分子生物学技术已提示存在数种多巴胺受体亚型。已证明多巴胺D1 受体亚型至少存在两种独立形式。还发现了两种形式的D2受体亚型和至 少一种形式的D3受体亚型。近来报道了D4受体亚型(Van Tol等，《自 然》(伦敦)，1991,350,610)和D5受体亚型(Sunahara等， 《自然》(伦敦)，1991,350,614)。
本发明的化合物是体内多巴胺受体亚型(尤其是多巴胺D4受体) 的配体，因而可用于治疗、预防和/或诊断多巴胺系统的疾病。
由于多巴胺受体控制着大量的药理过程，而且从另一方面讲现在还 没有完全了解所有这些过程，所以化合物对多巴胺D4受体的作用可能在 动物中起到广泛的治疗效果。
WO94/10162和WO94/10145中报道，多巴胺配体可用于治疗和/ 或预防多巴胺系统的疾病，包括精神分裂症、恶心、帕金森氏症、迟发 性运动障碍和传统精神抑制药治疗的锥体束外付作用、精神抑制药毒性 综合征和下丘脑-垂体功能疾病如血催乳激素过多和闭经。
据信上胃肠道的能动性受多巴胺系统的控制。本发明的化合物从而 可用于预防和/或治疗胃肠疾病，有助于胃排空。
已表明产生依赖性的药物如可卡因和苯丙胺与多巴胺系统相作用。 能够抵消这种作用的化合物，包括本发明的化合物，从而能够预防或减 小对产依赖性药物的依赖性。
已知多巴胺是一种外周血管扩张剂；例如已表明它对肾血管床起扩 张作用。这提示本发明化合物有助于控制血管的血流。
已注意到大鼠心脏和大血管中多巴胺受体mRNA的局部集中。这提 示多巴胺受体配体在控制心血管功能中的作用，即通过影响心脏和平滑 肌的收缩力或通过调节血管活性物质的分泌。因此，本发明化合物有助 于预防和/或治疗诸如高血压和充血性心力衰竭等疾病。
已注意到大鼠视网膜中存在D4受体mRNA(Cohen等， Proc.Nat.Acad.Sci.,1992,89,12093)，说明多巴胺和D4受体在眼功能中 起作用。本发明的化合物因而可用于治疗眼病。另外，D4受体影响鸡视 网膜中退黑激素的生物合成(Zawilska,Nowak，《神经科学通讯》， 1994,166,203)，因为退黑激素已用于治疗睡眠疾病，所以本发明 化合物也可用于治疗睡眠疾病。
Saleh等(《四面体》1994,50,1811)报告了下式化合物： 其中R1为H或OH,R2为2-吡啶基或4-FC6H4CO。
Bright和Desai(美国专利5,122,525，已转让给其受让人) 描述了下式光学活性或外消旋的吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物， 其中X为N或CH,Y代表某些吡唑-1-基、三唑-1-基、四唑- 1-基或环形酰亚氨基。这些化合物是抗焦虑剂。
Godek等(美国专利5,185,449，已转让给其受让人)描述了 C1-3烷基-4,6,7,8,9,9a-六氢-2H,3H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-1-酮-7-甲酸酯，这些化合物是双氮杂双环抗焦虑药的前体。
WO93/25552(已转让给其受让人)公开了合成八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪基乙基甲酰胺类抗焦虑药的方法和中间体；以及抗焦虑药 (+)和(-)-3-氧代-N-[2-[7-(2-3-(1,2-苯并 异噁唑基))-2,3,4,6,(7S),8,9,(9aS)-八氢- 1H-吡啶并[1,2a]吡嗪-乙基]-2-氧杂螺-[4,4]-壬烷-1-甲酰 胺。
WO92/13858(已转让给其受让人)涉及一种拆分下式7-(羟甲 基)-2-(2-嘧啶基)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪对映体的方 法， 其中外消旋混合物与D-(-)或L-(+)酒石酸反应，分离形成的 非对映体酒石酸盐，将每种对映体的酒石酸盐转化为游离碱。
美国专利5,326,874涉及通过下式反式取代哌啶衍生物 其中R为C1-3烷基，制备反式-哌啶-2,5-二甲酸二烷基酯的方 法。这些反式哌啶衍生物特别适合作为合成某些精神抑制药的中间体， 这些精神抑制药即美国专利5,157,034中描述的具有以下相对立体 化学式的外消旋或光学活性全氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪： 其中Z为H或Cl；Y为O或S；n为1,2,3或4；L和X一起或 独立地为H、烷基、芳基、碳环基团或杂环基团。
发明概述
本发明涉及下式化合物和其非对映异构体和光学异构体及其药用 盐： 其中Ar为苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基、 喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基或苯并噁 唑基；
Ar1为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
A为O、S、SO、SO2、C=O、CHOH或-(CR3R4)-；
n为0、1或2；
Ar和Ar1各自独立地和任意地由选自下组的一到四个取代基取代： 氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、硫氰基、-SR、-SOR、-SO2R、 -NHSO2R、-C1-6烷氧基、-NR1R2、-NRCOR1、-CONR1R2、 Ph、-COR、COOR、-C1-6烷基、由1-6个卤原子取代的-C1 -6 烷基、-C3-6环烷基和三氟甲氧基；
R、R1和R2各自独立地选自氢、-C1-6烷基、由1-13个选自 氟、氯、溴和碘的卤原子取代的C1-6烷基、苯基、苄基、-C2-6链烯 基、-C3-6环烷基和-C1-6烷氧基；
R3和R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
Ar为苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基 或喹啉基；
A为O、S、SO2、C=O、CHOH或CH2；
n为0或1，
其中Ar和Ar1可独立地由1-3个独立选自下组的取代基取代： 氟、氯、氰基、-NR1R2、-C1-6烷氧基、-COOR、-CONR1R2和-C1-6烷基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
A为O或S；
n为1；
Ar为苯基或取代苯基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
A为CH2；
n为0；
Ar为苯并噁唑酮基或取代的苯并噁唑酮基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
A为CH2；
n为0；
Ar为吲哚基或取代的吲哚基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
A为C=O或CHOH；
n为0或1；
Ar为苯基或取代苯基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
A为O；
Ar为氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；
Ar1为氯代吡啶基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
A为O；
Ar为氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；
Ar1为氟代嘧啶基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
A为O；
Ar为氟代苯基、二氟苯基或氰基苯基；
Ar1为氟代苯基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
Ar1是5-氯-吡啶-2-基。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物和其药用盐，其中
Ar1为5-氟-嘧啶-2-基。
在本发明的一个优选方面，A为O。
在本发明的另一方面中，A为S、SO2或SO2。
在本发明的另一方面中，A为C=O或CHOH。
在本发明的一个优选方面，A为CH2。
在本发明的另一优选方面，Ar为苯基或取代苯基
在本发明的另一优选方面，Ar为萘基或取代的萘基。
在本发明的另一优选方面，Ar为苯并噁唑酮基或取代的苯并噁唑 酮基。
在本发明的另一优选方面，Ar为吲哚基或取代的吲哚基。
在本发明的另一优选方面，Ar为吲哚酮基或取代的吲哚酮基。
在本发明的另一优选方面，Ar为苯并咪唑基或取代的苯并咪唑 基。
在本发明的另一优选方面，Ar为喹啉基或取代的喹啉基。
在本发明的另一优选方面，Ar1为苯基或取代苯基。
在本发明的另一优选方面，Ar1为吡啶基或取代的吡啶基。
在本发明的另一优选方面，Ar1为哒嗪基或取代的哒嗪基。
在本发明的另一优选方面，Ar1为嘧啶基或取代的嘧啶基。
在本发明的另一优选方面，Ar1为吡嗪基或取代的吡嗪基。
本发明的优选化合物是： (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2- 基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪； (7R,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； 3-[(7R,9aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H -苯并噁唑-2-酮； 3-[(7R,9aS)-2-(5-氟-嘧啶-2-基)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H -苯并噁唑-2-酮； (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟-嘧啶-2 -基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2- a]吡嗪； (7R,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； (7R,9aS)-7-(3,4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； (7R,9aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2 -基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2- a]吡嗪； (7R,9aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2 -基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2- a]吡嗪； (7R,9aS)-7-(4-碘苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2- 基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪； (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氟苯基)-2, 3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2- 基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪； (7S,9aS)-7-(2-甲氧羰基-4-氟苯氧基)甲基-2-(5 -氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H -吡啶并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(2-溴-4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧 啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(4-氟-2-三氟甲基苯氧基)甲基-2-(5 -氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H -吡啶并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2- 基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪； (7S,9aS)-7-(4-氟-2-甲基苯氧基)甲基-2-(5-氟 嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(2,4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(3-甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶- 2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪； (7S,9aS)-7-(3,4-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(3-氰基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶- 2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪； (7S,9aS)-7-(3-三氟甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧 啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧 啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(3-三氟甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟 嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(3-甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； (7S,9aS)-7-(4-甲氧基-苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪； 及其药用盐。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的药用酸加成盐。式Ⅰ化合物呈碱性，能 与各种无机酸和有机酸形成大量的盐。可用于制备式Ⅰ化合物药用酸加成 盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，即含药理上可接受的阴离子的 盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷 酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、 酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸 盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、葡糖二酸盐、甲酸 盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺 酸盐。
本文所用术语“一个或多个取代基”包括一个到根据可成键位点最 大可能数目的取代基。
一般水平的化学工作者可以认识到，取代基的某些组合在化学上不 稳定，可以避免这些组合或用已知的保护基保护敏感基团。
本文所用术语“烷基”，除非另有说明，包括具有直链、支链或环 形片段或其结合的饱和单键烃基。
本文所用术语“烷氧基”，除非另有说明，指式-O-烷基的基团， 其中“烷基”如上所定义。
式Ⅰ化合物含有手性中心，因而存在不同的对映体形式。本发明涉 及式Ⅰ化合物的所有光学异构体和所有其他立体异构体及其混合物。
本发明的化合物是体内多巴胺受体亚型(特别是多巴胺D4受体) 的配体，因而可用于治疗、预防或诊断多巴胺系统的疾病。
众所周知，多巴胺受体对动物体内的许多功能都很重要。例如，这 些受体功能的改变与精神病、成瘾、睡眠、饮食、学习、记忆、性行为 和血压的起源有关。
本发明提供的多巴胺配体可用于治疗和/或预防多巴胺系统疾病，包 括精神分裂症、恶心、帕金森氏病、迟发性运动障碍和传统精神抑制药 治疗的锥体束外付作用、精神抑制药毒性综合征和下丘脑-垂体功能疾 病如血催乳激素过多和闭经。
据信上胃肠道的能动性受多巴胺系统的控制。本发明的化合物从而 可用于预防和/或治疗胃肠疾病，有助于胃排空。
已表明产生依赖性的药物如可卡因和苯丙胺与多巴胺系统相作用。 能够抵消这种作用的化合物，包括本发明的化合物，从而能够预防或减 小对产依赖性药物的依赖性。
已知多巴胺是一种外周血管扩张剂；例如已表明它对肾血管床起扩 张作用。这提示本发明化合物有助于控制血管的血流。
已注意到大鼠心脏和大血管中多巴胺受体mRNA的局部集中。这提 示多巴胺受体配体在控制心血管功能中的作用，即通过影响心脏和平滑 肌的收缩力或通过调节血管活性物质的分泌。因此，本发明化合物有助 于预防和/或治疗诸如高血压和充血性心力衰竭等疾病。
已注意到大鼠视网膜中存在D4受体mRNA(Cohen等， Proc.Nat.Acad.Sci.,1992,89,12093)，说明多巴胺和D4受体在眼功能中 起作用。本发明的化合物因而可用于治疗眼病。另外，D4受体影响鸡视 网膜中退黑激素的生物合成(Zawilska,Nowak，《神经科学通讯》， 1994,166,203)，因为退黑激素已用于治疗睡眠疾病，所以本发明 化合物也可用于治疗睡眠疾病。
本发明还涉及一种治疗或预防疾病的药物组合物，通过改变哺乳动 物中多巴胺介导的神经传递可实现或有助于这种疾病的治疗或预防，该 组合物包括多巴胺能有效量的权利要求1的化合物或其药用盐和一种药 用载体。
本发明还涉及一种治疗或预防疾病的方法，通过改变哺乳动物中多 巴胺介导的神经传递可实现或有助于这种疾病的治疗或预防，该方法包 括给予所述哺乳动物多巴胺能有效量的权利要求1的化合物或其药用 盐。
本发明还涉及一种治疗或预防疾病的药物组合物，通过改变哺乳动 物中多巴胺介导的神经传递可实现或有助于这种疾病的治疗或预防，该 组合物包括结合D4受体有效量的权利要求1化合物或其药用盐和一种药 用载体。
本发明还涉及一种治疗或预防疾病的方法，通过改变哺乳动物中多 巴胺介导的神经传递可实现或有助于这种疾病的治疗或预防，该方法包 括给予所述哺乳动物结合D4受体有效量的权利要求1化合物或其药用 盐。
