中枢神经系统(CNS)通过神经元释放的神经递质的相互作用来传递神经 元的刺激，所述神经递质对另一个神经元的神经受体具有特异性作用。L- 谷氨酸被认为是哺乳动物CNS中的主要的刺激性神经递质，因此在大量的 生理学过程中起到关键作用。谷氨酸-依赖性刺激受体分为两个主要类别。 第一类别包括配体控制的离子通道，而另一个类别包括代谢型谷氨酸受体 (mGluR)。代谢型谷氨酸受体是G蛋白偶联受体(GPCR)的亚家族。越来越 多的证据表明了CNS外部的离子型和代谢型谷氨酸受体的外周作用，例 如，在慢性疼痛状态中。
目前，这些mGluRs的八种不同的成员是已知的。在结构参数例如序列 同源性、这些受体利用的第二信使系统以及它们对低分子量化合物的不同 亲和力的基础上，这八种受体可以分为三组。MGluR1和mGluR5属于第I 组，它们主动地与磷脂酶C偶合且它们的活化导致细胞内钙离子的活动。 MGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8 属于第III组，这两组都与腺苷酰环化酶负偶合(negatively couple)，即，它 们的活化引起第二信使cAMP减少且因而引起神经元活性降低。
mGluR5调节物已经显示了通过突触后的机制调节突触前释放的神经递 质谷氨酸的效应。
此外，由于这些调节物可以是正和/或负的mGluR5调节物，这些调节 物可以提高或抑制通过这些代谢型谷氨酸受体所介导的效应。
特别感兴趣的是作为负的mGluR5调节物的那些调节物。这些调节物 降低代谢型谷氨酸受体所介导的效应。由于影响CNS的各种病理-生理过程 和疾病状态被认为与异常的谷氨酸神经传递相关，且mGluR5受体显示了 在CNS的几个区域中的表达，这些受体的调节物可能在CNS疾病的治疗中 是治疗上有益的。
根据本发明，可以施用正或负的mGluR5调节物，从而在以下急性或 慢性病理学状况中提供神经保护和/或疾病改善，或对以下状况提供症候学 作用：
阿尔茨海默氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征/病(Creutzfeld-Jakob′s syndrome/disease)、牛海绵状脑病(BSE)、朊病毒相关的感染、涉及线粒体 功能障碍的疾病、涉及β-淀粉样蛋白的疾病和/或tau蛋白病(tauopathy)、唐 氏综合征、肝性脑病、亨延顿氏病、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化 (ALS)、橄榄脑桥小脑萎缩、术后认知缺陷(POCD)、系统性红斑狼疮、系 统性硬化、口腔干燥-风湿性关节炎综合征(Sjogren’s syndrome)、神经元 蜡样质脂褐质沉积症、神经变性的小脑共济失调、帕金森病、帕金森痴 呆、轻微的认知损伤、各种形式的轻微认知损伤的认知缺陷、各种形式的 痴呆的认知缺陷、拳击手痴呆、血管性和额叶性痴呆、认知损伤、学习障 碍、眼损伤、眼疾病、眼失调、青光眼、视网膜病、黄斑变性、头或脑或 脊髓损伤、头部或脑或脊髓外伤、外伤、低血糖、缺氧、产期缺氧、局部 缺血、心动停止或中风或旁路手术或移植引起的局部缺血、惊厥、癫痫性 惊厥、癫痫症、精神运动性癫痫、肌肉阵挛性癫痫、内耳损伤、耳鸣的内 耳损伤、耳鸣、声音或药物诱发的内耳损伤、声音或药物诱发的耳鸣、左 旋多巴诱发的运动障碍、帕金森病治疗中左旋多巴诱发的运动障碍、运动 障碍、亨延顿氏病中的运动障碍、药物诱发的运动障碍、安定药诱发的运 动障碍、氟哌啶醇诱发的运动障碍、多巴胺模拟物诱发的运动障碍、舞蹈 病、亨延顿氏舞蹈病、手足徐动症、张力障碍、刻板症、颤搐、迟发性运 动障碍、痉挛失调、痉挛性斜颈、睑痉挛、病灶和一般化的张力障碍、眼 球震颤、马利氏共济失调、皮质变性、颤抖、自发的颤抖、滥用、成瘾、 尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片剂成瘾、鸦片剂滥 用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他明成瘾、安非他明滥用、焦虑失 调、恐慌失调、焦虑和恐慌失调、社会性的焦虑失调(SAD)、注意力缺陷活 动过强失调(ADHD)、注意力缺陷综合征(ADS)、多动腿综合征(RLS)、儿童 的活动过强、孤独症、痴呆、阿尔茨海默氏病中的痴呆、科萨科夫综合征 (Korsakoff syndrome)中的痴呆、科萨科夫综合征、血管性痴呆、与HIV感 染相关的痴呆、HIV-1脑病、AIDS脑病、AIDS痴呆综合征、AIDS相关的 痴呆、重性抑郁失调、重性抑郁症、抑郁症、博尔纳病毒感染引起的抑郁 症、博尔纳病毒感染引起的重性抑郁症、双极的躁狂抑郁性失调、药物耐 受、对鸦片样物质的药物耐受、运动失调、不稳定的X综合症、肠易激综 合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性 疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛(DNP)、与风湿性关 节炎相关的疼痛、痛觉异常、痛觉过敏、伤害性疼痛、癌症性疼痛、创伤 后的应激失调(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的阳性或认知性或阴性症 状、痉挛状态、图雷特氏综合征(Tourette′s Syndrome)、尿失禁、呕吐、瘙 痒状况、瘙痒症、睡眠失调、排尿失调、下尿路的神经肌肉失调、胃食管 的回流疾病(GERD)、胃肠功能失调、低位食道括约肌(LES)疾病、功能性 胃肠机能紊乱、消化不良、反流、呼吸道感染、神经性贪食症、慢性喉 炎、哮喘、反流相关的哮喘、肺疾病、进食障碍、肥胖、肥胖相关的失 调、肥胖弊端(obesity abuse)、食物成瘾、暴食进食障碍(binge eating disorders)、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、恐慌失调、创伤 后的应激障碍、社会性的恐怖症、病态性恐惧障碍、物质诱导的焦虑障 碍、妄想性障碍、分裂情感障碍、精神分裂症样的障碍、物质诱发的精神 障碍或精神错乱。
也可以施用正或负的mGluR5调节物用于在外周组织、外周神经系统 和CNS中提供对肿瘤细胞生长、迁移、侵入、粘附和毒性的抑制。可以施 用mGluR5调节物用于对以下疾病提供治疗性干预：肿瘤形成、增生、发 育异常、癌、恶性肿瘤、肉瘤、口腔癌、鳞状细胞癌(SCC)、口腔的鳞状细 胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结 肠直肠癌症、横纹肌肉瘤、脑瘤、神经组织的肿瘤、胶质瘤、恶性胶质 瘤、星形胶质细胞瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神 经管细胞瘤、皮肤细胞的癌症、黑素瘤、恶性黑色素瘤、上皮的赘生物、 淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、白血病、胸腺瘤和其他肿瘤。
负或正的mGluR5调节物的其他适应症包括以下适应症，其中不一定 存在特定的状况，但是可以通过施用当前的化合物来改善特定的生理参 数，例如，认知增强、学习障碍和/或神经保护。
正调节物对于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状、以及各种形式的 痴呆和轻微的认知损伤中的认知缺陷是特别有用的。
在文献中，已经描述了几种类型的mGluR5调节物。
此外，在现有技术中已经公开了几种类型的吡唑并嘧啶化合物。
制备取代的吡唑并嘧啶衍生物的各种方法是已知的，例如，G.Hajos and Z.Riedl，Science of Synthesis 109，613-678(2002)和Laura Bettinetti(Ph. D.Thesis，University of Erlangen，Germany，2004)所记载的。
在WO 2004/087153中描述了式(XXII)表示的各种吡唑并嘧啶化合物， 其可以作为小分子免疫增效剂(SMIP)，并且其可以用于例如癌症的治疗。

此外，在WO 2004/089471中，描述了取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或其前 体药物或盐在制备用于治疗失调和疾病的药物组合物中的用途，其中希望 调节酶11βHSD1的活性或抑制11βHSD1。在文献WO 2004/089471中，公 开了具有以下通式(C)的吡唑并(1，5-a)嘧啶衍生物：

在WO 2003/037900中，描述了更多的特异性的吡唑并嘧啶化合物作为 人细胞中离子通道的抑制物。在该文献中，描述了具有以下通式(X)的化合 物：

其中
R1是例如烷基；R2是例如氢或烷基；或
R1和R2与它们任选地连接的氮原子一起形成4-到8-元的杂环芳基环；
R3是例如氢、烷基、卤素、氨基或芳基；
R4是例如氢、卤素、烷基或芳基；以及
R5是选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
R6是例如氢、卤素或芳基；以及
X选自O和S。
然而，经测试已经发现，本发明的几种吡唑并嘧啶化合物作为人细胞 中离子通道的抑制物不是显著地有活性的。在文献WO 2003/037900中，具 有以下两种结构的化合物作为实例化合物(B308)和(B310)被提及，然而它们 没有显示出作为代谢型谷氨酸受体(mGluR5)调节物的特定活性：

(6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮

(6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮。
在WO 2003/101993中，公开了几种类型的吡唑并嘧啶化合物和它们用 于治疗肝炎感染的用途。WO 2003/101993涉及具有以下通式(Z)的化合物

其中：
G1选自例如-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NR2R3，其中R2和R3一起 形成5-或6-元的芳香杂环、或饱和或部分不饱和的杂环，或者
G2独立地选自例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和 的杂环基、三氟甲基，
G3可以没有，或独立地选自例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和 或部分不饱和的杂环基，
G2和G3共同地连接在嘧啶环的C7、C8和C9位置中的任意两个位置 上，其余的位置任选地被烷基、链烯基、炔基、卤素、氟烷基、羟基、烷 氧基或氰基取代；
其中在G1、G2或G3中任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基或杂环基的环部分上可以任选地被取代。
在文献WO 2003/091256中，描述了具有NADPH氧化酶抑制物活性的 特定的吡唑并嘧啶衍生物。该化合物具有以下通式(Y)

其中R1a、R2a、R3-R5代表氢、卤素、可以被取代的低级烷基、可以被 取代的低级链烯基、可以被取代的低级炔基、可以被取代的环烷基、可以 被取代的环烯基、可以被取代的环炔基、可以被取代的芳基、可以被取代 的杂环基、羟基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取 代的杂环氧基(heterocyclic oxy)、可以被取代的酰基、可以被取代的单取代 的羰氧基、可以被取代的氨甲酰基、重氮基、可以被取代的脒基、叠氮 基、亚硝基、硝基、可以被取代的氨基、可以被取代的亚氨基、氰基、巯 基、可以被取代的单取代的亚磺酰基、可以被取代的单基取代的磺酰基、 磺基、或三取代的甲硅烷基，且R1a、R2a、R3-R5的任意组合可以一起形成 环状结构。
已经在以下文献中作为化学物质描述的(参见2005年2月18日的 ChemBridge Corporation；Registry Nr.833441-66-0)进一步的吡唑并嘧啶化 合物具有以下结构(M)：

(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基)-甲酮。
然而，这种化合物作为代谢型谷氨酸受体(mGluR5)调节物具有更有限 的活性，并具有降低的选择性。然而，根据本发明，该化合物可以作为药 物使用。典型的医学适应症是上述的那些。
在WO 2006/015737中公开了可以含有羧酸酰胺(carboxylic acid amid)官能团的进一步的杂环化合物，其对多巴胺受体具有活性，并且其 可以用于CNS疾病的治疗。作为一个结构实例，提及了吡唑并嘧啶。
在WO 2002/088088中，公开了四氢-异喹啉化合物的合成，其可以充 当中间体用于药学活性化合物的合成。
现在已经发现，在结构上不同于已知的吡唑并嘧啶类化合物的特定的 吡唑并嘧啶衍生物是强力的mGluR5调节物。因而，这些物质在治疗涉及 异常的谷氨酸神经传递的状况或在mGluR5受体的调节产生治疗益处的状 况中是治疗上有益的。
这些物质优选地以药物组合物的形式施用，其中它们与一种或多种药 学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂一起存在。

本发明的一个目的是提供新的药物化合物及其药物组合物，所述药物 化合物是mGluR5调节物。本发明的进一步的目的是提供通过使用本发明 的化合物或含有它们的药物组合物来治疗、消除、减轻、缓解或改善不希 望的CNS失调的新的方法，所述失调涉及异常的谷氨酸神经传递。
本发明的另一个目的是提供制备所述吡唑并嘧啶衍生物的方法。
本发明一般地涉及选自式(Ig)所示那些物质的化合物、其旋光异构体、 药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，

其中
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
R8代表氢或C1-6烷基；
R9代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团可以任选地被一个 或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同 的且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷 基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧 基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、 芳基、杂芳基、杂环基和环C3-12烷基；
或者R8和R9与它们连接的碳原子一起可以形成含有5到7个(即，5、 6或7个)碳原子的不饱和的环状系统，其中由R8和R9形成的环状系统的0 到4个(即，0、1、2、3或4个)碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原 子替代，且其中所述环状系统可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个) 取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯 基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨 基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、芳基、杂芳基、杂环基和环C3-12 烷基；
要理解的是：式Ig的化合物不代表：(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
此外，本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8代表氢或甲基；
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
R9代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团可以任选地被一个 或多个取代基(例如，1、2或3个)取代，所述取代基可以是相同的或不同 的且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷 基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧 基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、 芳基、杂芳基、杂环基和环C3-12烷基；
或者R8和R9与它们连接的碳原子一起可以形成含有5到7个(即，5、 6或7个)碳原子的不饱和的环状系统，其中由R8和R9形成的环状系统的0 到4个(即，0、1、2、3或4个)碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原 子替代，且其中所述环状系统可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个) 取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯 基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨 基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、芳基、杂芳基、杂环基和环C3-12 烷基。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R9代表苯基或单环杂芳基，其中杂芳基环含有1到4个(即，1、2、3 或4个)独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述苯基或杂芳基环可以任 选地被一到三个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地 选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰 基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、羟基C1-6 烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氨 基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、芳基、杂芳 基、杂环基和环C3-12烷基；
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；以及
R8代表氢或甲基。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8代表氢；
R9代表苯基，任选地被一个到两个取代基取代，所述取代基可以是相 同的或不同的且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；以及
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8代表氢；
R9代表苯基，任选地被一个到两个取代基取代，所述取代基可以是相 同的或不同的且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4和R5可以是相同的或不同的，各自独立地代表氢或甲基； 以及
R6和R7代表氢。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8代表氢；
R9代表苯基，任选地被一个到两个取代基取代，所述取代基可以是相 同的或不同的且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R6和R7代表氢；以及
R2、R3、R4和R5之一代表甲基，R2、R3、R4和R5中的其余的代表 氢。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起可以形成含有6个碳原子的不饱和的 环状系统，其中由R8和R9形成的环状系统的0到2个(即，0、1或2个)碳 原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替代，且其中所述环状系统可 以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基可以 是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰 基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6 烷基羰氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基 二氧基、芳基、杂芳基、杂环基和环C3-12烷基；
R1代表氯或溴；以及
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个到两个取代基取代 的苯环系统，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧 基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；以及
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个到两个取代基取代 的苯环系统，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧 基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4和R5可以是相同的或不同的且独立地代表氢或甲基；以及
R6和R7代表氢。
此外，本发明还涉及式(Ig)的化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个到两个取代基取代 的苯环系统，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧 基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4和R5可以是相同的或不同的且独立地代表氢或乙基或三氟 甲基；以及
R6和R7代表氢。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个到两个取代基取代 的苯环系统，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧 基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R6和R7代表氢；以及
R2和R3之一代表甲基，R2和R3中的另一个以及R4和R5代表氢。
此外，本发明还涉及式(Ig)的化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个到两个取代基取代 的苯环系统，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧 基和C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R6和R7代表氢；以及
R2和R3之一代表乙基或三氟甲基，R2和R3中的另一个以及R4和R5代 表氢。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起可以形成含有5个碳原子的不饱和的 环状系统，其中由R8和R9形成的环状系统的0到3个(即，0、1、2或3个) 碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替代，和其中所述环状系统 可以任选地被一个到两个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的 且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、羟 基C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6 烷氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、芳基、杂 芳基、杂环基和环C3-12烷基；
R1代表氯或溴；以及
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及这种式(Ig)的化合物，其选自式(IgA)所示的那些，

其中
Y代表NH、S或O；
R10和R11可以是相同的或不同的，各自独立地代表氢、卤素、氨基、 羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰 基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基、 或C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；以及
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及这种式IgA的化合物，
其中Y代表NH、S或O；
R10和R11可以是相同的或不同的，各自独立地代表氢、卤素、氨基、 羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰 基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基或 C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4和R5可以是相同的或不同的且独立地代表氢或甲基；以及
R6和R7代表氢。
本发明还涉及这种式(IgA)的化合物，
其中Y代表NH、S或O；
R10和R11可以是相同的或不同的，各自独立地代表氢、卤素、氨基、 羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰 基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基或 C1-6烷基羰基氨基；
R1代表氯或溴；
R6和R7代表氢；以及
R2和R3之一代表甲基，R2和R3中的另一个以及R4和R5代表氢。
此外，本发明还涉及选自式(Ig)那些物质的化合物，或其旋光异构体、 药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，用作药物

其中
R1代表氯或溴；
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，各自独立地代表 氢、C1-6烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基；
R8代表氢或C1-6烷基；
R9代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团可以任选地被一个 或多个取代基(例如，1、2或3个)取代，所述取代基可以是相同的或不同 的且独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷 基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧 基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、 芳基、杂芳基、杂环基和环C3-12烷基；
或者R8和R9与它们连接的碳原子一起可以形成含有5到7个(即，5、 6或7个)碳原子的不饱和的环状系统，其中由R8和R9形成的环状系统的0 到4个(即，0、1、2、3或4个)碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原 子替代，和其中所述环状系统可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个) 取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤素、氨 基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-C1-6烷基氨 基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯 基、C1-6氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨 基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6亚烷基二氧基、芳基、杂芳基、杂环基和环C3-12 烷基。
在本发明的化合物中，式(Ig)和式(IgA)所定义的R1可以代表溴。做为 选择，式(Ig)和式(IgA)所定义的R1可以代表氯。对于本领域技术人员明显 的是，本发明还包括所描述的化合物的旋光异构体、药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物和多晶型物。已经在本专利申请的优先权专利申请中详 细地描述了式(Ig)和式(IgA)的化合物。
此外，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(Ig)的化合物或式 (IgA)的化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物 和多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或媒介物，其中所述 取代基是如上文所定义的。
此外，本发明还涉及一种用于治疗或预防与异常的谷氨酸神经传递相 关的状况或疾病的方法，或一种用于调节mGluR5受体来实现治疗益处的 方法，或一种用于增强认知的方法，所述方法包括向活的动物包括人施用 治疗有效量的、选自式(Ig)或式(IgA)所示那些物质的化合物的步骤。
此外，式(Ig)或式(IgA)的化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物和多晶型物的制备和用途，或药物的生产或制备，是本 发明的一部分。
本发明特别涉及式(I)的吡唑并嘧啶化合物，以及其旋光异构体、药学 上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，

