组织治疗
阅读：724发布：2020-09-04
专利汇可以提供组织治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且根据一种示例性实施方式，提供了利用体内递送的非聚焦的超声 能量 来选择性地 治疗 组织的方法，包括：选择性地确定在管腔或空腔的壁中的靶组织；选择足以在所述靶组织中提供希望的效果的参数；以及应用所述参数来治疗所述靶组织，并利用非聚焦的超声来实现希望的效果。，下面是组织治疗专利的具体信息内容。
1.一种建立用于体内递送非聚焦的超声能量的治疗系统的方法，包括：
选择性地确定在管腔或空腔的壁中的靶组织；
选择足以在所述靶组织中提供希望的疗效的参数；以及
利用所述参数建立治疗系统。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括决定希望热损伤的量。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，热损伤的所述量包括其中希望热损伤的体积。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，热损伤的所述量包括热损伤的程度。
5.根据权利要求1所述的方法，进一步包括选择由其治疗所述靶组织的解剖学位置。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述解剖学位置包括肾动脉并且所述靶组织包括肾动脉神经。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述解剖学位置包括主动脉并且所述靶组织包括肾神经。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述解剖学位置包括颈动脉并且所述靶组织包括神经。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，选择包括考虑到血液冷却。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，选择包括以避免显著狭窄的方式进行选择。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，选择包括以避免对非靶向组织显著损害的方式进行选择。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，选择包括以避免靶组织显著收缩的方式进行选择。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述希望的效果包括使至少一些所述靶组织变性。
14.根据权利要求13所述的方法，进一步包括应用所述超声能量使得并不使所述靶组织的至少一些部分变性。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，预先选择所述靶组织和所述参数，使得所述参数在所述靶上具有所述希望的效果。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述选择包括根据组织的衰减系数进行确定。
17.根据权利要求1所述的方法，进一步包括选择安全边际。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述选择安全边际包括选择对所述靶组织周围组织的热损伤的允许量。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述选择安全边际包括减少或防止所述管腔或所述空腔的收缩。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述选择地确定所述靶组织包括选择组织类型。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述组织类型包括神经组织。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述靶组织选自位于组织层的组织，所述组织层选自包括以下的组：外周外膜、外膜、中膜、内膜。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，所述靶组织位于离肾口小于10mm处。
24.根据权利要求1所述的方法，其中，所述确定初始参数包括根据所述靶组织离内膜的距离进行确定。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述靶组织在所述管腔或所述空腔的所述壁的外侧。
26.根据权利要求1所述的方法，进一步包括选择8-25Mhz的治疗频率。
27.根据权利要求1所述的方法，进一步包括选择1-100瓦特／平方厘米的超声强度。
28.根据权利要求1所述的方法，其中，所述靶组织是肾神经，并且所述参数是
10[MHz]-22[MHz]的应用频率、和10-40[W／cm^2]的强度。
29.根据权利要求1所述的方法，其中，所述治疗的持续时间是5-30秒。
30.根据权利要求1所述的方法，其中，所述管腔或空腔的长度小于20mm。
31.根据权利要求1所述的方法，包括应用所述参数来选择性地治疗所述靶组织，并利用非聚焦的超声来实现所述希望的效果。
32.根据权利要求31所述的方法，进一步包括获得与所述治疗相关的反馈。
33.根据权利要求32所述的方法，进一步包括根据所述反馈来调节所述参数以及再治疗所述靶组织。
34.根据权利要求31所述的方法，进一步包括根据包括以下测量值的组中的至少一种的在线测量值受控地可调节治疗：流量测量值、电流测量值、电压测量值、功率测量值、声反向散射测量值、温度测量值、压力测量值。
35.根据权利要求31所述的方法，其中，治疗包括远离所述壁但在体内应用所述超声。
36.根据权利要求31所述的方法，应用从而实现希望的效果包括组织功能的暂时改变。
37.根据权利要求31所述的方法，其中，所述应用所述参数包括以开环方式来应用所述参数。
38.根据权利要求31所述的方法，其中，应用包括应用所述超声能量从而并不使所述靶组织和所述壁的边缘之间的大部分组织变性。
39.根据权利要求31所述的方法，其中，应用包括将所述管腔中的血液维持在低于
50℃的温度。
