[0002] 本申请要求2009年11月24日提交的系列号为61/264,038的美国临时申请的权益，该申请的内容在此以全文引用的方式并入。
技术领域
[0003] 本
发明涉及新型的胺衍
生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为鞘
氨醇-1-
磷酸酯受体的调节剂的药物的用途。本发明具体涉及这些化合物及其药物组合物治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体调节相关的病症的用途。
背景技术
[0004] 鞘氨醇-1磷酸酯以相对较高的浓度储存在人血小板中，后者缺少负责其分解代谢的酶，并且它在经生理刺激(如生长因子、细胞因子和受体激动剂及
抗原)激活时被释放到血流当中。它还可能在血小板凝聚及血栓形成中起到关键作用，并可恶化心
血管疾病。另一方面，高
密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的
代谢物对于动脉粥样化形成来说可能具有有益的影响。例如，最近有建议认为鞘氨醇-1-磷酸酯连同诸如神经鞘氨醇磷酸胆
碱和溶血硫脑苷脂的其它溶血脂质是HDL的有益临床效果的原因，方式是通过血管内皮细胞刺激有效抗动脉粥样硬化
信号分子一
氧化氮的产生。此外，像溶血磷脂酸一样，它是某些类型癌症的标记，并且有证据表明它在细胞分裂或增殖中的作用可能对癌症的发展有影响。这些是目前极大地吸引医学研究者兴趣的课题，并且鞘氨醇-1-磷酸酯代谢中的治疗干预可能性的研究正处于活跃状态。
[0005] Journal of Medicinal Chemistry 2010,53,4412-4421 和 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)5486-5489描述了作为5-HT2A受体拮抗剂的苯基吡唑衍生物。
[0006]
专利申请US2009312315描述了作为PAI-1
抑制剂的苯基取代的
羧酸衍生物。
发明内容
[0007] 我们现在已经发现了一组新型化合物，它们是有效和选择性的鞘氨醇-1-磷酸酯调节剂。因此，本文中所述的化合物适用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节相关的许许多多种病症。用在本文中的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
[0008] 本发明描述了具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体生物活性的式I化合物。因此根据本发明的化合物可用于医学，例如用于治疗患有可通过S1P调节而缓解的疾病和病状的人。
[0009] 一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体形式或几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐：
[0010]
[0011] 式I
[0012] 其中：
[0013] R1是N或C-R10；
[0014] R2是芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0015] R3是O、N-R11、CH-R12或S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C≡C-；
[0016] R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0017] R5是H、卤素、羟基、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基；
[0018] R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0019] R7是H或C1-6烷基；
[0020] R8是H或C1-6烷基；
[0021] R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-C3-6烷基、-S(O)2OH、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH15
或–OR ；
[0022] R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0023] R11是H或C1-3烷基；
[0024] R12是H、C1-3烷基、卤素、羟基、-OC1-3烷基或氨基；
[0025] R13是H或C1-3烷基；
[0026] R14是H或C1-3烷基；
[0027] R15是H或C1-3烷基；
[0028] L是CHR16、O、S、NR17或-C(O)-；
[0029] a是0、1、2、3、4或5；
[0030] b是0、1、2、3、4或5；
[0031] c是0或1；
[0032] d是0、1、2或3；
[0033] R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基或氨基，且
[0034] R17是H或C1-3烷基；
[0035] 附带条件是：
[0036] 当R3是O、N-R12或S且b是0或1时，L不是O、S或NR17；且
[0037] 当R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-S(O)2OH、-P(O)MeOH或-P(O)(H)OH时，d不是0；且
[0038] 当R9是-OR15时，d不是0或1。
[0039] 用在本文中的术语“烷基”是指具有直链或支链部分或其组合且含有1-6个
碳原子的饱和单价或二价
烃部分。烷基的一个亚甲(-CH2-)基可被氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基或被二价C3-6环烷基取代。烷基可经卤素、羟基、环烷基、氨基、非芳族杂环、羧酸、膦酸基、磺酸基、磷酸取代。
[0040] 用在本文中的术语“环烷基”是指衍生自饱和环烃的3至8个碳原子、优选3至5个碳原子的单价或二价基团。环烷基可以是单环或多环的。环烷基可以经1至3个C1-3烷基或者1或2个卤素取代。
[0041] 本发明情况中的环烷基是环戊烷。
[0042] 用在本文中的术语“环烯基”是指衍生自具有一个双键的饱和环烷基的3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的单价或二价基团。环烯基可以是单环或多环的。环烯基可以经1至3个C1-3烷基或者1或2个卤素取代。本发明情况中的环烯基是环戊烯。
[0043] 用在本文中的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘原子。
[0044] 用在本文中的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个双键的饱和烷基的具有2至6个碳原子的单价或二价烃基。C2-6烯基可以是E或Z构型的。烯基可以经1至2个C1-3烷基取代。
[0045] 用在本文中的术语“炔基”是指衍生自具有至少一个三键的饱和烷基的具有2至6个碳原子的单价或二价烃基。
[0046] 用在本文中的术语“杂环”是指3至10员环，其可以是芳族或非芳族、饱和或不饱和的，含有至少一个选自O或N或S的杂原子或它们中的至少两个的组合，所述杂原子中断碳环结构。杂环可以是饱和或不饱和的。杂环可以被C=O中断；S杂原子可以被氧化。杂环可以是单环或多环的。杂环部分可以经羟基、1至2个C1-3烷基或1至2个卤素取代。通常杂环基团是5或6员环。通常在本发明的情况中，杂环基团是吡啶、吡唑、吡唑烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、吡唑啉、噻唑啉、噁唑啉、噻吩、二氢噻吩、呋喃、二氢呋喃、吡咯、吡咯啉、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、吡唑啉、异噁唑、异噻唑、四唑、噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、咪唑、咪唑啉、吡咯烷
酮、吡咯-2(3H)-酮、咪唑烷-2-酮或1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
[0047] 用在本文中的术语“芳基”是指衍生自由含6至10个碳原子的环组成的芳族烃去除一个氢的有机部分，其可以经1至3个卤原子或经1至2个C1-3烷基取代。通常芳基是苯基。
[0048] 用在本文中的式“-CR13=CR14-”基团代表烯基。
[0049] 用在本文中的式“-C≡C-”基团代表炔基。
[0050] 用在本文中的术语“羟基”代表式“–OH”基团。
[0051] 用在本文中的术语“羰基”代表式“-C=O”基团。
[0052] 用在本文中的术语“羧基”代表式“-C(O)O-”基团。
[0053] 用在本文中的术语“磺酰基”代表式“-SO2”基团。
[0054] 用在本文中的术语“
硫酸酯”代表式“-O-S(O)2-O-”基团。
[0055] 用在本文中的术语“羧酸”代表式“-C(O)OH”基团。
[0056] 用在本文中的术语“亚砜”代表式“-S=O”基团。
