.0Hz)，8.19(1H，s)，7.33(1H，d，J＝5.0Hz)， 7.29-7.31(3H，m)，7.20(2H，d，J＝5.0Hz)，7.08(2H，d，J＝10.0Hz)，5.17(2H， s)。
实施例246.7-(4-氯苯基)-2-((6-(二甲氨基)吡啶-3-基)甲基)-8-(吡啶-4- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将按照实施例245所述的方法制备的7-(4-氯苯基)-2-((6-氯吡啶-3-基) 甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.0667毫摩 尔)及N，N-二甲胺的水(1.0毫升)混合液加热至回流。8小时后，将溶液冷却 至室温。而后将反应混合物在减压下浓缩。再将残留物通过反相HPLC进 行纯化，即得黄色固状的标题化合物，7-(4-氯苯基)-2-((6-(二甲氨基)吡啶-3- 基)甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(17.5毫克，57％)。
HPLC：1.41分钟；M+H＝458；1H NMR(CDCl3)δ8.63(2H，d， J＝5.0Hz)，8.23(1H，d，J＝5.0Hz)，8.17(1H，s)，7.58(1H，d，J＝10.0Hz)， 7.33(2H，d，J＝10.0Hz)，7.23(2H，d，J＝5.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.0Hz)， 6.47(1H，d，J＝10.0Hz)，5.08(2H，s)，3.07(6H，s)。
实施例247.7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将按照实施例244所述的方法制备的7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1.1克，3.4毫摩尔)，碳酸钾(940毫克，6.8毫 摩尔)及5-氯甲基-2-三氟甲基吡啶(800毫克，4.1毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰 胺(8.3毫升)溶液在65℃下加热40分钟。其后将溶液冷却至室温。而后将反 应混合物分界于水与乙酸乙酯间。再将有机层分离出，以水及饱和氯化钠 水溶液洗涤。继而将有机层在硫酸镁上干燥，过滤及在减压下浓缩。再将 粗制产物通过硅胶柱层析并以己烷/乙酸乙酯洗脱而进行纯化，即得黄色固 状的标题化合物，7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1.25克，76％)。
HPLC：2.84分钟；MS，M+H＝483；1H NMR(CDCl3)δ8.80(d，J＝1.4 Hz，1H)，8.65(Abq，J＝1.6，4.4Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.96(m，1H)， 7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.23(m，2H)，7.10(m，2H)，5.31(2H)。
实施例248.7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将按照实施例244所述的方法制备的7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(32.4毫克，0.1毫摩尔)，碳酸钾(56毫克，0.4 毫摩尔)及2-氯甲基-5-三氟甲基吡啶氢氯酸盐(37毫克，0.4毫摩尔)的N，N- 二甲基甲酰胺(0.4毫升)溶液在65℃下加热2小时。使用与实施例247所述 类同的步骤以得粗制产物。再将粗制产物通过反相HPLC进行纯化，即得 黄色固状的标题化合物，7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2- 基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(27毫克)。
HPLC RT：2.78分钟；M+H＝483；1H NMR(CDCl3)：δ8.82(s，1H)， 8.62(m，2H)，8.24(s，1H)，7.91(m，1H)，7.38-7.10(m，7H)，5.45(2H)。
实施例249.4-((7-(4-氯苯基)-3-氧代-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-2(3H)-基)甲基苄腈的制备
将按照实施例244所述的方法制备的7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(96毫克，0.3毫摩尔)，碳酸钾(82毫克，0.59毫 摩尔)及α-溴-对位-苄基氰(70毫克，0.356毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(1 毫升)溶液在65℃下加热2.5小时。使用与实施例247所述类同的步骤以得 粗制产物。再将粗制产物通过反相HPLC进行纯化，即得黄色固状的标题 化合物，4-((7-(4-氯苯基)-3-氧代-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -2(3H)-基)甲基苄腈(27毫克)。
HPLC RT：2.45分钟；M+H＝439；1H NMR(CDCl3)：δ8.63(d，J＝6.04 Hz，2H)，8.21(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.33(m，2H)，7.21(m，2H)，7.08(m，2H)，5.25(2H)。
实施例250.2-(4-(异唑-5-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
250A.5-(4-(溴甲基)苯基)异唑的制备
将N-溴琥珀酰亚胺(4.47克，25.13毫摩尔)及过氧化苯甲酰(0.12克，0.50 毫摩尔)加至5-(4-甲苯基)异唑(4.0克，25.13毫摩尔)的四氯化碳(125毫升) 溶液中。再将所得混合物回流1小时。其后将反应混合物冷却至室温，继 而过滤。再将滤液浓缩，而后将残留物通过硅胶层析法并以己烷/乙酸乙酯 洗脱而进行纯化，即得4.2克灰白色固状的标题化合物，5-(4-(溴甲基)苯基) 异唑。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，6.54(d，J＝1.7Hz，1H)，4.51(s，2H)。
250B.2-(4-(异唑-5-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(2.56克，18.53毫摩尔)及5-(4-(溴甲基)苯基)异唑(2.65克， 11.12毫摩尔)加至按照实施例244所述的方法制备的7-(4-氯苯基)-8-(吡啶 -4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(3.0克，9.27毫摩尔)的N，N-二甲基 甲酰胺(23毫升)溶液中。再将所得混合物加热至60℃。2小时后，将反应混 合物冷却至室温并将其分界于水与乙酸乙酯间。而后将有机层分离出并将 水性层以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。将结合的有机萃取液在硫酸镁上干 燥，过滤并浓缩。再将残留物通过硅胶柱层析并使用己烷/乙酸乙酯1∶10 洗脱而进行纯化，即得淡黄色固状的标题化合物，2-(4-(异唑-5-基)苄 基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。
HPLC RT：2.64分钟；MS，M+H＝481；1H NMR(CDCl3)：δ8.62-8.64(m， 2H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d， J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz， 2H)，6.51(d，J＝1.6Hz，1H)，5.25(s，2H)。
实施例251.2-(4-(异唑-3-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
251A.3-(4-(溴甲基)苯基)异唑的制备
将N-溴琥珀酰亚胺(2.18克，12.25毫摩尔)及过氧化苯甲酰(0.059克， 0.245毫摩尔)加至3-(4-甲苯基)异唑(使用文献方法制备)(1.95克，12.25毫 摩尔)的四氯化碳(60毫升)溶液中，再将混合物回流1小时。而后将反应混 合物冷却至室温，继而过滤。再将滤液浓缩，而后将残留物通过硅胶柱层 析并以己烷/乙酸乙酯洗脱而进行纯化，即得白色固状的标题化合物， 3-(4-(溴甲基)苯基)异唑(0.6克)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d J＝8.2Hz，2H)， 7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，6.67(d，J＝1.6Hz，1H)，4.53(s，2H)。
251B.2-(4-(异唑-3-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(0.23克，1.67毫摩尔)及3-(4-(溴甲基)苯基)异唑(0.248克， 1.04毫摩尔)加至按照实施例244所述的方法制备的7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(0.27克，0.834毫摩尔)的N，N-二甲基 甲酰胺(4毫升)溶液中。再将所得混合物加热至65℃。2小时后，将反应混 合物冷却至室温并以乙酸乙酯(200毫升)稀释。而后将所得溶液以水及饱和 氯化钠水溶液洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤及在减压下浓缩。再 将残留物通过柱层析法并使用己烷/乙酸乙酯洗脱而进行纯化，即得淡黄色 固状的标题化合物，2-(4-(异唑-3-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。
HPLC RT：2.60分钟；
1H NMR(CDCl3)：δ8.64(d，J＝1.1Hz，1H)，8.63(d，J＝1.7Hz，1H)， 8.45(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.23(m，2H)，7.10(m，2H)，6.65(d，J＝2.2Hz， 1H)，5.26(s，2H)。
实施例252-272
下列实施例是根据上述的方法及步骤制得。
实施例273.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-氯-8-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的制备
273A.2-苄基-5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钠水溶液(2M，66毫升，132毫摩尔)加至在氩气气氛下的按照 实施例244A所述的方法制备的2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(30.6克，120 毫摩尔)，4-氯苯基硼酸(20.6克，132毫摩尔)及四(三苯膦)钯(5克，4.3毫摩 尔)甲苯(300毫升)混合液中。再将反应混合物在100℃下在氩气气氛下搅拌 16小时。而后将反应冷却至室温并继而倒至水(200毫升)中。将所得混合物 以乙酸乙酯(3×150毫升)萃取。再将合并的有机层以饱和氯化钠水溶液洗 涤。而后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤及在减压下浓缩。将所得浓稠浆 液溶于甲醇(100毫升)中，再将所得溶液保持于0℃直至白色固状物沉淀出 为止。将固状物过滤收集，以己烷洗涤，而后以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得 白色粉状的标题化合物，2-苄基-5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(12克， 30％)。
LC/MS(方法A，一般步骤)：RT＝3.81分钟，(M+H)+＝331。
273B.5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将氯化铝(10.3克，77毫摩尔)加至2-苄基-5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)- 酮(10.2克，30.8毫摩尔)的甲苯(154毫升)溶液中。再将混合物在50℃下搅 拌1小时。其后将溶液冷却至室温，再将反应混合物倒至水(200毫升)中。 继而将反应混合物以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。再将合并的有机层以饱和 氯化钠洗涤。而后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。继而将所得残留物 以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得灰白色固状的标题化合物，5-氯-4-(4-氯苯基) 哒嗪-3(2H)-酮(6.8克，92％)。
LC/MS(方法A)：RT＝2.91分钟，(M+H)+＝241。
273C.3，5-二氯-4-(4-氯苯基)哒嗪的制备
将5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3(2H)-酮(6.8克，28.2毫摩尔)的磷酰氯(14毫 升)悬浮液在100℃下加热1小时。其后将反应混合物冷却至室温，而后将 反应混合物在减压下浓缩。将残留物分界于乙酸乙酯与水间。再将水性层 以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的有机层以饱和碳酸氢钠及饱和氯化 钠水溶液洗涤。继而将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，即得灰白色固状 的标题化合物，3，5-二氯-4-(4-氯苯基)哒嗪(6.9克，96％)。
LC/MS(方法A)：RT＝3.20分钟，(M+H)+＝259。
273D.1-(5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼的制备
将肼(3.2毫升，100毫升)加至在室温下的3，5-二氯-4-(4-氯苯基)哒嗪 (2.56克，10毫摩尔)的二烷(36毫升)溶液中。加入后，将反应加热至70 ℃2小时。冷却至室温后，将反应在减压下浓缩。而后将2-丙醇(80毫升) 加至所得残留物中，再将所得白色固状物过滤法去除。将收集的液体在减 压下浓缩，即得灰白色固状的标题化合物1-(5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼 (560毫克，22％)，其含有15％副产物(1-(3-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-5-基)肼)。 混合物乃直接用于下一步骤273E中。
LC/MS(方法A)：RT＝1.89分钟，(M+H)+＝255。
273E.7-氯-8-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将1-(5-氯-4-(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼(560毫克，2.19毫摩尔)的四氢呋喃 (10毫升)悬浮液加至在室温下的1，1’-羰基二咪唑(1.78克，11毫摩尔)的四氢 呋喃(10毫升)溶液中。加入后，反应变为清澈的溶液，再将其在室温下搅拌 1小时。而后将反应混合物倒至水中并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合 并的有机层以饱和氯化钠洗涤。再将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。继 而将乙酸乙酯(20毫升)加至所得残留物中，再将所得黄色沉淀物过滤收集并 以己烷洗涤，即得黄色固状的标题化合物，7-氯-8-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(300毫克，61％)。
LC/MS(方法A)：RT＝2.86分钟，(M+H)+＝281。
实施例274.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-氯-8-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的制备
将4-三氟甲基苄基溴(112毫克，0.47毫摩尔)其后碳酸钾(86毫克，0.62 毫摩尔)加至在室温下的按照实施例273所述的方法制备的7-氯-8-(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(86.4毫克，0.31毫摩尔)的N，N-二甲 基甲酰胺(1毫升)溶液中。再将反应混合物加热至50℃1小时。其后将反应 混合物冷却至室温。再将反应混合物倒至水中并以乙酸乙酯(3×20毫升)萃 取。将合并的有机层以饱和氯化钠洗涤。再将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并 浓缩。继而将所得残留物通过硅胶(12克)柱层析法并以乙酸乙酯(0-60％)的 己烷液梯度洗脱而进行纯化，即得黄色固状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基) 苄基)-7-氯-8-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，74％)。
HPLC：于7.76分为99％(保留时间)(条件：Zorbax SB C18(4.6×75毫 米)；以0％至100％B洗脱，8分钟梯度。(A＝90％水-10％甲醇-0.1％磷 酸且B＝10％水-90％甲醇-0.1％磷酸)；流速为2.5毫升/分钟。在220nm 下进行UV检测)。
MS(ES)：m/z 439[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ5.25(s， 2H)，7.49(d，J＝8Hz，2H)，7.65(S，4H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，8.53(s， 1H)。
实施例275.2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-(4-氯苯基)-7-苯氧基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将酚(7.2毫克，0.077毫摩尔)其后碳酸钾(11毫克，0.077毫摩尔)加至 按照实施例274所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-(4-氯苯基)-7-氯 -[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(17毫克，0.039毫摩尔)的N，N-二甲基甲 酰胺(0.5毫升)溶液中。再将反应混合物在室温下搅拌16小时，而后以1M 水性氢氧化钠(3毫升)稀释。由此乃形成黄色沉淀物。将固状物过滤收集并 以水清彻底洗涤。再将粗制产物通过反相HPLC进行纯化，即得黄色固状 的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-(4-氯苯基)-7-苯氧基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(12毫克，62％)。
