作为5-HT2A血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物
阅读：888发布：2020-05-14
专利汇可以提供作为5-HT2A血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供调节血清素5HT2A受体活性的式（Ia）吡唑衍 生物 和其医药组合物。式（Ia）化合物和其医药组合物涉及可用于 治疗 以下 疾病 的方法： 失眠 和相关 睡眠障碍 、血小板凝集、 冠状动脉 疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中 风 、 心房 纤颤、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的 精神病 、兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症（Gilles de la Tourette′s syndrome）、躁狂症、器质性或NOS型精神病、 精神障碍 、精神病、急性 精神分裂症 、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关病症、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病等。本发明还涉及与单独或一起投与的其它医药剂组合治疗5-HT2A血清素受体介导的病症的方法。，下面是作为5-HT2A血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物专利的具体信息内容。
1.一种式(Ie)的化合物：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
1 2
R和R 各自独立选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、卤素和杂芳基；且其中C1-C6烷基和杂芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；
其中所述杂芳基为芳环系统，其为单环、二稠环或三稠环，其中至少一个环碳经选自由O、S和N组成的群组的杂原子置换，其中N可任选经H、C1-C4酰基或C1-C4烷基取代；
3
R选自由以下组成的群组：H和C1-C6烷基；
A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；且Ar为芳基，其任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
其中所述芳基为含有6到10个环碳的芳环基团；
条件是所述化合物不为：
1-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙烷-1,2-二酮。
1 2
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R 和R 各自独立选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘和呋喃-2-基。
1 2
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R 为H或卤素；且R 为H、C1-C6烷基或杂芳基。
1 2
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R 为H、氟、氯、溴或碘；且R 为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基或呋喃-2-基。
3
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R 选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基和叔丁基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经甲基取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基和氧代基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：甲基、羟基和氧代基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中J为-CH2CH2-、-C＝OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为芳基，其任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和卤素。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为芳基，其任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：甲氧基、氟和氯。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、
2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或
4-氯苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
R1为H或卤素；
R2为H、C1-C6烷基或杂芳基；
R3为H或C1-C6烷基；
A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代；
J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基和氧代基；且
Ar为芳基，其任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基和卤素。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)：
或其医药学上可接受的盐；
其中：
1
R为H、氟、氯、溴或碘；
2
R为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基；
3
R为H、甲基、乙基或叔丁基；
A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；
J为-CH2CH2-、-C＝OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-；且Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
2-[4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
2-[(S)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
2-[(R)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
2-[(R)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-[4-(4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
2-[4-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-[(S)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
2-[(S)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；和
(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
或其医药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
2-[(S)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
19.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
2-[(R)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
21.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
2-[(R)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
2-[(S)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
23.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
2-[(S)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
24.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮。
25.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐：
(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮。
26.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
27.一种制备组合物的方法，其包含将根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
28.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗睡眠障碍的药物。
29.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗睡眠异常的药物。
30.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗失眠的药物。
31.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗睡中异常的药物。
32.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供增加慢波睡眠的药物。
33.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供改进睡眠巩固的药物。
34.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供改进睡眠维持的药物。
35.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物。
36.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物，所述5-HT2A介导的病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组。
37.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗与血小板凝集相关的病况的药物。
38.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的药物。
39.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供降低个体的血栓形成的风险的药物。
40.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的药物。
41.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗糖尿病相关病症的药物。
42.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗进行性多病灶性白质脑病的药物。
43.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗高血压的药物。
44.一种根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗疼痛的药物。
45.根据权利要求28-44中任一权利要求所述的用途，其中所述化合物选自：
2-[(S)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮。
作为5-HT2A血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡
唑衍生物
[0001] 本申请是中国申请号为200780037103.3、发明名称为“作为5-HT2A血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物”且申请日为2007年10月2日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2007/021182)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及调节5-HT2A血清素受体活性的某些式（Ia）吡唑衍生物和其医药组合物。化合物和其医药组合物涉及可用于治疗以下疾病的方法：失眠和相关睡眠障碍、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、降低血栓形成的风险、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关病症、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病等。
[0003] 本发明还涉及与单独或一起投与的其它医药剂组合治疗5-HT2A血清素受体介导的病症的方法。
背景技术
[0004] 血清素受体
[0005] 血清素（5-羟色氨酸，5-HT）受体为一类重要的G蛋白偶联受体。人们认为血清素在涉及学习和记忆、睡眠、体温调控、情绪、行为活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经退变调控和生物节律的过程中起到了重要作用。血清素与诸如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经退变性病症等病理生理学病况相关联也在意料之中。关于集中在血清素受体的抗精神病治疗方法，这些类型的治疗剂通常可分为两类：“典型”和“非典型”。这两类都具有抗精神病作用，但典型治疗剂还包括伴随的运动相关副作用（锥体外症状，例如唇动（lip-smacking）、舌头向外伸出（tongue darting）、移动运动（locomotor movement）等）。普遍认为这些副作用涉及与诸如黑质纹状体 路径中的人类多巴胺D2受体等其它受体相互作用的化合物。因此，优选非典型治疗。氟哌啶醇（haloperidol）被视为典型抗精神病药，且氯氮平（clozapine）被视为非典型抗精神病药。
[0006] 血清素受体分为七个亚科，称为5-HT1至5-HT7，包括5-HT1和5-HT7在内。所述亚科进一步分成亚型。举例来说，5-HT2亚科分为三个受体亚型：5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。人类5-HT2C受体是在1987年首次分离并克隆，且人类5-HT2A受体是在1990年首次分离并克隆。普遍认为这两种受体是致幻药物的作用部位。另外，相信5-HT2A和5-HT2C受体拮抗剂可用于治疗抑郁、焦虑、精神病和进食障碍。
发明内容
[0007] 本发明一方面涵盖如式（Ia）中所示的某些吡唑衍生物：
[0008]
[0010] 其中：
[0011] R1和R2各自独立选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基；且其中C1-C6烷基、芳基和杂芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；或
[0012] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基或C3-C7杂环基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基 磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、氧代基、磺酰胺和硫醇；
[0013] R3选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；
[0014] A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
[0015] J为-CH2CH2-或-C(=NOMe)CH2-，其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；且
[0016] Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、C3-C7杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇。
[0017] 本发明一方面涉及包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
[0018] 本发明一方面涉及治疗个体的5-HT2A介导的病症的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0019] 本发明一方面涉及治疗个体的5-HT2A介导的病症的方法，所述病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组，所述方法包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0020] 本发明一方面涉及治疗个体的睡眠障碍的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0021] 本发明一方面涉及治疗睡眠异常的方法。
[0022] 本发明一方面涉及治疗失眠的方法。
[0023] 本发明一方面涉及治疗睡中异常的方法。
[0024] 本发明一方面涉及增加慢波睡眠的方法。
[0025] 本发明一方面涉及改进睡眠巩固的方法。
[0026] 本发明一方面涉及改进睡眠维持的方法。
[0027] 本发明一方面涉及治疗个体的与血小板凝集相关的病况的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0028] 本发明一方面涉及降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0029] 本发明一方面涉及降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0030] 本发明一方面涉及治疗个体的糖尿病相关病症的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0031] 本发明一方面涉及治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0032] 本发明一方面涉及治疗个体的高血压的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0033] 本发明一方面涉及治疗个体的疼痛的方法，其包含对所述有需要的 个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
[0034] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗睡眠障碍的药物的用途。
[0035] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗睡眠异常的药物的用途。
[0036] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗失眠的药物的用途。
[0037] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗睡中异常的药物的用途。
[0038] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供增加慢波睡眠的药物的用途。
[0039] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供改进睡眠巩固的药物的用途。
[0040] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供改进睡眠维持的药物的用途。
[0041] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物的用途。
[0042] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物的用途，所述5-HT2A介导的病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组。
[0043] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗与血小板凝集相关的病况的药物的用途。
[0044] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的药物的用途。
[0045] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供降低个体的血栓形成的风险的药物的用途。
[0046] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的药物的用途。
[0047] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗糖尿病相关病症的药物的用途。
[0048] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗进行性多病灶性白 质脑病的药物的用途。
[0049] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗高血压的药物的用途。
[0050] 本发明一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗疼痛的药物的用途。
[0051] 本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中的用途。
[0052] 本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的5-HT2A介导的病症的方法中的用途。
[0053] 本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗5-HT2A介导的病症的方法中的用途，所述5-HT2A介导的病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组。
[0054] 本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的睡眠障碍的方法中的用途。
[0055] 本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗睡眠异常的方法中的用途。
[0056] 本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗失眠的方法中的用途。
[0057] 本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗睡中异常的方法中的用途。
[0058] 本发明一方面涉及本发明化合物用于增加慢波睡眠的方法中的用途。
[0059] 本发明一方面涉及本发明化合物用于改进睡眠巩固的方法中的用途。
[0060] 本发明一方面涉及本发明化合物用于改进睡眠维持的方法中的用途。
[0061] 本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗与血小板凝集相关的病况的方法中的用途。
[0062] 本发明一方面涉及本发明化合物用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的方法中的用途。
[0063] 本发明一方面涉及本发明化合物用于降低个体的血栓形成的风险的方法中的用途。
[0064] 本发明一方面涉及本发明化合物用于降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的方法中的用途。
[0065] 本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的糖尿病相关病症的方法中的用途。
[0066] 本发明一方面涉及本发明化合物用于通过疗法治疗人类或动物体的进行性多病灶性白质脑病的方法中的用途。
[0067] 本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗高血压的方法中的用途。
[0068] 本发明一方面涉及本发明化合物用于治疗疼痛的方法中的用途。
[0069] 本发明一方面涉及制备组合物的方法，其包含将本发明的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
[0071] 图1展示制备式（Ia）化合物的通用合成方案。使单Boc保护的哌嗪衍生物与α-溴酮反应，去除Boc基团且随后利用吡唑衍生物将哌嗪酰化。接着酮可经历进一步转化，得到醇或肟。
[0072] 图2展示制备式（Ia）化合物的第二种通用合成方案。单Boc保护的哌嗪衍生物可经烷基溴烷基化或与羧酸反应且随后还原，得到N-烷基哌嗪。在去除Boc保护基后，通过在存在HATU的情况下用吡唑甲酸衍生物将哌嗪氮酰化来制备式（Ia）化合物。可通过用正丁基锂和碘甲烷处理来将这些化合物烷基化。
[0073] 图3展示通过分别用N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺处理将某些式（Ia）的吡唑衍生物溴化或氯化。还展示4-卤代吡唑与芳香族硼酸之间的铃木偶合（Suzuki coupling）。
[0074] 图4展示制备式（Ia）化合物的第三种通用合成方案。在本图中，首先在存在HATU的情况下利用吡唑甲酸衍生物将单Boc保护的哌嗪衍生物酰化。进行酸催化的N-Boc基团的去保护，随后利用烷基卤化物将第二哌嗪氮烷基化。
[0075] 图5展示化合物35对于减弱大鼠的DOI诱发的行动力低下的功效。
[0076] 图6展示化合物7对于减弱大鼠的DOI诱发的行动力低下的功效。
具体实施方式
[0077] 定义
[0078] 为表达的清晰和一致，以下定义将于本专利文件中通篇使用。
[0079] 术语“激动剂”旨在指与诸如5-HT2A血清素受体等受体相互作用并活化所述受体，且引发所述受体的生理学或药理学反应特征的部分。举例来说，当部分与受体结合时会活化胞内反应，或增强GTP与膜的结合。
[0080] 术语“拮抗剂”旨在指在与激动剂（例如，内源性配体）相同的部位竞争性结合受体的部分，但所述拮抗剂并不活化由受体的活性形式所引发的胞内反应，且因此可由激动剂或部分激动剂抑制胞内反应。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂并不能消除基线胞内反应。
[0081] 术语“接触”旨在指在活体外系统或活体内系统中将指定部分集合在一起。因此，使5-HT2A血清素受体与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物投与具有5-HT2A血清素受体的个体，优选人类，同时也例如包括将本发明的化合物引入含有含5-HT2A血清素受体的细胞制剂或更纯化的制剂的样本中。
[0082] 当提及治疗时，术语“需要治疗”与术语“有需要”可互换使用，意谓由护理者（例如在人类的情形下为医师、护士、护理医师等；在包括非人类哺乳动物在内的动物的情形下为兽医）所作的个体或动物需要治疗或将从治疗中受益的判断。此判断是基于多种在护理者专业领域内的因素而作出，但是其包括所述个体或动物因用本发明的化合物可治疗的疾病、病况或病症而生病或将会生病的知识。因此，本发明的化合物可以保护性或预防性的方式使用；或本发明的化合物可用于缓解、抑制或改善疾病、病况或病症。
[0084] 术语“反向激动剂”旨在指结合受体的内源性形式或受体的组成性活化形式，并且会抑制由受体的活性形式所引发的基线胞内反应，使其低于不存在激动剂或部分激动剂时所观察到的活性正常基础水平，或会减弱GTP与膜的结合的部分。优选与不存在反向激动剂时的基线反应比较，在存在所述反向激动剂的情况下，所述基线胞内反应至少可抑制30%，更优选至少抑制50%，且最优选至少抑制75%。
[0085] 术语“调节”旨在指特定活性、功能或分子的数量、质量、反应或作用增加或减少。
[0086] 术语“医药组合物”旨在指包含至少一种活性成分的组合物；所述活性成分包括（但不限于）本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物；从而使所述组合物可在哺乳动物（例如但不限于人类）体内经受特定有效结果的研究。所属领域的技术人员应了解和理解适于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有所需有效结果的技术。
[0087] 术语“治疗有效量”旨在指研究员、兽医、医师或其他临床医生或护理者或个体所寻求的在组织、系统、动物、个体或人体内引起生物学或医药反应的活性化合物或医药剂的量，所述生物学或医药反应包括一种或一种以上下列反应：
[0088] （1）预防疾病，例如，预防可能易患疾病、病况或病症但还未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体的疾病、病况或病症；
[0089] （2）抑制疾病，例如，抑制经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症（即，阻止病理和/或症状的进一步发展）；和
[0090] （3）改善疾病，例如，改善经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症（即，逆转病理和/或症状）。
[0091] 化学基团或部分：
[0092] 术语“C1-C6酰基”旨在指连接到羰基碳的C1-C6烷基，其中烷基的定义与本文所述的定义相同；一些实例包括（但不限于）乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基（即，新戊酰基）、戊酰基等。
[0093] 术语“C1-C6酰氧基”旨在指连接到氧原子的酰基，其中酰基具有与本文所述相同的定义；一些实施例为当酰氧基为C1-C5酰氧基时的情形；一些实施例为当酰氧基为C1-C4酰氧基时的情形。一些实例包括（但不限于）乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。
[0094] 术语“C2-C6烯基”旨在指含有2到6个碳的基团，其中存在至少一个碳碳双键；一些实施例具有2到5个碳，一些实施例具有2到4个碳，一些实施例具有2到3个碳，且一些实施例含有2个碳。术语“烯基”涵盖E与Z异构体。此外，术语“烯基”包括二烯基和三烯基。因此，如果 存在一个以上双键，那么所述键可都为E或都为Z，或为E和Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基等。
[0095] 术语“C1-C6烷氧基”旨在指直接连接到氧原子的如本文所定义的C1-C6烷基，一些实施例具有1到5个碳，一些实施例具有1到4个碳，一些实施例具有1到3个碳，且一些实施例具有1或2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
[0096] 术语“C1-C6烷基”旨在指含有1到6个碳的直链或支链碳基，一些实施例具有1到5个碳，一些实施例具有1到4个碳，一些实施例具有1到3个碳，且一些实施例具有1或
2个碳。烷基的实例包括（但不限于）甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
2个碳。烷基的实例包括（但不限于）甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
[0097] 术语“C1-C6烷基芳基”旨在指连接到含有6到10个环碳的芳香族环基的C1-C6烷基，其中所述烷基和所述芳基具有与本文所述相同的定义。实例包括（但不限于）甲苯基和二甲苯基。
[0098] 术语“C1-C6烷基甲酰胺基”或“C1-C6烷基甲酰胺”旨在指连接到酰胺基的碳或氮的单个C1-C6烷基，其中烷基具有与本文所见相同的定义。所述C1-C6烷基甲酰胺基可由下式表示：
[0099]
[0100] 实例包括（但不限于）N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。
[0101] 术语“C1-C6烷基亚磺酰基”旨在指连接到具有式-S(O)-的亚砜基的硫的C1-C6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括（但不限于）甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
[0102] 术语“C1-C6烷基磺酰胺”旨在指下式所示的基团：
[0103]
[0104] 其中C1-C6烷基具有与本文所述相同的定义。
[0105] 术语“C1-C6烷基磺酰基”旨在指连接到具有式-S(O)2-的砜基的硫的C1-C6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括（但不限于）甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
[0106] 术语“C1-C6烷硫基”旨在指连接到硫原子（即，-S-）的C1-C6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括（但不限于）甲硫基（即，CH3S-）、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基等。
[0107] 术语“C1-C6烷脲基”旨在指式-NC(O)N-的基团，其中一个或两个氮经相同或不同的C1-C6烷基取代，其中烷基具有与本文所述相同的定义。烷脲基的实例包括（但不限于）CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2NC(O)NH-、(CH3)2NC(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
[0108] 术语“C2-C6炔基”旨在指含有2到6个碳和至少一个碳碳三键的基团，一些实施例具有2到4个碳，一些实施例具有2到3个碳，且一些实施例具有2个碳。炔基的实例包括（但不限于）乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
术语“炔基”包括二和三炔。
术语“炔基”包括二和三炔。
[0109] 术语“氨基”旨在指-NH2基团。
[0110] 术语“C1-C6烷基氨基”旨在指一个连接到-NH-基团的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的含义。一些实例包括（但不限于）甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。一些实施例为“C1-C2烷基氨基”。
[0111] 术语“芳基”旨在指含有6到10个环碳的芳环基团。实例包括苯基和萘基。
[0112] 术语“C1-C6烷氧羰基”旨在指羧酸的C1-C6烷基酯，其中所述烷基如 本文所定义。实例包括（但不限于）甲氧羰基[-C(=O)OCH3]、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基等。
[0113] 术语“C3-C7碳环基”或“C3-C7碳环”旨在指非芳香族碳环（即，如本文所定义的C3-C7环烷基或C4-C7环烯基）。
[0114] 术语“甲酰胺”旨在指-CONH2-基团。
[0115] 术语“羧基”旨在指-CO2H基团，也称作羧酸基团。
[0116] 术语“氰基”旨在指-CN基团。
[0117] 术语“C4-C7环烯基”旨在指含有4到7个环碳和至少一个双键的非芳环基团；一些实施例含有4个碳；一些实施例含有5个碳；一些实施例含有6个碳；一些实施例含有7个碳。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
[0118] 术语“C3-C7环烷基”旨在指含有3到7个碳的饱和环基团；一些实施例含有3到6个碳；一些实施例含有3到5个碳；一些实施例含有5到7个碳；一些实施例含有3到4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
[0119] 术语“C1-C6二烷基氨基”旨在指经相同或不同的两个C1-C3烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。一些实例包括（但不限于）二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等。一些实施例为“C2-C4二烷基氨基”。
[0120] 术语“C2-C6二烷基甲酰胺基”或“C2-C6二烷基甲酰胺”旨在指连接到酰胺基的两个相同或不同烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C2-C6二烷基甲酰胺基可由下列基团表示：
[0121]
[0122] 其中C1-C3具有与本文所述相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括（但不限于）N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺等。
[0123] 术语“C2-C6二烷基磺酰胺”旨在指下式所示的下列基团中的一者：
[0124]
[0125] 其中C1-C3具有与本文所述相同的定义，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
[0126] 术语“C1-C6卤代烷氧基”旨在指直接连接到氧原子的如本文所定义的C1-C6卤代烷基。实例包括（但不限于）二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
[0127] 术语“C1-C6卤代烷基”旨在指烷基经一个卤素取代直至全取代的如本文所定义的C1-C6烷基，且经全取代的C1-C6卤代烷基可以用式CnL2n+1表示，其中L为卤素，且“n”为1、2、3、4、5或6；当存在一个以上卤素时，则其可相同或不同且选自由以下组成的群组：F、Cl、Br和I，优选F，一些实施例具有1到5个碳，一些实施例具有1到4个碳，一些实施例具有
1到3个碳且一些实施例具有1或2个碳。卤代烷基的实例包括（但不限于）氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
1到3个碳且一些实施例具有1或2个碳。卤代烷基的实例包括（但不限于）氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
[0128] 术语“C1-C6卤代烷基亚磺酰基”旨在指连接到具有式-S(O)-的亚砜基的硫原子的C1-C6卤代烷基，其中所述卤代烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括（但不限于）三氟甲基亚磺酰基、2,2,2-三氟乙基亚磺酰基、2,2-二氟乙基亚磺酰基等。
[0129] 术语“C1-C6卤代烷基磺酰基”旨在指连接到具有式-S(O)2-的砜基的硫原子的C1-C6卤代烷基，其中卤代烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括（但不限于）三氟甲基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、2,2-二氟乙基磺酰基等。
[0130] 术语“C1-C6卤代烷硫基”旨在指直接连接到硫的C1-C6卤代烷基，其中所述卤代烷基具有与本文所述相同的含义。实例包括（但不限于）三氟甲硫基（即，CF3S-，也称为三氟甲基硫基）、1,1-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基等。
[0131] 术语“卤素”或“卤基”旨在指氟基、氯基、溴基或碘基。
[0132] 术语“杂芳基”旨在指芳环系统，其可为单环、二稠环或三稠环，其中至少一个环碳经例如选自（但不限于）由O、S和N组成的群组的杂 原子置换，其中N可任选经H、C1-C4酰基或C1-C4烷基取代。杂芳基的实例包括（但不限于）吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基等。在一些实施例中，杂原子例如选自（但不限于）由O、S和N组成的群组，其中N经H取代（即，NH），实例包括（但不限于）吡咯基、吲哚基、1H-苯并咪唑-2-基等。
[0133] 术语“C3-C7杂环”或“C3-C7杂环基”旨在指非芳香族碳环（即，如本文所定义的C3-7环烷基或C4-7环烯基），其中一个、两个或三个环碳经例如选自（但不限于）由O、S、S(=O)、S(=O)2、NH组成的群组的杂原子置换；其中所述N可如本文所述经任选取代。在一些实施例中，氮任选经C1-C4酰基或C1-C4烷基取代，且环碳原子任选经氧代基或硫氧代基取代，由此形成羰基或硫羰基。杂环基可与诸如环碳、环氮等任何可用环原子连接/键结。杂环基为3、4、5、6或7元环。杂环基的实例包括（但不限于）吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基、硫吗啉-C4-基、[1,4]氧氮杂卓-4-基、1,1-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基等。
[0134] 术语“羟基”旨在指-OH基团。
[0135] 术语“硝基”旨在指-NO2基团。
[0136] 术语“氧代基”旨在指取代基=O，因此，当碳经“氧代基”取代时，由碳与氧代基一起产生的新基团为羰基。
[0137] 术语“磺酰胺”旨在指-SO2NH2基团。
[0138] 术语“硫醇”旨在指-SH基团。
[0139] 本发明的化合物：
[0140] 本发明一方面涉及如式（Ia）中所示的某些化合物：
[0141]
[0142] 或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R1、R2、R3、Ar、A、X和J具有与本文（上文和下文）所述相同的定义。
[0143] 在一些实施例中，本发明的化合物不为由下式表示的1-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙烷-1,2-二酮：
[0144]
[0145] 应了解，为清楚起见而在个别实施例的情形下描述的本发明的某些特征也可在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见而在单个实施例的情形下描述的本发明的各种特征也可个别提供或以任何合适的子组合提供。本发明中尤其涵盖涉及由本文所述的化学通1 2 3
式（例如，Ia、Ic和Ie）内所含变数（例如，R、R、R、Ar、A、X和J）所表示的化学基团的实施例的所有组合，所述涵盖程度就如同对其明确地揭示，以致所述组合涵盖产生稳定化合物（即，可经分离、表征和测试生物活性的化合物）的化合物一般。此外，本发明中还特别涵盖描述所述变数的实施例中所列的化学基团的所有子组合，以及本文所述的用途和医学适应症的所有子组合，所述涵盖程度就如同在本文中明确地揭示所述化学基团的子组合中以及用途和医学适应症的子组合中每一者一般。
式（例如，Ia、Ic和Ie）内所含变数（例如，R、R、R、Ar、A、X和J）所表示的化学基团的实施例的所有组合，所述涵盖程度就如同对其明确地揭示，以致所述组合涵盖产生稳定化合物（即，可经分离、表征和测试生物活性的化合物）的化合物一般。此外，本发明中还特别涵盖描述所述变数的实施例中所列的化学基团的所有子组合，以及本文所述的用途和医学适应症的所有子组合，所述涵盖程度就如同在本文中明确地揭示所述化学基团的子组合中以及用途和医学适应症的子组合中每一者一般。
[0146] 如本文所使用，“经取代”表示化学基团的至少一个氢原子经非氢取代基或基团置换，所述非氢取代基或基团可为单价或二价的。当所述取代基或基团为二价时，则应了解此基团可经另一取代基或基团进一步取代。当本文中的化学基团“经取代”时，其可具有高达全价的取代；例如甲基可经1、2或3个取代基取代，亚甲基可经1或2个取代基取代，苯基可经1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。同样地，“经一个或一个以上取代基取代”是指基团经一个取代基至所述基团实际允许的取代基总数的取代基取代。此外，当基团经一个以上基团取代时，其可相同或其可不同。
[0147] 本发明的化合物也可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可处于平衡状态，或因适当的取代作用而在空间上锁定于一种形式。应了解，各种互变异构形式都在本发明化合物的范围内。
[0148] 本发明的化合物也可包括在中间物和/或终产物中出现的原子的所有 同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氘和氚。
[0149] 应了解和理解，式（Ia）和其相关式的化合物可具有一个或一个以上的手性中心，且因此可以对映异构体和/或非对映异构体形式存在。应了解，本发明扩展至且涵盖所有所述对映异构体、非对映异构体和其混合物，包括（但不限于）外消旋体。应了解，除非另行说明或展示，否则式（Ia）和本揭示案中通篇使用的式的化合物旨在表示所有个别对映异构体和其混合物。
[0150] 本发明的一些实施例涉及式（Ic）化合物：
[0151]
[0152] 本发明的一些实施例涉及式（Ie）化合物：
[0153]1 2
[0154] 在一些实施例中，R和R 各自独立选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基。1 2
[0155] 在一些实施例中，R和R 独立选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-甲基苯基、苯基、环丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、呋喃-2-基和硝基。
[0156] 在一些实施例中，R1为H、卤素或C1-C6烷基芳基；且R2为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基。