其中，
Y1代表N或C-，
Y2代表N或C-，
Y3代表N或C-，
Y4代表N或C-，
基团Y1到Y4中的至少两个代表碳原子，
R1代表氯或溴；
R2和R3各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R2和R3两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R4和R5各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R4和R5两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R6和R7自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R6和R7两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R2或R3与R6和R7一起还可以形成选自基团CH2-CH2或CH2-O的二价 基；
R10和R11独立地代表氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C3-7-环烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C3-7-环烷 氨基、二-C3-7-环烷氨基、C1-6烷基-C3-7-环烷氨基、C2-6链烯基氨基、C2-6炔 氨基、二-C2-6链烯基氨基、二-C2-6炔氨基、C1-6烷基-C2-6-链烯基氨基、C1-6 烷基-C2-6炔氨基、C2-6链烯基-C3-7-环烷氨基、C2-6炔基-C3-7-环烷氨基、C2-6 链烯基-C2-6-炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6链 烯基氨基、芳基-C2-6炔氨基、芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基 氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6链烯基氨基、杂芳基-C2-6炔氨基、 杂芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂 环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6链烯基氨基、杂环基-C2-6炔氨基、杂环基-C3-7 -环烷氨基、杂环基芳基氨基、杂环基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、酰氨 基、C1-6烷氧羰基、C3-7-环烷氧基-羰基、C2-6链烯基氧基羰基、C2-6炔氧基 羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨 基-羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C3-7-环烷基氨基羰基、二-C3-7-环烷基氨基 羰基、C1-6烷基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-氨基羰基、C2-6炔基-氨 基羰基、二-C2-6链烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、C1-6烷基-C2-6链烯 基氨基羰基、C1-6烷基-C2-6-炔基-氨基羰基、C2-6链烯基-C3-7-环烷基氨基羰 基、C2-6炔基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-C2-6-炔基氨基羰基、芳基氨 基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷基氨基羰基、芳基-C2-6链烯基氨基 羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰 基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷基氨基羰基、杂芳基-C2-6链烯基氨 基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、杂芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷基氨 基羰基、杂环基-C2-6链烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、杂环基- C3-7-环烷基-氨基羰基、杂环基芳基氨基羰基、杂环基杂芳基氨基羰基、C1-6 烷基亚磺酰基、C3-7-环烷基亚磺酰基、C2-6链烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰 基、C3-7-环烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨 基；
或者R10和R11与带有它们的两个碳原子一起代表具有5或6个环成员 的杂芳基或具有5或6个环成员的杂环基基团，它们可以被以下基团之一 取代：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6 烷氧基，特别是被甲基取代；
条件是式(I)的化合物不代表化合物(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
本发明还涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R10和R11独立地代表 氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、环己基、苯基，或代表选自以下的环状系统：噻吩、2- 羟基-α-吡喃(pyrol)、呋喃、吡唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡啶、嘧 啶、吗啉代。
本发明还涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R10和R11与带有它们的 两个碳原子一起代表具有5或6个环成员、选自基团吡啶、嘧啶、噻吩、2- 羟基-α-吡喃、呋喃、吡唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑的杂芳基，或具有 5或6个环成员、选自基团吗啉、哌嗪和哌啶的杂环基基团，其可以被甲基 取代；
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地代表氢、甲 基、乙基、异丙基、环己基或三氟甲基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2和R3之一代表甲基、乙基或三氟 甲基，R2和R3中的另一个代表氢。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地代表氢、甲 基、乙基或三氟甲基；R6和R7代表氢或甲基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地代 表氢、甲基或乙基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2和R3独立地代表氢、甲基或乙 基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2代表甲基或乙基，R3代表氢，并 且该化合物具有至少一个手性碳原子。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2代表甲基或乙基，R3、R4、R5、 R6、R7独立地代表氢，并且该化合物具有至少一个R-构型的手性碳原子。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2代表甲基或乙基，R3、R4、R5、 R6、R7独立地代表氢，并且该化合物具有至少一个S-构型的手性碳原子。
本发明特别涉及式(I)的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4都代表碳原 子。本发明还涉及式(I)的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的三个代表碳 原子，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个代表氮原子。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R1代表氯。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R1代表溴。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R4、R5、R6和R7代表氢。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中基团Y1、Y2、Y3和Y4中的两个代 表碳原子，基团Y1、Y2、Y3和Y4中的两个代表氮原子。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地代表以下基团：氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、 C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-7炔氧基、杂芳 基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、 C3-7环烷氨基、C1-6烷基-C3-7环烷氨基、C2-6链烯基氨基、C2-6炔氨基、芳 基-C1-6烷氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂环基氨基、杂环基-C1-6 烷氨基、酰基、酰氧基、酰氨基、C1-6烷氧基羰基、C3-7-环烷氧基-羰基、 杂环基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、 C3-7环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷基氨基羰基、芳基-C2-6炔 基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷基氨基羰 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰基氨基和芳基磺酰基氨 基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中：
R10和R11独立地代表以下基团：氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、 乙酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、C1-6烷氧基羰基、杂芳基(特别是呋喃基、 噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基)、被来自下组的一个或两 个基团取代的杂芳基(特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑 基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪 基、吡唑基)：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6 烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰氧基、C1- 6烷氨基、二-C1-6烷氨基；杂环基(特别是哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、咪 唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌嗪基)和被来自下组的一个或两个基团取 代的杂环基(特别是哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、 吡咯烷基、哌嗪基)：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯 基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰 氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中基团R10代表氢、卤素、硝基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或噻吩、2-羟 基-α-吡喃、呋喃、吡啶、嘧啶或吗啉环，基团R11代表氢。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中基团R10和R11都代表氢。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4都代表碳原子， R2和R3独立地代表氢或甲基，R4、R5、R6和R7代表氢，以及R10和R11独 立地代表氢或甲基。
本发明还涉及根据式(I)并具有以下化学名称的化合物：
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-7-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-7-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮；
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮；
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-乙基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基) 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((R)-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((S)-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮
(6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-异丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-异丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮
(7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-环己基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-环己基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((S)1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮；
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((R)1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮；
(5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，8-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，8-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮
(3-溴-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(3-溴-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-腈
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嘧啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(3-溴-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，5-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，5-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮
(7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(5-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮
N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙酰胺
N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙酰胺
N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酰胺
N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酰胺
N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酰胺
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸二 甲酰胺
2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸二 甲酰胺
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-2，3，5，8-四氢-6H-1，4-二氧杂-7-氮 杂-菲-7-基)-甲酮
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-腈
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-腈
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，3]间二氧杂环戊 烯并[4，5-f]异喹啉-7-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[8-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶- 6-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶- 7-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-硝基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2- 基)-甲酮
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-腈
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸甲 基酯
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，6-二甲基-8，9-二氢-6H-3-氧杂-1，7-二氮 杂-环戊二烯并[a]萘-7-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-1，4-二氢-2H-[3，7]菲咯啉-3-基)-甲 酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，6-二甲基-8，9-二氢-6H-噻唑并[4，5-f]异 喹啉-7-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4，7-二甲基-1，4，7，8，9，10-六氢-2H-[3，7]菲 咯啉-3-基)-甲酮
1-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酮
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸甲 基酯
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲酸甲 基酯
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-8，9-二氢-6H-呋喃并[3，2-f]异喹 啉-7-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，6-二甲基-3，6，8，9-四氢-吡咯并[3，2-f]异 喹啉-7-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-呋喃并[3，2-g]异喹 啉-7-基)-甲酮
7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并 [3，4-f]异喹啉-3-酮
7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-2，6-二甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并 [3，4-f]异喹啉-1-酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮
和它们的旋光异构体、盐、多晶型物、水合物和溶剂化物。
本发明还涉及具有结构(Q)的式(I)的化合物

其中基团R1到R7、R10和R11如上文对通式(I)所定义的。
本发明特别涉及一种化合物，其中基团R2、R3、R4和R5独立地代表氢 或甲基，R6和R7代表氢。
本发明还涉及被放射性原子标记的式(I)的化合物或式(Ia)的化合物。典 型的化合物包括一个或多个氢被氚取代、一个或多个C12被C14取代、一个 或多个氟原子被F18或其他同位素取代的那些。这些化合物可以用于疾病 (例如，癌症)的治疗，也可用于诊断目的。在分子中交换的放射性原子通常 是碳、氢、卤素、硫或磷的同位素。
本发明一般地涉及代谢型谷氨酸受体调节物(特别是mGluR5调节物)在 药物的制备以及在治疗哺乳动物包括人的下文提及的各种疾病中的用途。
特别是，本发明涉及上文所定义的式(I)的化合物或式(Ia)的化合物、或 其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在药物 的制备以及在哺乳动物包括人的治疗方面的用途。
并且，具有化学名称(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮的式(I)的化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合 物、溶剂化物或多晶型物可以用于药物的制备。
本发明特别涉及化合物在制备用于治疗或预防与异常的谷氨酸神经传 递相关的状况或疾病的药物中的用途。本发明特别涉及化合物在制备用于 预防和/或治疗动物包括人的状况或疾病的药物中的用途，所述状况或疾病 受到mGluR5调节物的负调节效应的影响或促进。
本发明涉及mGluR5调节物以及特别是根据式(I)的化合物在制备药物 中的用途，所述药物优选地用于选自说明书中较早提及的那些的状况或疾 病。
本发明特别涉及mGluR5调节物、特别是根据式(I)的化合物的用途， 其中所述与异常的谷氨酸神经传递相关的状况选自说明书中较早提及的那 些。
本发明特别涉及化合物的用途，其中与异常的谷氨酸神经传递相关的 状况选自：神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛(DNP)、癌症疼痛、与风湿性 关节炎相关的疼痛、炎症性的疼痛、左旋多巴诱导的以及迟发性运动障 碍、帕金森病、焦虑失调、亨延顿氏舞蹈病、癫痫症、阿尔茨海默氏病、 精神分裂症的阳性和阴性症状、认知损伤、反流、偏头痛，或用于认知增 强和/或神经保护。
本发明特别涉及以下药物组合物，其包含至少一种上文定义的式(I)化 合物、或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型 物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及用于合成式(I)化合物及其旋光异构体、药学上可接受的 盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法

其中，
Y1代表N或C-，
Y2代表N或C-，
Y3代表N或C-，
Y4代表N或C-，
基团Y1到Y4中的至少两个代表碳原子，
R1代表氯或溴；
R2和R3各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R2和R3两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R4和R5各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R4和R5两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R6和R7自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R6和R7两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R2或R3与R6和R7一起还可以形成选自基团CH2-CH2或CH2-O的二价 基；
R10和R11独立地代表：氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C3-7-环烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C3-7-环烷 氨基、二-C3-7-环烷氨基、C1-6烷基-C3-7-环烷氨基、C2-6链烯基氨基、C2-6炔 氨基、二-C2-6链烯基氨基、二-C2-6炔氨基、C1-6烷基-C2-6-链烯基氨基、C1-6 烷基-C2-6炔氨基、C2-6链烯基-C3-7-环烷氨基、C2-6炔基-C3-7-环烷氨基、C2-6 链烯基-C2-6-炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6链 烯基氨基、芳基-C2-6炔氨基、芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基 氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6链烯基氨基、杂芳基-C2-6炔氨基、 杂芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂 环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6链烯基氨基、杂环基-C2-6炔氨基、杂环基-C3-7 -环烷氨基、杂环基芳基氨基、杂环基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、酰氨 基、C1-6烷氧羰基、C3-7-环烷氧基-羰基、C2-6链烯基氧基羰基、C2-6炔氧基 羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨 基-羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C3-7-环烷基氨基羰基、二-C3-7-环烷基氨基 羰基、C1-6烷基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-氨基羰基、C2-6炔基氨基 羰基、二-C2-6链烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、C1-6烷基-C2-6链烯基 氨基羰基、C1-6烷基-C2-6-炔基-氨基羰基、C2-6链烯基-C3-7-环烷基氨基羰 基、C2-6炔基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-C2-6-炔基氨基羰基、芳基氨 基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷基氨基羰基、芳基-C2-6链烯基氨基 羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰 基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷基氨基羰基、杂芳基-C2-6链烯基氨 基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、杂芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷基氨 基羰基、杂环基-C2-6链烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、杂环基- C3-7-环烷基-氨基羰基、杂环基芳基氨基羰基、杂环基杂芳基氨基羰基、C1-6 烷基亚磺酰基、C3-7-环烷基亚磺酰基、C2-6链烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰 基、C3-7-环烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨 基；
或者R10和R11与带有它们的两个碳原子一起代表具有5或6个环成员 的杂芳基或具有5或6个环成员的杂环基基团，其可以被以下基团之一取 代：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷 氧基，特别是被甲基取代；
其中将式(II)的化合物

悬浮在溶剂特别是乙醇和水的混合物中，并用酸特别是盐酸来处理，随后 与H2NNHCOOCH3反应来产生式(III)化合物

式(III)化合物然后与式(IV)化合物反应

产生式(V)化合物

式(V)化合物在酸性条件下水解，产生式(VI)化合物

式(VI)化合物然后用式(VII)胺处理

优选在存在缩合剂的情况下处理，产生式(I)化合物，如果需要，将其转化 成药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
本发明还涉及式(VII)胺化合物

其中：
Y1代表N或C-，
Y2代表N或C-，
Y3代表N或C-，
Y4代表N或C-，
基团Y1到Y4中的至少两个代表碳原子，
R1代表氯或溴；
R2和R3各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R2和R3两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R4和R5各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R4和R5两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R6和R7自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R6和R7两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R2或R3与R6和R7一起还可以形成选自基团CH2-CH2或CH2-O的二价 基；
R10和R11独立地代表氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C3-7-环烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C3-7-环烷 氨基、二-C3-7-环烷氨基、C1-6烷基-C3-7-环烷氨基、C2-6链烯基氨基、C2-6炔 氨基、二-C2-6链烯基氨基、二-C2-6炔氨基、C1-6烷基-C2-6-链烯基氨基、C1-6 烷基-C2-6炔氨基、C2-6链烯基-C3-7-环烷氨基、C2-6炔基-C3-7-环烷氨基、C2-6 链烯基-C2-6-炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6链 烯基氨基、芳基-C2-6炔氨基、芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基 氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6链烯基氨基、杂芳基-C2-6炔氨基、 杂芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂 环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6链烯基氨基、杂环基-C2-6炔氨基、杂环基-C3-7 -环烷氨基、杂环基芳基氨基、杂环基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、酰氨 基、C1-6烷氧羰基、C3-7-环烷氧基-羰基、C2-6链烯基氧基羰基、C2-6炔氧基 羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨 基-羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C3-7-环烷基氨基羰基、二-C3-7-环烷基氨基 羰基、C1-6烷基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-氨基羰基、C2-6炔基氨基 羰基、二-C2-6链烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、C1-6烷基-C2-6链烯基 氨基羰基、C1-6烷基-C2-6-炔基-氨基羰基、C2-6链烯基-C3-7-环烷基氨基羰 基、C2-6炔基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-C2-6-炔基氨基羰基、芳基氨 基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷基氨基羰基、芳基-C2-6链烯基氨基 羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰 基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6烷基氨基羰基、杂芳基-C2-6链烯基氨 基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、杂芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷基氨 基羰基、杂环基-C2-6链烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、杂环基- C3-7-环烷基-氨基羰基、杂环基芳基氨基羰基、杂环基杂芳基氨基羰基、C1-6 烷基亚磺酰基、C3-7-环烷基亚磺酰基、C2-6链烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰 基、C3-7-环烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨 基；
或者R10和R11与带有它们的两个碳原子一起代表具有5或6个环成员 的杂芳基或具有5或6个环成员的杂环基基团，其可以被以下基团之一取 代：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6烷 氧基，特别是被甲基取代。
式(VII)的优选的化合物具有上文对式(I)所定义的各种基团的定义。
本发明还涉及用于合成选自式(I)所示那些物质的化合物和其旋光异构 体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物以及多晶型物的方法

其中，
Y1代表N或C-，
Y2代表N或C-，
Y3代表N或C-，
Y4代表N或C-，
基团Y1到Y4中的至少两个代表碳原子，
R1代表氯或溴；
R2和R3各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R2和R3两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R4和R5各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R4和R5两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R6和R7自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或三氟甲基；或
R6和R7两者与所在环的碳原子一起代表羰基；
R2或R3与R6和R7一起还可以形成选自基团CH2-CH2或CH2-O的二价 基；
R10和R11独立地代表氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C3-7-环烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、C3-7-环烷 氨基、二-C3-7-环烷氨基、C1-6烷基-C3-7-环烷氨基、C2-6链烯基氨基、C2-6炔 氨基、二-C2-6链烯基氨基、二-C2-6炔氨基、C1-6烷基-C2-6-链烯基氨基、C1-6 烷基-C2-6炔氨基、C2-6链烯基-C3-7-环烷氨基、C2-6炔基-C3-7-环烷氨基、C2-6 链烯基-C2-6-炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基-C1-6烷氨基、芳基-C2-6链 烯基氨基、芳基-C2-6炔氨基、芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基 氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基-C2-6链烯基氨基、杂芳基-C2-6炔氨基、 杂芳基-C3-7-环烷氨基、杂芳基芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂 环基-C1-6烷氨基、杂环基-C2-6链烯基氨基、杂环基-C2-6炔氨基、杂环基-C3-7 -环烷氨基、杂环基芳基氨基、杂环基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、酰氨 基、C1-6烷氧羰基、C3-7-环烷氧基-羰基、C2-6链烯基氧基羰基、C2-6炔氧基 羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨 基-羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C3-7-环烷基氨基羰基、二-C3-7-环烷基氨基 羰基、C1-6烷基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-氨基羰基、C2-6炔基-氨 基羰基、二-C2-6链烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、C1-6烷基-C2-6链烯 基氨基羰基、C1-6烷基-C2-6-炔基-氨基羰基、C2-6链烯基-C3-7-环烷基氨基羰 基、C2-6炔基-C3-7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-C2-6-炔基氨基羰基、芳基氨 基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-C1-6烷基氨基羰基、芳基-C2-6链烯基氨基 羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰 基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C1-6基氨基羰基、杂芳基-C2-6链烯基氨 基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、杂芳基-C3-7-环烷基氨基羰基、杂芳基 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-C1-6烷基氨 基羰基、杂环基-C2-6链烯基氨基羰基、杂环基-C2-6炔基氨基羰基、杂环基- C3-7-环烷基-氨基羰基、杂环基芳基氨基羰基、杂环基杂芳基氨基羰基、C1-6 烷基亚磺酰基、C3-7-环烷基亚磺酰基、C2-6链烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰 基、C3-7-环烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨 基；
或者R10和R11与带有它们的两个碳原子一起代表具有5或6个环成员 的杂芳基或具有5或6个环成员的杂环基基团，它们可以被以下基团之一 取代：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基和C1-6 烷氧基，特别是被甲基取代；
其中将式(VIII)化合物