[0057] 用在本文中的术语“膦酸”代表式“-P(O)(OH)2”基团。
[0058] 用在本文中的术语“磷酸”代表式“-(O)P(O)(OH)2”基团。
[0059] 用在本文中的术语“
硼酸”代表式“-B(OH)2”基团。
[0060] 用在本文中的术语“磺酸”代表式“-S(O)2OH”基团。
[0061] 用在本文中的式“H”代表氢原子。
[0062] 用在本文中的式“O”代表氧原子。
[0063] 用在本文中的式“N”代表氮原子。
[0064] 用在本文中的式“S”代表硫原子。
[0065] 通常R1是N或C-R10。
[0066] 通常R2是芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基。通常在本发明情况中，R22
是芳族杂环或环烯基。通常芳族杂环基团是5员环。优选的R 是吡唑、吡唑烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、吡唑啉、噻唑啉、噁唑啉、噻吩、二氢噻吩、呋喃、二氢呋喃、吡咯、吡咯啉、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、吡唑啉、异噁唑、异噻唑、四唑、噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、咪唑、咪唑啉、吡咯烷酮、吡咯-2(3H)-酮、咪唑烷-2-酮或1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
[0067] 通常R3是O、N-R11、CH-R12、S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C=C-。通常在本发明情况中，3
R 是O。
[0068] 通常R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基或芳基。通常在本发明情况中，R4是芳基或H。
[0069] 通常R5是H、卤素、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基。通常在本发明情况中，R5是H。
[0070] 通常R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基。通常在本发明情况中，R6是H。
[0071] 通常R7是H或C1-6烷基。通常在本发明情况中，R7是H。
[0072] 通常R8是H或C1-6烷基。通常在本发明情况中，R8是H。
[0073] 通常R9是OPO3H2、COOH、P(O)(OH)2、C3-6烷基、-S(O)2OH、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH15 9
或–OR 。通常在本发明情况中，R 是P(O)(OH)2。
[0074] 通常R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基。通常在本发明情况中，R10是H。
[0075] 通常R11是H或C1-3烷基。
[0076] 通常R12是H或C1-3烷基。
[0077] 通常R13是H或C1-3烷基。
[0078] 通常R14是H或C1-3烷基。
[0079] 通常R15是H或C1-3烷基。
[0080] 通常a是0、1、2、3、4或5。通常在本发明情况中，a是1、2、3、4或5。
[0081] 通常b是0、1、2、3、4或5。通常在本发明情况中，b是1、2、3或4。
[0082] 通常c是0或1。通常在本发明情况中，c是1。
[0083] 通常d是0、1、2或3。通常在本发明情况中，d是3。
[0084] 通常L是CHR17、O、S或NR17。通常在本发明情况中，L是CHR16。
[0085] 通常R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基、氨基。通常在本发明情况中，R16是H。
[0086] 通常R17是H或C1-3烷基。
[0087] 在本发明的一个实施方案中
[0088] R1是N或C-R10；
[0089] R2是芳族杂环或环烯基；
[0090] R3是O、N-R11、CH-R12或S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C≡C-；
[0091] R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0092] R5是H、卤素、羟基、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基；
[0093] R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0094] R7是H或C1-6烷基；
[0095] R8是H或C1-6烷基；
[0096] R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-C3-6烷基、-S(O)2OH、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH15
或–OR ；
[0097] R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0098] R11是H或C1-3烷基；
[0099] R12是H、C1-3烷基、卤素、羟基、-OC1-3烷基或氨基；
[0100] R13是H或C1-3烷基；
[0101] R14是H或C1-3烷基；
[0102] R15是H或C1-3烷基；
[0103] L是CHR16、O、S、NR17或-C(O)-；
[0104] a是0、1、2、3、4或5；
[0105] b是0、1、2、3、4或5；
[0106] c是0或1；
[0107] d是0、1、2或3；
[0108] R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基或氨基；且
[0109] R17是H或C1-3烷基；
[0110] 附带条件是
[0111] 当R3是O、N-R12或S且b是0或1时，L不是O、S或NR17；且
[0112] 当R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-S(O)2OH、-P(O)MeOH或-P(O)(H)OH时，d不是0；且
[0113] 当R9是-OR15时，d不是0或1。
[0114] 在本发明的另一实施方案中
[0115] R1是N或C-R10；
[0116] R2是5员芳族杂环或环烯基；
[0117] R3是O、N-R11、CH-R12或S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C≡C-；
[0118] R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0119] R5是H、卤素、羟基、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基；
[0120] R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0121] R7是H或C1-6烷基；
[0122] R8是H或C1-6烷基；
[0123] R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-C3-6烷基、-S(O)2OH、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH15
或–OR ；
[0124] R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0125] R11是H或C1-3烷基；
[0126] R12是H、C1-3烷基、卤素、羟基、-OC1-3烷基或氨基；
[0127] R13是H或C1-3烷基；
[0128] R14是H或C1-3烷基；
[0129] R15是H或C1-3烷基；
[0130] L是CHR16、O、S、NR17或-C(O)-；
[0131] a是0、1、2、3、4或5；
[0132] b是0、1、2、3、4或5；
[0133] c是0或1；
[0134] d是0、1、2或3；
[0135] R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基或氨基，且
[0136] R17是H或C1-3烷基；
[0137] 附带条件是：
[0138] 当R3是O、N-R12或S且b是0或1时，L不是O、S或NR17；且
[0139] 当R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-S(O)2OH、-P(O)MeOH或-P(O)(H)OH时，d不是0；且
[0140] 当R9是-OR15时，d不是0或1。
[0141] 在本发明的另一实施方案中
[0142] R1是N或C-R10；