HPLC：于8.31分为99％(保留时间)(条件：Zorbax SB C18(4.6×75毫 米)；以0％至100％B洗脱，8分钟梯度。(A＝90％水-10％甲醇-0.1％磷 酸且B＝10％水-90％甲醇-0.1％磷酸)；流速为2.5毫升/分钟。在220nm 下进行UV检测)。
MS(ES)：m/z 497[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.25(s，2H)， 6.99(d，J＝8Hz，2H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.37-7.44(m，4H)，7.54(d， J＝8H z，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.79-7.82(m，2H)，7.90(s，1H)。
实施例276.2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(12毫克，0.01毫摩尔)其后碳酸钠的水溶液(2M，0.19 毫升，0.38毫摩尔)加至按照实施例274所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基) 苄基)-8-(4-氯苯基)-7-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(30毫克，0.068 毫摩尔)，4-氟苯基硼酸(47.6毫克，0.34毫摩尔)的甲苯(1毫升)混合液中。 再将反应混合物在100℃下搅拌16小时，而后以水稀释。继而将所得混合 物以乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。将合并的有机层以饱和氯化钠洗涤。再将有 机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。继而将所得残留物通过硅胶(12克)层析法 并以乙酸乙酯(0-60％)的己烷液梯度洗脱而进行纯化，即得黄色固状的标题 化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(27毫克，79％)。HPLC：于8.13分为99％(保留时间)(条件： Zorbax SB C18(4.6×75毫米)；以0％至100％B洗脱，8分钟梯度。(A＝90％ 水-10％甲醇-0.1％磷酸且B＝10％水-90％甲醇-0.1％磷酸)；流速为 2.5毫升/分钟。在220nm下进行UV检测)。
MS(ES)：m/z 499[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.26(s，2H)， 7.03-7.08(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)， 7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，8.19(s，1H)。
实施例277.7-氯-8-(4-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
使用实施例274中所述的步骤，将按照实施例273所述的方法制备的 7-氯-8-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮与5-(溴甲基)-2-(三氟甲 基)吡啶起反应即得标题化合物，7-氯-8-(4-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。
实施例278.8-(4-氯苯基)-7-(4-(唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
278A.2-(4-溴苯基)唑的制备
2-(4-溴苯基)唑是按照文献的步骤由4-溴苯甲酰氯及胺基乙醛缩二甲 醇中制得。
278B.2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)唑的制 备
按照文献的步骤，将2-(4-溴苯基)唑与双(频哪醇合)二硼烷 (bis(pinacolato)diboron)起反应，即得标题化合物，2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)唑。
278C.8-(4-氯苯基)-7-(4-(唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
使用类似于实施例276中所述的步骤，将按照实施例277所述的方法 制备的7-氯-8-(4-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮与2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯 基)唑起反应，即得标题化合物，8-(4-氯苯基)-7-(4-(唑-2-基)苯 基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。
HPLC：于8.42分为99％(保留时间)(条件：Zorbax SB C18(4.6×75毫 米)；以0％至100％B洗脱，8分钟梯度。(A＝90％水-10％甲醇-0.1％磷 酸且B＝10％水-90％甲醇-0.1％磷酸)；流速为2.5毫升/分钟。在220nm 下进行UV检测)。
MS(ES)：m/z 549[M+H]+；1H NMR(CDCJ3，400MHz)：δ5.32(s，2H)， 7.23-7.32(m，2H)，7.40-7.59(m，4H)，7.62-7.78(m，4H)，7.90-8.05(m，2H)， 8.24-8.27(m，1H)，8.81(s，1H)。
实施例279.7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮的制备
279A.2-苄基-5-氯-4-(4-吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(4.4克，3.8毫摩尔)其后水性碳酸钠溶液(2M，21毫升， 42毫摩尔)加至于氩气流下的按照实施例244A所述的方法制备的2-苄基 -4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(10.8克，42毫摩尔)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊-2-基)吡啶(7.9克，38.5毫摩尔)的甲苯(80毫升)混合液中。再将反 应混合物在氩气气氛下加热至100℃16小时。冷却至室温后，将反应混合 物倒至水(200毫升)中并以乙酸乙酯(3×150毫升)萃取。继而将合并的有机 层以饱和氯化钠水溶液洗涤。再将有机层干燥(硫酸钠)，过滤及在减压下浓 缩。而后将所得残留物通过硅胶(330克)柱层析法并以乙酸乙酯(30-100％) 的己烷液梯度洗脱而进行纯化，即得黄色固状的标题化合物，2-苄基-5-氯 -4-(4-吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(3.1克，27％)。
LC/MS(方法A)：RT＝1.95分钟，(M+H)+＝298。
279B.2-苄基-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是使用与实施例276所述类同的步骤而由2-苄基-5-氯-4-(4- 吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮及4-氟苯基硼酸中制得。
LC/MS(方法A)：RT＝2.52分钟，(M+H)+＝358。
279C.5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将氯化铝(970毫克，7.28毫摩尔)加至2-苄基-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4- 基)哒嗪-3(2H)-酮(1.04克，2.91毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中。再将反应于 90℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒至水(50毫升)中。再 将所得混合物以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。继而将合并的有机层以饱和水 性碳酸氢钠，饱和氯化钠水溶液洗涤。再将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓 缩。继而将所得残留物以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得灰白色固状的标题化合 物，5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(560毫克，70％)。
LC/MS(方法A)：RT＝1.25分钟，(M+H)+＝268。
279D.3-氯-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪的制备
使用类同于实施例273C中所述的步骤，将5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基) 哒嗪-3(2H)-酮与磷酰氯起反应，即得标题化合物，3-氯-5-(4-氟苯基)-4-(吡 啶-4-基)哒嗪。
LC/MS(方法A)：RT＝1.43分钟，(M+H)+＝286。
279E.1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼的制备
将单水合肼(0.6毫升)加至在室温下的3-氯-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基) 哒嗪(586毫克，2.05毫摩尔)的吡啶(3毫升)溶液中。加入后，将反应加热至 100℃3小时。其后将反应混合物冷却至室温。再将反应混合物在减压下浓 缩继而将残留物以水稀释。而后将反应混合物以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。 继而将合并的有机层以饱和氯化钠洗涤。再将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并 浓缩。继而将所得残留物以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得灰白色固状的标题化 合物，1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼(450毫克，78％)。
LC/MS(方法A)：RT＝1.10分钟，(M+H)+＝282。
279F.7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的 制备
将1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼(442毫克，1.57毫摩尔) 的四氢呋喃(5毫升)悬浮液加至1，1’-羰基二咪唑(1.27克，7.86毫摩尔)的四 氢呋喃(20毫升)溶液中。加入后，将反应混合物加热至66℃。20分钟后， 将反应混合物冷却至室温，继而将反应混合物在减压下浓缩。将残留物以 水稀释。再将反应混合物以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。继而将合并的有机 层以饱和氯化钠洗涤。再将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。而后将所得 残留物以乙酸乙酯-己烷碾磨，即得黄色固状的标题化合物，7-(4-氟苯 基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(440毫克，91％)。
LC/MS(方法A)：RT＝1.27分钟，(M+H)+＝308。
实施例280.2-(4-异唑-5-基)苄基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是通过类同于实施例2中所述的步骤，通过将按照实施例 279F中所述的方法制备的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-3(2H)-酮与按照实施例250A中所述的方法制备的5-(4-(溴甲基)苯基)异 唑起反应而以黄色固状物形式制得(68％)。
HPLC：于5.46分为99％(保留时间)(条件：Zorbax SB C18(4.6×75毫 米)；以0％至100％B洗脱，8分钟梯度。(A＝90％水-10％甲醇-0.1％磷 酸且B＝10％水-90％甲醇-0.1％磷酸)；流速为2.5毫升/分钟。在220nm 下进行UV检测)。
MS(ES)：m/z 465[M+H]+，1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.25(s，2H)， 6.51(d，J＝0.96Hz，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.23(dd， J1＝4.40Hz，J2＝1.76Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz， 2H)，8.21(s，1H)，8.28(d，J＝1.76Hz，1H)，8.61-8.64(m，2H)。
实施例281.2-(4-异唑-3-基)苄基)-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是通过类同于实施例2中所述的步骤，通过将按照实施例 279F中所述的方法制备的7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-3(2H)-酮与按照实施例251A中所述的方法制备的3-(4-(溴甲基)苯基)异 唑起反应而制备，以得黄色固状的2-(4-异唑-3-基)苄基)-7-(4-氟苯 基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(59％)。
HPLC：于5.33分为99％(保留时间)(条件：Zorbax SB C18(4.6×75毫 米)；以0％至100％B洗脱，8分钟梯度。(A＝90％水-10％甲醇-0.1％磷 酸且B＝10％水-90％甲醇-0.1％磷酸)；流速为2.5毫升/分钟。在220nm 下进行UV检测)。
MS(ES)：m/z 465[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.26(s，2H)， 6.65(S，1H)，7.07(t，J＝8.36Hz，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.23(d，J＝5.30 Hz，2H)，751(d，J＝8.36Hz，2H)，7.80(d，J＝7.88Hz，2H)，8.21(s，1H)， 8.45(s，1H)，8.62(d，J＝5.30Hz，2H)。
实施例282.7-(4-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
282A.5-氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
将氯化铝(4.37克，32.7毫摩尔)加至按照实施例279A所述的方法制备 的2-苄基-5-氯-4-(4-吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(3.9克，13.1毫摩尔)的甲苯(65 毫升)悬浮液中。再将混合物在90℃下搅拌1小时。其后将反应混合物冷却 至室温。继而将反应混合物分界于乙酸乙酯与饱和水性碳酸氢钠(已调整pH 至7)间。将所形成的沉淀物过滤收集并以乙酸乙酯洗涤，以得1.8克标题化 合物。将水性层以乙酸乙酯萃取两次，再将合并的有机层以饱和氯化钠水 溶液洗涤。继而将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。再将所得残留物以乙 酸乙酯-己烷碾磨，以得另0.7克。故共得2.5克(92％)灰白色固状的标题化 合物，5-氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮。
LC/MS(方法A)：RT＝0.48分钟，(M+H)+＝208。
282B.3，5-二氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪的制备
将5-氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(2.5克，12毫摩尔)的磷酰氯(20毫 升)悬浮液在120℃下加热3小时。其后将反应混合物冷却至室温。再将反 应混合物在减压下浓缩。而后将所得残留物以冰-冷饱和水性碳酸氢钠处理。 再将所形成的沉淀物过滤收集及以水洗涤，即得灰白色固状的标题化合物， 3，5-二氯-4-(吡啶-4-基)哒嗪(1.8克，67％)。
LC/MS(方法A)：RT＝0.70分钟，(M+H)+＝226。
282C.3-氯-5-(4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪的制备
标题化合物是通过类同于实施例279D中所述的步骤，通过将3，5-二氯 -4-(吡啶-4-基)哒嗪与4-甲氧基苯基硼酸起反应而制得。
LC/MS(方法A)：RT＝1.58分钟，(M+H)+＝298。
282D.1-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼的制备
标题化合物是通过类同于实施例244H中所述的步骤，通过将3-氯-5-(4- 甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪与单水合肼起反应而制得。
LC/MS(方法A)：RT＝1.18分钟，(M+H)+＝294。
282E.7-(4-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)- 酮的制备
标题化合物是通过类同于实施例279F中所述的步骤，通过将1-(5-(4- 甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)肼与羰基二咪唑(CDI)起反应而制得。
LC/MS(方法A)：RT＝1.37分钟，(M+H)+＝320。
实施例283.2-(4-异唑-5-基)苄基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
标题化合物是通过类同于实施例2中所述的步骤，通过将按照实施例 282中所述的方法制备的7-(4-甲氧基苯基)-8-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮与按照实施例250A中所述的方法制备的5-(4-(溴甲基) 苯基)异唑起反应而以黄色固状物形式制得。
HPLC：于5.53分为99％(保留时间)(条件：Zorbax SB C18(4.6×75毫 米)；以0％至100％B洗脱，8分钟梯度。(A＝90％水-10％甲醇-0.1％磷 酸且B＝10％水-90％甲醇-0.1％磷酸)；流速为2.5毫升/分钟。在220nm 下进行UV检测)。