溶解在溶剂优选醇溶剂(例如，乙醇)中，并用酯化试剂(例如，亚硫酰氯)处 理，产生式(IX)化合物

其中PG是保护基团，优选地代表C1-6烷基；其在标准条件下发生还原，产 生式(X)化合物

式(X)化合物然后与式(IV)化合物反应

产生式(XI)化合物

式(XI)化合物优选地在酸性条件下水解，产生式(VI)化合物

式(VI)化合物用式(VII)胺处理

优选地在存在缩合剂的条件下处理，产生式(I)的化合物，如果需要，将其 转化成药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
本发明还涉及在对映选择性反应中制备式(I)的化合物的方法。
此外，当与通过不同的机理展现神经病学效果的其他物质组合施用 时，预期如上所述的式(I)的mGluR调节物具有高活性。
本发明还涉及以下药物组合物，其包含至少两种不同的活性成分和一 种或多种药学上可接受的赋形剂，所述活性成分含有至少一种上文定义的 式(I)化合物并进一步含有至少一种NMDA拮抗剂。这些组合物可以用于 CNS相关疾病的治疗、认知增强和用于神经保护。
I组mGluR调节物和NMDA受体拮抗剂的同时施用还显示了在动物模 型中提供神经保护作用(参见，例如，Zieminska et al.Neurochemistry International，2006，66，301-309；Zieminska et al.Neurochemistry International，2003，43，481-492；Zieminska et al.Neurochemistry International，2006，48，491-497)。
对于如上所述的特定的化合物，与用mGluR调节物或NMDA受体拮 抗剂的单一疗法相比，组合疗法展现了更强的神经保护效果。作为特别有 活性的NMDA受体拮抗剂，可以提出化合物美金刚胺(Memantine)，其也称 为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(参见US 4,122,193；US 4,273,774；和US 5,061,703)。
此外，化合物奈拉美生(Neramexane)，也称为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲 基环己烷，是另一种有活性的NMDA受体拮抗剂，在US 6,034,134和US 6,071,966中详细地公开。美金刚胺和奈拉美生是对受体具有中度亲和力的 全身活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂。
它们展现了强的电压依赖性特征和快速的阻断/解阻断动力学(参见，例 如 et al.，Arzneim-Forsch/Drug Res.，1992，42：904-913； Winblad et al.，Int.J.Geriat.Psychiatry，1999，14：135-146；Rogawski， Amino Acids，2000，19：133-49；Danysz et al.，Curr.Pharm.Des.，2002， 8：835-43；Jirgensons et.al.Eur.J.Med.Chem.，2000，35：555-565)。
NMDA拮抗剂与mGluR5调节物的组合可以在包含本发明的mGluR5 调节物和NMDA受体拮抗剂的单一药物组合物(如主要在现有技术中描述 的)中实现，在一种药物制剂中实现，或在联合(同时地或连续地)施用的两 种单独的药物组合物或制剂中实现，其中一种组合物或制剂包含本发明的 mGluR5调节物，另一种组合物或制剂包含药物制剂中的NMDA受体拮抗 剂。然而，为了使连续的施用被认为是“联合地”，本发明的mGluR5调节物 和NMDA受体拮抗剂必须以一定时间间隔独立地施用，所述时间间隔仍然 能够在哺乳动物中产生有益的效果。例如，本发明的mGluR5调节物和 NMDA受体拮抗剂必须在同一天施用(例如，各自每天一次或两次)，优选 地在一小时内施用两者，最优选同时地施用两者。
本发明还涉及包含如上所述的式(I)的化合物与NMDA受体拮抗剂的组 合的药物组合物。特别感兴趣的是以下组合物，其中所述NMDA受体拮抗 剂选自美金刚胺和奈拉美生(或其组合)以及其药学上可接受的盐、多晶型 物、水合物和溶剂化物。
本发明还涉及包含至少两种不同的活性成分的药物组合物，活性成分 含有至少一种上文所定义的式(I)化合物，并进一步含有左旋多巴(L- DOPA)、另一种多巴胺模拟物(特别是抗帕金森病药多巴胺模拟物，例如 溴麦角环肽(bromocriptine)、卡麦角林(cabergolin)、罗匹尼罗 (ropinirole)、普拉克索(pramiperole)、培高利特(pergolide)、罗替戈 汀(rotigotine))和抗精神病药(特别是经典的抗精神病药，例如氟哌啶醇、 奋乃静(perphenazin)、氯丙嗪、甲氧氯普胺)中的至少一种。
这些组合产品可以，例如，用于CNS相关失调和疾病的治疗。由于式 (I)化合物具有抗运动障碍效果，除了治疗一般用左旋多巴(L-Dopa)、多巴胺 模拟物或抗精神病药治疗的状况之外，还可以治疗药物诱发的运动障碍、 抗精神病药诱发的运动障碍、氟哌啶醇诱发的运动障碍、多巴胺模拟物诱 发的运动障碍。
本发明还涉及为活的动物包括人提供神经保护的方法，包括向活的动 物包括人施用治疗有效量的所述组合物的步骤。
本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物。此外，本发明涉及式(I)化合 物在制备用于治疗上文所提及的疾病和状况的药物中的用途。
本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物和化合物(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮和其所有的旋光异构体、药学上可 接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
此外，本发明涉及上文所述组合物在制备为动物包括人提供神经保护 的药物中的用途。
此外，本发明涉及式(I)的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于 与异常的谷氨酸神经传递相关的状况或其中mGluR5受体的调节产生治疗 益处的状况的治疗。已经在上文中描述了可以被治疗的失调。优选的状况 和适应症是：
a)对于mGluR5调节物：慢性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛 (DNP)、癌症疼痛、与风湿性关节炎相关的疼痛、炎症性疼痛、左旋多巴诱 发的运动障碍、多巴胺模拟物诱发的运动障碍、帕金森病治疗中左旋多巴 诱发的运动障碍、帕金森病治疗中多巴胺模拟物诱发的运动障碍、迟发性 运动障碍、帕金森病、焦虑障碍、恐慌障碍、焦虑和恐慌障碍、社会性焦 虑障碍(SAD)、一般化的焦虑障碍、物质诱导的焦虑障碍、进食障碍、肥 胖、暴食进食障碍、亨延顿氏舞蹈病、癫痫症、阿尔茨海默氏病、精神分 裂症的阳性和阴性症状、认知损伤、功能性胃肠机能紊乱、胃食管的反流 疾病(GERD)、偏头痛、肠易激综合征(IBS)，或用于认知增强和/或神经保 护。
b)对于mGluR5的负调节：慢性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼 痛(DNP)、癌症疼痛、与风湿性关节炎相关的疼痛、炎症性疼痛、左旋多巴 诱发的运动障碍、多巴胺模拟物诱发的运动障碍、帕金森病治疗中左旋多 巴诱发的运动障碍、帕金森病治疗中多巴胺模拟物诱发的运动障碍、迟发 性运动障碍、帕金森病、焦虑障碍、恐慌障碍、焦虑和恐慌障碍、社会性 焦虑障碍(SAD)、一般化的焦虑障碍、物质诱导的焦虑障碍、进食障碍、肥 胖、暴食进食障碍、偏头痛、肠易激综合征(IBS)，功能性胃肠机能紊乱、 胃食管的反流疾病(GERD)、亨延顿氏舞蹈病和/或癫痫症。
c)对于mGluR5的正调节：阿尔茨海默氏病、精神分裂症的阳性和/或 阴性症状、认知损伤，或用于认知增强和/或神经保护。
mGluR5负调节物，一般地和特别地是根据本发明的式(I)的化合物，特 别可以用于暴食进食障碍的治疗。
对于本发明来说，在式(I)的化合物中，各种含烃部分的碳原子含量通 过前缀来标明，所述前缀指明了所述部分中碳原子的最小和最大数值， 即，前缀Ci-j表示整数“i”到整数“j”(包括“i”和“j”)个碳原子的部分。因 而，例如，(C1-3)烷基是指一个到三个(包括端值)碳原子(即，1、2或3个 碳原子)的烷基(甲基、乙基、丙基和异丙基)，其直链和支化的形式；例如 (C1-6)是指一个到六个碳原子(即，1、2、3、4、5或6个碳原子)的基团。
如在此使用的，以下定义是适用的，除非另有描述，术语“C1-6烷基”代 表直链或支化的烷基基团，其可以任选地被一个或多个取代基取代，所述 取代基选自卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、C1-6烷氨基、和二- (C1-6烷基)氨基。这种烷基基团的实例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、 正丁基、叔丁基、-CF3、-C2F5、-CBr3和-CCl3。
术语“C2-6链烯基”代表直链或支化的链烯基基团。术语“C1-6烷氧基”代 表直链或支化的-O-C1-6烷基基团，其可以任选地被一个或多个取代基取 代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氨基和二-(C1-6 烷基)氨基。这种烷氧基团的实例包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧 基、-OCF3和-OC2F5。
术语“环C3-12烷基”代表单环的或二环的或三环的烷基，包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和金刚烷基，其可以任选地被一 个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自卤 素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、 羟基、硝基、氰基、氰甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基、和二-(C1-6烷基) 氨基、C1-6烷基羰基氨基、和C1-6亚烷基二氧基。
术语“芳基”特别表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基基团任选地被 一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立地选自 卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6 烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、氰甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧 基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、N-C1-6 烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和 哌嗪基、环C3-12烷基或任选的C1-6亚烷基二氧基。芳基的典型实例是苯基 和被一个或两个上述取代基取代的苯基。
术语“酰基”优选地代表-(C＝O)-烷基；-(C＝O)芳基；-(C＝O)-芳烷基、- (C＝O)-杂环基、C1-6-烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C2-6链烯基羰基、C2-6炔基 羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或杂环基羰基，其中所述术语烷基、芳基和 杂环基是上文所定义的。实例是乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或新戊酰基。
术语“杂芳基”代表含有选自氧、硫和氮的一个到四个杂原子的芳香族 5-6元环；或代表二环的基团，所述二环的基团包含含有选自氧、硫和氮的 一个到四个杂原子的5-6元环，其与苯环或含有选自氧、硫和氮的一个到四 个杂原子的5-6元环稠合，其中所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个 (特别是一个或两个)取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的且独立 地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6链烯 基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰 氧基、C1-6烷氨基、和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、 N-C1-6烷基氨基羰基、二-N，N-C1-6烷基氨基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉 基、环C3-12烷基、C1-6亚烷基二氧基和芳基。代表性的杂芳基基团包括呋 喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑 基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、 哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、 中氮茚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶 基(naphtyridinyl)和异喹啉基。实例是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基 等等。
术语“杂环基”代表包含选自氧、硫和氮的一个到四个杂原子的饱和的 或不饱和的非芳香族3到12元环，和包含选自氧、硫和氮的一个到六个杂 原子的、具有3到12个成员的饱和的或不饱和的非芳香族二环系统，其中 所述杂环或环系统任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选 自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝 基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、吡咯烷基、哌啶 基、吗啉基、吡啶基、和芳基；这样的杂环基基团的实例包括哌啶基、吗 啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中所述 杂环或环系统任选地通过氮或碳原子与它所相连的基团连接。
术语“卤素”代表氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物通常根据IUPAC或CAS命名系统来命名。可以使用 本领域普通技术人员公知的缩写(例如，“Ph”用于表示苯基，“Me”用于表示 甲基、“Et”用于表示乙基、“h”用于表示小时、“rt”用于表示室温)。
术语“类似物”或“衍生物”在此按照常规的药学含义使用，是指结构上相 似于参考分子的分子，但是以有目的的和受控的方式被修饰来用另外的取 代基替换参考分子的一个或多个特定的取代基，从而产生结构上类似参考 分子的分子。药物化学领域中公知的药物设计方法是合成和筛选类似物(例 如，利用结构和/或生物化学分析)来鉴定可能具有改善的或偏爱的性状(例 如，更高的效价和/或对特定的目标受体类型的选择性、穿透血脑屏障的更 高的能力、较低的副作用，等等)的已知化合物的稍微修饰的变体。
此外，利用本领域技术人员已知的方法，可以产生本发明化合物的类 似物和衍生物，其具有改善的治疗效力，即，更高的效价和/或特定目标受 体类型的选择性、穿透哺乳动物血脑屏障的更高或更低的能力(例如，更高 或更低的血脑屏障穿透速率)、更小的副作用，等等。
用语“药学上可接受的”，当与本发明的组合物联合使用时，是指当施 用给哺乳动物(例如，人)时，这种组合物的分子实体和其他成分是生理上耐 受的并且一般不产生不希望的反应。优选地，如在此使用的，术语“药学上 可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典中或其他一 般公认的药典中列出的，用于在哺乳动物和更特别地在人中使用的。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的 盐”是指具有母体化合物的生物有效性和性质、并且不是生物学上不希望的 或其他方面不希望的那些盐。所述盐的性质不是关键的，只要它是无毒的 并且基本上不影响希望的药理学活性即可。
本领域技术人员将理解的是，具有手性中心的本发明的化合物可以以 旋光活性和外消旋形式存在和分离。某些化合物可以展现多态性。要理解 的是，本发明包括具有在此描述的有用性质的本发明化合物的任何外消旋 的、旋光活性的、多形态的、互变异构的或立体异构的形式，或其混合 物。
在本申请中引用的所有专利、申请、出版物、测试方法、文献和其他 材料通过引用合并在此。

以下的方案1-3描述了本发明的式(I)化合物的制备。所有的原料可以通 过这些方案中描述的方法制备、通过有机化学领域的普通技术人员公知的 方法来制备，或可以商业上获得。本发明的所有最终化合物可以通过在这 些图表中描述的方法制备或通过与之类似的方法来制备，这些方法是有机 化学领域的普通技术人员公知的。方案中使用的所有的变量如下文中或权 利要求中所定义的。含有一个或多个手性中心的化合物可以制备成外消旋 物或各种立体异构体的混合物的形式，然后进行分离。然而，它们还可以 通过专门的对映选择性合成来制备。对于几种手性化合物，它们的对映异 构体在药理学活性上不同。
本发明的化合物可以根据方案1来合成。
5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸1在标准条件下还原，例如在溶剂例如甲醇中 在钯(0)/碳的存在下用氢进行处理，来产生5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸2。在酸 性条件下，例如在醋酸的存在下，化合物2在高温下与在R1位置带有溴或 氯取代基的二醛3反应，来产生6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸 (4)。在存在缩合剂，包括例如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟 硼酸盐(“TBTU”)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)的情况 下，通过与合适的仲胺5反应，从4制备式I的化合物。

方案1：制备式I化合物的一般方法。
胺(5)是商业上可获得的，或可以根据文献方法来制备(参见，例如， Bull.Soc.Chim.Belg.，v.71，1962；p.592；US 2002/049223 A1(2002/04/25)；Chem.Ber.，84，1951，p.795-798；Bull.Soc.Chim. Fr.5，4，1937，p.1265-1269；Zh.Obshch.Khim.，7，1937，p.1999- 2004；Chem.Pharm.Bull.，EN，31，8，1983，p.2583-2592； Tetrahedron，28，1972，p.5999-6004；J.Org.Chem.，34，8，1969，p. 2478；Pharm.Chem.J.(Engl.Tran.)；5；5；1971，p.260；Khfzan； Khim.Farm.Zh.，5，5，1971，p.13)。
化合物4也可以根据方案2来制备。

方案2：制备化合物4的一般方法。
5-硝基-3-吡唑甲酸1溶于醇溶剂，例如甲醇或乙醇中，与亚硫酰氯反 应来得到带有烷基酯基团的化合物1a。术语“PG”代表任何C1-6烷基链，包 括支化烷基链，例如，甲基和乙基。5-硝基-吡唑-3-甲酸烷基酯1a在标准条 件下发生还原，例如在溶剂例如甲醇中在钯(0)/碳的存在下用氢进行处理， 来产生5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸烷基酯2a。在酸性条件下，例如在醋酸的存 在下，化合物2a在高温下与在R1位置带有溴或氯取代基的二醛3反应， 来产生6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2a-甲酸烷基酯(4a)。酯4a在酸性条 件例如硫酸(30％)下水解来产生6-溴-或6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸4。 如方案1中所示，通过与合适的仲胺5反应，从4制备式I的化合物。
化合物4也可以根据方案3来制备。
3-氰基-2-氧代丙酸乙酯钠盐(“NaCOPE”)6用甲酸甲肼(methyl hydrazino formiate)处理来产生5-氨基吡唑-3-甲酸乙酯7。在酸性条件下，化合物7与 在R1位置带有溴或氯取代基的二醛3反应，来产生6-溴-或6-氯-吡唑并 [1，5a]嘧啶-2-甲酸乙酯8。酯8在酸性条件下水解来产生6-溴-或6-氯-吡唑 并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸4。如方案1中所示，通过与合适的仲胺5反应，从4 制备式I的化合物。