[0143] R2是环戊烷、环戊烯、吡唑烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、吡唑啉、噻唑啉、噁唑啉、噻吩、二氢噻吩、呋喃、二氢呋喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、吡唑啉、异噁唑、异噻唑、四唑、噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、咪唑、咪唑啉、吡咯烷酮、吡咯-2(3H)-酮、咪唑烷-2-酮或1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
[0144] R3是O、N-R11、CH-R12或S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C≡C-；
[0145] R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0146] R5是H、卤素、羟基、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基；
[0147] R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0148] R7是H或C1-6烷基；
[0149] R8是H或C1-6烷基；
[0150] R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-C3-6烷基、-S(O)2OH、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH15
或–OR ；
[0151] R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0152] R11是H或C1-3烷基；
[0153] R12是H、C1-3烷基、卤素、羟基、-OC1-3烷基或氨基；
[0154] R13是H或C1-3烷基；
[0155] R14是H或C1-3烷基；
[0156] R15是H或C1-3烷基；
[0157] L是CHR16、O、S、NR17或-C(O)-；
[0158] a是0、1、2、3、4或5；
[0159] b是0、1、2、3、4或5；
[0160] c是0或1；
[0161] d是0、1、2或3；
[0162] R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基或氨基，且
[0163] R17是H或C1-3烷基；
[0164] 附带条件是：
[0165] 当R3是O、N-R12或S且b是0或1时，L不是O、S或NR17；且
[0166] 当R9是-OPO3H2、-COOH、-P(O)(OH)2、-S(O)2OH、-P(O)MeOH或-P(O)(H)OH时，d不是0；且
[0167] 当R9是-OR15时，d不是0或1。
[0168] 在本发明的另一实施方案中
[0169] R1是N或C-R10；
[0170] R2是5员芳族杂环或环烯基；
[0171] R3是O、N-R11、CH-R12或S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C≡C-；
[0172] R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0173] R5是H、卤素、羟基、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基；
[0174] R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0175] R7是H或C1-6烷基；
[0176] R8是H或C1-6烷基；
[0177] R9是-OPO3H2或–OR15；
[0178] R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0179] R11是H或C1-3烷基；
[0180] R12是H、C1-3烷基、卤素、羟基、-OC1-3烷基或氨基；
[0181] R13是H或C1-3烷基；
[0182] R14是H或C1-3烷基；
[0183] R15是H或C1-3烷基；
[0184] L是CHR16、O、S、NR17或-C(O)-；
[0185] a是0、1、2、3、4或5；
[0186] b是0、1、2、3、4或5；
[0187] c是0或1；
[0188] d是1、2或3；
[0189] R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基或氨基，且
[0190] R17是H或C1-3烷基；
[0191] 附带条件是：
[0192] 当R3是O、N-R12或S且b是0或1时，L不是O、S或NR17；且
[0193] 当R9是-OR15时，d不是1。
[0194] 在本发明的另一实施方案中
[0195] R1是N或C-R10；
[0196] R2是5员芳族杂环或环烯基；
[0197] R3是O、N-R11、CH-R12或S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C≡C-；
[0198] R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0199] R5是H、卤素、羟基、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基；
[0200] R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0201] R7是H或C1-6烷基；
[0202] R8是H或C1-6烷基；
[0203] R9是-P(O)(OH)2、-P(O)MeOH或-P(O)(H)OH；
[0204] R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0205] R11是H或C1-3烷基；
[0206] R12是H、C1-3烷基、卤素、羟基、-OC1-3烷基或氨基；
[0207] R13是H或C1-3烷基；
[0208] R14是H或C1-3烷基；
[0209] R15是H或C1-3烷基；
[0210] L是CHR16、O、S、NR17或-C(O)-；
[0211] a是0、1、2、3、4或5；
[0212] b是0、1、2、3、4或5；
[0213] c是0或1；
[0214] d是1、2或3；
[0215] R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基或氨基，且
[0216] R17是H或C1-3烷基；
[0217] 附带条件是：
[0218] 当R3是O、N-R12或S且b是0或1时，L不是O、S或NR17。
[0219] 在本发明的另一实施方案中
[0220] R1是N或C-R10；
[0221] R2是5员芳族杂环或环烯基；
[0222] R3是O、N-R11、CH-R12或S、-CR13=CR14-、-C(O)或-C≡C-；
[0223] R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；
[0224] R5是H、卤素、羟基、-OC1-3烷基、羟基或C1-3烷基；
[0225] R6是H、C1-3烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0226] R7是H或C1-6烷基；
[0227] R8是H或C1-6烷基；
[0228] R9是-COOH、-S(O)2OH；
[0229] R10是H、C1-6烷基、卤素、羟基或-OC1-3烷基；
[0230] R11是H或C1-3烷基；
[0231] R12是H、C1-3烷基、卤素、羟基、-OC1-3烷基或氨基；
[0232] R13是H或C1-3烷基；
[0233] R14是H或C1-3烷基；
[0234] R15是H或C1-3烷基；
[0235] L是CHR16、O、S、NR17或-C(O)-；
[0236] a是0、1、2、3、4或5；
[0237] b是0、1、2、3、4或5；
[0238] c是0或1；
[0239] d是1、2或3；
[0240] R16是H、C1-3烷基、–OC1-3烷基、卤素、羟基或氨基，且
[0241] R17是H或C1-3烷基；
[0242] 附带条件是：
[0243] 当R3是O、N-R12或S且b是0或1时，L不是O、S或NR17。
[0244] 在本发明的另一实施方案中
[0245] R1是N或C-R10；且
[0246] R2是芳族杂环、非芳族杂环或环烯基；且
[0247] R3是O；且
[0248] R4是芳基或H；且
[0249] R5是H；且
[0250] R6是H；且
[0251] R7是H；且
[0252] R8是H；且
[0253] R9是P(O)(OH)2；且
[0254] R10是H；且
[0255] a是1、2、4或5；且
[0256] b是1、2或4；且
[0257] c是1；且
[0258] d是3；且
[0259] L是CHR16；且
[0260] R16是H。
[0261] 在本发明的另一实施方案中
[0262] R1是N或C-R10；且
[0263] R2是芳族杂环、非芳族杂环或环烯基；且
[0264] R3是O；且