MS(ES)：m/z 477[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.81(s，3H)， 5.25(s，2H)，6.51(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)， 7.10＝7.30(m，2H)，7.51(d，J 8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，822-8.30(m， 2H)，5.60-8.70(m，2H)。
实施例284-353
下列实施例是根据上述的方法及步骤制得。
实施例354.8-氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮的制备
实施例354A.2-苄基-4-氯-5-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将甲醇钠的甲醇溶液(25重量％的甲醇液，25毫升)逐滴加至于0℃下的 按照实施例244A所述的方法制备的2-苄基-4，5-二氯-2H-哒嗪-3-酮(22.31 克，87.47毫摩尔)的无水甲醇(175毫升)溶液中。再将混合物徐缓加温至室 温并搅拌18小时。而后将反应混合物以二氯甲烷(200毫升)稀释并过滤。继 而将滤液浓缩，即得标题化合物，2-苄基-4-氯-5-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(22.2 克)，经HPLC判定具有＞99％的纯度且直接用于下一反应，实施例354B， 中而不必更进一步纯化。
实施例354B.2-苄基-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将氢氧化钾(5.89克)加至2-苄基-4-氯-5-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(22.2克， 87.47毫摩尔)的水(150.0毫升)悬浮液中，再将混合物加热至回流。3小时后， 将混合物冷却至室温，再将6N水性氢氯酸加入并调整溶液的pH至3.0。而 后将沉淀物过滤，以水洗涤及在减压下干燥，即得白色固状的标题化合物， 2-苄基-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(20.45克)。
HPLC：2.40分钟。
实施例354C.2-苄基-4-氯-5-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
将三乙胺(4.02克，39.75毫摩尔)其后三氟甲磺酸酐(10克，35.45毫摩 尔)加至于-10℃下的2-苄基-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(7.84克，33.1毫摩尔) 的二氯甲烷(110.0毫升)溶液中。再将混合物搅拌30分钟，而后倒至冰冷0.5N 水性氢氯酸(200毫升)溶液中。继而将混合物以二氯甲烷(3×200毫升)萃取。 再将合并的有机层以水及饱和氯化钠水溶液洗涤。而后将有机层干燥(硫酸 镁)，过滤及在减压下浓缩以得粉红色油状的相关三氟甲磺酸酯(12.91克)。 将此物质溶于1∶1四氢呋喃(55毫升)及甲醇(55毫升)混合液中，再将溶液 以氩脱气。继而将4-氯苯基硼酸(2.37克)，二氯-双(氯二叔丁基膦)钯(0.89 克，1.65毫摩尔)及碳酸钾(13.67克)加入，再将反应混合物在室温下搅拌1.5 小时。而后将反应混合物以水(200毫升)稀释。再将所得溶液以二氯甲烷(2 ×200毫升)萃取。将合并的有机层以水及饱和氯化钠水溶液洗涤。而后将 有机层干燥(硫酸镁)，过滤及在减压下浓缩。再将残留物通过在硅胶上进行 柱层析并以己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱而进行纯化，即得白色固状的标题化 合物，2-苄基-4-氯-5-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮(3.9克)。
HPLC：3.72分钟。
实施例354D.4-氯-5-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
将2-苄基-4-氯-5-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮(3.19克，9.65毫摩尔)溶于甲 苯(50毫升)中。而后将氯化铝(3.22克，24.1毫摩尔)加入，再将反应混合物 在50℃下加热。20分钟后，将反应混合物冷却至室温，而后倒至冰-水(200 毫升)中。继而将所得溶液以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。将合并的有机层 以水(500毫升)洗涤。而后将有机层干燥(硫酸镁)，过滤及在减压下浓缩。 再将残留物通过在硅胶上进行柱层析并以乙酸乙酯洗脱而进行纯化，即得 白色固状的标题化合物，4-氯-5-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮(2.33克)。
HPLC：2.74分钟。
实施例354E.3，4-二氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪的制备
将4-氯-5-(4-氯苯基)-2H-哒嗪-3-酮(2.33克，9.65毫摩尔)悬浮于磷酰氯 (11毫升)中。再将反应混合物置于已于110℃下预热的油浴中1小时。冷却 至室温后，将混合物倒于200克冰上以将过量的磷酰氯的反应中止，再将 所得溶液以乙酸乙酯萃取。继而将合并的有机层以水洗涤。再将有机层干 燥(硫酸镁)，过滤及在减压下浓缩，即得黄色固状的标题化合物，3，4-二氯 -5-(4-氯苯基)-哒嗪(2.6克)。
HPLC：3.26分钟。
实施例354F.1-[4-氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪-3-基]-肼的制备
将3，4-二氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪(6.0克，23.1毫摩尔)悬浮于0℃下的异丁 醇(150毫升)中。再将反应混合物徐缓加温至室温并搅拌24小时。继而将混 合物在冰/水浴中冷却15分钟并过滤。再将所得白色固状物以冷异丙醇洗 涤，即得白色固状的标题化合物，1-[4-氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪-3-基]-肼(5.0克)。
HPLC：1.65分钟。
实施例354G.8-氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮的制 备
将1-[4-氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪-3-基]-肼(6.52克，25.61毫摩尔)在室温下 于15分钟期间分次加至三光气(30.4克，102.4毫摩尔)的四氢呋喃(300毫升) 溶液中。再将混合物在室温下搅拌4小时。其后将溶液倒至冰/水(500毫升) 中，再将所得淡黄色固状物过滤收集。而后将固状物以水性0.5N氢氯酸及 水洗涤。再将其在真空下干燥，即得淡黄色固状的标题化合物，8-氯-7-(4- 氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮。
HPLC：2.78分钟；MS，M+H＝281。
实施例355：2-(4-(异唑-5-基)苄基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(180毫克，1.3毫摩尔)其后按照实施例250A所述的方法制备 的5-(4-(溴甲基)苯基)异唑(305毫克，1.28毫摩尔)加至按照实施例354中 所述的方法制备的8-氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮(300 毫克，1.07毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中。再将反应混合物 在70℃下搅拌2小时。而后将反应混合物冷却至室温，以水(25毫升)稀释， 由此形成沉淀物。将固状物过滤收集。再将固状物以水(2×25毫升)其后己 烷(20毫升)洗涤。继而将固状物在真空炉中在40℃下干燥。即得黄色固状 的标题化合物，2-(4-(异唑-5-基)苄基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(450毫克，96％)。
HPLC：3.50分钟；M+H＝438。
实施例356.2-(4-(异唑-5-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(16毫克，0.014毫摩尔)于氩气流下加至于圆底烧瓶内 的已搅拌的按照实施例355中所述的方法制备的2-(4-(异唑-5-基)苄基)-8- 氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.23毫摩尔) 的甲苯(2毫升)溶液中。继而将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2- 基)吡啶(61毫克，0.3毫摩尔)连续加入。在强烈搅拌条件下，将已预溶于水 (0.25毫升)中的碳酸钠(97毫克，0.91毫摩尔)加至悬浮液中。再将氩气成泡 吹入此悬浮液中10分钟，其后将烧瓶置于已于120℃下预热的油浴中。再 将反应回流6天。其后将反应冷却至室温再倒至水(10毫升)中。将所得混合 物以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。将合并的有机层以水(2×10毫升)而后饱和 氯化钠水溶液(2×5毫升)洗涤。继而将有机层在减压下浓缩。再将所得产物 通过反相HPLC进行纯化，即得浅黄色固状的标题化合物，2-(4-(异唑-5- 基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(8.5 克，8％)。
HPLC：2.98分钟；M+H＝481；1H NMR(CDCl3)，ppm：8.61(1H，d， J＝6.05Hz)，8.55(1H，d，J＝5.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz))，8.19(1H，s)， 7.76(2H，d，J＝10.0Hz)，7.69(1H，d，J＝5.0Hz)，7.51(2H，d，J＝10.0Hz)， 7.31-7.33(3H，m)，7.09(2H，d，J＝5.0Hz)，6.51(1H，s)，5.25(2H，s)。
实施例357.2-(4-(异唑-5-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-苯基-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(16毫克，0.014毫摩尔)于成泡的氩气下加至于圆底烧 瓶内的已搅拌的按照实施例355中所述的方法制备的2-(4-(异唑-5-基)苄 基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.23毫 摩尔)的甲苯(2毫升)溶液中。继而将苯基硼酸(36毫克，0.3毫摩尔)连续加 入。在强烈搅拌条件下，将已预溶于水(0.25毫升)中的碳酸钠(97毫克，0.91 毫摩尔)加至悬浮液中。再将氩气成泡吹入此悬浮液中10分钟，其后将烧瓶 置于已于120℃下预热的油浴中。再将反应回流6天。继而将反应冷却至室 温。其后将反应混合物倒至水(10毫升)中。将所得混合物以乙酸乙酯(3×10 毫升)萃取。将合并的有机层以水(2×10毫升)而后饱和氯化钠水溶液(2×5 毫升)洗涤。继而将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以得粗制产物。将此 粗制产物通过反相HPLC进行纯化，即得浅黄色固状的标题化合物，2-(4-(异 唑-5-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(15.5 克，14％)。
HPLC：3.68分钟；MS，M+H 480；1H NMR(CDCl3)，ppm：8.31(1H， d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，s)，7.77(2H，d，J＝10.0Hz)，7.51(2H，d，J＝10.0Hz)， 7.26-7.42(7H，m)，7.09(2H，d，J＝10.0Hz)，6.54(1H，d，J＝5.0Hz)，5.29(2H， s)。
实施例358.8-氯-7-(4-氯苯基)-2-(吡嗪-2-基甲基)-2H-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3-酮的制备
将碳酸钾(0.61克，4.4毫摩尔)及2-(氯甲基)吡嗪(0.83克)加至在室温下 的按照实施例354中所述的方法制备的8-氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3-酮(0.62克，2.21毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中。 再将反应混合物在50℃下加热2小时。其后将混合物以乙酸乙酯(150毫升) 稀释。再将所得溶液以水及饱和氯化钠水溶液洗涤。继而将有机层干燥(硫 酸镁)，过滤及在减压下浓缩。再将残留物通过在硅胶上进行柱层析并以己 烷∶乙酸乙酯1∶2洗脱而进行纯化，即得0.61克黄色固状的标题化合物， 8-氯-7-(4-氯苯基)-2-(吡嗪-2-基甲基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮。
HPLC RT：2.86分钟；
MS，M+H＝373；1H NMR(CDCl3)：δ8.64(d，1H)，8.54(m，2H)，8.11(s， 1H)，7.54-7.49(m，4H)，5.48(s，2H)。
实施例359.2-(4-(三氟甲基)苄基-8-氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3-酮的制备
将碳酸钾(0.40克，2.87毫摩尔)及2-(三氟甲基)苄基溴(0.595克，2.49 毫摩尔)加至在室温下的按照实施例354中所述的方法制备的8-氯-7-(4-氯苯 基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮(0.54克，1.91毫摩尔)的N，N-二甲基甲 酰胺(5毫升)溶液中。再将反应混合物在55℃下加热4小时。其后将混合物 以乙酸乙酯(150毫升)稀释。再将所得溶液以水及饱和氯化钠水溶液洗涤。 继而将有机层干燥(硫酸镁)，过滤及在减压下浓缩。再将残留物通过在硅胶 上进行层析并以己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱而进行纯化，即得0.74克黄色固 状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基-8-氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3-酮。
HPLC RT：3.84分钟；
MS，M+H＝439。1H NMR(CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.44-7.61(m，8H)， 5.30(s，2H)。
实施例360.2-(4-(三氟甲基)苄基-7-(4-氯苯基)-8-苯氧基-2H-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3-酮的制备
将碳酸钾(19.4毫克，0.14毫摩尔)其后苯酚(13.2毫克，0.14毫摩尔)加 至在室温下的按照实施例359中所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄基-8- 氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-酮(16.5毫克，0.376毫摩尔) 的0.3毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中。再将混合物搅拌4小时。其后将反 应混合物以5毫升1N水性氢氧化钠稀释。再将沉淀物过滤收集并以1N水 性氢氧化钠及水洗涤。而后将固状物过滤，即得淡黄色固状的标题化合物， 2-(4-(三氟甲基)苄基-7-(4-氯苯基)-8-苯氧基-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3- 酮(15.8毫克)。
HPLC RT：4.02分钟；
MS，M+H＝497；1H NMR(CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.52-6.97(m，13H)， 5.12(s，2H)。
实施例361.2-(4-(三氟甲基)苄基-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮的另一制法
361A.2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(55克，400毫摩尔)其后苄基溴(41克，505.8毫摩尔)加至在 室温下在氩气气氛下的正搅拌的4，5-二氯-3-羟基哒嗪(33克，200毫摩尔) 的N，N-二甲基甲酰胺(260毫升)悬浮液中。16小时后，边搅拌边将反应混合 物倒至含水(500毫升)的烧瓶内。搅拌15分后，将沉淀的产物过滤收集并以 水彻底洗涤。而后将固状物在真空炉中在50℃下干燥16小时，即得灰白色 固状的标题化合物，2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(49.2克，96％)。
MS[M+H]+255；HPLC保留时间＝3.02分钟。
361B.2-苄基-5-氯-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将甲醇钠(22.4毫升，25％的甲醇溶液，97.9毫摩尔)于10分钟期间经 由注射管加至在室温下在氩气气氛下的正搅拌的2-苄基-4，5-二氯哒嗪 -3(2H)-酮(22.9克，89.8毫摩尔)的1，4-二烷(300毫升)溶液中。2小时后， TLC显示反应已完全。将反应混合物在减压下浓缩。再将饱和氯化钠溶液 (200毫升)加入，而后将所得溶液以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。继而将合 并的有机层干燥(硫酸钠)，在真空下浓缩，再通过硅胶柱层析并以二氯甲烷 洗脱而进行纯化，即得无色油状的标题化合物，2-苄基-5-氯-4-甲氧基哒嗪 -3(2H)-酮(20.3克，90％)。
TLC(CH2Cl2，Rf＝0.4)；MS[M+H]+251；HPLC保留时间＝2.74分
361C.2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(1.85克，1.8毫摩尔)及2M水性碳酸钠溶液(160毫升， 320毫摩尔)加至在室温下在氩气气氛下的2-苄基-5-氯-4-甲氧基哒嗪-3(2H)- 酮(20克，80毫摩尔)及4-氯苯基硼酸(15.6克，100毫摩尔)的甲苯/乙醇(2∶ 1，600毫升)溶液中。再边搅拌边将所得悬浮液在90℃下加热16小时。 HPLC/MS显示仍有约4％的2-苄基-5-氯-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮残留。将反 应混合物冷却至室温后，将溶液以二氯甲烷(2×150毫升)萃取。继而将合并 的有机层干燥(硫酸钠)，过滤及在真空下浓缩。再将粗制产物通过硅胶柱层 析(ISCO)并以己烷/乙酸乙酯洗脱而进行纯化，即得白色固状的标题化合物， 2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(21.7克，83％)。