方案3：制备化合物4的一般方法
要理解的是，在上述的转化中，可能必需的或希望的是保护所讨论的 化合物的分子中任何敏感基团以避免不希望的副反应。
在下文中，“DMF”被定义为N，N-二甲基甲酰胺，“HCl”是盐酸， “DMSO”是二甲亚砜，“TBTU”是O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四 氟硼酸盐。
制备1
5-硝基-3-吡唑-甲酸甲酯
5-硝基-3-吡唑甲酸(21.44g，136.5mmol)溶于干燥甲醇(200mL)中。然 后，在RT下慢慢地滴加亚硫酰氯(9.9mL，136.5mmol)。在回流和氩气氛 下，加热反应混合物过夜。在冷却下来后，在真空中蒸发溶剂，用煮沸的 己烷(200ml)加热粗产物。在冷却和除去己烷之后，用200ml的戊烷洗涤产 物两次。然后，移除溶剂，产物在真空中干燥得到5-硝基-3-吡唑-甲酸甲酯 (22.35g，95.7％)。
制备2
5-氨基-3-吡唑-甲酸甲酯
5-硝基-3-吡唑-甲酸甲酯(22.35g，130.61mmol)溶于各160mL的THF 和冰醋酸中。然后，添加Pd-C(10％，4.36g)，反应物在RT下在氢气气氛 中搅拌6天。然后，在硅藻土上过滤混合物，在真空下去除溶剂。粗产物 溶于二氯甲烷(800mL)中，添加碳酸氢钠(200g)，过滤，再次在真空中去除 溶剂。重复这个操作直至醋酸气味消失。以高产量分离出5-氨基-3-吡唑-甲 酸甲酯(16.91g，91.7％)。
制备3
6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸甲酯
5-氨基-3-吡唑甲酸甲酯(16.91g，119.8mmol)溶于乙醇(2.4L)中，添加 盐酸(37％，12.5mL，150mmol)。然后，2-溴-丙二醛(18.9g，125.2mmol) 溶于乙醇(1.4L)中形成溶液，将其在RT下以滴加的方式快速地加入。30分 钟之后，观察到沉淀；6小时后，移除沉淀物，用50mL的乙醇洗涤，之后 用50ml二乙醚洗涤。此时，分离出4.19g的洁净的产物。在滤液蒸发和结 晶之后，获得另外的1.43g产物，得到6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸甲酯 (5.62g，18.3％d.Th.)。在仅使用1g原料胺5-氨基-3-吡唑甲酸甲酯的小规 模反应的情况下，产量高得多，例如68％。
制备4
6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸
6-溴吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸甲酯(3.76g，14.68mmol)在600mL水中 加热，通过蒸馏从反应混合物中除去190mL硫酸(30％)和50mL的甲醇/水 混合物。在冷却之后，添加50mL的水，再次加热混合物，除去50mL的 乙醇-水混合物。这个过程重复6次，反应混合物冷却到RT并在玻璃滤器 上过滤。粗产物用水(100mL)、丙酮(20mL)和乙醚(20mL)洗涤，并在真空 中干燥来得到6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸(2.61g，10.78mmol；73.5％)。
物理性质如下：1H NMR(DMSO)：(ppm)13.4，9.7，8.7，7.2。
6-氯-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸
6-氯-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸甲酯的水解在如上对6-溴-吡唑并[1，5a]嘧 啶-2-甲酸甲酯所述的相似条件下进行。
制备5
5-氨基吡唑-3-甲酸乙酯
10L的三颈烧瓶装备有机械搅拌器、回流冷凝器和氮气进口。向3-氰 基-2-氧代丙酸乙酯钠盐(“NaCOPE”)(653.18g；4.0mol)中添加585mL的 水、3.6L的乙醇和350mL的盐酸(12N；4.2mol)。产生的悬浮液在RT搅 拌15分钟。然后，作为固体原料添加甲酸甲肼(356.0g；3.95mol)。发生轻 微的放热反应。在RT搅拌混合物6h之后，添加另一部分的甲酸甲肼(12.0 g；133.7mmol)，在RT搅拌橙色悬浮液过夜。然后添加碳酸钾(K2CO3， 300.0g；2.17mol)，之后添加250mL的水。内部温度上升到60℃，开始剧 烈地放出气体。混合物加热回流四小时。在冷却到RT之后，蒸发乙醇来产 生红色的糊状物，将其放入1L水和3L乙酸乙酯中。用另外500ml的乙 酸乙酯萃取水相。有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠(Na2SO4)上干燥。在过 滤之后，蒸发溶剂来产生330g的褐色糊状物。这种粗制品与1L的乙醚混 合来得到浅棕色固体，其通过过滤与橙色液相分离。固体在真空中干燥产 生229.12g(7)。蒸发液相；残余物放入250mL的乙醚中，冷却到-30℃来 产生另外15.09g的7。7的总产量是244.21g(1.57mol；39.3％)。
物理性质如下：1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)1.26，4.21，5.0，5.76，12.12。
制备6
6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸乙酯
在2L圆底烧瓶中装填5-氨基吡唑-3-甲酸乙酯(7)(44.92g；289.50 mmol)、1.2L的乙醇和27mL的盐酸(12N；324.0mmol)。作为固体添加2- 溴丙二醛(43.71g；289.54mmol)产生黄色溶液。形成浅棕色溶液，15分钟 后从中开始沉淀棕黄色固体。在RT搅拌悬浮液过夜，此后用抽吸来过滤。 固体用200mL的乙醚洗涤，在40℃/1托(Torr)干燥之后产生62.50g的 (8a)。其他的晶体通过浓缩和冷却到-30℃从滤液中分离。获得的8a的总产 量为74.12g(274.4mmol；94.8％)，HPLC纯度>97％。
物理性质是：1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)1.35，4.39，7.24，8.74，9.68。
制备7
氯代丙二醛的钠盐
在装备有500mL加料漏斗的2L Schlenk烧瓶中装填溶于400mL乙醇 的粘氯酸(100.0g；592.0mmol)。然后，在5分钟的时间内添加苯胺(108 mL；1.18mmol)在400mL乙醇中的溶液。反应放热，形成大量二氧化碳。 此后，加热橙色溶液到回流5分钟，然后冷却到RT。过夜，形成黄色沉 淀。添加500mL的HCl(1N)，抽吸过滤悬浮液。残余物用200mL的乙醇 和500mL的乙醚洗涤。在40℃/1托干燥产生呈黄色固体的二酰苯胺 (dianilide)(a)的盐酸盐(107.8g；313.8mmol；53.7％)，其不经进一步纯化地 用于下一步骤。在10L的三颈烧瓶中，加热5L的水到回流，在15分钟内 按六份添加粗的二酰苯胺(A)(81.2g；239.3mmol)。进一步加热起泡的悬浮 液15分钟。然后，混合物冷却到RT过夜。在抽吸过滤之后，残余物悬浮 在150ml的乙醇中，在超声波浴中处理2分钟。混合物再次经抽吸过滤， 用200mL乙醚洗涤。浅黄色残余物在40℃/1托干燥，产生39.68g的氯代 丙二醛的单酰苯胺(B)(218.5mmol；91.2％)，HPLC纯度>97％。在1L圆 底烧瓶中装填39.68g(B)(218.5mmol)和200mL NaOH(2N溶液)。加热到回 流持续约5分钟直到固体溶解。在45℃的内部温度下，添加乙酸乙酯(40 mL)。碱性水层用40mL的乙酸乙酯洗涤，冷却到5℃。在12小时之后， 滤出无色的针状物，用50mL乙醇和200mL乙醚洗涤。母液经浓缩和冷却 产生另一份晶体产物。总共，在40℃/1托干燥之后分离出29.16g(159.7 mmol；73.1％)氯代丙二醛(C)的钠盐的三水合物。
制备8
6-氯-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中装填5-氨基吡唑-3-甲酸乙酯(7)(2.0g；12.89 mmol)和50mL乙醇。向该溶液中添加氯化氢(12N；1.2mL；14.4mmol)。 然后，以固体形式添加一份氯代丙二醛(C)的钠盐(2.35g；12.89mmol)。产 生的悬浮液在RT搅拌过夜。此后，抽吸过滤，用50mL的乙醚洗涤。残 余物用120mL氯仿在索格利特抽提器(soxleth apparatus)中萃取5h。然后， 从有机萃取物中蒸发溶剂，产生2.44g的8b(10.8mmol；83.9％)，HPLC> 97％。
物理性质是：1H-NMR(DMSO)：(ppm)1.35，4.39，7.25，8.72，9.63。
制备9
6-卤素-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸
6-卤素-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸乙酯(8)与酸的水溶液发生水解作用， 以良好的产率(>80％)产生甲酸类物质(4)。盐酸用于水解6-氯-酯。6-溴-衍 生物利用硫酸来水解。在典型的水解作用中，将化合物(8)悬浮在水中，添 加酸。然后，蒸馏出少量的乙醇-水-共沸物，直到TLC(MeCN+H2O＝10+ 2，板类型：Alugram SIL G/UV254)检测不到酯。悬浮液通过冰-水浴的方式 冷却，抽吸过滤。残余物用水、丙酮和乙醚洗涤。在40℃/1托干燥之后， 通过HPLC检测6-卤代吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸(6)。
6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸
在5A500mL圆底烧瓶中装填6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.0 g；7.41mmol)和240mL的水。添加稀硫酸(30vol％；62mL)之后，悬浮液 加热到回流，馏出20mL的乙醇-水共沸物。向悬浮液添加20mL水，馏出 另外20mL部分。在八次这种过程之后，TLC检测不到酯。通过冰浴将混 合物冷却到10℃。抽吸过滤，用100mL的水洗涤，随后用20mL丙酮和 100mL乙醚洗涤。残余物在40℃/1托干燥，产生1.54g(6a)(6.36mmol； 83.5)，为米色粉末。
物理性质如下：1H-NMR(DMSO)：(ppm)7.21，8.75，9.70，13.44。
6-氯-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸
6-氯-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-甲酸乙酯的水解在如上对6-溴-吡唑并[1，5a]嘧 啶-2-甲酸乙酯所述的相似条件下进行。
为了制备式(I)的吡唑并嘧啶化合物的胺组分，可以使用以下的一般方 案：
一般方案1

一般方案2

一般方案3

一般方案4

有几种途径来合成手性的吡唑并嘧啶，在下文中列出：
A)通过用手性还原剂来还原胺结构单元来合成对映异构体：
通过用氨基酸衍生的手性还原剂还原1-甲基-3，4-二氢异喹啉来制备手 性的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(方案X)。这种还原剂的一个实例是三乙酰 氧基硼氢化钠2和5，其是通过混合手性的N-异丁氧基羰基脯氨酸和氢化 硼钠来制备的。1-甲基-3，4-二氢异喹啉1与这些还原剂的低温还原反应提供 了1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，74％的对映异构过量(enantiomeric excess)。 L-脯氨酸衍生的还原剂5提供了1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉6的S-异构体， 而衍生自D-脯氨酸2的试剂提供了产物3的R-异构体。通过在胺阶段重结 晶或在用相应的酸偶合胺之后重结晶，进一步提高对映异构纯度。

还原剂2和5的制备
向L-脯氨酸或D-脯氨酸(4.0g，34.74mmol)和碳酸氢钠(10g，125 mmol)在水(50mL)的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(4.4mL，34.04mmol)在丙酮 中的溶液。搅拌混合物过夜。在去除丙酮之后，水溶液用盐酸来酸化到pH 2，同时维持温度低于20℃，然后用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并的有机 相在无水硫酸镁上干燥，在真空中蒸发，相应地得到(S)-N-异丁氧羰基脯氨 酸(来自L-脯氨酸)或(R)-N-异丁氧羰基脯氨酸(来自D-脯氨酸)，为无色的 油。
在10分钟内，在0℃下，向硼氢化钠(29mg，0.77mmol)在THF(1.5 mL)中的搅拌溶液中滴加(R)-N-异丁氧羰基脯氨酸(502mg，2.33mmol)在 THF(1.5mL)中的溶液。搅拌混合物过夜，然后在真空中浓缩得到还原剂 1。类似地，从(S)-N-异丁氧羰基脯氨酸制备还原剂2。
用还原剂2和5还原1-甲基-3，4-二氢异喹啉
向还原剂1(526mg，(0.78mmol)在二氯甲烷(3mL)的冷却的(-35℃)溶 液中在15分钟内滴加1-甲基-3，4-二氢异喹啉(32mg，0.22mmol)在二氯甲 烷(3mL)中的溶液。将化合物在1小时内加热到-10℃，然后在0℃保持 4h。在真空中除去溶剂，残余物溶于甲醇(10mL)中。在冷却到0℃之后， 添加Amberlyst15(1g)，在室温下摇动混合物1h。滤出树脂，用二氯甲烷 和甲醇洗涤，然后添加氨的甲醇(2M，3mL)溶液，摇动混合物过夜，然后 过滤。在真空下蒸发滤液，得到(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(26mg， 82％，e.e.＝74％，由手性HPLC测定)。
类似地，利用来自L-脯氨酸的还原剂5来制备(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢 异喹啉。
B)通过手性合成法来合成对映异构体

做为选择，从手性α-苯乙胺7开始利用6步合成法来制备手性的1-甲 基-1，2，3，4-四氢异喹啉3和6(由Shinohara et al.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1998)，46(3)，430-433开发)。这个顺序利用了亚砜8的Pummerer 重排作为关键步骤。在整个过程期间不发生外消旋作用，具有99.5％对映 异构纯度的商业上可获得的R和Sα-苯乙胺产生了具有相同对映异构纯度 的手性的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
C)通过手性柱层析分离
在下文中，更详细地描述了根据本发明的特定化合物：
结构单元的合成：

1mmol取代的异喹啉溶于醋酸(5mL)中，按份添加3.5当量的 NaBH4。搅拌反应混合物1h，倒入冰中，添加NH4OH到pH9。混合物用 CH2Cl2萃取，在Na2SO4上干燥有机层，过滤并蒸发。通过快速层析来纯化 残余物，得到标题化合物。
5-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文描述的过程非常类似地，5-溴-异喹啉与硼氢化钠反应来提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝212(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.73，3.16，3.98，7.00，7.37-7.42。
6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文描述的过程非常类似地，6-溴-异喹啉与硼氢化钠反应来提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝212(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.76，3.11，3.94，6.86，7.22，7.55-7.99。
5-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文描述的过程非常类似地，5-硝基-异喹啉与硼氢化钠反应来提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝178(MH+)
2-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺

2-氯-烟酸(10.0g，63.5mmol，1.0当量)悬浮在二氯甲烷(400mL)和 THF(100mL)中。添加N，O-二甲基-羟胺基盐酸盐(6.81g，69.8mmol，1.1 当量)和三乙胺(9.70mL，69.8mmol，1.1当量)，产生澄明溶液。混合物在 冰浴中冷却，添加EDCI(13.4g，69.8mmol，1.1当量)和HOAt(0.86g， 6.35mmol，0.1当量)。产生的化合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩。 残余物重溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用1N NaOH溶液洗涤，用饱和 NaHCO3溶液和盐水洗涤两次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中 浓缩。这得到7.53g的标题化合物，为白色固体。产率：59％
LC/MS：m/z＝142(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.08，3.31，3.46，3.78，7.53，8.01，8.49。
1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮

2-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(3.90g，19.4mmol，1.0当量)在氮气氛 下溶于THF(200mL)中，混合物在冰浴中冷却。在2分钟内添加甲基氯化 镁(17.0ml，48.6mmol，2.5当量)。15分钟之后，形成灰色沉淀。继续搅拌 2h，在冰浴中冷却混合物，添加饱和NH4Cl溶液(150mL)。溶液用1N HCl 溶液(60mL)酸化，随后添加饱和NaHCO3溶液(30mL)。分离有机层，在真 空中浓缩。将残余物与其余的水层合并，用二乙醚(200mL)萃取。合并的 醚层用盐水(50mL)洗涤两次，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。这 提供了2.57g的标题化合物，为黄色油。
产率：85％
1H NMR(CDCl3)δ：2.71，7.35，7.92，8.50。
2-氯-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吡啶

1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮(2.21g，14.2mmol，1.0当量)、乙二醇(4.41 g，71.0mmol，5.0当量)和p-甲苯磺酸一水合物(1.35g，7.1mmol，0.5当量) 溶于甲苯(100mL)中。产生的化合物在Dean Stark条件下加热过夜。在冷却 到室温之后，混合物用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤两次，在Na2SO4上 干燥，在真空中蒸发。通过快速柱层析(庚烷中10％到50％乙酸乙酯)来纯 化残余物，产生2.19g的标题化合物。
产率：77％
1H NMR(CDCl3)δ：1.82，3.79，4.09，7.24，7.98，8.35。
[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]甲基氰

将2-氯-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吡啶(2.19g，11.0mmol，1.0当 量)和乙腈(577μL，11.0mmol，1.0当量)在THF(75mL)中的溶液在氮气中 冷却到5℃。1分钟内添加2M二(三甲基甲硅烷)酰胺钠在THF(11.0mL， 21.9mmol，2.0当量)中的溶液。这产生了亮黄色溶液，其随着时间变成橙 色。在0℃继续搅拌精确的1h。根据TLC，发生了完全的转变。添加饱和 的NH4Cl溶液(50mL)。分离有机层，在真空中浓缩。残余物与水层合并， 用乙酸乙酯(75mL)萃取。有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤三次，在Na2SO4 上干燥并在真空中蒸发。残余物通过快速柱层析(庚烷中10％到50％乙酸乙 酯)来纯化，得到540mg的标题化合物，为油。
产率：24％
1H NMR(CDCl3)δ：1.82，3.79，4.10，7.24，7.98，8.35。
2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吡啶-2-基]-乙胺

[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-2-吡啶基]甲基氰(540mg，2.64mmol， 1.0当量)溶于乙醇中。添加催化量的拉内镍，产生的混合物置于氢气中。搅 拌混合物7h，用热水水浴加热反应混合物。在用氮气冲洗之后，在硅藻土 上过滤混合物，用乙酸乙酯清洗。滤液在补充有二氯甲烷的情况下在真空 下浓缩。得到了490mg的标题化合物，为黄色油。
产率：99％
1H NMR(CDCl3)δ：1.71，3.16，3.75，4.06，7.11，7.86，8.48。
5-甲基-7，8-二氢-[1，6]萘啶

2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吡啶-2-基]-乙胺(490mg，2.35mmol， 1.0当量)溶于1N HCl溶液(47mL，47.0mmol，20.0当量)中，在100℃加热 2小时。根据TLC分析，反应完全。冷却混合物，添加1N NaOH溶液。 用二氯甲烷萃取化合物两次，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真 空中浓缩。这得到了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.39，2.93，3.84，7.26，7.73，8.53。
5-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶

