技术领域
[0001] 本
发明一般涉及应用于生命科学的成像处理和信息提取领域，并且更具体地，涉及用于通过对由
造影剂增强的医学图像的分析从医学图像评价血管网络的计算机实施的方法
[0002] 本发明还涉及使用这样的方法用于监测患者，例如肝硬化患者，或用于针对特定医学状况监测
治疗效果。
背景技术
[0003] 一些
疾病产生局部血管系统或身体部位的灌注的变化，能够测量这样的变化的技术是集中的研究领域，因为他们具有变成用于许多临床应用的有用工具的潜
力。已经使用了不同的成像技术(包括对比增强的计算化的
断层摄影(CECT)、对比增强的
磁共振成像(CE-MRI)和对比增强的超声(CEUS))来评估处于
健康状态和患病状态(
局部缺血性中
风；心肌梗塞)中的不同器官中区域灌注，以提供有用的临床事件的替代。尽管技术进步已经允许通过这些成像方法来研究大脑灌注和心脏灌注，在评估其他器官和组织中特别是肝
肿瘤和固体肿瘤中的局部血管形成中的特性和变化方面，由于他们的特殊的灌注特征导致仍然存在一些未满足的需要。
[0004] 在以上提及的成像技术中，对比增强的超声由于其低成本和容易评估而取得了越来越多的共识。例如，2004年出版了针对用于患者管理的肝应用的一套对比增强的超声(CEUS)使用指南。后来，在2008年，该指南的第二版体现了在可用的造影剂方面的变化，并且更新了用于肝的指南，以及实施一些非肝应用，例如肾、尿道、腹、前列腺、胰、脑、心脏等[Claudon,2008]。后来除了非肝应用[Piscaglia,2011]外还出版了更进一步的指南，该指南改善了之前的指南，并且包括以前的指南中未曾报道的应用，例如儿科、胃肠道、脾、阴囊、
肺、血管、关节炎疾病、肿瘤响应治疗、乳腺、肾上腺、妇科、会阴、膀胱、移植的肾、
前列腺癌、主动脉-腔静脉瘘、自由组织移
植物、肝外胆管系统、患有肾衰竭的患者等。最近，出版了另一版更新，报道更详细的肝适应症[Claudon,2013]。因此，在首先针对肝的应用出现后，已经在许多应用中利用CEUS评估局部血管系统或灌注的一些性质。因此，本文内的主要描述和范围将涉及肝病，但是该方法可容易地转移至所提及的指南报道的其他病理条件或临床需要，或者涉及评估血管系统，或组织、器官或身体部位的灌注。此外，当前对CEUS信息的利用是受限的，因为其需要对具有降低的客观标准的数据进行手动、密集型和主观的理解。因此，更定量的手段将提高CEUS在临床实践中的可行性。
[0005] 慢性肝病(CLD)是当前患者管理复杂性的一个例子，其因包含需要较少创伤性临床测试的患者特异性风险因子而受到优待。在慢性肝病中，对肝的慢性损伤(病毒、醇、自体免疫等)发展下去是炎性
纤维化(与骨胶原沉积有关的瘢痕形成)，后者逐渐改变正常肝的解剖学结构，并最终损害肝功能。术语“硬变”是指慢性肝病的最终阶段，并且其特征是广泛的纤维化间隔、再生性的结节形成和血管紊乱。硬变的出现是CLD自然发展的特点，因为其标志着原发性肝癌(
肝细胞癌)风险的大幅提高，并且指示患者具有发展出
门静脉
高血压(跨肝的压力梯度升高)的风险，门静脉高血压是肝相关并发症的主要病理生理学因子，并且经常导致住院、死亡或肝移植。因此，一旦检测出硬变，将个体患者的具有门静脉高血压、发展并发症和死亡的风险进行分级是至关重要的，因为这使得能够将治疗相关的风险、益处和成本有效性纳入考虑，从而选择有效的治疗。
[0006] 当前的用于肝评价的技术要么是高度创伤性并且不能日常进行的，要么缺乏用于管理这些患者的充分的灵敏度。
[0007] 肝静脉压梯度(HVPG)是估计门静脉高血压的参考方法；其通过肝静脉