40.根据权利要求31所述的方法，其中，应用包括将所述管腔中的血液维持在低于
43℃的温度。
41.根据权利要求31所述的方法，其中，所述应用包括加热神经，同时并不加热所述神经周围的脂肪鞘外侧的组织。
42.根据权利要求31所述的方法，其中，所述应用包括通过具有来自血液的冷却梯度和来自一段距离的加热梯度进行局部加热。
43.根据权利要求31所述的方法，其中，应用包括充分地加热神经以将肾的去甲肾上腺素水平降低至少50％。
44.根据权利要求31所述的方法，其中，应用包括加热神经的一部分至坏死，同时并不加热沿所述神经在相同轴向位置的所述神经的另一部分至坏死。
45.根据权利要求31所述的方法，进一步包括调节所述管腔中的所述靶组织、所述壁和所述血液的至少一种的性能，以提供所述希望的效果。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述性能包括热去除速率。
47.根据权利要求45所述的方法，其中，所述性能包括所述血液的流动速率。
48.根据权利要求45所述的方法，其中，所述性能包括温度。
49.根据权利要求31所述的方法，其中，所述应用包括应用所述超声能量以治疗患有高血压的患者。
50.根据权利要求31所述的方法，其中，所述应用包括应用所述超声能量以防止信号通过至少1个肾神经进行传播。
51.根据权利要求31所述的方法，其中，所述应用包括应用所述超声能量以沿着垂直于所述壁的轴以优于O．2mm的精确度来定位所述治疗区域。
52.一种用于治疗血管壁的系统，包括：
导管；
至少一个超声发射器，其被安装在所述导管上并适配成用设置足以加热所述靶组织的功率将频率为10-40Mhz的非聚焦超声发射到离所述血管壁的内膜一定距离定位的靶组织上；以及
控制器，
其中，所述控制器配置成递送足够功率来加热所述靶组织至选择的大小以及至所希望的热效应。
53.根据权利要求52所述的系统，其中，所述靶组织包括神经，并且所述希望的热效应包括将通过所述神经的信号减少至少50％。
54.根据权利要求52所述的系统，其中，所述导管配置成使得所述发射器并不接触所述壁。
55.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器配置成选择性地治疗远离血管壁的内膜的一定体积的组织。
56.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器配置成用于热治疗肾神经。
57.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器配置成具有沿着垂直于所述血管的维度定位治疗区域优于0．5mm的治疗准确性。
58.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器配置成具有避免由所述治疗引起的显著血管狭窄的治疗特异性。
59.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器配置成选择性地加热其脂肪鞘内的神经。
60.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器配置有包括多个治疗区域以及如果应用于肾神经足以降低高血压的方案。
61.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器预配置有匹配不同的靶组织和靶组织位置的参数集合。
62.根据权利要求52所述的系统，其中，所述控制器包括用于实时控制所述系统的设置的反馈电路。
63.一种建立装置以利用体内递送的非聚焦超声能量来选择性地治疗组织的方法，包括：
建立所述装置以适用于在离动脉壁的选定位置处加热组织的选择区域。
64.一种治疗血管壁的方法，包括：
在血管内超声治疗期间调节所述血管，而不是通过所述治疗。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，所述调节包括调节通过所述血管的血流量。
66.根据权利要求64所述的方法，其中，所述调节包括调节所述血管壁的厚度。
67.根据权利要求64所述的方法，其中，所述调节包括调节所述血液和所述血管壁中至少一个的温度。
68.一种建立装置以利用体内递送的非聚焦超声能量来选择性地治疗组织的方法，包括：
建立所述装置以适用于加热神经组织，同时并不将所述神经周围脂肪鞘外侧的组织加热至组织损伤水平。
69.一种用于降低血压的方法，包括：
将未聚焦的超声能量从血管内施加于肾口，所述能量足以中断通过肾神经传播的信号。
70.一种用于治疗血压的装置，包括：
导管，其配置成定位超声发射元件接近肾口，所述元件配置成将未聚焦的超声能量发射至神经。
71.根据权利要求70所述的装置，其中，接近包括小于10mm。
72.一种用于治疗患有临床障碍的患者的方法，所述方法包括：
在靠近靶组织的解剖学位置处定位至少一个非聚焦超声发射器；
选择性地将非聚焦的超声能量递送至所述靶组织；以及
对所述靶组织的至少一部分选择性地引起热损伤，以提供所希望的治疗。
73.根据权利要求72所述的方法，其中，所述靶组织包括体腔、脂肪、神经、血管滋养管、淋巴、肿瘤、结缔组织、或斑块。
74.根据权利要求72所述的方法，其中，所述解剖学位置包括血管或动脉。
75.根据权利要求74所述的方法，其中，所述解剖学位置是所述肾动脉并且所述靶组织包括一个或多个肾动脉神经。
76.根据权利要求74所述的方法，其中，所述至少一个非聚焦超声发射器配置成并不接触所述血管或动脉的壁。
77.根据权利要求74所述的方法，其中，所述至少一个非聚焦超声发射器被定位使得并不显著地阻断所述血管或动脉中的血流。
78.根据权利要求77所述的方法，其中，在操作中，所述至少一个非聚焦超声发射器被所述血流冷却。
79.根据权利要求72所述的方法，其中，所述临床障碍包括以下至少一种：睡眠呼吸暂停、肥胖症、糖尿病、晚期肾病、体腔上的损害、造影剂肾病、心律失常、充血性心力衰竭、和高血压。
80.根据权利要求74所述的方法，进一步包括确定由所述血管或动脉壁至所述靶组织的距离，并基于所述靶组织的所述距离来选择所述非聚焦超声能量的频率。
81.根据权利要求72所述的方法，其中，所述非聚焦超声能量的频率是10-22Mhz。
82.根据权利要求72所述的方法，其中，所述靶组织包括治疗区域。