本发明还涉及一种治疗或预防疾病的药物组合物，通过改变哺乳动 物中多巴胺介导的神经传递可实现或有助于这种疾病的治疗或预防，包 括给予所述哺乳动物以治疗或预防该病有效量的权利要求1的化合物或 其药用盐。
本发明还涉及一种治疗或预防疾病的方法，通过改变哺乳动物中多 巴胺介导的神经传递可实现或有助于这种疾病的治疗或预防，包括给予 所述哺乳动物以治疗或预防该病有效量的权利要求1的化合物或其药用 盐。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断精神病如情感性精神 病、精神分裂症和情感分裂症中的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断运动疾病如精神抑制 药的锥体束外付作用、精神抑制药毒性综合征、迟发性运动障碍或图雷 特综合症中的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断运动疾病如帕金森氏 病或亨廷顿舞蹈病中的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断胃肠疾病如胃酸分泌 中的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断胃肠疾病如呕吐中的 用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断化学品滥用、化学品 依赖或物质滥用中的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断血管和心血管疾病如 充血性心力衰竭和高血压中的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断眼疾病中的用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在治疗、预防或诊断睡眠疾病中的用途。
本文所用术语“多巴胺能有效量”指足以抑制多巴胺与多巴胺受体 的结合、改变(即提高或降低)多巴胺介导的神经传递的化合物量。
本文所用术语“结合D4受体有效量”指足以抑制多巴胺与多巴胺 D4受体的结合，改变(即提高或降低)多巴胺介导的神经传递的化合物 量。
另一方面，本发明提供可用于制备式Ⅰ化合物的下式中间体化合物 和其光学异构体和立体异构体： 其中Ar1为5-氟嘧啶-2-基或5-氯吡啶-2-基，Ar为4-氟苯 基。
本发明的详细描述
由列于路线图Ⅰ-Ⅹ的几种方法易于制得式Ⅰ化合物。
虽然路线图Ⅰ-Ⅹ中的总体路线和各种中间体是新的，但单一的化 学步骤一般类似于已知的化学转化方法。适合的条件一般可在现有技术 中找到。产物的分离和纯化用普通化学技术人员已知的标准方法完成。 下面举出特别适用的条件。
在现有技术中已知的中间体列在表Ⅰ中。用普通化学技术人员熟知 的标准方法可制备一些中间体的对映异构体。
本文所用术语“反应惰性溶剂”指其中的成分与起始物、试剂和产 物中间体的相互作用对目标产物的产率无不利影响的溶剂系统。
在下列任何反应系列中，有时必须和/或最好保护任何相关分子上的 敏感性或反应性基团。这可以借助于传统保护基进行，例如T.W.Greene 《有机化学中的保护基团》，John Wiley & Sons,1981；和T.W.Greene 和P.G.M.Wuts《有机化学中的保护基》，John Wiley & Sons,1991中 描述的那些。
下文所用的术语“氮保护基”指当与碱性氮结合后在其他反应进行 时保持惰性的基团。然后在温和条件下可除去氮保护基，生成游离氨基。 本发明包括两类氮保护基：可经强酸处理除去的那些和可经氢化除去的 那些。
可经强酸除去的氮保护基的例子有：叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧 羰基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、 二苯甲氧基羰基、三苯甲基、乙酰基和苯甲酰基。优选的是叔丁氧羰基 (BOC)。
可经氢化去除的氮保护基的例子有：苄氧羰基、9-芴基甲氧羰 基、2-苯基乙氧羰基、苄基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基。 优选的是苄氧羰基。
可在无水条件下用HCl气体在反应惰性溶剂如乙酸乙酯、醚或氯仿 中从化合物Ⅱ或Ⅴ(路线图Ⅰ)脱去BOC保护基。或者，可在水溶液 中用强酸如盐酸或三氟乙酸脱除BOC。这些反应的温度并不关键，发现 在室温下便于反应的进行。
按直接类似于Bright和Deai(美国专利，5,122,525)所述 的方法，式Ⅲ或Ⅵ的胺与Ar1的活化形式连接(路线图Ⅰ)分别形成 化合物Ⅳ或Ⅰ。术语“Ar1的活化形式”指以下化学衍生物： 其中L为离去基团。术语“离去基团”(L)指在适当条件下可被其他 基团置换的基团，例如卤原子、低级烷磺酰基和芳磺酰基。Ar1的活化 形式还可以是在互为邻或对位的位置上带有吸电子基团(EWG)和离 去基团(L)的苯衍生物： 当Ar1的活化形式是苯衍生物时，卤原子是优选的离去基团，尤其是氟； 硝基或氰基是吸电子基团的优选例子。该反应一般在反应惰性溶剂如 水、低级醇或二甲基亚砜中在约30-170℃下进行。酸接受体如三烷基 胺或碱金属碳酸盐存在下对反应有利。
按Wyberg等(《有机化学杂志》1993,58,5101)报道的方法， 式Ⅲ或Ⅵ的化合物分别与Ar1活化形式连接也可制备化合物Ⅳ或Ⅰ， 活化Ar1中离去基团(L)为低级烷氧基或芳氧基。首先在反应惰性溶 剂、优选较极性的醚如四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基 乙烷中，在氢原子强接受体作用下将式Ⅲ或Ⅵ胺转化为碱金属氨化物， 然后加入其中离去基团(L)为低级烷氧基或芳氧基的Ar1活化形式。 第一步中碱金属氨化物的形成在约-70℃到约10℃的温度下进行，第 二步中Ar1活化形式的加入一般在约20-100℃下进行。
一种连接式Ⅱ或Ⅳ的醇和式ArOH的苯酚分别生成化合物Ⅴ或Ⅰ 的有用方法涉及：将化合物Ⅱ或Ⅳ的醇部分转化为离去基团，如低级烷 磺酰酯或芳磺酰酯作为两步法的第一步。烷基-或芳基磺酰氯与式Ⅱ或 Ⅳ醇在三烷基胺存在下在反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中在约-10℃到 约60℃下反应制备烷基-或芳基磺酰酯。第二步，用适当的氢原子接受 剂，优选碱金属氢化物，将ArOH转化为碱金属盐(ArOM)，然后碱 金属盐ArOM与烷基-或芳基磺酰衍生物在极性反应惰性溶剂如二甲基 甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中在约0-150℃下反应。 用带中等酸性NH取代基的芳杂环如5-氟吲哚或5-氯-2-甲基苯 并咪唑代替第二步中的苯酚ArOH，则该方法可用于制备其中Ar为5 -氟吲哚-1-基或5-氯-2-甲基苯并咪唑-1-基的化合物Ⅰ。另 外，在第二步中吲哚如5-氟吲哚可与作为氢原子接受剂的卤化烷基镁 如溴化乙基镁一起使用，可制备其中Ar为5-氟吲哚-3-基的式Ⅰ化 合物(路线图Ⅹ)。
在较极性溶剂如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷或1,2-二 甲氧基乙烷中在约0-100℃下混合等摩尔量的醇Ⅱ或Ⅳ、苯酚ArOH 或硫醇ArSH、三芳基膦(如三苯膦(Ph3P))和偶氮二甲酸二烷基酯(如 偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))，也可制备式Ⅴ或Ⅰ的化合物。
其中A为CHOH,n为0的化合物Ⅰ按如下方法制备：化合物Ⅳ 在反应惰性溶剂如二氯甲烷中在约-80℃到约-40℃下与温和氧化剂 如二甲基亚砜/草酰氯反应，将其醇功能团转化为式Ⅶ的醛(路线图 Ⅱ)；第二步，醛Ⅶ在反应惰性溶剂(优选一种醚)中用芳基金属衍 生物如卤化苯基镁处理，生成其中A为CHOH,n为0的化合物Ⅰ。在 氧化剂作用下可将A为CHOH的式Ⅰ化合物转变为A为C=O的式Ⅰ 化合物。许多公知的氧化剂适于Ⅰ(A为CHOH)到Ⅰ(A为C=O) 的转化，优选的一种是二甲基亚砜和草酰氯结合在诸如二氯甲烷的反应 惰性溶剂中于约-80℃到约-40℃下反应。
其中A为C=O、n为1或A为CHOH、n为1的式Ⅰ化合物可 通过将化合物Ⅸ的醇功能团转化为式Ⅷ的腈来制备：第一步先将化 合物Ⅳ的醇部分转变为离去基团，如低级烷磺酰酯或芳磺酰酯(路线图 Ⅲ)。烷基-或芳基磺酰氯与醇Ⅳ在三烷基胺存在下在反应惰性溶剂 (如二氯甲烷)中在约-10℃到约60℃下反应制得烷基-或芳基磺酰 酯。第二步，烷基-或芳基磺酰酯在极性反应惰性溶剂如二甲基甲酰胺 (DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中于约0-150℃下用碱金属氰化 物处理，生成腈Ⅷ。
腈Ⅷ可用芳基金属衍生物如卤化苯基镁和卤化亚铜在反应惰性 溶剂(优选醚)中于约0-150℃下处理，然后在强酸(如硫酸)水溶 液中于约20-120℃下水解，得到其中A为C=O,n为1的化合物Ⅰ (路线图Ⅲ)。
腈Ⅷ可用氢化物还原剂如氢化二异丁基铝处理，生成醛Ⅸ(路 线图Ⅲ)。然后醛Ⅸ用芳基金属如卤化苯基镁在反应惰性溶剂(优选 醚)中于约-70℃到约50℃下处理，生成A为CHOH、n为1的化合 物Ⅰ(路线图Ⅲ)。
可以从化合物Ⅹ开始经数步合成A为O、n为0的式Ⅰ化合物，按 Compernolle等(《有机化学杂志》，1991,56,5192)描述的方法 合成化合物Ⅹ(路线图Ⅳ)。按照类似于Bright和Desai(美国专利5, 122,525)描述的方法，在反应惰性溶剂中在约25-150℃下混合化 合物Ⅹ和Ar1的活化形式如2-氯嘧啶及碱金属碳酸盐，可将化合物Ⅹ 转变为式Ⅺ的化合物。在另一步中，按标准方法脱除亚乙基缩醛保护基， 优选在诸如水的溶剂中用强酸脱保护，生成酮Ⅻ。在另一步中，通过 与铝或硼的氢化物还原剂(文献中已知许多适合的实例)在反应惰性溶 剂中的反应，可将酮Ⅻ还原成醇XⅢ。优选的是在极性质子溶剂如低 级醇中的硼氢化钠自身或支持在惰性物质如氧化铝上的硼氢化钠。制备A 为O、n为0的式Ⅰ化合物的一种有用方法是：在较极性的醚溶剂如四 氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷中，于约0 -100℃的温度下混合大约等摩尔量的醇ⅩⅢ和苯酚ArOH、三芳基膦 (如三苯膦(Ph3P))和偶氮二甲酸二烷基酯(如偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD))(路线图Ⅳ)。
有些式Ⅰ化合物通过其功能团反应可被转变为其他的式Ⅰ化合物。
例如，其中Ar1为5-氟-2-吡啶基的化合物Ⅰ可这样制备：将 其中Ar1为5-溴-2-吡啶基的化合物Ⅰ置于将溴换成金属原子的条件 下，如在反应惰性溶剂(优选醚如THF)中于约-120℃到约0℃下使 用丁基锂，然后加入亲电性氟源如N-氟双(苯磺酰胺)(路线图Ⅴ)。
其中Ar或Ar1有氯、溴或碘取代基的化合物Ⅰ可以转变为其中氯、 溴或碘原子被氢同位素置换的类似化合物Ⅰ。例如，Ar1为6-氯-3- 哒嗪基的化合物Ⅰ和贵金属催化剂(如钯-碳)在低级醇溶剂中的混合 物，在1-10个大气压的氢气下生成Ar1为3-哒嗪基的化合物Ⅰ(路 线图Ⅵ)。经相似处理，Ar1为2-氯-4-嘧啶基的化合物Ⅰ生成Ar1 为4-嘧啶基的化合物Ⅰ。
A为S的化合物Ⅰ与氧化剂(如间氯过氧苯甲酸)在反应惰性溶剂 如二氯甲烷中于约-10℃到约50℃下反应，可转变为A为SO2的化合 物Ⅰ(路线图Ⅶ)。
Ar1有氨基取代基的化合物Ⅰ可被转化为其中氨基被氢替代的类似 物化合物Ⅰ。例如，Ar1为4-氨基苯基的化合物Ⅰ与亚硝酸异戊酯和 THF的混合物在约25-125℃下生成Ar1为苯基的化合物Ⅰ(路线图 Ⅷ)。经相似处理，Ar1为2-氨基-4-氟苯基的化合物I转变为 Ar1为4-氟苯基的化合物Ⅰ(路线图Ⅸ)。
表1现有技术中已知的中间体 式     R    异物体    参考文献 Ⅱ    BOC  (7R,9aS)   PC WO93/25552 Ⅱ    BOC  (7S,9aS)   PC WO93/25552 Ⅲ     H   (7SR,9aSR) US Pat.5,122,525 Ⅲ     H   (7RS,9aSR) US Pat.5,326,874 Ⅳ    
       (7SR,9aSR) US Pat.5,122,525 Ⅳ    
       (7SR,9aSR) US Pat.5,122,525 Ⅳ 
       (7S,9aS)   US Pat.5,122,525 Ⅳ         (7S,9aS)   WO92/13858 Ⅳ         (7R,9aR)   WO92/13858 Ⅳ    
       (7SR,9aSR) WO93/25552 Ⅳ         (7S,9aS)   WO93/25552 Ⅳ         (7R,9aS)   WO93/25552 路线图Ⅰ．A为O或S；n为1 路线图Ⅱ．A为CHOH或C=O；n为0 路线图Ⅲ．A为CHOH或C=O；n为1 路线图Ⅳ．A为O；n为0 路线图Ⅴ． 路线图Ⅵ． 线路图Ⅶ． 路线图Ⅷ． 线路图Ⅸ． 线路图Ⅹ．A为CH2；n为0
本发明的新化合物和其药用盐(这里称为“本发明的治疗化合物”) 可用作多巴胺能药物，即它们具有改变哺乳动物(包括人)中多巴胺介 导的神经传递的能力。因此，它们能在哺乳动物许多疾病的治疗中起治 疗药的作用，提高或降低多巴胺介导的神经传递可实现或有利于这些疾 病的治疗或预防。
呈碱性的式Ⅰ化合物能够与各种无机或有机酸形成大量不同的盐。 虽然给动物给药时这种盐必需是可药用的，但实际上以不可药用盐的形 式从反应混合物中分离式Ⅰ化合物常常是有利的，然后用碱试剂处理简单 地转化回游离化合物，再将该游离碱转变为可药用的酸加成盐。在含水 溶剂介质或在适合的有机溶剂(如甲醇或乙醇)中，用基本等当量的选 定的无机和有机酸处理碱化合物，易于制备本发明碱化合物的酸加成 盐。小心蒸发溶剂，易于获得目标固体化合物。也可以向游离碱在有机 溶剂中的溶液中加入适合的无机或有机酸沉淀出目标酸加成盐。
本发明的治疗化合物可经口服、透皮(例如通过使用膏药)、胃肠 外或局部途径给药。优选口服给药。一般讲，这些化合物以约0.1mg至 约1000mg每天的剂量给药最有利，或有时为1mg至1000mg每天，但 根据被治疗病人的体重和状况及选择的具体给药途径可发生变化。有些 情况下上述范围的下限剂量水平已太高，而另一些情况下要使用更大剂 量而不会引起有害的付作用，条件是这种更大的剂量先分成几个小剂量 供全天服用。
本发明的治疗化合物自身或与药用载体或稀释剂结合以前述两条途 径中任一条给药，这种给药可以单剂量或多剂量形式进行。更具体地讲， 本发明的新化合物可以以很多不同的剂型给药，即它们可与各种药用惰 性载体结合成为片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖块、粉剂、喷雾剂、 霜剂、软膏、栓剂、凝胶剂、冻胶剂、糊剂、洗剂、油膏剂、酏剂、糖 浆等形式。这种载体包括如固体稀释剂或填充剂，无菌的水性介质和各 种无毒有机溶剂。另外，口服药物组合物可加适当的甜味剂和/或香味剂。
对于口服给药，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、 磷酸二钙和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、马铃 薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和一些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙 烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，诸如硬脂酸镁、 月桂基硫酸钠和滑石的润滑剂常常对制片非常有用。相似类型的固态组 合物还可用作明胶胶囊的填充物；此时优选的材料还包括乳糖或奶糖以 及高分子量聚乙二醇。当口服给药需要水性悬浮液和/或酏剂时，活性成 分可与各种甜味剂或香味剂、着色剂或染料、及需要时的乳化剂和/或悬 浮剂、以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物的稀释剂一起混合。
对于胃肠外给药，可使用本发明化合物在芝麻油或花生油或在含水 丙二醇中的溶液。需要时水溶液应适当地缓冲化，而液体稀释剂应先等 渗化。这些水溶液适于静脉注射目的。而油溶液适合于关节内、肌肉内 和皮下的注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备按本领域技术人 员熟知的标准药学技术易于完成。
另外，当治疗皮肤炎症时，本发明的化合物还可以局部给药，优选 按标准的药学实践用霜剂、凝胶剂、冻胶剂、糊剂、油膏等形式来进行。
多巴胺能活性与化合物结合哺乳动物多巴胺受体的能力有关，用下 述方法测定本发明化合物对[3H]-螺哌隆与克隆细胞系中表达的人多巴 胺D4受体亚型结合的相对抑制能力。
D4受体结合能力的测定方法已由Van Tol等在《自然》(伦敦)， 1991,350,610中报道。将表达人多巴胺D4受体的克隆细胞收集在 含5mM EDTA、1.5mM氯化钙(CaCL2)、5mM氯化镁(MgCl2)、 5mM氯化钾(KCl)和120mM氯化钠(NaCl)的50mM Tris- HCl(pH7.4,4℃)缓冲液中，并在其中匀浆化(polytron)。48,000g离 心匀浆液10-15分钟，将沉淀重悬于缓冲液中，浓度为150- 250mg/ml。为进行饱和试验，将三份组织匀浆液0.75ml与递增浓度的[3H] 螺哌隆(70.3Ci/mmol；10-3000pM终浓度)一起在22℃以终体积1ml 保温30-120分钟。为进行竞争结合试验，先加入0.75ml膜，以双份 与所示浓度的竞争配体(10-4-10-3M)和/或[3H]螺哌隆(100- 300pM)在20℃保温60-120分钟。最后通过Brandell细胞收集器迅 速过滤，然后如Sunahara,R.K．等在《自然》，1990,346,76中 所述检测滤出物的氚标记。在所有试验中，[3H]螺哌隆特异性结合定义为 1-10mM(+)-布他拉莫所抑制的结合。用非线性最小二乘曲线匹 配来分析结合数据。
实施例1 (7R,9aS)-7-(苯氧基)甲基-(2-嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