导管插入来得到，并且被视为肝脏病学中临床事件的最佳替代标志物。该技术非常具有可重复性，并且对门静脉高血压的严重程度提供了特有的客观性的、数学性的信息，并且已经将其与肝纤维症的
组织学严重程度相关联。此外，HVPG是允许对门静脉高血压的医学治疗响应的测试的唯一技术。肝静脉导管插入是中度创伤性的，带有轻度的不适，并且持续20分钟至120分钟；少有并发症(<1％例)。然而，其成本高，需要特殊的设备和高度专业化的人员，并且不是在所有医院中都可进行；这阻碍了其用于监测和风险分级的日常临床用途。因此，十分需要能够提供类似的
预后信息的无创方法，并且已经对此方法进行了积极的研究。
[0008] 基于儿童硬化(Child-Pugh)和MELD评分中的
白蛋白、胆红素、INR或他们的组合的实验室化验和血小板计数与HVPG相关。这些相关性的强度是仅中度的，并且不能精确估计HVPG；此外，用于临床诊断重度门静脉高血压的实验室化验的准确性远不理想，并且不超过60％-70％。
[0009] 弹性成像，更具体地，瞬时弹性成像(TE)，是充分验证的用于无创评估肝纤维症的技术。用建造于振子轴上的超
声换能器进行测量；传递小振幅和低
频率的振动，引起通过肝组织的传播的波，并进行脉冲回波获取以测量该波的传播速度，该传播速度与组织劲度直接相关。因为纤维化是组织劲度的主要决定因素，并且是对门静脉血流的肝阻力的主要决定因素(在早期门静脉高血压中的门静脉血压的主要决定因素)，所以近年来已经测试了TE作为得到数字性的、客观的并且操作独立的HVPG的无创性替代数据的新方法。然而，TE仅区分不需要监测的具有低风险的慢性患者和在临床管理肝硬化患者中具有中度影响的风险(当HVPG>12mmHg时)的患者。在HVPG值>12mmHg的患者中，TE与HVPG的相关性是不令人满意的。因此，TE不能对患有门静脉高血压的患者的风险进行进一步分级。此外，TE的主要技术限制包括，缺乏对感兴趣区域中的实质进行显示，以及在3％至16％的案例中因
肥胖症或腹积液而未能得到任何测量值或可靠结果。因此，当前需要与超过12mmHg的HVPG高度相关的技术。
[0010] 超声(US)是安全、便宜并且可重复的成像技术，其允许对腹部器官和大血管进行实时检查；其被广泛用于患有硬变的患者中，以筛查肝细胞癌和门静脉高血压的特征。这些手段具有一些限制，并且不够精确[参考文献]。例如，该技术的限制依赖于其缺乏对实质性的微血管的显示，所述微血管是支持肝细胞的有效灌注从而维持组织完整性和正常功能的血管。
[0011] 对比增强的超声(CEUS)是超声成像中的主要改进，通过引入可注射示踪剂形式的对比介质而得，可检测所述可注射示踪剂在血液中的路径。已经证实，在微泡浓度与超声
信号强度之间存在线性关系，因此，时间-强度曲线反映了体内微泡的动力学。记录图像，并用特定的
软件对微泡的时间-强度曲线进行定量分析。该软件使用原始的超声数据来计算与感兴趣区域(ROI)中的血流速度和血量相关的指数。可使用示踪软件来校正呼吸运动。在单次静脉注射(i.v.)大丸剂后确定的主要的功能指标是：平均通过时间、血量指标(峰强度、曲线下的面积AUC、洗进下的面积和
洗出下的面积)以及血流指标(时间-峰强度；洗进和时间-峰强度的斜率)。欧洲肿瘤内科学会(European Medical Oncology Society)已经批准用CEUS来评估胃肠基质肿瘤对
生物学治疗的响应。
[0012] 通过CEUS的破裂-
再灌注技术还允许研究微泡动力学。在该技术中，使用连续i.v.输注微泡来达到微泡的饱和定常状态浓度。然后，在所研究的器官中，通过高机械指数脉冲的回波毁坏微泡，并记录和分析微泡对该器官的再灌注。该技术具有运行估计固体器官(肝、心肌、肾、脑等)中的区域灌注的优点。Bosch及其合作者先前的研究证实，其可用于成功地评估健康对象和患有硬变的患者中的区域性肝灌注(RHP)(Berzigotti,2011)。如所期望的，在硬变中，RHP与肝衰竭和门静脉高血压的严重程度相关。