83.根据权利要求82所述的方法，进一步包括确定所述治疗区域以及根据所述治疗区域的尺寸来选择所述非聚焦超声能量的强度。
84.根据权利要求77所述的方法，进一步包括通过递送导管将所述至少一个非聚焦超声发射器体内递送到所述血管或动脉内，并且配置所述递送导管以防止所述至少一个非聚焦超声发射器接触所述血管或动脉的壁。
85.根据权利要求72所述的方法，进一步包括利用获自基于经验数据的方程的参数来选择所述靶组织。
86.根据权利要求85所述的方法，其中，所述方程是：
x(f，I)[mm]＝(C6+a*Exp(flow*b)-C2*log(C3*I[W／cm^2]))／(C4*f[MHz]+C5)其中，“I”是激发强度[W／cm^2]；“f”是工作激发频率[MHz]；“x”是离所述动脉壁的最小径向距离[mm]；并且“flow'’是在所述动脉中的血液流动速率[ml／mm]。
87.根据权利要求72所述的方法，进一步包括接收指示对所述靶组织的热损伤的反馈。
88.根据权利要求87所述的方法，进一步包括响应所述反馈来改变所述参数。
89.根据权利要求72所述的方法，进一步包括以一种方式选择性地递送所述非聚焦超声能量使得对非靶向组织没有显著损害。
90.根据权利要求72所述的方法，进一步包括以一种方式选择性地递送所述非聚焦超声能量使得没有显著狭窄。
91.根据权利要求72所述的方法，进一步包括将非聚焦超声能量递送至至少一个治疗区域，每个治疗区域位于分开的周围位置。
92.根据权利要求91所述的方法，其中，将非聚焦超声能量递送至所述靶组织的持续时间是5-30秒／治疗区域。
93.根据权利要求91所述的方法，其中，所述治疗包括1至8个治疗区域。
组织治疗
[0001] 相关申请
[0002] 本申请是PCT申请，其要求于2010年10月18日提交的美国临时专利申请号61/393,947和于2011年3月16日提交的美国临时专利申请号61/453,239的优先权，其全部内容以引用方式结合于本文。
[0003] 本申请涉及名称为以下的共同提交的、共同未决的和共同转让的专利申请：
[0004] “THERAPEUTICS RESERVOIR”(代理案卷号52341)，其教导了用于形成作为本文描述的超声能量应用的可能应用的药物贮库的装置和方法；
[0005] “AN ULTRASOUND TRANSCEIVER AND CONTROL OF A THERMAL DAMAGE PROCESS”(代理案卷号52342)，其教导了用于进行超声成像的装置和方法，如用来提供关于治疗对组织的影响的反馈（如本文描述的）；
[0006] “ULTRASOUND EMISSION ELEMENT”(代理案卷号52344)，其教导了用于产生较高强度超声的装置，如用来施加能量以在组织中引起希望的效果（如本文描述的）；
[0007] “AN ULTRASOUND TRANSCEIVER AND USES THEREOF”(代理案卷号52345)，其教导了用于超声发射元件的反馈和控制的方法，如使用相同超声元件用于治疗和成像，当如本文描述进行治疗和成像时是潜在有用的；
[0008] “AN ULTRASOUND TRANSCEIVER AND COOLING THEREOF”(代理案卷号52346)，其教导了用于冷却超声发射元件的方法，当如本文描述施加能量时是潜在有用的；
[0009] “SEPARATION DEVICE FOR ULTRASOUND ELEMENT”(代理案卷号52348)，其教导了用来防止超声发射元件接触血管壁的装置，当如本文描述施加能量时，潜在地用于防止对内膜层的损伤；
[0010] 其披露的内容以引用方式结合于本文。
技术领域
[0011] 在其一些实施方式中，本发明涉及治疗组织的方法，并且更具体地但非排他性地，涉及利用非聚焦超声能量来选择性地靶向和治疗组织的方法。
背景技术
[0012] Sverdlik等人在于2008年2月21日提交的PCT/IL2008/000234中，公开了：
[0013] “描述了用于稳定血管壁异常的方法。该方法包括超声加热具有异常的血管壁的至少一部分；监测与血管壁的加热部分的至少一部分的性能相关的参数；以及当监测的参数变化预定系数时或在监测的参数以足够缓慢的速率发生变化以后，停止加热。”[0014] 另外的背景技术包括：
[0015] EP1769759
[0016] US5699804
[0017] US7410486
[0018] US7621929
[0019] US7717948
[0020] US7771372
[0021] US专利申请2008228111
[0022] US专利申请2009216246
[0023] US专利申请2010091112
[0024] Xu,D.S.,&Pollock,M.(1994).Experimental nerve thermal-injury.Brain,117,375-384.
[0025] Katholi et al.“Renal nerves in the maintenance of hypertension:a potential therapeutic target”Curr Hypertens Rep.2010Jun;12(3):196-204.[0026] Lele,P.P.(1963).Effects of Focused Ultrasonic Radiation on Peripheral Nerve,With Observations On Local Heating.Experimental Neurology,8(1),47-83.[0027] Fung LC et al.Effects of temperature on tissue thermal injury and wound strength after photothermal wound closure.Lasers Surg Med.1999;25(4):285-90.[0028] Worthington,A.E.,et al,Ultrasound in Med.&Biol.,Vol.28,No.10,pp.1311–1318,2002.
[0029] Damianou et al,J Acoust Soc Am.1997Jul;102(1):628-34.