添加溶于乙醇(50mL)中的5-甲基-7，8-二氢-[1，6]萘啶(1.0当量)和 PtO2(100mg)。混合物置于氢气中，搅拌2h。在硅藻土上滤出催化剂，用 乙酸乙酯清洗滤过器。滤液在真空中蒸发，通过快速柱层析(5到40％，含 甲醇(含10％ 7N NH3)的CH2Cl2/CH2Cl2)纯化。这提供了178mg的标题 化合物，为黄色油。
产率：两个步骤51％
1H NMR(CDCl3)δ：1.46，1.61，2.93，3.09-3.13，3.36，4.12，7.10， 7.44，8.40。
一般方案：

向醛A(1mol)在苯(约20ml每1g的起始化合物)中的溶液中添加硝基 甲烷(1.2mol)、哌啶(0.1mol)和醋酸(0.1mol)。反应混合物回流2.5h，共沸 除去水。然后，在真空下蒸发溶剂。残余物用冷甲醇粉碎，过滤、用冷甲 醇洗涤，其产生良好到中度产率的晶体产物。
1-(2-硝基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯

与上文描述的过程非常类似地，4-三氟甲基-苯甲醛与硝基甲烷反应来 提供标题化合物。
产率：98％
LC/MS：m/z＝218(MH+)
1-(2-硝基-乙烯基)-2-三氟甲基-苯

与上文描述的过程非常类似地，2-三氟甲基-苯甲醛与硝基甲烷反应来 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝217(MH+)
1，2-二甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-苯

与上文描述的过程非常类似地，2，3-二甲氧基-苯甲醛与硝基甲烷反应 来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝209(MH+)
4-(2-硝基-乙烯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

与上文描述的过程非常类似地，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛与硝 基甲烷反应来提供标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.12，6.91，7.87。
5-(2-硝基-乙烯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯

与上文描述的过程非常类似地，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲 醛与硝基甲烷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝207(MH+)
一般方案：

在30分钟内，向氢化铝锂(2mol)在二乙醚(约20ml每1g LAH)中的悬 浮液中，在搅拌下滴加相应硝基衍生物B(1mol)在干燥THF中的溶液。在 35℃搅拌反应混合物2h，然后用冰水冷却。然后，小心地逐步添加 20％NaOH水溶液和水(nml，nml，3nml每ngLAH)。搅拌产生的混合物 30分钟，过滤，在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过快速柱层析在硅胶上纯 化(洗脱液：氯仿/甲醇-0→20％)，得到良好到中度产率的产物。
2-(4-三氟甲基-苯基)-乙胺

与上文所述的操作非常类似地，1-(2-硝基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯与氢 化铝锂反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝190(MH+)
2-(2-三氟甲基苯基)-乙胺

与上文所述的操作非常类似地，1-(2-硝基-乙烯基)-2-三氟甲基-苯与氢 化铝锂反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝189(MH+)
2-(2，3-二甲氧基苯基)-乙胺

与上文所述的操作非常类似地，1，2-二甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-苯与 氢化铝锂反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝181(MH+)
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-乙胺

与上文所述的操作非常类似地，4--(2-硝基-乙烯基)苯并[1，3]间二氧杂 环戊烯与氢化铝锂反应来提供标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.36，2.71，5.91，6.68。
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙胺

与上文所述的操作非常类似地，5-(2-硝基-乙烯基)-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯与氢化铝锂反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝180(MH+)
一般方案：

向胺C(1mol)在CH2Cl2(约10mL每1g起始化合物)中的溶液中添加三 乙胺(1.1mol)和乙酸酐(1.2mol)。反应混合物在室温下搅拌1h，在旋转蒸发 器上浓缩。残余物用己烷粉碎，过滤，用己烷洗涤来得到良好产率的结晶 化合物。
N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(4-三氟甲基-苯基)-乙胺与乙酸酐反 应来提供标题化合物。
产率：两个步骤29%
LC/MS：m/z＝232(MH+)
N-(2-o-甲苯基-乙基)-乙酰胺

与上文描述的过程非常类似地，2-o-甲苯基-乙胺与乙酸酐反应来提供 标题化合物。
产率：88％
LC/MS：m/z＝178(MH+)
N-(2-p-甲苯基-乙基)-乙酰胺

与上文描述的过程非常类似地，2-p-甲苯基-乙胺与乙酸酐反应来提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝178(MH+)
N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(4-氯-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝198(MH+)
N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(2-氯-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝198(MH+)
N-苯乙基-乙酰胺

与上文描述的过程非常类似地，苯乙胺与乙酸酐反应来提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝164(MH+)
N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(2-氟-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝181(MH+)
N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(3-氟-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝181(MH+)
N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(4-氟-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝181(MH+)
N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(2-溴-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝184(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.94，2.95，3.49，7.07，7.22-7.53。
N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(3-溴-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(4-溴-苯基)-乙胺与乙酸酐反应来提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.38，2.76，3.47，5.41，7.06，7.42。
N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺与乙酸酐反应 来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝193(MH+)
N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺与乙酸酐反应 来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝193(MH+)
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺与乙酸酐反应 来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝193(MH+)
N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(2-三氟甲基-苯基)-乙胺与乙酸酐反 应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝223(MH+)
N-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙胺与乙酸酐反 应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝231(MH+)
N-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-乙基)-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-乙胺 与乙酸酐反应来提供标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.77，2.65，3.24，5.98，7.74，7.93。
N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙基]-乙酰胺

与上文所述的操作非常类似地，2-((2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5- 基)-乙胺与乙酸酐反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝221(MH+)
一般方案：

向酰胺D(1mol)在甲苯(约10ml每1g的起始化合物)中的溶液中添加 五氧化二磷(约1.5g每1g起始化合物)和三氯氧化磷(2-3mol)。回流反应混 合物3h，冷却到0℃。将一些冰小心地添加到反应混合物中，搅拌1h。然 后，过滤混合物。分离出有机层并用水洗涤。用苯洗涤合并的水层，然后 用25％的氢氧化钠来碱化，用苯萃取，在Na2SO4上干燥并在旋转蒸发器上 浓缩。产生的油不纯化地用于下一步骤。
1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺 与五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝214(MH+)
1，5-二甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-(2-o-甲苯基-乙基)-乙酰胺与五氧化 二磷反应来提供标题化合物。
产率：59％
LC/MS：m/z＝160(MH+)
1，7-二甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-(2-p-甲苯基-乙基)-乙酰胺与五氧化 二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝160(MH+)
7-氯-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝180(MH+)
5-氯-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝180(MH+)
1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文描述的过程非常类似地，N-苯乙基-乙酰胺与五氧化二磷反应来 提供标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.38，2.69，3.65，7.15-7.49。
5-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝163(MH+)
7-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝163(MH+)
6-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝163(MH+)
8-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝163(MH+)
5-溴-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝224(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.37，2.79，3.68，7.17，7.44，7.52。
7-溴-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝224(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.25，2.64，3.66，7.06，7.47，7.58。
6-溴-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-乙酰胺与五氧 化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝224(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.35，2.67，3.64，7.32-7.44。
5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺与 五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MMS：m/z＝175(MH+)
7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺与 五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝175(MH+)
5，6-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰 胺与五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝205(MH+)
1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺 与五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝213(MH+)
6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺与 五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝175(MH+)
6-甲基-8，9-二氢-1，3-二氧杂-7-氮杂-环戊并[a]萘

与上文所述的操作非常类似地，N-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-乙 基)-乙酰胺与五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝189(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.34，2.65，3.65，6.01，6.72，7.06。
8-甲基-2，3，5，6-四氢-1，4-二氧杂-7-氮杂-菲

与上文所述的操作非常类似地，N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯- 5-基)-乙基]-乙酰胺与五氧化二磷反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝203(MH+)
一般方案：

向化合物E(1mol)在CH2Cl2(约20ml每1g起始化合物)中的溶液中添 加硼氢化钠(1.5mol)。反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物倒入饱 和碳酸氢钠溶液中，搅拌30分钟。分离出有机层，用氯仿萃取水层。合并 的有机相在Na2SO4上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过快速柱层析 在硅胶上纯化(洗脱液：氯仿/甲醇-0→20％)，得到淡黄的油。然后，6N异 丙醇的盐酸溶液(isopropanolic HCl)添加到油中，搅拌5分钟，在旋转蒸 发器上浓缩，用二乙醚粉碎，滤出，用乙醚洗涤，在真空中干燥，在2个 步骤中以可接受的产率得到结晶化合物。
1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-异喹啉与 三乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
产率：两个步骤44％
LC/MS：m/z＝216(MH+)
1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1，5-二甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
产率：12％
LC/MS：m/z＝162(MH+)
1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1，7-二甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝162(MH+)
7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-氯-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝182(MH+)
5-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-氯-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝182(MH+)
1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰氧基 硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝147(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.45，2.67-3.05，3.21-3.29，4.12，7.09-7.14。
5-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝165(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.50，2.79-3.35，4.15，6.82-7.14。
7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝165(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.44，2.58-2.83，2.98，3.25，4.04，6.79-7.06。
6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝165(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.44，2.72-2.92，3.04，3.25，4.05，6.74，6.83- 6.88，7.04-7.11。
8-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，8-氟-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝165(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.48，2.75-3.35，4.34，6.79-6.89，7.04-7.15。
5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝226(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.44，1.56，2.72-2.78，2.96-3.05，3.23-3.33，4.08， 7.01-7.11，7.39。
6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝226(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.42，1.55，2.62-2.83，2.92-3.04，3.18-3.29， 4.02，6.99，7.25，7.22。
7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与三乙酰 氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝226(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.43，2.66-2.75，2.91-3.01，3.19-3.27，4.05，6.92-7.25。
1-甲基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1-甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉与三 乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝177(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.45，1.98，2.67-2.69，2.95-3.05，3.21-3.32，3.81， 4.03-4.13，6.68，6.76，7.13。
1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1-甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉与三 乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝177(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.43，2.62-3.28，3.77，4.04，6.60，6.69-6.74， 7.05。
1-甲基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1-甲基-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉与三 乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝177(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.45，1.6，2.58-3.00，3.19-3.30，3.77，4.01-4.11， 6.68，6.70，6.99。
1-甲基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1-甲基-5，6-二甲氧基-3，4-二氢-异喹啉 与三乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝207(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.42，1.64，2.73-3.02，3.20-3.31，3.79，3.83， 4.02，6.73-6.88。
1-甲基-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-异喹啉与 三乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝215(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.46，1.64，2.96，3.02-3.07，3.22-3.32，4.16，7.18- 7-34，7.47。
6-甲基-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-7-氮杂-环戊并[a]萘

与上文所述的操作非常类似地，6-甲基-8，9-二氢-1，3-二氧杂-7-氮杂-环 戊并[a]萘与三乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝191(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.42，1.62，2.68，2.98，3.27，4.02，5.92，6.64。
8-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1，4-二氧杂-7-氮杂-菲

与上文所述的操作非常类似地，8-甲基-2，3，5，6-四氢-1，4-二氧杂-7-氮杂- 菲与三乙酰氧基硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝205(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.43，2.49，2.66，2.99，3.25，4.05，4.24，6.63，6.71。 一般方案：

1mmol的溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉的任一异构体，2当量的相应的硼酸， 以及12，5mol％的Pd(PPh3)4置于微波反应器小瓶(Personal Chemistry)中。3 mL的THF和1ml H2O中2当量的K2CO3通过注射器添加，用氩气吹洗小 瓶。小瓶通过微波加热到120℃持续40分钟。在冷却之后，混合物在 CH2Cl2和水(各30mL)之间分配。有机层用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4 上干燥，过滤，减压蒸发。残余物溶于二乙醚(2mL)中，用过量的氯化氢 的醚溶液处理。通过过滤收集沉淀物，洗涤和干燥，得到足够纯的盐酸盐 形式的标题化合物。
5-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应的硼酸 反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应的硼酸 反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
7-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应的硼酸 反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
5-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应的硼酸 反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应的硼酸 反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
7-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应的硼酸 反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
1-甲基-5-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-7-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-5-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-7-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-5-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝226(MH+)
1-甲基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝226(MH+)
1-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝226(MH+)
5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝255(MH+)
6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝255(MH+)
7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝255(MH+)
5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝255(MH+)
6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝255(MH+)
7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝255(MH+)
5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
7-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝243(MH+)
5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝285(MH+)
6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝285(MH+)
7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝285(MH+)
5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝286(MH+)
6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝286(MH+)
7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与相应 的硼酸反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝286(MH+)
一般方案：

在120℃下，在7mL甲苯中，加热溴-四氢异喹啉的1mmol任一异构 体、1.5mmol的2-三甲基锡烷基-吡啶，5mol.％的Pd(PPh3)4和5mol.％的 AsPh3达48小时。冷却反应混合物，添加2M K2CO3水溶液(5mL)。混合物 在EtOAc和水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，通过硅藻土过滤并蒸 发。残余物溶于乙醚(2mL)中，用过量的醚的氯化氢溶液处理。对沉淀物 进行过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到足够纯的盐酸盐形式的标题化合物。
1-甲基-7-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与2- 三甲基锡烷基-吡啶反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与2- 三甲基锡烷基-吡啶反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
1-甲基-5-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与2- 三甲基锡烷基-吡啶反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝225(MH+)
一般方案：

在120℃下，在7mL甲苯中，加热溴-异喹啉的1mmol任一异构体、 1.5mmol的2-三甲基锡烷基-吡啶，5mol.％的Pd(PPh3)4和5mol.％的AsPh3 达48小时。冷却反应混合物，添加2M K2CO3水溶液(5mL)。混合物在 EtOAc和水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，通过硅藻土过滤并蒸发。 通过快速层析来纯化残余物(洗脱液：己烷/EtOAc＝1:1到1:3)。
纯化的产物溶于乙酸中，按份添加3.5当量的NaBH4。将反应混合物 搅拌1h，倒入冰中，添加NH4OH到pH9。混合物用CH2Cl2萃取，在 Na2SO4上干燥有机层，过滤并蒸发，得到足够纯的标题化合物。
7-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，7-溴-异喹啉与2-三甲基锡烷基-吡啶和 硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，6-溴-异喹啉与2-三甲基锡烷基-吡啶和 硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
5-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与上文所述的操作非常类似地，5-溴-异喹啉与2-三甲基锡烷基-吡啶和 硼氢化钠反应来提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝211(MH+)
7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯

7-溴四氢异喹啉(1mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中并用1.2当量的Boc2O在 存在0.1当量DMAP的情况下处理。反应混合物搅拌过夜。溶液用1M HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并蒸 发。产物通过快速层析来纯化(洗脱液：己烷:EtOAc＝5:1)。
LC/MS：m/z＝313(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.48，2.77，3.62，4.53，7.02，7.25，7.29.
7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯

纯化的N-Boc保护的7-溴四氢异喹啉、0.1当量Pd2(dba)3、0.15当量 BINAP、2.0当量Cs2CO3、1，5当量的吗啉溶于甲苯(3mL)中，混合物在 120℃加热48小时，冷却并减压蒸发。残余物溶于EtOAc中，用水和盐水 洗涤。有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。粗产物通 过快速层析来纯化(洗脱液：己烷:EtOAc＝3:1)。
LC/MS：m/z＝319(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.48，2.75，3.11，3.62，3.85，4.53，6.64，6.76， 7.04
7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

获得的化合物溶于含有20％TFA的CH2Cl2中，搅拌1h。反应混合物 用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，有机层在Na2SO4上干燥，过滤并蒸 发，得到足够纯的标题化合物，为无色的油。
LC/MS：m/z＝220(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.71，3.10，3.85，3.97，6.55，6.74，7.00. 最终偶合的一般方案：

酸G(1当量，0.4mmol)与TBTU(1.1当量，0.145，0.45mmol)在干燥的 CH3CN中混合。然后，添加Et3N(2.5当量，0.14mL，1mmol)。添加相应 的胺(1当量，0.4mmol)。在50℃搅拌反应2h来调节酸的完全转化 (resolution)。然后，反应在室温下进行。用TLC监视反应。当反应结束 时，将一些水添加到反应混合物中。如果形成沉淀物，将其滤出，用5％氨 溶液和乙醚洗涤。如果形成油，用二氯甲烷萃取，在柱(不同的系统)上分 离，以良好到中度的产率得到最终的化合物。
实施例1
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-甲酮

向6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸(1.4g，5.8mmol，1.0当量)和 TBTU(2.0g，6.2mmol，1.1当量)在干燥乙腈(30mL)中的溶液中添加三乙 胺(2mL，14.5mmol，2.5当量)。然后添加7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-6-醇(1.4g，7.25mmol，1.25当量)。反应混合物在50℃搅拌2h，然 后在室温下8h，并浓缩。残余物用二氯甲烷萃取。萃取物用水(20ml)洗 涤，在焦硫酸钠上干燥，并浓缩。通过在硅胶上进行柱层析来纯化残余物 (洗脱液：己烷/乙酸乙酯-1/1，Rf 0.3)，得到0.511g油状的标题化合物。
产率：21％
LC/MS：m/z＝417(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.62，2.70，3.02，3.55，3.90，4.45，5.73，6.70， 7.08，8.53，8.85。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例2
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：64％
LC/MS：m/z＝328(MH+)
1H NMR(d6-DMSO)δ：1.63，1.69，3.02，3.30，3.63，4.71，4.98， 5.69，5.85，7.12，7.19，7.32，8.46，8.51，8.75。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例3
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝327(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例4
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝372(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例5
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝386(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.96，2.94，3.72，6.98，7.08-7.38，8.52，8.84。
实施例6
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝341(MH+)
实施例7
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝392(MH+)
1H NMR(d6-DMSO)δ：9.6，8.7，7.0-7.4，4.9，3.9，2.9。
实施例8
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝387(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例9
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝373(MH+)
实施例10
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供作为固体的标 题化合物。
LC/MS：m/z＝418(MH+)
实施例11
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供作为固 体的标题化合物。
LC/MS：m/z＝432(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例12
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-醇反应来提供作为固体的标题化合 物。
LC/MS：m/z＝404(MH+)
实施例13
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-醇反应来提供作为固体的标题化合 物。
LC/MS：m/z＝359(MH+)
实施例14
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-醇反应来提供作为无色固体的 标题化合物。
LC/MS：m/z＝373(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例15
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供作为无 色固体的标题化合物。
LC/MS：m/z＝432(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例16
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供作为无色固体的标 题化合物。
LC/MS：m/z＝387(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例17
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供作为无色固体 的标题化合物。
LC/MS：m/z＝446(MH+)
实施例18
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供作为固体的标 题化合物。
LC/MS：m/z＝401(MH+)
实施例19
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，7]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝373(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例20
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-[1，7]萘啶-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，7]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝328(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例21
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-[2，7]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝373(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例22
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-[2，7]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝328(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例23
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-[2，6]萘啶反应来提供标题化合物。
产率：54％
LC/MS：m/z＝374(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63，1.68，3.02，3.19-3.39，3.62，4.71，4.98， 5.69，5.85，7.11，7.19，7.33，7.52，8.46，8.55，8.85。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例24
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-[2，6]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝328(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例25
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝373(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例26
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝328(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例27
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