MS[M+H]+327；HPLC保留时间＝3.85分钟。
361D.3，4-二氯-5-(4-氯苯基)-哒嗪的制备
将正搅拌的2-苄基-5-(4-氯苯基)-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(16.3克，50毫 摩尔)的磷酰氯(100毫升)溶液在密封烧瓶内于80℃下加热16小时。而后将 反应混合物冷却至室温，再将另外的磷酰氯(50毫升)加入。继而将反应混合 物在120℃下加热1天，而后冷却至室温。将大部分的溶剂在真空下去除。 继而边搅拌边将冰(300克)小心加至残留物中，再将所得混合物以二氯甲烷 (250毫升×2)萃取。继而将合并的有机相干燥(硫酸钠)及在真空下浓缩。再 将粗制产物通过硅胶柱层析(ISCO)并以己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱而进 行纯化，以得棕色固状且具95％纯度的期望产物(9.6克)。将其以甲醇(20毫 升×2)洗涤并干燥，即得灰白色固状的纯标题化合物，3，4-二氯-5-(4-氯苯基)- 哒嗪(5.3克，41％)。
MS[M+H]+259；HPLC保留时间＝3.40分钟；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，7.47-7.55(m，4H)； 13CNMR(100MHz，CDCl3)δ156.4，150.6，139.4，136.7，135.1，130.6， 130.3，129.3。
361E.1-(4-氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼的制备
将无水肼(4.80克，150毫摩尔)加至在室温下的正搅拌的3，4-二氯-5-(4- 氯苯基)-哒嗪(2.58克，10毫摩尔)的2-丁醇(150毫升)悬浮液中。再将反应 混合物在60℃下在氩气气氛下加热。HPLC/MS分析显示反应于5小时后完 全。将反应混合物冷却至室温，再将产物过滤收集。而后将固状物以冰-冷 的2-丙醇(10毫升×2)洗涤。将固状物在真空下在室温下干燥16小时后， 即得标题化合物，1-(4-氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼，其与不期望产物1-(3- 氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-4-基)肼的比为1.6∶1(总量2.16克)。
1-(4-氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼MS[M+H]+255；HPLC保留时间＝ 1.63分钟。1-(3-氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-4-基)肼MS[M+H]+255；HPLC保留时 间＝1.09分钟。
361F.8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将正搅拌的三光气(17.5克，59.0毫摩尔)的四氢呋喃(150毫升)溶液在 氩气气氛下冷却至0℃，而后将按照实施例361E中所述的方法制备的1-(4- 氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-3-基)肼及1-(3-氯-5-(4-氯苯基)哒嗪-4-基)肼的混合物 (共3.0克)于3分钟期间加入。继而将反应混合物逐渐加温至室温，而后搅 拌16小时。将溶剂在真空下去除以使反应混合物降为原始量的一半，而后 将所得悬浮液在冰浴中冷却。将冰水(300毫升)加入，其后搅拌30分钟。再 将产物过滤收集并以0.5N水性氢氯酸(20毫升×2)而后水(20毫升×2)洗涤。 在真空下在室温下干燥16小时后，即得黄色固状的标题化合物，8-氯-7-(4- 氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(2.1克)。
MS[M+H]+281；HPLC保留时间＝2.71分钟。
361G.2-(4-(三氟甲基)苄基-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(0.83克，5.2毫摩尔)加至在室温下在氩气气氛下的正搅拌的 8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1.12克，4.0毫摩尔)及 4-(三氟甲基)苄基溴(1.24克，5.2毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液 中。再将所得混合物在55℃下加热2小时。2小时后，HPLC/MS分析显示 反应已完全。将反应混合物冷却至室温，再将乙酸乙酯(100毫升)加入。而 后将有机层干燥(硫酸钠)，过滤及在真空下浓缩并与甲苯(10毫升×2)共同 蒸发以得暗黄色固状物。将此粗制产物以甲醇(10毫升×2)洗涤，而后在真 空下在室温下干燥3小时，即得黄色固状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基) 苄基-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1.3克，74％)。
MS[M+H]+439；HPLC保留时间＝3.92分钟；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，7.45-7.61(m，8H)，5.32(s， 2H)。
实施例362.8-氯-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
362A.2-苄基-4-甲氧基-5-对甲苯基哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯(1.85克，1.8毫摩尔)及2M水性碳酸钠溶液(160毫升， 320毫摩尔)加至在室温下在氩气气氛下的按照实施例361B中所述的方法制 备的2-苄基-5-氯-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮(20克，80毫摩尔)及4-甲苯基硼酸 (13克，96毫摩尔)的甲苯(300毫升)溶液中。再边搅拌边将所得悬浮液在100 ℃下加热5小时。HPLC/MS显示反应已完全。将反应混合物冷却至室温后， 将其以二氯甲烷(200毫升×2)萃取，继而干燥(硫酸钠)，过滤及在真空下浓 缩。再将粗制产物通过硅胶柱层析(ISCO)并以己烷/乙酸乙酯洗脱而进行纯 化，即得白色泡沫状的标题化合物，2-苄基-4-甲氧基-5-对甲苯基哒嗪-3(2H)- 酮(21.9克，89％)。
MS[M+H]+307；HPLC保留时间＝3.78分钟。
362B.3，4-二氯-5-对甲苯基哒嗪的制备
将正搅拌的2-苄基-4-甲氧基-5-对甲苯基哒嗪-3(2H)-酮(15.3克，50毫 摩尔)的磷酰氯(100毫升)溶液在密封烧瓶内于120℃下加热24小时。而后 将反应混合物冷却至室温，再将另外的磷酰氯(50毫升)加入。继而将反应混 合物再度于120℃下加热1天，而后冷却至室温。将大部分的溶剂在真空下 去除。继而边搅拌边将冰(200克)小心加至残留物中，再将所得混合物以二 氯甲烷(250毫升×2)萃取。继而将合并的有机相干燥(硫酸钠)及在真空下浓 缩。再将粗制产物通过硅胶柱层析(ISCO)并以己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱 而进行纯化，以得棕色固状且不纯的期望产物(10克)。将其以甲醇(15毫升 ×2)洗涤并将固状物干燥，即得灰白色固状的纯标题化合物，3，4-二氯-5-对 甲苯基哒嗪(5.1克，43％)。
MS[M+H]+239；HPLC保留时间＝3.34分钟。
362C.1-(4-氯-5-对甲苯基哒嗪-3-基)肼的制备
将无水肼(9.1克，284毫摩尔)加至在室温下的正搅拌的3，4-二氯-5-对 甲苯基哒嗪(4.5克，18.9毫摩尔)的2-丁醇(200毫升)悬浮液中。再将反应混 合物在60℃下在氩气气氛下加热。HPLC/MS分析显示反应于15小时后完 全。将反应混合物冷却至0℃，再将产物过滤收集。而后另以冰-冷的2-丙 醇(20毫升×2)洗涤。在真空下在室温下干燥16小时后，即得标题化合物， 1-(4-氯-5-对甲苯基哒嗪-3-基)肼，其与不期望产物1-(3-氯-5-对甲苯基哒嗪 -4-基)肼的比为2.6∶1(总量3.6克)。
1-(4-氯-5-对甲苯基哒嗪-3-基)肼MS[M+H]+235；HPLC保留时间＝ 1.84分钟。1-(3-氯-5-对甲苯基哒嗪-4-基)肼MS[M+H]+235；HPLC保留时 间＝1.35分钟。
362D.8-氯-7-对甲苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将正搅拌的三光气(19.0克，64.0毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液在 氩气气氛下冷却至0℃，而后将按照实施例362C中所述的方法制备的1-(4- 氯-5-对甲苯基哒嗪-3-基)肼及1-(3-氯-5-对甲苯基哒嗪-4-基)肼的混合物(共 3.0克)于3分钟期间加入。继而将反应混合物逐渐加温至室温，而后搅拌 16小时。将溶剂在真空下去除以使反应混合物降为原始量的一半，而后将 所得悬浮液在冰浴中冷却。将冰水(300毫升)加入，其后搅拌1小时。再将 产物过滤收集并以0.1M水性氢氯酸(50毫升×2)而后水(50毫升×2)洗涤。 在真空下于50℃下干燥2天后，即得黄色固状的标题化合物，8-氯-7-对甲 苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(2.2克)。
MS[M+H]+261；HPLC保留时间＝2.75分钟；
1H NMR(400MHz，THF-d8)δ11.69(s，1H)，8.10(s，1H)，7.49-7.51(m， 2H)，7.34-7.35(m，2H)。
362E.8-氯-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(1.74克，12.6毫摩尔)加至在室温下在氩气气氛下的正搅拌的 8-氯-7-对甲苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(2.2克，8.4毫摩尔)及 5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.1克，11毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫 升)悬浮液中。再将所得混合物在55℃下加热2小时。HPLC/MS分析显示 反应已完全。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯(10毫升×2)共同蒸发以 得暗黄色固状物。将此粗制产物通过硅胶柱层析(ISCO)并以己烷/乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱而进行纯化，以得棕色固状的期望产物(2.1克)。以甲醇(10毫 升×2)洗涤，并干燥后，即得淡黄色固状的纯标题化合物，8-氯-7-对甲苯基 -2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1.76 克，56％)。
MS[M+H]+420；HPLC保留时间＝3.53分钟；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，1H)， 7.70(d，1H)，7.30-7.50(in，4H)，5.36(s，2H)，2.45(s，3H)。
实施例363.2-(4-(异唑-5-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
363A.2-(4-(异唑-5-基)苄基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(119毫克，0.86毫摩尔)加至在室温下在氩气气氛下的正搅拌 的按照实施例354G中所述的方法制备的8-氯-7-(4-氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3-酮及按照实施例250A中所述的方法制备的5-(4-(溴甲基)苯 基)异唑(122毫克，0.51毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)悬浮液中。 再将所得混合物在50℃下加热3小时。HPLC/MS分析显示反应已完全。而 后将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯(10毫升×2)共同蒸发以得暗黄色固 状物。将此粗制产物通过硅胶柱层析(ISCO)并以己烷/乙酸乙酯洗脱而进行 纯化，即得黄色固状的纯标题化合物，2-(4-(异唑-5-基)苄基)-8-氯-7-(4-氯 苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(149毫克，79％)。
MS[M+H]+438；HPLC保留时间＝3.55分钟。
363B.2-(4-(异唑-5-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1-基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将2-(4-(异唑-5-基)苄基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮(149毫克，0.34毫摩尔)及咪唑(69.5毫克，1.02毫摩尔)的无水1- 甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)溶液在100℃下加热18小时。HPLC/MS分析显示 有95％的反应完成。而后将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯(5毫升×2) 共同蒸发以得暗黄色固状物。将此粗制产物通过硅胶柱层析(ISCO)并以二氯 甲烷/乙酸乙酯洗脱而进行纯化，即得黄色固状的纯标题化合物(87毫克， 55％)。
MS[M+H]+470；HPLC保留时间＝2.59分钟；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H，J＝0.5Hz)，8.18(s，1H)， 7.80-7.85(m，2H)，7.78(s，1H)，7.49(d，2H，J＝7.0Hz)，7.43(d，2H，J＝7.0Hz)， 7.13-7.15(m，3H)，6.94(m，1H)，6.53(d，1H，J＝0.5Hz)，5.27(s，2H)。
实施例364.2-(4-(异唑-3-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
364A.7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮 的制备
将正搅拌的按照实施例361F中所述的方法制备的8-氯-7-(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(56毫克，0.20毫摩尔)及咪唑(100毫 克，1.5毫摩尔)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(1毫升)溶液在100℃加热5小时。 HPLC/MS分析显示反应已完全。而后以氩气流将反应混合物降为原始量的 一半同时仍加热至100℃。冷却至室温后，将0.7M水性三氟乙酸溶液(3毫 升)加入以将pH降至1。由此乃形成沉淀物。将上层液，及继而的通过重复 溶于NMP中并以水稀释所得的沉淀物萃取液通过反相HPLC(C-18，甲醇/ 水梯度，0.1％三氟乙酸)进行纯化。由此可得期望产物的三氟乙酸盐形式， 将其以1∶1甲醇/二氯甲烷溶液的形式通过Polymer Laboratories PL-PIP哌 啶树脂(100毫克，3.21毫摩尔/克)中进行游离碱化。在真空下蒸发后，即得 黄色固状的标题化合物，7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(15毫克，24％)。
MS [M+H]+313；HPLC保留时间＝1.37分钟(C-18，甲醇/水(含0.1％ 三氟乙酸)梯度)。
364B.2-(4-(异唑-3-基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1-基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将正搅拌的7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -3(2H)-酮(15毫克，0.048毫摩尔)，3-(4-溴甲基)苯基)异唑(14毫克，0.59 毫摩尔)及碳酸钾(40毫克，1.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)悬浮 液在氩气气氛下在55℃加热30分钟。HPLC/MS分析显示反应已完全。冷 却至室温后，将反应混合物以甲醇(3毫升)稀释并通过棉中过滤。继而将滤 液以水(3毫升)稀释，此导致一些沉淀，而后以三氟乙酸酸化至pH1。将上 层液，及继而的通过重复于甲醇中搅拌并以水稀释所得的沉淀物萃取液通 过反相制备性HPLC(C-18，甲醇/水梯度，0.1％三氟乙酸)进行纯化。由此可 得期望产物的三氟乙酸盐形式，将其以1∶1甲醇/二氯甲烷溶液的形式通过 Polymer Laboratories PL-PIP哌啶树脂(100毫克，3.21毫摩尔/克)中进行游离 碱化。蒸发后，即得黄色固状的纯标题化合物(5.6毫克，25％)。
MS[M+H]+470，[M-H]-468；HPLC保留时间＝2.96分钟(C-18，甲醇 /水(10mM乙酸铵)梯度)；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70(d，1H，J＝1.6Hz)，8.43(s，1H)， 7.85(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H， J＝8.8Hz)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(t，1H，J＝1.6Hz)，7.07(s，1H)，6.90(d， 1H，J＝1.6Hz)，5.30(s，2H)。
实施例365.2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-氨基-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将按照实施例361步骤G中所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄基-8- 氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(43.8毫克，0.10毫摩尔)， 及氰酸钾(81毫克，1.0毫摩尔)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(2毫升)溶液在120 ℃下在氩气气氛下加热2小时。HPLC/MS分析显示反应已完全。而后将反 应混合物在真空下浓缩并与甲苯(5毫升×2)共同蒸发以得黄色固状物。将此 粗制产物通过反相制备性HPLC(C-18，甲醇/水梯度，0.1％三氟乙酸)进行纯 化，即得黄色固状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-氨基-7-(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(34毫克，81％)。