[0013] 然而，在肝评估中该技术的结果受到医学专家的知识的限制，并且预后价值或对患者分级的能力是高度有限的。该技术需要对视频图像进行广泛的脱机处理，这需要例如，手动选框和局部
定位感兴趣区域，在目的区域中，由软件针对每个框计算平均强度。然后，强度曲线的非静态动力学(如时间-峰强度或倾斜)示出了病理学状态的相关性。然而，该技术满足不了临床需要；例如，其表现出对反映HVPG以及因药物治疗引起的HVPG的变化不够可靠。这是迄今用于评价门静脉高血压的所有已知的无创技术(包括所有成像技术)的主要限制。明显地，需要更自动化和精确的方法来克服当前的无创方法的限制，并且避免创伤性的HVPG测量。
发明内容
[0014] 本领域
现有技术的方案不能分析超声图像(2D/3D)的视频序列以将局部血管树的复杂性评估为图模型。因此，本发明的一个目的是提供这样的解决方案，分析所述视频序列组以在临床中进一步计算患者特异性的风险因子。
[0015] 为此，根据本发明的第一方面，本发明提供一种基于医学图像评估血管网络的计算机实施的方法，所述方法包括如本领域通常的针对活对象的身体部位或组织，例如器官，通过计算机工具获取和分析得自对比增强信号的二维或更多维的视频序列的图像信息，所述信号例如超声、相干
层析成像、
荧光图像或磁共振成像。
[0016] 与公知方案不同，并且以特性的方式，所述计算机实施的方法包括执行以下步骤：
[0017] -从视频序列的所述信息检测事件；
[0018] -选择所述身体部位或组织的感兴趣区域；
[0019] -计算表现所述视频序列的图像信息的局部血管网络的第一图，其中根据视频序列组内的视频序列的所述图像信息的空间远程信号之间的瞬时关系来估计所述图的边缘；以及
[0020] -使用所述图评估血管网络。
[0021] 优选地，根据一个实施方案，对所述血管网络的评估包括根据疾病的
预测模型通过使用所述第一计算血管网络图的图特征组来计算所述活对象、器官或组织的特异性风险因子。
[0022] 根据另一个实施方案，当获取和分析视频序列的所述图像信息时，进行所述对事件的检测。
[0023] 优选地，所述疾病预测模型是计算机模型、统计学模型、数据模型、图模型、决策模型或系统模型。或作为另一选择，一般线性模型、
支持向量机回归模型、
随机森林、
决策树、生成模型、判别模型。
[0024] 表现局部血管网络的所述第一计算图还包括：当进行所述获取和分析时补偿所述身体部位的运动和
变形，以及补偿视频序列的所述获取的和分析的图像信息。
[0025] 在一个可选方案中，补偿所述身体部位或组织的运动和变形的所述步骤可借助空间补偿策略通过例如以下来计算：斑点追踪成像、非刚性配准、
块匹配、类似性的局部测量或类似性的全局测量。或者在另一个可选方案中，借助强度补偿策略，通过例如以下来计算：
声波传播模型、对所述图像信息的局部均衡、对所述图像信息的全局均衡或针对特定的解剖学标志回波
密度的图像归一化。
[0026] 所述活对象的所述特异性风险因子通过整合与身体部位的两个不同区域的信息对应的至少一个额外的第二并且不同的计算图的信息来计算。此外，所述活对象的所述特异性风险因子还包括额外步骤：计算所述计算图的图测量值以得到减少的特征组。这些减少的特征组优选通过以下手段中的至少一种来计算：
[0027] -使用以下标准中的一种或多种的标准图分析：聚类系数、路径长度、全局效率、局部效率、小沉默(small-wordless)、度或分布度；