[0157] 在一些实施例中，R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基，且R2为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基。
[0158] 在一些实施例中，R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基。
[0159] 在一些实施例中，R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基。
[0160] 在一些实施例中，R3选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基和芳基； 且其中芳基任选经C1-C6烷氧基取代。
[0161] 在一些实施例中，R3选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经甲氧基取代。
[0162] 在一些实施例中，R3选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、叔丁基、苯基和4-甲氧基苯基。
[0163] 在一些实施例中，A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代。
[0164] 在一些实施例中，A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经甲基取代。
[0165] 在一些实施例中，A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-。
[0166] 在一些实施例中，J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基、氧代基和=NO-C1-C3烷基。
[0167] 在一些实施例中，J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：甲基、羟基、氧代基和=NOCH3。
[0168] 在一些实施例中，J 为 -CH2CH2-、-C(=NOCH3)CH2-、-C=OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-。
[0169] 在一些实施例中，Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
[0170] 在一些实施例中，Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：甲氧基、甲烷磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟、氯和吡咯烷-1-基。
[0171] 在一些实施例中，Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、
3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
[0172] 本发明的一些实施例涉及式（Ic）化合物：
[0173]
[0174] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0175] 其中：
[0176] R1为H、卤素或C1-C6烷基芳基；
[0177] R2为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基；或[0178] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基；
[0179] R3为H、C1-C6烷基、芳基或经C1-C6烷氧基取代的芳基；
[0180] A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代；
[0181] J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基、氧代基和=NO-C1-C3烷基；且
[0182] Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
[0183] 本发明的一些实施例涉及式（Ic）化合物：
[0184]
[0185] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0186] 其中：
[0187] R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；
[0188] R2为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或
[0189] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基；
[0190] R3为H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；
[0191] A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；
[0192] J为-CH2CH2-、-C(=NOMe)CH2-、-C=OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-；且
[0193] Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
[0194] 本发明的一些实施例涉及式（Ie）化合物：
[0195]
[0196] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0197] 其中：1
[0198] R为H、卤素或C1-C6烷基芳基；
[0199] R2为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基；或[0200] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基；
[0201] R3为H、C1-C6烷基、芳基或经C1-C6烷氧基取代的芳基；
[0202] A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代；
[0203] J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基、氧代基和=NO-C1-C3烷基；且
[0204] Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
[0205] 本发明的一些实施例涉及式（Ie）化合物：
[0206]
[0207] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0208] 其中：1
[0209] R为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；2
[0210] R为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或
1 2
1 2
[0211] R和R 连同其所键结的碳原子形成C5碳环基；3
[0212] R为H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；
[0213] A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；
[0214] J为-CH2CH2-、-C(=NOMe)CH2-、-C=OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-；且
[0215] Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。1 2 3
[0216] 在R、R和R 都为H；且A和X都为-CH2CH2-；且J为(CO)2的一些实施例中，Ar为除经卤素取代的杂芳基外的部分。
[0217] 本发明的一些实施例包括一种或一种以上选自以下表A中所示的群组的化合物的每一组合。
[0218] 表A
[0219]
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229] 此外，本发明的个别化合物和化学类（诸如，表A中所见的化合物，包括其非对映异构体和对映异构体）涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂化物和特定水合物。
[0230] 本发明的式（Ia）化合物可根据所属领域技术人员所使用的相关公 开文献程序制备。这些反应的例示性试剂和程序将于下文操作实例中提供。保护和去保护可由所属领域中通常已知的程序进行（例如参看，格瑞林T.W.（Greene,T.W.）和伍兹P.G.M.（Wuts,P.G.M.）,有机合成中的保护基（Protecting Groups in Organic Synthesis）,第3版,1999[威立出版公司（Wiley）]；其以全文引用的方式并入本文中）。
[0231] 应了解，本发明涵盖本文所揭示的各化合物和通式的各非对映异构体、各对映异构体和其混合物，其涵盖程度就如同利用关于各手性碳的特定立体化学名称对其进行个别地揭示一般。个别异构体的分离（诸如，手性HPLC、非对映异构混合物的再结晶等）或个别异构体的选择性合成（诸如，对映异构选择性合成等）是通过应用所属领域技术人员众所周知的各种方法完成。
[0232] 适应症和治疗方法
[0233] 除本文所揭示的5-HT2A血清素受体活性调节剂的上述有益用途外，相信本文所揭示的化合物还可用于治疗数种其它疾病和病症并且改善其症状。这些疾病和病症包括（但不限于）下述：
[0234] 1.睡眠障碍
[0235] 据美国睡眠基金会（National Sleep Foundation）于2002年所作的美国睡眠普查（Sleep In America Poll）所报导，所调查的成年人中超过半数（58%）表示，在过去的一年里每周至少数晚会经历一种或一种以上的失眠症状。此外，约十分之三（35%）的人表示，每晚或几乎每晚都经历类似失眠的症状。
[0236] 正常的睡眠周期和睡眠结构可被多种器质性原因以及环境影响打乱。依据国际睡眠障碍分类（International Classification of Sleep Disorders），存在超过80种已认可的睡眠障碍。在这些睡眠障碍中，本发明的化合物对（例如）下列睡眠障碍中的任一种或多种都有效（ICSD-国际睡眠障碍分类（International Classification of Sleep Disorders）：诊断和编码手册（Diagnostic and Coding Manual），诊断分类督导委员会（Diagnostic Classification Steering Committee），美国睡眠障碍协会（American Sleep Disorders Association），1990年）：
[0237] A.睡眠异常
[0238] a.内因性睡眠障碍：
[0239] 心理生理性失眠（Psychophysiological insomnia）、睡眠状态知觉异常（sleep state misperception）、特发性失眠（idiopathic insomnia）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（obstructive sleep apnea syndrome）、中枢性睡眠呼吸暂停综合症（central sleep apnea syndrome）、中枢性肺泡换气不足综合症（central alveolar hypoventilation syndrome）、周期性肢体运动障碍（periodic limb movement disorder）、不安腿综合症（restless leg syndrome）和NOS型内因性睡眠障碍（intrinsic sleep disorder NOS）（未另作详细说明）。
[0240] b.外因性睡眠障碍：
[0241] 睡眠卫生不良（Inadequate sleep hygiene）、环境性睡眠障碍（environmental sleep disorder）、高空性失眠（altitude insomnia）、睡眠调节障碍（adjustment sleep disorder）、睡眠不足综合症（insufficient sleep syndrome）、设限性睡眠障碍（limit-setting sleep disorder）、入睡相关性障碍（sleep onset association disorder）、夜食（夜饮）综合症（nocturnal eating(drinking)syndrome）、催眠药物依赖性睡眠障碍（hypnotic dependent sleep disorder）、兴奋剂依赖性睡眠障碍（stimulant-dependent sleep disorder）、酒精依赖性睡眠障碍（alcohol-dependent sleep disorder）、毒素诱发性睡眠障碍（toxin-induced sleep disorder）和NOS型外因性睡眠障碍（extrinsic sleep disorder NOS）。
[0242] c.日夜节律性睡眠障碍：
[0243] 时区改变（飞机时差）综合症（Time zone change(jet lag)syndrome）、倒班工作睡眠障碍（shift work sleep disorder）、不规律的睡醒型态（irregular sleep-wake pattern）、睡眠相位后移综合症（delayed sleep phase syndrome）、睡眠相位前移综合症（advanced sleep phase syndrome）、非24小时睡醒周期障碍（non-24-hour sleep-wake disorder）和NOS型日夜节律性睡眠障碍（circadian rhythm sleep disorder NOS）。
[0244] B.睡中异常
[0245] a.唤醒障碍（Arousal Disorder）：
[0246] 意识不清的唤醒（Confusional arousal）、梦游症（sleepwalking）和夜惊（sleep terror）。
[0247] b.睡眠-觉醒转换障碍（Sleep-Wake Transition Disorder）：
[0248] 节律性运动障碍（Rhythmic movement disorder）、睡惊（sleep start）、 梦呓（sleep talking）和夜间腿部痛性痉挛（nocturnal leg cramp）。
[0249] C.内科/精神障碍相关的睡眠障碍
[0250] a.与精神障碍相关：
[0252] b.与神经性病症相关：
[0253] 脑退变性病症、痴呆症、帕金森氏病（Parkinsonism）、致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia）、睡眠相关性癫痫（sleep-related epilepsy）、睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus of sleep）和睡眠相关性头痛（sleep-related headache）。
[0254] c.与其它内科病症相关：
[0255] 昏睡病（Sleeping sickness）、夜间心脏缺血（nocturnal cardiac ischemia）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease）、睡眠相关性哮喘（sleep-related asthma）、睡眠相关性胃食道反流（sleep-related gastroesophageal reflux）、消化性溃疡病（peptic ulcer disease）、纤维织炎综合症（fibrositis syndrome）、骨关节炎（osteoarthritis）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）、纤维肌痛（fibromyalgia）和术后睡眠障碍（post-surgical）。
[0256] 丧失睡眠的影响不仅仅在于日间过度嗜睡。慢性失眠患者显示压力、焦虑、抑郁和内科疾病的程度的升高（美国国家健康学会（National Institutes of Health），国家心脏、肺以及血液学会，失眠症情况表(National Heart,Lung,and Blood Institute,Insomnia Facts Sheet），1995年10月）。初步证据显示，罹患引起睡眠显著减少的睡眠障碍可有助于增加对于因免疫抑制、心血管并发症（诸如高血压、心律不齐、中风和心肌梗塞）、葡萄糖耐受不足、肥胖增加和代谢综合症而引起的感染的易感性。本发明的化合物可通过改善睡眠质量而适用于预防或缓解这些并发症。
[0257] 用于大部分睡眠障碍的最常用药物种类为苯并二氮平类（benzodiazepines），但苯并二氮平类的不利作用概况包括日间镇静、运动协调性降低和认知损害。此外，美国国家健康协定学会在1984年关于睡眠诱导药与失眠症的研讨会（National Institutes of Health Consensus conference on Sleeping Pills and Insomnia in 1984）上已提出方针，由于在药物误用、依赖、戒断和失眠复发方面出现的问题，并不鼓励持续服用 此类镇静-安眠药超过4到6周。因此，需要有一种治疗失眠且比目前所使用的药物有效和/或具有较低副作用的药剂。此外，苯并二氮平类虽然用于诱发睡眠，但对维持睡眠、睡眠巩固或慢波睡眠作用极低甚至无作用。因此，目前还无法较好地治疗睡眠维持病症。
[0258] 使用与本发明化合物具有相似作用机制的药剂所进行的临床研究显示，就正常、健康的志愿者以及患睡眠障碍和心境障碍的患者来说，无论主观还是客观上睡眠指标都有了显著改善[夏普雷A.L.（Sharpley A.L.）等人，人类的慢波睡眠：5-HT2A和5-HT2C受体的作用（Slow Wave Sleep in Humans:Role of 5-HT2A and 5-HT2c Receptors），神经药理学（Neuropharmacology），1994年，第33(3/4)卷：467-71；威诺克A.（Winokur A.）等人，米氮平对于抑郁患者睡眠连续和睡眠结构的急性作用：初步研究（Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients:A Pilot Study），生物精神病学（Soc of Biol Psych)，2000年，第48卷：75-78；和兰道特H.P.（Landolt H.P.）等人，血清素-2受体与人类睡眠：脑电图功率图谱上选择性拮抗剂的作用（Serotonin-2 Receptors and Human Sleep:Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra），神经生理药理学（Neuropsychopharmacology），1999年，第21(3)卷：455-66]。
[0259] 一些睡眠障碍有时会与其它病况同时出现，且因此所述病况可由式（Ia）化合物治疗。举例来说（但不限于），罹患心境障碍的患者通常会患有可由式（Ia）化合物治疗的睡眠障碍。像本发明那样，使用一种药剂来治疗两种或两种以上已存在或潜在病况会比使用两种或两种以上药剂更节约成本、产生较好的顺应性并具有较少的副作用。
[0260] 本发明的目的是提供一种用于治疗睡眠障碍的治疗剂。本发明的另一目的是提供一种可用于治疗两种或两种以上病况的药剂，其中所述病况之一为睡眠障碍。本文所述的本发明的化合物可单独使用或可与温和的睡眠引发剂（即，抗组织胺）组合使用。
[0261] 睡眠结构：
[0262] 睡眠包含两种生理状态：非快速眼动（non rapid eye movement，NREM）和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠。NREM睡眠由四个阶段组成，每一阶段的特征为脑波图案逐渐变慢，而较慢的脑波图 案预示着较深的睡眠。所谓的δ睡眠（即第三和第四阶段NREM睡眠）是最深且最能恢复精神的睡眠类型。许多患有睡眠障碍的患者并不能充分实现第三和第四阶段的恢复性睡眠。在临床术语中，患者的睡眠模式被描述为片段化睡眠，意指所述患者睡眠时的大部分时间都在第1和第2阶段（半清醒）与清醒之间交替，而极少时间进入深度睡眠。如本文使用，术语“片断化睡眠结构”意指个体（诸如，睡眠障碍患者）的大部分睡眠时间都处于NREM睡眠的第1和第2阶段（即较浅睡眠期），只需有限的外部刺激即可轻易地将个体从该时期唤醒而处于清醒状态。因此，个体在整个睡眠周期中由于频繁的唤醒打断而经历反复出现的浅睡眠阶段。许多睡眠障碍都呈现片断化睡眠结构的特征。举例来说，许多抱怨睡眠不佳的老年患者很难达到长期深度、恢复精神的睡眠（NREM第3和第4阶段），而是大部分睡眠时间都处于NREM睡眠的第1和第2阶段。
[0263] 与片断化睡眠结构相比，如本文使用的术语“睡眠巩固”意指一种下述状态：其中处于NREM睡眠阶段、特别是处于第3和第4阶段的次数与所述睡眠阶段的长度都有所增加，而唤醒阶段的次数和长度都有所减少。实质上，将睡眠障碍患者的睡眠结构巩固于一种下述睡眠状态：即夜间睡眠时期增加而唤醒较少，且更多的时间是处于慢波睡眠（第3和第4阶段）状态而第1和第2睡眠阶段交替出现的情况较少。本发明的化合物可有效巩固睡眠模式，使得先前具有片断化睡眠的患者如今可在更长且更连贯的时间段里实现恢复性δ波睡眠。
[0264] 随着睡眠从第1阶段进入后续阶段，心率和血压降低，代谢率和葡萄糖消耗下降，并且肌肉松弛。在正常的睡眠结构中，NREM睡眠占总睡眠时间的约75%；第1阶段占总睡眠时间的5-10%，第2阶段占约45-50%，第3阶段占约12%且第4阶段占13-15%。睡眠开始后约90分钟时，NREM睡眠即为夜间的第一次REM睡眠阶段所代替。REM占总睡眠时间的约25%。与NREM睡眠相比，REM睡眠的特征为高脉搏、呼吸和血压以及与活跃的清醒阶段中所见到的那些模式类似的其它生理模式。因此，REM睡眠也被称为“异相睡眠（paradoxical sleep）”。睡眠开始出现于NREM睡眠期间，且健康的年轻人需要10到20分钟。NREM睡眠的四个阶段与REM相一起形成一个完整的睡眠周期，在整个睡眠持续过程中，此睡眠周期不断重复通常四或五次。睡眠的循环特性是规律 且可靠的；REM时期在夜间每隔约90分钟出现。然而，第一次REM时期倾向于最短，通常持续不到10分钟，而随后的REM时期却可持续长达40分钟。随着年龄的增长，由于睡眠结构的改变造成睡眠维持的削弱以及睡眠质量的降低，因此结束与睡眠开始之间的时间将增加且夜间睡眠的总量将减少。NREM（特别是第3和第4阶段）与REM睡眠都有所减少。然而，第1阶段的NREM睡眠（即最浅睡眠）会随着年龄的增长而增加。
[0265] 如本文所使用，术语“δ功率”意指在NREM睡眠期间，在0.5到3.5Hz范围内脑电图（EEG）活动的持续时间的量度，且认为其是更深、更振奋精神的睡眠的量度。假定δ功率是被称为过程S的理论过程的量度，且认为其与给定睡眠时期内个体所经历的睡眠量负性相关。睡眠是由体内平衡机制控制；因此，一个人睡眠越少，对睡眠的驱动力就越强。相信，过程S建立于整个清醒时期且在δ功率睡眠期间得到最有效释放。δ功率是睡眠期之前过程S的大小的量度。一个人清醒的时间越长，过程S或对睡眠的驱动力就越大，且因此NREM睡眠期间的δ功率越强。然而，患有睡眠障碍的个体很难达到并维持δ波睡眠且因此累积大量过程S，而在睡眠期间释放此累积的能力是有限的。临床前和临床测试的5-HT2A激动剂模拟睡眠丧失对δ功率的影响，表明患有睡眠障碍的个体经5-HT2A反向激动剂或拮抗剂治疗后将能获得更深、更振奋精神的睡眠。对于当前市售的药物治疗剂并未观察到这些相同的作用。此外，当前市售的用于睡眠的药物治疗剂还具有副作用，诸如宿醉效应或与γ-氨基丁酸（GABA）受体相关的成瘾。5-HT2A反向激动剂并不靶向GABA受体，且因此这些副作用并不是问题。
[0266] 睡眠障碍的主观与客观判定：
[0267] 存在多种方式来判定睡眠的开始、持续时间或质量（例如，非恢复性或恢复性睡眠）是削弱还是改善。一种方法是患者的主观判定，例如，患者在清醒时感觉困倦还是精力充沛。其它方法涉及在睡眠期间由其他人对患者进行观察，例如，患者需要多长时间才能入睡、患者夜间醒来几次、患者在睡眠期间的不安定情况如何等等。另一种方法是使用多导睡眠图（polysomnography）客观地测量睡眠的阶段。
[0268] 多导睡眠图是在睡眠期间对多个电生理参数所作的监测，且通常包 括对脑电图活动、眼电图活动和肌电图活动的测量以及其它测量。这些结果连同观察不仅可以测量睡眠潜伏期（入睡所需的时间量），还可以测量睡眠连续性（睡眠与清醒的总体平衡）和睡眠巩固（δ波睡眠或恢复性睡眠占睡眠时间的百分比），其都可以说明睡眠质量。
[0269] 存在可由多导睡眠图测量的五个截然不同的睡眠阶段：快速眼动（REM）睡眠和四个非快速眼动（NREM）睡眠阶段（第1、2、3和4阶段）。第1阶段NREM睡眠是从清醒转入睡眠的阶段且对于健康成人来说，此阶段占睡熟时间的约5%。第2阶段NREM睡眠的特征为特殊脑电图波形（睡眠梭形波和K复合波），其占睡熟时间的约50%。第3和第4阶段NREM睡眠（也统称为慢波睡眠和δ波睡眠）是最深度的睡眠且占睡眠时间的约10-20%。期间出现大部分生动的梦（vivid dream）的REM睡眠占总睡眠的约20-25%。
[0270] 这些睡眠阶段在夜间具有特征性时序组织。NREM第3和第4阶段倾向于发生于夜间的前三分之一到二分之一阶段，且会对睡眠丧失作出反应而增加持续时间。REM睡眠会于夜间循环出现。约每80-100分钟就会与NREM睡眠交替出现。在接近早晨时，REM睡眠期的持续时间会增加。人类睡眠也会在生命期之中在特征上有所改变。继儿童期与青少年早期相对稳定且具有大量慢波睡眠之后，成年期睡眠的持续性与深度会降低。此降低是由清醒与第1阶段睡眠的增加和第3与第4阶段睡眠的减少反映出来。
[0271] 此外，本发明的化合物可用于治疗诸如发作性睡病等以日间过度嗜睡为特征的睡眠障碍。血清素5-HT2A受体的反向激动剂使夜间的睡眠质量改善，其可减少日间的过度嗜睡。
[0272] 因此，本发明另一方面涉及本发明的化合物用于治疗睡眠障碍的治疗用途。本发明的化合物为血清素5-HT2A受体的有效反向激动剂并且可通过促进一种或一种以上下列作用来有效治疗睡眠障碍而不会影响REM睡眠：减少睡眠开始的潜伏期（睡眠诱导的量度）、减少夜间醒来的次数和延长δ波睡眠的时间量（睡眠质量增强和睡眠巩固的量度）。此外，本发明的化合物可在作为单一疗法或与睡眠诱导剂（例如但不限于抗组织胺）组合治疗时有效。
[0273] 健康成人中选择性5-HT2A反向激动剂APD125的药效作用：
[0274] 一种有效的选择性5-HT2A血清素受体反向激动剂APD125是欧洲专利EP1558582中所揭示的种类的成员。在1期试验中，APD125在清醒脑电图上展现减少不眠的作用，其中在40-80mg时展现最大作用；在给药后2-4h观察到峰值作用。在正常志愿者的失眠的午睡模型中，APD125主要在睡眠早期期间以剂量依赖的方式增加慢波睡眠和相关参数。这些作用的出现是以损失REM睡眠为代价。睡眠开始的潜伏期未因APD125而缩短。在午睡模型中，APD125使微觉醒、睡眠阶段转变的次数和睡眠开始后唤醒的次数减少。
[0275] 总的说来，5-HT2A血清素受体反向激动剂APD125使人类睡眠巩固和维持的参数改进。因此，也为高选择性5-HT2A血清素受体反向激动剂的本发明的化合物将对于睡眠参数提供类似改进。
[0276] 2.抗血小板疗法（血小板凝集相关病况）：
[0277] 抗血小板药剂（抗血小板剂）在处方上用于各种病况。举例来说，在冠状动脉疾病中，使用其来帮助有发展阻塞性血栓（例如，冠状动脉血栓形成）风险的患者防止心肌梗塞或中风。
[0278] 在心肌梗塞（心脏病发作）中，心肌因冠状血管阻塞而无法接收足够的富氧血液。如果在心脏病发作的同时或之后立即（优选在30分钟内）服用抗血小板剂，那么可减少对心脏的损害。
[0279] 短暂性脑缺血发作（“TIA”或“小中风（mini-stroke）”）是由于经过动脉的血流减小而使流到脑部的氧短暂中断，而血流减小通常是由于阻塞性血栓引起。已发现，抗血小板药物可有效预防TIA。
[0280] 心绞痛是一种由于流到心脏某些部位的富氧血流不足（局部缺血）而引起的暂时但经常会反复发作的胸部疼痛、压迫或不适。对于罹患心绞痛的患者来说，抗血小板疗法可减小心绞痛的影响以及心肌梗塞的风险。
[0281] 中风是脑部无法接收充足的富氧血液的事件，通常是由于血栓导致脑血管阻塞引起。在高危患者中，已发现定期服用抗血小板剂可预防引起初次或二次中风的血栓形成。
[0282] 血管成形术是一种用于打开由血栓阻塞的动脉的以导管为基础的技术。无论此程序之后是否立即执行扩张以保持动脉敞开，抗血小板剂都可在所述程序之后减小形成其它血栓的风险。
[0283] 冠状动脉搭桥手术是一种外科程序，其中从身体的其它部位取得动脉或静脉，并将其移植到堵塞的冠状动脉上，使血液绕开所述阻塞且通过新近连接的血管。在所述程序后，抗血小板剂可减小二次血栓的风险。
[0284] 心房纤颤是最常见类型的持续不规则心律（心律不齐）。每年约有两百万美国人受到心房纤颤的困扰。在心房纤颤中，心房（心脏上室）迅速发出电信号，其将引起心脏颤动，而不是常规收缩。因此导致异常快速且极度不规则的心跳。当心房纤颤发作后使用抗血小板剂时，其可减小心脏中血栓形成并流到脑部（栓塞）的风险
[0285] 5-HT2A血清素受体表达于血管平滑肌上，且在凝结期间，由经活化的血小板所分泌的5-HT会引起血管收缩以及其它血小板的活化。有证据显示，5-HT2A反向激动剂将抑制血小板凝集，且因此可作为抗血小板疗法潜在用于治疗（参见里村K（Satimura.K）等人，临床心血管杂志（Clin.Cardiol.），2002年1月，25(1):28-32；和威尔逊H.C.（Wilson,H.C.）等人，血栓与止血学（Thromb.Haemost.），1991年9月2日，66(3):355-60）。
[0286] 5-HT2A反向激动剂可例如用于治疗跛行或外周血管疾病以及心血管并发症（参看英国医学期刊（Br.Med.J.）298:424-430,1989）、动脉血栓形成（参看波雷克D.（Pawlak,D.）等人血栓形成研究（Thrombosis Research）90:259-270,1998）、动脉粥样硬化（参看林T.（Hayashi,T.）等人动脉粥样硬化（Atherosclerosis）168:23-31,2003）、由血清素引起的血管收缩（参看藤原T.（Fujiwara,T.）和千叶S.（Chiba,S.）心血管药理学期刊（Journal of Cardiovascular Pharmacology）26:503-510,1995）、血管成形术或支架置入后动脉再狭窄（参看藤田M.（Fujita,M.）等人美国心脏杂志（Am.Heart J.）
145:e16,2003）。其还可单独使用或与溶栓疗法（例如组织型纤溶酶原活化剂（tPA））组合使用（参看智久T.（Yamashita,T.）等人止血（Haemostasis）30:321-332,2000），以在MI或缺血后心肌功能障碍后提供心脏保护（参看穆托T.（Muto,T.）等人分子细胞生物学（Mol.Cell.Biochem.）272:119-132,2005）或在经皮冠状动脉介入治疗期间防止缺血性损伤（参看堀部E.（Horibe,E.）循环研究（Circulation Research）68:68-72,2004）等，包括由此引起的并发症。
145:e16,2003）。其还可单独使用或与溶栓疗法（例如组织型纤溶酶原活化剂（tPA））组合使用（参看智久T.（Yamashita,T.）等人止血（Haemostasis）30:321-332,2000），以在MI或缺血后心肌功能障碍后提供心脏保护（参看穆托T.（Muto,T.）等人分子细胞生物学（Mol.Cell.Biochem.）272:119-132,2005）或在经皮冠状动脉介入治疗期间防止缺血性损伤（参看堀部E.（Horibe,E.）循环研究（Circulation Research）68:68-72,2004）等，包括由此引起的并发症。
[0287] 5-HT2A反向拮抗剂可使患者的循环脂联素增加，表明其也可用于保护患者免受与脂联素关联的适应症困扰，例如心肌缺血再灌注损伤和动 脉粥样硬化（参看野村（Nomura）等人血液凝固与纤维蛋白溶解（Blood Coagulation and Fibrinolysis）2005,16,423-428）。
[0288] 本文所揭示的5-HT2A反向激动剂在例如且不限于上文所描述的适应症中对凝集血小板的血管收缩产物起到拮抗作用，从而能够使需要抗血小板疗法的患者的微循环得到有益改善。因此，在一些实施例中，本发明提供减少有需要的患者的血小板凝集的方法，其包含对所述患者投与包含本文所揭示的5-HT2A反向激动剂的组合物。在其它实施例中，本发明提供治疗需要治疗的患者的冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤或上述任何疾病的症状的方法，其包含对所述患者投与包含本文所揭示的5-HT2A反向激动剂的组合物。
[0289] 在其它实施例中，本发明提供减少血管成形术或冠状动脉搭桥手术患者或罹患心房纤颤的患者的血栓形成风险的方法，其包含：当存在所述风险时，对所述患者投与包含本文所揭示的5-HT2A反向激动剂的组合物。
[0290] 3.哮喘
[0291] 已将5-HT（5-羟色胺）与急性哮喘的病理生理学相关联（参看卡佐拉M.（Cazzola.M.）和马泰拉M.G.（Matera.M.G.）,药理科学前沿（Trends Pharmacol.Sci.）,21:201-202,2000；和德贝J.J.（De Bie,J.J.）等人，英国制药杂志（British J.Pharm.），1998年，124，857-864）。本文所揭示的本发明的化合物可用于治疗哮喘和治疗其症状。因此，在一些实施例中，本发明提供治疗需要治疗的患者的哮喘的方法，其包含对所述患者投与包含本文所揭示的5-HT2A反向激动剂的组合物。在其它实施例中，本发明提供治疗需要治疗的患者的哮喘症状的方法，其包含对所述患者投与包含本文所揭示的
5-HT2A反向激动剂的组合物。
5-HT2A反向激动剂的组合物。
[0292] 4.焦虑
[0293] 焦虑是公认的伴随有一系列症状的行为综合症，所述症状包括敌意、极度兴奋、冲动控制差、紧张和不合作（参看科恩-曼斯菲尔德J（Cohen-Mansfield J）和毕利格N.（Billig,N.）（1986年），老年人的焦虑行为（Agitated Behaviors in the Elderly）I.A概念综述（I.A Conceptual Review），美国老年学会杂志（J.Am Geriatr Soc）34(10):711-721）。
[0294] 焦虑常见于老年人且通常与痴呆症有关，诸如由下列疾病所引起的 痴呆症：阿尔兹海默氏病（Alzheimer′s disease）、莱维小体症（Lewy Body）、帕金森氏病和亨廷顿氏病（Huntington′s），其都为神经系统的退变性疾病。影响血管的疾病（诸如中风或由脑部多次中风引起的多发梗塞性痴呆症）也可诱发焦虑。阿尔兹海默氏病占所有痴呆症的约50至70%（参看高斯E（Koss E）等人（1997年），利用科恩-曼斯菲尔德焦虑问卷进行的阿尔兹海默氏病患者的焦虑模式评估（Assessing patterns of agitation in Alzheimer′s disease patients with the Cohen-Mansfield Agitation Inventory），阿尔兹海默氏病合作研究（The Alzheimer′s disease Cooperative Study），阿尔兹海默氏病相关病症（Alzheimer Dis Assoc Disord）11（第2增补版）：S45-S50）。
[0295] 据估计，65岁和65岁以上有5%且80岁和80岁以上有多达20%的人群受到痴呆症影响；在所述患者中，近半数的人显示出行为失常，诸如焦虑、精神错乱和突发暴力。
[0296] 焦虑行为也可表现于认知正常的老年人，且可由患有除痴呆症以外的精神障碍的老年人表现。
[0297] 在疗养院和其它辅助护理机构中，通常使用诸如氟哌啶醇等抗精神病药物来治疗焦虑。近来有证据显示，作用于脑部5-HT2A血清素受体的药剂具有减少患者焦虑（包括阿尔兹海默氏痴呆症）的效用（参看卡兹I.R.（Katz,I.R.）等人，临床精神病学杂志（J.Clin.Psychiatry）1999年2月，60(2):107-115；和斯瑞特J.S.（Street,J.S.）等人，精神病学杂志（Arch.Gen.Psychiatry）2000年10月，57(10):968-976）。
[0298] 本文所揭示的本发明的化合物可用于治疗焦虑和其症状。因此，在一些实施例中，本发明提供治疗需要治疗的患者的焦虑的方法，其包含对所述患者投与包含本文所揭示的5-HT2A反向激动剂的组合物。在一些实施例中，焦虑是由除痴呆症以外的精神障碍引起。
在一些实施例中，本发明提供治疗罹患痴呆症的患者的焦虑或其症状的方法，其包含对所述患者投与包含本文所揭示的5-HT2A反向激动剂的组合物。在所述方法的一些实施例中，痴呆症是由以下疾病引起：神经系统退变性疾病，例如且不限于阿尔兹海默氏病、莱维小体症、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或由影响血管的疾病引起的痴呆症，包括（但不限于）中风和多发梗塞性痴呆症。在一些实施例中，提供治疗需要治疗的患者的焦虑或其症状 的方法，其中所述患者为认知正常的老年患者，所述方法包含对所述患者投与包含本文所揭示的
5-HT2A反向激动剂的组合物。
在一些实施例中，本发明提供治疗罹患痴呆症的患者的焦虑或其症状的方法，其包含对所述患者投与包含本文所揭示的5-HT2A反向激动剂的组合物。在所述方法的一些实施例中，痴呆症是由以下疾病引起：神经系统退变性疾病，例如且不限于阿尔兹海默氏病、莱维小体症、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或由影响血管的疾病引起的痴呆症，包括（但不限于）中风和多发梗塞性痴呆症。在一些实施例中，提供治疗需要治疗的患者的焦虑或其症状 的方法，其中所述患者为认知正常的老年患者，所述方法包含对所述患者投与包含本文所揭示的
5-HT2A反向激动剂的组合物。
[0299] 5.精神分裂症和其它病症的治疗中氟哌啶醇的辅助疗法：
[0300] 精神分裂症是一种未知病因的精神病理病症，其通常首次出现于早期成年期，且其特别之处在于多种特征、精神病症状、病程、阶段性发展以及在所属领域中的社会行为和工作能力退化成低于以前达到的最高水平。特征性精神病症状为思想内容病症（重复、间断、不连贯、不真实或简单的妄想内容或迫害想法）和智力病症（缺乏关联、想入非非、不连贯甚至缺乏理解力），以及感知力病症（幻觉）、情感病症（肤浅或不恰当的情感）、自我感知病症、意志和冲动病症、人际关系病症和精神运动性病症（诸如紧张症）。其它症状也与所述病症相关联：参看，美国统计学和诊断手册（American Statistical and diagnostic Handbook）。
[0301] 氟哌啶醇（好度（Haldol））是一种有效的多巴胺D2受体拮抗剂。其在处方上广泛用于急性精神分裂症症状，且对于精神分裂症的阳性症状非常有效。然而，好度并不能有效治疗精神分裂症的阴性症状，并且实际上可能诱发阴性症状以及认知功能障碍。根据本发明的一些方法，将5-HT2A反向激动剂与好度同时用药可提供益处，包括能够使用较低剂量的好度而不损失其对于阳性症状的作用，同时也减少或消除其对阴性症状的诱发作用，并且延长患者下一次精神分裂事件的复发。
[0302] 氟哌啶醇是用于治疗各种行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症、躁狂症、精神病（器质性和NOS型）、精神障碍、精神病、精神分裂症（急性、慢性和NOS型）。其它用途包括治疗儿童自闭症（infantile autism）、亨廷顿氏舞蹈病（huntington’s chorea）和由化疗与化疗抗体所引起的恶心和呕吐。将本文所揭示的5-HT2A反向激动剂与氟哌啶醇一起投药也可对这些适应症提供益处。
[0303] 在一些实施例中，本发明提供治疗行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症、躁狂症、精神病（器质性和NOS型）、精神障碍、精神病、精神分裂症（急性、慢性和NOS型）的方法，其包含对所述患者投与多巴胺D2受体拮抗剂和本文所揭示的5-HT2A反向激动剂。
[0304] 在一些实施例中，本发明提供治疗行为障碍、药物诱发的精神病、 兴奋型精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症、躁狂症、精神病（器质性和NOS型）、精神障碍、精神病、精神分裂症（急性、慢性和NOS型）的方法，其包含对所述患者投与氟哌啶醇和本文所揭示的5-HT2A反向激动剂。
[0305] 在一些实施例中，本发明提供治疗儿童自闭症、亨廷顿氏舞蹈病或由化疗或化疗抗体引起的恶心和呕吐的方法，其包含对所述患者投与多巴胺D2受体拮抗剂和本文所揭示的5-HT2A反向激动剂。
[0306] 在一些实施例中，本发明提供治疗儿童自闭症、亨廷顿氏舞蹈病或由化疗或化疗抗体引起的恶心和呕吐的方法，其包含对所述患者投与氟哌啶醇和本文所揭示的5-HT2A反向激动剂。
[0307] 在其它实施例中，本发明提供治疗需要治疗的患者的精神分裂症的方法，其包含对所述患者投与多巴胺D2受体拮抗剂和本文所揭示的5-HT2A反向激动剂。所述多巴胺D2受体拮抗剂优选为氟哌啶醇。
[0308] 多巴胺D2受体拮抗剂的投与可与5-HT2A反向激动剂的投与同时进行，或者其可于不同的时间投与。所属领域的技术人员将能够容易地确定最能有效降低或消除氟哌啶醇的有害作用的适当给药方案。在一些实施例中，氟哌啶醇与5-HT2A反向激动剂是以单一剂型投与，且在其它实施例中，其是以个别剂型投与。
[0309] 本发明另外提供缓解由于对罹患精神分裂症的患者投与氟哌啶醇而诱发的精神分裂症的阴性症状的方法，其包含对所述患者投与如本文所揭示的5-HT2A反向激动剂。
[0310] 6.糖尿病相关的病理：
[0311] 尽管高血糖症是引起诸如糖尿病周围神经病变（diabetic peripheralneuropathy，DPN）、糖尿病性肾病（diabetic nephropathy，DN）和糖尿病性视网膜病（diabetic retinopathy，DP）等糖尿病并发症发病的主要原因，但糖尿病患者的血浆血清素浓度的增加也被认为在疾病进展中起到作用（比亚特斯托克M.H.（Pietraszek,M.H.）等人，血栓症研究（Thrombosis Res），1992,66(6),765-74；和安德泽杰瓦斯卡-布兹克J.（Andrzejewska-Buczko J.）等人，Klin Oczna.1996;98(2),101-4）。相信血清素在血管痉挛和血小板凝集能力增加方面起到作用。改善微血管的血流将有益于糖尿病并发症。
[0312] 卡梅隆（Cameron）和柯特（Cotter）在瑙纽-施密特伯格药物学文献（Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.)2003年6月;367(6):607-14的近期研究中，使用一种5-HT2A拮抗剂实验药物AT-1015和其它非特异性5-HT2A拮抗剂，包括利坦色林（ritanserin）和沙格雷酯（sarpogrelate）。这些研究发现所有三种药物都能对糖尿病大鼠的19.8%的坐骨神经运动传导缺陷产生显著校正（82.6-99.7%）。同样，坐骨神经内血流和隐神经感觉传导速度的44.7%和14.9%减少都得到了完全逆转。
[0313] 在个别的患者研究中，评估沙格雷酯对于糖尿病性肾病的发生或进展的预防作用（高桥T.（Takahashi,T.）等人，糖尿病的临床研究实践（Diabetes.Res.Clin.Pract.)，2002年11月；58(2):123-9）。在治疗24个月的试验中，沙格雷酯使尿液白蛋白的排泄量显著降低。
[0314] 7.青光眼
[0315] 局部经眼投与5-HT2受体拮抗剂会导致猴子（常（Chang）等人，眼部药理学杂志（J.Ocul Pharmacol）1:137-147（1985年））和人类（马斯特罗帕斯夸（Mastropasqua）等人，国际实用眼科学增刊（Acta.Ophthalmol.Scand.Suppl.）224:24-25（1997年））的眼内压（IOP）降低，表明诸如5-HT2A反向激动剂等类似化合物用于治疗与青光眼相关的高眼压的效用。已显示5-HT2受体拮抗剂酮色林（ketanserin）（马斯特罗帕斯夸，上文）和沙格雷酯（竹中（Takenaka）等人，眼科研究与视力学（Investig.Ophthalmol.Vis.Sci.）36:S734（1995年））显著降低青光眼患者的IOP。
[0316] 8.进行性多病灶性白质脑病
[0317] 进行性多病灶性白质脑病（PML）是一种免疫功能低下的患者经少突胶质细胞的机会性病毒感染所引起的致死性脱髓鞘疾病。病原体为JC病毒，即一种感染大部分未成年群体并且在肾脏中产生潜在感染的普遍存在的乳多空病毒。在免疫功能低下的宿主体内，所述病毒可使少突胶质细胞再活化并且增殖性感染。这一先前罕见的病状直到1984年才主要报导于罹患潜伏淋巴组织增生性病症的人群中，因其在4%的AIDS患者中出现，故现已较为常见。患者通常呈现持续的进行性病灶性神经缺损，诸如偏瘫或视野缺损，或伴随精神状态的改变。在脑部核磁共振（MRI）上，存在一个或一个以上白质病变；其在T2加权影像上为高强度且在T1加权影像上为低强度。不存在质量效应并且对比增强（contrast enhancement）也很少见。可通过脑部活组织检查来确定诊断，同时通过原位杂交或免疫细胞化学展示病毒。聚合酶链反应扩增来自CSF的JC病毒序列可确定诊断而无需进行活组织检查[安蒂诺里（Antinori）等人，神经学（Neurology）(1997)48:687-694；博格（Berger）和梅杰（Major），神经学研讨文辑（Seminars in Neurology）(1999)19:193-200；和波特杰斯（Portegies）等人，欧洲神经学杂志（Eur.J.Neurol.）(2004)11:297-304]。目前，尚无有效的疗法。AIDS患者确诊后的存活期为约3个月到5个月。
[0318] JC病毒通过受体介导的网格蛋白依赖性胞噬作用（clathrin-dependent endocytosis）进入细胞。JC病毒与人类胶质细胞（例如，少突胶质细胞）结合将诱导对于由配体可诱导的网格蛋白依赖性机制引起的进入和感染至关重要的胞内信号[库尔伯斯（Querbes）等人，病毒学杂志（J Virology）(2004)78:250-256]。近来，显示5-HT2A为人类胶质细胞上介导JC病毒通过网格蛋白依赖性胞噬作用而感染性进入的受体[艾菲克（Elphick）等人，科学（Science）(2004)306:1380-1383]。5-HT2A拮抗剂（包括酮色林和利坦色林）抑制人类胶质细胞的JC病毒感染。酮色林和利坦色林对于5-HT2A具有反向激动剂活性。
[0319] 已预期5-HT2A拮抗剂（包括反向激动剂）可用于治疗PML[艾菲克（Elphick）等人，科学（Science）(2004)306:1380-1383]。预期用5-HT2A拮抗剂预防性治疗HIV感染的患者会预防JC病毒传播到中枢神经系统和PML发展。预期对PML患者的积极治疗性治疗将减少中枢神经系统内病毒的传播并且预防脱髓鞘的再次发作。