在室温下搅拌28mg(0.12mmol)6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸、19 mg(0.13mmol)的1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉、23mg(0.12mmol)EDC和19 mg(0.12mmol)HOBt在2mL DMF中的溶液24h。混合物在真空中浓缩，固 体残余物在二氯甲烷(3mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(3mL)之间分配。分离 有机层，用0.5N HCl、水和盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过快速柱层析 (氯仿:甲醇99:1)纯化残余物得到26mg(58％)作为结晶固体的标题化合 物。
物理性质如下：
Mp121-123℃，1H NMR(CDCl3)δ：1.65，2.74-3.62，4.47和4.82，5.55 和5.80，6.97-7.23，8.52，8.82。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例28(比较实施例化合物)
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与2，4-二甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应来以中度产率提供标题 化合物。
LC/MS：m/z＝358(MH+)
实施例29
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

在室温下搅拌80mg(0.33mmol)6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸、66 mg(0.40mmol)的7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉、63mg(0.33mmol)EDC 和50mg(0.12mmol)HOBt在2mL DMF中的溶液24h。混合物在真空中浓 缩，固体残余物在二氯甲烷(3mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(3mL)之间分 配。分离有机层，用0.5N HCl、水和盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过快 速柱层析(二氯甲烷:醚92:8)纯化残余物得到20mg(16％)作为结晶固体的标 题化合物。
物理性质如下：
Mp174-176℃，1H NMR(CDCl3)δ：1.63，2.58-3.59，4.50和4.83，5.58 和5.78，6.67-7.13，8.53，8.83。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例30
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮；S-构型的化合物具有+44，4°的旋光度值。

实施例31
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮；R-构型的化合物具有-44，4°的旋光度值。

实施例32
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝390(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例33
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝390(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例34
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝390(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例35
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝345(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例36
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝345(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例37
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝345(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例38
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝345(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例39
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝404(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例40
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝404(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例41
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝404(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例42
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝404(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例43
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝359(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例44
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝359(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例45
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝359(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例46
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-氟-1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝359(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例47
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝444(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例48
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝444(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例49
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝444(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例50
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝444(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例51
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝399(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例52
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝399(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例53
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝399(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例54
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-氟-1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-氟-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝399(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例55
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3-乙基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝400(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1，58；1，72；2，72；3，13；4，54；4，91；5，45； 5，70；6，98；7，01-7，22；8，52；8，82。可以分离出四种非对映异构体。它们 具有不同的活性。
实施例56
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((R)-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝372(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1，18-1，25；2，65；3，24；4，56；4，97；5，28； 7，05；7，16-7，22；8，53；8，84。
实施例57
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((S)-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝372(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1，18-1，25；2，65；3，24；4，56；4，97；5，28； 7，05；7，16-7，22；8，53；8，84。
实施例58
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-(S)-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题构型的化合 物。
LC/MS：m/z＝327(MH+)。
实施例59
(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝392(MH+)。
实施例60
(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝437(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.93；4.04；4.91；5.05；7.04；7.11；7.32；7.54；8.83。
实施例61
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝445(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例62
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝341(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.34，1.65，2.91，3.11-3.21，4.41，4.81，5.54， 5.82，6.95-7.36，8.49，8.73。
分离这种化合物的非对映异构体。不同构型的化合物(R，R)、(R，S)、 (S，R)和(S，S)具有不同的活性。
实施例63
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝386(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.29，1.40，1.64，2.85-3.21，4.37，4.77，5.50， 5.78，6.95-7.37，8.53，8.84。
分离这种化合物的非对映异构体。不同构型的化合物具有不同的活 性。
实施例64
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

实施例65
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

实施例66
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

实施例67
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

实施例68
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝402(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.60，2.77，2.88-3.61，3.78，4.45，4.82，5.47， 5.75，6.66-7.09，7.14，8.67，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例69
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝357(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.60，2.70-3.61，3.78，4.45，4.80，5.47，5.75， 6.66-7.13，8.48，8.72.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例70
(6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝385(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：0.94；1.09；1.83-2.04；2.82-3.67；4.39-4.47-；4.68- 4.81；5.47-5.55；5.74；7.04；7.13-7.21；8.53；8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例71
(6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-异丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝399(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：0.89；1.00；1.08-1.13；2.04-2.25；2.90-3.15；3.49- 3.87；4.25-4.38；4.56-4.69；5.17；5.50；6.99；7.11-7.23；8.51；8.81.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例72
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-异丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝355(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：0.89；1.00；1.08-1.13；2.04-2.23；2.90-3.14；3.49- 3.87；4.25-4.37；4.55-4.69；5.17；5.50；6.99；7.11-7.23；8.51；8.81.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例73
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝341(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：0.94；1.09；1.90-2.01；2.60-3.68；4.37-4.47-；4.70- 4.81；5.47-5.55；5.74；7.06；7.13-7.22；8.48；8.72.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例74
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝425(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.84-3.91；4.72-4.98；7.14；7.22-7.47；8.55；8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例75
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝381(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.83-3.91；4.69-4.97；7.15；7.23-7.47；8.50；8.73.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例76
(7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.62，2.685-3.425，3.50，5.61，5.76，6.98-7.33， 8.53，8.82.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例77
(7-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝406(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63，2.77，2.95-3.33，3.51，4.53，4.83，5.77， 6.99-7.34，8.49，8.73。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例78
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-环己基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-环己基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝439(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：0.91-1.26；1.55-1.92；2.85-3.14；3.48-3.87；4.23- 4.36；4.53-4.68；5.15；5.50；6.99；7.15-7.19；8.51；8.81。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例79
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-环己基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-环己基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝395(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.08-1.26；1.51-1.93；2.86-3.15；3.48-3.87；4.24- 4.36；4.54-4.64；5.18；5.50；6.98；7.01-7.20；8.51；8.82。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例80
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝400(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：0.85，0.99，1.21-2.04，2.72-3.46，3.62，4.44， 5.75，5.64，5.81，6.99-7.20，8.52，8.82。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例81
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((S)1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮；S构型的化合物具有+81，1°的旋光度值。

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-(S)-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝372(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63；2.74-89；3.06-3.32；3.55；4.47；4.83；5.55； 5.81；7.07；7.15-7.22；8.54；8.84。
实施例82
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-((R)1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮；R-构型的化合物具有-81，1°的旋光度值。

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-(R)-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝372(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63；2.74-89；3.06-3.32；3.55；4.47；4.83；5.55； 5.81；7.07；7.15-7.22；8.54；8.84。
实施例83
(5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝406(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63，2.98，3.25-3.59，4.61，4.75，5.63，5.77， 6.97-7.16，7.46，8.49，8.73。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例84
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝402(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63；2.77-2.89；3.15-3.55；4.48；4.89；5.52； 5.59；6.61-6.84；7.05；7.06-7.20；8.53；8.83。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例85
(5-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.65，2.96-3.03，3.19-3.34，3.44-3.59，4.61，4.91， 5.62，5.8，6.94-7.19，7.45，8.54，8.84.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例86
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝434(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.05，4.10，5.02，5.16，7.12，7.30，7.48，8.54， 8.66，8.84.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例87
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝401(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.62，1.65，2.64-2.84，2.94-3.16，3.20-3.37，3.45- 3.61，3.75，3.81，4.39-4.49，4.75-4.87，5.51，5.77，6.50，6.73，6.74- 6.79，7.01-7.10，8.53，8.82-8.85.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例88
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝357(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.62，1.65，2.65-2.85，2.95-3.16，3.21-3.37，3.45- 3.61，3.75，3.81，4.39-4.49，4.76-4.87，5.51，5.77，6.51，6.73，6.75- 6.79，7.02-7.10，8.49，8.70-8.75.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例89
(6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.61，2.77，3.03-3.33，3.52，4.52，4.81，5.57， 5.72，7.05-7.09，7.29-7.37，8.53，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例90
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，6-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5，6-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝432(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.60，2.93-3.01，3.15-3.27，3.39-3.54，3.82，4.47， 4.84，5.48，5.75，6.68-6.99，7.06，8.53，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例91
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，8-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5，8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝408(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.59，1.65，2.93，3.26，3.49，4.62，4.91，5.84， 5.99，6.80-6.93，7.09，8.54，8.85.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例92
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5，8-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5，8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝363(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.60，1.65，2.87-2.98，3.24，3.50，4.64，4.91， 5.84，6.00，6.80-6.93，7.10，8.49，8.74.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例93
(6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝439(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.58-1.71；3.02-3.63；4.58-4.65；4.81-4.89；5.66- 5.88；7.11；7.20-7.56；8.54；8.84.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例94
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝395(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.57-1.71；3.11-3.64；4.57-4.65；4.82-4.87；5.66- 5.88；7.09；7.21-7.56；8.48；8.73
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例95
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝328(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例96
(3-溴-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，3-a]嘧啶-2-甲 酸与3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
产率：66％
LC/MS：m/z＝394(MH+)
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.97，4.02，4.89，4.96，7.07，7.12，7.79， 8.07，8.53，8.72，9.65.
实施例97
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.60，2.82-2.98，4.29，4.63，5.34，5.70，7.05， 7.50-7.74，7.98-8.05，8.70-8.83，9.19，9.65.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例98
(3-溴-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝514(MH+)
实施例99
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.70，2.88，3.11-3.41，3.59，4.52，5.37，5.66， 5.90，7.09，7.20-7.39，7.83，8.54，8.58，8.77，8.84.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例100
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-腈

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-腈反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝383(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.05，4.05，4.13，4.96，5.15，7.13，7.32，7.48， 8.55，8.84.
实施例101
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.70，2.81-2.96，3.08-3.41，3.59，4.57，4.88， 5.71，5.91，7.10，7.29，7.42-7.51，8.54，8.66，8.85.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例102
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝402(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.29，4.04，4.15，5.03，5.22，7.16，7.29-7.53， 7.89，8.55，8.86.
实施例103
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝358(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.29，4.04，4.15，5.03，5.22，7.16，7.29-7.53， 7.89，8.50，8.75.
实施例104
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.70，2.90，2.97-3.41，3.33，4.59，4.88，5.73， 5.91，7.10，7.20-7.42，8.54，8.84-8.88，8.94，9.19
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例105
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.89，3.11，3.85，4.02，4.90，4.97，6.25，6.77， 7.09，8.53，8.82.
实施例106
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝398(MH+)
实施例107
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
实施例108
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝398(MH+)
实施例109
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
实施例110
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝398(MH+)
实施例111
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
实施例112
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝398(MH+)
实施例113
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.55，2.81-3.59，4.27，4.62，5.35，5.69，7.04， 7.23，7.51，7.64，8.70，9.13，9.67.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例114
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.68，2.57，2.95-3.54，4.53，4.78，5.72，5.86， 7.086-7.15，7.29-7.41，8.52，8.72，8.85，9.21.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例115
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-嘧啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.57，2.92-3.47，4.35，4.49，5.43，5.72，7.05， 7.27-7.54，8.08-8.14，8.63，8.69，8.97，9.65.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例116
(3-溴-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3-溴-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶反应来提供标题化合物。
产率：62％
LC/MS：m/z＝440(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.12，4.14，4.23，4.95，5.15，7.15，7.51，7.67， 8.52，8.56，8.84.
实施例117
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：16％
LC/MMS：m/z＝396(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例118
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：18％
LC/MS：m/z＝440(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例119
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，5-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：60％
LC/MS：m/z＝341(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例120
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：58％
LC/MS：m/z＝341(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例121
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，7-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：55％
LC/MS：m/z＝386(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例122
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1，5-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：19％
LC/MS：m/z＝385(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例123
(7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：54％
LC/MS：m/z＝363(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例124
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：46％
LC/MMS：m/z＝407(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例125
(5-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来提供标题化合物。
产率：61％
LC/MS：m/z＝363(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例126
N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙酰胺

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙酰胺反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝370(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.17-2.22，2.83-2.88，4.03-4.14，4.96，5.08，6.83- 6.93，7.08-7.23，7.43-7.61，8.49，8.73.
实施例127
N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙酰胺

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙酰胺反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝414(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.17-2.27，2.82-2.92，4.00-4.15，4.95，5.07，6.83- 6.99，7.05-7.23，7.44-7.64，8.54，8.83.
实施例128
N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酰胺

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙酰胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝384(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例129
N-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酰胺

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙酰胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝429(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例130
N-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酰胺

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙酰胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝384(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例131
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸二 甲酰胺

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸二甲酰胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例132
2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸二 甲酰胺

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸二甲酰胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝398(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例133
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-2，3，5，8-四氢-6H-1，4-二氧杂-7-氮 杂-菲-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1，4-二氧杂-7-氮杂-菲反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝429(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.51-1.63，2.80-2.85，3.11-3.28，3.36-3.55，4.25- 4.29，4.40-4.53，4.81-4.93，5.38-5.52，5.68-5.80，6.47，6.65-6.83，7.04， 8.53，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例134
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-腈

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-腈反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝383(MH+)
实施例135
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-腈