MS[M+H]+420；HPLC保留时间＝3.70分钟。
实施例366.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-8-腈的制备
将按照实施例361G中所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄基-8-氯 -7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(43.8毫克，0.10毫摩尔)， 及氰化钾(33毫克，0.5毫摩尔)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(1毫升)悬浮液在 120℃下在氩气气氛下加热2小时。HPLC/MS分析显示反应已完全。而后 将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯(5毫升×2)共同蒸发以得黄色固状物。 将此粗制产物通过反相制备性HPLC(C-18，甲醇/水梯度，0.1％三氟乙酸) 进行纯化，即得黄色固状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯 基)-3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-腈(31毫克，72％)。
MS[M+H]+430；HPLC保留时间＝3.76分钟。
实施例367.8-(6-氟吡啶-3-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯催化剂(30毫克，25微摩尔)其后无水二烷(0.5毫升) 加至含有搅拌棒的微波反应容器中。再将按照实施例362中所述的方法制 备的8-氯-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，47微摩尔)，2-氟吡啶-5-硼酸(28.2毫克，200微摩 尔)，无水二烷(0.5毫升)及2M磷酸钾水溶液(0.25毫升)加入。而后将反应 容器以氮冲洗，加盖，再于120℃下于微波反应器中加热10分钟。继而将 反应混合物通过Whatman 0.45微米注射管滤器中过滤，再通过粗制产物通 过使用制备性HPLC (Xterra MS-C18，30×50毫米)进行纯化；以30％至100％ B，8分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝乙腈+0.1％三氟乙酸)； 流速为30毫升/分钟，在220nm下进行UV检测)以得三氟乙酸盐形式的标 题化合物，8-(6-氟吡啶-3-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。将此化合物置于在已接上活塞的过 滤器内的2毫升甲醇中，再将基于聚苯乙烯的碳酸盐树脂，PL-CO3 MP树 脂(100毫克，负载2.4毫摩尔/克)加入。而后将内容物摇动2小时，继而将 甲醇溶液过滤及在减压下蒸发，即得黄色结晶固状的游离碱形式的标题化 合物，8-(6-氟吡啶-3-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(7.6毫克，32％产率)。
MS(M+H)＝481；1H NMR CDCl3：δ8.8(1H，s)，8.21(1H，s)，8.23(1H， s)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.03-7.18(4H， m)，6.94(1H，m)，5.3(2H，s)。
分析HPLC纯度：于2.27分(保留时间)为99％，(Xterra MS-C18，4.6×50 毫米)；以30％至100％B，4.5分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝ 乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为2.5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
实施例368.8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯催化剂(30毫克，25微摩尔)其后无水二烷(0.5毫升) 加至含有搅拌棒的微波反应容器中。再将按照实施例362中所述的方法制 备的8-氯-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，47微摩尔)，3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(34.2毫克， 200微摩尔)，无水二烷(0.5毫升)及2M磷酸钾水溶液(0.25毫升)加入。而 后将反应容器以氮冲洗，加盖，再于120℃下于微波反应器中加热10分钟。 继而将反应混合物通过0.45微米注射管滤器中过滤，再通过粗制产物通过 使用制备性HPLC(Xterra MS-C18，30×50毫米)进行纯化；以30％至100％B， 8分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速 为30毫升/分钟，在220nm下进行UV检测)以得三氟乙酸盐形式的标题化 合物，8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。将此化合物置于在已接上活塞的 过滤器内的2毫升甲醇中，再将基于聚苯乙烯的碳酸盐树脂，PL-CO3 MP 树脂(100毫克，负载2.4毫摩尔/克)加入。而后将内容物摇动2小时，继而 将甲醇溶液过滤及在减压下蒸发，即得黄色结晶固状的游离碱形式的标题 化合物，8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(9.6毫克，38％产率)。
MS(M+H)＝511；1H NMR(CD3OD)：δ8.67(1H，s)，8.25(1H，s)，7.97(1H， d，J＝8.2Hz)，7.82(1H，s)，7.7(1H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.09-7.14(4H， m)，5.3(2H，s)，3.8(3H，s)。
分析HPLC纯度：于2.44分(保留时间)为99％，(Xterra MS-C18，4.6×50 毫米)；以30％至100％B，4.5分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝ 乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为2.5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
实施例369.8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将四(三苯膦)钯催化剂(30毫克，25微摩尔)其后无水二烷(0.5毫升) 加至含有搅拌棒的微波反应容器中。再将按照实施例362中所述的方法制 备的8-氯-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，47微摩尔)，2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(28.2毫克，200 微摩尔)，无水二烷(0.5毫升)及2M磷酸钾水溶液(0.25毫升)加入。而后将 反应容器以氮冲洗，加盖，再于120℃下于微波反应器中加热10分钟。继 而将反应混合物通过Whatman 0.45微米注射管滤器中过滤，再通过粗制产 物通过使用制备性HPLC(Xterra MS-C18，30×50毫米)进行纯化；以30％至 100％B，8分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝乙腈+0.1％三氟乙 酸)；流速为30毫升/分钟，在220nm下进行UV检测)以得三氟乙酸盐形式 的标题化合物，8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3- 基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。将此化合物置于在已接上活塞 的过滤器内的2毫升甲醇中，再将基于聚苯乙烯的碳酸盐树脂，PL-CO3 MP 树脂(100毫克，负载2.4毫摩尔/克)加入。而后将内容物摇动2小时，继而 将甲醇溶液过滤及在减压下蒸发，即得黄色结晶固状的游离碱形式的标题 化合物，8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-对甲苯基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(7.6毫克，31％产率)。
MS(M+H)＝494；
1H NMR(CD3OD)：δ8.79(1H，s)，8.39(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.2Hz)， 7.84(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，7.24(4H，m)，5.4(2H，s)，3.81(3H，s)。
分析HPLC纯度：于2.13分为99％(保留时间)，(Xterra MS-C18，4.6×50 毫米)；以30％至100％B，4.5分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝ 乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为2.5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
实施例370.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基氧 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将3-羟基吡啶(9.5毫克，100微摩尔)及无水碳酸钾(21毫克，150微摩 尔)加至于1打兰管瓶(dram vial)内的按照实施例361F中所述的方法制备的 8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，47微摩尔)的 1-甲基吡咯烷酮(1毫升)溶液中。再将反应容器加盖，及边摇动边于80℃下 于叶轮旋管加热器中加热16小时。继而将反应混合物通过Whatman 0.45 微米注射管滤器中过滤，再通过粗制产物通过使用制备性HPLC(Xterra MS-C18，30×50毫米)进行纯化；以10％至100％B，8分钟梯度洗脱，(A＝ 水+0.1％三氟乙酸且B＝乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为30毫升/分钟，在 220nm下进行UV检测)以得三氟乙酸盐形式的标题化合物，2-(4-(三氟甲基) 苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。将 此化合物置于在已接上活塞的过滤器内的2毫升甲醇中，再将基于聚苯乙 烯的碳酸盐树脂，PL-CO3 MP树脂(100毫克，负载2.4毫摩尔/克)加入。而 后将内容物摇动2小时，继而将甲醇溶液过滤及在减压下蒸发，即得黄色 结晶固状的游离碱形式的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯 基)-8-(吡啶-3-基氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(5.7毫克，16％产 率)。
MS(M+H)＝498；1H NMR(CD3OD)：δ8.34(1H，s)，8.30(1H，s)，8.29(1H， s)，7.51-7.53(3H，m)，7.37(2H，m)，7.31-7.32(2H，m)，7.23-7.24(2H，m)， 7.22(1H，s)，5.07(2H，s)。
分析HPLC纯度：于2.07分(保留时间)为99％，(Xterra MS-C18，4.6×50 毫米)；以10％至100％B，4.5分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝ 乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为2.5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
实施例371.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将3-吡咯烷醇(8.7毫克，100微摩尔)加至于1打兰管瓶内的按照实施 例361中所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，46微摩尔)的1-甲基吡咯烷酮(1毫升) 溶液中。再将反应容器加盖，及边摇动边于80℃下于叶轮旋管加热器中加 热16小时。继而将反应混合物通过Whatman 0.45微米注射管滤器中过滤， 再通过粗制产物通过使用制备性HPLC(Xterra MS-C18，30×50毫米)进行纯 化；以10％至100％B，8分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝乙 腈+0.1％三氟乙酸)；流速为30毫升/分钟，在220nm下进行UV检测)以得 黄色结晶固状的三氟乙酸盐形式的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4- 氯苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。(18.5毫 克，52％产率)。
MS(M+H)＝498；1H NMR(CD3OD)：7.79(1H，s)，7.7-7.78(2H，m)， 7.58-7.60(2H，m)，7.44-7.45(2H，m)，7.35-7.37(2H，m)，5.36(2H，s)，3.73(m， 2H)，3.55(m，1H)，3.52(2H，m)，1.88(2H，m)。
分析HPLC纯度：于2.06分(保留时间)为99％，(Xterra MS-C18，4.6×50 毫米)；以10％至100％B，4.5分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝ 乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为2.5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
实施例372.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1-基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将咪唑(6.8毫克，100微摩尔)加至于1打兰管瓶内的按照实施例361 中所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，46微摩尔)的1-甲基吡咯烷酮(1毫升)溶液中。 再将反应容器加盖，及边摇动边于80℃下于叶轮旋管加热器中加热16小时。 继而将反应混合物通过Whatman 0.45微米注射管滤器中过滤，再通过粗制 产物通过使用制备性HPLC(Xterra MS-C18，30×50毫米)进行纯化；以10％ 至100％B，8分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝乙腈+0.1％三 氟乙酸)；流速为30毫升/分钟，在220nm下进行UV检测)以得三氟乙酸盐 形式的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1- 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。将此化合物置于在已接上活塞的过 滤器内的2毫升甲醇中，再将基于聚苯乙烯的碳酸盐树脂，PL-CO3 MP树 脂(100毫克，负载2.4毫摩尔/克)加入。而后将内容物摇动2小时，继而将 甲醇溶液过滤及在减压下蒸发，即得黄色结晶固状的游离碱形式的标题化 合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-7-(4-氯苯基)-8-(1H-咪唑-1-基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(18.5毫克，52％产率)。
MS(M+H)＝471；1H NMR(CD3OD)：δ8.42(1H，s)，7.83(1H，s)， 7.65-7.66(2H，m)，7.57(2H，m)，7.45.-7.47(2H，m)，7.28-7.29(2H，m)， 7.14(1H，s)，7.07(1H，s)，5.33(2H，s)。
分析HPLC纯度：于2.06分(保留时间)为99％，(Xterra MS-C18，4.6×50 毫米)；以10％至100％B，4.5分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝ 乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为2.5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
实施例373.2-(4-(三氟甲基)苄基)-8-(苄氧基)-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将苄基醇(10.8毫克，100微摩尔)及1M叔丁醇钾的四氢呋喃液(100微 升)加至于1打兰管瓶内的按照实施例361中所述的方法制备的2-(4-(三氟甲 基)苄基)-8-氯-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(20毫克，46 微摩尔)的1-甲基吡咯烷酮(1毫升)溶液中。再将反应容器加盖，及在室温下 搅拌16小时。继而以100微升甲醇将反应混合物的反应中止，通过Whatman 0.45微米注射管滤器中过滤，再通过粗制产物通过使用制备性HPLC(Xterra MS-C18，30×50毫米)进行纯化；以10％至100％B，8分钟梯度洗脱，(A＝ 水+0.1％三氟乙酸且B＝乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为30毫升/分钟，在 220nm下进行UV检测)，即得黄色结晶固状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基) 苄基)-8-(苄氧基)-7-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮。
MS(M+H)＝511；1H NMR MeOD：δ8.25(1H，s)，7.60-7.7(4H，m)， 7.47-7.55(4H，m)，7.13-7.31(5H，m)，5.81(2H，s)，5.39(2H，s)。