[0320] 本发明一方面涵盖治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的根据本文所述任何实施例的化合物或医药组合物。
[0321] 在一些实施例中，所述有需要的个体患有淋巴组织增生性病症。在一些实施例中，所述淋巴组织增生性病症为白血病或淋巴瘤。在一些实施例中，白血病或淋巴瘤为慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病（Hodgkin’s disease）等。
[0322] 在一些实施例中，所述有需要的个体患有骨髓增生病症。
[0323] 在一些实施例中，所述有需要的个体患有癌扩散。
[0324] 在一些实施例中，所述有需要的个体患有肉芽肿或发炎性疾病。在 一些实施例中，所述肉芽肿或发炎性疾病为结核病或结节病。
[0325] 在一些实施例中，所述有需要的个体免疫功能低下。在一些实施例中，免疫功能低下的个体具有削弱的细胞免疫力。在一些实施例中，所述削弱的细胞免疫力包含削弱的T细胞免疫力。
[0326] 在一些实施例中，所述有需要的个体感染HIV。在一些实施例中，感染HIV的个体3
具有≤200/mm的CD4+细胞计数。在一些实施例中，感染HIV的个体患有AIDS。在一些实施例中，感染HIV的个体患有AIDS相关综合症（ARC）。在某些实施例中，ARC是定义为
3
存在两次低于200/mm的连续CD4+细胞计数和至少两种以下症候或症状：口腔毛状白斑（oral hairy leukoplakia）、复发性口腔念珠菌病（recurrent oral candidiasis）、最近6个月内体重减轻至少15lb或体重的10%、复数皮节型带状疱疹（multidermatomal herpes zoster）、连续超过14天或在30天内超过15天体温高于38.5℃或在至少30天里每天具有超过3次液体便的腹泻[例如参看，山田（Yamada）等人，临床诊断病毒学（Clin.Diagn.Virol.）(1993)1:245-256]。
具有≤200/mm的CD4+细胞计数。在一些实施例中，感染HIV的个体患有AIDS。在一些实施例中，感染HIV的个体患有AIDS相关综合症（ARC）。在某些实施例中，ARC是定义为
3
存在两次低于200/mm的连续CD4+细胞计数和至少两种以下症候或症状：口腔毛状白斑（oral hairy leukoplakia）、复发性口腔念珠菌病（recurrent oral candidiasis）、最近6个月内体重减轻至少15lb或体重的10%、复数皮节型带状疱疹（multidermatomal herpes zoster）、连续超过14天或在30天内超过15天体温高于38.5℃或在至少30天里每天具有超过3次液体便的腹泻[例如参看，山田（Yamada）等人，临床诊断病毒学（Clin.Diagn.Virol.）(1993)1:245-256]。
[0327] 在一些实施例中，所述有需要的个体正经历免疫抑制疗法。在一些实施例中，所述免疫抑制疗法包含投与免疫抑制剂[例如参看，穆勒（Mueller），胸外科纪事（Ann.Thorac.Surg.）(2004)77:354-362；和克里格（Krieger）和埃姆雷（Emre），儿科移植(Pediatr.Transplantation）(2004)8:594-599]。在一些实施例中，所述免疫抑制疗法包含投与选自由以下组成的群组的免疫抑制剂：皮质类固醇（例如，泼尼松（prednisone）等）、神经钙调蛋白抑制剂（例如，环孢素（cyclosporine）、他克莫司（tacrolimus）等）、抗增生剂（例如，硫唑嘌呤（azathioprine）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）、西罗莫司（sirolimus）、依维莫司（everolimus）等）、T细胞清除剂（例如， 3单克隆抗体（mAb）、抗CD3免疫毒素FN18-CRM9、坎帕斯-1H（Campath-1H）（抗CD52）mAb、抗CD4 mAb、抗T细胞受体mAb等）、抗IL-2受体（CD25）mAb（例如，巴利昔单抗（basiliximab）、达克珠单抗（daclizumab）等）、共刺激抑制剂（例如，CTLA4-Ig、抗CD154（CD40配体）mAb等）、晶状去氧精胍啉（deoxyspergualin）和其类似物（例如，15-DSG、LF-08-0299、LF14-0195等）、来氟米特（leflunomide）和其类似物（例如，来氟米特、FK778、FK779等）、FTY720、抗α-4- 整合素单克隆抗体和抗CD45RB单克隆抗体。在一些实施例中，免疫抑制剂与所述化合物或医药组合物是以个别剂型投与。在一些实施例中，免疫抑制剂与所述化合物或医药组合物是以单一剂型投与。
[0328] 在一些实施例中，所述有需要的个体在器官移植后经历免疫抑制疗法。在一些实施例中，所述器官为肝、肾、肺、心脏等[例如参看，辛格（Singh）等人，移植（Transplantation）(2000)69:467-472]。
[0329] 在一些实施例中，所述有需要的个体经历风湿病的治疗。在一些实施例中，所述风湿病为全身性红斑狼疮等。
[0330] 在一些实施例中，所述化合物或所述医药组合物抑制人类胶质细胞的JC病毒感染。
[0331] 9.高血压
[0332] 据观察，血清素在调控血管紧张度（vascular tone）、血管舒张和肺高压方面起到重要作用（德查G.（Deuchar,G.）等人肺药理学和治疗学（Pulm.Pharmacol.Ther.）18(1):23-31.2005；和马可斯E.（Marcos,E.）等人，循环研究（Circ.Res.）94(9):1263-70
2004）。已证实，5-HT2A反向激动剂酮色林可在中暑期间防止循环休克、颅内高压和脑缺血（常C.（Chang,C.）等人，休克（Shock）24(4):336-340 2005）；并且使自发性高血压大鼠的血压稳定（苗C.（Miao,C.）临床和实验药理与生理学（Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.）
30(3):189-193）。已显示，5-HT2A反向激动剂米安色林（Mainserin）可防止大鼠的DOCA盐诱发的高血压（席尔瓦A.（Silva,A.）欧洲药理学杂志（Eur，J.Pharmacol.）518(2-3):152-7
2005）。
2004）。已证实，5-HT2A反向激动剂酮色林可在中暑期间防止循环休克、颅内高压和脑缺血（常C.（Chang,C.）等人，休克（Shock）24(4):336-340 2005）；并且使自发性高血压大鼠的血压稳定（苗C.（Miao,C.）临床和实验药理与生理学（Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.）
30(3):189-193）。已显示，5-HT2A反向激动剂米安色林（Mainserin）可防止大鼠的DOCA盐诱发的高血压（席尔瓦A.（Silva,A.）欧洲药理学杂志（Eur，J.Pharmacol.）518(2-3):152-7
2005）。
[0333] 10.疼痛
[0334] 5-HT2A反向激动剂也对治疗疼痛有效。据观察，沙格雷酯在经腹膜内投药后对大鼠的热诱发性疼痛以及在经鞘内或腹膜内投药后对大鼠的发炎性疼痛均提供明显镇痛作用（西山T.（Nishiyama,T.）欧洲药理学杂志（Eur.J.Pharmacol.）516:18-222005）。已显示，此相同5-HT2A反向激动剂能有效治疗人类的与由腰间盘突出引起的坐骨神经痛相关的腰痛、腿痛和麻木（金山M.（Kanayama,M.）等人，神经外科学杂志：脊柱（J.Neurosurg.:Spine）2:441-446 2005）。
[0335] 医药组合物
[0336] 本发明另一方面涉及医药组合物，其包含一种或一种以上如本文所 述的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂。一些实施例涉及包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
[0337] 本发明的某些实施例包括一种制备医药组合物的方法，其包含将至少一种根据本文所揭示的任何化合物实施例的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
[0338] 调配物可由任何适当的方法制备，通常将活性化合物与液体或细粉状固体载剂或两者按所需比例均匀混合，且接着必要时使所得混合物形成所需的形状。
[0339] 诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂等习知赋形剂可用于经口投与的片剂和胶囊中。经口投与的液体制剂可为溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可为干粉形式，其在使用前可用水或另一适当液体媒剂复水。可将诸如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂（包括可食用油）、防腐剂和调味剂和着色剂等其它添加剂添加到液体制剂中。非经肠剂型可通过下列步骤制备：将本发明的化合物溶解于适当的液体媒剂中，并使所述溶液过滤灭菌，然后填充到适当的瓶子或安瓿中并密封。这些仅为用于制备剂型的技术中众所周知的诸多适当方法中的少数实例。
[0340] 本发明的化合物可使用所属领域技术人员众所周知的技术调配成医药组合物。除本文所提及的那些载剂外，所属领域中已知其它适当的医药学上可接受的载剂；例如，参见雷明顿（Remington）的《制药科学与实务》（The Science and Practice of Pharmacy），第20版，2000年，利平科特·威廉斯&威尔金斯出版社（Lippincott Williams & Wilkins）（编辑：格纳罗（Gennaro）等人）。
[0341] 尽管用于预防或治疗的本发明化合物可在替代用途中作为原始或纯化学物质投与是可能的，但仍优选以另外包含医药学上可接受的载剂的医药调配物或组合物形式提供化合物或活性成分。
[0342] 因此，本发明进一步提供包含下列各物的医药调配物：本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物，连同一种或一种以上其医药学上可接受的载剂和/或预防性成分。所述一种或一种以上载剂必须为“可接受的”，即，能与所述调配物的其它成分相容，并且不会对其接受者造成过度伤害。
[0343] 医药调配物包括那些适于经口、经直肠、经鼻、局部（包括口腔和舌下）、经阴道或非经肠（包括肌内、皮下和静脉内）投与的形式，或适于经吸入、吹入或透皮贴片投与的形式。透皮贴片通过以药物降解最小的有效方式提供供吸收的药物而以受控速率分配药物。通常，透皮贴片包含不可渗透的衬底层、单一压敏性粘着剂和可移除的保护层以及释放衬垫。所属领域技术人员基于技术人员的需求将了解并理解适于制造所需有效透皮贴片的适当技术。
[0344] 因此，本发明的化合物连同习知佐剂、载剂或稀释剂都可置于医药调配物和其单位剂量的形式中，并且在此形式中，其可以适于口服使用的固体形式（诸如片剂或经填充胶囊）或液体形式（诸如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或经所述液体填充的胶囊）；适于经直肠投与的栓剂形式；或适于非经肠（包括皮下）使用的无菌注射液的形式使用。所述医药组合物和其单位剂型可包含习知比例的习知成分，其中含有或不含有其它活性化合物或成分；且所述单位剂型可含有与待使用的所需每日剂量范围相当的任何适当有效量的活性成分。
[0345] 就经口投与而言，医药组合物可例如为片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。优选将所述医药组合物制成含有特定量的活性成分的剂量单位的形式。所述剂量单位的实例为胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或悬浮液，其具有习知添加剂，诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或土豆淀粉；粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、土豆淀粉或羧甲基纤维素钠；和润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可以组合物的形式经注射投与，其中可使用例如生理盐水、葡萄糖或水作为适当的医药学上可接受的载剂。
[0346] 本发明的化合物或其溶剂化物或生理学功能性衍生物可用作医药组合物中的活性成分，尤其用作5-HT2A血清素受体调节剂。在“医药组合物”的上下文中已对术语“活性成分”进行定义，而且相对于通常被认为不提供医药益处的“非活性成分”，其旨在指能提供主要药理学作用的医药组合物的组分。
[0347] 当使用本发明的化合物时，剂量可在广泛界限内变化，并且作为惯例且如医师已知，应根据每一个别情形中个体的病况调节剂量。其例如视以下因素而定：待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的病况、所使 用的化合物或所治疗或进行预防的疾病状态为急性或慢性，或是否投与除本发明化合物外的其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括（但不限于）约0.001mg到约5000mg、约0.001mg到约2500mg、约0.001mg到约1000mg、0.001mg到约500mg、0.001mg到约250mg、约0.001mg到100mg、约0.001mg到约50mg和约0.001mg到约25mg。可在一天中投与多次剂量，例如2、3或4次剂量，尤其是当认为需要相对大量时。视个体而定且当患者的医生或护理者认为适当时，可能需要上调或下调本文所述的剂量。
[0348] 用于治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅将随所选择的特定盐而变化，而且还会随投药途径、所治疗的病况的性质和患者的年龄和情况而变化，并且最终将视主治医师或临床医师的判断而定。一般来说，所属领域技术人员应理解如何将从模型系统（通常为动物模型）中获得的活体内数据外推到另一系统（例如人类）。在一些情况下，这些外推可仅基于动物模型与另一动物模型（诸如哺乳动物，优选人类）的体重比较，然而，更常见的是，这些外推并非仅基于体重，而是纳入多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、投药途径、所使用的特定化合物的药理学考虑（诸如活性、功效、药物动力学和毒理学概况）、是否利用药物递送系统、进行治疗或预防的病况为急性或慢性或除本发明化合物和作为药物组合的部分的化合物外是否投与其它活性化合物。以本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病况的剂量方案是根据上文所述的多种因素加以选择。因此，所使用的实际剂量方案可广泛变化，且因此可偏离优选剂量方案，且所属领域技术人员将认识到可对这些典型范围以外的剂量和剂量方案进行测试，且适当时，可将其用于本发明的方法中。
[0349] 所需剂量可便利地以单剂量形式或以经适当间隔投与的分剂量形式（例如，每天2次、3次、4次或更多分剂量）提供。举例来说，分剂量本身可进一步细分成多个不连续的松散间隔的投药。尤其当认为投与相对大量适当时，可将每日剂量细分成若干份投药，例如2、3或4份。适当时，视个体行为而定，可能需要上调或下调所指定的每日剂量。
[0350] 本发明的化合物可以广泛多种经口和非经肠剂型投与。所属领域技术人员将显而易见，以下剂型可包含本发明化合物或本发明化合物的医 药学上可接受的盐作为活性组分。
[0351] 就由本发明的化合物制备医药组合物而言，适当的医药学上可接受的载剂的选择可为固体、液体或两者的混合物。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载剂可为一种或一种以上还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料的物质。
[0352] 在散剂中，载剂为与细粉状活性组分混合的细粉状固体。
[0353] 在片剂中，活性组分与具有必需的粘合能力的载剂以适当比例混合，且经压制成所需的形状和尺寸。
[0354] 散剂和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。散剂或片剂中的代表性量可含有0.5%到约90%活性化合物；然而，技术人员将了解何时需要所述范围以外的量。散剂和片剂的适当载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载剂的囊封材料的调配物，从而提供其中含有或不含载剂的活性组分由载剂包围且因此互相缔合的胶囊。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭都可用作适于经口投与的固体形式。
[0357] 液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。举例来说，可将非经肠注射用液体制剂调配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根据已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液（Ringer′s solution）和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌的不挥发性油用作溶剂或悬浮介 质。出于这一目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸等脂肪酸可用于制备可注射物。
[0358] 因此，可调配用于非经肠投与（例如通过注射，例如推注（bolus injection）或连续输注）的本发明的化合物，且其可以添加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小容量输注或多剂量容器中的单位剂型提供。医药组合物可采用诸如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液等形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等调配剂。或者，活性成分可为通过无菌分离无菌固体或通过由溶液冻干而获得的粉末形式，其在使用前用适当媒剂（例如无菌无热原质水）复水。
[0359] 适于经口使用的水性调配物可通过将活性组分溶解或悬浮于水中并视需要添加适当着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
[0360] 适于经口使用的水性悬浮液可通过将细粉状活性组分分散于含有粘性材料的水中而制得，所述粘性材料为诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂。
[0361] 还包括打算在即将使用前转化成用于经口投与的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除活性组分外还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0362] 对于向表皮局部投药，可将本发明的化合物调配成油膏、乳膏或洗液，或调配成透皮贴片。
[0363] 举例来说，可以水性或油性基质调配油膏和乳膏，同时添加适当的增稠剂和/或胶凝剂。可以水性或油性基质调配洗液，且其通常也含有一种或一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
[0364] 适于在口中局部投与的调配物包括糖锭，其包含调味基质（通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶）中的活性剂；锭剂，其包含惰性基质（诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶）中的活性成分；和漱口液，其包含适当液体载剂中的活性成分。
[0365] 溶液或悬浮液是通过习知方式、例如用滴管、吸液管或喷雾器直接施加到鼻腔中。调配物可以单剂量或多剂量形式提供。在用滴管或吸液管的后一情况下，这可通过患者投与适当的预定体积的溶液或悬浮液实现。在喷雾器的情况下，这可例如借助于计量雾化喷雾泵实现。
[0366] 也可借助于在具有适当推进剂的加压包装中提供活性成分的气雾剂调配物实现对呼吸道投药。如果以气雾剂形式（例如鼻气雾剂）或通过吸入投与本发明的化合物或包含所述化合物的医药组合物，那么这可例如使用喷雾器、雾化器、雾化泵（pump nebulizer）、吸入装置、计量式吸入器（metered inhaler）或干粉吸入器进行。可通过所属领域技术人员众所周知的方法制备用于投与如气雾剂形式的本发明化合物的医药形式。就其制备而言，例如，所使用的本发明的化合物于水、水/醇混合物或适当生理盐水溶液中的溶液或分散液中可使用常用添加剂（例如苯甲醇）或其它适当的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等，且适当时可使用常用推进剂，其例如包括二氧化碳、CFC（诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷）等。气雾剂也可适宜地含有诸如卵磷脂等表面活性剂。药物的剂量可通过提供计量阀进行控制。
[0367] 在打算用于向呼吸道投与的调配物（包括鼻内调配物）中，所述化合物通常将具有例如约10微米或10微米以下的小粒度。可通过所属领域中已知的方式，例如通过微粉化来获得所述粒度。需要时，可使用适于持续释放活性成分的调配物。
[0368] 或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物于适当粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质为诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物（诸如羟丙基甲基纤维素）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。适宜的是，粉末载剂将于鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型提供，例如明胶胶囊或药筒，或可借助于吸入器从其中投与粉末的泡罩包装。
[0369] 医药制剂优选为单位剂型。在这种形式下，将所述制剂再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，诸如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和散剂。同样，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭本身，或其可为适当数量的所述包装形式的单位剂型中的任一者。
[0370] 用于经口投与的片剂或胶囊和用于静脉内投与的液体为优选的组合物。
[0371] 本发明的化合物可任选以医药学上可接受的盐的形式存在，包括由医药学上可接受的无毒酸（包括无机酸和有机酸）制备的医药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括（但不限于）乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟 脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，诸如于药学杂志（Journal of Pharmaceutical Sciences）,66:1-19(1977)中所列的医药学上可接受的盐；其以全文引用的方式并入本文。
[0372] 酸加成盐可作为化合物合成中的直接产物获得。或者，可将游离碱溶解于含有适当酸的适当溶剂中，并且通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。本发明化合物可使用所属领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
[0373] 本发明化合物可转化成“前药”。术语“前药”是指已经所属领域中已知的特定化学基团修饰且当投与到个体体内时这些基团经历生物转化以提供母体化合物的化合物。因此，前药可视作含有一种或一种以上以临时方式用于改变或消除化合物的特性的特殊无毒保护基的本发明的化合物。在一个一般方面中，“前药”方法用于促进口服吸收。完整论述提供于以下文献中：T.樋口（T.Higuchi）和V.斯特拉（V.Stella）,作为新颖递送系统的前药（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）,美国化学学会研讨会文集（the A.C.S.Symposium Series）第14卷；和爱德华.B.罗琦（Edward B.Roche）编,药物设计中的生物可逆载体（Bioreversible Carriers in Drug Design）,美国药学协会与普格蒙出版社（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press）,1987中，两部文献都是以引用的方式并入本文中。
[0374] 本发明的一些实施例包括一种制备用于“组合疗法”的医药组合物的方法，其包含将至少一种根据本文所揭示的任何化合物实施例的化合物与至少一种如本文所述的已知医药剂和医药学上可接受的载剂混合。
[0375] 应注意，当将5-HT2A血清素受体调节剂用作医药组合物中的活性成分时，预期这些物质不仅用于人类，也可用于其他非人类哺乳动物。事实上，近年来在动物健康护理领域取得的进步要求考虑使用诸如5-HT2A血清素受体调节剂等活性剂来治疗家畜（例如，猫和狗）和其他家畜（例如，牛、鸡、鱼等）的5-HT2A相关疾病或病症。所属领域技术人员将容易地了解在所述情况下所述化合物的效用。
[0376] 其它效用
[0377] 本发明的另一目的涉及经放射性标记的本发明的化合物，其不仅可用于放射成像，还可用于供定位组织样本（包括人类）中的5-HT2A血清素受体并对其定量以及通过抑制经放射性标记的化合物的结合来鉴别5-HT2A血清素受体配体的活体外与活体内检定中。本发明的另一目的是研发出新颖的5-HT2A受体检定法，其中包含所述经放射性标记的化合物。
[0378] 本发明涵盖经同位素标记的本发明的化合物。同位素或放射性标记的化合物与本文所揭示的化合物相同，但事实上其中一个或一个以上原子经原子质量或质量数与自然界通常所发现（即，天然存在）的原子质量或质量数不同的原子置换或取代。可并入本发明的2 3 11
化合物中的适当放射性核素包括（但不限于）H（也写作D，即氘）、H（也写作T，即氚）、 C、
13 14 13 15 !5 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
C、C、N、N、O、O、O、F、S、Cl、Br、Br、Br、 Br、I、 I、I和 I。本发明的经放射性标记的化合物中所并入的放射性核素将视所述经放射性标记的化合物的特定应用
3 14 82
而定。举例来说，对于活体外5-HT2A血清素受体标记和竞争性检定而言，并入 H、C、Br、
125 131 35 11 18 125 123 124 131
I、 I或 S的化合物通常将最有用。对于放射成像应用而言，C、F、 I、 I、I、 I、
75 76 77
Br、Br或 Br通常将最有用。
化合物中的适当放射性核素包括（但不限于）H（也写作D，即氘）、H（也写作T，即氚）、 C、
13 14 13 15 !5 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131
C、C、N、N、O、O、O、F、S、Cl、Br、Br、Br、 Br、I、 I、I和 I。本发明的经放射性标记的化合物中所并入的放射性核素将视所述经放射性标记的化合物的特定应用
3 14 82
而定。举例来说，对于活体外5-HT2A血清素受体标记和竞争性检定而言，并入 H、C、Br、
125 131 35 11 18 125 123 124 131
I、 I或 S的化合物通常将最有用。对于放射成像应用而言，C、F、 I、 I、I、 I、
75 76 77
Br、Br或 Br通常将最有用。
[0379] 应了解，“经放射标记”或“经标记化合物”为已并入至少一种放射性核素的式（Ia）3 14 125 35 82
化合物；在某些实施例中，所述放射性核素选自由 H、C、 I、S和 Br组成的群组。
化合物；在某些实施例中，所述放射性核素选自由 H、C、 I、S和 Br组成的群组。
[0380] 本发明的某些经同位素标记的化合物可用于化合物和/或底物组织分布检定中。3 14
在一些实施例中，放射性核素 H和/或 C同位素在这些研究中有用。另外，用较重同位素
2
（诸如氘，即 H）进行取代可因较高代谢稳定性（例如，活体内半衰期增加或剂量需求减少）而提供某些治疗优势，且因此可优选用于一些情况中。通常可遵循与图式中和下文实例中所揭示的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备经同位素标记的本发明的化合物。其它有用的合成方法将于下文中予以讨论。而且，应了解，本发明化合物中的所表示的所有原子都可为所述原子最常见的同位素或较为稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
在一些实施例中，放射性核素 H和/或 C同位素在这些研究中有用。另外，用较重同位素
2
（诸如氘，即 H）进行取代可因较高代谢稳定性（例如，活体内半衰期增加或剂量需求减少）而提供某些治疗优势，且因此可优选用于一些情况中。通常可遵循与图式中和下文实例中所揭示的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备经同位素标记的本发明的化合物。其它有用的合成方法将于下文中予以讨论。而且，应了解，本发明化合物中的所表示的所有原子都可为所述原子最常见的同位素或较为稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
[0381] 将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法可用于本发明的化合 物且已为所属领域所众所周知。例如将活性含量的氚并入目标分子的这些合成方法如下所述：
[0382] A.用氚气进行催化还原—这一程序通常得到高比活性产物，并且需要卤化或不饱和前体。
[0383] B.用硼氢化钠[3H]进行还原—这一程序相对廉价，并且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等可还原官能团的前体。
[0385] D.氚气暴露标记—这一程序涉及在存在适当催化剂的情况下将含有可交换质子的前体暴露于氚气。
[0386] E.使用碘甲烷[3H]进行N-甲基化—这一程序通常用于通过用高比活性碘甲烷3 3
（H）处理适当前体来制备O-甲基或N-甲基（H）产物。总的来说，这一方法提供较高比活性，诸如约70-90Ci/mmol。
（H）处理适当前体来制备O-甲基或N-甲基（H）产物。总的来说，这一方法提供较高比活性，诸如约70-90Ci/mmol。
[0387] 将活性含量的125I并入目标分子的合成方法包括：
[0388] A.桑德迈尔（Sandmeyer）反应和类似反应—这一程序将芳基或杂芳基胺转化成125 125
诸如四氟硼酸盐等重氮盐且随后使用Na I将其转化成经 I标记的化合物。代表性程序由朱G.-D.（Zhu,G.-D.）和其同事报导于有机化学杂志（J.Org,Chem）,2002,67,943-948中。
诸如四氟硼酸盐等重氮盐且随后使用Na I将其转化成经 I标记的化合物。代表性程序由朱G.-D.（Zhu,G.-D.）和其同事报导于有机化学杂志（J.Org,Chem）,2002,67,943-948中。
[0389] B.酚邻位的125碘化反应—这一程序允许在酚的邻位处并入 125I，如科勒尔T.L.（Collier,T.L.）和其同事于标记化合物和放射药物杂志（J.Labeled Compd Radiopharm）1999,42,S264-S266中所报导。
[0390] C.以125I交换芳基和杂芳基溴化物-这一方法通常为两步骤方法。第一步骤为，在存在三烷基卤化锡或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]的情况下，使用例如Pd催化型反应[即，Pd(Ph3P)4]或通过芳基或杂芳基锂将芳基或杂芳基溴化物转化成相应的三烷基锡中间物。代表性程序由李贝斯M.-D.（Le Bas,M.-D.）和其同事报导于标记化合物和放射药物杂志（J.Labelled Compd Radiopharm.）2001,44,S280-S282中。
[0391] 可将经放射性标记的式（Ia）的5-HT2A血清素受体化合物用于筛选检定中以鉴别/评估化合物。一般来说，可评估新合成或经鉴别化合物（即，测试化合物）降低“经放射性标记的式（Ia）的化合物”与5-HT2A受体结合的能力。因此，测试化合物与“经放射性标记的式（Ia）的化合物”竞争 与5-HT2A血清素受体结合的能力与其结合亲和力直接相关。
[0392] 经标记的本发明的化合物与5-HT2A血清素受体结合。在一实施例中，经标记化合物具有小于约500μM的IC50；在另一实施例中，经标记化合物具有小于约100μM的IC50；在又一实施例中，经标记化合物具有小于约10μM的IC50；在另一实施例中，经标记化合物具有小于约1μM的IC50；且在另一实施例中，经标记抑制剂具有小于约0.1μM的IC50。
[0393] 所属领域技术人员将尤其基于本揭示案的综述而对所揭示的受体的其它用途和方法显而易见。
[0394] 如将认识到的，本发明方法的步骤无需执行任何特定次数或以任何特定次序执行。所属领域技术人员当检验本发明的以下实例时将对本发明的其它目的、优势和新颖特征显而易见，所述实例是旨在说明而非限制的目的。
[0395] 本申请还涉及以下各项：
[0396] 项1.一种式（Ia）的化合物：
[0397]
[0398] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0399] 其中：
[0400] R1和R2各自独立选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基；且其中C1-C6烷基、芳基和杂芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；或
[0401] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基或C3-C7杂环 基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、氧代基、磺酰胺和硫醇；
[0402] R3选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；
[0403] A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；
[0404] J为-CH2CH2-或-C(=NOMe)CH2-，其各自任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基；且Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷脲基、C1-C6烷基氨基、C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6二烷 基甲酰胺、C2-C6二烷基磺酰胺、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、卤素、C3-C7杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；条件是所述化合物不为：
[0405] 1-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙烷-1,2-二酮。
[0406] 项2.根据项1所述的化合物，其具有式（Ic）：
[0407]
[0408] 项3.根据项1所述的化合物，其具有式（Ie）：
[0409]
[0410] 项4.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基和硝基。
[0411] 项5.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-甲基苯基、苯基、环丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、呋喃-2-基和硝基。
[0412] 项6.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中R1为H、卤素或C1-C6烷基芳基；2
且R为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基。
且R为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基。
[0413] 项7.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基2
苯基；且R为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基。
苯基；且R为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基。
[0414] 项8.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基。
[0415] 项9.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基。
[0416] 项10.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经C1-C6烷氧基取代。
[0417] 项11.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基和芳基；且其中芳基任选经甲氧基取代。
[0418] 项12.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、叔丁基、苯基和4-甲氧基苯基。
[0419] 项13.根据项1至12中任一项所述的化合物，其中A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代。
[0420] 项14.根据项1至12中任一项所述的化合物，其中A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经甲基取代。
[0421] 项15.根据项1至12中任一项所述的化合物，其中A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-。
[0422] 项16.根据项1至15中任一项所述的化合物，其中J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基、氧代基和=NO-C1-C3烷基。
[0423] 项17.根据项1至15中任一项所述的化合物，其中J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：甲基、羟基、氧代基和=NOCH3。
[0424] 项18.根据项1至15中任一项所述的化合物，其中J为-CH2CH2-、-C(=NOCH3)CH2-、-C=OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-。
[0425] 项19.根据项1至18中任一项所述的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
[0426] 项20.根据项1至18中任一项所述的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：甲氧基、甲烷磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟、氯和吡咯烷-1-基。
[0427] 项21.根据项1至18中任一项所述的化合物，其中Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三 氟甲基苯基、2-氟苯基、
3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和
6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和
6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
[0428] 项22.根据项1所述的化合物，其具有式（Ic）：
[0429]
[0430] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0431] 其中：1
[0432] R为H、卤素或C1-C6烷基芳基；2
[0433] R为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基；或1 2
[0434] R和R 连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基；3
[0435] R为H、C1-C6烷基、芳基或经C1-C6烷氧基取代的芳基；
[0436] A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代；
[0437] J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基、氧代基和=NO-C1-C3烷基；且
[0438] Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
[0439] 项23.根据项1所述的化合物，其具有式（Ic）：
[0440]
[0441] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0442] 其中：
[0443] R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；
[0444] R2为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或
[0445] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基；
[0446] R3为H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；
[0447] A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；
[0448] J为-CH2CH2-、-C(=NOMe)CH2-、-C=OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-；且
[0449] Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
[0450] 项24.根据项1所述的化合物，其具有式（Ie）：
[0451]
[0452] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0453] 其中：
[0454] R1为H、卤素或C1-C6烷基芳基；
[0455] R2为H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基；或[0456] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C3-C7碳环基；
[0457] R3为H、C1-C6烷基、芳基或经C1-C6烷氧基取代的芳基；
[0458] A和X各自为-CH2CH2-，其各自任选经C1-C3烷基取代；
[0459] J为-CH2CH2-，其任选经1、2、3或4个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C3烷基、羟基、氧代基和=NO-C1-C3烷基；且
[0460] Ar为芳基或杂芳基，其各自任选经1、2、3、4或5个独立选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
[0461] 项25.根据项1所述的化合物，其具有式（Ie）：
[0462]
[0463] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0464] 其中：
[0465] R1为H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；
[0466] R2为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或
[0467] R1和R2连同其所键结的碳原子形成C5碳环基；
[0468] R3为H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；
[0469] A和X各自独立地为-CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；
[0470] J为-CH2CH2-、-C(=NOMe)CH2-、-C=OCH2-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-或-CHOHCH2-；且
[0471] Ar为萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
[0472] 项26.根据项1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
[0473] 2-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0474] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0475] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0476] 2-[4-(4-溴-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0477] 5-{2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
[0478] 2-[(S)-4-(4- 氯 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )-3- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0479] 2-[4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0480] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲 酮；