用0.324g(1.86mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理0.385g(1.55mmol) (7R,9aS)-7-羟甲基-(2-嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪(制备例4)、0.220g(2.34mmol)苯酚和0.488g(1.86mmol)三苯膦 在30ml无水THF中的溶液，23℃下搅拌混合物16小时。蒸发溶剂，将 残余物溶解在乙醚中，用HCl(g)/醚处理。用布氏漏斗收集沉淀，用1∶1 醚/乙酸乙酯洗涤3次。将固体溶解在水中，用1M NaOH碱化，用氯仿萃 取。有机层用1M NaOH(2×)和水(1×)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发， 得到0.310g(7R,9aS)-7-(苯氧基)甲基-(2-嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。mp.(.HCl)203-205℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ27.0,29.0,36.4,43.6,49.1,54.9,58.8,60.8,70.9,109.8, 114.5,120.6,129.4,157.7,159.0,161.5。HRMS:C19H24N4O的计算值： 324.195，实测值：324.194。
实施例2 7-(取代的苯氧基)甲基-(2-嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例1的方法并取代适当的苯酚，从7-羟甲基-(2-嘧啶-2 -基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的异构体(制备例4，美 国专利5122525和WO92/13858)制备上式化合物。一般，用乙酸乙酯和己 烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作为洗脱溶剂进行硅胶快速层析来纯 化。给出了立体化学构型、7-(任意取代的苯氧基)甲基取代基、单盐酸盐 的熔点和高分辨质谱数据。
实施例2a
(7SR,9aSR)-7-(苯氧基)甲基；mp 119-122℃；元素分析： C19H24N4O.HCl的计算值：C,63.23；H,6.98；N,15.53.实测值：C,63.19； H,7.30；N,15.66。
实施例2b
(7R,9aR)-7-(苯氧基)甲基；mp 226-231℃；HRMS:C19H24N4O的计算 值：324.1945，实测值：324.1920。
实施例2c
(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 263-266℃；HRMS: C19H23FN4O的计算值：342.1851，实测值：342.1796。
实施例2d
(7RS,9aSR)-7-(2,4-二氟苯氧基)甲基；mp 242.5-244℃；HRMS: C19H22F2N4O的计算值：360.1762，实测值：360.1775。
实施例2e
(7RS,9aSR)-7-(3,4-二氟苯氧基)甲基；mp 239-240℃；HRMS: C19H22F2N4O的计算值：360.1762，实测值：360.1745。
实施例2f
(7RS,9aSR)-7-(3-氟苯氧基)甲基；mp 242-243℃；HRMS: C19H23FN4O的计算值：342.1856，实测值：342.1851。
实施例2g
(7RS,9aSR)-7-(2-萘氧基甲基)；mp 143-145℃；HRMS:C23H26N4O的 计算值：374.2107，实测值：374.2093。
实施例2h
(7RS,9aSR)-7-(1-萘氧基甲基)；mp 243-245℃；HRMS:C23H26N4O的 计算值：374.2107，实测值：374.2098。
实施例2i
(7RS,9aSR)-7-(4-氟-3-甲基苯氧基)甲基；mp 232-233℃；HRMS: C20H25FN4O的计算值：356.2012，实测值：356.1992。
实施例2j
(7RS,9aSR)-7-((3-甲氧羰基)苯氧基甲基)；mp 194-196℃；HRMS: C21H26N4O3的计算值：382.2005，实测值：382.2010。
实施例2k
(7RS,9aSR)-7-(5-氟喹啉-8-基氧基)甲基；mp 218-220℃；HRMS: C22H25FN5O(MH+)的计算值：394.2043，实测值：394.2059。
实施例21
(7RS,9aSR)-7-((2-甲氧基-5-(1-甲基)乙基)苯氧基)甲基；mp 94-99℃； HRMS:C23H32N4O2的计算值：396.2518，实测值：396.2504。
实施例2m
(7RS,9aSR)-7-((2-甲氧基-3-(1-甲基)乙基)苯氧基)甲基；mp 219-221 ℃；HRMS:C23H32N4O2的计算值：396.2518，实测值：396.2522。
实施例2n
(7RS,9aSR)-7-((2-甲氧基-4-乙酰基)苯氧基)甲基；mp 224℃(分解)； HRMS:C22H28N4O3的计算值：396.215，实测值：396.210。
实施例2o
(7R,9aS)-7-(3-(1-甲基)乙基苯氧基)甲基；mp 70-120℃(分解)； HRMS:C22H30N4O的计算值：366.2413，实测值：366.2420。
实施例2p
(7R,9aS)-7-((2-甲氧基)苯氧基)甲基；mp 213-215℃；HRMS: C20H26N4O2的计算值：354.2050，实测值：354.2093。
实施例2q
(7R,9aS)-7-((4-乙酰氨基)苯氧基)甲基；mp 192℃；HRMS: C21H27N5O2的计算值：381.2159，实测值：381.2120。
实施例2r
(7R,9aS)-7-(4-(1,1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 237-244℃(分解)； HRMS:C23H32N4O的计算值：380.2576，实测值：380.2674。
实施例2s
(7R,9aS)-7-(3-(1,1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 229-230℃； HRMS:C23H32N4O的计算值：380.2576，实测值：380.2677。
实施例2t
(7R,9aS)-7-(2-(1,1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 240-241℃； HRMS:C23H32N4O的计算值：380.2576，实测值：380.2580。
实施例2u
(7R,9aS)-7-(4-甲氧基-苯氧基)甲基；mp 219-222℃；HRMS: C20H26N4O2的计算值：354.2050，实测值：354.2063。
实施例2v
(7R,9aS)-7-(3-甲氧基-苯氧基)甲基；mp 113-115℃；HRMS: C20H26N4O2的计算值：354.2056，实测值：354.2041。
实施例2w
(7R,9aS)-7-(3-乙酰氨基-苯氧基)甲基；mp 156-158℃；HRMS: C21H27N5O2的计算值：381.2165，实测值：381.2160。
实施例2x
(7R,9aS)-7-(2-氰基-苯氧基)甲基；mp 250-252℃；HRMS: C20H23N5O的计算值：349.1903，实测值：349.1932。
实施例2y
(7R,9aS)-7-(3-氰基-苯氧基)甲基；mp 241.5-243℃；HRMS: C20H23N5O的计算值：349.1903，实测值：349.1897。
实施例2z
(7R,9aS)-7-(3-二甲基氨基-苯氧基)甲基；mp 80-82℃；HRMS: C21H29N5O的计算值：367.2372，实测值：367.2357。
实施例2aa
(7R,9aS)-7-(3，4-二氟苯氧基)甲基；mp 252-254℃；HRMS: C19H22F2N4O的计算值：360.1762，实测值：360.1763。
实施例2ab
(7S,9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 281-282℃；HRMS:C19H23FN4O的计算值：342.1856，实测值：342.18414。
实施例3 (7R,9aS)-7-(取代的)甲基-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例1的方法，用(7R,9aS)-7-羟甲基-(5-氟嘧啶-2-基) -2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例5)和适当的苯酚制备 上式化合物。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作 为洗脱溶剂进行硅胶快速层析来纯化。给出了立体化学构型、7-取代基、 单盐酸盐的熔点和HRMS或13C NMR数据。
实施例3a
(7R,9aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基；mp 192-194℃；HRMS: C20H22FN5O的计算值：367.1808，实测值：367.1821。
实施例3b
(7R,9aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基；mp 256-257℃；HRMS: C20H22FN5O的计算值：367.1808，实测值：367.1793。
实施例3c
(7R,9aS)-7-(2-甲氧基-3-(1-甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp＞286℃； HRMS:C23H31FN4O2的计算值：414.2424，实测值：414.2418。
实施例3d
(7R,9aS)-7-(2-氟苯氧基)甲基；mp 209-210℃；HRMS: C19H22F2N4O的计算值：360.1762，实测值：360.1767。
实施例3e
(7R,9aS)-7-(3-氟苯氧基)甲基；mp 229.-232℃；HRMS: C19H22F2N4O的计算值：360.1767，实测值：360.1755。
实施例3f
(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 249-254℃；HRMS: C19H22F2N4O的计算值：360.1767，实测值：360.1741。
实施例3g
(7R,9aS)-7-(3,4-二氟苯氧基)甲基；mp 229-236℃；HRMS: C19H21F3N4O的计算值：378.1667，实测值：378.1660。
实施例3h
(7R,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基；mp 248-250℃；HRMS: C19H21F3N4O的计算值：378.1667，实测值：378.1680。
实施例3i
(7R,9aS)-7-(4-碘苯氧基)甲基；mp 284-286℃；HRMS: C19H22FIN4O的计算值：368.0822，实测值：368.0785。
实施例4 (7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基) 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例1的方法，用苯酚和(7RS,9aSR)-7-羟甲基-(5-氟-4-甲 硫基嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例6) 制备标题化合物。mp(.HCl)192-198℃；元素分析：C20H25FN4OS的计算 值：C,61.82；H,6.49；N,14.42。实测值：C,61.52；H,6.56；N,14.42。
实施例5 (7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
用0.3g阮内镍处理3.74g(9.63mmol)(7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2 -(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪(实施例4)在200ml乙醇中的溶液，回流该混合物2小时。再加 入0.3g催化剂，继续回流24小时。加入第三批催化剂(0.3g)，继续回流24 小时。加入第四批催化剂(0.3g)并回流4小时。冷却混合物至室温，通 过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，蒸发滤液。用二氯甲烷和99∶1二氯甲烷∶ 甲醇洗脱，在硅胶上进行快速层析来纯化，得到1.3g(39％)  标题化合 物。mp(.HCl)215-217℃。HRMS:C19H23FN4O的计算值：342.1851, 实测值：342.1853。
实施例6 (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例1的方法，用4-氟苯酚和(7RS,9aSR)-7-羟甲基2-(5- 氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制 备例6)制备标题化合物。mp(.HCl)201-210℃。13C NMR(碱， CDCl3):δ11.5,27.0,29.0,36.4,44.3,49.8,54.8,58.8,60.7,71.6,115.35, 115.45,115.59,115.90,140.4,140.7,150.9,155.1,158.8。元素分析： C20H24F2N4OS的计算值：406.166，实测值：406.161。
实施例7 (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例5的方法，用8.23g(20.3mmol)(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧 基)甲基-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪制得3.4g标题化合物。mp(.HCl)249-253℃。元素分 析：C19H22F2N4O.HCl的计算值：C,57.50；H,5.84；N,14.12；实测值： C,57.40；H,5.84；N,13.99。
实施例8 (7SR,9aSR)-7-((4-氟苯氧基)甲基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
在0℃下用0.20ml(2.5mmol)甲磺酰氯处理0.600g(2.43mmol) (7SR,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5122525)和0.34ml(2.7mmol)三乙胺在10ml二 氯甲烷中的溶液。10分钟后用水稀释混合物，用1M NaOH碱化，分离， 用另外的二氯甲烷萃取混合物(两次)。合并的有机层用水洗涤(1×)，干燥(硫 酸镁)，过滤并蒸发，得到0.77g(2.6mmol)甲磺酸酯。
0.82g(7.3mmol)4-氟苯酚的DMF(8ml)溶液用0.35g(8.8mmol)氢化钠 (60％的油分散液)处理，并在40-50℃反应2小时。将反应混合物冷却至 室温，加入上述甲磺酸酯0.77g(2.6mmol)在8ml DMF中的溶液。然后在 100℃加热反应16小时。冷却至室温后蒸发溶剂，将残余物溶于水中，用 1M HCl调节pH至2，用乙酸乙酯洗涤。水相用1M NaOH碱化(pH11)， 用乙酸乙酯萃取(3×)。干燥有机相(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到0.430g粗 产物。用90∶10乙酸乙酯∶己烷洗脱，经硅胶快速层析纯化，得到0.340g (38％)标题化合物。将0.29g游离碱的乙醇-乙酸乙酯溶液与98mg马来酸 的乙醇溶液混合并蒸发至于来制备盐。所得白色固体用乙醚研制并真空干 燥，得到0.35g盐。mp(.C4H4O4)128-139℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ 24.8,25.2,33.8,43.6,49.1,54.9,56.6,61.1,69.5,109.7,115.48,115.25, 115.58,115.83,155.4,157.7,161.5。元素分析：C19H23F2N4OF的计算值： C,66.64；H,6.77；N,16.36，实测值：C,66.28；H,7.02；N,16.45。
实施例9 (7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
将1.0g(4.0mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例3)在20ml无水二氯甲烷 中的溶液冷却至0℃，用0.57ml(4.4mmol)三乙胺和0.33ml(4.2mmol)甲磺 酰氯滴加处理。15分钟后加水，用1M NaOH调pH至11。分离各层， 用二氯甲烷萃取水相(两次)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发， 得到1.0g(76％)甲磺酸酯。
将10毫升DMF、0.90g(9.6mmol)苯酚和0.45g(10.2mmol)NaH(60％ 的油分散液)的混合物于40-50℃在干燥烧瓶中搅拌1.5小时。将反应混 合物冷却至室温，加入上述甲磺酸酯在10ml DMF中的溶液，在100-110 ℃加热该溶液16小时。冷却至室温后加入水，用1M NaOH调节pH至 11，用乙酸乙酯萃取(3×)混合物。干燥有机相(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产 物用反溶于乙酸乙酯中的几毫升水研制，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。用乙 酸乙酯洗脱，经硅胶快速层析纯化，得到0.68g呈白色固体的游离碱。 mp(.2HCl)218-223℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ27.0,29.0,36.4,43.6, 49.1,54.9,58.8,60.8,70.9,109.8,114.5,120.6,129.4,157.7,159.0,161.5。 元素分析：C19H24NO4.2HCl的计算值：C,57.43；H,6.60；N,14.10，实测 值：C,57.54；H,6.88；N,13.83。
实施例10
7-(取代的苯氧基甲基)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