发明内容
[0030] 本发明的一些实施方式的一个方面涉及利用具有每平方厘米超过1瓦特的声强曲线的非聚焦超声能量来选择性地治疗一定体积的组织的方法。
[0031] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了建立用于体内递送的非聚焦超声能量的治疗系统的方法，包括：
[0032] 选择地确定在管腔或空腔的壁中的靶组织；
[0033] 选择在所述靶组织中足以提供希望疗效的参数；以及
[0034] 利用所述参数来建立治疗系统。
[0035] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括决定希望热损伤的量。可选地，热损伤的所述量包括其中热损伤是所希望的体积。可选地或可替代地，热损伤的所述量包括热损伤程度。
[0036] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括选择由其来治疗所述靶组织的解剖学位置。可选地，所述解剖学位置包括肾动脉并且所述靶组织包括肾动脉神经。可选地或可替代地，所述解剖学位置包括主动脉并且所述靶组织包括肾神经。可选地或可替代地，所述解剖学位置包括颈动脉并且所述靶组织包括神经。
[0037] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择包括考虑到血液冷却。
[0038] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择包括以避免显著狭窄的方式进行选择。
[0039] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择包括以避免对非靶向组织显著损害的方式进行选择。
[0040] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择包括以避免靶组织显著收缩的方式进行选择。
[0041] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述希望的效果包括使至少一些所述靶组织变性。可选地，所述方法包括施加所述超声能量以并不使所述靶组织的至少一些部分变性。
[0042] 在本发明的一种示例性实施方式中，预先选择所述靶组织和所述参数使得所述参数具有对所述靶的所述希望的效果。
[0043] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择包括根据组织的衰减系数来进行确定。
[0044] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括选择安全边际。可选地，所述选择安全边际包括选择对所述靶组织周围组织热损伤的允许量。可选地或可替代地，选择安全边际包括减少或防止所述管腔或所述空腔的收缩。
[0045] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择地确定所述靶组织包括选择组织类型。可选地，所述组织类型包括神经组织。可选地或可替代地，所述靶组织选自位于组织层的组织，所述组织层选自包括以下的组中：外周外膜（peri-adventitia）、外膜、中膜、内膜。
[0046] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述靶组织定位在离肾口小于10mm处。
[0047] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述确定初始参数包括根据所述靶组织离内膜的距离进行确定。可选地，所述靶组织是在所述管腔或所述空腔的所述壁的外侧。
[0048] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括选择8-25Mhz的治疗频率。
[0049] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括选择1-100瓦特/平方厘米的超声强度。
[0050] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述靶组织是肾神经，并且所述参数是10[MHz]-22[MHz]的应用频率、和10-40[W/cm^2]的强度。
[0051] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述治疗的持续时间是5-30秒。
[0052] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述管腔或空腔的长度小于20mm。
[0053] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括应用所述参数来选择性地治疗所述靶组织，并且利用非聚焦超声来实现所述希望的效果。可选地，所述方法包括获得与所述治疗相关的反馈。可选地，所述方法包括根据所述反馈来调节所述参数并再治疗所述靶组织。
[0054] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括根据包括以下测量值的组中至少一种的在线测量值的受控可调节治疗：流量测量值、电流测量值、电压测量值、功率测量值、声反向散射测量值、温度测量值、压力测量值。
[0055] 在本发明的一种示例性实施方式中，治疗包括远离所述壁但在体内施加所述超声。
[0056] 在本发明的一种示例性实施方式中，如此应用以实现希望的效果包括组织功能的暂时改变。
[0057] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述应用所述参数包括以开环方式应用所述参数。
[0058] 在本发明的一种示例性实施方式中，施加包括施加所述超声能量从而并不使在所述靶组织和所述壁边缘之间的大多数组织变性。
[0059] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括将所述管腔中的血液维持在低于50℃的温度。
[0060] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括将在所述管腔中的血液维持在低于43℃的温度。