[0481] 2-[(S)-4-(4- 溴 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )-3- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0482] 2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0483] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1,4,5,6-四氢-环戊吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0484] 2-[(R)-4-(4- 氯 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )-2- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0485] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0486] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3-氟-苯基)-乙酮；
[0487] 2-[(R)-4-(4- 溴 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )-2- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0488] (4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0489] 2-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0490] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酮；
[0491] 1-(4-氟-苯基)-2-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
[0492] 2-[4-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0493] (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0494] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0495] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酮；
[0496] (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0497] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮 O-甲基-肟；
[0498] (4-溴-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0499] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-4-邻甲苯基-1H-吡唑-3-羰 基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0500] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；
[0501] 2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3-氟-苯基)-乙酮；
[0502] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0503] (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0504] 2-[4-(5-环丙基-4-氟-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0505] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮；
[0506] (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0507] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羰 基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0508] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0509] 2-[4-(5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0510] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0511] 2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；
[0512] 2-[4-(4-氯-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0513] {4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮；
[0514] 2-[4-(4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0515] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[0516] (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲 酮；
[0517] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-异丙基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0518] (4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0519] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0520] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3,4-二氟-苯基)-乙酮；
[0521] 5-{2-[4-(4- 溴 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌 嗪 -1- 基 ]- 乙 酰基}-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
[0522] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮
[0523] (4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0524] 2-[4-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0525] (4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0526] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0527] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0528] {4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-甲酮；
[0529] 2-[4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0530] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0531] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0532] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0533] (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0534] 2-[4-(4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)- 乙酮；
[0535] (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0536] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-萘-2-基-乙酮；
[0537] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮；
[0538] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0539] {4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲酮；
[0540] 2-[4-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0541] (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-丙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0542] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；
[0543] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(2-氟-苯基)-乙酮；
[0544] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0545] (4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0546] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0547] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0548] 1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
[0549] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0550] 2-[(S)-4-(4- 溴 -1,5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )-2- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0551] 2-[4-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0552] 2-[(S)-4-(4- 氯 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )-2- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0553] 2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(2,4-二氟-苯基)-乙酮；
[0554] 2-[(S)-4-(4- 溴 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )-2- 甲 基 - 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮；
[0555] {4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-甲酮；
[0556] (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；和
[0557] (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
[0558] 或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0559] 项27.一种医药组合物，其包含根据项1至26中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
[0560] 项28.一种治疗个体的5-HT2A介导的病症的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0561] 项29.根据项28所述的方法，其中所述5-HT2A介导的病症选自由个体的以下疾病组成的群组：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤，所述方法包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0562] 项30.一种治疗个体的睡眠障碍的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0563] 项31.根据项30所述的方法，其中所述睡眠障碍为睡眠异常。
[0564] 项32.根据项30所述的方法，其中所述睡眠障碍为失眠。
[0565] 项33.根据项30所述的方法，其中所述睡眠障碍为睡中异常。
[0566] 项34.一种增加个体的慢波睡眠的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0567] 项35.一种改进个体的睡眠巩固的方法，其包含对所述有需要的个体投 与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0568] 项36.一种改进个体的睡眠维持的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0569] 项37.一种治疗个体的与血小板凝集相关的病况的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0570] 项38.一种降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0571] 项39.一种降低个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0572] 项40.一种降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0573] 项41.一种治疗个体的糖尿病相关病症的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0574] 项42.一种治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0575] 项43.一种治疗个体的高血压的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0576] 项44.一种治疗个体的疼痛的方法，其包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0577] 项45.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗睡眠障碍的药物。
[0578] 项46.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗睡眠异常的药物。
[0579] 项47.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗失眠的药物。
[0580] 项48.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗睡中异常的药物。
[0581] 项49.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供增加慢波睡眠的药物。
[0582] 项50.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供改进睡眠巩固的药物。
[0583] 项51.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供改进睡眠维持的药物。
[0584] 项52.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物。
[0585] 项53.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗5-HT2A介导的病症的药物，所述5-HT2A介导的病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组。
[0586] 项54.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗与血小板凝集相关的病况的药物。
[0587] 项55.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的药物，所述降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险包含对所述有需要的个体投与治疗有效量的根据项1至26中任一项所述的化合物或根据项27所述的医药组合物。
[0588] 项56.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供降低个体的血栓形成的风险的药物。
[0589] 项57.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的药物。
[0590] 项58.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗糖尿病相关病症的药物。
[0591] 项59.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗进行性多病灶性白质脑病的药物。
[0592] 项60.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗高血压的药物。
[0593] 项61.一种根据项1至26中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗疼痛的药物。
[0594] 项62.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中。
[0595] 项63.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于通过疗法治疗人类或动物体的5-HT2A介导的病症的方法中。
[0596] 项64.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于治疗5-HT2A介导的病症的方法中，所述5-HT2A介导的病症选自由冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤组成的群组。
[0597] 项65.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于通过疗法治疗人类或动物体的睡眠障碍的方法中。
[0598] 项66.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于治疗睡眠异常的方法中。
[0599] 项67.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于治疗失眠的方法中。
[0600] 项68.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于治疗睡中异常的方法中。
[0601] 项69.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于增加慢波睡眠的方法中。
[0602] 项70.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于改进睡眠巩固的方法中。
[0603] 项71.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于改进睡眠维持的方法中。
[0604] 项72.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于治疗与血小板凝集相关的病况的方法中。
[0605] 项73.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成的风险的方法中。
[0606] 项74.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于降低个体的血栓形成的风险的方法中。
[0607] 项75.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于降低罹患心房纤颤的个体的血栓形成的风险的方法中。
[0608] 项76.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于通过疗法治疗人类或动物体的糖尿病相关病症的方法中。
[0609] 项77.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于通过疗法治疗人类或动物体的进行性多病灶性白质脑病的方法中。
[0610] 项78.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于治疗高血压的方法中。
[0611] 项79.根据项1至26中任一项所述的化合物，其是用于治疗疼痛的方法中。
[0612] 项80.一种制备组合物的方法，其包含将根据项1至26中任一项所述的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
[0613] 实例
[0614] 实例1：本发明化合物的合成
[0615] 本发明化合物的所述合成法展示于图1至4中，其中符号具有与本揭示案通篇所使用相同的定义。
[0616] 本发明化合物和其合成法将通过以下实例予以进一步说明。以下实例是提供用于进一步解释本发明，而非将本发明限于这些实例的细节。本文（上文和下文）中所述的化合物都是根据CS化学结构绘图7.0.1版自动命名2.2版（CS ChemDraw Ultra Version7.0.1,AutoNom version 2.2）命名。在某些情况中使用常用名，且应了解这些常用名应为所属领域技术人员所认可。
[0617] 化学：质子核磁共振（1H NMR）光谱是记录于装备有四核探头（Quad Nucleus Probe，QNP）或宽频带反相（Broad Band Inverse，BBI）和z梯度的布鲁克公司Avance-400MHz核磁共振波谱仪（Bruker Avance-400）上。化学位移是将残留溶剂信号用作参照物以百万分率（ppm）为单位提供。所使用的NMR缩写如下：s= 单峰；d= 双重峰；dd=两个双重峰；dt= 三个双重峰；t= 三重峰；t= 两个三重峰；q= 四重峰；m= 多重峰；bs= 宽单TM TM
峰。微波照射是使用史密斯合成仪 （Smith Synthesizer ）或 埃姆里斯自动微波合成TM TM
仪 （Emrys Optimizer ）（个人化学公司（Personal Chemistry））进行。薄层色谱（TLC）是在硅胶60F254（默克公司（Merck））上执行；制备型薄层色谱（prep TLC）是在PK6F硅胶60A1mm板（沃特曼公司（Whatman））上执行；且柱色谱是使用克斯希尔60（Kieselgel
60）0.063-0.200mm（默克公司（Merck））在硅胶柱上执行。蒸发是在布氏旋转蒸发器（Büchi rotary evaporator）上于减压下进行。LCMS图谱：HPLC泵：LC-10AD VP，岛津公司（Shimadzu Inc.）；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，岛津公司；UV检测器：SPD-10A VP，岛津公司；自动采样器：CTC HTS，PAL，利普科技公司（Leap Scientific）；质谱仪：API 150EX，具有特伯离子喷雾源（Turbo Ion Spray source），AB/MDS Sciex；软件：分析家1.2（Analyst
1.2）。
峰。微波照射是使用史密斯合成仪 （Smith Synthesizer ）或 埃姆里斯自动微波合成TM TM
仪 （Emrys Optimizer ）（个人化学公司（Personal Chemistry））进行。薄层色谱（TLC）是在硅胶60F254（默克公司（Merck））上执行；制备型薄层色谱（prep TLC）是在PK6F硅胶60A1mm板（沃特曼公司（Whatman））上执行；且柱色谱是使用克斯希尔60（Kieselgel
60）0.063-0.200mm（默克公司（Merck））在硅胶柱上执行。蒸发是在布氏旋转蒸发器（Büchi rotary evaporator）上于减压下进行。LCMS图谱：HPLC泵：LC-10AD VP，岛津公司（Shimadzu Inc.）；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，岛津公司；UV检测器：SPD-10A VP，岛津公司；自动采样器：CTC HTS，PAL，利普科技公司（Leap Scientific）；质谱仪：API 150EX，具有特伯离子喷雾源（Turbo Ion Spray source），AB/MDS Sciex；软件：分析家1.2（Analyst
1.2）。
[0618] 实例1.1：2-[4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物7）的制备。
[0619] 步骤A：中间物4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备。
[0620] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯（5.00g，26.8mmol）和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（6.99g，32.2mmol）溶解于DMF（5mL）中并在室温下搅拌10分钟。通过用DCM与MeOH的混合物洗脱的
1
柱色谱纯化粗物质，得到呈油状物的标题化合物（3.50g）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.42(s,9H)2.47(t,J=5.0Hz,4H),3.36(t,J=5.0Hz,4H),3.77(s,2H),7.20(t,J=8.8,2H),8.07(t+
d,J=2.0,8.8Hz,2H)。C17H23FN2O3的精确质量：计算值：322.2；实验值：LCMSm/z=323.4(M+H )。
1
柱色谱纯化粗物质，得到呈油状物的标题化合物（3.50g）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.42(s,9H)2.47(t,J=5.0Hz,4H),3.36(t,J=5.0Hz,4H),3.77(s,2H),7.20(t,J=8.8,2H),8.07(t+
d,J=2.0,8.8Hz,2H)。C17H23FN2O3的精确质量：计算值：322.2；实验值：LCMSm/z=323.4(M+H )。
[0621] 步骤B：中间物1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮的制备。
[0622] 将来自步骤A的油状物溶解于二噁烷中的4M HCl（12mL）中且在45℃下搅拌201
分钟。减压下去除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物的二盐酸盐（1.80g）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.56(s,8H),5.05(s,2H),7.46(t,J=8.8,2H),8.10(td,J=2.1,8.8Hz,+
2H)。C12H15FN2O的精确质量：计算值：222.1；实验值：LCMSm/z=223.3(M+H)。
分钟。减压下去除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物的二盐酸盐（1.80g）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.56(s,8H),5.05(s,2H),7.46(t,J=8.8,2H),8.10(td,J=2.1,8.8Hz,+
2H)。C12H15FN2O的精确质量：计算值：222.1；实验值：LCMSm/z=223.3(M+H)。
[0623] 步骤C：2-[4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮的制备。
[0624] 将1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（100mg，339μmol）添加到4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸（76.9mg，440μmol）、六氟磷酸O-(7- 氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（168mg，440μmol）和三乙胺（235μL，1.69mmol）于THF（3.0mL）中的溶液中。在微波照射下，将反应混合物加热到100℃持续20分钟。在减压下去除溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（115mg）。1
HNMR( 乙 腈 -d3,400MHz)δ1.42(t,J=7.3Hz,3H)3.39(s,4H),4.05(s,4H),4.14(q,J=7.3Hz,2H),4.72(s,2H),7.30(dt,J=2.5,8.8Hz,2H),7.70(s,1H),8.02(m,2H)。C18H20ClFN4O2+35 +37
的精确质量：计算值：378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.1(M+H Cl,100%),381.1(M+HCl,32%)。
HNMR( 乙 腈 -d3,400MHz)δ1.42(t,J=7.3Hz,3H)3.39(s,4H),4.05(s,4H),4.14(q,J=7.3Hz,2H),4.72(s,2H),7.30(dt,J=2.5,8.8Hz,2H),7.70(s,1H),8.02(m,2H)。C18H20ClFN4O2+35 +37
的精确质量：计算值：378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.1(M+H Cl,100%),381.1(M+HCl,32%)。
[0625] 实例1.2：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物50）的制备。
[0626] 向1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（29.5mg，0.100mmol，来自实例1.1步骤B）、3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸（18.9mg，0.150mmol）和三乙胺（0.139mL，1.00mmol）于DMF（0.5mL）中的溶液中添加1-丙基膦酸酐溶液（50重量%乙酸乙酯溶液，122μL，
0.200mmol）。将混合物搅拌2小时，用水中止反应并通过制备型HPLC/MS纯化。将所得亲液物质（lyophilate）溶解于DCM中，用MP-碳酸盐树脂（约100mg）处理。将混合物搅拌
30分钟且过滤以去除树脂。减压下去除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物（26.0mg）。
1
H NMR (400MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),2.66(bs,4H),3.82(s,2H),3.88(bs,2H),4.02(bs,2H),6.38(s,1H),7.14(t,J=8.59Hz,2H),7.99-8.09(m,2H)。C17H19FN4O2的精确质量：计算值：
+
330.2；实验值：LCMSm/z=331.3(M+H)。
0.200mmol）。将混合物搅拌2小时，用水中止反应并通过制备型HPLC/MS纯化。将所得亲液物质（lyophilate）溶解于DCM中，用MP-碳酸盐树脂（约100mg）处理。将混合物搅拌
30分钟且过滤以去除树脂。减压下去除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物（26.0mg）。
1
H NMR (400MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),2.66(bs,4H),3.82(s,2H),3.88(bs,2H),4.02(bs,2H),6.38(s,1H),7.14(t,J=8.59Hz,2H),7.99-8.09(m,2H)。C17H19FN4O2的精确质量：计算值：
+
330.2；实验值：LCMSm/z=331.3(M+H)。
[0627] 实 例 1.3：1-(4-氟 -苯 基)-2-[4-(5-异 丙 基 -2H-吡 唑-3-羰 基)- 哌嗪-1-基]-乙酮（化合物45）的制备。
[0628] 以与实例1.2中所述类似的方式，使用3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸（23.1mg）和1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（29.5mg）作为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的标题化合物（27.1mg）。C19H23FN4O2的精确质量：计算值：358.2；实验值：
+
LCMSm/z=359.3(M+H)。
+
LCMSm/z=359.3(M+H)。
[0629] 实例1.4：2-[4-(4-氯-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物40）的制备。
[0630] 以与实例1.2中所述类似的方式，使用4-氯-1H-吡唑-3-甲酸（22.0mg） 和1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（29.5mg）作为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的标题化合物（22.9mg）。C16H16ClFN4O2的精确质量：计算值：350.1；实验+35 +37
值：LCMSm/z(%)=351.3(M+H Cl,100%),353.3(M+H Cl,32%)。
值：LCMSm/z(%)=351.3(M+H Cl,100%),353.3(M+H Cl,32%)。
[0631] 实例1.5：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物30）的制备。
[0632] 以与实例1.2中所述类似的方式，使用3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸（30.3mg）和1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（29.5mg）作为原料来制备标
1
题化合物，得到呈白色固体状的标题化合物（31.9mg）。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(s,3H),2.60-2.67(m,2H),2.69(bs.,2H),3.81(s,2H),3.89(bs,2H),4.16(bs,2H),6.62(s,1H),7.13(t,J=8.46Hz,2H),7.38-7.54(m,5H),7.99-8.09(m,2H)。C23H23FN4O2的精确质量：计算值：
+
406.2；实验值：LCMSm/z=407.5(M+H)。
1
题化合物，得到呈白色固体状的标题化合物（31.9mg）。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(s,3H),2.60-2.67(m,2H),2.69(bs.,2H),3.81(s,2H),3.89(bs,2H),4.16(bs,2H),6.62(s,1H),7.13(t,J=8.46Hz,2H),7.38-7.54(m,5H),7.99-8.09(m,2H)。C23H23FN4O2的精确质量：计算值：
+
406.2；实验值：LCMSm/z=407.5(M+H)。
[0633] 实 例 1.6：2-[4-(5- 叔 丁 基 -2- 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物20）的制备。
[0634] 以与实例1.2中所述类似的方式，使用3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸（27.3mg）和1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（29.5mg）作为原料来制备标题化合物，得到呈黄色固体状的标题化合物（35.5mg）。C21H27FN4O2的精确质量：计算值：+
386.2；实验值：LCMSm/z=387.5(M+H)。
386.2；实验值：LCMSm/z=387.5(M+H)。
[0635] 实例1.7：{4-[2-(4-氟-苯基)- 乙基]-哌 嗪-1-基}-(5-甲基-1H- 吡唑-3-基)-甲酮（化合物67）的制备。
[0636] 步骤A：中间物4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备。
[0637] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.00g，5.37mmol）溶解于DMF（20mL）中。随后将1-(2-溴乙基)-4-氟苯（2.62g，12.9mmol）和碳酸钾（2.23g，16.1mmol）添加到所述溶液中。在厚壁密封管中，在微波照射下在120℃下将反应物加热1小时。通过HPLC（5-95%乙腈/水/0.1%TFA）纯化产物，得到呈油状物的标题化合物的TFA盐（1.65g，84%纯度）。C17H25FN2O2+的精确质量：计算值：308.2；实验值：LCMSm/z=309.4(M+H)。
[0638] 步骤B：中间物1-(4-氟苯乙基)哌嗪的制备。
[0639] 在43℃下，将4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.65g，5.37mmol）和二噁烷中的4M HCl（6mL）搅拌1小时。通过HPLC（5-50%乙腈/ 水/0.1%TFA）纯化产物，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（510mg）。C12H17FN2的精确质量：计算值：208.1；实验值：+
LCMSm/z=209.0(M+H)。
LCMSm/z=209.0(M+H)。
[0640] 步 骤C：{4-[2-(4- 氟- 苯 基)- 乙 基 ]-哌 嗪 -1-基}-(5- 甲 基-1H- 吡唑-3-基)-甲酮的制备。
[0641] 在厚壁密封管中，在微波照射下于100℃下将1-(4-氟苯乙基)哌嗪（62mg，0.30mmol）、5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（49mg，0.39mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（147mg，0.39mmol）、三乙胺（89μL，0.6mmol）和THF（1mL）加热10分钟。将溶剂蒸发且将所得油状物溶解于乙腈（3mL）中，并通过制备型HPLC
1
纯化，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（49mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.29(s,3H),3.03-3.07(m,4H),3.25-3.29(m,3H),3.48-3.67(m,3H),4.61-4.76(m,1H),5.09-5.24(m,1H),6.41(s,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C17H21FN4O的精确+
质量：计算值：316.2；实验值：LCMSm/z=317.1(M+H)。
1
纯化，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（49mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.29(s,3H),3.03-3.07(m,4H),3.25-3.29(m,3H),3.48-3.67(m,3H),4.61-4.76(m,1H),5.09-5.24(m,1H),6.41(s,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C17H21FN4O的精确+
质量：计算值：316.2；实验值：LCMSm/z=317.1(M+H)。
[0642] 实例1.8：(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物61）的制备
[0643] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯乙基)哌嗪（62mg，0.3mmol）和1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸（54mg，0.39mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固
1
体状的TFA盐（90mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.27(s,3H),3.03-3.07(m,4H),3.23-3.31(m,3H),3.50-3.65(m,3H),3.76(s,3H),4.61-4.76(m,1H),5.09-5.24(m,1H),6.42(s,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H23FN4O的精确质量：计算值：
+
330.2；实验值：LCMSm/z=331.4(M+H)。
1
体状的TFA盐（90mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.27(s,3H),3.03-3.07(m,4H),3.23-3.31(m,3H),3.50-3.65(m,3H),3.76(s,3H),4.61-4.76(m,1H),5.09-5.24(m,1H),6.42(s,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H23FN4O的精确质量：计算值：
+
330.2；实验值：LCMSm/z=331.4(M+H)。
[0644] 实例1.9：{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-甲酮（化合物56）的制备。
[0645] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯乙基)哌嗪（87mg，0.42mmol）和3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸（64mg，0.42mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状
1
的TFA盐（67mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.27(d,J=7.07Hz,6H),2.98-3.09(m,5H),3.23-3.28(m,4H),3.49-3.66(m,2H),4.61-4.76(m,1H),5.10-5.27(m,1H),6.44(s,1H),7.0
9(t,J=8.84Hz,2H),7.28(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C19H25FN4O的精确质量：计算值：344.2；
+
实验值：LCMSm/z=345.4(M+H)。
1
的TFA盐（67mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.27(d,J=7.07Hz,6H),2.98-3.09(m,5H),3.23-3.28(m,4H),3.49-3.66(m,2H),4.61-4.76(m,1H),5.10-5.27(m,1H),6.44(s,1H),7.0
9(t,J=8.84Hz,2H),7.28(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C19H25FN4O的精确质量：计算值：344.2；
+
实验值：LCMSm/z=345.4(M+H)。
[0646] 实例1.10：(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物51）的制备。
[0647] 在厚壁密封管中，在微波照射下于100℃下将于DMF（1.5mL）中的(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮（150mg，0.45mmol）和NBS（97mg，0.54mmol）加热20分钟。通过制备型HPLC纯化产物，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐
1
（86mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.26(s,3H),3.01-3.08(m,4H),3.27-3.32(m,3H),3.