[0028] -使用任意以下标准的谱图分析：特征多项式、特征值或特征矢量；
[0029] -使用任意以下标准的功效图分析：在功效图和功效
节点中的图分解、最小功效图、功效图贪心
算法或模块化图分解；
[0030] -使用任意以下标准的分层图分析：由集合套排序、分层隐
马尔可夫模型、分层聚类或分层贝叶斯法。
[0031] 优选地，根据另一个实施方案，根据以下标准来完成对所述身体部位的感兴趣区域的选择：
[0033] b)通过特定的算法自动估计以选择感兴趣区域；c)在步骤a)的所述事件之前和之后的
像素变化的绝对值最大的那些区域中自动估计；
[0034] d)在所述事件之前和之后的像素变化的绝对值超过特定的
阈值的那些区域中自动估计；e)在换能器的任意
位置自动估计；
[0035] f)所述步骤c)、d)和e)的加权组合；或
[0036] g)通过用户界面调节。
[0037] 对视频序列组内的视频序列的所述图像信息的空间远程信号之间的瞬时关系的估计可通过借助统计学参数作图(SPM)、交叉相关分析(CCA)、相干性分析(CA)计算基于模型的手段来计算；或通过预定义的局部血管瞬时模型或通过借助模块化图分解或聚类计算无模型手段来计算。
[0038] 如果借助模块化图来计算无模型手段，则可在一个可选方案中借助主要组分分析或单值分解，或借助独立组分分析(ICA)来执行该图。相反，如果通过聚类来计算所述无模型手段，则可在另一个可选方案中借助模糊
聚类分析或分层聚类分析来进行所述聚类。
[0039] 基于所述疾病预测模型计算所述特异性风险因子的所述数据信息可为例如生物化学信息、弹性图(elastographic)信息、成像信息、临床信息、基因信息、表观信息、
蛋白质表达或折叠信息或针对所述活对象的当前评分数据信息。
[0040] 最后，根据另一个实施方案，所述方法通过复杂生物学系统从所述疾病预测模型计算所述特异性风险因子，通过所述图分析的参数来完成所述复杂生物学系统的输入，在细胞自动机、复合自适应系统、生理学
模拟器和血管图式模型等之间选择所述参数。
[0041] 根据第二方面，本发明提供第一方面的计算机实施的方法的用途，用于监测任何病因学的肝的肝硬化患者或其他慢性肝病及其结果。此外，其提供了第一方面的计算机实施的方法的用途，用于监测特定医疗状况的治疗效果，所述医疗状况例如健康和异常的组织的肿瘤性、预后、分化，例如肿瘤的发展或对抗肿瘤治疗的响应的评估，以及用于诊断异常的血管形成或肿瘤。
附图说明
[0042] 前述优点和特征以及其他优点和特征将从以下的实施方案的详细描述以及参考附图中得到更完全的理解，所述描述必须被视为举例说明并且是非限制性的，其中：
[0043] 图1是使得能够使用本发明方法计算患者特异性风险因子的处理流程块的图示。
[0044] 图2是通过使用本发明的方法对血管网络的功能连接作图器(图1的第一块)的一个实例。
[0045] 图3是在临床研究中风险分级(childabc)与聚类(参数)的相关性的表现。
[0046] 图4是创伤性测量的HVPG相对于使用本发明提出的方法从CE_US视频序列预测的HVPG的交叉验证的表现。
具体实施方式
[0047] 图1示出了根据本发明第一方面的使能够计算患者特异性风险因子的若干个处理流程块：对血管网络的功能连接作图器，以及特定器官/疾病的血管网络模型。
[0048] 图2示出了在一个实施方案中，所述块包含于图1的对血管网络的功能连接作图器的块中。这些块是：事件检测器、
跟踪系统、图像补偿、自动ROI检测以及瞬时相关分析。
[0049] 在以下段落中将描述本发明提出使用的主要的块的一些特征，以更好地理解他们的功能，从而使得能够分析视频序列组，以进一步计算临床中的患者特异性风险因子。