[0265] R4是芳基；且
[0266] R5是H；且
[0267] R6是H；且
[0268] R7是H；且
[0269] R8是H；且
[0270] R9是P(O)(OH)2；且
[0271] R10是H；且
[0272] a是1或2；且
[0273] b是1或2；且
[0274] c是1；且
[0275] d是3；且
[0276] L是CHR16；且
[0277] R16是H。
[0278] 在本发明的另一实施方案中
[0279] R1是N；且
[0280] R2是芳族杂环、非芳族杂环或环烯基；且
[0281] R3是O；且
[0282] R4是芳基；且
[0283] R5是H；且
[0284] R6是H；且
[0285] R7是H；且
[0286] R8是H；且
[0287] R9是P(O)(OH)2；且
[0288] a是1或2；且
[0289] b是1或2；且
[0290] c是1；且
[0291] d是3；且
[0292] L是CHR16；且
[0293] R16是H。
[0294] 在本发明的另一实施方案中
[0295] R1是C-R10；且
[0296] R2是芳族杂环、非芳族杂环或环烯基；且
[0297] R3是O；且
[0298] R4是H；且
[0299] R5是H；且
[0300] R6是H；且
[0301] R7是H；且
[0302] R8是H；且
[0303] R9是P(O)(OH)2；且
[0304] R10是H；且
[0305] a是2、3、4或5；且
[0306] b是2、3、4或5；且
[0307] c是1；且
[0308] d是3；且
[0309] L是CHR16；且
[0310] R16是H。
[0311] 本发明的化合物是：
[0312] [3-({3-(2-呋喃基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0313] [3-({3-(1,3-噁唑-2-基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0314] [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(1,3-噻唑-2-基)苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0315] [3-({3-(3-呋喃基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0316] [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(3-噻吩基)苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0317] [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0318] [3-({4-[3-(4-异丁基苯基)丙氧基]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0319] [3-({3-环戊-1-烯-1-基-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0320] {3-[({6-(3-呋喃基)-5-[(5-苯基戊基)氧]吡啶-2-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[0321] {3-[({5-[(5-苯基戊基)氧]-6-(2-噻吩基)吡啶-2-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[0322] (3-{[4-(壬氧基)-3-(2-噻吩基)苄基]氨基}丙基)膦酸；
[0323] (3-{[4-(癸氧基)-3-(2-噻吩基)苄基]氨基}丙基)膦酸；
[0324] 3-({3-(5-氟-2-噻吩基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸；
[0325] 2-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)乙基二氢磷酸酯；
[0326] 3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)丙烷-1-磺酸；
[0327] 甲基[3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)丙基]次膦酸；
[0328] 2-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)丙-1-醇；
[0329] 2-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)丙烷-1,3-二醇。
[0330] 一些式I化合物及一些它们的中间体在它们的结构中具有至少一个
手性中心。此手性中心可以R或S构型存在，所述R和S标记的使用与Pure Appli.Chem.(1976),45,11-13中所述的规则一致。
[0331] 术语“药学上可接受的盐”是指保持上述认定化合物的所需生物活性并表现出最少或没有不期望的毒理效应的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I化合物能够形成的有治疗活性的无毒碱或酸盐的形式。
[0332] 以作为碱的游离形式存在的式I化合物的
酸加成盐形式可以通过以下方式获得，即用适当的酸处理游离碱，所述适当的酸如：
无机酸，例如氢卤酸(如
盐酸、
氢溴酸)、硫酸、磷酸、
硝酸等；或
有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙
酮酸、
丙二酸、富
马酸、马来酸、
草酸、
酒石酸、
琥珀酸、苹果酸、
抗坏血酸、苯
甲酸、鞣酸、扑酸、
柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal & Camille G.Wermuth(Eds),Verlag Helvetica Chemica Acta-Z ürich,2002,329-345)。
[0333] 式I化合物及其盐可以是
溶剂化物形式的，这也包括在本发明的范围内。这种
溶剂化物包括例如
水合物、醇化物等。
[0334] 关于本发明，提到化合物或多种化合物旨在包括每种可能的异构体形式的该化合物及其混合物，除非具体所指的是特定的异构体形式。
[0335] 根据本发明的化合物可以不同的多态形式存在。虽然在上述式中并没有明确地指出，但这种形式也旨在包括于本发明的范围内。
[0336] 本发明的化合物适用于治疗或
预防有可能有涉及鞘氨醇-1-磷酸酯受体的成分的病状。
[0337] 在另一实施方案中提供了在药学上可接受的载体中包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
[0338] 在本发明进一步的实施方案中提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节相关的病症的方法。这种方法的实施方式可以是例如对有需要的受试者施用含有
治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。
[0339] 这些化合物适用于治疗包括人在内的
哺乳动物的一系列可通过S1P调节而缓解的病状和疾病：不限于治疗糖尿病性
视网膜病变、其它视网膜变性病状、干眼症、血管生成和创伤。
[0340] S1P调节剂有治疗效用的是眼部疾病，例如但不限于：湿性及干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、
青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、
高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、预防眼背部中
炎症引起的
纤维化、各种眼部炎症性疾病，包括葡萄膜炎、巩膜炎、
角膜炎和视网膜血管炎；或与全身血管障碍有关的疾病，例如但不限于：各种炎症性疾病，包括急性
肺损伤、其预防、败血症、
肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和通气引起的肺损伤；或
自身免疫性疾病和免疫抑制，例如但不限于：类
风湿关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无
力、
牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、
接触性过敏反应、特应性皮炎和器官移植；或过敏及其它炎症性疾病，例如但不限于：荨麻疹、支气管哮喘及其它
呼吸道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；或心肌保护，例如但不限于：缺血
再灌注损伤和动脉粥样硬化；或
伤口愈合，例如但不限于：整容
皮肤手术、眼科手术、GI手术、普通外科、
口腔受伤、各种机械、热及烧伤的伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化及皮肤老化和预防