47-3.65(m,3H),3.79(s,3H),4.33-4.45(m,1H),4.63-4.72(m,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),
7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z=+79 +81
409.1(M+H Br,100%),411.1(M+H Br,97%)。
1
（86mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.26(s,3H),3.01-3.08(m,4H),3.27-3.32(m,3H),3.
47-3.65(m,3H),3.79(s,3H),4.33-4.45(m,1H),4.63-4.72(m,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),
7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z=+79 +81
409.1(M+H Br,100%),411.1(M+H Br,97%)。
[0648] 实例1.11：(4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物46）的制备。
[0649] 在厚壁密封管中，在微波照射下于100℃下将于DMF（1.5mL）中的(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮（100mg，0.300mmol）和NCS（49mg，0.36mmol）加热10分钟。通过制备型HPLC纯化产物，得到呈固体状的标题化合物的TFA
1
盐（71mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.25(s,3H),3.01-3.10(m,4H),3.26-3.33(m,2H),
3.46-3.71(m,4H),3.77(s,3H),4.39-4.51(m,1H),4.62-4.72(m,1H),7.10(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H22ClFN4O的精确质量：计算值：364.2；实验值：LCMSm/+
z=365.4(M+H)。
1
盐（71mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.25(s,3H),3.01-3.10(m,4H),3.26-3.33(m,2H),
3.46-3.71(m,4H),3.77(s,3H),4.39-4.51(m,1H),4.62-4.72(m,1H),7.10(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H22ClFN4O的精确质量：计算值：364.2；实验值：LCMSm/+
z=365.4(M+H)。
[0650] 实例1.12：{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲酮（化合物41）的制备。
[0651] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯乙基)哌嗪（200mg，0.96mmol）和1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸（157mg，1.25mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体1
状的TFA盐（371mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.01-3.10(m,4H),3.28-3.34(m,2H),3.
48-3.65(m,4H),3.90(s,3H),4.58-4.96(m,2H),6.43(d,J=2.02Hz,1H),7.09(t,J=8.84Hz,
2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H),7.46(d,J=2.02Hz,1H)。C17H21FN4O的精确质量：计算值：
+
316.2；实验值：LCMSm/z=317.3(M+H)。
状的TFA盐（371mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.01-3.10(m,4H),3.28-3.34(m,2H),3.
48-3.65(m,4H),3.90(s,3H),4.58-4.96(m,2H),6.43(d,J=2.02Hz,1H),7.09(t,J=8.84Hz,
2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H),7.46(d,J=2.02Hz,1H)。C17H21FN4O的精确质量：计算值：
+
316.2；实验值：LCMSm/z=317.3(M+H)。
[0652] 实例1.13：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物36）的制备。
[0653] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯乙基)哌嗪（68mg，0.33mmol）和4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（87mg，0.42mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固
1
体状的TFA盐（111mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.01-3.09(m,4H),3.27-3.33(m,2H),
3.48-3.74(m,4H),3.86(s,3H),4.29-4.42(m,1H),4.63-4.73(m,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H),7.67(s,1H)。C17H20BrFN4O的精确质量：计算值：394.1；实+79 +81
验值：LCMSm/z=395.3(M+H Br,100%),397.3(M+H Br,97%)。
1
体状的TFA盐（111mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.01-3.09(m,4H),3.27-3.33(m,2H),
3.48-3.74(m,4H),3.86(s,3H),4.29-4.42(m,1H),4.63-4.73(m,1H),7.09(t,J=8.84Hz,2H),7.29(dd,J=5.05,8.84Hz,2H),7.67(s,1H)。C17H20BrFN4O的精确质量：计算值：394.1；实+79 +81
验值：LCMSm/z=395.3(M+H Br,100%),397.3(M+H Br,97%)。
[0654] 实例1.14：(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物31）的制备。
[0655] 以与实例1.10中所述类似的方式，使用(4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮（150mg，0.470mmol）和NBS（101mg，0.570mmol）作为原料来制1
备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（20mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.41-2.84(m,2H),3.04-3.09(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.31-3.46(m,4H),3.66-3.79(m,2H),3.84(s,3H),7.08(t,J=8.84Hz,2H),7.28(dd,J=5.05,8.84Hz,2H),7.48(s,1H)。C17H20BrFN4O的精确+79 +81
质量：计算值：394.1；实验值：LCMSm/z=395.3(M+H Br,100%),397.3(M+H Br,97%)。
备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（20mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.41-2.84(m,2H),3.04-3.09(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.31-3.46(m,4H),3.66-3.79(m,2H),3.84(s,3H),7.08(t,J=8.84Hz,2H),7.28(dd,J=5.05,8.84Hz,2H),7.48(s,1H)。C17H20BrFN4O的精确+79 +81
质量：计算值：394.1；实验值：LCMSm/z=395.3(M+H Br,100%),397.3(M+H Br,97%)。
[0656] 实例1.15：(4-溴-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物26）的制备。
[0657] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯乙基)哌嗪（62mg，0.3mmol）和4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸（85mg，0.39mmol）作为原料来制备标题化合物，得到
1
呈固体状的TFA盐（70mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.14-2.17(m,2H),2.16(s,3H),2.
51-2.56(m,2H),2.57-2.62(m,2H),2.73-2.79(m,2H),3.28-3.37(m,2H),3.65-3.71(m,2H),3.72(s,3H),7.02(t,J=8.84Hz,2H),7.24(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H22BrFN4O的精确质+79 +81
量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,97%)。
1
呈固体状的TFA盐（70mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.14-2.17(m,2H),2.16(s,3H),2.
51-2.56(m,2H),2.57-2.62(m,2H),2.73-2.79(m,2H),3.28-3.37(m,2H),3.65-3.71(m,2H),3.72(s,3H),7.02(t,J=8.84Hz,2H),7.24(dd,J=5.05,8.84Hz,2H)。C18H22BrFN4O的精确质+79 +81
量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,97%)。
[0658] 实例1.16：2-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物1）的制备。
[0659] 步骤A：中间物4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备。
[0660] 将哌嗪-1-甲酸叔丁酯（5.00g，26.8mmo）溶解于DMF（15mL）中。随后将2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（7.00g，32.2mmol）和碳酸钾（11.1g，80.5mmol）添加到所述溶液中。室温下将反应物搅拌10分钟。通过HPLC（5-95%乙腈/水/0.1%TFA）纯化产物，得到呈油状物的标题化合物的TFA盐（9.06g）。C17H23FN2O3的精确质量：计算值：322.2；实验+
值：323.2(M+H)。
值：323.2(M+H)。
[0661] 步骤B：中间物1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮的制备。
[0662] 在43℃下，将4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（8.65g，26.8mmol）、二噁烷中的4M HCl（6mL）和二噁烷（20mL）搅拌1小时。在减压下去除溶剂，且在真空烘箱中干燥残余物，得到标题化合物（5.29g）。C12H15FN2O的精确质量：计算值：
+
222.1；实验值：223.4(M+H)。
+
222.1；实验值：223.4(M+H)。
[0663] 步骤C：2-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮的制备。
[0664] 在厚壁密封管中，在微波照射下于100℃下将1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（295mg，1.00mmol）、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸（182mg，1.30mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（490mg，1.30mmol）、三乙胺（297μL，2.00mmol）和THF（3.5mL）加热10分钟。将溶剂蒸发且将所得油状物溶解于乙腈（3mL）
1
中，并通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（411mg）。H NMR (乙腈 -d3,400MHz)δ2.27(s,3H),3.19-3.58(m,4H),3.76(s,3H),3.84-4.17(m,4H),4.76(s,2H),6.43(s,1H),7.32(t,J=8.84Hz,2H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H21FN4O2的精确质+
量：计算值：344.2；实验值：LCMSm/z=345.4(M+H)。
1
中，并通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（411mg）。H NMR (乙腈 -d3,400MHz)δ2.27(s,3H),3.19-3.58(m,4H),3.76(s,3H),3.84-4.17(m,4H),4.76(s,2H),6.43(s,1H),7.32(t,J=8.84Hz,2H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H21FN4O2的精确质+
量：计算值：344.2；实验值：LCMSm/z=345.4(M+H)。
[0665] 实 例 1.17：2-[4-(4- 溴 -1,5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物68）的制备。
[0666] 以与实例1.10中所述类似的方式，使用2-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（194mg，0.560mmol）和NBS（120mg，0.680mmol）1
作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（51mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.27(s,3H),3.30-3.53(m,4H),3.79(s,3H),3.78-4.28(m,2H),4.46-5.05(m,2H),4.77(s,2H),7.32(t,J=8.84Hz,2H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量： 计算值：
+79 +81
422.1；实验值：LCMSm/z=423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（51mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.27(s,3H),3.30-3.53(m,4H),3.79(s,3H),3.78-4.28(m,2H),4.46-5.05(m,2H),4.77(s,2H),7.32(t,J=8.84Hz,2H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量： 计算值：
+79 +81
422.1；实验值：LCMSm/z=423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
[0667] 实 例 1.18：2-[4-(4- 氯 -1,5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物62）的制备。
[0668] 以与实例1.10中所述类似的方式，使用2-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（194mg，0.56mmol）和NCS（90mg，0.68mmol）作1
为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（143mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.25(s,3H),3.27-3.53(m,4H),3.77(s,3H),3.88-4.28(m,2H),4.48-4.78(m,2H),4.77(s,2H),7.32(t,J=8.84Hz,2H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H20ClFN4O2的精确质量：计算值：
+
378.1；实验值：LCMSm/z=379.3(M+H)。
为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（143mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.25(s,3H),3.27-3.53(m,4H),3.77(s,3H),3.88-4.28(m,2H),4.48-4.78(m,2H),4.77(s,2H),7.32(t,J=8.84Hz,2H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H20ClFN4O2的精确质量：计算值：
+
378.1；实验值：LCMSm/z=379.3(M+H)。
[0669] 实例1.19：2-[4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物57）的制备。
[0670] 以与实例1.10中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)乙酮（80mg，0.24mmol）和NCS（65mg，0.49mmol）作为原料来制1
备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（7mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.26(s,3H),3.34-3.53(m,6H),3.98-4.13(m,2H),4.74(s,2H),7.31(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8+
.84Hz,2H)。C17H18ClFN4O2的精确质量：计算值：364.1；实验值：LCMSm/z=365.4(M+H )。
备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（7mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.26(s,3H),3.34-3.53(m,6H),3.98-4.13(m,2H),4.74(s,2H),7.31(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8+
.84Hz,2H)。C17H18ClFN4O2的精确质量：计算值：364.1；实验值：LCMSm/z=365.4(M+H )。
[0671] 实例1.20：2-[4-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物52）的制备。
[0672] 以与实例1.10中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)乙酮（80mg，0.24mmol）和NBS（116mg，0.65mmol）作为原料来1
制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（11mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.26(s,3H),3.33-3.52(m,4H),3.93-4.12(m,4H),4.74(s,2H),7.30(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.3+79
1,8.84Hz,2H)。C17H18BrFN4O2的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z=409.3(M+H Br,+79
100%),411.3(M+H Br,97%)。
制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（11mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.26(s,3H),3.33-3.52(m,4H),3.93-4.12(m,4H),4.74(s,2H),7.30(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.3+79
1,8.84Hz,2H)。C17H18BrFN4O2的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z=409.3(M+H Br,+79
100%),411.3(M+H Br,97%)。
[0673] 实例1.21：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物47）的制备。
[0674] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙 酮（180mg，0.8mmol）和4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（265mg，1.00mmol）作为原料来制备标1
题化合物，得到呈固体状的TFA盐（390mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.18-3.72(m,4H),
3.88(s,3H),4.07-4.52(m,4H),4.79(s,2H),7.33(t,J=8.84Hz,2H),7.69(s,1H),8.02(dd,J+
=5.31,8.84Hz,2H)。C17H18FIN4O2的精确质量：计算值：456.1；实验值：LCMSm/z=457.3(M+H )。
题化合物，得到呈固体状的TFA盐（390mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.18-3.72(m,4H),
3.88(s,3H),4.07-4.52(m,4H),4.79(s,2H),7.33(t,J=8.84Hz,2H),7.69(s,1H),8.02(dd,J+
=5.31,8.84Hz,2H)。C17H18FIN4O2的精确质量：计算值：456.1；实验值：LCMSm/z=457.3(M+H )。
[0675] 实例1.22：2-[4-(4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物42）的制备。
[0676] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（44mg，0.2mmol）和4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（37mg，0.26mmol）作为原料来制备标1
题化合物，得到呈固体状的TFA盐（71mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.23(s,3H),3.34-
3.50(m,4H),3.91-3.31(m,4H),4.72(s,2H),7.30(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8.84H+
z,2H)。C17H18F2N4O2的精确质量：计算值：348.1；实验值：LCMSm/z=349.4(M+H )。
题化合物，得到呈固体状的TFA盐（71mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.23(s,3H),3.34-
3.50(m,4H),3.91-3.31(m,4H),4.72(s,2H),7.30(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8.84H+
z,2H)。C17H18F2N4O2的精确质量：计算值：348.1；实验值：LCMSm/z=349.4(M+H )。
[0677] 实例1.23：2-[4-(5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物37）的制备。
[0678] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（44mg，0.2mmol）和5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸（41mg，0.26mmol）作为原料来制备标1
题化合物，得到呈固体状的TFA盐（61mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.24(t,J=7.83Hz,
3H),2.67(q,J=7.83Hz,2H),3.36-3.50(m,4H),3.54-3.86(m,2H),3.94-4.31(m,2H),4.73(s,2H),7.31(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H20F2N4O2的精确质量：计算+
值：362.2；实验值：LCMSm/z=363.3(M+H)。
题化合物，得到呈固体状的TFA盐（61mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.24(t,J=7.83Hz,
3H),2.67(q,J=7.83Hz,2H),3.36-3.50(m,4H),3.54-3.86(m,2H),3.94-4.31(m,2H),4.73(s,2H),7.31(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H20F2N4O2的精确质量：计算+
值：362.2；实验值：LCMSm/z=363.3(M+H)。
[0679] 实 例 1.24：2-[4-(5- 环 丙 基 -4- 氟 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物32）的制备。
[0680] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（44mg，0.2mmol）和5-环丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸（44mg，0.26mmol）作为原料来制1
备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（42mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ0.82-0.85(m,2H),0.94-0.99(m,2H),1.83-1.90(m,1H),3.37-3.48(m,4H),3.92-4.25(m,4H),4.73(s,2H),7.30(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C19H20F2N4O2的精确质 量：计算值：
+
374.2；实验值：LCMSm/z=375.3(M+H)。
备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（42mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ0.82-0.85(m,2H),0.94-0.99(m,2H),1.83-1.90(m,1H),3.37-3.48(m,4H),3.92-4.25(m,4H),4.73(s,2H),7.30(t,J=8.84Hz,2H),8.01(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C19H20F2N4O2的精确质 量：计算值：
+
374.2；实验值：LCMSm/z=375.3(M+H)。
[0681] 实例1.25：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-4-邻甲苯基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物27）的制备。
[0682] 在厚壁密封管中，在微波照射下于120℃下将1-(4-氟-苯基)-2-[4-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（68mg，0.15mmol）、邻甲苯基硼酸（44mg，0.33mmol）、四(三苯基膦)钯(0)（26mg，0.02mmo）、K2CO3（42mg，0.3mmol）和THF（1mL）加热2小时。将溶剂蒸发且将所得油状物溶解于乙腈（3mL）中，并通过制备型HPLC纯化，
1
得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（30mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ2.27(s,3H),2.96-3.11(m,2H),3.04-3.09(m,2H),3.33-3.44(m,2H),3.76-3.92(m,2H),4.00(s,3H),4.90(s,2H),7.11-7.41(m,6H),7.77(s,1H),8.06-8.11(m,2H)。C24H25FN4O2的精确质量：计算值：
+
420.2；实验值：LCMSm/z=421.4(M+H)。
1
得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（30mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ2.27(s,3H),2.96-3.11(m,2H),3.04-3.09(m,2H),3.33-3.44(m,2H),3.76-3.92(m,2H),4.00(s,3H),4.90(s,2H),7.11-7.41(m,6H),7.77(s,1H),8.06-8.11(m,2H)。C24H25FN4O2的精确质量：计算值：
+
420.2；实验值：LCMSm/z=421.4(M+H)。
[0683] 实例1.26：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物77）的制备。
[0684] 将2-(4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)乙酮（30mg，0.070mmol）溶解于MeOH（4mL）中并冷却到0℃。逐份添加硼氢化钠（2.8mg，
0.070mmol）。随后在室温下将反应混合物搅拌5分钟，并用水中止反应。在减压下去除溶
1
剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（25mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ2.92-4.16(m,8H),3.23-3.29(m,2H),3.87(s,3H),5.15-5.20(m,1H),7.1
4(t,J=8.84Hz,2H),7.44(dd,J=5.31,8.84Hz,2H),7.67(s,1H)。C17H20BrFN4O2的精确质量：计+79 +81
算值：410.1；实验值：LCMSm/z(%)=411.2(M+H Br,100%),413.2(M+H Br,97%)。
0.070mmol）。随后在室温下将反应混合物搅拌5分钟，并用水中止反应。在减压下去除溶
1
剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（25mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ2.92-4.16(m,8H),3.23-3.29(m,2H),3.87(s,3H),5.15-5.20(m,1H),7.1
4(t,J=8.84Hz,2H),7.44(dd,J=5.31,8.84Hz,2H),7.67(s,1H)。C17H20BrFN4O2的精确质量：计+79 +81
算值：410.1；实验值：LCMSm/z(%)=411.2(M+H Br,100%),413.2(M+H Br,97%)。
[0685] 实例1.27：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3,4-二氟-苯基)-乙酮（化合物48）的制备。
[0686] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（75mg，0.24mmol）和2-溴-1-(3,4-二氟苯基)乙酮（57mg，0.24mmol）作
1
为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（14mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ3.
44-3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.03-4.17(m,4H),5.01(s,2H),7.48-7.57(m,1H),7.85(s,1H),7.88-7.94(m,1H),7.96-8.02(m,1H)。C17H17BrF2N4O2的精确质量：计算值：426.1； 实验值：
+79 +81
LCMSm/z(%)=427.1(M+H Br,100%),429.1(M+H Br,97%)。
1
为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（14mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ3.
44-3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.03-4.17(m,4H),5.01(s,2H),7.48-7.57(m,1H),7.85(s,1H),7.88-7.94(m,1H),7.96-8.02(m,1H)。C17H17BrF2N4O2的精确质量：计算值：426.1； 实验值：
+79 +81
LCMSm/z(%)=427.1(M+H Br,100%),429.1(M+H Br,97%)。
[0687] 实例1.28：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮（化合物33）的制备。
[0688] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（75mg，0.24mmol）和2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮（65mg，0.24mmol）
1
作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（47mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ3.47-3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.04-4.16(m,4H),5.08(s,2H),7.85(s,1H),7.92(d,J=8.34Hz,2H),8.22(d,J=8.34Hz,2H)。C18H18BrF3N4O2的精确质量：计算值：458.1；实验值：LCMSm/z(+79 +81
%)=459.3(M+H Br,100%),461.3(M+H Br,100%)。
1
作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（47mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ3.47-3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.04-4.16(m,4H),5.08(s,2H),7.85(s,1H),7.92(d,J=8.34Hz,2H),8.22(d,J=8.34Hz,2H)。C18H18BrF3N4O2的精确质量：计算值：458.1；实验值：LCMSm/z(+79 +81
%)=459.3(M+H Br,100%),461.3(M+H Br,100%)。
[0689] 实例1.29：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮（化合物28）的制备。
[0690] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（75mg，0.24mmol）和2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮（68mg，
1
0.24mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（68mg）。H NMR(甲醇 -d4,400MHz)δ3.46-3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.04-4.18(m,4H),5.04(s,2H),7.50(d,J=8.84Hz,2H),7.85(s,1H),8.16(d,J＝8.84Hz,2H)。C18H18BrF3N4O3的精确质量：计算值：
+79 +81
474.1；实验值：LCMSm/z(%)=475.4(M+H Br,100%),477.4(M+H Br,97%)。
1
0.24mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（68mg）。H NMR(甲醇 -d4,400MHz)δ3.46-3.56(m,4H),3.93(s,3H),4.04-4.18(m,4H),5.04(s,2H),7.50(d,J=8.84Hz,2H),7.85(s,1H),8.16(d,J＝8.84Hz,2H)。C18H18BrF3N4O3的精确质量：计算值：
+79 +81
474.1；实验值：LCMSm/z(%)=475.4(M+H Br,100%),477.4(M+H Br,97%)。
[0691] 实例1.30：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙酮（化合物23）的制备。
[0692] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（75mg，0.24mmol）和2-溴-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮（67mg，
1
0.24mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（8mg）。H NMR(甲醇 -d4,400MHz)δ3.20(s,3H),3.48-3.58(m,4H),3.93(s,3H),4.07-4.18(m,4H),5.10(s,2H),7.85(s,1H),8.17(d,J=8.34Hz,2H),8.26(d,J=8.34Hz,2H)。C18H21BrN4O4S的精确质量：计+79 +81
算值：468.1；实验值：LCMSm/z(%)=469.3(M+H Br,100%),471.3(M+H Br,97%)。
1
0.24mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（8mg）。H NMR(甲醇 -d4,400MHz)δ3.20(s,3H),3.48-3.58(m,4H),3.93(s,3H),4.07-4.18(m,4H),5.10(s,2H),7.85(s,1H),8.17(d,J=8.34Hz,2H),8.26(d,J=8.34Hz,2H)。C18H21BrN4O4S的精确质量：计+79 +81
算值：468.1；实验值：LCMSm/z(%)=469.3(M+H Br,100%),471.3(M+H Br,97%)。
[0693] 实例1.31：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酮（化合物18）的制备。
[0694] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（75mg，0.24mmol）和2-溴-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酮（65mg，
1
0.24mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（65mg）。H NMR(甲醇 -d4,400MHz)δ2.04-2.10(m,4H),3.38-3.44(m,4H),3.45-3.60(m,4H),3.93(s,3H),3.9
7-4.18(m,4H),4.86(s,2H),6.64(d,J=8.84Hz,2H),7.85(s,1H),7.86(d,J＝ 8.84Hz,2H)。
+79
C21H26BrN5O2的精确质量：计算值：459.1；实验值：LCMSm/z(%)=460.4(M+H Br,100%),462.+81
4(M+H Br,97%)。
1
0.24mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（65mg）。H NMR(甲醇 -d4,400MHz)δ2.04-2.10(m,4H),3.38-3.44(m,4H),3.45-3.60(m,4H),3.93(s,3H),3.9
7-4.18(m,4H),4.86(s,2H),6.64(d,J=8.84Hz,2H),7.85(s,1H),7.86(d,J＝ 8.84Hz,2H)。
+79
C21H26BrN5O2的精确质量：计算值：459.1；实验值：LCMSm/z(%)=460.4(M+H Br,100%),462.+81
4(M+H Br,97%)。
[0695] 实例1.32：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1,4,5,6-四氢-环戊吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物11）的制备。
[0696] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（80mg，0.27mmol）和1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]-吡唑-3-甲酸（49mg，0.33mmol）作为1
原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（57mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ2.53-2.61(m,2H),2.70-2.78(m,4H),3.46-3.57(m,4H),3.96-4.49(m,4H),5.03(s,2H),7.34(t,J=8.84Hz,2H),8.12(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C19H21FN4O2的精确质量：计算值：356.2；实验+
值：LCMSm/z=357.2(M+H)。
原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（57mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ2.53-2.61(m,2H),2.70-2.78(m,4H),3.46-3.57(m,4H),3.96-4.49(m,4H),5.03(s,2H),7.34(t,J=8.84Hz,2H),8.12(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C19H21FN4O2的精确质量：计算值：356.2；实验+
值：LCMSm/z=357.2(M+H)。
[0697] 实例1.33：1-(4-氟-苯基)-2-{4-[l-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮（化合物19）的制备。
[0698] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（59mg，0.20mmol）和1-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸（65mg，0.22mmol）作1
为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（66mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.39-3.52(m,4H),3.80(s,3H),3.92-4.24(m,2H),4.38-4.64(m,2H),4.72(s,2H),6.90-6.95(m,3H),7.22-7.37(m,9H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C29H27FN4O3的精确质量：计算值：
+
498.2；实验值：LCMSm/z=499.6(M+H)。
为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（66mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.39-3.52(m,4H),3.80(s,3H),3.92-4.24(m,2H),4.38-4.64(m,2H),4.72(s,2H),6.90-6.95(m,3H),7.22-7.37(m,9H),8.02(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C29H27FN4O3的精确质量：计算值：
+
498.2；实验值：LCMSm/z=499.6(M+H)。
[0699] 实例1.34：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物35）的制备。
[0700] 以与实例1.7中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（70mg，0.30mmol）和1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸（65mg，0.33mmol）作为原料1
来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（153mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ3.48-3.