[0050] 所述事件检测器模块是
信号处理技术组，当特定事件已经发生时，所述技术从时系列中进行检测。这些手段需要时序分析，并且可能涉及例如对瞬时信号直接设阈值、在时间间隔内检测特定频率组分，或反馈回路。另一方面，所述跟踪系统模块是一组图象处理技术，其估计并且补偿组织的运动和变形。这些可通过典型的视频跟踪策略来实现，例如点跟踪、核基跟踪、轮廓跟踪、特征匹配、卡尔曼
滤波器、颗粒滤波器。
[0051]
图像配准是用于特征匹配的最常见手段中的一种，并且存在具有以下共有要素的不同实施方式：源图像、目标图像、相似性、优化、转化模型和转化的图像。源图像是初始图像，其将被配准(对齐加变形)用于拟合目标图像。该方法一般是
迭代性的，并且将在每次迭代中产生一些转化的图像，这些转化的图像将被分配至下一次迭代中源图像。对于不同配准方法，存在一些不同的特性：(1)基于强度对特征，(2)转化模型刚性或非刚性，以及局部(即，
块匹配)或全局，(3)图像相似性测量的常见例子包括归一化交叉相关或非归一化交叉相关、手动信息、平方强度差值的和，以及比率图像均匀性，(4)优化策略的标准例子通过
梯度下降法、斜率下降法、Powell's法。在这些策略中，特定的发展已经演化向斑点追踪成像(STE)作为用于超声的视频配准的优选技术，因为其利用在超声成像中自然产生的干涉仪图式，以通过跟踪这样的干涉仪图式来估计组织的局部运动和变形。这些干涉仪图式也被称为“斑点”(借自光学领域的术语)，逐框地持续跟踪这些干涉仪图式，并最终将这些干涉仪图式解析成
角独立的二维(2D)应变基序列和三维应变基序列(3D)。这些序列提供了用于心脏病学应用的关于高度感兴趣的组织变形和运动的定量信息和定性信息二者。当前，STE的应用是正被越来越多地认识到。已经使用声纳微测量法和有标签的MRI验证了衍生自STE的应变结果，并且结果与组织多普勒衍生的测量值显著相关。对于所建议的身体部位或组织应用，例如用于肝，已知其运动和变形比心跳小得多。因此，这些技术将得到直接实施，并且预期没有大问题。
[0052] 图像补偿是从
图像采集中去除噪音和失真人工因素的处理步骤，其在超声传播中特别明显。这些包括声波传播模型、对所述图像信息的局部均衡、对所述图像信息的全局均衡或针对特定的解剖学标志回波密度的图像归一化。
[0053] 通过时序分析进行的对功能连接的瞬时相关分析或估计是在脑成像领域中高度开发的
图像处理技术组，用于估计“空间远程(神经)生理学事件之间的瞬时相关性”。在脑成像中，估计局部脑活性的对比机制是血
氧水平依赖的(BOLD)信号的变化。在类似的方法中，CE-US提供了关于身体部位例如肝的局部灌注的功能信息。为了估计所述“空间远程事件之间的瞬时相关性”，存在用于分析该视频序列的宽范围的方法，并且可将这些方法分成两大类：基于模型的方法(统计学参数做托、交叉相关性、相干性)和无模型方法(PCA、ICA、聚类)。任何这些手段都将使得能够计算连接矩阵，并且因此，以图模型的形式来表现局部血管网络。
[0054] 考虑到图形分析，存在清楚的证据证明即使是简单的参数亦与复杂的生物学系统相关。最明显地，不同的研究已经示出，从功能脑网络和结构脑网络计算的这些图参数与临床终点有多大程度的相关性。例如，已经将网络效率与具有更大的白质损伤负荷的多发性硬化症患者相关联，并且将结点度(nodal degree)与具有更大严重程度的局部
淀粉样沉积的
艾尔兹海默患者想关联。已经研究了另一些图描述符。为了测量节点的集线性(hubness)，常见的
基础测量是度，以及基于度的表现整个脑图的度分布。但是，可使用更详细的中心性测量，例如中介中心线、紧密中心性、