[0061] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括加热神经，同时并不加热所述神经周围脂肪鞘外侧的组织。
[0062] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括通过具有来自血液的冷却梯度和来自距离的加热梯度进行局部加热。
[0063] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括充分地加热神经以将肾的去甲肾上腺素水平降低至少50%。
[0064] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括加热神经的一部分至坏死，同时并不加热沿着所述神经在相同轴向位置的所述神经的另一部分至坏死。
[0065] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括调节在所述管腔中的所述靶组织、所述壁和所述血液的至少一种的性能以提供所述希望的效果。可选地，所述性能包括热去除速率。可选地或可替代地，所述性能包括所述血液的流速。可选地或可替代地，所述性能包括温度。
[0066] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括施加所述超声能量以治疗患有高血压的患者。
[0068] 在本发明的一种示例性实施方式中，应用包括施加所述超声能量从而以沿着垂直于所述壁的轴线优于0.2mm的精确度定位所述治疗区域。
[0069] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了配置成实施如本文描述方法的一种系统。
[0070] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了用于治疗血管壁的系统，包括：
[0071] 导管；
[0072] 至少一个超声发射器，其安装在导管上并适配成用设置足以加热所述靶组织的功率将频率为10-40Mhz的非聚焦超声发射到定位在离血管壁的内膜一定距离的靶组织上；以及
[0073] 控制器，
[0074] 其中控制器配置成递送足够功率来将所述靶组织加热到选择的尺寸以及加热到所希望的热效应。可选地，所述靶组织包括神经，并且所述希望的热效应包括将通过所述神经的信号减少至少50%。可选地或可替代地，所述导管配置成使得所述发射器并不接触所述壁。可选地或可替代地，所述控制器配置成选择性地治疗远离血管壁内膜的一定体积的组织。可选地或可替代地，所述控制器配置成用于热治疗肾神经。可选地或可替代地，所述控制器配置成具有沿着垂直于所述血管的维度定位治疗区域的优于0.5mm的治疗准确性。可选地或可替代地，所述控制器配置成具有避免由所述治疗造成的显著血管狭窄的治疗特异性。可选地或可替代地，所述控制器配置成选择性地加热其脂肪鞘内的神经。可选地或可替代地，所述控制器配置有包括多个治疗区域并且如果应用于肾神经足以降低高血压的方案（协议、程序，protocol）。可选地或可替代地，所述控制器预先配置有匹配不同的靶组织和靶组织位置的参数集合。可选地或可替代地，所述控制器包括用于实时控制所述系统的设置的反馈电路。
[0075] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了建立一种装置以利用体内递送的非聚焦超声能量来选择性地治疗组织的方法，包括：
[0077] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了用于治疗血管壁的方法，包括：
[0078] 在血管内超声治疗期间调节所述血管，而不是通过所述治疗。可选地，所述调节包括调节通过所述血管的血流量。可选地或可替代地，所述调节包括调节所述血管壁的厚度。可选地或可替代地，所述调节包括调节所述血液和所述血管壁中至少一种的温度。
[0079] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了建立装置以利用体内递送的非聚焦超声能量来选择性地治疗组织的方法，包括：
[0080] 建立所述装置以适用于加热神经组织，同时并不将所述神经周围脂肪鞘外侧的组织加热至组织损伤水平。
[0081] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了降低血压的方法，包括：
[0082] 将未聚焦超声能量从血管内施加于肾口，所述能量足以中断通过肾神经传播的信号。
[0083] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了用于治疗血压的装置，包括：
[0084] 导管，其配置成定位超声发射元件接近肾口，所述元件配置成将未聚焦超声能量发射至神经。可选地，接近包括小于10mm。
[0085] 根据本发明的一种示例性实施方式，提供了用于治疗患有临床障碍的患者的方法，该方法包括：
[0086] 在靠近靶组织的解剖学位置处定位至少一个非聚焦超声发射器；
[0087] 将非聚焦超声能量选择性地递送至靶组织；以及
[0088] 选择性地引起对靶组织的至少一部分的热损伤，以提供所希望的治疗。可选地，靶组织包括体腔、脂肪、神经、血管滋养管（vasa vasora）、淋巴、肿瘤、结缔组织、或斑块。可选地或可替代地，解剖学位置包括血管或动脉。可选地，解剖学位置是肾动脉并且靶组织包括一种或多种肾动脉神经。可选地或可替代地，所述至少一个非聚焦超声发射器配置成并不接触血管或动脉的壁。可选地或可替代地，所述至少一个非聚焦超声发射器被定位，使得并不显著地阻断血管或动脉中的血流。可选地，在操作中，通过血流来冷却所述至少一个非聚焦超声发射器。
[0089] 在本发明的一种示例性实施方式中，临床障碍包括以下至少一种：睡眠呼吸暂停、肥胖症、糖尿病、晚期肾病、体腔上的损害、造影剂肾病（contrast nephropathy）、心律失常、充血性心力衰竭、和高血压。
[0090] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括确定从血管或动脉壁到靶组织的距离以及基于靶组织的所述距离来选择非聚焦超声能量的频率。
[0091] 在本发明的一种示例性实施方式中，非聚焦超声能量的频率是10-22Mhz。