62(m,4H),3.92-4.29(m,2H), 4.07(s,3H),4.34-4.69(m,2H),5.03(s,2H),7.19(s,1H),7.
34(t,J=8.84Hz,2H),8.12(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H18F4N4O2的精确质量：计算值：398.1；
+
实验值：LCMSm/z=399.4(M+H)。
来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（153mg）。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ3.48-3.
62(m,4H),3.92-4.29(m,2H), 4.07(s,3H),4.34-4.69(m,2H),5.03(s,2H),7.19(s,1H),7.
34(t,J=8.84Hz,2H),8.12(dd,J=5.31,8.84Hz,2H)。C18H18F4N4O2的精确质量：计算值：398.1；
+
实验值：LCMSm/z=399.4(M+H)。
[0701] 实例1.35：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮O-甲基-肟（化合物25）的制备。
[0702] 在圆底烧瓶中，将2-(4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)乙酮（100mg，0.24mmol）和甲氧基胺盐酸盐（25mg，0.31mmol）溶解于乙醇（10mL）中并在90℃下加热到回流达21小时。在减压下去除溶剂并添加饱和NaHCO3水溶液（1.5mL）。用DCM萃取混合物3次，并用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过制备型TLC板（Rf=0.44，
60%EtOAc/己烷，UV 254nm）纯化粗产物并干燥，得到呈游离碱形式的标题化合物（25mg）。
1
H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.42-2.48(m,2H),2.48-2.54(m,2H),3.35-3.42(m,2H),3.37(s,2H),3.57-3.63(m,2H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),7.14(t,J=8.84Hz,2H),7.60(dd,J=5.3
1,8.84Hz,2H),7.61(s,1H)。C18H21BrFN5O2的精确质量：计算值：437.1；实验值：LCMSm/z(%)+79 +81
=438.3(M+H Br,100%),440.3(M+H Br,97%)。
60%EtOAc/己烷，UV 254nm）纯化粗产物并干燥，得到呈游离碱形式的标题化合物（25mg）。
1
H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.42-2.48(m,2H),2.48-2.54(m,2H),3.35-3.42(m,2H),3.37(s,2H),3.57-3.63(m,2H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),7.14(t,J=8.84Hz,2H),7.60(dd,J=5.3
1,8.84Hz,2H),7.61(s,1H)。C18H21BrFN5O2的精确质量：计算值：437.1；实验值：LCMSm/z(%)+79 +81
=438.3(M+H Br,100%),440.3(M+H Br,97%)。
[0703] 实例1.36：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物76）的制备。
[0704] 向1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（29.5mg，0.100mmol）、5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸（23.6mg，0.150mmol）和三乙胺（0.139μL，1.00mmol）于DMF（0.5mL）中的溶液中添加1-丙基膦酸酐溶液（50重量%乙酸乙酯溶液，61.0μL，0.100mmol）。涡旋所得混合物且随后使其静置30分钟。通过制备型HPLC/MS纯化产物并冻干，得到呈白色固1
体状的标题化合物的TFA盐（20.5mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.69(bs,6H),4.00(bs,
2H),4.95(bs,2H),7.47(t,J=8.84Hz,2H),7.52(s,1H),8.05-8.14(m,2H)。C16H16FN5O4的精确+
质量：计算值：361.1；实验值：LCMSm/z=362.4(M+H)。
体状的标题化合物的TFA盐（20.5mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.69(bs,6H),4.00(bs,
2H),4.95(bs,2H),7.47(t,J=8.84Hz,2H),7.52(s,1H),8.05-8.14(m,2H)。C16H16FN5O4的精确+
质量：计算值：361.1；实验值：LCMSm/z=362.4(M+H)。
[0705] 实 例 1.37：2-[4-(4- 溴 -2,5- 二 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物4）的制备。
[0706] 以与实例1.1中所述类似的方式，使用1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐（35mg，135μmol）和4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸（29.6mg，135μmol）作为1
原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（41mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.1
9(s,3H),2.58(s,3H),3.46(s,4H),3.80(s,4H),4.77(s,2H),7.34(t,J=8.8Hz,2H),8.02(m,+79
2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：422.1；实验值：LCMSm/z(%)=423.1(M+H Br,100%),+81
425.1(M+H Br,97%)。
原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（41mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ2.1
9(s,3H),2.58(s,3H),3.46(s,4H),3.80(s,4H),4.77(s,2H),7.34(t,J=8.8Hz,2H),8.02(m,+79
2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：422.1；实验值：LCMSm/z(%)=423.1(M+H Br,100%),+81
425.1(M+H Br,97%)。
[0707] 实 例 1.38：2-[4-(1- 叔 丁 基 -5- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物17）的制备。
[0708] 将1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（59.0mg，0.200mmol）添加到1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯（48.2mg，0.240mmol）于三乙胺（97.4μL，0.700mmol）和DCM（2.0mL）中的溶液中。在室温下将溶液搅拌30分钟。在减压下去除
1
溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（48.3mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.62(s,9H),2.46(s,3H),3.44(m,4H),3.90-4.08(m,4H),4.72(s,
2H),6.45(s,1H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),8.01(dd,J=8.8,8.8Hz,2H)。C21H27FN4O2的精确质量：
+
计算值：386.2；实验值：LCMSm/z=387.3(M+H)。
1
溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物的TFA盐（48.3mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.62(s,9H),2.46(s,3H),3.44(m,4H),3.90-4.08(m,4H),4.72(s,
2H),6.45(s,1H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),8.01(dd,J=8.8,8.8Hz,2H)。C21H27FN4O2的精确质量：
+
计算值：386.2；实验值：LCMSm/z=387.3(M+H)。
[0709] 实 例 1.39：2-[4-(2- 乙 基 -5- 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物79）的制备。
[0710] 以与实例1.1步骤C中所述类似的方式，使用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸（42.1mg，0.273mmol）和(1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（62.0mg，1
0.210mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（59.7mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.36(t,J=7.1Hz,3H),2.21(s,3H),3.39(s,4H),3.98(s,4H),4.17(q,J=7.1,2H),4.71(s,2H),6.20(s,1H),7.31(t,J=8.8,2H),8.02(m,2H)。C19H23FN4O2的精确质量：
+
计算值：358.2；实验值：LCMSm/z=359.5(M+H)。
0.210mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（59.7mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.36(t,J=7.1Hz,3H),2.21(s,3H),3.39(s,4H),3.98(s,4H),4.17(q,J=7.1,2H),4.71(s,2H),6.20(s,1H),7.31(t,J=8.8,2H),8.02(m,2H)。C19H23FN4O2的精确质量：
+
计算值：358.2；实验值：LCMSm/z=359.5(M+H)。
[0711] 实 例1.40：2-[(S)-4-(4-溴 -1-甲 基 -1H-吡 唑-3-羰 基)-2-甲 基- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物82）的制备。
[0712] 以与实例1.1步骤A和B中所述类似的方式，使用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.00g，4.99mmol）和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（1.14g，5.24mmol）制得原料(S)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐。以与实例1.1步骤C中所述类似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（43.1mg，210μmol）和(S)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（50.0mg，162μmol）作为原料来制备标题化
1
合物，得到呈固体状的 TFA盐（22.6mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.32-1.42(dd,J=5.9,34.9Hz,3H),2.06(s,1H),3.30-3.55(m,6H),3.87(s,3H),4.71(q,J=17.1,2H),7.30(s,J=6.9Hz,2H),7.60(s,1H),8.05(dd,J=6.9,8.8,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：422.1；
+79 +81
实验值：LCMSm/z(%)=423.1(M+H Br,100%),425.1(M+H Br,97%)。
1
合物，得到呈固体状的 TFA盐（22.6mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.32-1.42(dd,J=5.9,34.9Hz,3H),2.06(s,1H),3.30-3.55(m,6H),3.87(s,3H),4.71(q,J=17.1,2H),7.30(s,J=6.9Hz,2H),7.60(s,1H),8.05(dd,J=6.9,8.8,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：422.1；
+79 +81
实验值：LCMSm/z(%)=423.1(M+H Br,100%),425.1(M+H Br,97%)。
[0713] 实 例1.41：2-[(S)-4-(4-氯 -1-甲 基 -1H-吡 唑-3-羰 基)-2-甲 基- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物80）的制备。
[0714] 以与实例1.40中所述类似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（43.1mg，210μmol）和(S)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（50.0mg，
1
162μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（25.3mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.32-1.42(dd,J＝5.9,34.9Hz,3H),2.08(s,1H),3.30-3.60(m,3H),3.8
7(s,3H),3.90-4.25(m,3H),4.72(q,J=17.8Hz,2H),7.31(t,J=8.8Hz,2H),7.65(s,1H),8.05(dd,J=2.1,8.8Hz,2H)。C18H20ClFN4O2的精确质量：计算值：378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.+35 +37
4(M+H Cl,100%),381.4(M+H Cl,32%)。
1
162μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（25.3mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.32-1.42(dd,J＝5.9,34.9Hz,3H),2.08(s,1H),3.30-3.60(m,3H),3.8
7(s,3H),3.90-4.25(m,3H),4.72(q,J=17.8Hz,2H),7.31(t,J=8.8Hz,2H),7.65(s,1H),8.05(dd,J=2.1,8.8Hz,2H)。C18H20ClFN4O2的精确质量：计算值：378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.+35 +37
4(M+H Cl,100%),381.4(M+H Cl,32%)。
[0715] 实例1.42：2-[(S)-4-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物78）的制备。
[0716] 以与实例1.40中所述类似的方式，使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸（46.0mg，210μmol）和(S)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（50mg，1
162μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（25.5mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.32-1.42(d,J＝16.0Hz,3H),2.18(s,3H),3.30-3.55(m,7H),3.78(s,3H),4.50-4.75(s,2H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),8.05(m,2H)。C19H22BrFN4O2的精确质量：计算值：
+79 +81
436.1；实验值：LCMSm/z(%)=437.3(M+H Br,100%),439.3(M+H Br,98%)。
162μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（25.5mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.32-1.42(d,J＝16.0Hz,3H),2.18(s,3H),3.30-3.55(m,7H),3.78(s,3H),4.50-4.75(s,2H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),8.05(m,2H)。C19H22BrFN4O2的精确质量：计算值：
+79 +81
436.1；实验值：LCMSm/z(%)=437.3(M+H Br,100%),439.3(M+H Br,98%)。
[0717] 实 例1.43：2-[(R)-4-(4-溴 -1-甲 基 -1H-吡 唑-3-羰 基)-2-甲 基- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物15）的制备。
[0718] 以与实例1.1步骤A和B中所述类似的方式，使用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.00g，4.99mmol）和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（1.14g，5.24mmol）制得原料(R)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐。以与实例1.1步骤C中所述类似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（57.1mg，252μmol）和(R)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸 盐（60.0mg，194μmol）作为原料来制备标题
1
化合物，得到呈固体状的TFA盐（56mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.34-1.42(d,J=19.9Hz,3H),3.30-3.55(m,4H),3.78(s,3H),3.90-4.15(m,3H),4.73(m,2H),7.35(t,J=8.8Hz,2H),7.68(s,1H),8.05(m,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：422.1；实验值：LCMSm/z(%)=+79 +81
423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
1
化合物，得到呈固体状的TFA盐（56mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.34-1.42(d,J=19.9Hz,3H),3.30-3.55(m,4H),3.78(s,3H),3.90-4.15(m,3H),4.73(m,2H),7.35(t,J=8.8Hz,2H),7.68(s,1H),8.05(m,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：422.1；实验值：LCMSm/z(%)=+79 +81
423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
[0719] 实 例1.44：2-[(R)-4-(4-氯 -1-甲 基 -1H-吡 唑-3-羰 基)-2-甲 基- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物12）的制备。
[0720] 以与实例1.43中所述类似的方式，使用4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（40.5mg，252μmol）和(R)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（60mg，
1
194μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（52.8mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.35-1.44(d,J=29.1Hz,3H),3.30-3.55(m,4H),3.78(s,3H),3.90-4.1
5(m,3H),4.67-4.85(m,2H),7.33(t,J=8.8Hz,2H),7.68(s,1H),8.07(m,2H)。C18H20ClFN4O2+35 +37
的精确质量：计算值：378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.4(M+H Cl,100%),381.4(M+HCl,32%)。
1
194μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（52.8mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.35-1.44(d,J=29.1Hz,3H),3.30-3.55(m,4H),3.78(s,3H),3.90-4.1
5(m,3H),4.67-4.85(m,2H),7.33(t,J=8.8Hz,2H),7.68(s,1H),8.07(m,2H)。C18H20ClFN4O2+35 +37
的精确质量：计算值：378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.4(M+H Cl,100%),381.4(M+HCl,32%)。
[0721] 实 例1.45：2-[(S)-4-(4-溴 -1-甲 基 -1H-吡 唑-3-羰 基)-3-甲 基- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物9）的制备。
[0722] 以与实例1.40中所述类似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（51.7mg，252μmol）和(S)-1-(4-氟苯基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（60.0mg，
1
194μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（42mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.51(d,J=7.1Hz,3H),3.17(s,4H),3.55(s,3H),3.89(s,3H),4.61-4.77(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),7.69(s,1H),8.03(m,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：
+79 +81
422.1；实验值：LCMSm/z(%)=423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
1
194μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（42mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.51(d,J=7.1Hz,3H),3.17(s,4H),3.55(s,3H),3.89(s,3H),4.61-4.77(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),7.69(s,1H),8.03(m,2H)。C18H20BrFN4O2的精确质量：计算值：
+79 +81
422.1；实验值：LCMSm/z(%)=423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
[0723] 实 例1.46：2-[(S)-4-(4-氯 -1-甲 基 -1H-吡 唑-3-羰 基)-3-甲 基- 哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物6）的制备。
[0724] 以与实例1.40中所述类似的方式，使用4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（40.5mg，252μmol）和(S)-1-(4-氟苯基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（60.0mg，
1
194μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（38mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.51(d,J=7.1Hz,3H), 3.16(s,4H),3.55(s,3H),3.87(s,3H),4.61-4.77(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),7.67(s,1H),8.03(m,2H)。C18H20ClFN4O2的精确质量：计算值：
+35 +37
378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.4(M+H Cl,100%),381.4(M+H Cl,32%)。
1
194μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈固体状的TFA盐（38mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.51(d,J=7.1Hz,3H), 3.16(s,4H),3.55(s,3H),3.87(s,3H),4.61-4.77(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),7.67(s,1H),8.03(m,2H)。C18H20ClFN4O2的精确质量：计算值：
+35 +37
378.1；实验值：LCMSm/z(%)=379.4(M+H Cl,100%),381.4(M+H Cl,32%)。
[0725] 实例1.47：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮（化合物13）的制备。
[0726] 在厚壁密封管中，将1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（0.072g，0.24mmol）溶解于THF（1.2mL）中。添加4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（0.050g，
0.24mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（0.10g，
0.27mmol）和三乙胺（0.068mL，0.49mmol）。在微波照射下，在100℃下将反应物加热10分钟。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到呈白色固体状的标
1
题化合物的TFA盐（0.044g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.07-3.33(m,2H),3.50-3.80(m,
4H),3.87(s 3H),4.07-4.28(m,1H),4.35-4.55(m,1H),4.94-5.18(m,2H),7.48(t,J=8.7Hz,2H),8.04-8.11(m,3H)。C17H18BrFN4O2的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409+79 +81
.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,98%)。
0.24mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（0.10g，
0.27mmol）和三乙胺（0.068mL，0.49mmol）。在微波照射下，在100℃下将反应物加热10分钟。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到呈白色固体状的标
1
题化合物的TFA盐（0.044g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.07-3.33(m,2H),3.50-3.80(m,
4H),3.87(s 3H),4.07-4.28(m,1H),4.35-4.55(m,1H),4.94-5.18(m,2H),7.48(t,J=8.7Hz,2H),8.04-8.11(m,3H)。C17H18BrFN4O2的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409+79 +81
.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,98%)。
[0727] 实例1.48：2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-乙酮（化合物10）的制备。
[0728] 在厚壁密封管中，将1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（0.37g，1.2mmol）溶解于THF（4.9mL）中。将4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（0.200g，1.20mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（0.52g，1.4mmol）和三乙胺（0.25mL，2.5mmol）添加到所述溶液中。在微波照射下，在100℃下将反应物加热10分钟。
将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到呈白色固体状的标题化
1
合物的TFA盐（0.22g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.05-3.60(m,4H),3.86(s,3H),3.80-4.10(m,4H),4.96-5.12(m,2H),7.48(t,J=8.8Hz,2H),8.04-8.13(m,3H)。C17H18ClFN4O2的精确+35 +37
质量：计算值：364.1；实验值：LCMSm/z(%)=365.4(M+H Cl,100%),367.4(M+H Cl,32%)。
将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到呈白色固体状的标题化
1
合物的TFA盐（0.22g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.05-3.60(m,4H),3.86(s,3H),3.80-4.10(m,4H),4.96-5.12(m,2H),7.48(t,J=8.8Hz,2H),8.04-8.13(m,3H)。C17H18ClFN4O2的精确+35 +37
质量：计算值：364.1；实验值：LCMSm/z(%)=365.4(M+H Cl,100%),367.4(M+H Cl,32%)。
[0729] 实例1.49：(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物44）的制备。
[0730] 在厚壁密封管中，将(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐（27mg，0.10mmol）溶解于DMF（1.0mL）中。添加4-氯苯乙基溴（12mg，0.083mmol）和碳酸钾（35mg，2.5mmol）。在微波照射下，在100℃下将反应物加热10分钟。过滤固体并通过制备型HPLC纯化滤液。将最佳洗脱部分冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐1
（15mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.96-3.03(m,2H),3.03-3.28(m,2H),3.30-3.75(m,6H),3.87(s 3H),4.23-4.40(bs,1H),4.46-4.65(bs,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.
3Hz,2H),8.10(s,1H)。C17H20Cl2N4O的精确质量：计算值：366.1；实验值：LCMSm/z(%)=367.4(+35 +37
M+H Cl,100%),369.4(M+H Cl,64%)。
（15mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.96-3.03(m,2H),3.03-3.28(m,2H),3.30-3.75(m,6H),3.87(s 3H),4.23-4.40(bs,1H),4.46-4.65(bs,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.
3Hz,2H),8.10(s,1H)。C17H20Cl2N4O的精确质量：计算值：366.1；实验值：LCMSm/z(%)=367.4(+35 +37
M+H Cl,100%),369.4(M+H Cl,64%)。
[0731] 实例1.50：2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氯苯基)-乙酮（化合物39）的制备。
[0732] 以与实例1.49中所述类似的方式，使用(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐（27mg，0.10mmol）和4-氯苯甲酰甲基溴（19mg，0.083mmol）作为1
原料来制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的TFA盐（13mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz):
δ2.90-4.50(m,11H),4.80-5.20(bs,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.97-8.02(m,2H),8.09(s,+35
1H)。C17H18Cl2N4O2的精确质量：计算值：380.1；实验值：LCMSm/z(%)=381.3(M+H Cl,100%),+37
383.4(M+H Cl,64%)。
原料来制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的TFA盐（13mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz):
δ2.90-4.50(m,11H),4.80-5.20(bs,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.97-8.02(m,2H),8.09(s,+35
1H)。C17H18Cl2N4O2的精确质量：计算值：380.1；实验值：LCMSm/z(%)=381.3(M+H Cl,100%),+37
383.4(M+H Cl,64%)。
[0733] 实例1.51：(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物34）的制备。
[0734] 以与实例1.49中所述类似的方式，使用(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐（27mg，0.10mmol）和3-氟苯乙基溴（17mg，0.083mmol）作为原料1
来制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的TFA盐（12mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.9
9-3.80(m,10H),3.87(s,3H),4.20-4.30(bs,1H),4.45-4.65(bs,1H),7.08-7.20(m,3H),7.4
0(q,J=7.8Hz,1H),8.10(s,1H)。C17H20ClFN4O的精确质量：计算值：350.1；实验值：LCMSm/z(+35 +37
%)=351.2(M+H Cl,100%),353.2(M+H Cl,32%)。
来制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的TFA盐（12mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.9
9-3.80(m,10H),3.87(s,3H),4.20-4.30(bs,1H),4.45-4.65(bs,1H),7.08-7.20(m,3H),7.4
0(q,J=7.8Hz,1H),8.10(s,1H)。C17H20ClFN4O的精确质量：计算值：350.1；实验值：LCMSm/z(+35 +37
%)=351.2(M+H Cl,100%),353.2(M+H Cl,32%)。
[0735] 实例1.52：2-[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3-氟苯基)-乙酮（化合物29）的制备。
[0736] 以与实例1.49中所述类似的方式，使用(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐（27mg，0.10mmol）和2-溴-1-(3-氟苯基) 乙酮（18mg，
1
0.083mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的TFA盐（3.8mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.00-3.60(m,8H),3.86(s,3H),4.80-5.20(bs,2H),7.59-7.72(m,
2H),7.76-7.82(m,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),8.09(s,1H)。C17H18ClFN4O2的精确质量：计算+35 +37
值：364.1；实验值：LCMSm/z(%)=365.5(M+H Cl,100%),367.5(M+H Cl,33%)。
1
0.083mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的TFA盐（3.8mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.00-3.60(m,8H),3.86(s,3H),4.80-5.20(bs,2H),7.59-7.72(m,
2H),7.76-7.82(m,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),8.09(s,1H)。C17H18ClFN4O2的精确质量：计算+35 +37
值：364.1；实验值：LCMSm/z(%)=365.5(M+H Cl,100%),367.5(M+H Cl,33%)。
[0737] 实例1.53：(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物24）的制备。
[0738] 以与实例1.49中所述类似的方式，使用(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐（27mg，0.10mmol）和2-氟苯乙基溴（18mg，0.083mmol）作为原料1
来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（3.9mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.99-3.25(m,4H),3.50-3.80(m,6H),3.87(s,3H),4.25-4.42(bs,1H),4.50-4.68(bs,1H),7.17-
7.26(m,2H),7.40-7.31(m,2H),8.10(s,1H)。C17H20ClFN4O的精确质量：计算值：350.1；实验+35 +37
值：LCMSm/z(%)=351.2(M+H Cl,100%),353.2(M+H Cl,32%)。
来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（3.9mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.99-3.25(m,4H),3.50-3.80(m,6H),3.87(s,3H),4.25-4.42(bs,1H),4.50-4.68(bs,1H),7.17-
7.26(m,2H),7.40-7.31(m,2H),8.10(s,1H)。C17H20ClFN4O的精确质量：计算值：350.1；实验+35 +37
值：LCMSm/z(%)=351.2(M+H Cl,100%),353.2(M+H Cl,32%)。
[0739] 实例1.54：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(2-氟苯基)-乙酮（化合物71）的制备。
[0740] 以与实例1.49中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐（31mg，0.10mmol）和2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮（26mg，0.12mmol）作1
为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（6.1mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.80-3.75(m,8H),3.87(s,3H),4.00-4.60(m,1H),4.70-5.11(bs,1H),7.30-7.51(m,2H),7.68-7.85(m,1H),7.86-8.02(m,1H),8.07(s,1H)。C17H18BrFN4O2的精确质量：计算值：
+79 +81
408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,98%)。