按照实施例8的方法，用(7SR,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基) -2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5122525)和适当的 苯酚制备上式化合物。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的 混合物作为洗脱溶剂进行硅胶快速层析来纯化。给出了立体化学构型、7 -苯氧基甲基取代基、单盐酸盐的熔点和HRMS或燃烧分析或13C NMR 数据。
实施例10a
(7SR,9aSR)-7-(4-乙酰氨基苯氧基)甲基；mp 123℃(分解)。13C NMR(碱，CDCl3):δ24.3,24.8,25.1,33.7,43.6,49.1,54.8,56.6,61.1,69.1, 109.7,114.9,121.9,130.9,156.2,157.7,161.5,168.3。
实施例10b
(7SR,9aSR)-7-((4-三氟甲基)苯氧基)甲基；mp 104-119℃；HRMS: C20H23F3N4O的计算值：392.1819，实测值：392.1833。
实施例10c
(7SR,9aSR)-7-((4-甲氧基)苯氧基)甲基；mp 112-114℃；HRMS: C20H26N4O2.HCl的计算值：C,61.44；H,6.96；N,14.33，实测值：C,61.23； H,7.29；N,14.51。
实施例10d
(7SR,9aSR)-7-((4-乙氧羰基)苯氧基)甲基；mp 189-191℃；HRMS: C22H28N4O3的计算值：396.2162，实测值：396.2179。
实施例11 (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，用2-氯嘧啶和(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基 -2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例8)制备标题化合物。 mp(.HCl)283-285℃；HRMS:C19H23FN4O的计算值：342.1856；实测 值：342.1867。
实施例12 (7R,9aS)-7-(2-苯基)乙基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
将3.75g(14.1mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例5)、2.48g (21.2mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物、5.0g 4埃分子筛、0.495g(1.41mmol) 四丙基铵过钌酸盐和375ml二氯甲烷的混合物室温下搅拌2小时。用饱和 硫代硫酸钠淬灭反应，通过硅藻土过滤。滤液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、 过滤并蒸发。用95∶5 氯仿∶甲醇进行快速硅胶层析纯化，得到 2.27g(61％)(7R,9aS)-7-甲酰基-2-(5-氟嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
将1.70g(4.38mmol)苄基三苯基氯化鏻在20ml无水THF中溶液冷却至 -78℃，用1.75ml(4.38mmol)正丁基锂(己烷中2.5M)处理。15分钟后， 30分钟内滴加20ml无水THF中的1.05g(3.98mmol)(7R,9aS)-7-甲酰基- 2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪， 移去冷却浴，让溶液慢慢温热过夜至室温(16小时)。真空浓缩此溶液，残 余物在乙醚和水之间分配。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发。用石油醚∶ 乙醚4∶1到3∶1进行快速硅胶层析纯化，得到7-(2-苯基)乙烯基-2- (5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的下列 异构体：E-(7S,9aS)，0.19g(Rf=0.75,3∶1己烷∶乙酸乙酯)；Z-(7R,9aS)， 0.16g(Rf=0.47,3∶1己烷∶乙酸乙酯)；E-(7R,9aS)，0.46g(Rf=0.23,3∶1己 烷∶乙酸乙酯)。
0.15g(0.44mmol)Z-(7R,9aS)-7-(2-苯基)乙烯基-2-(5-氟嘧啶-2 -基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、0.015g 10％钯/碳和 25ml乙醇的混合物在巴氏仪中40psig氢气下摇动6小时。混合物通过硅藻 土过滤，浓缩滤液得到0.124g(83％)(7R,9aS)-7-(2-苯基)乙基-2-(5-氟 嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。mp(.HCl) 250-252℃；HRMS:C20H26FN4O(MH+)的计算值：341.2142；实测值： 341.2126。
实施例13 (7SR,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
按照实施例8的方法，用苯酚和(7SR,9aSR)-羟甲基-2-(吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5,122,525)制备标题 化合物。13C NMR(碱，CDCl3):δ24.8,25.3,33.8,45.1,50.7,54.8,56.6, 61.0,68.8,107.1,113.1,114.7,120.5,129.4,137.4,148.0,159.3,159.4。 HRMS:C20H25N3O的计算值：323.2000，实测值：323.2003。
实施例14 (7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
按照实施例9的方法，用苯酚和(7RS,9aSR)-羟甲基-2-(吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例11)制备标题化合物。 mp(.HCl)238-241℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ27.0,29.2,36.4,45.2, 50.8,54.8,58.8,60.7,70.9,107.0,113.2,114.5,120.7,113.2,114.5,120.7, 129.4,137.5,148.0,159.0,159.4。元素分析：C20H25N3O的计算值： C,74.26；H,7.79；N,12.99；实测值：C,74.12；H,7.84；N,12.86。
实施例15 (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
将0.75g(4.4mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪、4.02g(22.1mmol)2,3,5-三氯吡啶、1.12g(10.6mmol)碳酸 钠和30ml异戊醇的混合物回流72小时。将混合物冷却至室温，过滤并真 空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠洗涤。干燥(硫酸镁)有 机层，过滤并蒸发，粗产物在硅胶上进行快速层析纯化，用95∶5氯仿∶甲 醇洗脱，得到1.10g(80％)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(3,5-二氯吡啶-2- 基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
0.50g(1.58mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(3,5-二氯吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪在40ml四氢呋喃中的溶液与 0.266g(2.32mmol)4-氟苯酚、0.498g(1.90mmol)三苯膦和0.30ml(1.90mmol) 偶氮二甲酸二乙酯一起室温搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用醚中 的过量氯化氢气体处理。蒸发溶剂，残余物用1∶1的乙酸乙酯∶醚反复洗 涤。将白色粉末溶于氯仿，用1M氢氧化钠洗涤两次，干燥(硫酸镁)、 过滤并蒸发。用50∶50的乙酸乙酯∶己烷洗脱，粗产物经硅胶快速层析纯 化，得到0.566g(87％)的标题化合物。mp(.HCl)247-248℃。13C NMR (碱，CDCl3):δ27.1,29.0,36.4,49.0,54.4,54.8,58.6,60.7,71.7,1 15.36, 115.47,115.59,115.89,122.3,124.0,138.2,155.1,155.6,156.6,158.8。 HRMS:C20H22Cl2FN3O的计算值：409.1124，实测值：409.1141。
实施例16 7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(取代的吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
按实施例15的方法，第一步用适当的2-氯吡啶或2-溴吡啶、第二步用 4-氟苯酚，从(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪(美国专利5,326,874)制备这些化合物。一般用乙酸乙酯和己烷的混 合物或氯仿和甲醇的混合物作为洗脱溶剂，经硅胶快速层析进行纯化。下 面给出了立体化学构型、取代的吡啶-2-基取代基、单盐酸盐的熔点和HRMS 数据。
实施例16a
(7RS,9aSR)，2-(3-氰基吡啶-2-基)；mp 194-195℃；HRMS: C21H23FN4O的计算值：366.1855,实测值：366.1845。
实施例16b
(7RS,9aSR)，2-(4-甲基吡啶-2-基)；mp 264-266℃；HRMS: C21H26FN3O的计算值：355.2060，实测值：355.2075。
实施例16c
(7RS,9aSR)，2-(5-溴吡啶-2-基)；mp 214-215℃；HRMS: C20H23BrFN3O的计算值：419.1008，实测值：419.1037。
实施例16d
(7RS,9aSR)，2-(3-氯吡啶-2-基)；mp 174-175℃；HRMS: C20H23ClFN3O的计算值：375.1514，实测值：375.1528。
实施例17 (7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪
按照实施例15的方法，用苯酚、2,5-二氯吡啶、(7RS,9aSR)-7-羟甲 基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5,326,874)制备标 题化合物。mp(.HCl)218-224℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ27.0,29.1, 36.4,45.3,50.9,54.6,58.8,60.5,70.9,107.8,114.5,120.1,120.7,129.4, 137.1,146.2,157.6,159.0。元素分析：C20H24ClN3O的计算值：C,67.12； H,6.76；N,11.74；实测值：C,67.22；H,6.85；N,11.49。
实施例18 (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪
按照制备例11的方法，用2-溴吡啶和(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例8)制备标题化合物。 mp(.HCl)261-263℃。HRMS:C20H24FN3O的计算值：341.1903，实 测值：341.1928。
实施例19 (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例11的方法，用2,5-二氯吡啶和(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲 基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例8)制备标题化合物。 mp(.HCl)237-238℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ27.0,29.1,36.4,45.3, 50.9,54.6,58.7,60.5,71.6,107.7,115.36,115.47,115.60,115.90,120.1, 137.1,146.3,155.1,155.6,157.6,158.8。HRMS:C20H23ClFN3O的计算 值：375.1514，实测值：375.1544。
实施例20 (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯哒嗪-3-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，用3,6-二氯哒嗪和(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基 -2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪制备标题化合物。mp(.HCl) 265-270℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ26.8,29.0,36.4,45.1,50.4,54.4, 58.6,60.3,71.5,115.2,115.3,115.4,115.6,115.9,128.7,146.7,155.0,155.6, 158.76,158.82。HRMS:C19H22ClFN4O的计算值：376.1461，实测值： 376.1453。
实施例21 (7S,9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，用2-氯-5-氟嘧啶和(7S,9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基 -2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例9)制备标题化合物。 mp(.HCl)251-252℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ27.0,29.0,36.4,44.3, 49.8,54.8,58.8,60.7,71.6,115.35,115.45,115.59,115.89,145.0,145.3, 149.9,153.2,155.1,155.6,158.7,158.8。HRMS:C19H22F2N4O的计算 值：360.1762，实测值：360.1763。
实施例22 (7R,9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，用2-氯-5-氟嘧啶和(7R,9R)-7-(4-氟苯氧基)甲基 -2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例10)制备标题化合物。 mp(.HCl)232.5-324℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ24.8,25.1,33.8,44.3, 49.7,54.8,56.6,61.0,69.5,115.48,115.53,115.59,115.83,145.0,145.3, 149.9,153.1,155.4,155.5,158.69,158.74。HRMS:C19H22F2N4O的计算 值：360.1762，实测值：360.1755。
实施例23 (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
1.05g(6.17mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪(美国专利5,326,874)和1.29g(9.25mmol)2,5-二氟苯甲氰 在20ml DMSO中的混合物在100℃加热16小时。将混合物冷却至室温， 用1M盐酸酸化，用醚洗3次，用浓氢氧化铵碱化，用乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机层用水洗3次，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。用90∶10氯仿∶ 甲醇进行硅胶MPLC纯化，得到0.51g(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(2-氰基- 4-氟苯基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
0.51g(1.8mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、0.555g(2.12mmol)三苯膦和 0.296g(2.64mmol)4-氟苯酚在8ml无水四氢呋喃中的溶液用 0.368g(2.12mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理，室温搅拌24小时。用醚稀释混 合物加入1M盐酸直到形成粘性残余物。分离各层，水层用醚洗3次。将 水层与粘性残余物混合并溶解在乙酸乙酯和10％氢氧化铵的混合物中，分 层，水层用乙酸乙酯萃取2次。蒸发有机层，残余物溶于氯仿，用1M氢 氧化钠洗3次，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将产物溶于无水乙醇中，过 滤并蒸发得到0.21g标题化合物。mp(.HCl)235-240℃。HRMS: C22H23F2N3O的计算值：383.1809，实测值：383.1796。
实施例24 (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(2-氨基-4-氟苯基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