辐射引起的损伤；或骨形成，例如但不限于：治疗骨质疏松症及包括髋关节和踝关节在内的各种骨折；或抗伤害性活动，例如但不限于：内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的
疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖及关节疼痛、肌
腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；或阿尔茨海默氏症中的中枢神经系统神经元活动、与年龄有关的神经元损伤；或在器官移植中，如肾、角膜、心脏或脂肪组织移植。
[0341] 在本发明的又一实施方案中提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节相关的病症的方法。这种方法的实施方式可以是例如对有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其任意组合或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和单独的同分异构体、对映异构体和非对映异构体。
[0342] 本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗以下疾病的药剂的用途：眼部疾病、湿性及干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、预防眼背部中炎症引起的纤维化、各种眼部炎症性疾病，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜血管炎；或与全身血管障碍有关的疾病、各种炎症性疾病，包括急性肺损伤、其预防、败血症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和通气引起的肺损伤；或自身免疫性疾病和免疫抑制、类风湿关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血/灌注损伤、接触性过敏反应、特应性皮炎和器官移植；或过敏及其它炎症性疾病、荨麻疹、支气管哮喘及其它呼吸道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；或心肌保护、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或整容皮肤手术、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔受伤、各种机械、热及烧伤的伤口愈合、伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化及皮肤老化和预防辐射引起的损伤；或骨形成、治疗骨质疏松症及包括髋关节和踝关节在内的各种骨折；或抗伤害性活动、内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖及关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；或阿尔茨海默氏症中的中枢神经系统神经元活动、与年龄有关的神经元损伤；或在器官移植中，如肾、角膜、心脏或脂肪组织移植。
[0343] 在任何给定病例中要施用的化合物的实际量将由医生考虑相关的情况予以确定，如考虑病状的严重程度、患者的年龄及体重、患者的一般身体状况、病因和施用途径。
[0344] 将以任何可接受的形式给患者口服施用所述化合物，如片剂、液体、胶囊、粉末等，或者其它途径可能是可取的或必要的，特别是如果患者出现恶心的情况。这种其它途径可以毫无例外地包括透皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入
支架、鞘内、玻璃体内、眼局部、眼背部、肌内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可设计配方以在治疗过程期间的给定时间段上延迟活性化合物的释放，或者在给定的时间仔细地控制释放的药量。
[0345] 在本发明的另一实施方案中因此提供了在药学上可接受的载体中包含至少一种本发明化合物的药物组合物。短语“药学上可接受的”表示载体、稀释剂或赋形剂必须与其它配方成分相容，并且不对其接受者有害。
[0346] 本发明的药物组合物的使用形式可以是固体、溶液、乳液、分散体、胶束、脂质体等，其中所得到的组合物含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物与适合肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合。本发明化合物可与通常无毒的药学上可接受的载体结合，用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、混悬液和任何其它适用的形式。可用的载体包括
葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、
淀粉糊、三
硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、硅胶、马铃薯淀粉、尿素、中等链长甘油三酯、右旋糖酐及适合用于生产制备的固体、半固体或液体形式的其它载体。此外可以使用辅剂、稳定剂、
增稠剂和
着色剂及香料。本发明化合物在药物组合物中的含量足以对
进程或病情产生所需的效果。
[0347] 含有本发明化合物的药物组合物可以是适合口服使用形式的，例如作为片剂、糖剂、锭剂、水性或油性混悬液、分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。可以根据药物组合物生产领域中已知的任何方法制备拟用于口服使用的组合物，并且这种组合物可含有一种或多种选自以下的
试剂：
甜味剂，如
蔗糖、乳糖或糖精；
调味剂，如薄荷、冬青或樱桃油；着色剂和
防腐剂，以便提供药学上雅致且可口的制剂。也可以按已知的方法生产含有本发明化合物与无毒药学上可接受的赋形剂混合的片剂。所用的赋形剂可以为，例如(1)惰性稀释剂，如碳酸
钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；(3)粘结剂，如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和(4)
润滑剂，如
硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知的技术对它们进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供较长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0348] 在一些情况下，口服使用的制剂形式可以是硬明胶胶囊，其中本发明化合物与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或
高岭土)混合。它们的形式也可以是软明胶胶囊，其中本发明化合物与水或油介质(例如
花生油、液体
石蜡或
橄榄油)混合。
[0349] 药物组合物的形式可以是无菌注射用混悬液。可以根据已知的方法使用合适的分散或润湿剂和助悬剂配制这种混悬液。无菌注射用制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。常规上使用无菌不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此目的可以使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、
脂肪酸(包括油酸)、天然
植物油(如芝麻油、
椰子油、花生油、
棉籽油等)或合成的脂肪媒介物(如油酸乙酯)等。根据需要可以掺入缓冲剂、防腐剂、抗
氧化剂等。
[0350] 本发明化合物的施用形式也可以为用于药物直肠施用的栓剂。可以通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂如可可油、合成的聚乙二醇甘油酯，它们在常温下为固体，但在直肠腔中
液化和/或溶解以释出药物。
[0351] 因为个别受试者可能呈现症状严重程度的广泛变化，且每种药物有其独特的治疗特点，所以对每一受试者的精确施用模式和用量有待医师酌处。
[0352] 本文所述的化合物和药物组合物适合作为包括人在内的哺乳动物的药剂，用于治疗疾病和或缓解对通过激动剂或鞘氨醇-1-磷酸酯受体的功能性拮抗剂治疗有反应的病状。因此，在本发明的进一步实施方案中提供了治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节相关的病症的方法。这种方法的实施方式例如可以是对有需要的受试者施用含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。用在本文中的术语“治疗有效量”表示会引起有需要的受试者的生物或医学反应的药物组合物量，所述反应是研究者、兽医、医师或其他临床医生所寻求的。在一些实施方案中，有需要的受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0353] 本发明还涉及式I化合物的制备方法。可以按类似于合成