为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（6.1mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.80-3.75(m,8H),3.87(s,3H),4.00-4.60(m,1H),4.70-5.11(bs,1H),7.30-7.51(m,2H),7.68-7.85(m,1H),7.86-8.02(m,1H),8.07(s,1H)。C17H18BrFN4O2的精确质量：计算值：
+79 +81
408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,98%)。
[0741] 实例1.55：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(2-甲氧基苯基)-乙酮（化合物65）的制备。
[0742] 以与实例1.49中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐（31mg，0.10mmol）和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮（28mg，1
0.12mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（11mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.10-3.70(m,6H),3.88 (s,3H),3.95(s,3H),4.10-4.28(m,1H),4.43-4.62(m,1H),4.75-4.95(m,2H),7.09-7.17(m,1H),7.24-7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.74(m,1H),7.80-7.94(m,1H),8.09(s,1H)。C18H21BrN4O3的精确质量：计算值：420.1；实验+79 +81
值：LCMSm/z(%)=421.4(M+H Br,100%),423.4(M+H Br,97%)。
0.12mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（11mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.10-3.70(m,6H),3.88 (s,3H),3.95(s,3H),4.10-4.28(m,1H),4.43-4.62(m,1H),4.75-4.95(m,2H),7.09-7.17(m,1H),7.24-7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.74(m,1H),7.80-7.94(m,1H),8.09(s,1H)。C18H21BrN4O3的精确质量：计算值：420.1；实验+79 +81
值：LCMSm/z(%)=421.4(M+H Br,100%),423.4(M+H Br,97%)。
[0743] 实例1.56：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氯苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物60）的制备。
[0744] 以与实例1.49中所述类似的方式，使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐（31mg，0.10mmol）和1-(2-溴乙基)-3-氯苯（26mg，0.12mmol）作为1
原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（15mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.92-3.74(m,10H),3.88(s,3H),4.14-4.27(bs,1H),4.45-4.64(bs,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),7.32-7.43(m,3H),8.09(s,1H)。C17H20BrClN4O的精确质量：计算值：410.1；实验值：LCMSm/+79 +81
z(%)=411.3(M+H Br,77%),413.3(M+H Br,100%)。
原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（15mg）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.92-3.74(m,10H),3.88(s,3H),4.14-4.27(bs,1H),4.45-4.64(bs,1H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),7.32-7.43(m,3H),8.09(s,1H)。C17H20BrClN4O的精确质量：计算值：410.1；实验值：LCMSm/+79 +81
z(%)=411.3(M+H Br,77%),413.3(M+H Br,100%)。
[0745] 实例1.57：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氯苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物55）的制备。
[0746] 将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐（31mg，0.10mmol）溶解于DMF（1.5mL）中。添加1-(2-溴乙基)-2-氯苯（66mg，0.30mmol）和碳酸钾（42mg，0.30mmol）。在50℃下将反应物搅拌2小时。通过过滤去除碳酸钾并通过制备型HPLC纯
1
化滤液。将最佳洗脱部分冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（0.041g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.05-3.80(m,10H),3.88(s,3H),4.18-4.39(bs,1H),4.50-4.70(bs,1H),7.29-7.39(m,2H),7.42(dd,J=2.2,7.5Hz,1H),7.48(dd,J=1.4,7.1Hz,1H),8.09(s,+79
1H)。C17H20BrClN4O的精确质量：计算值：410.1；实验值：LCMSm/z(%)=411.4(M+H Br,77%),+81
413.3(M+H Br,100%)。
1
化滤液。将最佳洗脱部分冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（0.041g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.05-3.80(m,10H),3.88(s,3H),4.18-4.39(bs,1H),4.50-4.70(bs,1H),7.29-7.39(m,2H),7.42(dd,J=2.2,7.5Hz,1H),7.48(dd,J=1.4,7.1Hz,1H),8.09(s,+79
1H)。C17H20BrClN4O的精确质量：计算值：410.1；实验值：LCMSm/z(%)=411.4(M+H Br,77%),+81
413.3(M+H Br,100%)。
[0747] 实例1.58：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物75）的制备。
[0748] 将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（55.5mg，271μmol）和(R)-1-(4-氟苯乙基)-2-甲基哌嗪（59.8mg，269μmol）溶解于DMA（3mL）和N,N-二异丙基乙胺（50μL）中。添加六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（115mg，302μmol）并持续搅拌2小时。通过制 备型HPLC纯化反应物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA+79
盐（64mg）。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,+81
100%),411.4(M+H Br,97%)。
盐（64mg）。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,+81
100%),411.4(M+H Br,97%)。
[0749] 实例1.59：(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物73）的制备。
[0750] 以与实例1.58中所述类似的方式，使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸（74mg，0.34mmol）和(R)-1-(4-氟苯乙基)-2-甲基哌嗪（56mg，0.25mmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（64mg）。C19H24BrFN4O的精确质量：计算值：422.1；+79 +81
实验值：LCMSm/z(%)=423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
实验值：LCMSm/z(%)=423.3(M+H Br,100%),425.3(M+H Br,97%)。
[0751] 实例1.60：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物58）的制备。
[0752] 以与实例1.58中所述类似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（70.1mg，342μmol）和(S)-1-(4-氟苯乙基)-2-甲基哌嗪（56.7mg，255μmol）作为原料来
1
制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（65mg）。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.4
6(m,3H),2.85-4.60(m,14H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.32-7.43(m,2H),8.10(s,1H),9.99-10+79
.55(m,1H)。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,+81
100%),411.4(M+H Br,97%)。
1
制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（65mg）。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.4
6(m,3H),2.85-4.60(m,14H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.32-7.43(m,2H),8.10(s,1H),9.99-10+79
.55(m,1H)。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,+81
100%),411.4(M+H Br,97%)。
[0753] 实例1.61：(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物53）的制备。
[0754] 以与实例1.58中所述类似的方式，使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸（66mg，301μmol）和(S)-1-(4-氟苯乙基)-2-甲基哌嗪（59mg，265μmol）作为原料来制备1
标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（54mg）。 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.10-1.47(m,3H),2.28(s,3H),2.82-4.66(m,14H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.31-7.41(m,2H),9.92-10.4+79
7(m,1H)。C19H24BrFN4O的精确质量：计算值：422.1；实验值：LCMSm/z(%)=423.3(M+H Br,10+81
0%),425.3(M+H Br,97%)。
标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（54mg）。 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.10-1.47(m,3H),2.28(s,3H),2.82-4.66(m,14H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.31-7.41(m,2H),9.92-10.4+79
7(m,1H)。C19H24BrFN4O的精确质量：计算值：422.1；实验值：LCMSm/z(%)=423.3(M+H Br,10+81
0%),425.3(M+H Br,97%)。
[0755] 实例1.62：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物59）的制备。
[0756] 以与实例1.58中所述类似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（70.7mg，345μmol）和(R)-1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌嗪（64.1mg，288 μmol）作为原料来制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（68mg）。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：
+79 +81
408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,97%)。
+79 +81
408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,97%)。
[0757] 实例1.63：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物54）的制备。
[0758] 以与实例1.58中所述类似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（56.3mg，275μmol）和(S)-1-(4-氟苯乙基)-3-甲基哌嗪（56mg，252μmol）作为原料来制
1
备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（51mg）。HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.36(d,J=7.3Hz,3H),2.93-5.02(m,14H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.27-7.35(m,2H),8.09(s,1H),9.67-9+79
.99(m,1H)。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,+81
100%),411.4(M+H Br,97%)。
1
备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（51mg）。HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.36(d,J=7.3Hz,3H),2.93-5.02(m,14H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.27-7.35(m,2H),8.09(s,1H),9.67-9+79
.99(m,1H)。C18H22BrFN4O的精确质量：计算值：408.1；实验值：LCMSm/z(%)=409.4(M+H Br,+81
100%),411.4(M+H Br,97%)。
[0759] 实例1.64：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-甲酮（化合物43）的制备。
[0760] 向1-苯乙基哌嗪（0.050g，263μmol）、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（64.6mg，315μmol）和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（120mg，
315μmol）于DMA（2mL）中的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺（138μl，788μmol）。在厚壁密封管中，在微波照射下于120℃下将反应混合物加热20分钟且通过制备型HPLC纯
1
化。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（51mg）。 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.02-2.91(m,2H),3.30-3.02(m,4H),3.80-3.36(m,4H),3.88(s,3H),4.34-4.21(m,1H),4.62-4.51(m,1H),7.31-7.25(m,3H),7.38-7.33(m,2H),8.10(s,1H)。
+79
C17H21BrN4O的精确质量：计算值：376.1；实验值：LCMSm/z(%)=377.4(M+H Br,100%),379.4+81
(M+H Br,97%)。
315μmol）于DMA（2mL）中的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺（138μl，788μmol）。在厚壁密封管中，在微波照射下于120℃下将反应混合物加热20分钟且通过制备型HPLC纯
1
化。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（51mg）。 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.02-2.91(m,2H),3.30-3.02(m,4H),3.80-3.36(m,4H),3.88(s,3H),4.34-4.21(m,1H),4.62-4.51(m,1H),7.31-7.25(m,3H),7.38-7.33(m,2H),8.10(s,1H)。
+79
C17H21BrN4O的精确质量：计算值：376.1；实验值：LCMSm/z(%)=377.4(M+H Br,100%),379.4+81
(M+H Br,97%)。
[0761] 实例1.65：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物38）的制备。
[0762] 在厚壁密封管中，在微波照射下于120℃下将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐 酸盐（0.040g，146μmol）、1-(2-溴 乙基)-3-氟苯（35.7mg，176μmol）和碳酸钾（60.7mg，439μmol）于乙腈（2mL）中的混合物加热20分钟，并通过制备型HPLC纯化。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐+79
（12.6mg）。C17H20BrFN4O 的精确质量：计算值：394.1；实验值：LCMS m/z(%)=395.3(M+H Br+81
,100%),397.3(M+H Br,97%)。
（12.6mg）。C17H20BrFN4O 的精确质量：计算值：394.1；实验值：LCMS m/z(%)=395.3(M+H Br+81
,100%),397.3(M+H Br,97%)。
[0763] 实例1.66：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(3-氟-苯基)-乙酮（化合物14）的制备。
[0764] 在室温下，将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（0.040g，146μmol）、2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮（35.0mg，161μmol）和碳酸钾（60.7mg，
439μmol）于乙腈中的混合物搅拌30分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（16mg）。C17H18BrFN4O的精确质+79 +81
量：计算值：408.1；实验值：LCMS m/z(%)=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,97%)。
439μmol）于乙腈中的混合物搅拌30分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（16mg）。C17H18BrFN4O的精确质+79 +81
量：计算值：408.1；实验值：LCMS m/z(%)=409.4(M+H Br,100%),411.4(M+H Br,97%)。
[0765] 实例1.67：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物8）的制备。
[0766] 在厚壁密封管中，在微波照射下于150℃下将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（40.0mg，147μmol）、1-(2-溴乙基)-2-氟苯（31μL，220μmol）和碳酸钾（60.7mg，439μmol）于乙腈（2mL）中的混合物加热20分钟。滤除碳酸钾。通过制备型HPLC纯化滤液。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA+79盐（17mg）。C17H20BrFN4O的精确质量：计算值：394.1；实验值：LCMS m/z(%)=395.4(M+H Br+81
,100%),397.4(M+H Br,97%)。
,100%),397.4(M+H Br,97%)。
[0767] 实例1.68：5-{2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮（化合物5）的制备。
[0768] 在厚壁密封管中，在微波照射下于160℃下将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（40.0mg，146μmol）、6-氯-5-(2-氯乙基)吲哚啉-2-酮（40.4mg，176μmol）、碘化钾（24.3mg，146μmol）和碳酸钾（40.5mg，293μmol）于乙腈（2mL）中的混合物加热20分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（25mg）。C19H21BrClN5O2的精确质量：计算+79 +81值：465.1；实验值：LCMS m/z(%)=466.5(M+H Br,77%),468.5(M+H Br,100%)。
[0769] 实例1.69：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪 -1-基}-甲酮（化合物2）的制备。
[0770] 在厚壁密封管中，在微波照射下于150℃下将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐 酸盐（40.0mg，0.146mmol）、1-(2-溴 乙基)-4-氯苯（26μL，0.18μmol）和碳酸钾（61mg，0.44μmol）于乙腈（2mL）中的混合物加热20分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（7.9mg）。C17H20BrClN4O的精确质量：计算值：410.1；实验值：LCMS m/z(%)=411.1(M+79 +81
+H Br,77%),.413.1(M+H Br,100%)。
+H Br,77%),.413.1(M+H Br,100%)。
[0771] 实例1.70：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮（化合物70）的制备。
[0772] 在室温下，将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（40.0mg，0.146mmol）、2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮（37.6mg，0.161mmol）和碳酸钾（60.7mg，
0.439mmol）于乙腈（2mL）中的混合物搅拌30分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（41.8mg）。C17H18BrClN4O2+79 +81
的精确质量：计算值：424.0；实验值：LCMS m/z(%)=425.4(M+H Br,77%),427.4(M+HBr,100%)。
0.439mmol）于乙腈（2mL）中的混合物搅拌30分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（41.8mg）。C17H18BrClN4O2+79 +81
的精确质量：计算值：424.0；实验值：LCMS m/z(%)=425.4(M+H Br,77%),427.4(M+HBr,100%)。
[0773] 实 例 1.71：2-[4-(4- 溴 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 羰 基 )- 哌嗪-1-基]-1-萘-2-基-乙酮（化合物64）的制备。
[0774] 在室温下，将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（40.0mg，146μmol）、2-溴-1-(萘-2-基)乙酮（40.1mg，161μmol）和碳酸钾（60.7mg，
439μmol）于乙腈（2mL）中的混合物搅拌30分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（33.7mg）。C21H21BrN4O2+79 +81
的精确质量：计算值：440.1；实验值：LCMS m/z(%)=441.4(M+H Br,77%),443.4(M+HBr,100%)。
439μmol）于乙腈（2mL）中的混合物搅拌30分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（33.7mg）。C21H21BrN4O2+79 +81
的精确质量：计算值：440.1；实验值：LCMS m/z(%)=441.4(M+H Br,77%),443.4(M+HBr,100%)。
[0775] 实例1.72：5-{2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮（化合物49）的制备。
[0776] 在室温下，将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐（40.0mg，146μmol）、6-氯-5-(2-氯乙酰基)吲哚啉-2-酮（42.9mg,176μmol）、碘化钾（24.3mg，146μmol）和碳酸钾（40.5mg，293μmol）于 乙腈（2mL）中的混合物搅拌30分钟。
通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（10.6mg）。C19H19BrClN5O2的精确质量：计算值：479.0；实验值：LCMS m/z(%)+79 +81
=480.3(M+H Br,77%),482.3(M+H Br,100%)。
通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（10.6mg）。C19H19BrClN5O2的精确质量：计算值：479.0；实验值：LCMS m/z(%)+79 +81
=480.3(M+H Br,77%),482.3(M+H Br,100%)。
[0777] 实例1.73：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物74）的制备。
[0778] 向1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮（50.0mg，225μmol）、1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（34.0mg，270μmol）和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（103mg，270μmol）于DMA（2mL）中的混合物中添加N，N-二异丙基乙胺（118μl，675μmol）。在厚壁密封管中，在微波照射下于120℃下将反应混合物加热20分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（53.3mg）。C17H19FN4O2的精确质量：计算值：330.2；实验值：LCMS m/+
z=331.4(M+H)。
z=331.4(M+H)。
[0779] 实例1.74：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物3）的制备。
[0780] 向1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（59.0mg，0.200mmol）和1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基氯（46.3mg，0.210mmol）于DCM（2mL）中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺（105μL，0.600mmol）。在室温下将反应混合物搅拌整夜，浓缩并通过制备型HPLC纯化。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐+（76.8mg）。C23H23FN4O2的精确质量：计算值：406.2；实验值：LCMS m/z=407.4(M+H )。
[0781] 实例1.75：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物72）的制备。
[0782] 在室温下，将1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（59.0mg，0.200mmol）和1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基氯（46.3mg，0.210mmol）和N,N-二异丙基乙胺（105μL，0.600mmol）于DCM（2mL）中的混合物搅拌整夜，浓缩并通过制备型HPLC纯化。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（77.3mg）。C23H23FN4O2的+精确质量：计算值：406.2；实验值：LCMS m/z=407.5(M+H)。
[0783] 实例1.76：1-(4-氟-苯基)-2-[4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮（化合物66）的制备。
[0784] 添加1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐（59.0mg，0.20mmol）、5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯（44.2mg，0.210mmol）和N,N-二异丙基乙胺（105μL，0.600mmol）于DCM（1.5mL）中的混合物。在室温下将反应混合物搅拌整夜，浓缩并通过制备型HPLC纯化。收集相应洗脱部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的+TFA盐（65.7mg）。C21H21FN4O3的精确质量：计算值：396.2；实验值：LCMSm/z=397.3(M+H )。
[0785] 实例1.77：(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物21）的制备。
[0786] 在微波中于100℃下将4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（40mg，0.25mmol）、1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪盐酸盐（61mg，0.25mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（114mg，0.3mmol）和三乙胺（0.2mL）于DMF（1.5mL）中的混合物加热10分钟。通过HPLC纯化粗混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐
1
（78mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.09-3.15(m,2H),3.32-3.36(m,4H),3.51-3.73(m,4H),3.86-3.94(m,5H),7.13-7.17(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.71(s,1H)。C17H20ClFN4O的精确+35 +37
质量：计算值：350.1；实验值：LCMSm/z(%)=351.1(M+H Cl,100%),353.1(M+H Cl,32%)。
1
（78mg）。 H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.09-3.15(m,2H),3.32-3.36(m,4H),3.51-3.73(m,4H),3.86-3.94(m,5H),7.13-7.17(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.71(s,1H)。C17H20ClFN4O的精确+35 +37
质量：计算值：350.1；实验值：LCMSm/z(%)=351.1(M+H Cl,100%),353.1(M+H Cl,32%)。
[0787] 实例1.78：(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物16）的制备。
[0788] 以与实例1.77中所述类似的方式，使用4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸1
（44mg,0.25mmol）制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（47mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.48(t,J=8.0Hz,3H),2.80-3.00(m,4H),3.09-3.13(m,4H),3.32-3.36(m,2H),3.50-3.70(m,2H),4.20(q,J=8.0Hz,2H),7.13-7.17(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.76(+35
s,1H)。C18H22ClFN4O的精确质量：计算值：364.2；实验值：LCMSm/z(%)=365.1(M+H Cl,100+37
%),367.1(M+H Cl,32%)。
（44mg,0.25mmol）制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（47mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ1.48(t,J=8.0Hz,3H),2.80-3.00(m,4H),3.09-3.13(m,4H),3.32-3.36(m,2H),3.50-3.70(m,2H),4.20(q,J=8.0Hz,2H),7.13-7.17(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.76(+35
s,1H)。C18H22ClFN4O的精确质量：计算值：364.2；实验值：LCMSm/z(%)=365.1(M+H Cl,100+37
%),367.1(M+H Cl,32%)。
[0789] 实例1.79：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物22）的制备。
[0790] 步骤A：中间物4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 的制备。
[0791] 在微波中于100℃下将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（500mg，2.44mmol）、1-N-Boc哌嗪（454mg，2.44mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（1.11g，2.92mmol）和三乙胺（1.0mL）于THF（3mL）中的混合物加热5分钟。通过HPLC
1
纯化粗品，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（820mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.49(s,9H),3.43-3.46(m,2H),3.50-3.53(m,4H),3.68-3.70(m,2H),3.91(s,3H),7.69(+79
s,1H)。C14H21BrN4O3的精确质量：计算值：372.1；实验值：LCMSm/z(%)=373.1(M+H Br,100%)+81
,375.1(M+H Br,97%)。
1
纯化粗品，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（820mg）。H NMR(乙腈-d3,400MHz)δ1.49(s,9H),3.43-3.46(m,2H),3.50-3.53(m,4H),3.68-3.70(m,2H),3.91(s,3H),7.69(+79
s,1H)。C14H21BrN4O3的精确质量：计算值：372.1；实验值：LCMSm/z(%)=373.1(M+H Br,100%)+81
,375.1(M+H Br,97%)。
[0792] 步骤B：中间物(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮的制备。
[0793] 在室温下，将来自步骤A的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（800mg，2.14mmol）和二噁烷中的HCl（4N，5.36mL）搅拌1小时。减压下去除溶剂，1
得到呈浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐（585mg）。HNMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.20-3.2
6(m,4H),3.92(s,3H),3.98-4.05(m,4H),7.71(s,1H),9.40-9.50(bs,2H)。C9H13BrN4O的精确+79 +81
质量：计算值：272.0；实验值：LCMSm/z(%)=273.0(M+H Br,100%),275.0(M+H Br,97%)。
得到呈浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐（585mg）。HNMR(乙腈-d3,400MHz)δ3.20-3.2
6(m,4H),3.92(s,3H),3.98-4.05(m,4H),7.71(s,1H),9.40-9.50(bs,2H)。C9H13BrN4O的精确+79 +81
质量：计算值：272.0；实验值：LCMSm/z(%)=273.0(M+H Br,100%),275.0(M+H Br,97%)。
[0794] 步骤C：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物22）的制备。
[0795] 在微波照射下于100℃下，将(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐（46.4mg，0.15mmol）、1-(2-溴-乙基)-4-甲氧基-苯（35.5mg，0.165mmol）、碳酸钾（41.4mg，0.3mmol）和碘化钠（11mg，0.075mmol）于乙腈（1.5mL）中的混合物加热20分1
钟。通过HPLC纯化粗混合物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（45mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.05-3.07(m,4H),3.30-3.35(m,4H),3.55-3.66(m,4H),3.82(s,3H),3.9
2(s,3H),6.94-6.97(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.72(s,1H)。C18H23BrN4O2的精确质量：计算+79 +81
值：406.1；实验值：LCMSm/z(%)=407.4(M+H Br,100%),409.4(M+H Br,97%)。
钟。通过HPLC纯化粗混合物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（45mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.05-3.07(m,4H),3.30-3.35(m,4H),3.55-3.66(m,4H),3.82(s,3H),3.9
2(s,3H),6.94-6.97(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.72(s,1H)。C18H23BrN4O2的精确质量：计算+79 +81
值：406.1；实验值：LCMSm/z(%)=407.4(M+H Br,100%),409.4(M+H Br,97%)。
[0796] 实例1.80：2-[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-1-(2,4-二氟-苯基)-乙酮（化合物81）的制备。
[0797] 以与实例1.79中所述类似的方式，使用2-溴-1-(2,4-二氟-苯基)-乙酮1
（38.7mg，0.165mmol）制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐 （38mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.41-3.52(m,4H),3.92(s,3H),4.02-4.15(m,4H),4.68(d,2H),7.18-7.2
5(m,2H),7.73(s,1H),8.08-8.14(m,1H)。C17H17BrF2N4O2的精确质量：计算值：426.1；实验值：
+79 +81
LCMSm/z(%)=427.2(M+H Br,100%),429.2(M+H Br,97%)。
（38.7mg，0.165mmol）制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐 （38mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.41-3.52(m,4H),3.92(s,3H),4.02-4.15(m,4H),4.68(d,2H),7.18-7.2
5(m,2H),7.73(s,1H),8.08-8.14(m,1H)。C17H17BrF2N4O2的精确质量：计算值：426.1；实验值：
+79 +81