分析HPLC纯度：于2.31分(保留时间)为99％，(Xterra MS-C18，4.6×50 毫米)；以10％至100％B，4.5分钟梯度洗脱，(A＝水+0.1％三氟乙酸且B＝ 乙腈+0.1％三氟乙酸)；流速为2.5毫升/分钟，在220nm下进行UV检测。
实施例374-468
下列实施例是根据上述的方法及步骤制得。
实施例469.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢 -[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将甲基溴化镁(0.81毫升，2.43毫摩尔，3.0M的乙醚液)加至于-20℃下 的按照实施例17所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基苄基)-7，8-双(4-氯苯 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(250毫克，0.485毫摩尔)的四氢呋喃(4 毫升)溶液中。再将反应于-20℃下搅拌30分钟。LC-MS显示反应已完全。 而后将20毫升甲醇加至反应混合物中以将反应中止。继而将反应加温至室 温并将溶剂蒸发。而后将残留物以乙酸乙酯(100毫升)稀释，以水(10毫升) 及饱和氯化钠水溶液(5毫升×2)洗涤。继而将有机层干燥(硫酸镁)，过滤及 在减压下浓缩。再将粗制产物通过硅胶柱层析并梯度洗脱(0％-80％乙酸乙酯 40分钟，并在80％保持10分钟)而进行纯化，即得98％产率灰棕色固状的 标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(254毫克)。
HPLC保留时间：4.23分钟；MS[M+H]+：实测值531。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17-7.11(m， 4H)，7.05(dd，2H)，6.94(dd，2H)，4.94(s，2H)，4.16(q，1H)，1.24(d，3H)。
实施例470.(R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢 -[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮及(S)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯 基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
使用下列的手性HPLC条件以将按照实施例466所述的方法制备的 (R，S)-2-(4-(三氟甲基苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮分离成个别的立体异构体：手性HPLC分离条件：手性 OJ 4.6×250毫米；溶剂A：庚烷且溶剂B：0.1％DEA的甲醇∶乙醇(1∶1) 溶液；15％等效B；流速：1毫升/分钟；注入量：10微升；UV波长：254nm。
异构体A：HPLC：6.81分钟；MS[M+H]+：实测值531。
异构体B：HPLC：11.45分钟；MS[M+H]+：实测值531。
实施例471.2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将DDQ(15毫克，0.064毫摩尔)加至在室温下的按照实施例469所述的 方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(28毫克，0.053毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)溶 液中。再将反应在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应已完全。而后将反 应混合物在减压下浓缩。再将所得残留物通过使用自动化系统进行硅胶柱 层析并梯度洗脱(0％-80％乙酸乙酯20分钟)而进行纯化，即得84％产率黄色 固状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(23毫克，84％产率)。
HPLC保留时间：4.18分钟；MS[M+H]+：实测值529。
1H NMR.(CDCl3，400MHz)δ7.61(d，2H)，7.52(d，2H)，7.35(dd，2H)， 7.27(dd，2H)，7.16(dd，2H)，7.02(dd，2H)，5.28(s，2H)，2.29(s，3H)。
实施例472.2-(4-(三氟甲基)苄基)-5-乙酰基-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基 -5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将二异丙基乙胺(5.8毫克，0.045毫摩尔)其后乙酰氯(2.4毫克，0.030 毫摩尔)加至在室温下的按照实施例469所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基) 苄基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(8 毫克，0.015毫摩尔)的二氯甲烷(0.2毫升)溶液中。再将反应在室温下搅拌2 小时。LC-MS显示反应已完全。而后将溶剂蒸发，再将残留物使用反相HPLC 进行纯化，即得白色固状的标题化合物，2-(4-(三氟甲基)苄基)-5-乙酰基-7，8- 双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(6毫克， 70％)。
HPLC保留时间：4.23分钟；MS[M+H]+：实测值573。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.65(d，2H)，7.51(d，2H)，7.30-7.22(m， 4H)，7.17(dd，2H)，7.06(dd，2H)，5.70(q，1H)，5.14-5.11(m，2H)，2.28(s， 3H)，1.28(s，3H)。
实施例473.2-(4-(三氟甲基)苄基)-5-苄基-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6- 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将碳酸钾(11.6毫克，0.084毫摩尔)其后苄基溴(9.6毫克，0.056毫摩尔) 加至在室温下的按照实施例469所述的方法制备的2-(4-(三氟甲基)苄 基)-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(15 毫克，0.028毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液中。再将反应于80 ℃下加热过夜。而后将反应过滤。继而将收集的溶液在减压下浓缩。再将 残留物使用反相HPLC进行纯化，即得白色固状的标题化合物，2-(4-(三氟 甲基)苄基)-5-苄基-7，8-双(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-3(2H)-酮(2毫克，11％)。
HPLC保留时间：4.44分钟；MS[M+H]+：实测值621。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(d，2H)，7.45(d，2H)，7.33-7.29(m， 5H)，7.23-7.13(m，4H)，7.05-7.00(m，2H)，6.87-6.81(m，2H)，5.04(s，2H)， 4.26-4.15(m，2H)，3.98-3.93(q，1H)，1.30(d，3H)。
实施例474.7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮 的制备
将碳酸钾(116毫克，0.84毫摩尔)其后碘甲烷(79毫克，0.56毫摩尔) 加至在室温下的按照实施例1所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.28毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫 升)溶液中。再将反应于60℃下加热过夜。而后将反应以乙酸乙酯(20毫升) 稀释，以饱和氯化钠水溶液(20毫升×3)洗涤。再将有机层干燥(硫酸镁)， 过滤及在减压下浓缩，即得黄色油状的标题化合物，7，8-双(4-氯苯基)-2-甲 基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(104毫克，100％)。
HPLC保留时间：3.67分钟；MS[M+H]+：实测值371。
实施例475.6-苄基-7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮的制备
将苄基溴化镁(0.34毫升，0.675毫摩尔，2.0M的四氢呋喃液)加至于-20 ℃下的按照实施例471所述的方法制备的7，8-双(4-氯苯基)-2-甲基-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.135毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液中。 再将反应于-20℃下搅拌30分钟。其后将甲醇(5毫升)加入以将反应中止。 继而将反应加温至室温并将反应混合物在减压下浓缩。再将残留物通过使 用自动化系统进行硅胶柱层析并梯度洗脱(0％-80％乙酸乙酯20分钟，并保 持于80％20分钟)而进行纯化，即得灰棕色固状的标题化合物，6-苄基-7，8- 双(4-氯苯基)-2-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮(29毫克， 46％)。
HPLC保留时间：4.10分钟；MS[M+H]+：实测值463。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30-6.90(m，13H)，4.22(t，1H)，3.36(s， 3H)，2.90-2.75(m，2H)。
实施例476-487
下列实施例是根据上述的方法及步骤制得。
下列的A组化合物，其中R1多变化，R2为4-氯苯基，R3为2-(三氟甲 基)吡啶-5-基甲基，R6为氢，R7不存在，且n为双键，可由本领域的普通技 术人员通过上述的方法制得。A组化合物意欲更进一步说明本发明的范围 但非限定的。
组A：
如上所述，组A由其中R2固定为4-氯苯基的相互之间只有R1不同的 化合物组成。组A可被认为是实施例化合物的一维库。如果改变R1和R2 二者，将产生实施例化合物的二维库。组B为二维库，由在组A中表示的 R1变量以及如下所列的R2变量组的所有排列组成。在组B中，R3为2-(三 氟甲基)吡啶-5-基甲基，R6为氢，R7不存在，并且n为双键。组B的化合物 可由本领域的普通技术人员根据上述描述的方法制备得到。组B的化合物 进一步举例说明了本发明的范围，并不以任何方式限制本发明。
组B的R2变量：
此外，如上所述，B组为二维的化合物库，其是由A组所代表的R1变 化及以上所列的R2变化组的所有排列组合所组成且R3固定为2-(三氟甲基) 吡啶-5-基甲基。当R1及R2及R3均有变化时则可产生三维的实施例化合物 库。C组为三维的化合物库，其是由A组所代表的所有R1变化，上列供B 组用的所有R2变化，及以下所列的R3变化的所有排列组合所组成。C组中， R6为氢，R7不存在，且n为双键。C组化合物可由本领域的普通技术人员 通过上述的方法制得。C组化合物更进一步说明本发明的范围但非限定的。
组C的R3变量：
C组定义的更进一步说明中，下列者为C组的三种代表性结构，同时 解释这些结构如何落在本发明范围内。这些代表性结构是说明性的但非限 定的。
当R1选自A组第一个列出的成员，R2选自B组中第一个列出的R2变 化，且R3选自C组中第一个列出的R3变化时，可产生下列的结构：
当R1选自A组中最后一个列出的成员，R2选自B组中最后一个列出 的R2变化，且R3选自C组中最后一个列出的R3变化时，可产生下列的结 构：
当R1选自A组中随机择出的成员，R2选自B组中随机择出的R2变化， 且R3选自C组中随机择出的R3变化时，可产生下列的结构：
可由本领域的普通技术人员通过上述的方法制备的其它非限制性实施 例化合物如下：
生物学评估
大麻素受体结合分析法
放射配体结合利用由过表达重组人类CB-1的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞 (CHO-CB-1细胞)所制备的膜进行。结合研究的总分析体积为100微升。5 微克膜使用结合缓冲液(25mM HEPES，150mM氯化钠，2.5mM氯化钙， 1mM氯化镁，0.25％牛血清白蛋白)稀释成95微升的终体积。将稀释的膜 与化合物或二甲亚砜溶媒预孵育。通过将加入2nM最终3H-CP-55，940(120 居里/毫摩尔)开始结合反应，并于室温下持续进行2.5小时。而后通过使用 Packard细胞采收器将反应转移至GF/B96孔板(以0.3％聚乙撑亚胺预浸渍) 上令结合反应终止。将滤器以0.25×磷酸盐缓冲液清洗，向每孔加入30微 升MicroScint，再通过在Packard TopCount闪烁计数器上进行闪烁计数以定 量出结合的放射标记。CB-2放射配体结合分析法则以相同的方法进行，除 了使用源自CHO-CB-2细胞的膜以外。
若要被视为CB-1拮抗剂，则此化合物的CB-1受体结合亲合力Ki必需 小于13000nM。如同上述分析法所测定，工作实施例1-63的CB-1受体结 合力Ki值在0.01nM至10000nM的范围内。
大麻素受体功能活性分析法
使用cAMP累积分析利用CHO-CB-1细胞测定测试化合物的功能性 CB-1反激动剂活性。将CHO-CB-1细胞在96孔板中生长至融合。在功能 性分析当天，将生长培养基吸出，再加入100分析缓冲液(磷酸盐缓冲液以 及25mM HEPES/0.1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤/0.1％牛血清白蛋白)。而后 将化合物加至分析缓冲液中，由100％二甲亚砜进行1∶100稀释，再令其 预保温10分钟，其后加入5μM毛喉素(forsklin)。继而令混合物在室温下 持续进行15分钟，通过加入0.1N盐酸令反应终止。而后使用Amersham cAMP SPA试剂盒定量总细胞内cAMP浓度。
用途及医药组合
用途
本发明化合物为大麻素受体调节剂，包括作为大麻素受体的(例如)选择 性激动剂、部分激动剂、反激动剂(inverse agonist)，拮抗剂或部分拮抗剂的 化合物。因此，本发明化合物可用于治疗或预防与G-蛋白偶联大麻素受体 活性有关的疾病及病症。本发明化合物优选具有作为CB-1受体的拮抗剂或 反激动剂的活性，且可用于治疗与CB-1受体活性有关的疾病或病症。
因此，本发明化合物可给药哺乳动物，优选人类，以用于治疗各式病症 及病症，包括但不限定于代谢及饮食病症以及与代谢病症有关的病症(例如 肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊性卵巢疾病、心血管疾病、骨 关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血 症、胆石症及睡眠病症、高血脂症、神经性贪食症及强迫性饮食病症)或精 神病学病症，例如物质滥用、抑郁症、焦虑症、狂躁症及精神分裂症。这 些化合物还可用于改善认知功能(例如治疗痴呆症，包括阿尔茨海默氏症、 短期记忆丧失及注意力缺乏病症)；神经变性病(例如帕金森氏症、大脑卒 中及颅脑创伤)及低血压(例如出血性及内毒素-诱导性低血压)。这些化合也 可用于治疗与肺功能不良及呼吸机(ventilator)依赖性有关的分解代谢；治疗 心功能不良(例如与瓣膜疾病、心肌梗塞、心脏肥厚或充血性心力衰竭有关)； 及改善整体肺功能；移植排斥；类风湿性关节炎；多发性硬化；炎性肠病； 狼疮；移植物抗宿主疾病；T-细胞介导的超敏反应；牛皮癣；哮喘；桥本氏 甲状腺炎；吉-巴(Guillain-Barre)综合征；癌症；接触性皮炎；过敏性鼻炎； 及缺血性或再灌注损伤。
可用于治疗食欲(appetitive)或激发性(motivational disorder)病症的化合 物可调节消耗糖、碳水化合物、酒精或药物的欲望，并且更通常地调节对 具有欢快价值的成分的消耗。在本说明及申请专利范围中，食欲病症指： 与物质有关的疾病，特别是物质滥用及/或对物质的依赖性，饮食行为的病 症，特别是有导致体重过重倾向的病症(不管其起因)，例如，神经性贪食症， 对糖类的渴望。因此本发明更进一步关于使用CB-1受体拮抗剂或反激动剂 以用于治疗贪食症及肥胖症，包括与II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病) 有关的肥胖，或更常为任何导致病人体重过重的任何疾病中的用途。本文 中所述的肥胖症定义为身体质量指数(公斤/平方米)至少为26。其可能因任 何原因所引起，无论是遗传或环境因素，包括饮食过度及贪食症，多囊性 卵巢疾病，颅咽管瘤，普瑞德-威利(Prader-Willi)综合征，弗勒利希(Frohlich′s) 综合征，II型糖尿病，生长激素缺乏，透那氏(Turner′s)综合征及以代谢活性 降低或能量耗损降低为特征的其它病理学状态。本文所述的用途中所用的 术语“治疗”包括疾病或病症的预防，部分缓解或治愈。此外，肥胖症的 治疗预期能预防肥胖症的医学协变症状，例如动脉硬化，II型糖尿病，多囊 性卵巢疾病，心血管疾病，骨关节炎，皮肤病，高血压，胰岛素抗性，高 胆固醇血症，高三酸甘油脂血症，胆石症及睡眠病症等的进展。
本发明化合物也可用于治疗物质滥用病症，包括物质依赖性或无生理学 依赖性的滥用。滥用的物质包括酒精，苯丙胺(或苯丙胺样的物质)，咖啡因， 大麻，可卡因，致幻药，吸入剂，尼古丁，阿片类，苯环利定(或苯环利定 样化合物)，镇静安眠剂或苯并二氮平，及其它(或未知)物质及上述物质的 组合。术语“物质滥用病症”也包括药物或酒精戒断综合征及物质-诱导性 焦虑或在戒断期间的情绪病症。
本发明化合物可用于治疗记忆受损及认知病症。记忆受损的病症以学习 新信息的能力受损及/或没有能力回想起先前所学习的信息来表现。记忆受 损为痴呆症的主要症状且也可为与例如阿尔茨海默氏症，精神分裂症，帕 金森氏症，亨廷顿氏症，皮克氏(Pick′s)症，克-雅症，HIV，心血管疾病， 及头部创伤以及年龄相关性认知衰退等疾病相关的症状。痴呆症包括记忆 丧失及有别于记忆的其它方面的智力受损。大麻素受体调节剂也可用于治 疗与注意力缺乏有关的认知受损，例如注意力缺乏病症。
本发明化合物也可用于治疗与脑多巴胺能系统的功能不良有关的疾病， 例如帕金森氏症及物质滥用病症。帕金森氏症为以运动徐缓及震颤为特征 的神经变性运动病症。
作为大麻素受体的调节剂方面，本发明化合物另可用于治疗及预防呼吸 疾病及病症。大麻素受体调节剂有用的呼吸疾病包括，但不限定于，慢性 肺阻塞病症，肺气肿，哮喘，及支气管炎。此外，大麻素受体调节剂可阻 断肺上皮细胞因例如过敏剂，炎性细胞因子或抽烟等所产生的活化作用， 因而可限制黏蛋白，细胞因子及化学因子的释放，或选择性抑制肺上皮细 胞的活化作用。
而且，本发明化合物中所用的化合物可刺激细胞中，尤其是白细胞，肺 上皮细胞，或此二者的抑制路径，因而可用于治疗这些疾病。本文中的“白 细胞活化作用”定义为任何或所有细胞的增殖，细胞因子的产生，黏合蛋 白的表达及炎症介质的产生。本文中的“上皮细胞活化作用”定义为任何 或所有黏蛋白，细胞因子，化学因子的产生，以及黏合蛋白的表达。