有机化学领域的技术人员理解的常规方法制备根据本发明的式I化合物。下面给出的合成方案例示可如何制备根据本发明的化合物。本领域技术人员将能够按常规方式
修改和/或改动以下方案以合成由式I所涵盖的任何本发明的化合物。
[0354] 在方案1中，羟基苯甲
醛与羟基化的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的存2
在下反应，得到相应的醚中间体。此中间体与硼酸或相应R 基团的
锡酸酯偶联，得到相应的中间体。此中间体与3-氨丙基膦酸反应，得到式I的衍生物。
[0355] 方案1
[0356]
[0357] 式I
[0358] 在式2中，吡啶甲醛与溴化的化合物在碳酸
钾的存在下反应，得到相应的中间体。此中间体与相应R2基团的硼酸偶联，得到相应的中间体，后者与3-氨丙基膦酸反应，得到式I的衍生物。
[0359] 方案2
[0360]
[0361] 式I
[0362] 发明详述
[0363] 要理解的是，前面的一般描述和下面的详细描述都只是示例和说明性的，并不限制
请求保护的本发明。除另有明确指示外，用在本文中的单数包括复数。
[0364] 本领域技术人员显而易见的是，一些本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，使得所述化合物可以对映异构体形式以及以非对映异构体形式存在。除另有特别注明外，本发明的范围包括所有的对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。一些本发明的化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所述的化合物的这种药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
[0365] 本发明包括所有药学上可接受的富同位素化合物。本发明的任何化合物可富含一2
种或多种同位素原子或含有不同于天然比例的一种或多种同位素原子，如氘 H(或D)代替
1 13 12
氕 H(或H)，或者使用富 C的材料代替 C等。类似的取代可用于N、O和S。同位素的使用可有助于本发明的分析以及治疗方面。例如，氘的使用可通过改变本发明化合物的代谢(率)而增加体内
半衰期。这些化合物的制备可与使用富同位素试剂描述的制备一致。
[0366] 以下
实施例仅用于示例的目的，并不旨在也不应将其解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将会意识到，可以在不超出本发明的实质或范围的情况下对以下实施例进行变动和修改。
[0367] 对本领域技术人员显而易见的是，可以按常规方式通过对其混合物进行分离得到单独的异构体形式。例如，在非对映异构体的情况下可以采用色谱分离。
[0368] 用ACD第8版生成化合物名称；用
软件生成实施例中使用的中间体及试剂的名称，所述软件如Chem Bio Draw Ultra 12.0版或MDL ISIS Draw 2.5SP1中的Auto Nom 2000。
[0369] 一般情况下，根据以下方法进行化合物表征：
[0370] 在300和/或600MHz Varian上记录并在室温下获得NMR谱。参考内部TMS或参考溶剂信号以ppm给出化学位移。
[0371] 没有描述合成的所有试剂、溶剂、催化剂均购自化学品供应商，如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、AscentScientific LLC.、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、Chem-Impex、MIC-scientific,Ltd；然而，一些已知的中间体是通过公开的程序制备的。
[0372] 除另指出外，一般通过柱色谱法(Auto-column)在带有
二氧化硅柱的Teledyne-ISCO CombiFlash上纯化本发明的化合物。
[0373] 在实施例中使用以下缩写：
[0374] s,m,h,d秒、分钟、小时、天
[0375] NH3氨
[0376] CH3CN乙腈
[0377] PSI磅/平方英寸
[0378] DCM二氯甲烷
[0379] DMFN，N-二甲基甲酰胺
[0380] NaOH氢氧化钠
[0381] MeOH甲醇
[0382] CD3OD氘代甲醇
[0383] NH3氨
[0384] HCl盐酸
[0385] Na2SO4硫酸钠
[0386] rt室温
[0387] DMF二甲基甲酰胺
[0389] EtOAc乙酸乙酯
[0390] CDCl3氘代氯仿
[0391] DMSO-d6氘代二甲亚砜
[0392] Auto-column自动快速液相色谱法
[0393] TFA三氟乙酸
[0394] THF四氢呋喃
[0395] NaHB(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠
[0396] DEAD偶氮二甲酸二乙酯
[0397] Na2CO3碳酸钠
[0398] Cs2CO3碳酸铯
[0399] M摩尔浓度
[0400] PdCl2(PPh3)2双(三苯基膦)氯化钯(II)
[0401] AcOH乙酸
[0402] K2CO3碳酸钾
[0404] MnO2二氧化锰
[0405] MgCl2氯化镁
[0408] MeMgBr甲基溴化镁
[0409] CHCl3氯仿
[0411] 以下合成方案例示可如何制备根据本发明的化合物。本领域技术人员将能够按常规方式修改和/或改动以下方案以合成由式I所涵盖的任何本发明的化合物。
[0412] 一些本发明的化合物通常可由市售的文献报导的起始材料一步制成。
[0413] 实施例1
[0414] 化合物1
[0415] [3-({3-(2-呋喃基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸
[0416] 步 骤 -1：使 5- 苯 基 - 戊 -1- 醇 [CAS 10521-91-2](4.50mL,26.6mmol)、3-溴-4-羟基
苯甲醛[CAS 2973-78-6](5.36g,26.7mmol)、三苯基膦(9.1g,34.6mmol)和DEAD(14.5mL,在
甲苯中40%，~1.2当量)在THF(100mL)中的溶液在室温下反应1h，接着加热到60℃达2天。加硅胶并在
真空下除去溶剂。自动柱色谱法：在带有二氧化硅柱的Teledyne-ISCO CombiFlash上的色谱法，9.5己烷/0.5EtOAC至9己烷/1EtOAc，得到中间体1，为澄清的油状物，其经搁置
凝固，5.38g(58%)：3-溴-4-(5-苯基-戊氧基)-苯甲醛。
[0417] 1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.83(s,1H),8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.28-7.18(m,5H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),1.92-1.55(m,6H)。
[0418] 步骤-2：用MWI(
微波辐射：Biotage Initiator 2.5)使DMF(14mL)中的中间体1(0.65g,1.87mmol)与三丁基(呋喃-2-基)锡烷[CAS118486-94-5](1.2mL,3.70mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.197g,~15mol%)在160℃反应15m。将反应混合物用2:1EtOAc/己烷(~150mL)稀释，用水洗涤(3x)，并经MgSO4干燥，过滤并浓缩到硅胶上面。自动柱色谱法(9.5己烷/0.5EtOAc)得到中间体2：3-呋喃-2-基-4-(5-苯基-戊氧基)-苯甲醛，为白色固体，0.44g(70%)。
[0419] 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.94(s,1H),8.37(d,J=2.1Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.30-7.10(m,5H),7.04-6.90(m,2H),6.50(brs,1H),4.21-4.05(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.10-1.50(系列m,6H)。
[0420] 步骤3：3-氨丙基膦酸[CAS 13138-33-5](225mg,1.57mmol)在MeOH(15mL)中，接着是四丁基氢氧化铵(TBAH)(12.8mL,~12.8mmol,在MeOH中1.0M)，在50℃达~1h。加入在THF(3mL)和MeOH(6mL)中的中间体2(440mg,1.31mmol)，并且在50℃经30m后将混合物冷却到rt。加入硼氢化钠(120mg,3.17mmol)并继续反应直到完成(1-2h)。[替代性程序：使用四丁基氢氧化铵(3当量)，接着用硼氢化钠(1.5当量)，在rt下达~16-18h]。在真空下除去溶剂并加水，接着加HCl(2M)，直到pH值为2-4。用氯仿:异丙醇(~3:1)萃取水层(两次)。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩到胺-硅胶(ISCO)上面。自动柱色谱法(胺-硅胶柱)(70%MeOH,29.5%CH2Cl2,0.5%AcOH)得到标题化合物[3-({3-(2-呋喃基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸，为白色固体。310mg,(52%)