4.38g(25.8mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪(制备例1)、4.19ml(38.7mmol)2,5-二氟硝基苯和 5.46g(51.5mmol)碳酸钠在25ml DMSO中的溶液在95℃加热16小时。混 合物冷却至室温，用1M盐酸酸化，用乙醚洗3次，水层用浓氢氧化铵碱 化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水洗3次，干燥(硫酸镁)， 过滤并蒸发。用90∶10氯仿∶甲醇进行硅胶快速层析纯化，得到6.19g(78％) (7R,9aS)-7-羟甲基-2-(4-氟-2-硝基苯基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪。
3.0g(9.7mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2-(4-氟-2-硝基苯基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪在50ml甲醇和50ml四氢呋喃 中的溶液，用0.30g 10％Pd/C处理，在巴氏仪中用30psi的氢气处理1.5 小时。过滤除去催化剂，浓缩红色溶液得到2.65g(98％)(7R,9aS)-7-羟甲基 -2-(4-氟-2-氨基苯基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
4.12(14.8mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2-(4-氟-2-氨基苯基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、2.48g(22.2mmol)4-氟苯酚和 4.65g(17.7mmol)三苯膦在225ml四氢呋喃中的溶液，用2.75ml(17.7mmol) 偶氮二甲酸二乙酯处理，室温下搅拌4天。蒸发溶剂，将残余物溶解在1∶1 的乙酸乙酯/乙醚中，溶液用醚中的氯化氢气体处理直到不再产生沉淀。过 滤混合物，固体用乙酸乙酯反复洗涤。将固体溶于氯仿和1M氢氧化钠的 混合物中，分层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发。用60∶40的乙酸乙 酯/己烷进行硅胶快速层析纯化，得到1.69g(30％)的标题化合物。mp(.HCl) 144-149℃。HRMS:C21H25F2N3O的计算值：373.1966，实测值： 373.1958。
实施例25 (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氟苯基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪
将1.53g(4.10mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2-(2-氨基-4-氟苯基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(实施例24)在160ml四氢呋喃中 的溶液于2小时内加入到1.21ml(9.02mmol)97％亚硝酸异戊酯在100ml四 氢呋喃中的溶液中。加完后，加热回流该溶液4天。蒸发溶剂，将残余物 溶于乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤 并蒸发。用50∶50的乙酸乙酯/己烷进行硅胶快速层析纯化，得到 0.75g(52％)黄色固体。mp(.HCl)221-223℃。HRMS:C21H24F2N2O的 计算值：358.1857，实测值：358.1875。
实施例26 (7R,9aS)-7-苯氧基甲基-2-苯基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
0.500g(1.89mmol)(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例8)、0.400g(2.84mmol)4-氟硝基苯和 0.401g(3.78mmol)碳酸钠在15ml DMSO中的溶液在95℃加热16小时。混 合物冷却至室温，用1M盐酸酸化，用乙醚洗3次，水层用浓氢氧化铵碱 化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水洗3次，干燥(硫酸镁)， 过滤并蒸发，得到0.614g(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-硝基苯基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
0.600g(1.56mmol)(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-硝基苯基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪在和90mg 10％Pd/C在25ml 四氢呋喃中的混合物置于30psi的巴氏氢化仪中计4小时。通过硅藻土过滤 除去催化剂，浓缩滤液得到0.45g(82％)(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4- 氨基苯基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
将0.400g(1.13mmol)(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(4-氨基苯基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪在20ml四氢呋喃中的溶液滴加 到0.33ml(2.48mmol)亚硝酸异戊酯在15ml四氢呋喃中的溶液中。加入完毕 后，回流该溶液24小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1M 氢氧化钠洗涤三次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用乙 酸乙酯进行硅胶快速层析纯化，得到0.060g(16％)的标题化合物。mp(.HCl) 247-252℃。HRMS:C21H25FN2O的计算值：340.1951，实测值： 340.1989。
实施例27 (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照Wynberg(有机化学杂志，1993,58,5101)报道的方法， 0.50g(2.9mmol)外消旋的(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪在10ml无水四氢呋喃中的溶液0℃下用2.59ml(6.5mmol) 正丁基锂(2.5M，己烷中)处理。将该混合物保持在0℃下30分钟，室温下1 小时，加入0.39ml(2.94mmol)2,6-二甲氧基吡啶，回流该溶液16小时。冷 却至室温后，将混合物倾入1M盐酸中，用甲苯洗涤三次。水层用1M氢 氧化钠碱化，用甲苯萃取一次、用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用硫 酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油。用9/1氯仿/甲醇进行硅胶快速层析， 得到0.304g(37％)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
0.30(1.1mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、0.182g(1.62mmol)4-氟苯 酚、0.340g(1.30mmol)三苯膦和0.205g(1.30mmol)偶氮二甲酸二乙酯在 20ml四氢呋喃中的溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶解 在醚中，用1M HCl萃取两次。合并的水层用浓氢氧化铵碱化，用乙酸乙 酯萃取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用50∶50的乙酸 乙酯/己烷进行硅胶快速层析纯化，得到0.300g(75％)黄色结晶。mp(.HCl) 228-230℃。HRMS:C21H26FN3O2的计算值：371.2009，实测值： 371.2001。
实施例28 (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照Schwartz(美国化学协会杂志，1986,108,2445)报道的方法， 0.300g(0.714mmol)(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-(5-溴吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(实施例16)在6.5ml四氢呋喃/ 己烷/乙醚(4∶1∶1)中溶液在氮气下冷却至-100℃。滴加正丁基锂(0.57ml, 2.5M，己烷中)，搅拌混合物15分钟。加入N-氟二苯磺酰胺(0.34g,1.07mmol) 的乙醚溶液，搅拌该溶液20分钟，然后在20小时内温热至室温。加入水， 用乙酸乙酯萃取该混合物三次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用50/50乙酸 乙酯/己烷进行硅胶快速层析纯化，得到0.038g(15％)标题化合物。 mp(.HCl)214-215℃。HRMS:C20H23F2N3O的计算值：359.1809，实测 值：359.1795。
实施例29
(7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪 按照制备例3的方法，将(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5326874)与2,4-二氯嘧啶结合。反应产物按 实施例1的方法与苯酚连接得到标题化合物。mp(.HCl)227-233℃(分 解)。HRMS:C19H23ClN4O的计算值：358.1560，实测值：358.1560。
实施例30
(7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(吡嗪-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，将(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5326874)与2-氯吡嗪结合。反应产物按实 施例1的方法与苯酚连接得到标题化合物。mp(.HCl)217-219℃(分 解)。HRMS:C19H24N4O的计算值：324.1945，实测值：324.1981。
实施例31
(7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(6-氯吡嗪-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，将(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5326874)与2,6-二氯吡嗪结合。反应产物按 实施例1的方法与苯酚连接得到标题化合物。mp(.HCl)247℃(分解)。 HRMS:C19H23ClN4O的计算值：358.1560，实测值：358.160。
实施例32
(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯哒嗪-3-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，将(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5326874)与3,6-二氯哒嗪结合。反应产物按 实施例1的方法与4-氟苯酚连接得到标题化合物。mp(.HCl)255℃(分 解)。HRMS:C19H22ClFN4O的计算值：376.1461，实测值：376.1458。
实施例33
(7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(6-氯哒嗪-3-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例3的方法，将(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5326874)与3,6-二氯哒嗪结合。反应产物按 实施例1的方法与苯酚连接得到标题化合物。mp(.HCl)＞265℃(分解)。 HRMS:C19H23ClN4O的计算值：358.1555，实测值：358.1550。
实施例34
(7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(嘧啶-4-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
0.110g(0.307mmol)(7RS,9aSR)-7-苯氧基甲基-2-(2-氯嘧啶-4-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(实施例29)、10％Pd/C 20mg 和数滴浓盐酸于30ml乙醇中的混合物在50psi氢气下室温摇动6小时。混 合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液。残余物用浓氢氧化铵碱化，用氯仿萃取， 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用100％氯仿到95∶5氯仿/甲醇的溶剂梯度 进行快速硅胶层析而纯化，得到0.020g(20％)的标题化合物。mp(.HCl) ＞265℃(分解)。HRMS:C19H24N4O的计算值：324.1945，实测值： 324.1970。
实施例35
(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(哒嗪-3-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
0.150g(0.363mmol)(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯哒嗪-3 -基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(实施例32)、 0.10ml(0.72mmol)三乙胺和10％Pd/C 20mg于10ml乙醇中的混合物在 50psi氢气下室温摇动18小时。混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液。残余 物溶于氯仿，用水洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。mp(.HCl)246-250 ℃。HRMS:C19H23FN4O的计算值：342.1851，实测值：342.1826。
实施例36
(7R,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基-2-(6-氯哒嗪-3-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按制备例9的方法将(7R,9aS)-N-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(WO93/25552)和3,5-二氟苯酚连接，然后脱保护N- BOC。反应产物按制备例3的方法与3,6-二氯哒嗪连接得到标题化合物。 mp(.HCl)254-259℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ26.7,28.9,36.1,45.1,50.4, 54.3,58.4,60.3,71.4,96.3,95.0,98.4,115.2,128.8,146.8,158.8。
实施例37
(7R,9aS)-7-苯氧基甲基-2-(6-氯吡啶-3-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪
按制备例9的方法将(7R,9aS)-N-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(WO93/25552)和3,5-二氟苯酚连接，然后脱保护N- BOC。反应产物按制备例11的方法与2,5-二氯吡啶连接得到标题化合物。 mp(.HCl)260-261℃。HRMS:C20H22ClF2N3O的计算值：393.1419，实 测值：393.1410。
实施例38
3-[(7R,9aS)-2-杂芳基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮
按制备例5的方法从3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2- a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮(制备例12)和适当的杂芳基氯制备 上式化合物。一般用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作为 洗脱溶剂进行硅胶快速层析来纯化。下面给出了2-取代基、单盐酸盐的熔 点和高分辨质谱数据。
实施例38a
2-(嘧啶-2-基)；mp 165-167℃；HRMS:C20H23N5O2的计算值： 365.1852，实测值：365.1850。
实施例38b
2-(5-氟嘧啶-2-基)；mp 170-171℃；HRMS:C20H22FN5O2的计算值： 383.1758，实测值：383.1809。
实施例38c
2-(6-氯哒嗪-3-基)；mp 176℃(分解)；HRMS:C20H22ClN5O2的计算值： 399.1457，实测值：399.1519。
实施例39
3-[(7R,9aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮
按制备例11的方法从3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮(制备例12)和2,5-二氯吡啶制备标 题化合物。mp(.HCl)247-248℃。HRMS:C21H23ClN4O2的计算值： 398.1510，实测值：398.1484。
实施例40
(7RS,9aSR)-7-(5-氟吲哚-1-基甲基)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按实施例9的方法从(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例3)和5-氟吲哚制备标题 化合物。mp(.HCl)70-72℃。HRMS:C21H25FN5(MH+)的计算值： 366.2094，实测值：366.2104。