[0092] 在本发明的一种示例性实施方式中，靶组织包括治疗区域。可选地，所述方法包括确定治疗区域以及根据治疗区域的尺寸来选择非聚焦超声能量的强度。
[0093] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括通过递送导管将所述至少一个非聚焦超声发射器在体内递送到血管或动脉中，以及配置所述递送导管以防止所述至少一个非聚焦超声发射器接触血管或动脉的壁。
[0094] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括利用获自基于经验数据的方程的参数来选择靶组织。可选地，所述方程是：
[0095] x(f,I)[mm]=(C6+a*Exp(flow*b)-C2*log(C3*I[W/cm^2]))/(C4*f[MHz]+C5)[0096] 其中，“I”是激发强度[W/cm^2]；“f”是工作激发频率[MHz]；“x”是离动脉壁的最小径向距离[mm]；并且“flow”是在动脉中的血液流动速率[ml/mm]。
[0097] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括接收指示对靶组织的热损伤的反馈。可选地，所述方法包括响应所述反馈来改变参数。
[0098] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括以一种方式选择性地递送非聚焦超声能量使得对非靶向组织没有显著损害。
[0099] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括以一种方式选择性地递送非聚焦超声能量使得不存在显著狭窄。
[0100] 在本发明的一种示例性实施方式中，所述方法包括将非聚焦超声能量递送至至少一个治疗区域，每个治疗区域处于分开的周围位置。可选地，将非聚焦超声能量递送到靶组织的持续时间是5-30秒/治疗区域。可选地或可替代地，治疗包括1至8个治疗区域。
[0101] 除非另有定义，本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。虽然与本文描述的那些类似或等效的方法和材料可以用于实践或测试本发明的实施方式，以下描述了示例性方法和/或材料。在发生冲突的情况下，以本专利说明书（包括定义）为准。另外，这些材料、方法、和实施例仅是说明性的而并非旨在进行必要的限制。
[0102] 本发明实施方式的方法和/或系统的实施可以涉及手动地、自动地、或以它们组合方式进行或完成选定的任务。此外，根据本发明的方法和/或系统的实施方式的实际仪器和设备，可以使用操作系统通过硬件、通过软件或通过固件或通过它们的组合来执行数个选定的任务。
[0103] 例如，根据本发明的实施方式，用于执行选定任务的硬件能够实施为芯片或电路。作为软件，根据本发明的实施方式，选定任务可以实施为由使用任何适宜操作系统的计算机来执行的多个软件指令。在本发明的一种示例性实施方式中，根据如本文描述的方法和/或系统的示例性实施方式的一个或多个任务可以通过数据处理器，如用于执行多个指令的计算平台，来完成。可选地，数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性存储器，和/或用于存储指令和/或数据的非易失性存储器，例如，硬性磁盘和/或可移动介质。可选地，还提供网络连接。还可选地提供显示器和/或用户输入装置如键盘或鼠标。
附图说明
附图说明
[0104] 本文中仅通过举例方式，参照附图描述本发明的一些实施方式。现详细地具体参照附图，应当指出的是，显示的具体情况是通过举例的方式并用于本发明实施方式的说明性讨论的目的。在这个方面，说明书连同附图一起使本领域技术人员清楚如何实践本发明的实施方式。
[0105] 在附图中：
[0106] 图1A是根据本发明的一种示例性实施方式的治疗方法的流程图；
[0107] 图1B是根据本发明的一种示例性实施方式的图1A的更详细的治疗方法的流程图；
[0108] 图2示出根据本发明的一种示例性实施方式，用于选择性地治疗组织的治疗系统的一种实施方式；
[0109] 图3示出人体，其示出可用于实施本发明的一些实施方式的示例性治疗位置；
[0110] 图4示出肾动脉，其示出根据本发明的一种示例性实施方式的示例性治疗位置；
[0111] 图5示出根据本发明的一种示例性实施方式，超声能量治疗组织；
[0112] 图6A是动脉壁的横截面，其示出根据本发明的一种示例性实施方式选择性组织治疗；
[0113] 图6B是横断面视图，图6C是侧视图并且图6D是顶视图，其示出根据本发明的一种示例性实施方式，对组织的热效应的可控体积；
[0114] 图7A是示例图，其示出温度曲线，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0115] 图7B是示例图，其示出相对组织衰减，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0116] 图7C是示例图，其示出热去除速率和治疗之间的一些关联，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0117] 图7D-7E示出根据本发明的一些实施方式的一种或多种组织性能的调节；
[0118] 图8是示例图，其示出在频率和治疗之间的一些关联，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0119] 图9是示例图，其示出超声强度曲线和治疗之间的一些关联，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0120] 图10是根据本发明的一种示例性实施方式，在治疗期间监测的流程图；
[0121] 图11是根据本发明的一种示例性实施方式，在治疗期间反馈的流程图；
[0122] 图12A是表，其汇总利用本发明的一些实施方式获得的实验结果；
[0123] 图12B是表，其汇总利用本发明的一些实施方式获得的在10Mhz下的实验结果；
[0124] 图12C是表，其汇总利用本发明的一些实施方式获得的在20Mhz下的实验结果；