本发明化合物用于治疗白细胞激活-相关性病症上的用途则以治疗(但 不限定于)下列范围的病症加以例证，例如：移植(例如器官移植，急性移植， 异体移植，异种移植物或同种移植物(例如用于烧伤治疗中))排斥；预防在 器官移植，心肌梗塞，中风或其它原因期间所招致的缺血性或再灌注损伤； 移植耐受性诱导作用；关节炎(例如类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎或骨 关节炎)；多发性硬化；呼吸及肺病包括但不限定于慢性阻塞性肺病(COPD)， 肺气肿，支气管炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎性肠病，包括溃疡性 结肠炎及克隆氏病；狼疮(全身性红斑狼疮)；移植物抗宿主疾病；T-细胞介 导的过敏病，包括接触性过敏，延迟型过敏，及谷蛋白-敏感性肠病(腹腔病)； 牛皮癣；接触性皮炎(包括因常春藤毒素所引起的)；桥本氏甲状腺炎；舍格 伦氏(Sjogren′s)综合征；自身免疫型甲状腺功能亢进，例如格雷夫斯氏 (Grave′s)病；艾迪生氏(Addison′s)病(肾上腺的自身免疫疾病)；自身免疫型多 腺病(也已知为自身免疫型多腺综合征)；自身免疫型秃发；恶性贫血；白斑 病；自身免疫型垂体功能减退症；吉-巴(Guillain-Barre)综合征；其它自身免 疫疾病；肾小球肾炎；血清病；荨麻疹(uticaria)；过敏疾病例如呼吸过敏(哮 喘，枯草热，过敏性鼻炎)或皮肤过敏；硬皮病(scleracierma)；蕈样霉菌病； 急性炎性及呼吸反应(例如急性呼吸窘迫综合征及缺血/再灌注损伤)；皮肌 炎；斑形秃发；慢性光化性皮炎；湿疹；贝赫切特(Behcet′s)病；掌跖脓疱 病(Pustulosis palmoplanteris)；坏疽性脓皮病；塞泽里(Sezary′s)综合征；特应 性皮炎；全身性硬化；及硬斑病。本文中所用的术语“白细胞活化作用-相 关的”或“白细胞活化作用-介导的”疾病包括上文所提及的每一种疾病或 病症。在具体的实施方案中，本发明化合物可用于治疗上述的例示病症而 不管其病原学。本发明化合物对单核细胞，巨噬细胞，T-细胞等的结合活性 可可用于治疗上述的任何病症。
大麻素受体在单核细胞及巨噬细胞的Fc γ受体反应的调节中扮演重 要角色。本发明化合物可抑制TNF α在人类单核细胞/巨噬细胞中的Fc γ 依赖性产生。抑制Fc γ受体依赖性单核细胞及巨噬细胞反应的能力将使本 化合物得到另外的消炎活性。此活性特别有效以(例如)治疗炎性疾病例如关 节炎或炎性肠病。尤其，本化合物可用于治疗自身免疫型肾小球肾炎及因 为免疫复合物于肾中的沉积(其诱发Fc γ受体反应而导致肾脏受损)而诱生 的其它肾小球肾炎病症。
大麻素受体在肺上皮细胞上表达。这些细胞负责黏蛋白及炎性细胞因子 /化学因子在肺中的分泌，因而错综复杂涉及呼吸疾病的产生及进展。大麻 素受体调节剂则可调节黏蛋白及细胞因子的自然性及刺激性产生。故这些 化合物可用于治疗呼吸病及肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸窘 迫综合征(ARDS)，及支气管炎。
此外，大麻素受体在肠上皮细胞上表达且因而调节细胞因子及黏蛋白的 产生且在临床上可用于治疗与肠相关的炎性疾病。大麻素受体也在淋巴球 这种白细胞亚组上表达。故大麻素受体调节剂可抑制B及T-细胞活化作用， 增殖作用及分化作用。因此，这些化合物可用于治疗涉及抗体或细胞介导 的反应的自身免疫疾病例如多发性硬化及狼疮。
此外，大麻素受体可调节肥大细胞及嗜碱性白细胞的Fc(ε)受体及化学 因子诱导性脱粒作用。这些在哮喘，过敏性鼻炎，及其它过敏疾病中扮演 重要角色。Fc(ε)受体受IgE-抗原复合物所刺激。本发明化合物则可抑制 Fc(ε)诱导性脱粒反应，包括嗜碱性白细胞细胞，RBL。抑制Fc(ε)受体依赖 性肥大细胞及嗜碱性白细胞反应的能力使本化合物提供另加的消炎及抗-过 敏活性。尤其，本化合物可用于治疗哮喘，过敏性鼻炎，及其它过敏性疾 病条件。
医药组合(combination)
本发明包括在其范围内的药物组合物，其包含作为有效成分的治疗有效 量的式I化合物，式I化合物单独使用或与制药学载体或稀释剂结合。任选 地，本发明化合物可单独使用或与其它可用于治疗上述病症的适当治疗药 组合，包括：抗肥胖剂；抗糖尿病剂，食欲抑制剂；降胆固醇-脂肪剂，高 密度脂蛋白增高剂，认知能力增强剂，用于治疗神经变性的制剂，用于治 疗呼吸病症的制剂，用于治疗肠病的制剂，消炎剂；抗焦虑剂；抗抑郁剂； 抗高血压剂；强心苷；及抗肿瘤剂。
这些其它治疗药可在给药本发明大麻素受体调节剂之前、同时或之后给 药。
供与本发明化合物组合使用的适当抗肥胖剂包括黑皮素受体(MC4R)激 动剂，黑色素-浓缩激素受体(MCHR)拮抗剂，生长激素促分泌素受体(GHSR) 拮抗剂，甘丙肽(galanin)受体调节剂，食欲肽(orexin)拮抗剂，CCK激动剂， GLP-1激动剂，及其它前-原高血糖素-衍生的肽；NPY1或NPY5拮抗剂， NPY2及NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3(H3) 调节剂，aP2抑制剂，PPAR γ调节剂，PPAR δ调节剂，乙酰基CoA羧化 酶(ACC)抑制剂，11-β-HSD-1抑制剂，阿比亭(adinopectin)受体调节剂；β 3肾上腺素能受体激动剂，例如AJ9677(Takeda/Dainippon)，L750355(Merck)， 或CP331648(Pfizer)或公开于美国专利第5,541,204、5,770,615、5,491,134、 5,776,983及488,064号中的其它已知β3激动剂，甲状腺受体β调节剂，例 如公开于WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)及 GB98/284425(KaroBio)中的甲状腺受体配体，脂肪酶抑制剂，例如奥利司他 (orlistst)或ATL-962(Alizyme)，5-羟色胺受体激动剂，(例如 BVT-933(Biovitrum))，单胺重摄取抑制剂或释放剂，例如芬氟拉明，右芬氟 拉明，氟伏沙明(fiuvoxamine)，氟西汀(fluoxetine)，帕罗西汀(paroxetine)， 舍取林(sertraline)，对氯芬特明，氯福雷司(cloforex)，氯特胺(clotermine)， 匹西雷斯(picilorex)，西布曲明(sibutramine)，右旋安非他命，芬特明，苯丙 醇胺或马吲哚(mazindol)，减食欲剂例如托吡酯(topiramate(Johnson & Johnson))或CNTF(睫状神经营养因子)/Axokine(Axokine)(Regeneron)， BDNF(脑-衍生性神经营养因子)，瘦蛋白或瘦蛋白受体调节剂，或大麻素-1 受体拮抗剂例如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)。
供与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂的实例包括：胰岛素促分泌素 或胰岛素致敏剂，其可包括双胍、磺酰脲、糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑 制剂、PPAR γ激动剂例如噻唑烷二酮、PPAR α激动剂(例如贝特酸衍生 物)、PPAR δ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制 剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂及/ 或氯茴苯酸类(meglitindes)，以及胰岛素，及/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)， GLP-1激动剂，及/或PTP-1B抑制剂(蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。
抗糖尿病剂可为口服的抗高向糖剂优选为双胍例如二甲双胍，苯乙双胍 或其盐类，优选为二甲双胍盐酸盐。当抗糖尿病剂为双胍时，所用的本发 明化合物与双胍的重量比在约0.001∶1至约10∶1，优选约0.01∶1至约5∶ 1的范围内。
抗糖尿病剂优选也可为磺酰脲例如格列本脲，格列美脲锭(glimepiride， 公开于美国专利第4,37,785号中)，格列吡嗪，格列齐特或氯磺丙脲，其它 已知磺酰脲或作用在β-细胞的ATP-依赖性通道上的其它抗高血糖剂，以格 列本脲及格列吡嗪较理想，其可以相同或以分开的口服剂型给药。口服抗 糖尿病剂也可为葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖(acarbose，公开于美国专利 第4,904,769号中)或米格利妥(miglitol，公开于美国专利第4,639,436号中)， 其可以相同或以分开的口服剂型给药。
本发明化合物可与PPAR γ激动剂例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病剂或其 它胰岛素致敏剂(其于非胰岛素依赖性糖尿病病人体内具有胰岛素敏感效 应)例如罗格列酮(rosiglitazone，SKB)，吡格列酮(pioglitazone，Takeda)， Mitsubishi的MCC-555(公开于美国专利第5,594,016号中)，Glaxo-Welcome 的GL-262570，恩格列酮(englitazone，CP-68722，Pfizer)或达格列酮 (darglitazone，CP-86325，Pfizer)，伊格列酮(isaglitazone，MIT/J&J)， JTT-501(JPNT/P&U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyo/WL)，NN-2344 (Dr.Reddy/NN)，或YM-440(Yamanouchi)组合使用，优选为罗格列酮 (rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone)。
本发明化合物可与PPARα/γ双重激动剂例如MK-767/KRP-297 (Merck/Kyorin；如K.Yajima等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284： E966-E971(2003)中所述)，AZ-242(tesaglitazar；Astra/Zeneca；如B.Ljung 等，J.Lipid Res.，43，1855-1863(2002)中所述)；muraglitazar(muraglitazar)；或 于美国专利6,414,002中所述的化合物等组合使用。
本发明化合物可与抗高脂血剂，或用于治疗动脉硬化的制剂组合使用。 降血脂剂的实例HMG CoA还原酶抑制剂，其包括，但不限定于，美国专利 第3,983,140号中所公开的美伐他汀(mevastatin)及相关化合物，美国专利第 4,231,938号中所公开的洛伐他汀(lovastatin，mevinolin)及相关化合物，美国 专利第4,346,227号中所公开的普伐他汀(pravastatin)及相关化合物，美国专 利第4,448,784及4,450,171号中所公开的辛伐他汀(simvastatin)及相关化合 物。其它可于本文中使用的HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不限定于，美 国专利第5,354,772号中所公开的氟伐他汀(fluvastatin)，美国专利第 5,006,530及5,177,080号中所公开的西立伐他汀(cerivastatin)，美国专利第 4,681,893，5,273,995，5,385,929及5,686,104号中所公开的阿托伐他汀 (atorvastatin)，美国专利第5,011,930号中所公开的匹伐他汀(pitavastatin (Nissan/Sankyo的尼伐他汀(尼伐他汀)(NK-104)或伊伐他汀(itavastatin))，美 国专利第5,260,440号中所公开的Shinogi-Astra/Zeneca罗苏伐他汀 (rosuvastatin)(visastatin(visastatin)(ZD-4522))，及美国专利第5,753,675号中 所公开的相关他汀化合物，美国专利第4,613,610号中所公开的甲瓦龙酸内 酯衍生物的吡唑类似物，PCT专利申请案WO 86/03488中所公开的甲瓦龙 酸内酯衍生物的茚类似物，美国专利第4,647,576号中所公开的6-[2-(被取 代的-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物，Searle的SC-45355(3-被取代的 戊二酸衍生物)二氯乙酸盐，PCT专利申请案WO 86/07054中所公开的甲瓦 龙酸内酯的咪唑类似物，法国专利第2,59,393所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷 膦酸衍生物，欧州专利申请案第0221025号所公开的2，3-二取代吡咯，呋喃 及噻吩衍生物，美国专利第4,686,237号中所公开的甲瓦龙酸内酯的萘基类 似物，例如美国专利第4,499,289号中所公开的八氢萘，欧州专利申请案第 0,142,146A2所公开的米洛林(mevinolin(洛伐他汀(lovaststin)))的酮基类似 物，及美国专利第5,506,219及5,691,322号中所公开的喹啉及吡啶衍生物。 此外，供本文所用的可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物公开于GB 2205837中。
适于供本文使用的角鲨烯合酶抑制剂包括，但不限定于，美国专利第 5,712,396号中所公开α-膦酰基磺酸酯，Biller等，J.Med.Chem.，31， 1869-1871(1998)中所公开的，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸盐以及其 它已知的角鲨烯合酶抑制剂，例如于美国专利第4,871,721及4,924,024及 于Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，及Poulter，C.D.，Current Pharmaceuticsl Design，2，1-40(1996)中所公开的。
此外，供本文用的其它角鲨烯合酶抑制剂包括P.Ortiz de Montellano等， J.Med.Chem.，20，243-249(1977)所公开的类萜焦磷酸酯，Corey and Volate，J. Am.Chem.Soc.，98，1291-1293(1976)所公开的前角鲨烯焦磷酸酯类 (PSQ-PP)，McClard，R.W.等，J.Am.Chem.Soc.，109，5544(1987)所述的氧膦基 膦酸酯及Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary中所述的 环丙烷类。
供本文用的其它降血脂剂包括，但不限定于，贝特酸衍生物，例如非诺 贝特(fenofibrate)，吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝丁酯(clofibrate)，苯扎贝特 (bezafibrate)，环丙贝特(ciprofibrate)，克利贝特(clinofibrate)等，美国专利第 3,674,836号中所公开的普罗布考(probucol)及相关化合物，以普罗布考及吉 非贝齐为优选，胆汁酸螫合剂例如考来烯胺(cholestyramine)，考来替泊 (cholestipol)及DEAE-葡聚糖凝胶(降胆葡胺，POLICEXIDE)及考来胶 (cholestagel(Sankyo/Geltex))，以及保酯妥(lipostabil，Rhone-Poulenc))，Eisai E-5050(N-被取代的乙醇胺衍生物)，伊马昔尔(imanixil，HOE-402)，里卜斯 他丁(tetrahydrolipstatin，THL)，伊斯马烷基磷酸胆碱 (istigmastanylphosphorylcholine，SPC，Roche))，氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)， Ajinomoto AJ-814(甘菊蓝衍生物)，亚油甲苄胺(亚油甲苄胺(Sumitomo))， Sandoz 58-035，American Cyanamid CL-277,082及CL-283,546(二取代的脲 衍生物)，烟酸(niacin)，烟酸(acipimox)，阿西莫司(acifran)，新霉素，对-氨 基水杨酸，阿司匹林，美国专利第4,759,923号所公开的聚(二烯丙基甲基氨 基)衍生物，四级胺聚(二烯丙基二甲基氨基氯化铵及例如美国专利第 4,027,009号所公开的紫罗烯类，及其它已知的降血清胆固醇剂。
其它降血脂剂可为ACAT抑制剂(其也具有抗动脉粥状硬化活性)例如公 开于Drugs of the Future，24，9-15(1999)，(Avasimibe)；“The ACAT inhibitor， Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel)，137(1)，77-85(1998)； “The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovase. Drug Rev.，16(1)，16-30(1998)；“RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACTA inhibitor”，Smith，C.，等，Bioorg.Med. Chem.Lett，6(1)，47-50(1996)；“ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”， Krause等，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.， Inflammation：Mediators Pathways，173-98(1995)，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Sliskovic 等，Curr.Med.Chem.，1(3)，204-25(1994)；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]-ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)， 359-62(1995)中的或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394， CS-505，F-12511，HL-004，K-10085及YIC-C8-434。
降血脂剂可为LDL(低密度脂蛋白)受体活性的上调剂例如 MD-700(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及LY295427(Eli Lilly)。降血脂剂可为 胆固醇吸收抑制剂优选为Schering-Plough的SCH48461(伊泽替米贝 (ezetimibe))以及公开于Atherosclerosis 115，45-63(1995)及J.Med.Chem.41， 973(1998)中的。
其它脂肪剂及脂质调节剂可为可为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例 如Pfizer的CP 529,414以及公开于WO/0038722及于EP 818448(Bayer)及EP 992496中的及Pharmacia的SC-744及SC-795，以及CETi-1及JTT-705。