实施例41
(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯硫基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按实施例1的方法从(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例3)和4-氟硫代苯酚制备 标题化合物。mp(.HCl)99-101℃。HRMS:C19H23FN4S的计算值： 358.1627，实测值：358.1683。
实施例42
(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯磺酰基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
0.50g(1.40mmol)(7RS,9aSR)-7-(4-氟苯硫基)甲基-2-(嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(实施例41)和 1.13g(5.59mmol)3-氯过苯甲酸在30ml氯仿中的溶液室温下搅拌20小时。 用1M氢氧化钠提取该溶液，分离各层，用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸 发。用67/33的氯仿/甲醇进行快速硅胶层析，得到0.18g(33％)标题化合物。 mp(.HCl)155-157℃。HRMS:C19H23FN4O2S的计算值：390.1526，实 测值：390.1483。
实施例43
(7R,9aS)-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
6.0g(22mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪(WO93/25552)和3.41ml(24.4mmol)三乙胺在225ml无水 二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用75ml二氯甲烷中的1.80ml(23.3mmol) 甲磺酰氯处理。搅拌1小时后，加入水，用15％氢氧化钠调节至pH12。 分离各层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸 发，得到7.73g(100％)(7R,9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
8.41g(62mmol)5-氟吲哚在250ml DMF中的溶液用2.46g(62mmol)氢 化钠(60％油分散液)处理，50℃下搅拌1.5小时。暂时停止加热，加入 250ml DMF中的7.73g(22.2mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪，100℃下搅拌该混合物2小 时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用6M盐酸酸化至pH2，用乙酸乙 酯萃取。水相用浓氢氧化铵碱化至pH12，用乙酸乙酯萃取三次。有机相 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用乙酸乙酯进行快速硅胶层析纯化，得到 3.09g(36％)(7R,9aS)-2-BOC-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
3.0g(7.75mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪在200ml的70∶30三氟乙酸∶ 水中的溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩该混合物，用15％的氢氧化钠 碱化，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发， 得到2.0g(90％)(7R,9aS)-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪。
将2.20g(7.67mmol)(7R,9aS)-7-(5-氟吲哚-1-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a- 八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪、1.02g(7.67mmol)2-氯-5-氟嘧啶和 1.95g(18.4mmol)碳酸钠在100ml水中的混合物在95℃搅拌72小时。将该 混合物冷却至室温，用氯仿萃取3次，有机相合并后用盐水洗涤，硫酸镁 干燥，过滤并蒸发。用50∶50乙酸乙酯∶己烷进行硅胶快速层析纯化，得 到1.17g(40％)的标题化合物。mp(.HCl)180-182℃。HRMS: C21H23F2N5的计算值：383.1922，实测值：383.1924。
实施例44
1-[(7R,9aS)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪- 7-基-甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
6.0g(22mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪(WO93/25552)和3.41ml(24.4mmol)三乙胺在225ml无水 二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用75ml二氯甲烷中的1.80ml(23.3mmol) 甲磺酰氯处理。搅拌1小时后，加入水，用15％氢氧化钠调节至pH12。 分离各层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸 发，得到7.73g(100％)(7R,9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
2.75g(10.7mmol)2-羟基吲哚在85ml DMF中的溶液用0.82g(21mmol) 氢化钠(60％油分散液)处理，50℃下搅拌1.5小时。暂时停止加热，加入 85ml DMF中的2.56g(7.38mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-(甲磺酰氧基)甲基- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪，100℃下搅拌该混合物2小 时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用6M盐酸酸化至pH2，用乙酸乙 酯萃取。水相用浓氢氧化铵碱化至pH12，用乙酸乙酯萃取三次。有机相 合并后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用乙酸乙酯进行快速硅胶层析纯化， 得到0.677g(24％)1-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-基-甲基)]-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
0.53g(1.38mmol)1-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-1-基-甲基)]-1,3-二氢-吲哚-2-酮在10ml氯仿中的溶液用乙醚中 的过量氯化氢气体处理，室温下搅拌1小时。蒸发溶剂得到0.49g(100％) 1-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基-甲 基)]-1,3-二氢-吲哚-2-酮二盐酸盐。
将0.49g(1.38mmol)1-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪-7-基-甲基)]-1,3-二氢-吲哚-2-酮二盐酸盐、0.157g(1.37mmol) 2-氯嘧啶和0.64g(6.02mmol)碳酸钠在20ml水中的混合物在95℃搅拌16 小时。将该混合物冷却至室温，用氯仿萃取3次，有机相合并后用盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用95∶5乙酸乙酯∶甲醇进行硅胶快速层 析纯化，得到0.181g(30％)的标题化合物。mp(.HCl)174-176℃。 HRMS:C21H25N5O的计算值：363.2059，实测值：363.2032。
实施例45
(7RS,9aSR)-7-苯氧基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
将0.600g(3.03mmol)(9aSR)-7-(亚乙二氧基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(Compernolle,F.；Slaeh,M.A.；Toppet,S.； Hoornaert,G.《有机化学杂志》，1991,56,5192)、0.35g(3.0mmol) 2-氯嘧啶和0.77g(7.3mmol)碳酸钠在6ml水中的溶液加热回流21小时。将 该混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用水和盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用95∶5乙酸乙酯∶乙醇洗脱通过在30g 硅胶上快速层析纯化，得到0.624g(75％)的(9aSR)-7-(亚乙二氧基-2-(嘧啶 -2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。mp(碱)121-122℃。 元素分析：C14H20N4O2的计算值：C,60.85,H,7.29,N,20.27；实测值： C,60.84,H,7.26,N,20.42。
将0.60g(2.2mmol)(9aSR)-7-(亚乙二氧基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8, 9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]嘧啶溶解在8ml 6M盐酸中并回流3小时。将 该溶液冷却至室温，蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中并与碳酸钾水溶 液混合，分离各层，水层用二氯甲烷萃取2次。有机相合并后用硫酸镁干 燥，过滤并蒸发，用95∶5乙酸乙酯∶乙醇在一段硅胶上进行快速层析，得 到0.205g(41％)的7-酮衍生物。将该7-酮衍生物溶解在10ml甲醇中，并用 氧化铝上的0.33g(0.88mmol)10％硼氢化钠处理。搅拌1小时后过滤混合物 并蒸发，得到0.156g(75％)7-羟基衍生物粗品。将该7-羟基衍生物粗品、 0.094g(1.0mmol)苯酚和0.209g(0.799mmol)三苯膦溶解在1.4ml无水四氢 呋喃中。用0.13ml(0.80mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理该混合物，室温下搅 拌24小时。混合物用乙醚稀释，用0.1M盐酸萃取3次，水相合并后用乙 醚洗2次，用浓氢氧化铵碱化，用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层合并后 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用50∶50乙酸乙酯∶己烷进行硅胶快速层析， 纯化得到0.036g(17％)的标题化合物。mp(碱):147-148℃。HRMS: C18H22N4O的计算值：310.1794，实测值：310.1819。
实施例46
(4-氟)苯基-[(7RS,9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1 H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪-7-基]-甲醇
在火焰干燥的三颈瓶上安装一漂白阱，装入20ml二氯甲烷和 0.77ml(1.1mmol)草酰氯。冷却至-78℃，以保持内温等于或低于-50℃ 的速度滴加无水DMSO(1.38ml,1.93mmol)。加入(7RS,9aSR)-7-羟甲基- 2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(2.5g,9.1mmol) 的二氯甲烷溶液，然后慢慢加入5.2ml(37mmol)三乙胺。温热至室温后，加 入40ml水，分离各层，水相用二氯甲烷萃取4次。有机相合并后用硫酸镁 干燥，过滤并蒸发，得到2.24g(90％)的醛。13C NMR(CDCl3):δ24.0,28.5, 43.5,48.8,49.0,55.4,54.7,60.3,109.9,157.7,161.3,202.3。HRMS: C13H18N4O的计算值：246.1418，实测值：246.1484。
醛粗品(0.44g,1.6mmol)在45ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-10 ℃，用8.8ml(18mmol,THF中2M)4-氟苯基溴化镁处理。让该溶液温热至 室温，小心地加入10ml冰水，然后加入100ml饱和氯化铵。水相用乙醚萃 取一次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵12/1/0.04 进行硅胶快速层析，纯化得到0.037g(6.7％)标题化合物。13C NMR (CDCl3):δ26.1,28.8,43.2,43.3,46.1,48.8,54.8,57.8,58.0,60.9,76.4,109.9, 115.09,115.38,127.98,128.09,138.7,157.7,160.6,161.4,163.4。 HRMS:C19H24N4O(MH+)的计算值：343.1934，实测值：343.1938。
实施例47
(4-氟)苯基-[(7SR,9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪-7-基]-甲醇
按实施例46的方法，从(7SR,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪制备标题化合物。HRMS: C19H24FN4O(MH+)的计算值：343.1934，实测值：343.1934。
实施例48
(4-氟)苯基-[(7RS,9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪-7-基]-酮
按实施例46的草酰氯/DMSO氧化步骤，从(4-氟)苯基-[(7RS,9aSR) -2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(实施 例46)制备标题化合物。13C NMR(CDCl3):δ27.3,28.3,48.6,54.1,56.7, 59.9,110.1,115.77,116.05,131.20,131.32,132.4,158.0,161.1,163.4, 166.7。HRMS:C19H21FN4O的计算值：340.1699，实测值： 340.1539。
实施例49 (7S,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪
0.82g(3.08mmol)(7S,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例13)、 0.52g(4.62mmol)4-氟苯酚和0.97g(3.70mmol)三苯膦在无水四氢呋喃中的 溶液，用0.64g(3.70mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理，室温下搅拌72小时。 蒸发溶剂，将残余物溶解在50∶50的乙酸乙酯/乙醚中，溶液用乙醚中的氯 化氢气体处理直到不再产生沉淀。过滤收集固体，溶于氯仿，加入1M氢 氧化钠，分层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发。用90∶10的己烷/乙酸 乙酯进行硅胶快速层析纯化，得到0.49g(44％)的标题化合物。mp(.HCl) 225-228℃。13C NMR(CDCl3):δ24.8,25.2,33.8,44.3,49.7,54.8,56.6, 61.0,69.5,115.48,115.53,115.59,115.83,144.97,145.26,149.85,153.15, 155.42,155.54,158.69,158.74。HRMS:C19H22F2N4O的计算值： 360.1762，实测值：360.1752。
实施例50
(7RS,9aSR)-7-(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a- 八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪    
2.22g(8.1mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a- 八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例3)和1.34ml(9.7mmol)三乙胺在15ml二 氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用7ml二氯甲烷中的0.64ml(8.3mmol)甲磺酰 氯处理。0℃下搅拌1小时后，温热至室温。加入水(30ml)，用2M氢氧化 钠调节至pH9.5。分离各层，水相用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有机相 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2.05g(78％)甲磺酸酯。