[0125] 图12D示出图形，其汇总在图12B-12C中的数值，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0126] 图12E是图像，其示出在图12B-12D中描述的变量，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0127] 图13A-B是图形，其示出在热损伤结果和根据图12A的结果的超声参数之间的关联，可用于利用本发明的一些实施方式进行实施；
[0128] 图13C-H是根据如图12B-12D所示结果的热损伤结果和超声参数的示例图，可用于实施本发明的一些实施方式；
[0129] 图14A-C是图像，其示出利用本发明的一些实施方式获得的主动脉中的实验结果；
[0130] 图15A-D是图像，其示出利用本发明的一些实施方式获得的主动脉中的实验结果；
[0131] 图16A-C是图像，其示出利用本发明的一些实施方式获得的颈动脉中的实验结果；
[0132] 图17A-B是图像，其示出利用本发明的一些实施方式获得的颈动脉中的实验结果；
[0133] 图18A-G是图像，其示出利用本发明的一些实施方式获得的肾动脉中的实验结果；
[0134] 图19A-C是图像，其示出利用本发明的一些实施方式获得的肾动脉中的实验结果；以及
[0135] 图20A-J是图像，其示出利用本发明的一些实施方式获得的肾动脉中的实验结果。
具体实施方式
[0136] 在其一些实施方式中，本发明涉及治疗组织的方法，并且更具体地但非排他性地，涉及利用非聚焦超声能量来选择性地靶向和治疗组织的方法。在本发明的一种示例性实施方式中，组织在哺乳动物体内，例如，猪或人。
[0137] 本发明的一些实施方式的一个方面涉及利用体内递送的超声能量来选择性地治疗组织的方法。可选地，超声能量是非聚焦的。
[0138] 在本发明的一种示例性实施方式中，可以在空间上靶向组织，例如，定位在血管壁中一定体积的组织。可选地，例如，利用x,y,z坐标在空间上限定有待靶向的组织。
[0139] 在本发明的一种示例性实施方式中，用超声能量来治疗靶组织，例如，利用超声能量来加热。可选地，组织被热损坏，损害的非限制性实例包括烧伤、聚结、变性、消融、坏死、中断（例如，神经中信号传播的中断）、劣化、破坏。可选地或另外地，组织被充分地加热而没有引起立即损害和/或收缩。
[0140] 在本发明的一种示例性实施方式中，将靶组织加热至选定温度。例如，使用约43、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95℃，或其他更低的、中间的或更高的温度，或它们的子范围。
[0141] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择达到峰值温度的时间。例如，使用约0.1秒、约1秒、约3秒、约5秒、约10秒、约15秒、约30秒，或其他更小的、中间的或更大的数值。
[0142] 在本发明的一种示例性实施方式中，声强曲线是高强度，例如，使用约11-20、或21-30或31-40、或41-50或51-60或61-70或>=71瓦特/平方厘米，或其他更小的、中间的或更大的数值。
[0143] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择初始热效应以开始远离动脉的内膜，例如，选择远离内膜约0.2mm，或远离0.3mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、7mm，或其他更小的、中间的或更大的距离。
[0144] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择热效应的位置、体积和/或程度。
[0145] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择治疗以治疗靶组织的仅一部分，例如，靶组织的一半。可替代地，选择治疗以治疗整个靶组织。
[0146] 在本发明的一种示例性实施方式中，根据安全性考虑来选择治疗。可选地，安全性考虑是以靶组织周围的安全性边际进行治疗，例如，选择治疗以治疗靶组织而没有治疗周围组织。可替代地，选择治疗以治疗靶组织周围的至少一些组织。可替代地或另外地，安全性考虑是治疗的副作用，例如，选择治疗以减少和/或防止动脉的收缩（例如，狭窄）（例如，由动脉壁内组织的瘢痕形成引起的）。
[0147] 在本发明的一种示例性实施方式中，治疗是选择组织类型。可选地，治疗是针对在外膜或外周外膜中的神经进行选择。可选地或另外地，治疗是针对肾动脉壁中的神经进行选择。可替代地，治疗是针对主动脉中的肾神经进行选择。可替代地，治疗是针对颈动脉壁中的神经进行选择。
[0148] 在本发明的一种示例性实施方式中，通过考虑血管壁的冷却能力，如在动脉中的血流量，来选择治疗。
[0149] 在本发明的一种示例性实施方式中，根据靶组织的深度来选择转换器的声学元件的振动频率。
[0150] 在本发明的一种示例性实施方式中，根据治疗区域的大小来选择超声强度曲线。可选地，较低的超声强度曲线治疗外周外膜中较小的区域。可选地，选择较高的超声强度曲线来增加从外周外膜朝向内膜的治疗区域，例如直到外膜，直到中膜，或用来增加外周外膜中治疗区域的大小。
[0151] 在本发明的一种示例性实施方式中，调节（例如，增加和/或降低）一种或多种组织性能。组织的非限制性实例包括靶组织、周围组织、在血管中流动的血液。可选地，根据选定的热效应来调节组织性能，例如，用来相对地增加热影响区域的大小。可选地或另外地，根据选定的安全参数来调节组织性能，例如，以相对地增加安全性边际。所调节的组织性能的非限制性实例包括：组织的温度、由组织中去除热的速率、组织的声能吸收。
[0152] 在本发明的一种示例性实施方式中，获得与治疗相关的反馈。可选地，所希望的结果用作目标，如以开环方式。例如，设定初始参数并治疗组织以实现所述结果。可替代地或另外地，所希望的结果用作治疗的反馈，如以闭环方式。例如，应用治疗，进行治疗区域的成像以检查所希望的结果是否已经满足并重新应用治疗，可选地针对治疗进行调节。
[0153] 在本发明的一种示例性实施方式中，通过周围范围和通过距离范围以及还通过开始距离（例如，离开内膜）来限定治疗区域。在本发明的一种示例性实施方式中，用例如，优于2mm、1mm、0.5mm、或0.2mm的精确度来控制距离范围和/或开始距离。可选地或可替代地，用优于30度、10度、或5度的精确度来控制治疗的周围范围（其可以是，例如，3mm、2mm、1mm、0.5mm或更好的或中间的准确度）。