降血脂剂可为回肠Na+/胆旦汁酸协同转运抑制剂例如公开于Drugs of the Future，24，425-430(1999)中的。可用于本发明医药组合中的ATP柠檬酸盐裂 解酶抑制剂可包括，例如，公开于美国专利第5,477,954中的。
其它脂肪剂也包括例如公开于WO 00/30665中的植物雌激素包括分离 的大豆蛋白，大豆蛋白浓缩物或大豆粉以及异黄酮例如金雀异黄苷，大豆 黄苷，大豆黄素(glycitein)或雌马酚(equol)，或公开于WO 2000/015201中的 植物甾醇，或phytostanol或生育三烯酚(tocotrienol)；β-内酰胺胆固醇吸收 抑制剂例如公开于EP 675714中的；HDL上调剂例如LXR激动剂，PPARα 激动剂及/或FXR激动剂；LDL分解代谢促进剂例如公开于EP 1022272中 的；钠-质子交换抑制剂例如公开于DE 19622222中的；LDL-受体诱导剂或 甾类糖苷例如公开于美国专利第5,698,527及GB 2304106中的；抗氧化剂 例如β-胡萝卜素，抗坏血酸，α-生育酚或如同WO 94/15592中所公开的视 黄醇以及维生素C及抗高半胱氨酸剂例如叶酸，叶酸酯(folate)，维生素B6， 维生素B12及维生素E；如同WO 97/35576中所公开的异烟肼；胆固醇吸 收抑制剂，HMG-CoA合酶抑制剂，或如同WO 97/48701中所公开的羊毛固 醇去甲基酶抑制剂；用于治疗血脂异常的PPAR-δ激动剂；或如同WO 2000/050574中所公开固醇调节元件结合蛋白-I(SREBP-1)，例如鞘脂，例如 神经酰胺，或中性鞘磷脂酶(N-SMase)或其片段。理想的降血脂剂为普伐他 汀(pravastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，阿托伐他汀 (atorvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)及罗苏伐他汀 (rosuvastatin)，以及烟酸及/或考来胶(cholestagel)。
本发明化合物可与抗高血压剂组合使用。供与本发明化合物组合使用的 适当抗高血压剂实例包括β肾上腺素能阻断剂，钙通道阻断剂(L-型及T-型； 例如地尔硫卓(diliazem)，维拉帕米(verapamil)，硝苯地平(nifedipine)，氨氯 地平(amlodipine)及美比法地(mybefradil))，利尿剂(例如氯噻嗪 (chlorothiazide)，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，氟甲噻嗪(flumethiazide)， 氢氟噻嗪噻嗪(hydroflumethiazide)，苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)，甲基氯 噻嗪(methylchlorothiazide)，三氯噻嗪(trichloromethiazide)，泊利噻嗪 (polythiazide)，苄噻嗪(benzthiazide)，依他尼酸tricrynafen(ethacrynic acid tricrynafen)，氯噻酮(chlorthalidone)，呋塞米(furosemide)，木索力明 (musolimine)(musolimine)，布美他尼(bumetanide)，氨苯蝶啶(triamtrenene)， 阿米洛利(amiloride)，螺内酯)，肾素抑制剂，ACE抑制剂(例如卡托普利 (captopril)，佐芬普利(zofenopril)，福辛普利(fosinopril)，依那普利(enalapril)， 西拉诺普利(ceranopril)(ceranopril)，西拉普利(cilazapril)(cilazopril)，地拉普 利(delapril)，喷托普利(pentopril)，喹钠普利(quinapril)，雷米普利(ramipril)， 赖诺普利(lisinopril))，AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)，厄贝沙坦(irbe sartan)，缬沙坦(valsartan))，ET受体拮抗剂(例如西他生坦 (sitaxsentan)(sitaxsentan)，阿滋生坦(atrsentan)(atrsentan)及公开于美国专利号 5,612,359及6,043,265中的化合物)，双重ET/AII拮抗剂(例如公开于WO 00/01389中的化合物)，中性内肽酶(NEP)抑制剂，血管肽酶抑制剂(双重 NEP-ACE抑制剂)(奥马曲拉(omapatrilat)及吉马曲拉 (gemopatrilat)(gemopatrilat))，及硝酸盐(nitrate)。
大麻素受体调节剂可可用于治疗其它与肥胖症有关的疾病，包括睡眠病 症。因此，本发明中所述的化合物可与用于治疗睡眠病症的治疗药组合使 用。供与本发明化合物组合使用的用于治疗睡眠病症的适当疗法的实例包 括褪黑素类似物，褪黑素受体拮抗剂，ML1B激动剂，GABA受体调节剂； NMDA受体调节剂，组胺-3(H3)受体调节剂，多巴胺激动剂及食欲肽(orexin) 受体调节剂。
大麻素受体调节剂可减轻或改善物质滥用或成瘾病症。因此，大麻素受 体调节剂与用于治疗成瘾病症的制剂的医药组合可降低现今成瘾病症治疗 药的剂量需求或改善其效力。用于治疗物质滥用或成瘾病症的制剂的实例 包括：选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，美沙酮(methadone)，丁丙诺啡 (buprenorphine)，尼古丁及安非他酮(bupropion)。
大麻素受体调节剂可减轻焦虑或抑郁症；因此，本专利申请书中所述的 化合物可用于与抗焦虑剂或抗抑郁剂组合使用。供与本发明化合物组合使 用的抗焦虑剂的实例包括苯并二氮平(例如地西泮(diazepam)，劳拉西泮 (lorazepam)，奥沙西泮(oxazepam)，阿普唑仑(alprazolam)，氯氮 (chlordiazepoxide)，氯硝西泮(clonazepam)，氯氮酸盐(chlorazepate)，哈拉 西泮(halazepam)及普拉西泮(prazepam))。5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮 (buspirone)，弗辛克生(flesinoxan)，吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone))， 及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
供与本发明化合物组合使用的抗抑郁剂类的实例包括去甲肾上腺素重 摄取抑制剂(叔及仲胺三环素类)，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)(氟 西汀(fluoxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，帕罗西汀(paroxetine)及舍取林 (sertraline))，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)(异卡波肼(isocarboxazid)，苯乙肼 (phenelzine)，反苯环丙胺(tranylcypromine)，司来吉兰(selegiline))，单胺氧 化酶的可逆性抑制剂((RIMAs)(吗氯贝胺(moclobemide))，5-羟色胺及去甲肾 上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)(文拉法辛(venlafaxine))，促肾上腺皮质激素释 放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，及非典型抗抑郁剂(安非他 酮(bupropion)，锂，奈法唑酮(nifazodone)，曲唑酮(trazodone)及维洛沙秦 (viloxazine))。
供与本发明化合物组合使用的适当抗精神病剂的实例包括吩噻嗪(氯丙 嗪(chlorpromazine)，美索达嗪(mesoridazine)，硫利达嗪(thioridazine)，醋奋 乃静(acetophenazine)，氟奋乃静(fluphenazine)，奋乃静(perphrnazine)及三氟 拉嗪(trifluoperazine))，噻吨(thioxanthine)(氯普噻吨(chlorprothixene)，替沃噻 吨(thiothixene))，杂环型二苯氮平(氯氮平(clozapine)，奥氮平(olanzepine)及 阿立哌唑(aripaprazole))，丁酰苯(氟哌啶醇(haloperidol))，二苯基丁基哌啶(匹 莫齐特(pimozide))及吲哚酮(吗吲哚酮(molindolone))类的抗精神病剂。供与 本发明化合物组合使用的其它具有医疗价值的抗精神病剂包括洛沙平 (loxapine)，舒必利(sulpiride)及利培酮(risperidone)。
如同上文供狂躁症所述，本发明化合物与惯用抗精神病药的医药组合也 可提供增强的疗效以用于治疗精神分裂症。本文中的精神分裂症包括妄想 型，瓦解型，紧张型，未分类型及残余型精神分裂症，类精神分裂病症， 精神分裂情感症，妄想症，短期精神分裂症及未特定的精神分裂症。供与 本发明化合物组合使用的适当抗精神病药的实例包括上述的抗精神病剂， 以及多巴胺受体拮抗剂，毒蕈碱性受体激动剂，5HT2A受体拮抗剂及 5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或不全激动剂(例如奥氮平(olanzepine)，阿立哌唑 (aripaprazole)，利培酮(risperidone)，齐拉西酮(ziprasidone))。
本发明中所述的化合物可用于增强认知-增强剂例如乙酰胆碱酯酶抑制 剂(例如他克林(tacrine))，毒蕈碱性受体-1激动剂(例如米拉美林 (milameline))，烟碱性激动剂，谷氨酸受体(AMPA及NMDA)调节剂，及促 智药(例如吡拉西坦(piracetam)，左乙拉西坦(levetiracetam))等的效应。供与 本发明化合物组合使用的治疗阿尔茨海默氏症及认知病症的适当疗法的实 例包括多奈哌齐(donepezil)，他克林(tacrine)，里瓦格明(revastigraine)，5HT6， γ分泌酶抑制剂，β分泌酶抑制剂，SK通道阻断剂，Maxi-K阻断剂，及 KCNQs阻断剂。
本发明中所述的化合物可用于增强用于治疗帕金森氏症的制剂的效应。 用于治疗帕金森氏症的制剂的实例包括：含或不含COMT抑制剂的左旋多 巴，抗谷氨酸能药物(金刚烷胺(amantadine)，利鲁唑(riluzole))，α-2肾上腺 素能拮抗剂例如咪唑克生(idazoxan)，鸦片拮抗剂，例如纳曲酮(naltrexone)， 其它多巴胺激动剂或转运蛋白调节剂，例如罗匹尼罗(ropinirole)，或普拉克 索(pramipexole)或神经营养因子例如胶质细胞衍生的神经营养因子 (GDNF)。
本发明中所述的化合物可与适当的抗炎剂组合使用。供与本发明化合 物组合使用的适当抗炎剂包括泼尼松，地塞米松，环氧合酶抑制剂(也即 COX-1及/或COX-2抑制剂例如NSAID类，阿司匹林，吲哚美辛 (indomethacin)，布洛芬(ibuprofen)，吡罗昔康(piroxicam)，萘普生，西乐葆， 万络)，CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂，CD40配体拮抗剂，IMPDH抑制剂，例 如麦考酚酸酯(CellCept)，整合蛋白拮抗剂，α-4β-7整合蛋白拮抗剂，细 胞黏附抑制剂，干扰素γ拮抗剂，ICAM-1，肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(例 如英夫利昔单抗(infliximab)，OR1384，包括TNF-α抑制剂，例如替尼达普 (tenidap)，抗TNF抗体或可溶性TNF受体例如依那西普(etanercept(Enbre))， 雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣)及来福米特(eflunomide(Arava))，前 列腺素合成抑制剂，布地萘德(budesonide)，氯法齐明(clofazimine)， CNI-1493，CD4拮抗剂(例如普立昔单抗(priliximab)，p38分裂素-活化性蛋 白激酶抑制剂，蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂，IKK抑制剂，用于治疗肠激 综合征的疗法(例如Zelnorm，及Maxi-K开启剂(opener)例如美国专利 6,184,231 B1号中所公开者)。
可供与大麻素受体调节剂组合使用的此其它治疗药的实例包括下列者： 环孢素(例如环孢素A)，抗-IL-2受体(抗-Tac)，抗-CD45RB，抗-CD2，抗 -CD3(OKT-3)，抗-CD4，抗-CD80，抗-CD86，单克隆抗体OKT3，阻断CD40 与gp39间的交互作用的制剂，例如对CD40及/或gp39特异性抗体(也即 CD154)，由CD40及gp39中所建构的融合蛋白(CD40Ig及CD8gp39)，NF-κ B功能的抑制剂，例如核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)，金化合物， 抗增殖剂例如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司(tacrolimus))，普乐可复)，麦考酚 酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，细胞毒性药物例如硫唑嘌呤(azathiprine) 及环磷酰胺，抗细胞因子例如抗IL-4或IL-4受体融合蛋白及PDE4抑制剂 例如Ariflo，及公开于下列美国专利申请案中的PTK抑制剂，其整体并入 本文中以供参考：1998年6月15日申请的编号09/097,338；1998年6月 15日申请的编号09/094,797；1998年10月15日申请的编号09/173,413； 及1999年3月4日申请的编号09/262,525。也可参见下列文件及本文中所 引用的参考文献且均并入本文中以供参考。Hollenbaugh，D.，等，“Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39”，J.Immunol. Methods(Netherlands)，188(1)，pp.1-7(Dec.15，1995)；Hollenbaugh，D.，等， “The Human T Cell Antigen Gp39，A Member of the TNF Gene Family，Is a Ligand for the CD40 Receptor：Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity”，EMBO J(England)，11(12)，pp. 4313-4321(December 1992)；and Moreland，L.W.等，“Treatment of Rheumatoid Arthitis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor(P75)-Fc Fusion Protein，”New England J.of Medicine，337(3)，pp. 141-147(1997)。
上示的其它治疗药，当与本发明化合物组合使用时，则可(例如)以医师 桌上手册(PDR)所指定的量或另以本领域技术人员所决定的量使用。
本发明式(I)化合物可以最多1克，优选最多200毫克，尤其最多100 毫克的有效量以单一，二或四次的每日分剂量经口或经肠胃外，例如皮下 或静脉内，以及鼻内应用，直肠或舌下给药予各种不同的已知罹有这些疾 病的哺乳动物。
式(I)化合物可通过任合适当的方式给药以供本文所述的任何用途，例 如，经口，例如以片剂，胶囊，颗粒或粉末的形式经口给药；舌下给药； 口含给药；肠胃外，例如通过皮下，静脉内，肌内，或胸骨内注射或输注 技术(例如以无菌注射性水性或非-水性溶液或悬浮液形式)肠胃外给药；鼻 内，包括给药至鼻膜上，例如通过吸入喷雾法给药；局部，例如以乳油或 软膏的形式局部给药；或经直肠例如以栓剂的形式由经直肠给药；且剂量 单位配方含有无-毒性的药学上可接受的载剂或稀释剂。本化合物可，例如， 以适于供即释或延释的形式给药。即释或延释可通过使用含有本化合物的 药物组合物实现，或者如为延释，则可通过用装置例如皮下植入物或渗透 泵而达成。本化合物也可以微脂粒的形式给药。
供口服的例示组合物包括悬浮液，其可含有，例如，供协助松散的微晶 纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素，及 甜化剂或增香剂例如本领域中公知的那些；及即释型片剂，其可含有，例 如，微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁及/或乳糖及/或其它赋形剂， 结合剂，扩充剂，崩解剂，稀释剂及润滑剂例如本领域中公知的那些。式I 化合物也可通过舌下及/或口含给药方式经由口腔递送。模制片剂，压缩片 剂或冻干片剂为可用的例示形式。例示组合物包括以速溶性稀释剂例如甘 露糖醇，乳糖，蔗糖，及/或环糊精以调配本化合物的那些。这些配方中也 包括者可为高分子量赋形剂例如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。这些配方 中也可包括帮助黏膜黏附的赋形剂例如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤 维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠(SCMC)，马来酸酐共聚物(例如，Gantrez) 等；及控制释放的制剂例如聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)等。润滑 剂，助流剂，调味剂，着色剂及稳定剂也可加入以供易于产生及使用的目 的。
供鼻部气溶胶或吸入给药的例示组合物包括于盐水中的溶液，其可含 有，例如，苄醇或其它适当的防腐剂，吸收作用增强剂以增强生物可利用 性，及/或其它溶解或分散剂例如本领域中已知者。
供肠胃外给药用的例示组合物包括注射溶液或悬浮液，其可含有，例如， 适当的无毒性，肠胃外可接受性稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇，1，3-丁二醇， 水，林格氏溶液，等张氯化钠溶液，或其它适当的分散或湿化及悬浮剂， 包括合成单-或二酸甘油酯，及脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
供经直肠给药用的例示组合物包括栓剂，其可含有，例如，适当的无刺 激性赋形剂，例如椰子油，合成甘油酯或聚乙二醇，彼于常温下为固态但 于肠腔中液化及/或溶解而释放药物。
供局部给药用的例示组合物包括局部载体例如Plastibase(以聚乙烯凝胶 化的矿油)。
应该理解任何特定病人的特定剂量值及剂量频率当然可予变化且依各 种因素，包括所用特定化合物的活性，化合物的代谢稳定性及作用时间长 短，病人的种类，年龄，体重，一般健康条件，性别及饮食，给药的形式 及时间，排泄速率，药物组合，及特定病症的严重性而定。
应该理解虽然本发明已经由特定的具体实例在本文中详加说明，但这些 具体实例当然仅供说明本发明的一般原理，而不必限制的。只要不脱离本 发明的真正精髓及范围，本领域技术人员可容易已知任何既定物料，方法 步骤或化学式中的一些改良及变化，且所有的这些改良及变化均需视为在 下列申请专利范围的范围内。
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