将0.2g(1.5mmol)5-氟吲哚、8ml苯和0.49ml(1.5mmol)乙基溴化镁 (THF中3M)装入一火焰干燥的烧瓶中。激烈搅拌下加入上述甲磺酸酯 (0.53g,1.6mmol)，室温搅拌18小时。加入水(15ml)、乙酸乙酯(10ml)和饱和 碳酸氢钠，分离各层。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。先用乙酸乙酯/ 甲醇95/5的硅胶快速层析初步纯化，再用乙酸乙酯/己烷/甲醇30/70/2的硅 胶快速层析进行纯化，得到80mg标题化合物。13C NMR(CDCl3):δ29.5, 30.2,30.8,37.1,43.6,49.1,54.8,60.9,103.8,104.1,109.0,109.4,109.8, 110.7,110.9,114.4,114.5,123.7,132.8,156.1,157.7,159.2,161.5。 HRMS:C21H24FN5的计算值：365.2011,实测值：365.1985。
实施例51
(7RS,9aSR)-7-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基-2-(嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
在一火焰干燥的烧瓶中装入0.103g(0.28mmol)(7RS,9aSR)-7-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡 嗪(实施例50)、无水DMF(1ml)和12mg(0.30mmol)氢化钠(60％的油分散 液)。用0.019ml(0.31mmol)碘甲烷处理该悬浮液，50℃下加热混合物16 小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，用二氯甲烷(25ml)和水(25ml)稀释， 分离各层。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发成固体残余物。用乙酸乙酯 洗涤该固体两次，蒸发乙酸乙酯，得到50mg标题化合物。1HNMR (CDCl3):δ1.00-1.31(m,3H),1.64-2.23(m,6H),2.54-3.1(m,5H),3.69(s,3H)， 4.51-4.56(m,2H),6.43(dd,J=1Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(m,1H),7.15(m,2H), 8.27(d,J=1Hz,2H)。TLC Rf=0.81(90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)。
实施例52
(7RS,9aSR)-7-(5-氯-和-(6-氯-2-甲基-苯并咪唑-1-基)甲基-2-(嘧啶-2- 基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
2.22g(8.1mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a- 八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例3)和1.34ml(9.7mmol)三乙胺在15ml二 氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用7ml二氯甲烷中的0.64ml(8.3mmol)甲磺酰 氯处理。0℃下搅拌1小时后，温热至室温。加入水(30ml)，用2M氢氧化 钠调节至pH 9.5。分离各层，水相用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有机相 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2.05g(78％)甲磺酸酯。
将0.11g(0.67mmol)5-氯-2-甲基-苯并咪唑、3ml DMF和 29mg(0.74mmol)氢化钠(60％的油分散液)装入一火焰干燥的烧瓶中。50 ℃下加热该溶液30分钟，然后冷却至室温。加入上述甲磺酸酯(0.20g, 0.61mmol)，100℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩。加入 水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，分离各层。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。 用乙酸乙酯进行硅胶快速层析纯化，得到130mg标题化合物的混合物。1H NMR(CDCl3):δ1.2(m,2H),1.9(m,5H),2.2(m,2H),2.5(s,3H),2.75(m,2H), 2.95(m,1H),3.85(m,2H),4.55(m,2H),6.45(dd,J=Hz,1H),7.1(s,1H),7.2(m,1H), 7.4(m,1H),8.25(d,J=1Hz,2H)。 TLC Rf=0.32(90∶10二氯甲烷∶甲醇)。HRMS:C21H25ClN6的计算值： 396.1829，实测值：396.1809。
实施例53
1-(4-氟苯基)-2-[(7RS,9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]-乙醇
2.2g(8.1mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a ]吡嗪和1.3ml(9.7mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶 液冷却至0℃，用7ml二氯甲烷中的0.64ml(8.3mmol)甲磺酰氯处理，搅拌 该溶液1小时。加入水(30ml)，用2M氢氧化钠调节至pH9.5。分离各层， 水相用二氯甲烷(30ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得 到2.05g(78％)甲磺酸酯。
将上述甲磺酸酯(2.05g,6mmol)溶于50ml无水DMF中，加入 0.31g(6mmol)氰化钠，110℃及氮气氛下搅拌混合物16小时。将反应混合 物冷却至室温，加入1ml饱和碳酸钠溶液。真空蒸发溶剂，残余物溶于乙 酸乙酯(100ml)和水(50ml)中，分离各层。有机层用饱和碳酸钠洗涤两次， 用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到1.4g(91％)的亚硝酸酯。HRMS: C14H19N5的计算值：257.1640，实测值：257.1630。
在含有0.350g(1036mmol)上述亚硝酸酯的火焰干燥的烧瓶中装入 1.8ml(1.8mmol)1M氢化二异丁基铝。室温下搅拌该溶液2小时，然后在 50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，慢慢加入2M盐酸，直到 不再生成气体。用2M氢氧化钠调节pH至8，用50ml乙醚和50ml水稀 释混合物。分离各层，有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用18/1/0.04的 二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵进行快速硅胶层析纯化，得到31mg(9％)的醛。
将含有30mg(0.10mmol)上述醛和1ml无水THF的火焰干燥的烧瓶冷 却至-10℃，加入0.075ml(0.15mmol)4-氟苯基溴化镁(THF中2M)。让反 应混合物温热至室温并搅拌1小时。加入水(1ml)、饱和氯化铵(1ml)和乙醚 (5ml)，分离各层。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用24/1/0.04的二氯 甲烷/甲醇/氢氧化铵进行快速硅胶层析纯化，得到11mg(39％)的标题化合 物。HRMS:C20H25FN4O：计算值：356.2012，实测值：356.2009。 1HNMR(CDCl3):δ0.97-1.05(m,1H),1.23-1.61(m,2H),1.64-1.86(m,6H), 2.14-2.23(m,1H),2.54-2.78(m,1H),2.81-3.02(m,3H),4.49-4.61(m,2H),4.77- 4.71(m,1H),6.45(t,J=1Hz,1H),6.97-7.03(m,2H),7.25-7.32(m,2H), 8.27(d,J=1Hz,2H)。
实施例54
1-(4-氟苯基)-2-[(7SR,9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]-乙酮
38.1g(117mmol)(7SR,9aSR)-7-(甲磺酰氧基)甲基-2-(嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(按照美国专利5122525的方法 制备)和6.01g(122mmol)氰化钠在500ml无水DMF中的溶液于110℃加热 16小时。将混合物冷却至室温，加入10ml饱和碳酸氢钠，真空浓缩混合 物。向固体残余物中加入水(1000ml)和乙酸乙酯(1000ml)，调节pH至11， 分离各层。有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。从乙酸乙 酯-己烷中重结晶，得到14.5g[(7SR,9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a- 八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]乙腈。13C NMR(CDCl3):δ19.5,24.1, 26.9,31.3,33.1,43.6,48.9,54.5,109.8,119.8,157.7,161.4。
0.200g(0.78mmol)[(7SR,9aSR)-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基]乙腈在4ml无水四氢呋喃中的溶液用 4.3mg(0.03mmol)溴化亚铜和0.85ml(0.85mmol)4-氟苯基溴化镁(1M,THF 中)处理，将此混合物回流48小时。冷却混合物至室温，小心地加入0.75ml 水，然后加入15％硫酸3.5ml。将混合物回流24小时。冷却反应混合物 至室温，加入10％碳酸钠，直到不再生成气体。加入乙醚(10ml)，分离各 层，水相用乙醚萃取(2×10ml)。有机层合并后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。 用乙酸乙酯/己烷/甲醇/浓氢氧化铵(1/1/0.01/0.01)进行快速硅胶层析纯化， 得到30mg标题化合物。13C NMR(CDCl3):δ25.1,28.3,29.9,40.2,43.7, 49.1,54.8,59.1,61.1,109.7,115.4,115.7,130.8,130.9,134.0,157.7,161.5, 164.0,167.4。HRMS:C20H23FN4O值：354.1856，实测值：354.1847。
实施例55
(7S,9aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例49的方法，用(7S,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例13)和适当的苯酚制备 上式化合物。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱溶剂进行硅胶快 速层析来纯化。给出了立体化学构型、7-(取代苯氧基)甲基取代基、单盐 酸盐的熔点和HRMS数据。
实施例55a
(7S,9aS)-7-(4-氟-2-甲基-苯氧基)甲基；mp 237-243℃；HRMS: C20H24F2N4O的计算值：374.1913，实测值：374.1874。
实施例55b
(7S,9aS)-7-(3-氰基-苯氧基)甲基；mp 209-211℃；HRMS: C20H23FN5O(MH+)的计算值：368.1887，实测值：368.1884。
实施例55c
(7S,9aS)-7-(3-(甲氧羰基)甲基-苯氧基)甲基；mp 158-161℃；HRMS: C22H28FN4O3(MH+)的计算值：415.2139，实测值：415.2123。
实施例56
(7S,9aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例8的方法，用(7S,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例13)和适当的苯酚制备 下列化合物。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作 为洗脱溶剂进行硅胶快速层析来纯化。给出了立体化学构型、7-(取代苯 氧基)甲基取代基、单盐酸盐的熔点和HRMS数据。
实施例56a
(7S,9aS)-7-(4-氟-2-三氟甲基苯氧基)甲基；mp 205-206℃；HRMS: C20H21F5N4O的计算值：428.1636，实测值：428.1633。
实施例56b
(7S,9aS)-7-(2-溴-4-氟苯氧基)甲基；mp 228-230℃；HRMS: C19H21BrF2N4O的计算值：438.0867，实测值：438.0862。
实施例56c
(7S,9aS)-7-(2-甲氧羰基-4-氟苯氧基)甲基；mp 204-205℃；HRMS: C21H24F2N4O3的计算值：418.1816，实测值：418.1836。
实施例56d
(7S,9aS)-7-(3,4-二氟苯氧基)甲基；mp 226-227℃；HRMS: C19H21F3N4O的计算值：378.1667，实测值：378.1640。
实施例56e
(7S,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基；mp 208-211℃；HRMS: C19H21F3N4O的计算值：378.1667，实测值：378.1703。
实施例56f
(7S,9aS)-7-(3-三氟甲氧基苯氧基)甲基；mp 180-184℃；HRMS: C20H23F4N4O2(MH+)的计算值：427.1757，实测值：427.1776。
实施例56g
(7S,9aS)-7-(4-三氟甲基苯氧基)甲基；mp 188-193℃；HRMS: C20H23F4N4O2(MH+)的计算值：411.1803，实测值：411.1803
实施例56h
(7S,9aS)-7-(3-甲氧基苯氧基)甲基；mp 229-103℃；HRMS: C20H26FN4O2(MH+)的计算值：373.2040，实测值：373.2051。
实施例56i
(7S,9aS)-7-(4-甲氧基苯氧基)甲基；mp 220-224℃；HRMS: C20H26FN4O2(MH+)的计算值：373.2040，实测值：373.2055。
实施例56j
(7S,9aS)-7-(4-乙基苯氧基)甲基；mp 227-229℃；HRMS: C21H28FN4O(MH+)的计算值：371.2247，实测值：371.2228。
实施例56k
(7S,9aS)-7-(2,4-二氟苯氧基)甲基；mp 222-224℃；HRMS: C19H22F3N4O(MH+)的计算值：379.1746，实测值：379.1759。
实施例56l
(7S,9aS)-7-(4-乙氧羰基-苯氧基)甲基；mp 230-232℃；HRMS: C22H28FN4O3(MH+)的计算值：415.2145，实测值：415.2130。
实施例56m
(7S,9aS)-7-(2-甲氧基-4-溴苯氧基)甲基；mp 214-216℃；HRMS: C20H25BrFN4O2(MH+)的计算值：451.1145，实测值：451.1108。
实施例56n
(7S,9aS)-7-(3,4,5-三氟苯氧基)甲基；mp 188-191℃；HRMS: C19H21F4N4O(MH+)的计算值：397.1651，实测值：397.1667。
实施例56o
(7S,9aS)-7-(3-硝基苯氧基)甲基；mp 114-119℃；HRMS: C19H23FN5O3(MH+)的计算值：388.1785，实测值：388.1799。
实施例56p
(7S,9aS)-7-(3-乙酰氨基-苯氧基)甲基；mp 162-165℃；HRMS: C21H27FN5O2(MH+)的计算值：400.2149，实测值：400.2131。
实施例56q
(7S,9aS)-7-(3-三氟甲基-苯氧基)甲基；mp 200-202℃；HRMS: C19H23F4N4O(MH+)的计算值：411.1808，实测值：411.1781。
实施例56r
(7S,9aS)-7-(3-甲氧羰基-苯氧基)甲基；mp 225-226℃；HRMS: C21H26FN4O3(MH+)的计算值：401.1989，实测值：401.1989。
实施例56s
(7S,9aS)-7-(3-(4-吗啉代)苯氧基)甲基；mp 233-236℃；HRMS: C23H31FN5O2(MH+)的计算值：428.2462，实测值：428.2477。
实施例56t
(7S,9aS)-7-(3-(1,1-二甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 252-254℃；HRMS: C23H32FN4O(MH+)的计算值：399.2560，实测值：399.2528。
实施例56u
(7S,9aS)-7-(4-氟-2-丙基-苯氧基)甲基；mp 165-170℃；HRMS: C22H28F2N4O的计算值：402.2225，实测值：402.2183。
实施例56v
(7S,9aS)-7-(3-甲基-苯氧基)甲基；mp 90-92℃；HRMS: C20H26FN4O(MH+)的计算值：357.2091，实测值：357.2088。
实施例56w
(7S,9aS)-7-(3-二甲氨基-苯氧基)甲基；mp 216-220℃(分解)；HRMS: C21H29FN5O(MH+)的计算值：386.2356，实测值：386.2368。
实施例56x
(7S,9aS)-7-(2-甲氧基-3-(1-甲基)乙基-苯氧基)甲基；mp 221-223℃(分 解)；HRMS:C23H32FN4O2(MH+)的计算值：415.2505，实测值： 415.2467。
实施例56y
(7S,9aS)-7-(4-乙酰氨基-苯氧基)甲基；mp 220-223℃；HRMS: C21H27FN5O2(MH+)的计算值：400.2143，实测值：400.2136。
实施例57
(7S,9aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八 氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照实施例8的方法，用(7S,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例14)和适当的苯酚制备 上式化合物。一般，用乙酸乙酯和己烷的混合物或氯仿和甲醇的混合物作 为洗脱溶剂进行硅胶快速层析来纯化。给出了立体化学构型、7-(取代苯 氧基)甲基取代基、单盐酸盐的熔点和HRMS数据。