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-腈反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝383(MH+)
实施例136
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝434(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.04-3.11，4.03-4.16，5.01，5.12，7.12，7.30-7.36， 7.45-7.57，8.54，8.64，8.84.
实施例137
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝390(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.04-3.12，4.05-4.16，5.01，5.12，7.13，7.29-7.36， 7.44-7.53，8.50，8.64，8.73.
实施例138
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝405(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.68，2.91，3.14-3.40，3.59，4.58，4.89，5.67， 5.87，7.12，7.31-7.49，8.49，8.65，8.73.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例139
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.67，2.83-2.97，3.13-3.40，3.58，4.57，4.89， 5.66，5.86，7.09，7.14，7.26-7.52，8.53，8.64，8.84.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例140
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，3]间二氧杂环戊 烯并[4，5-f]异喹啉-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-甲基-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-7-氮杂-环戊并[a]萘反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝416(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：2.95，3.98-4.09，4.94，6.88，7.08，7.35，8.54， 8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例141
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.73，2.59-2.71，3.03-3.46，3.53，4.57，4.77， 5.75，5.93，7.17-7.20，7.36-7.78，8.59，8.73，8.90.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例142
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝405(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.69，2.53-2.65，2.99-3.23，3.64，4.44，4.72， 5.69，5.87，7.10-7.12，7.30-7.71，8.48，8.67-8.76.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例143
(6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝437(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.54，2.73-3.02，3.21-3.35，3.50，4.49，4.84， 5.52，5.80，5.96，6.46，6.63-6.77，7.06，8.53，8.83.
实施例144
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝435(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.07，4.08，5.04，7.10-7.33，7.72-7.85，8.54， 8.68，8.84.
实施例145
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝449(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.67，2.85-2.98，3.12-3.35，3.58，4.75，4.87， 5.64，5.86，7.10，7.23-7.33，7.67-7.83，8.54，8.69，8.85.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例146
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝405(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.67，2.85-2.99，3.12-3.35，3.58，4.54，4.87， 5.64，5.87，7.09，7.19-7.33，7.72-7.83，8.49，8.67-8.74.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例147
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝405(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.71，2.88，3.11-3.42，3.62，4.53，4.85，5.70， 5.91，7.08，7.23，7.70-7.84，8.49，8.64-8.75.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例148
(5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝437(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.01，4.08，5.01，6.94-7.19，7.46，8.54，8.84.
实施例149
(5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝392(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.01，4.08，5.01，6.94-7.19，7.46，8.49，8.73.
实施例150
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝435(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：3.04，3.96，5.06，7.06-7.10，7.23-7.427.77，8.52， 8.68，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例151
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝510(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.69，2.43-3.56，3.96，4.04-4.48，4.71-4.76， 5.61-5.75，5.80-5.90，7.06-7.10，7.20-7.35，8.09，8.51.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例152
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝465(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63，1.70，2.42-3.54，3.97，4.04，4.40-4.47，4.71- 4.76，5.62-5.72，5.81-5.92，7.05-7.11，7.23-7.32，8.08，8.47，8.72.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例153
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝509(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.69，2.38-3.59，3.91，3.96，4.35-4.40，4.68- 4.74，5.62，5.84，6.37，6.98-7.39，8.50-8.53，8.76-8.86.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例154
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝465(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.69，2.38-3.60，3.91，3.96，4.35-4.40，4.68- 4.75，5.62，5.84，6.37，6.98-7.39，8.45-8.49，8.67-8.76.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例155
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.71，2.50-3.54，4.45-4.53，4.69-4.77，5.64- 5.74，5.81-5.91，6.97-7.38，7.70-7.79，8.18；8.52，8.81-8.87.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例156
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝422(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.71，2.50-3.54，4.47-4.52，4.69-4.78，5.64- 5.74，5.81-5.91，6.97-7.38，7.70-7.79，8.18，8.47-8.50，8.70-8.76.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例157
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝479(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.69，2.34-3.63，3.92，4.39，4.70，5.62- 5.69，5.82-5.89，6.93-7.48，8.19-8.21，8.51-8.55，8.77-8.87.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例158
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝434(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.67，1.69，2.33-3.55，3.92，4.32-4.46，4.64-4.74， 5.62-5.69，5.83-5.89，6.93-7.48，8.18-8.21，8.46-8.50，8.67-8.75.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例159
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝434(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.65，1.70，2.56-3.54，3.98，4.41-4.47，4.69-4.76， 5.62-5.73，5.81-5.91，6.80，7.03-7.14，7.29-7.36，7.53-7.57，8.10-8.14， 8.47-8.50，8.70-8.76.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例160
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝479(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.63，1.70，2.57-3.62，3.98，4.41-4.48，4.69-4.75， 5.62-5.72，5.80-5.90，6.80，7.03-7.14，7.20-7.36，7.50-7.57，8.12，8.50- 8.55，8.81-8.86.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例161
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝479(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.65，1.69，2.79-3.66，3.96，3.98，4.47-4.55，4.85- 4.91，5.55-5.65，5.80-5.90，6.94-7.07，7.29-7.62，7.55-7.62，8.15，8.53， 8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例162
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝434(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.65，1.70，2.79-3.66，3.96，3.97，4.47-4.55，4.82- 4.92，5.55-5.65，5.80-5.90，6.94-7.08，7.29-7.45，7.55-7.62，8.14-8.18， 8.48，8.74.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例163
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.69，2.82-3.66，4.51-4.60，4.84-4.91，5.61- 5.70，5.85-5.91，7.09-7.12，7.29-7.45，7.82-7.91，8.19，8.54，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例164
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝422(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.69，2.80-3.66，4.51-4.61，4.84-4.91，5.61- 5.70，5.81-5.91，7.10-7.12，7.24-7.45，7.80-7.91，8.19，8.48，8.72.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例165
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH +)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.69，2.83-3.66，4.53-4.61，4.86-4.91，5.61- 5.71，5.82-5.91，6.98-7.13，7.32-7.43，7.91-8.00，8.40，8.54，8.84.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例166
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(6-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝422(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.70，2.83-3.65，4.53-4.60，4.86-4.92，5.61- 5.71，5.82-5.91，6.98-7.13，7.32-7.43，7.90-8.00，8.40-8.51，8.73.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例167
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝509(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.64，1.68，2.84-3.64，3.95，3.96，4.47-4.53，4.81- 4.90，5.51-5.61，5.78-5.87，6.99-7.06，7.21-7.42，7.51-7.57，8.53；8.82.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例168
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝464(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.64，1.67，2.77-3.65，3.95，3.96，4.44-4.53，4.81- 4.90，5.51-5.61，5.78-5.90，6.36-6.40，7.00-7.07，7.21-7.42，7.51-7.57， 8.48，8.72.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例169
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝509(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.69，2.79-3.65，4.01，4.04，4.51，4.86，5.56- 5.66，5.83-5.90，7.08，7.30-7.39，8.23，8.53，8.28-8.84.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例170
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝464(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，2.78-3.64，4.00，4.03，4.53，4.85，5.55- 5.65，5.78-5.88，7.05，7.26-7.38，8.22，8.47，8.73.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例171
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝434(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.69，2.77-3.66，3.95，3.99，4.48-4.57，4.82-4.91， 5.61-5.71，5.83-5.93，6.75-6.85，7.10-7.36，7.68-7.80，8.30-8.50，8.73.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例172
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝434(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.64，1.70，2.78-3.65，3.93，3.98，4.47-4.55，4.82- 4.88，4.82-4.88，5.56-5.66，5.82-5.92，6.90-7.40，7.55-7.61，8.11，8.50， 8.73.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例173
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝510(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.64，1.70，2.78-3.65，3.99，4.03，4.47-4.61，4.81- 4.91，5.57-5.67，5.82-5.92，7.08，7.18-7.33，8.22，8.54，8.84。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例174
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝465(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.62，1.70，2.78-3.65，3.99，4.03，4.47-4.55，4.81- 4.91，5.57-5.66，5.82-5.92，7.08，7.18-7.33，8.22，8.49，8.73.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例175
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.67，1.71，2.81-3.66，4.51-4.60，4.83-4.91，5.62- 5.72，5.84-5.94，7.09，7.23-7.42，7.78-7.91，8.16-8.22，8.53，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例176
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝422(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.66，1.71，2.08-3.67，4.51-4.60，4.83-4.91，5.62- 5.72，5.84-5.94，7.10，7.23-7.39，7.78-7.91，8.15-8.22，8.49，8.74.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例177
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.69，2.51-3.57，4.47，4.72，5.64-5.74，5.81-5.92， 7.09，7.22-7.34，7.72，8.23，8.51，8.83.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例178
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(2-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝422(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ：1.69，2.45-3.58，4.46，4.73，5.64-5.73，5.81-5.91， 7.10，7.15-7.34，7.71，8.25，8.48，8.70.
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例179
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-呋喃-2-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例179b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-2-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例180
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-呋喃-2-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例180b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-2-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例181
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-呋喃-2-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例181b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-2-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例182
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-2-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-呋喃-2-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例182b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-2-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例183
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例183b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(5-甲基-呋 喃-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例184
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-(5-甲基-呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例184b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(5-甲基-呋 喃-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例185
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-(5-甲基-呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例185b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(5-甲基-呋 喃-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例186
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例186b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(5-甲基-呋 喃-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例187
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-呋喃-3-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例187b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-呋喃-3-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例188
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-呋喃-3-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例188b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-呋喃-3-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例189
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-呋喃-3-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例189b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-呋喃-3-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例190
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-3-基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-呋喃-3-基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例190b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-呋喃-3-基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例191
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[8-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例191b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[8-(3，5-二甲基-异噁唑- 4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例192
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例192b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[7-(3，5-二甲基-异噁唑- 4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例193
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例193b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[6-(3，5-二甲基-异噁唑- 4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例194
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝467(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例194b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[5-(3，5-二甲基-异噁唑- 4-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例195
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例195b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1H-吡唑-4- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例196
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例196b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1H-吡唑-4- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例197
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例197b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1H-吡唑-4- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例198
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝438(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例198b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1H-吡唑-4- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例199
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例199b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例200
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例200b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例201
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例201b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例202
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例202b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例203
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例203b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例204
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例204b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例205
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例205b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例206
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率 提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝452(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例206b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例207
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝440(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例207b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-8-(2H-四唑-5- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例208
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝440(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例208b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(2H-四唑-5- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例209
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝440(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例209b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(2H-四唑-5- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例210
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝440(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例210b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(2H-四唑-5- 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例211
6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-[2，7]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝373(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例211b
按照类似的方式合成6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢- 1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮。
实施例212
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-[2，6]萘啶反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝373(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例212b
按照类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-3，4-二氢- 1H-[2，6]萘啶-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例213
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶- 6-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝374(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例213b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲基-7，8-二氢-5H- 吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例214
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶- 7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝374(MH+).
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例214b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H- 吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例215
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝417(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例215b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-硝基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例216
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝417(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例216b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-硝基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例217
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝417(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例217b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-硝基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例218
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝417(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例218b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-硝基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例219
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-硝基-3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基5-硝基-1，2，3，4-四氢-[2，7]萘啶反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝418(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例219b
按照类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基5-硝基-3，4- 二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例220
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-腈

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-腈反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝397(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例220b
按类似的方式合成2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-5-腈。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例221
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸甲 酯

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸甲酯反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝430(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例221b
按类似的方式合成2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-5-甲酸甲酯。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例222
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，6-二甲基-8，9-二氢-6H-3-氧杂-1，7-二氮 杂-环戊并[a]萘-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与2，6-二甲基-6，7，8，9-四氢-3-氧杂-1，7-二氮杂-环戊并[a]萘反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝427(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例222b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，6-二甲基-8，9-二氢-6H- 3-氧杂-1，7-二氮杂-环戊并[a]萘-7-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例223
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-1，4-二氢-2H-[3，7]菲咯啉-3-基)-甲 酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与4-甲基-1，2，3，4-四氢-[3，7]菲咯啉反应来以中度产率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝423(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例223b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，6-二甲基-8，9-二氢-6H- 噻唑并[4，5-f]异喹啉-7-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例224
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，6-二甲基-8，9-二氢-6H-噻唑并[4，5-f]异 喹啉-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与2，6-甲基-6，7，8，9-四氢-噻唑并[4，5-f]异喹啉反应来以中度产率提供标题 化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例224b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(2，6-二甲基-8，9-二氢-6H- 噻唑并[4，5-f]异喹啉-7-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例225
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与5-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例225b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-甲磺酰基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例226
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例226b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲磺酰基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例227
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与7-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例227b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲磺酰基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例228
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲磺酰基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-甲磺酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝450(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例228b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲磺酰基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例229
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4，7-二甲基-1，4，7，8，9，10-六氢-2H-[3，7]菲 咯啉-3-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与4，7-二甲基-1，2，3，4，7，8，9，10-八氢-[3，7]菲咯啉反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝441(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例229b
按类似方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4，7-二甲基-1，4，7，8，9，10- 六氢-2H-[3，7]菲咯啉-3-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例230
1-[2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]- 乙酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙酮反应来以中度产率提供标题 化合物。
LC/MS：m/z＝414(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例230b
按类似方式合成1-[2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-5-基]-乙酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例231
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸甲 酯

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-乙酮反应来以中度产率提供标题 化合物。
LC/MS：m/z＝414(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例231b
按类似的方式合成2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-甲酸甲酯。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例232
2-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲酸甲 酯

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-乙酮反应来以中度产率提供标题 化合物。
LC/MS：m/z＝414(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例232b
按类似的方式合成2-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-7-甲酸甲酯。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例233
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)吗啉-4-基-甲酮反应来以中度产率提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝485(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例233b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-5-(吗啉-4-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例234
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)吗啉-4-基-甲酮反应来以中度产率提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝485(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例234b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-7-(吗啉-4-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例235
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)吗啉-4-基-甲酮反应来以中度产率提 供标题化合物。
LC/MS：m/z＝485(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例235b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-[1-甲基-6-(吗啉-4-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例236
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-8，9-二氢-6H-呋喃并[3，2-f]异喹 啉-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6-甲基-6，7，8，9-四氢-呋喃并[3，2-f]异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝412(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例236b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-甲基-8，9-二氢-6H- 呋喃并[3，2-f]异喹啉-7-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例237
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，6-二甲基-3，6，8，9-四氢-吡咯并[3，2-f] 异喹啉-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与3，6-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[3，2-f]异喹啉反应来以中度产率提供 标题化合物。
LC/MS：m/z＝425(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例237b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(3，6-二甲基-3，6，8，9-四 氢-吡咯并[3，2-f]异喹啉-7-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例238
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H-呋喃并[3，2-g]异喹 啉-7-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与8-甲基-5，6，7，8-四氢-呋喃并[3，2-g]异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝412(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例238b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-甲基-5，8-二氢-6H- 呋喃并[3，2-g]异喹啉-7-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例239
7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并 [3，4-f]异喹啉-3-酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与2，6-二甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-f]异喹啉-3-酮反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝441(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例239b
按类似的方式合成7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-2，6-二甲基- 1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-f]异喹啉-3-酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例240
7-(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-2，6-二甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并 [3，4-f]异喹啉-1-酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与2，6-二甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-f]异喹啉-1-酮反应来以中度产 率提供标题化合物。
LC/MS：m/z＝441(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例240b
按类似的方式合成7-(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-2，6-二甲基- 2，3，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，4-f]异喹啉-1-酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例241
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与二乙基-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例241b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6-二乙氨基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例242
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与二乙基-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例242b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(5-二乙氨基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例243
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与二乙基-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例243b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(8-二乙氨基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例244
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-二乙氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与二乙基-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺反应来以中度产率提供标 题化合物。
LC/MS：m/z＝443(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例244b
按类似的方式合成(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(7-二乙氨基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮。
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例245
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝408(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例246
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝363(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例247
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝441(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例248
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MMS：m/z＝395(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例249
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝530(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例250
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与6，7-二溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化合 物。
LC/MS：m/z＝485(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例251
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝457(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例252
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝412(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例253
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝457(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例254
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-8-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝412(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例255
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝457(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例256
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-6-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-6-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝412(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例257
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝457(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例258
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝412(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例259
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝456(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例260
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-哌啶-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题化 合物。
LC/MS：m/z＝410(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例261
(6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题 化合物。
LC/MS：m/z＝441(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
实施例262
(6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(1-甲基-7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-甲酮