特征向量中心性和边缘中心性。两种基础测量评价图中的信息传输效率：聚类系数和路径长度，他们组合提供小-词标量(small-world scalar)。进而，通过测量例如模块内的度或参与系数来估计脑网络的模块性。然而，必须将该组测量值扩展，以解释其他图属性，并确认是否可成功地在其他临床应
用例如表征肝的血管网络中实施该手段。图3和图4所示为健康者和硬变患者表现出显著不同的血管网络参数。应将此方式包含于本方案中，此方式是：引导代数连通度描述符的谱图分析；引入团集(cliques)、双团集(bicliques)和起始的功效图分析；或使用称为模块的
顶点图子集的模块化图表分析。分层图分析可大大地有助于定义层内信息量最多的血管图，并且有助于鲁棒地(robustly)估计图描述符。此外，将在不同的肝区域中进行对患者的纵向获取，并且因此纵向获取表现出在整合具有不同节点和边缘的两个不同的图的信息方面的挑战。该手段导致用于同一个体的必须层级相关的多个图模型。该想法与模块内的层级模块性和模块嵌套布置的概念有关。因此，扩展该概念并提出方法以达到随着时间跟踪并且使得能够综合比较不同时间点内的个体的常用图似乎是自然而然的。
[0055] 疾病预测模型CE-US时序包括巨大量的数据以及许多图分析概念，这些是难以解读的，因为他们是以医疗专家不熟悉的方式编码；类似地，承担复杂成像和后处理的工程师不懂临床实践的许多方面。建立疾病预测模型是为了尽可能地将这样的复杂数据翻译成已经报道为涉及特定生物学过程或生理学状态的定量参数。然后可由医疗专家根据患者的临床状况对这些参数进行统计学解读。更具体地，成像生物标志物是特定的疾病预测模型类型，其从图像提取大部分信息。
[0056] 为了改善对高血压硬变患者的管理，需要新的定量性CE-US成像生物标志物。在这种环境下，CE-US的后处理可提供对肝血管网络紊乱的测量，以及对与慢性肝损伤有关的特定畸变例如血管闭塞、纤维化、结节形成和血管发生(“机械组分”)的报告，以及对图计算的不同影响。基于CE-US的功能血管连接提供了对肝血管网络性能和异常的无创性测量。
[0057] 参照图1和2，其描述了所提出的方法的一个示例性实施方案。从那些图中示出图测量值如何与HVPG或风险分级直接相关。该实施方案包括通过以下步骤来计算图模型的方案：用事件检测器检测微泡的破裂，以及起始补充；通过块匹配从而通过跟踪系统来计算运动和变形；通过根据微泡破裂前的平均视频图像校正每个框来补偿视频；手动或自动地将感兴趣区域的中心对准最暗的区域以及更靠近其中心处；通过计算所有数据点的时序之间的交叉相关性，来估计空间远程信号之间的瞬时关系，以及通过将所述交叉相关性的阈值设在0.5因素以上来计算相邻矩阵的后续二值化。然后从该二元矩阵和等同的随机网络计算聚类系数。这两个值的比率是相等的，以归一化聚类系数。由归一化的聚类系数按如下来建造疾病预测模型：
[0058]
[0059] 其中 是针对对象i的疾病模型预测值，Ci(r)是矩阵i的等同随机网络的平均聚类系数，并且Ci是矩阵i的平均聚类系数。该疾病预测模型显示出与如图3所示的childabc参数(用于风险分级)的显著相关性。
[0060] 第二示例性实施方案以与第一示例性实施方案相同的方式计算图模型，但是不同之处在于，该疾病预测模型更复杂。疾病预测模型的输入参数被包含所有网络节点的归一化的聚类系数的归一化分布的矢量所替代。根据通过主要组分分解而来的数据来调校该计算模型，其中保持三个第一组分并且回归数的随机森林将数据拟合于HVPG测量值。图4示出了用于来自袋外数据的测量的HVPG(当前评估患有硬变的患者的风险的金标准)的疾病模型的预测值。类似地，其他应用领域是监测治疗效果(即肿瘤治疗)、预后以及健康组织和异常组织(即肿瘤)的分化。