[0421] 1H NMR(600MHz,CF3CO2D):δ7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.45(brs,2H),7.39(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.31(t,J=7.8Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),4.41(t,J=4.8Hz,2H),4.20(t,J=6.6Hz,2H),3.55-3.48(m,2H),2.70(t,J=7.8Hz,2H),2.36-2.30(m,2H),2.25-2.199m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.59-1.54(m,2H)。
[0422] 由相应的苯甲醛、锡酸酯和3-氨丙基膦酸按类似于在实施例1中针对化合物1所述的程序制备化合物2和3。所用的试剂和结果描述在下表1中。
[0423] 表1
[0424]
[0425]
[0426] 实施例2
[0427] 化合物4
[0428] [3-({3-(3-呋喃基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸
[0429] 步骤-1：用MWI(微波辐射：Initiator 2.5)使中间体1(290mg,0.87mmol)在DMF(12mL)中 的混 合 物与 呋 喃-3-基 硼酸 [CAS5552-70-0](195mg,1.74mmol)、Na2CO3(2.8mL,2M)和PdCl2(PPh3)2(69mg,~11mol%)在120℃反应20m。将反应混合物用水稀释，并用1:1EtOAc:己烷(200mL)萃取(两次)。用水洗涤有机层(三次)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩到硅胶上面。自动柱色谱法(9己烷/1EtOAc)得到中间体3：3-(呋喃-3-基)-4-((5-苯基戊基)氧基)苯甲醛230mg(29%)。
[0430] 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.92(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.48(s,15H),7.30-7.16(m,3H),7.19-7.16(m,3H),7.02(d,J=8.7Hz,1H),6.85(d,J=1.2Hz,1H),4.14(t,J=6.3Hz,2H),2.70-2.60(m,2H),2.01-1.50(m系列,6H)。
[0431] 步骤-2：在实施例1的适当步骤中使用中间体3(230mg,0.66mmol)产生标题化合物：[3-({3-(3-呋喃基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸
[0432] 1H NMR(600MHz,CF3CO2D):δ7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.40-7.35(m,3H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),7.25(t,J=7.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),4.47(brs,2H),4.28(t,J=6.6Hz,2H),3.56(brs,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.42-2.36(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.71-1.68(m,2H)。
[0433] 由相应的苯甲醛、硼酸和3-氨丙基膦酸按类似于实施例2中针对化合物4所述的程序制备化合物5、6、7和8。所用的试剂和结果描述在下表2中。
[0434] 表2
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440]
[0441] 实施例3
[0442] 化合物14
[0443] {3-[({6-(3-呋喃基)-5-[(5-苯基戊基)氧]吡啶-2-基}甲基)氨基]丙基}膦酸
[0444] 步骤-1：将2-溴-6-(羟甲基)吡啶-3-醇[CAS 168015-04-1](~1g,~5mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液用MnO2(3.0g,29.3mmol,85%)在100℃处理16-18h。过滤混合物并浓缩到硅胶上面。自动柱色谱法(7:3己烷/EtOAc得到中间体4：6-溴-5-羟基吡啶甲1
醛，为固体0.6g(60%)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.91(s,1H),7.92(d,4.2Hz,1H),7.43(d,
4.2Hz,1H)
[0445] 步骤 -2：中间 体4(0.59g,2.92mmol)与 (5-溴戊 基)苯 [CAS14469-83-1](0.80g,3.52mmol)和K2CO3(0.8g,5.79mmol)在DMF(15mL)中于100℃反应4h，接着进行标准的水性处理和自动柱色谱纯化，得到产物中间体5：6-溴-5-(5-苯基戊基氧基)吡啶1
甲醛，为澄清的油状物(0.67g(66%)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.93(s,1H),7.929s,J=8.
1Hz,1H),7.28-7.18(m,6H),4.12(t,J=6.0Hz,,2H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),1.93-1.55(m 系列,6H)。
[0446] 步骤-3：中间体5(0.335g,0.96mmol)和呋喃-3-基硼酸[CAS5552-70-0](0.215g,1.92mmol)、Na2CO3(2.8mL,2M)在 DMF(12mL)中 与PdCl2(PPh3)2(74mg,~11mol%)在120℃经MWI(微波辐射：Biotage Initiator 2.5)达20m。用水稀释反应混合物并用1∶1EtOAc:己烷进行萃取(三次)。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩到硅胶上面。自动柱色谱法(9己烷/1EtOAc)得到中间体6：6-(呋喃-3-基)-5-((5-苯基戊基)氧基)吡
1
啶甲醛。H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.0(s,1H),8.21(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.50(brs,1H),7.28-7.17(m系列,7H),4.16(t,J=6.3Hz,2H),2.67(t,J=9.0Hz,2H),1.99-1.55(m系列,6H)。
[0447] 在实施例1的适当步骤中使用中间体6产生标题化合物：
[0448] {3-[({6-(3-呋喃基)-5-[(5-苯基戊基)氧]吡啶-2-基}甲基)氨基]丙基}膦酸0.17g(53%)
[0449] 1H NMR(600MHz,CF3CO2D):δ8.57(s,1H),8.60-8.30(m,2H),7.73(s,1H),7.30(t,J=7.2Hz,2H),7.21-7.18(m,2H),4.95(s,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),2.75(t,J=7.8Hz,2H),2.45-2.40(m,2H),2.31-2.27(m,2H),2.15-2.12(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.69-1.65(m,2H)。
[0450] 由相应的起始材料和3-氨丙基膦酸按类似于实施例3中针对化合物14所述的程序制备化合物化合物15、16和17。所用的试剂和结果描述在下表3中。
[0451] 表3
[0452]
[0453]
[0454] 实施例4
[0455] 化合物18
[0456] 3-({3-(5-氟-2-噻吩基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸
[0457] 以下实验描述用于制备3-(5-氟噻吩-2-基)-4-((5-苯基戊基)氧基)苯甲醛(中间体10)的方法。
[0458] 在Varian T-60波谱仪上以60MHz或在Varian Inova系统上以300MHz获取质子NMR(