LCMSm/z(%)=427.2(M+H Br,100%),429.2(M+H Br,97%)。
[0798] 实例1.81：(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-丙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物69）的制备。
[0799] 在-78℃下，向于THF中的(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（45mg，0.128mmol）中添加n-BuLi（1.6M，0.4mL）。在此温度下将混合物搅拌1小时。随后添加碘甲烷（182mg，1.28mmol）。使混合物升温到室温并搅拌整夜。用H2O中止反应，且在减压下浓缩混合物。通过HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐。C18H22ClFN4O的精确质量：计算值：364.2；实验值：LCMSm/z(%+35 +37)=365.5(M+H Cl,100%),367.5(M+H Cl,32%)。
[0800] 实例1.82：(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物63）的制备。
[0801] 以与实例1.81中所述类似的方式制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐。+35
C19H24ClFN4O的精确质量：计算值：378.2；实验值：LCMSm/z(%)=379.4(M+H Cl,100%),381.+37
4(M+H Cl,32%)。
C19H24ClFN4O的精确质量：计算值：378.2；实验值：LCMSm/z(%)=379.4(M+H Cl,100%),381.+37
4(M+H Cl,32%)。
[0802] 实例1.83：{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-甲酮（化合物83）的制备。
[0803] 以与实例1.77中所述类似的方式，使用1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲1
酸（58mg,0.3mmol）制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（100mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.06-3.15(m,4H),3.31-3.38(m,4H),3.44-3.70(m,2H),4.04(s,3H),4.7
3(s,1H),5.04(s,1H),7.11-7.20(m,3H),7.31-7.40(m,2H)。C18H20F4N4O的精确质量：计算值：
+
384.2；实验值：LCMSm/z=385.2(M+H)。
酸（58mg,0.3mmol）制备标题化合物，得到呈白色固体状的TFA盐（100mg）。H NMR(乙腈 -d3,400MHz)δ3.06-3.15(m,4H),3.31-3.38(m,4H),3.44-3.70(m,2H),4.04(s,3H),4.7
3(s,1H),5.04(s,1H),7.11-7.20(m,3H),7.31-7.40(m,2H)。C18H20F4N4O的精确质量：计算值：
+
384.2；实验值：LCMSm/z=385.2(M+H)。
[0804] 实例1.84：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物84）的制备。
[0805] 步骤A：4-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备。
[0806] 将2-(2,4-二氟苯基)乙酸（5.00g，29.1mmol）、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇（4.46g，29.1mmol）、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（5.57g，29.1mmol）和三乙胺（4.05mL，29.1mmol）在DCM （30mL）中搅拌15分钟。添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯（2.71g，14.5mmol）并在室温下将混合物搅拌8小时。用DCM（10mL）稀释反应物并用1NNaOH（5mL）随后用1M柠檬酸（5mL）洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并浓缩得到油状物，将其通过RP-HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到一种物质，将其用NaHCO3（75mL）中和并用EtOAc（2×200mL）萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并浓缩得到呈黄
1
色固体状的标题化合物（1.68g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.42(s,9H),3.25-3.39(m,4H),3.42-3.48(m,2H),3.49-3.56(m,2H),3.74(s,2H),7.02(dt,J=2.7,8.5Hz,1H),7.18(dt,J=
2.6,9.7Hz,1H),7.25-7.33(m,1H)。C17H22F2N2O3的精确质量：计算值：340.2；实验值：LCMSm/+
z=341.3(M+H)。
1
色固体状的标题化合物（1.68g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.42(s,9H),3.25-3.39(m,4H),3.42-3.48(m,2H),3.49-3.56(m,2H),3.74(s,2H),7.02(dt,J=2.7,8.5Hz,1H),7.18(dt,J=
2.6,9.7Hz,1H),7.25-7.33(m,1H)。C17H22F2N2O3的精确质量：计算值：340.2；实验值：LCMSm/+
z=341.3(M+H)。
[0807] 步骤B：4-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备。
[0808] 将4-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1.12g，3.30mmol）溶解于THF（8.5mL）中并添加硼烷-四氢呋喃复合物（1.0M，15.8mL，15.8mmol）。使反应物在66℃下回流。利用逐滴添加甲醇（0.4mL）缓慢中止反应。随后添加0.5M HCl（10.0mL）并用EtOAc（2×100mL）萃取混合物。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并浓缩得到残余物，将其通过RP-HPLC纯化。将最佳洗脱部分添加到NaHCO3（20mL）中并用EtOAc（2×100mL）
1
萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并浓缩得到呈白色固体状的标题化合物（1.08g）。 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.41(s 9H),2.80-2.96(m,6H),3.10-3.03(m,2H),3.50-3.60(m,4H),7.06(dt,J=2.6,8.5Hz,1H),7.22(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.38-7.46(m,1H)。C17H24F2N2O2的+
精确质量：计算值：326.2；实验值：LCMSm/z=327.1(M+H)。
1
萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤并浓缩得到呈白色固体状的标题化合物（1.08g）。 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.41(s 9H),2.80-2.96(m,6H),3.10-3.03(m,2H),3.50-3.60(m,4H),7.06(dt,J=2.6,8.5Hz,1H),7.22(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.38-7.46(m,1H)。C17H24F2N2O2的+
精确质量：计算值：326.2；实验值：LCMSm/z=327.1(M+H)。
[0809] 步骤C：1-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪的制备。
[0810] 将4-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.853g，2.61mmol）溶解于二噁烷中的4M HCl（10.0mL）中并搅拌1小时。浓缩反应物得到呈灰白色固体状的标题化合物的1
二盐酸盐（0.718g，92%产率）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.95-3.75(m,12H),6.03-6.80(bs,1H),7.04-7.12(m,1H),7.24(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.39-7.50(m,1H)。C12H16F2N2的精确质+
量：计算值：226.1；实验值：LCMSm/z=227.2(M+H)。
二盐酸盐（0.718g，92%产率）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.95-3.75(m,12H),6.03-6.80(bs,1H),7.04-7.12(m,1H),7.24(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.39-7.50(m,1H)。C12H16F2N2的精确质+
量：计算值：226.1；实验值：LCMSm/z=227.2(M+H)。
[0811] 步骤D：(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌 嗪-1-基}-甲酮（化合物84）的制备。
[0812] 在厚壁密封管中，将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（0.0194g，0.0583mmol）、1-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪（0.0145g，0.0641mmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三
唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（0.0244g，0.0641mmol）和三乙胺（0.0162mL，
0.117mmol）组合于THF（0.5mL）中。在微波照射下于100℃下将反应混合物加热10分钟。
浓缩反应混合物且随后通过RP-HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到呈黄色固体状的标
1
题化合物的TFA盐（0.015g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.90-3.80(m,10H),3.87(s,3H),
4.18-4.40(bs,1H),4.45-4.69(bs,1H),7.07-7.16(m,1H),7.23-7.33(m,1H),7.39-7.47(m,
1H),8.09(s,1H)。C17H19BrF2N4O的精确质量：计算值：412.1；实验值：LCMSm/z(%)=413.1(M+H+79 +81
Br,100%),415.1(M+H Br,98%)。
唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（0.0244g，0.0641mmol）和三乙胺（0.0162mL，
0.117mmol）组合于THF（0.5mL）中。在微波照射下于100℃下将反应混合物加热10分钟。
浓缩反应混合物且随后通过RP-HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到呈黄色固体状的标
1
题化合物的TFA盐（0.015g）。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.90-3.80(m,10H),3.87(s,3H),
4.18-4.40(bs,1H),4.45-4.69(bs,1H),7.07-7.16(m,1H),7.23-7.33(m,1H),7.39-7.47(m,
1H),8.09(s,1H)。C17H19BrF2N4O的精确质量：计算值：412.1；实验值：LCMSm/z(%)=413.1(M+H+79 +81
Br,100%),415.1(M+H Br,98%)。
[0813] 实例1.85：(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮（化合物85）的制备。
[0814] 向4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（6.81mg，42.4μmol）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲（16.1mg，42.4μmol）和N,N-二异丙基乙胺（18.5μl，106μmol）于DMA（0.5mL）中的混合物中添加1-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪（80.0mg，35.4μmol）于DMA（0.5mL）中的溶液中。在厚壁密封管中，在微波照射下于120℃下将反应混合物加热20分钟。浓缩反应混合物且随后通过RP-HPLC纯化。将最佳洗脱部分冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐（5.60mg）。C17H19ClF2N4O的精确质量：计+35 +37算值：368.1；实验值：LCMSm/z(%)=369.3(M+H Cl,100%),371.3(M+H Cl,32%)。
[0815] 实例2：受体表达。
[0816] A.pCMV
[0817] 尽管所属领域中多种表达载体可用，但优选利用的载体为pCMV。根据布达佩斯协定（Budapest Treaty）关于微生物保存专利程序的国际认可（International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure）的规定，于1998年10月13日将这一载体保存于美国菌种保存中心（American Type Culture Collection，ATCC）（美国弗吉尼亚州20110-2209，马纳萨斯大学街10801（10801 University Blvd.,Manassas,VA 20110-2209 USA））。DNA经ATCC测试并且确定可用。 ATCC颁予pCMV以下保存编号：ATCC #203351。
[0818] B.转染程序
[0819] 就肌醇磷酸（IP）积累检定（实例6）而言，转染HEK293细胞，而对于DOI结合检定（实例3）而言，转染COS7细胞。可使用所属领域中众所周知的若干方案来转染细胞。以下方案为本文中用于COS7或HEK293细胞的代表性转染程序。
[0820] 第一天，通常以1×105个细胞/孔或2×105个细胞/孔分别将COS-7细胞或HEK293细胞接种于24孔板上。第二天，通过首先在每孔50μl无血清DMEM中混合0.25μg cDNA且随后在每孔50μl无血清DMEM中混合2μl脂质体转染试剂（lipofectamine）来转染细胞。将所述溶液（转染培养基）轻轻地混合并在室温下培育15-30分钟。用0.5mL PBS洗涤细胞且随后将400μl无血清培养基与转染培养基混合，并添加到细胞中。随后在
37℃/5%CO2下将细胞培育3-4小时。随后移出转染培养基并用每孔1mL常规生长培养基替换。
37℃/5%CO2下将细胞培育3-4小时。随后移出转染培养基并用每孔1mL常规生长培养基替换。
[0821] 对于HEK293细胞，第一天时，每150mm板接种13×106个细胞。第二天，每板添加2mL血清OptimemI（英杰公司（Invitrogen Corporation）），随后添加60μL脂质体转染试剂和16μg cDNA。应注意，脂质体转染试剂必须在添加cDNA之前添加到OptimemI中并充分混合。在形成脂质体转染试剂与cDNA的复合物时，小心地抽吸出培养基并用5mL OptimemI培养基轻轻地冲洗细胞，随后小心抽吸。随后将12mLOptimemI添加到各板中，并添加2mL转染溶液，随后在5%CO2培养箱中于37℃下培育5小时。接着小心抽吸板，并将25mL完全培养基添加到各板中，且随后培育细胞待用。
[0822] 实例3：结合检定。
[0823] 使用放射性配体结合检定测试本发明的化合物结合5-HT2A血清素受体克隆膜制剂的能力。简单地说，利用含有人类5-HT2A受体的pCMV表达载体瞬时转染COS细胞（关于受体序列，参看美国专利第6,541,209号，SEQ ID NO:24）。
[0824] A.用于放射性配体结合检定的粗膜制剂的制备。
[0825] 将经重组人类5-HT2A血清素受体转染的COS7细胞在转染后培养48小时，收集，用冰冷的磷酸盐缓冲生理盐水（PBS，pH 7.4）洗涤，且随 后在4℃下以48,000g离心20分钟。接着将细胞小球再悬浮于含有20mMHEPES（pH 7.4）和0.1mM EDTA的洗涤缓冲液中，使用布林克曼公司柏林顿高速均质器（Brinkman polytron）在冰上均质化，且在4℃下以48,000g再离心20分钟。随后将所得离心块再悬浮于20mM HEPES（pH7.4）中，在冰上均质化并离心（4℃下以48,000g达20分钟）。在-80℃下储存粗膜小球，直至用于放射性配体结合检定。
[0826] B.[125I]DOI放射性配体结合检定。
[0827] 使用5-HT2激动剂[125I]DOI作为放射性配体来进行人类5-HT2A血清素受体的放射性配体结合检定。为确定非特异性结合，在所有检定中使用10μM DOI。对于竞争性结合125
研究，使用0.5nM[ I]DOI且检定在0.01nM到10μM范围内的化合物。在96孔珀金埃尔默（Perkin Elmer）GF/C过滤板中于检定缓冲液（50mM Tris-HCl（pH 7.4）、0.5mM EDTA、
5mMMgCl2和10μM帕吉林（pargyline））中以200μl的总体积进行检定。在室温下执行检定培育达60分钟且通过在真空压力下用预浸于0.5%PEI中的沃特曼（Whatman）GF/C玻璃纤维过滤器迅速过滤反应混合物来终止培育，使用布兰德尔细胞收集器（Brandell cell harvester）收集。随后用冰冷的洗涤缓冲液（50mM Tris-HCl，pH 7.4）洗涤过滤器数次。接着在室温下干燥平板并在瓦莱克麦克贝塔闪烁计数器（Wallac MicroBeta scintillation counte）中进行计数。本发明的某些化合物和其相应活性值展示于表B中。
研究，使用0.5nM[ I]DOI且检定在0.01nM到10μM范围内的化合物。在96孔珀金埃尔默（Perkin Elmer）GF/C过滤板中于检定缓冲液（50mM Tris-HCl（pH 7.4）、0.5mM EDTA、
5mMMgCl2和10μM帕吉林（pargyline））中以200μl的总体积进行检定。在室温下执行检定培育达60分钟且通过在真空压力下用预浸于0.5%PEI中的沃特曼（Whatman）GF/C玻璃纤维过滤器迅速过滤反应混合物来终止培育，使用布兰德尔细胞收集器（Brandell cell harvester）收集。随后用冰冷的洗涤缓冲液（50mM Tris-HCl，pH 7.4）洗涤过滤器数次。接着在室温下干燥平板并在瓦莱克麦克贝塔闪烁计数器（Wallac MicroBeta scintillation counte）中进行计数。本发明的某些化合物和其相应活性值展示于表B中。
[0828] 表B
[0829]化合物编号 IC50DOI结合检定（nM）
24 36
42 11
52 4.6
66 4.8
24 36
42 11
52 4.6
66 4.8
[0830] 本发明的某些其它化合物在本检定中具有在约10μM到约1nM范围内的活性值。
[0831] 实例4：5-HT2A受体结合。
[0832] 动物：
[0833] 处死动物（斯普拉-道来大鼠（Sprague-Dawley rat））并迅速切下脑部，且在保持在-42℃的异戊烷中冷冻。在低温恒温器（cryostat）上制备 水平切片且在-20℃下保持。
[0834] LSD移位方案：
[0835] 麦角酸二乙基酰胺（LSD）是一种有效的5-HT2A血清素受体和多巴胺D2受体配体。化合物对这些受体中任一者或两者的选择性的指示涉及结合放射性标记的LSD自经预处
125
理的脑切片的移位。就这些研究而言，可利用经放射性标记的 I-LSD（NEN生命科学公司（NEN Life Sciences）,马萨诸塞州波士顿（Boston,MA），目录号NEX-199）；还可利用螺哌酮（RBI，马萨诸塞州内迪克（Natick,MA），目录号s-128），即一种5-HT2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂。缓冲液是由50纳摩尔浓度的TRIS-HCl（pH7.4）组成。
125
理的脑切片的移位。就这些研究而言，可利用经放射性标记的 I-LSD（NEN生命科学公司（NEN Life Sciences）,马萨诸塞州波士顿（Boston,MA），目录号NEX-199）；还可利用螺哌酮（RBI，马萨诸塞州内迪克（Natick,MA），目录号s-128），即一种5-HT2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂。缓冲液是由50纳摩尔浓度的TRIS-HCl（pH7.4）组成。
[0836] 室温下，在（a）缓冲液加1纳摩尔浓度125I-LSD；（b）缓冲液加1纳摩尔浓度125 125
I-LSD和1微摩尔浓度螺哌酮；或缓冲液加1纳摩尔浓度 I-LSD和1微摩尔浓度所关注的化合物中培育脑部切片30分钟。接着，4℃下在缓冲液中洗涤切片2×10分钟，随后在蒸馏水中洗涤20秒。随后以空气干燥载片。
I-LSD和1微摩尔浓度螺哌酮；或缓冲液加1纳摩尔浓度 I-LSD和1微摩尔浓度所关注的化合物中培育脑部切片30分钟。接着，4℃下在缓冲液中洗涤切片2×10分钟，随后在蒸馏水中洗涤20秒。随后以空气干燥载片。
[0837] 干燥后，将切片置于x射线胶片（柯达海普费姆胶片（Kodak Hyperfilm））对面并暴露4天。
[0838] 实例5：活体外人类血小板凝集检定。
[0839] 测试本发明化合物使人类血小板凝集的能力。使用410型柯罗诺-罗格光学凝集计（Chrono-Log Optical aggregometer model 410）执行凝集检定。在室温下，将来自人类供体的人类血液（约100mL）收集到含有3.8%柠檬酸钠的沃克泰纳玻璃真空采血管（glass Vacutainer）（浅蓝色头）中。经由在室温下以100g离心15分钟来分离富集血小板的血浆（PRP）。移出水性PRP层后，经由以2400g高速离心20分钟来制备缺乏血小板的血浆（PPP）。对血小板进行计数且通过用PPP稀释使其浓度达到250,000个细胞/微升。根据制造商的说明书来进行凝集检定。简单地说，在玻璃比色杯中搅拌450μL PRP的悬浮液（1200rpm），且在确立基线后，添加1μM ADP，随后添加生理盐水或1μM 5-HT和所关注的化合物（所需浓度）并记录凝集反应。所使用的ADP浓度引起约10-20%的最大凝集。5-HT浓度与产生最大增效作用的浓度对应。由对照和含有抑制剂的样本的光学密度的最大降低来计算凝集抑制百分比。仅评定协同作用。本发 明的某些化合物在本检定中具有在约80μM到约10nM范围内的活性值。本发明的其它化合物在本检定中具有在约8μM到约10nM范围内的活性值。
[0840] 实例6：肌醇磷酸（IP）积累检定。
[0841] A.5-HT2A受体
[0842] 可使用IP积累检定测试本发明化合物活化5-HT2A受体克隆的能力。简单地说，利用含有人类5-HT2A受体的pCMV表达载体瞬时转染HEK293细胞（关于受体序列，参看美国专利第6,541,209号，SEQ ID NO:24）。可如下文所述执行IP积累检定。
[0843] B.组成性活性5-HT2A受体
[0844] 可使用IP积累检定测试本发明化合物抑制组成性活性5-HT2A受体克隆的能力。简单地说，利用含有组成性活性人类5-HT2A受体的pCMV表达载体瞬时转染293细胞（关于受体序列，参看美国专利第6,541,209号，SEQ ID NO:30）。组成性活性人类5-HT2A受体含有第A部分中所述的人类5-HT2A受体，但胞内环3（IC3）和胞质尾经相应人类INI 5-HT2C cDNA置换。可如下文所述执行IP积累检定。
[0845] C.IP积累检定方案
[0846] 转染后当天，移出培养基并用5mL PBS洗涤细胞，随后小心抽吸。随后用2mL0.05%胰蛋白酶使细胞胰蛋白酶化达20-30秒，随后添加10mL温培养基，小心湿磨以使细胞分开，且再小心添加13mL温培养基。随后对细胞进行计数且将55,000个细胞添加到经多聚D-赖氨酸处理的96孔无菌板中。经由在37℃下于5%CO2培养箱中培育6小时使细胞附
3
着。随后小心抽吸培养基，且将100μL温的无肌醇培养基加0.5μCiH-肌醇添加到各孔中，并在37℃下于5%CO2培养箱中将板培育18-20小时。
3
着。随后小心抽吸培养基，且将100μL温的无肌醇培养基加0.5μCiH-肌醇添加到各孔中，并在37℃下于5%CO2培养箱中将板培育18-20小时。
[0847] 次日，小心抽吸培养基且随后添加0.1mL含有无肌醇/无血清培养基、10μM帕吉林（pargyline）、10mM氯化锂和指定浓度的测试化合物的检定培养基。接着在37℃下将板培育3小时且随后小心抽吸各孔。接着将200μL冰冷的0.1M甲酸添加到各孔中。随后可在此时在-80℃下将板冷冻直至进一步处理。接着经1小时过程将冷冻板解冻，且将各孔的内容物（约200μL）放到多重筛选过滤板（Multi Screen Filtration plate）中所含的400μL经洗涤离子交换树脂（AG 1-X8）上，并培育10分钟， 随后在减压下过滤。随后用
9×200μL水洗涤树脂，且接着通过添加200μl 1M甲酸铵且再培育10分钟来将氚化的肌醇磷酸（IP、IP2和IP3）洗脱到收集板中。随后将洗脱液转移到20mL闪烁小瓶中，添加8mL苏普米克斯（SuperMix）或海瑟夫（Hi-Safe）闪烁混合物，并且在瓦莱克（Wallac）1414闪烁计数器中对小瓶计数0.5-1分钟。
9×200μL水洗涤树脂，且接着通过添加200μl 1M甲酸铵且再培育10分钟来将氚化的肌醇磷酸（IP、IP2和IP3）洗脱到收集板中。随后将洗脱液转移到20mL闪烁小瓶中，添加8mL苏普米克斯（SuperMix）或海瑟夫（Hi-Safe）闪烁混合物，并且在瓦莱克（Wallac）1414闪烁计数器中对小瓶计数0.5-1分钟。
[0848] 实例7：本发明化合物于减弱DOI诱导的大鼠行动力低下的功效。
[0849] 在本实例中，通过测定本发明化合物是否能在新颖环境中减弱DOI诱导的大鼠行动力低下来测试这些化合物的反向激动剂活性。DOI为有效的跨血脑屏障的5-HT2A/2C受体激动剂。所使用的标准方案简要描述于下文中。
[0850] 动物：
[0851] 所有测试中都使用重量介于200-350g之间的雄性斯普拉-道来大鼠。每笼圈养三只到四只大鼠。
[0852] 化合物：
[0853] (R)-DOI HCl（C11H16INO2·HCl）是从西格玛-阿尔德里奇公司（Sigma-Aldrich）获得，并且溶解于0.9%生理盐水中。本发明化合物是在加利福尼亚圣地亚哥的阿林纳医药有限公司（Arena Pharmaceuticals Inc.,San Diego,CA）合成，并且溶解于100%PEG400中。DOI是以1mL/kg的体积经皮下注射，而本发明的化合物是以1mL/kg的体积经口服投与。
[0854] 程序：
[0855] 在所有活性测量中都使用“电动机监测器（Motor Monitor）”（加利福尼亚伯韦的汉弥尔顿-金德公司（Hamilton-Kinder,Poway,CA））。这一设备使用红外光束（photobeam）进行后部活动记录。
[0856] 在9:00a.m.与4:00p.m.之间的白天循环中进行运动活性测试。测试开始前，经30min使动物适应测试间的环境。
[0857] 在测定本发明化合物对DOI诱导的行动力减退的作用时，首先在鼠笼（home cage）中向动物注射媒剂或本发明的化合物（1-10mg/kg）。25分钟后，注射生理盐水或DOI（1mg/kg盐）。投与DOI后10分钟，将动物放入活动设备中，并且测量后部活动（rearing activity）10分钟。
[0858] 统计和结果：
[0859] 通过t检验分析结果（历经10分钟的总后部活动）。认为P<0.05为 显著的。如图5所示，化合物35使DOI诱导的大鼠行动力低下减弱。另外，如图6所示，化合物7也使DOI诱导的大鼠行动力低下减弱。
[0860] 实例8：猴体内血清素5-HT2A受体占有率研究。
[0861] 在本实例中，可测量本发明化合物的5-HT2A受体占有率。使用PET和 18F-阿坦色林（altanserin）对猕猴进行所述研究。
[0862] 放射性配体：
[0863] 用于占有率研究的PET放射性配体为18F-阿坦色林。18F-阿坦色林的放射性合成是以高比活性达成且适于在活体内放射性标记5-HT2A受体（参看斯塔利（Staley）等人，核医学和生物学（Nucl.Med.Biol.）,28:271-279(2001)和其中所引用的参考文献）。在用于PET实验之前，以大鼠脑部切片验证质量控制问题（化学和放射化学纯度、比活性、稳定性等）和放射性配体的适当结合。
[0864] 药物剂量和调配物：
[0865] 简单说来，将放射性医药溶解于0.9%无菌生理盐水（pH值约为6-7）中。PET实验当日，将本发明化合物溶解于60%PEG 400-40%无菌生理盐水中。
[0866] 已针对M100,907报导人体内进行的血清素5-HT2A占有率研究（格兰德（Grunder）等人，神经病学神经外科学杂志（Neuropsychopharmacology）,17:175-185(1997)；和塔维柯-罗夫提（Talvik-Lofti）等人，精神药理学（Psychophamacology）,148:400-403(2000)）中。已报导各种口服剂量（在6到20mg范围内进行的剂量研究）下的高5-HT2A受体占有率。举例来说，据报导，20mg剂量具有>90%的占有率（塔维柯-罗夫提等人，同上文），换句话说为约0.28mg/kg。因此，可预见0.1到0.2mg/kg M100,907的静脉内剂量可能会提供高受体占有率。在这些研究中可使用0.5mg/kg剂量的本发明化合物。
[0867] PET实验：
[0868] 通过使用氯胺酮（ketamine）（10mg/kg）使猴麻醉并且使用0.7%到1.25%异氟烷加以维持。通常，猴具有两个静脉注射留置针（i.v.line），每个臂上一个。一个静脉注射留置针用于投与放射性配体，而另一留置针则用于抽取血液样本供放射性配体和冷药物（cold drug）的药代动力学数据研究。通常，当投与放射性配体时，迅速采集血液样本，随后放射 性配体到扫描结束之时逐渐消失。每时间点采集约1mL体积的血液，使其旋转沉降并且对一部分血浆进行血液放射性的计数。
[0869] 进行初始对照研究以便测量基线受体密度。间隔至少两周对猴进行PET扫描。静脉内投与溶解于80%PEG 400:40%无菌生理盐水中的未经标记的本发明化合物。
[0870] PET数据分析：
[0871] 通过使用小脑作为参考区并且使用容积分布区（DVR）方法分析PET数据。已应用18
这一方法在非人类灵长类动物和人类研究中分析 F-阿坦色林PET数据（史密斯（Smith）等人，突触研究（Synapse）,30:380-392(1998)）。
这一方法在非人类灵长类动物和人类研究中分析 F-阿坦色林PET数据（史密斯（Smith）等人，突触研究（Synapse）,30:380-392(1998)）。
[0872] 实例9：本发明化合物和唑吡坦（Zolpidem）对大鼠δ功率的影响。
[0873] 在本实例中，可将本发明化合物对睡眠和清醒的作用与参考药物唑吡坦相比较。在白天的中段期间（不活跃期）投与药物。
[0874] 简单地说，测试本发明化合物对睡眠参数的影响，并将其与唑吡坦（5.0mg/kg；密苏里州圣路易斯，西格玛公司（Sigma,St.Louis,MO））和媒剂对照（80%吐温80（Tween 80）；密苏里州圣路易斯，西格玛公司）相比较。使用重复的量度设计，其中经由经口饲喂使各大鼠接收7次个别给药。第1次和第7次给药都为媒剂，且第2次到第6次为以平衡次序（counter-balanced order）给与的测试化合物和唑吡坦。由于所有给药都是在将大鼠连接到记录设备的同时投与，故在经口饲喂的过程中使用60%CO2/40%O2气体以供白天镇静。所述程序后，大鼠在60秒内完全恢复。在各次给药之间最少经过3天。为测试所述化合物对睡眠巩固的影响，给药是在大鼠正常不活跃期（白天开始后6小时）中段期间发生。使用24小时标志，给药通常是在13:15与13:45之间发生。所有给药溶液都是在给药当天新鲜制备。各次给药后，对动物进行持续记录，直到次日的白天结束（约30小时）。
[0875] 动物记录和手术程序：
[0876] 将动物圈养于处于12/12白天/黑夜循环（在7:00am时白天开始）下的温度控制记录室中，且使其任意取用食物和水。经由计算机持续监测室温（24±2℃）、湿度（50±20%相对湿度）和光照条件。如上文所述经由经口饲喂投与药物，其中各次投药之间最少经过3天。根据NIH准 则每天检查动物。
[0877] 将8只雄性维斯塔大鼠（Wistar rat）（300±25g；马萨诸塞州威明顿，查理河实验室（Charles River,Wilmington,MA））装备长期记录植体以连续记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。在异氟烷麻醉（1-4%）下，将颅骨顶部的毛剃除且利用优碘（Betadine）和酒精对皮肤进行消毒。在背侧中线处造成切口，收缩颞肌且烧灼颅骨，并用2%过氧化氢溶液彻底清洁。将不锈钢螺钉（#000）植入颅骨中且充当硬膜外电极。EEG电极双侧定位于距前囱+2.0mm AP和2.0mm ML以及-6.0mm AP和3.0mm ML处。将多股绞合的不锈钢线电极双侧缝合于颈肌中以记录EMG。将EMG和EEG电极焊接至用齿科丙烯类树脂（dental acrylic）固定于颅骨的插塞式连接器（head plug connector）。利用缝合（丝线4-0）封闭切口并局部投与抗生素。通过术后立即经肌肉内投与长效止痛剂（丁丙诺菲（buprenorphine））来减轻疼痛。术后，将各动物放入清洁的鼠笼中并观察直到其恢复。研究前，使动物术后恢复最少1周。
[0878] 对于睡眠记录，经由缆线和平衡转换器将动物连接到15型纽罗德塔（Neurodata model 15）数据收集系统（格拉斯-特利弗特公司（Grass-Telefactor），罗德岛州西沃威克（West Warwick,RI））。在实验开始前，使动物经历至少48小时的适应期，且除更换损坏的缆线时外，在整个实验期间持续将其连接到记录设备。将放大的EEG和EMG信号数字化，并记录于使用SleepSign软件（橘生药品株式会社（Kissei Comtec），加利福尼亚州欧文（Irvine,CA））的计算机上。
[0879] 数据分析：
[0880] 对于清醒（W）、REMS和NREMS，以10秒的信号出现时间对EEG和EMG数据进行视觉评分。分析评分的数据并将其表达为每半小时各状态中所消耗的时间。计算每小时接收器（bin）中睡眠阶段的长度和各状态阶段的次数。“一段”是由最少2次连续的指定状态的出现时间组成。也分析每小时接收器中NREMS内的EEGδ功率（0.5-3.5Hz）。利用针对无人为结果的情况下所有信号出现时间的快速傅立叶转换算法（Fourier transform algorithm）脱机获得NREMS期间的EEG谱图。将δ功率标准化为23:00与1:00之间（δ功率通常最低的时间）NREMS的平均δ功率。
[0881] 使用重复量度方差分析（ANOVA）分析数据。对白天阶段和黑夜阶 段的数据单独进行分析。分析各大鼠内的治疗作用以及在各大鼠内治疗作用的时间。由于进行两次比较，故事后分析（post hoc analysis）需要P<0.025的最小值。当由方差分析发现统计学显著时，执行t检验，将所有化合物与媒剂以及测试化合物与唑吡坦相比较。
[0882] 实例10：本发明化合物于抑制人类胶质细胞的JC病毒感染的功效。
[0883] 基本如本文所简单描述，可使用艾菲克（Elphick）等人 [科学(2004)306:1380-1383]的活体外模型证实本发明化合物抑制人类胶质细胞的JC病毒感染。
[0884] 细胞和JC病毒
[0885] 将人类胶质细胞系SVG（或其适当的亚克隆，诸如SVG-A）用于这些实验中。SVG为通过用原始缺陷型SV40突变体转化人胎胶质细胞而产生的人类胶质细胞系[梅杰（Major）等人，美国国家科学院院刊（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）(1985)82:1257-1261]。将SVG细胞培养于补充有10%热失活胎牛血清的依格氏最低基本培养基（Eagle’s minimum essential medium）（敏达科技有限公司（Mediatech Inc.），维吉尼亚州赫顿（Herndon,VA））中并将其保持在潮湿的37℃5%CO2培养箱中。
[0886] 将JC病毒的Mad-1/SVEΔ菌株[瓦肯特（Vacante）等人，病毒学（Virology）(1989)170:353-361]用于这些实验中。JC病毒的宿主范围通常仅限于在人胎胶质细胞中生长，而Mad-1/SVEΔ的宿主范围扩展到人类肾和猴细胞类型。Mad-1/SVEΔ在HEK细胞中繁殖。病毒滴度是通过人类O型红血球血细胞凝集进行测量。
[0887] 有关JC病毒感染抑制的检定
[0888] 37℃下，在存在或不存在稀释于含有2%FCS的培养基中的本发明化合物的情况下，预培育生长于盖玻片上的SVG细胞45分钟。借助说明而非限制，本发明的化合物是以约1nM到约100μM的浓度、约10nM到约100μM的浓度、约1nM到约10μM的浓度或约10nM到约10μM的浓度使用。
[0889] 接着，在1.0的感染复数（MOI）下添加JC病毒（Mad-1/SVEΔ）并且在37℃下，在持续存在本发明化合物的情况下培育细胞1小时。然后，在PBS中洗涤细胞3次，并且用含有本发明化合物的生长培养基维持。感染后72小时，通过间接免疫荧光检验法（参看下文）对V抗原阳性细 胞进行记分。对照包括在感染后24小时和48小时添加本发明化合物。未经处理的培养物中受感染细胞的百分比设置为100%。
[0890] 间接免疫荧光检验法
[0891] 就V抗原表达的间接免疫荧光检验分析而言，在冰冷的丙酮中固定生长于盖玻片上的SVG细胞。为检测V抗原表达，接着在37℃下用来自PAB597的1:10稀释的杂交瘤上清液培育细胞30分钟。PAB597杂交瘤产生针对SV40衣壳蛋白VP1的单克隆抗体，经证实SV40衣壳蛋白VP1与JC病毒VP1交叉反应。接着洗涤细胞并且将其与山羊抗小鼠埃里克瑟弗洛488（Alexa Fluor 488）二级抗体一起又培育30分钟。最后一次洗涤后，用0.05%伊文氏蓝（Evan′s blue）对细胞进行复染色，使用PBS中的90%甘油固定于载玻片上，并且在尼康E800（Nikon E800）落射荧光显微镜（epifluorescent scope）上进行检查。使用滨松数字摄像机（Hamamatsu digital camera）捕获影像并使用Improvision软件进行分析。
[0892] 实例11：活体外犬血小板凝集检定。
[0893] 从3只雄性比格犬（beagle）采集约50mL血液。除使用5μM ADP和2μM 5-HT刺激血小板凝集增强外，分析化合物对血小板凝集的影响的方案与用于人类血小板的方案（参看实例5，见上文）相同。
[0894] 实例12：离体犬全血凝集。
[0895] 口服给与测试化合物后1小时，将来自雄性比格犬的全血收集到5mL沃克泰纳真空采血管（Vacutainer）中，其中所述沃克泰纳真空采血管中添加有外源肝素（5U/mL）。通过使用全血凝集计（柯罗诺-罗格公司（Chronolog Corp.））评估凝集研究。简单地说，在恒定搅拌下，将全血（400μL）添加到生理盐水（600μL）中并用5μg胶原蛋白（柯罗诺-罗格公司）活化。通过添加5-HT（西格玛公司（Sigma））达到2.5μM的最终浓度来获得血清素反应。
[0896] 结果：在经口给与单粒大丸药（single bolus）后，测试所选化合物的抗血小板凝集活性。鉴别对5-HT增强的血小板凝集提供最大抑制的剂量并用于比较。
[0897] 实例13：大鼠活体内血栓形成、出血、凝集、PK检定。
[0898] 血栓形成和出血时间：本模型伴随测量单次活体给药大鼠中的血栓形成、出血时间、血小板凝集和药物暴露。将不同浓度的测试化合物经 由口服注射投与雄性大鼠（重250-350g），所述浓度视化合物效力而在1mg/kg-100mg/kg范围内。随后，在投药后约30分钟使用戊巴比妥（Nembutal）对动物实施麻醉。在使用批准的手术技术将动物完全麻醉后，将动物的右股动脉分离成2个约4-6mm长的不同部分，一个区域用于放置探针且另一个用于氯化铁贴片定位。随后使动脉稳定以允许从手术恢复。在稳定化期间，接着对动物
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进行插管且放置于体积为2.5cm的75冲程/分钟的通风机（哈佛设备有限公司（Harvard Apparatus,Inc.））上。插管后且在稳定化后，接着将微型动脉探针（传永系统有限公司（Transonic Systems,Inc.））放置于远端分离的股动脉上。在探针处于适当位置后，使用鲍尔莱博记录系统（Powerlab recording system）（AD仪器公司（AD Instruments））监测流动以监测搏动性流动的速率。将在30%氯化铁中浸泡的一小片滤纸放于探针上游的动脉区域达10分钟。在氯化铁贴片放置5分钟后，取出最后3mm的大鼠尾巴。随后在37℃下将所述尾巴放入填充生理盐水的玻璃小瓶中，且记录下其出血停止所耗费的时间。在取出氯化铁贴片后，记录流量直到动脉闭塞且记录下闭塞的时间。
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进行插管且放置于体积为2.5cm的75冲程/分钟的通风机（哈佛设备有限公司（Harvard Apparatus,Inc.））上。插管后且在稳定化后，接着将微型动脉探针（传永系统有限公司（Transonic Systems,Inc.））放置于远端分离的股动脉上。在探针处于适当位置后，使用鲍尔莱博记录系统（Powerlab recording system）（AD仪器公司（AD Instruments））监测流动以监测搏动性流动的速率。将在30%氯化铁中浸泡的一小片滤纸放于探针上游的动脉区域达10分钟。在氯化铁贴片放置5分钟后，取出最后3mm的大鼠尾巴。随后在37℃下将所述尾巴放入填充生理盐水的玻璃小瓶中，且记录下其出血停止所耗费的时间。在取出氯化铁贴片后，记录流量直到动脉闭塞且记录下闭塞的时间。
[0899] 全血凝集和PK：在测量出血和闭塞时间后，通过心脏穿刺获得5mL血液放入肝素中（5U/mL）以供离体凝集分析。再将500μL血液收集到个别沃克泰纳真空采血管中以供PK分析（血浆药物浓度）。通过使用全血凝集计（柯罗诺-罗格公司）评估离体凝集研究。简单地说，在恒定搅拌下，将全血（400μL）添加到生理盐水（600μL）中并用2.55μg胶原蛋白（柯罗诺-罗格公司）活化。通过添加5-HT（西格玛公司）达到2.5μM的最终浓度来获得血清素反应。
[0900] 结果：在单一模型中评估具有可接受的大鼠5-HT2A血清素受体结合水平的测试化合物或参考化合物对血栓形成、出血和血小板活性的影响。这允许最准确地说明测试化合物对血小板介导的血栓形成的影响与其对出血的影响的区别。
[0901] 所属领域技术人员将认识到，可在不偏离本发明的精神的情况下对本文所述的例示性实例进行各种修改、添加、取代和变更，且因此认为其也在本发明的范围内。上文所参考的所有文献（包括但不限于印刷出版物和临时与正式的专利申请案）都是以全文引用的方式并入本文中。
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