与实施例1中所描述的操作非常类似地，6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲 酸与1-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应来以中度产率提供标题 化合物。
LC/MS：m/z＝396(MH+)
分离这种化合物的立体异构体。S-构型的化合物具有与R构型的化合 物不同的活性。
本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式(特别是旋光异构体)可以 通过应用本领域已知的方法来获得。可以通过物理分离方法，例如，选择 性结晶和层析技术，例如，利用手性固定相的液相层析来分离非对映异构 体。对映异构体(旋光异构体)可以通过用旋光活性酸对所述对映异构体的非 对映异构盐进行选择性结晶来相互分离。做为选择，对映异构体可以通过 利用手性固定相的层析技术来分离。
所述纯的立体异构形式还可以来自于合适原料的相应的纯的立体异构 形式，只要所述反应立体选择性地进行。式(I)的立体异构形式包括在本发 明的范围内。
对于治疗用途，式I化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接受的那些 盐。然而，例如，在药学上可接受的化合物的制备和纯化中，酸和碱的非 药学上可接受的盐也可以找到用途。无论是药学上可接受的还是非药学上 可接受的所有盐都包括在本发明的范围内。
如上所述药学上可接受的盐意思是包括治疗活性的无毒的盐形式，式I 化合物能够形成所述的盐形式。所述的盐形式可以通过用合适的酸处理碱 形式来获得，所述酸如无机酸，例如，氢卤酸，例如，盐酸、氢溴酸等 等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、2- 羟基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果 酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯 磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸，等等。反之， 所述盐形式可以通过用碱处理转化成游离碱形式。
药物组合物
本发明的式(I)活性成分，与一种或多种常规的佐剂、载体或稀释剂一 起，可以置入药物组合物和其单位剂量的形式中，在这种形式中，可以作 为固体来使用，例如，包被或未包被的片剂或填充的胶囊，或作为液体来 使用，例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂，或填充了这些的胶囊，全部用于 口服使用；以栓剂或胶囊的形式用于直肠施用，或以无菌可注射溶液的形 式用于胃肠外(包括静脉内或皮下的)使用。
这种药物组合物和其单位剂型可以包括常规或特定比例的常规的或新 的成分，有或者没有其他的活性化合物或物质，这种单位剂型可以含有任 何适合的有效量的活性成分，所述活性成分与将使用的预定的每日剂量范 围等量。含有一(1)到一百(100)毫克的活性成分的片剂，或更宽地，每片含 有零点五(0.5)到五百(500)毫克活性成分的片剂，是适合的代表性的单位剂 型。
术语“载体”应用于本发明的药物组合物是指稀释剂、赋形剂或媒介 物，活性化合物与它们一起来施用。这种药物载体可以是无菌的液体，例 如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液，和油，包括石油、动物、 植物或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。A.R. Gennaro第二十版，在＂Remington：The Science and Practice of Pharmacy＂中 描述了适合的药学载体。
治疗方法和药物制剂
由于本发明的式(I)活性物质具有高活性和低毒性，并且还表现了最有 利的治疗指数，它们可以施用给有需要的受试者，例如，活的动物(包括人) 体，用于治疗、减轻、或改善、缓解或消除其所经受的适应症或状况，或 代表性的是治疗、减轻、或改善、缓解或消除在本申请中其他地方阐述的 适应症或状况，优选共同地、同时地或与一种或多种药学上可接受的赋形 剂、载体或稀释剂一起施用，特别地且优选地以其药物组合物的形式施 用，无论是通过口服、直肠或胃肠外(包括静脉内和皮下的)还是在某些情况 下通过甚至局部的途径，以有效量施用。适合的剂量范围是1-1000毫克每 天，优选10-500毫克每天，特别是50-500毫克每天，通常取决于施用的确 切模式、施用的形式、施用所针对的适应症、涉及的受试者和涉及的受试 者的体重、以及主管医师或兽医的偏爱和经验。
术语“治疗有效的”应用于剂量或数量是指在施用给有需要的活的动物 体时足以产生希望的活性的化合物或药物组合物的量。
本发明的式(I)的活性试剂可以口服地、局部地、胃肠外地或粘膜地(例 如，向颊地、通过吸入，或直肠地)，以含有常规的无毒的药学上可接受载 体的剂量单位制剂施用。通常希望的是利用口服途径。活性试剂可以以胶 囊、片剂等等的形式口服施用(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)。口服施用的药物可以以时间控制释放媒介物的形 式施用，包括扩散控制系统、渗透设备、溶解控制基质和可侵蚀/可降解的 基质。
对于片剂或胶囊形式的口服施用，式(I)的活性药物成分可以与无毒 的、药学上可接受的赋形剂组合，所述赋形剂例如是结合剂(例如，预胶化 的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和其他还原和非还原糖，微晶纤维素、硫 酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂 酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙，等等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉 或羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate))；或润湿剂(例如，十二烷硫酸 钠)，着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然的和合成的胶(例如，阿拉伯 胶、黄芪胶或藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡，等等。对 于液体形式的口服施用，药物成分可以与无毒的、药学上可接受的惰性载 体(例如，乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或 氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(例 如，杏仁油、油性酯、乙醇或分级的植物油)、防腐剂(例如，甲基或丙基- p-羟基苯甲酸盐或山梨酸)等等组合。也可以添加稳定剂例如抗氧化剂 (BHA、BHT、棓酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)来稳定剂型。
含有式(I)的化合物作为活性化合物的片剂可以通过本领域公知的方法 来包被。含有式(I)的化合物作为活性化合物的本发明的组合物还可以被导 入珠子、微球或微囊中，所述珠子、微球或微囊例如是由聚乙醇酸/乳酸 (PGLA)制备的。用于口服施用的液体制剂可以采用，例如，溶液、糖浆、 乳剂或悬浮液的形式，或者可以以干燥产品的形式提供它们，在使用前用 水或其他适合的媒介物来复原(reconstitute)。用于口服施用的制品可以被 适当地配制来得到活性化合物的受控的或推迟的释放。
式(I)活性药物还可以以脂质体递送系统的形式施用，所述系统例如是 单层小泡囊、单层大泡囊和多层泡囊。脂质体可以由各种磷脂例如胆固 醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成，这是公知的。
含有式(I)化合物作为活性化合物的本发明的药物还可以通过利用单克 隆抗体作为单独的载体来递送，化合物分子联结在所述抗体上。活性药物 还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物包括聚 乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基- 乙基-天冬酰胺-苯酚，或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外， 活性药物可以与实现药物的控制释放中有用的一类可生物降解的聚合物偶 联，所述聚合物例如是聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、 聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢吡喃、聚氰基丙烯酸 酯，和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。
对于吸入施用，含有式(I)化合物作为活性化合物的根据本发明的治疗 剂可以借助于适合的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四 氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体，以气溶胶喷雾的形式从加压的包装 物或喷雾器方便地递送。对于加压的气溶胶来说，剂量单位可以通过提供 阀门来递送计量数量来确定。例如，在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶 囊和药盒可以配制为含有所述化合物和适当的粉末基剂例如乳糖或淀粉的 粉末混合物。
含有式(I)化合物的本发明的制剂可以胃肠外递送，即，通过静脉内 (i.v.)、侧脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌肉内(i.m.)、皮下 (s.d.)、或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经由例如弹丸注射或连续的输注 来递送。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，在添加有防腐剂的 安瓿瓶或多剂量容器中。组合物可以采用例如在油性或水性媒介物中的赋 形剂、悬浮液、溶液或乳液的形式，可以含有配方试剂，例如悬浮剂、稳 定剂和/或分散剂。做为选择，活性成分可以是粉末形式用于在使用前用适 合的媒介物例如无菌的无热原水复原。
还可以配制含有式(I)化合物的本发明的组合物用于直肠施用，例如， 作为栓剂或保留灌肠剂(例如，含有常规的栓剂基质，例如可可油或其他甘 油酯)。
如果需要，含有式(I)化合物的组合物可以存在于包装或分配器装置 中，其可以含有一个或多个含有所述活性成分的单位剂型，和/或可以含有 不同的剂量水平以便于剂量滴定。例如，所述包装可以包括金属或塑料薄 膜，例如泡罩包装。所述包装或分配器装置可以带有使用说明书。也可以 制备配制在相容的药学载体中的本发明的组合物、将其置于合适的容器 中，并进行标记用于所指定状况的治疗。
如在此公开的，确定本发明组合物中的成分剂量，以确保连续地或间 歇地施用的剂量不会超过在考虑了测试动物中的结果和患者的个体状况之 后所确定的数量。特定剂量自然地取决于给药操作、患者或受试动物的状 况，例如，年龄、体重、性别、敏感性、进食、给药时期、组合使用的药 物、疾病的严重度而变化。在一定条件下合适的剂量和给药时间可以通过 基于上文描述的指数的测试来确定，但是可以根据医师的判断和每个患者 的状况(年龄、一般状况、症状的严重度、性别，等等)且根据标准的临床技 术来改进和最终确定。
本发明的组合物的毒性和治疗效力可以通过在实验动物上进行的标准 药剂学方法来确定，例如，通过测定LD50(对50％群体的致死剂量)和 ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)来确定。治疗/有毒效果的剂量比例 是治疗指数，它可以被表示为ED50/LD50比例。展现大的治疗指数的组合物 是优选的。
实施例
借助于通常使用的溶剂、助剂和载体，反应产物可以被加工成片剂、 包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射和输注制品，等等，可以通过口服、 直肠、胃肠外和其他途径来治疗性地应用。含有根据本发明的式(I)化合物 的代表性的药物组合物如下：
(a)含有活性成分、适合于口服施用的片剂可以通过常规的压片技术来 制备。
(b)对于栓剂，任何普通的栓剂基质可以用于通过常用方法将活性成分 掺合到其中，所述栓剂基质例如是聚乙二醇，其在常温下是固体，但其在 或约在体温下融化。
(c)对于胃肠外(包括静脉内的和皮下的)无菌溶液，使用活性成分和通常 数量的常规成分(例如适量的(q.s.)氯化钠和双蒸馏水)，根据常规方法， 例如过滤，无菌填充到安瓿瓶或IV滴瓶中，并进行高压灭菌以保证无菌 性。
式(I)化合物的制剂实例：
通过示例的方式给出以下的实例。根据实施例1的化合物可以用作活 性成分。
实施例1 片剂制剂
含有10毫克活性成分的片剂的适合的配方如下：
                               mg
活性成分                       10
乳糖                           61
微晶纤维素                     25
滑石粉                         2
硬脂酸镁                       1
胶体二氧化硅                            1
实施例2包衣的片剂制剂
含有100mg活性成分的片剂的另一种适合的配方如下：
                                       mg
活性成分                               100
聚乙烯基吡咯烷酮，交联的                10
马铃薯淀粉                              20
聚乙烯基吡咯烷酮                        19
硬脂酸镁                                1
微晶纤维素                              50
薄膜包衣并着色
薄膜包衣材料由以下组成：
羟丙基甲基纤维素(hypromellose)           10
微晶纤维素                              5
滑石粉                                  5
聚乙二醇                                2
有色颜料                                5
实施例3 胶囊制剂
含有50毫克活性成分的胶囊的适合的配方如下：
                                         mg
活性成分                                 50
玉米淀粉                                 26
磷酸氢钙                                 50
滑石粉                                   2
胶体二氧化硅                             2
这种制剂填充到明胶胶囊中。
实施例4 用于注射的溶液
可注射溶液的适合的配方如下：
活性成分                      mg           10
氯化钠                        mg           q.s.
注射用水                      mL           加到1.0
实施例5 液体口服制剂
在1毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升口服溶液的适合的配方 如下：
                               mg
活性成分                       2
蔗糖                           250
葡萄糖                         300
山梨醇                         150
橙味调味剂                     10
着色剂                         q.s.
净化水                         加到1000ml
实施例6 液体口服制剂
在1毫升混合物中含有20毫克活性成分的1升液体混合物的另一种适 合的配方如下：
                                        g
活性成分                                20.00
黄芪胶                                  7.00
甘油                                    50.00
蔗糖                                    400.00
对羟基苯甲酸甲酯                         0.50
对羟基苯甲酸丙酯                         0.05
红醋栗-调味剂                            10.00
可溶的红色色料                           0.02
净化水                                   加到1000ml
实施例7 液体口服制剂
在1毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的另一种适 合的配方如下：
                                        g
活性成分                                2
蔗糖                                    400
苦橙皮酊                                20
甜橙皮酊                                15
净化水                                  加到1000ml
实施例8 气溶胶制剂
180g的气溶胶溶液含有：
                                    g
活性成分                            10
油酸                                5
乙醇                                81
净化水                              9
四氟乙烷                            75
15mL的溶液填充到气溶胶铝罐中，盖上剂量给药阀门，用3.0巴气体 吹洗。
实施例9 经皮系统制剂
100g的溶液含有：
                                            g
活性成分                                    10.0
乙醇                                        57.5
丙二醇                                      7.5
二甲亚砜                                    5.0
羟乙基纤维素                                0.4
净化水                                      19.6
1.8mL的溶液置于粘性背衬薄片(adhesive backing foil)覆盖的毛毡上。 用保护性的衬里封闭该系统，在使用前移除衬里。
实施例10 纳米颗粒制剂
10g的聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒含有：
                                   g
活性成分                           1.00
泊洛沙姆(poloxamer)                0.10
氰基丙烯酸丁酯                     8.75
甘露醇                             0.10
氯化钠                             0.05
聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒通过在作为聚合介质的水/0.1N HCl/乙醇混 合物中进行乳液聚合来制备。悬浮液中的纳米颗粒最后在真空下冻干。
实施例11 悬浮液制剂
1.0g的悬浮液含有：
                                       g
活性成分                               0.10
羟丙基甲基纤维素                       0.01
净化水                                 加到1.0g
使用高速混合器/搅拌器将羟丙基甲基纤维素均匀地分散在水中。在羟 丙基甲基纤维素进行约一小时的水化之后，将活性成分均匀地混合到羟丙 基甲基纤维素溶液中。悬浮液的粘度可以通过羟丙基甲基纤维素的数量来 调整，产生非常稳定的悬浮液，具有非常慢的颗粒沉降和颗粒结块倾向。
实施例12 用于注射的溶液
1.0mL的溶液含有：
                                             g
活性成分                                     0.05
甘露醇                                       q.s.
DMSO                                         0.10
注射用水                                     加到1.0ml
活性成分通过搅拌和加热溶于DMSO中(溶液1)。甘露醇溶于WFI中 (溶液2)。在冷却到室温之后，通过连续搅拌将溶液1与溶液2混合。通过 过滤或通过高压灭菌对溶液进行灭菌。
药理学
本发明的活性物质，含有它们的药物组合物和使用它们进行治疗的方 法具有独特和有益的性质。本发明的化合物和其药物组合物在标准的公认 的可靠测试过程中，展现了以下有价值的性质和特性。
用于表征mGluR5拮抗剂的结合测定
[3H]-MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)结合皮质膜中的mGluR5受体 的跨膜变构调节位点。
大鼠皮质膜的制备：
雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)被斩首，快速地取出它们的脑。 剥离皮质，在20倍体积冰冷的0.32M蔗糖中利用玻璃-Teflon匀浆器来匀 化。组织匀浆在1000×g离心10分钟。丢弃团粒，上清液在20,000×g离心 20分钟。产生的团粒重悬浮在20倍体积的蒸馏水中，在8000×g离心20分 钟。然后，在存在50mM Tris-HCl(pH8.0)的情况下将上清液和黄色层在 48,000×g离心20分钟。然后，在存在50mM Tris-HCl(pH8.0)的情况下 使团粒重悬浮并在48,000×g再离心两次到三次，持续20分钟。所有的离心 步骤在4℃进行。在5倍体积的50mM Tris-HCl(pH8.0)中重悬浮之后， 膜悬浮液在-80℃快速冷冻。
在分析当天，将膜解冻，通过在50mM Tris-HCl(pH8.0)中重悬浮并在 48,000×g离心20分钟来洗涤四次，最后重悬浮在50mM Tris-HCl(pH 7.4)中。最终的膜制品中蛋白质的数量(500-700μg/ml)根据Lowry的方法 来测定(Lowry O.H.et al.1951.J.Biol.Chem.193，256-275)。
[3H]-MPEP分析
通过向装有125-250μg蛋白质(总体积0.25mL)和各种浓度的试剂的小 瓶中添加[3H]-MPEP(50.2Ci/mmol，5nM，Tocris，GB)来开始温育。
做为选择，用[3H]-MMPEP(2-(3-甲氧基苯基乙炔)-6-甲基吡啶盐酸盐)作 为放射性配体进行分析。温育在室温下继续60分钟(在使用的条件下达到平 衡)。通过添加未标记的MPEP(10μM)来限定非特异性结合。利用微孔过滤 器系统终止温育。样品用4ml冰冷的分析缓冲液在玻璃纤维滤器 (Schleicher & Schuell，Germany)上在恒定的真空度下清洗两次。在分离和 清洗之后，滤器放入闪烁液(5ml Ultima Gold，Perkin Elmer，Germany)中， 滤器上保留的放射性用常规的液体闪烁计数器(Canberra Packard，Germany) 来测定。
表征：
特异性结合是极其高的，即通常>85％，且基本上独立于缓冲液(Tris或 HEPES，都是50mM)和pH值(6.8-8.9)。存在着清楚的可饱和的蛋白质依赖 性，用于随后的分析的所选的蛋白质浓度(500-700μg/ml)在这种依赖性的线 性部分以内。冷MPEP置换热的配体，IC50为11.2±0.64nM。通过 Scatchard分析测定了[3H]-MPEP的Kd为13.6nM，根据Cheng Prussoff关系 利用Kd来计算置换剂的亲和力，用Kd值表示(冷MPEP的IC50等于8.2nM 的Ki)。Bmax是0.56pm/mg蛋白质。
mGluR5受体的功能分析
利用稳定转染细胞的细胞胞浆钙研究：
稳定地转染用于人代谢型谷氨酸受体mGluR5的可诱导表达的中国仓 鼠卵巢细胞(CHO-K1细胞)以35,000个细胞/孔的密度播种到黑色透明底96 孔平板中。使用的标准生长培养基(Dulbecco’s修饰的Eagle培养基， DMEM加L-脯氨酸)含有合适的诱导物异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)来 实现最佳的受体表达。播种后一天，为复原的Ca-试剂盒(Ca-Kit)(Molecular Devices，USA)更换生长培养基，温育一小时。Ca-Kit在分析缓冲液中复 原，所述分析缓冲液在Hank’s平衡盐溶液(HBBS)中含20mM HEPES pH 7.4、谷丙转氨酶、磷酸吡哆醛和丙酮酸钠。所述受体的激动剂引发细胞胞 浆钙的增加，这可以通过利用荧光成像板读取器(Molecular Devices)根据荧 光信号的增大来测量。为了分析Ca响应测试化合物的调节能力，在添加受 体的激动剂之前5分钟，即时地添加溶于0.5％终浓度的DMSO中的Ca响 应测试化合物(一定浓度的L-使君子氨酸得到了最大信号的～80％)。
星形胶质细胞培养物：
如Booher和Sensenbrenner(1972，Neurobiology 2(3)：97-105)所描述的， 由新生大鼠的皮质制备原代星形胶质细胞培养物。简要地，Sprague-Dawley 大鼠幼仔(2-4天龄)被斩首，剥离脑皮质，用尼龙滤器(孔径大小80μm)分解 并小心地粉碎。细胞悬液平铺在聚-D-赖氨酸预先包被的烧瓶(Costar， Netherlands)上，在补充有10％胎牛血清(FCS，Sigma，Germany)、4mM谷 酰胺和50μg/ml庆大霉素(都来自Biochrom，Germany)的Dulbecco’s修饰的 Eagle’s培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM，Invitrogen， Germany)中、在5％CO2/95％空气的湿润气氛中、在37℃培养7天，在第2 和6天更换培养基。
体外7天(DIV)之后，将细胞在250rpm摇动过夜来除去少突胶质细胞 和小胶质细胞。第二天，将星形胶质细胞用CMF-PBS(不含钙和镁的磷酸 盐缓冲盐水，Biochrom，Germany)清洗两次，胰蛋白酶化并以40,000细胞/ 孔的密度平铺在聚-D-赖氨酸预先包被的96孔平板(Greiner，Germany)上。 在建立二级培养物之后24h，星形胶质细胞用PBS++(磷酸盐缓冲盐水， Biochrom，Germany)清洗，用星形胶质细胞的成分明确的培养基(astrocyte- defined medium(ADM))饲喂，所述培养基由含有1x G5-补充物(Invitrogen， Germany)、0.5μg/ml硫酸乙酰肝素和1.5μg/ml纤连蛋白(都来自Sigma， Germany)的DMEM组成(Miller et al.，(1993)Brain Res.618(1)：175-8)。3天 后更换培养基，再温育细胞2-3天，从而在实验时星形胶质细胞是体外14- 15天。
免疫细胞化学
进行免疫染色来确认星形胶质细胞标记物例如神经胶质纤丝酸性蛋白 (GFAP)的存在，并监控mGluR5受体的表达。
利用星形胶质细胞的细胞胞浆钙研究：
利用荧光成像板读取器(FLIPR)和Ca-Kit(都来自Molecular Devices)测 量用mGluR5激动剂L-使君子氨酸盐刺激之后细胞胞浆钙的增加。在添加 激动剂或拮抗剂之前，吸出培养基，用150μl的加载缓冲液在RT加载细胞 2h，加载缓冲液由在氯化钠(123mM)、氯化钾(5.4mM)、氯化镁(0.8mM)、 氯化钙(1.8mM)、D-葡萄糖(15mM)和HEPES(20mM)(pH7.3)中复原的 Ca-敏感性染料组成。随后，平板转移到FLIPR来检测随着L-使君子氨酸 盐(100nM)的添加，钙的增加，测量结果表示为相对荧光单位(RFU)。如果 测试拮抗剂，在添加相应的激动剂之前将这些化合物在RT预先温育10分 钟。
对于阳性调节物，在存在和不存在10μM调节物的情况下绘制使君子 氨酸盐的浓度-响应曲线，来测定增强作用/激动剂效价提高的程度。此后， 在存在显示了增强作用的最大窗口的固定浓度(通常10-30nM)的使君子氨 酸盐的情况下，绘制阳性调节物的浓度-响应曲线。
数据分析
添加激动剂之后荧光信号增大反映了细胞胞浆钙的增加。利用FLIPR 软件的空间均匀性校正来对每孔中细胞数量的不一致性进行归一化。计算 多个时态数据(replicated temporal data)(n＝3-5)的平均值并用于图形表示。对 于药理学的评估，利用最大值减最小值(MaxMin)计算来确定响应于不同浓 度的激动剂或拮抗剂的钙的变化。
所有响应(RFU值)被确定为对照(＝最大响应)的百分比。利用GraFit 5.0(Erithacus Software，GB)或Prism4.0(GraphPad Software，USA)根据逻辑 方程来计算EC50和IC50。本发明的化合物具有约0.5nM到约100μM的效 价(IC50)。
总之，根据上述内容，明显的是，本发明提供了本发明化合物的新的 和有价值的应用和用途，所述化合物包含根据本发明的活性物质，本发明 还提供了本发明化合物的新的药物组合物和其制备方法以及利用它进行治 疗的方法。
如由报告的测试所证明的，本发明的活性试剂和其组合物的高活性是 基于它们在人以及在低等动物中的有价值的活性来表现其实用性。针对人 的临床评估还没有完成。要清楚地理解的是，落入本发明的范围内的任何 化合物或组合物用于人的分配和销售当然将在政府部门的事先批准之下进 行，所述政府部门负责并被授权来对这些问题作出评价。
当前的式(I)化合物代表了一类新的mGluR5调节物。鉴于它们的效 价，它们将在涉及过度的谷氨酸诱导激发的大范围的失调特别是CNS失调 方面是有用的治疗剂。
因而这些化合物在治疗活的动物体，特别是人的失调，如早先在说明 书中列出的那些失调方面找到应用。
这些化合物还在治疗活的动物体特别是人的适应症方面找到应用，其 中不一定存在特定的状况，但是可以通过施用当前的化合物改善特定的生 理参数，包括认知增强。
通过这些化合物与NMDA受体拮抗剂如美金刚胺和奈拉美生的组合应 用，也可以实现神经保护以及认知增强。
如之前声明的，用本发明的化合物治疗活的动物体从而抑制选定疾病 的进展或缓解选定疾病的方法是通过任何通常接受的药物途径、采用选定 的剂量进行的，所述剂量在希望减轻的特定疾病的减轻中是有效的。本发 明的化合物在制造药物中的用途按照普通的方式进行，所述药物用于活的 动物的治疗，用于抑制选定疾病或状况的发展或用于缓解选定疾病或状 况，特别是对于易于用I组mGluR调节物治疗的疾病或状况，所述方式包 括步骤：混合有效量的本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂 或载体，以及治疗方法，药物组合物，本发明的化合物在药物制备中的用 途。
通过混合活性成分和适合的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体来 制备的代表性的药物组合物包括片剂、胶囊、注射用溶液、液体口服制 剂、气溶胶制剂、TDS制剂和纳米颗粒制剂，从而生产用于口服施用、注 射施用、或真皮施用的药物，这也是如上文所述的。
表A1(利用稳定转染细胞的细胞胞浆钙研究)


表A2(星形胶质细胞培养物测试)


表A3(3H-MPEP分析)