核磁共振)谱。所有产物的谱与其结构相一致。在Agilent 1100仪器上进行产物的反相HPLC分析，使用Zorbax SB-苯基柱(250X4.6mm)，流速为1.0mL/min。洗脱是40℃等度的，使用A1(700mL水、300mL甲醇和3mL Et3N，用H3PO4调至pH3.4)和甲醇的混合物。条件：A1:CH3OH(10:90)。保留时间如下：4,4,5,5-四甲基-2-(4-((5-苯基戊基)氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)-1,3-二噁茂烷，5.36分钟；2-(3-(5-氟噻吩-2-基)-4-((5-苯基戊基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二噁茂烷，5.54分钟；对于3-(5-氟噻
吩-2-基)-4-((5-苯基戊基)氧基)苯甲醛，5.0分钟。薄层色谱法(TLC)利用E.Merck KieselgelPF60板。TLC溶剂系统在文中指示。
[0459] 在针对化合物6的实施例2的适当程序步骤中使用中间体-1和噻吩-2-基硼酸[CAS 13331-23-2]以产生4-((5-苯基戊基)氧基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(中间体7)。
[0460] 步骤-1：在配有搅拌棒和
冷凝器的500mL 3颈烧瓶中放入于苯(125mL)中的4-((5-苯基戊基)氧基)-3-(噻吩-2-基)苯甲醛(中间体7)(4.9g,1.4mmol)、频哪醇(6.6g,5.6mol)和
对甲苯磺酸(0.8g,4.2mmol)。将所得到的混合物回流1h。TLC分析(EtOAc:己烷；1:1)显示反应完全。将反应物冷却到室温，用饱和NaHCO3(2x75mL)、盐水(1x75mL)洗涤，通过1PS
滤纸过滤并减压浓缩，得到棕色油状物。在硅胶(100g)上对油状物进行快速色谱操作，无水硫酸钠(20g)在顶部，填充以己烷。用12x50mL己烷中的15%EtOAc洗脱柱。洗脱产物得到5.1g(81%)4,4,5,5-四甲基-2-(4-((5-苯基戊基)氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)-1,3-二噁茂烷(中间体8)，为黄色油状物。HPLC分析显示纯度~97%。
NMR(CDCl3)δ7.8(s,1H),7.55(d,1H),7.1-7.4(m,8H),6.95(d,1H),6.0(s,1H),4.1(t,2H),2.7(t,2H),1.95(m,2H),1.7(m,2H),1.6(m,2H),1.35(d,12H)。
[0461] 步骤-2：在氩气氛下在配有搅拌棒、滴液漏斗和
温度计的500mL3颈烧瓶中放入四氢呋喃(100mL)中的4,4,5,5-四甲基-2-(4-((5-苯基戊基)氧基)-3-(噻吩-2-基)苯基)-1,3-二噁茂烷(中间体8)(4.95g,1.1mmol)。将所得到的溶液冷却到-78℃。经30分钟加入n-BuLi(8.8mL，2.2mmol，在己烷中2.5M)。将混合物搅拌90m，然后一次加入作为粉末的N-氟苯磺酰亚胺(7.5g,2.4mmol)。在-78℃下搅拌90m后向反应混合物中加入饱和
氯化铵(75mL)、水(25mL)和乙酸乙酯(100mL)。将反应混合物升至室温。分离有机层，用盐水洗涤(1x75mL)，通过1PS滤纸过滤并减压浓缩，得到11.5g绿色残渣。随己烷(50mL)中的10%EtOAc
磨碎残渣。过滤不溶物并将滤液减压浓缩，得到6.5g绿色残渣。反复在硅胶上对残渣进行快速色谱操作，无水硫酸钠在顶部；用EtOAc:己烷和/或己烷:CH2Cl2洗脱柱，得到2.9g(57%)的2-(3-(5-氟噻吩-2-基)-4-((5-苯基戊基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二噁茂烷(中间体9)，为无色油状物。HPLC分析显示纯度~98%。
[0462] NMR(CDCl3)δ7.75(s,1H),7.2-7.4(m,6H),7.15(t,1H),6.95(d,1H),6.45(t,1H),6.0(s,1H),4.15(t,2H),2.7(t,2H),1.95(m,2H),1.75(m,2H),1.6(m,2H),1.35(d,12H)。
[0463] 步 骤 -3：将 2-(3-(5-氟 噻 吩 -2- 基)-4-((5- 苯 基 戊 基 ) 氧 基 ) 苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二噁茂烷(中间体9)(2.01g,4.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液和3M HCl(50mL)在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤(1x50mL)，通过1PS滤纸过滤并减压浓缩，得到1.6g油状物。将油状物溶解在
沸腾的己烷(20mL)中，并且在搁置2h后收集白色结晶固体；并且在真空条件下干燥，得到1.15g(73%)中间体10：3-(5-氟噻吩-2-基)-4-((5-苯基戊基)氧基)苯甲醛，HPLC分析显示纯度~99%。
[0464] 19F NMR显示在-131.201、-131.209、-131.215和-131.223处的四重峰。
[0465] 在实施例1的程序中使用中间体10产生标题化合物[3-({3-(5-氟-2-噻吩基)-4-[(5-苯基戊基)氧]苄基}氨基)丙基]膦酸。
[0466] 1H NMR(600MHz,CF3CO2D)：δ7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.23-7.18(m,3H),7.14(d,J=6.6Hz,2H),7.08(t,J=7.2Hz,1H),7.03-7.01(m,2H),6.38-6.37(m,1H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),4.13(t,J=6.6Hz,2H),3.44-3.36(m,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H),2.25-2.22(m,2H),2.15-2.10(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.58-1.55(m,2H)。
[0467] 实施例5
[0468] 生物学数据
[0469] 合成化合物并采用GTP γ35S结合测定来测试S1P1活性。可以评估这些化合物激发或阻断稳定地表达S1P1受体的细胞中的人S1P1受体的活化的能力。在介质中测量GTP35
γ S结合，所述介质在150μl体积中含有(mM)HEPES 25,pH7.4、MgCl210、NaCl 100、二硫
35
苏糖醇0.5、洋地黄皂苷0.003%、0.2nM GTP γ S和5μg膜蛋白。除另指出外，包括的测试化合物浓度范围在0.08至5,000nM。膜用100μM 5’-腺苷酰亚胺二磷酸培养30分钟，随
35
后在
冰上用10μM GDP培养10分钟。将药物溶液与膜混合，然后通过加入GTP γ S引发反应，并在25℃下持续30分钟。在Whatman GF/B
过滤器上真空过滤反应混合物，并用3mL冰冷缓冲液(HEPES 25,pH7.4、MgCl210和NaCl 100)洗涤三次。干燥过滤器并与
闪烁体混
35
合，使用β-计数器对 S活性进行计数。通过减去不存在激动剂的情况获得激动剂诱导的
35
GTP γ S结合。采用非线性回归方法分析结合数据。在拮抗剂检测的情况下，反应混合物在浓度范围0.08至5000nM的测试拮抗剂的存在下含有10nM S1P。
[0470] 表1显示活性潜能：自GTP γ35S的S1P1受体，nM，(EC50)，%刺激。
[0471] 活性潜能：自GTP γ35S的S 1P1受体：nM，(EC50)，
[0472] 表2
[0473]
[0474] 实施例6
[0475] 小鼠中的淋巴细胞减少测定
[0476] 在含有3%(w/v)2-羟丙基β-环糊精(HPBCD)和1%DMSO的溶液中制备测试药物到终浓度为1mg/ml，并以10mg/Kg剂量对体重20-25g的雌性C57BL6小鼠(CHARLES RIVERS)进行皮下注射。通过在施药后的5、24、48、72和96小时用Goldenrod动物刺血针穿刺颌下皮肤获得血样。将血液收集到含有EDTA三
钾盐的microvette(SARSTEDT)里。使用HEMAVET Multispecies Hematology System,HEMAVET HV950FS(Drew Scientific Inc.)对血样中的淋巴细胞进行计数。(Hale,J.et al Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)3351)。
[0477] 小鼠中S1P1激动剂诱导的淋巴细胞减少：时间进程(10mg/Kg)
[0478] [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)苄基}氨基)丙基]膦酸
[0479]