实施例57a
(7S,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基；mp 244-249℃；HRMS:C20H23ClFN3O的计算值：375.1508，实测值：375.1490。
实施例57b
(7S,9aS)-7-(3,5-二氟苯氧基)甲基；mp 230-233℃；HRMS: C20H22ClF2N3O的计算值：393.1414，实测值：393.1389。
制备例1
(7R,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。2HCl
4.0g(15mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡 啶并[1,2-a]吡嗪(WO93/25552)在40ml氯仿中的溶液用过量的氯化氢气体 (醚中)处理。搅拌1小时后，蒸发溶剂，得到3.1g(86％)收湿性的二盐酸盐， 不用进一步的纯化直接用于后续反应中。13C NMR(.2HCl,d-6 DMSO):δ 26.9,28.8,30.5,44.9,50.6,54.7,59.0,61.1,64.5。HRMS:C9H18N2O的 计算值：170.1419，实测值：170.1414。
制备例2
(7S,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪 5.84g(21.6mmol)(7S,9aS)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪(WO93/25552)在140ml三氟乙酸和60ml水中的溶液在 室温下搅拌16小时。浓缩混合物，残余物溶于水中。水相用固体碳酸钠饱 和，用氯仿萃取三次。有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到 3.39g(92％)的标题化合物。该物质不用进一步的纯化直接用于后续反应 中。13C NMR(碱，d-6DMSO):δ24.8,25.1,36.0,45.7,51.9,56.1,56.7,62.0, 62.7。
制备例3
(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
4.5g(26mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪(美国专利5326874)、3.0g(26mmol)2-氯嘧啶和6.7g(63mmol) 碳酸钠在100ml水中的混合物于95℃加热16小时。将此混合物冷却至室 温，用二氯甲烷萃取三次，有机层合并后用水和盐水洗涤，干燥、过滤并 蒸发，得到4.68g(72％)标题化合物，不用纯化直接用于后续反应。
制备例4
(7R,9aS)-7-羟甲基-2-(嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2- a]吡嗪
2.52g(14.8mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪(制备例1)、1.70g(14.8mmol)2-氯嘧啶和6.91g(65.2mmol)碳 酸钠在150ml水中的混合物于90℃加热16小时。然后冷却并用氯仿萃取 三次，有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到3.25g(89％)标题化合物， 不用纯化直接用于后续反应。
制备例5
(7R,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
4.41g(18.2mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪二盐酸盐(制备例1)、3.78g(28.5mmol)2-氯-5-氟嘧啶(B. Baasner,E.Klauke，《氟化学杂志》，1989,45,417-430)和9.07g (85.6mmol)碳酸钠在180ml水中的混合物于95℃加热16小时。将混合物 冷却至室温并用氯仿萃取两次，有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。用95∶ 5的氯仿∶甲醇在硅胶上进行快速层析来纯化，得到5.56g(81％)标题化合 物。mp 48-149.5℃；13C NMR(CDCl3):δ26.8,29.0,39.1,44.2,49.7,54.8, 58.7,60.8,66.2,145.0,145.3,149.9,153.2,158.7。元素分析：C13H19FN4O的计算值：C,58.63；H,7.19；N,21.04；实测值：C,58.36；H,7.18； N,20.87。
制备例6
(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-2-(5-氟-4-甲硫基嘧啶-2-基) -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪
按照制备例5的方法，从(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(美国专利5326874)和2-氯-5-氟-4-甲硫基嘧啶 (Uchytilova,V.；Holy,A.；Cech,D.；Gut,J. Coll.Czech.Chem.Commun., 1975,40,2347。Ueda,T.；Fox,J.J.《药物化学杂志》，1963,6,697) 合成标题化合物，不用纯化直接用于后续反应。
制备例7
(7R,9aS)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
12.0g(44.4mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪(WO93/25552)、7.47g(66.7mmol)4-氟苯酚和14.0g (53.3mmol)三苯膦在450ml四氢呋喃中的溶液用8.40ml(53.3mmol)偶氮二 甲酸二乙酯处理，室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用乙醚中 的氯化氢气体处理直到不再生成沉淀。蒸发溶剂，固体残余物用1∶1的乙 酸乙酯∶乙醚反复洗涤。将残余物溶解在氯仿中，用15％氢氧化钠洗涤。 有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到15.9g黄白色结晶。将该粗产物 溶解在1∶1的己烷∶乙酸乙酯中，通过一段硅胶过滤，得到13.3g(82％)的 标题化合物。mp 90-92℃；13C NMR(CDCl3):δ26.9,28.4,28.8,54.8,58.7, 60.8,71.6,79.7,115.33,115.44,115.58,115.89,154.6,155.1,155.6,158.8。 元素分析：C20H29FN2O3的计算值：C,65.91；H,8.02；N,7.69；实测值： C,65.90；H,8.06；N,7.77。
制备例8
(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪
44.4g(122mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4, 6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(制备例7)在500ml三氟乙酸和200ml 水中的溶液在室温下搅拌16小时。蒸发浓缩混合物，残余物溶于水中，用 15％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取2次，有机层用硫酸镁干燥，过滤并 蒸发得到31.4g(96％)(7R,9aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪，它适用于后续反应。0.40g样品经过硅胶快速层 析，用90∶10氯仿∶甲醇洗脱得到0.38g无色结晶。mp(.2HCl)200-201 ℃。13C NMR(碱，CDCl3):δ27.2,29.1,36.3,45.9,51.9,56.0,59.1,62.5, 71.7,115.4(d,JCF=8),115.7(d,JCF=23)。HRMS:C15H21FN2O的计算 值：264.1638，实测值：264.1660。
制备例9
(7S,9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪.2HCl
0.39g(1.4mmol)(7S,9aR)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪、0.24g(2.2mmol)4-氟苯酚和0.45g(1.7mmol)三苯膦在 20ml无水四氢呋喃中的溶液用0.27ml(1.7mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理， 室温下搅拌16小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用乙醚中的过量氯化氢气体处 理。蒸发溶剂，白色固体残余物用1∶1的乙酸乙酯∶乙醚洗涤。固体残余 物溶解在氯仿中，用1M氢氧化钠洗涤。有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸 发，得到0.45g(7S,9aR)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢 -1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
0.44g(1.2mmol)(7S,9aR)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a- 八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪在25ml氯仿中的溶液用乙醚中的过量氯化氢气 体处理，室温下搅拌2小时。蒸发溶剂得到0.40g标题化合物，即二盐酸盐， 它不经纯化可用于下步反应。
制备例10
(7R,9aR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪
0.71g(2.63mmol)(7R,9aR)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪、0.44g(3.94mmol)4-氟苯酚和0.83g(3.16mmol)三苯膦 在25ml四氢呋喃中的溶液用0.50ml(3.16mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理， 室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用1M氢氧化 钠洗涤2次，有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。75∶25的乙酸乙酯∶己 烷进行快速层析纯化，得到0.5g粘性固体。将此物溶解在氯仿中，用1M 氢氧化钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到0.20g(7R,9aR)-2-BOC-7- (4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
0.20g(0.55mmol)(7R,9aR)-2-BOC-7-(4-氟苯氧基)甲基-2,3,4,6, 7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪在10ml三氟乙酸和3ml水中的溶液， 在室温下搅拌4小时。真空浓缩混合物，残余物用水稀释。用15％氢氧化 钠调节溶液至pH12，用乙酸乙酯萃取2次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并 蒸发得到0.149g标题化合物，它不经进一步纯化即可用于下步反应。
制备例11
(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-2-(吡啶-2-基)1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪
将1.0g(5.9mmol)(7RS,9aSR)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪(美国专利5,326,874)、4.6g(29mmol)2-溴吡啶、 1.5g(14mmol)碳酸钠和50ml异戊醇的混合物加热回流18小时。将混合物 冷却至室温，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸 钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物在硅胶上快速层析纯 化，先用氯仿再用95∶5的氯仿∶甲醇洗脱，得到0.61g(42％)的标题化合 物。13C NMR(碱，CDCl3):δ26.8,29.0,39.0,45.1,50.7,54.8,58.7,60.8, 66.0,107.1,113.3,137.5,147.9,159.3。
制备例12
3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基]- 3H-苯并噁唑-2-酮
5.0g(18.5mmol)(7R,9aS)-2-BOC-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H- 吡啶并[1,2-a]吡嗪(WO 93/25552)和2.84ml(20.4mmol)三乙胺在200ml无 水二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，用75ml二氯甲烷中的1.50ml(19.4mmol) 甲磺酰氯处理。1小时后，加入水稀释混合物，用15％氢氧化钠碱化至pH 12。分离各层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸 镁干燥，过滤并蒸发，得到6.4g(100％)的甲磺酸酯。
7.00g(51.8mmol)2-苯并噁唑啉酮在180ml DMF中的溶液用 2.05g(51.3mmol)氢化钠(60％油分散液)处理，50℃下搅拌混合物1.5小 时。暂时停止加热，加入180ml DMF中的6.4g(18mmol)上述甲磺酸酯， 100℃下搅拌该混合物2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用6M盐 酸酸化至pH2，用乙酸乙酯洗2次。水相用浓氢氧化铵调节至pH12，用 乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用乙酸乙 酯进行快速硅胶层析纯化，得到3.55g(50％)3-[(7R,9aS)-2-BOC- 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮。
3.1g(8.01mmol)3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪7-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮在40ml氯仿中的溶液，室温下与 乙醚中的过量氯化氢气体一起搅拌2小时。蒸发溶剂得到2.3g(100％)的标 题化合物二盐酸盐，不经进一步纯化即可用于下步反应。
制备例13
(7S,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
将2.31g(13.6mmol)(7S,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪(制备例2)、1.98g(15.0mmol)2-氯-5-氟嘧啶(B.Baasner,E. Klauke，《氟化学杂志》，1989,45,417)和4.32g(40.8mmol)碳酸钠 在50ml水中的混合物加热回流16小时。将混合物冷却至室温并用氯仿萃 取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。用95∶5的氯仿∶甲 醇在硅胶上进行快速层析来纯化，得到2.7g(75％)标题化合物。mp(碱) 111-112℃；13C NMR(碱，CDCl3):δ26.5,27.3,34.2,44.3,49.8,54.8,58.8, 60.7,68.2,145.0,145.3,149.9,153.2,158.6。HRMS:C13H19FN4O的计 算值：266.1543，实测值：266.1530。
制备例14
(7S,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
将2.5g(10.3mmol)(7S,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪二盐酸盐、7.62g(51.5mmol)2,5-二氯吡啶、5.45g(51.5mmol) 碳酸钠和100ml异戊醇的混合物加热回流72小时。冷却混合物，过滤除去 固体并真空蒸发溶剂。用95∶5的氯仿∶甲醇洗脱，进行硅胶快速层析纯化， 得到1.72g(59％)的标题化合物。mp(碱)61-62℃。13C NMR(碱， CDCl3):δ26.6,27.2,34.3,45.4,50.9,54.6,58.4,60.5,68.0,107.7,120.1, 137.1,146.2,157.5。HRMS:C14H20ClN3O的计算值：281.1295，实测 值：281.1298。
制备例15
(7R,9aS)-7-羟甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1 H-吡啶并 [1,2-a]吡嗪
将1.35g(5.56mmol)(7R,9aS)-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶 并[1,2-a]吡嗪二盐酸盐(制备例1)、4.11g(27.8mmol)2,5-二氯吡啶、 2.94g(27.8mmol)碳酸钠和60ml异戊醇的混合物加热回流48小时。冷却混 合物，真空除去溶剂。用95∶5氯仿∶甲醇洗脱，进行硅胶快速层析纯化， 得到1.02g(65％)的标题化合物。mp(碱)139.0-140.5℃。13C NMR(碱， CDCl3):δ26.8,29.1,39.1,45.3,50.8,54.6,58.6,60.6,66.2,107.7,120.1, 137.1,146.2,157.6。