[0154] 在本发明的一种示例性实施方式中，根据希望的效果和/或影响有待治疗的足够组织（例如，神经）的可能性来选择治疗区的量、模式和/或程度。可选地，例如，缩减治疗的量以减少副作用，如由管腔壁中太多的损害引起的管腔收缩。
[0155] 在本发明的一种示例性实施方式中，对于例如，1-5cm长度（例如，在最外面治疗位置之间的轴向距离）的治疗管腔的一部分，治疗的轴向位置的百分比是，例如，10%、30%、50%、80%，或更小的或中间的或更大的百分比。
[0156] 在本发明的一种示例性实施方式中，当考虑这种治疗部分的内膜的表面积，并且通过使它们向内膜“坍缩”来绘制治疗区时，待治疗区域的百分比可以是，例如，5%、15%、30%、60%、80%或更小的或中间的或更大的百分比。
[0157] 在本发明的一种示例性实施方式中，当考虑在其中应用治疗的轴向位置处的这类治疗部分的内膜的周界，并通过使它们朝向内膜“坍缩”来绘制治疗区时，治疗周界的百分比可以是，例如，5%、15%、30%、60%、80%或更小的或中间的或更大的百分比，例如，对于1至8个轴向治疗位置。
[0158] 本发明的一些实施方式的具体特征在于，通过冷却管腔壁（例如，通过自然的血液流）和能量耗散（当能量渗入组织时）两者来影响在垂直于管腔壁的维度上的治疗程度。在本发明的一种示例性实施方式中，能量的频率和/或其他性能会影响吸收/单位距离，随着距离增加，其导致能量积存减少。可选地或可替代地，附近组织的冷却效应会减少能量积存。可选地或可替代地，波束发散会减少能量积存。可选地或可替代地，组织性能，例如，神经周围鞘的绝热，用来增加在一些组织上的能量积存效应。可选地或可替代地，组织特性会影响其中的能量积存。
[0159] 本发明的一些实施方式的具体特征是使用未聚焦的能量场，在一些实施方式中，其能够为相当大的距离保留其边缘的均匀定义，从而提供治疗区域的周围边缘的定义。
[0160] 本发明的一些实施方式的具体特征涉及降低机械定位要求，同时保持和/或提高治疗的空间选择性的准确性的能力。
[0161] 在聚焦系统中，对于垂直于血管壁的方向，通过准确聚焦和控制导管位置（例如，以与壁接触）来提供位置控制。然而，在本发明的一种示例性实施方式中，通过经由血流冷却和能量施加之间的平衡来提供在该方向上的位置控制。在一些实施方式中，这并不依赖于在血流中的导管位置，因为在血液中存在较少的损失。这意味着，导管离壁距离的几个毫米的变化不会对空间治疗位置具有显著影响。此外，在一些实施方式中，未接触血管壁可以确保足够的冷却，以防止在内膜的任何部分的损伤。
[0162] 非聚焦波束的使用还可以有助于周围精度要求。在一个实施例中，它允许治疗“斑”相当大，这意味着不需要聚焦束的焦点的任何扫描，所述扫描可以是复杂的和/或不准确的。可选地，选择波束的周边曲线，使得它以损伤度提供渐进截止，例如，沿着例如宽度为1-2mm的边界。可替代地，提供锐截止，例如，通过适当地选择发射器设计以在强度曲线中具有锐截止。
[0163] 在本发明的一种示例性实施方式中，提供高功率可以允许治疗时间足够短，使得，例如，可以施加治疗，同时血液速度是恒定的（例如，在心脏舒张期间）和/或同时血管壁并不移动（例如，相对于导管，其可选地利用距离传感器加以确定，和/或利用脉搏传感器和/或ECG传感器加以估计）。
[0164] 在本发明的一种示例性实施方式中，通过血流冷却超声发射器允许使用较高的功率。
[0165] 治疗概述
[0166] 图1A是根据本发明的一种示例性实施方式，利用超声能量来选择性地治疗组织的方法的流程图。可选地，以选定频率来施加超声能量。可选地或另外地，以选定强度曲线（例如，瓦特/平方厘米，治疗时间）来施加超声能量。在流程图中描述的方法是非限制性的。例如，一些步骤是可选的。此外，可以存在用来获得所述结果的其他方法和/或其他装置。
[0167] 在102处，根据本发明的一种示例性实施方式，可选地确定靶组织，例如，从而通过热损害（例如，消融）靶组织来治疗临床障碍。
[0168] 在本发明的一种示例性实施方式中，可选地确定（例如，由医生手动地，由软件自动地）与热效应相关的一种或多种因素，例如，损害的解剖学位置（例如，其中插入导管的血管）、待消融的组织类型（例如神经）、热效应的程度（例如，整个组织、组织的一部分）、和/或安全性考虑。
[0169] 在104处，根据本发明的一种示例性实施方式，可选地确定导致靶组织希望的热效应的一个或多个参数。
[0170] 可选地，获得关于治疗效果的反馈，例如，靶组织的成像。可替代地，反馈是不需要的，因为初始设置足以实现希望的治疗效果。
[0172] 在106处，根据本发明的一种示例性实施方式，利用如在104中的参数设置来治疗如在110中确定的靶组织。可选地，通过插入体内的导管上的转换器来递送超声能量。可选地，监测治疗。
[0173] 可选地，在108处，重复治疗，例如，立即地和/或在稍后的时间点。可选地，响应于反馈来调节治疗。
[0174] 在本发明的一种示例性实施方式中，反馈可选地涉及用于超声能量传输的参数，例如，与治疗强度曲线相关。可选地，反馈涉及环境，例如，血流速率。可替代地或另外地，反馈涉及声学元件的阻抗，如用来估计可以影响传输的声强曲线的效率变化。
[0175] 在本发明的一种示例性实施方式中，反馈可选地在功能上涉及超声能量对组织的影响。可选地，处于成像形式的反馈用来检测治疗对组织的影响。可替代地或另外地，处于临床测量（例如血压变化）形式的反馈用来检测所述影响。
[0176] 在一些实施方式中，成像可选地用来评估治疗（例如，对靶组织的热损伤）。可替代地或另外地，利用其他方法，如临床测量（有时经过较长时间），来评估治疗。
[0177] 控制系统
[0178] 图2示出根据本发明的一种示例性实施方式，用于选择性地治疗组织的示例性超声治疗系统1600。利用导管1222，系统1600提供对超声治疗的控制和/或对治疗的监测。包括用来产生超声能量的声学元件102的转换器300可选地定位在导管1222的远端上。
[0179] 在本发明的一种示例性实施方式中，操作者（例如，执行操作的医生）编程控制器1602（例如，计算机），用于利用用户界面1604（例如，键盘、鼠标、监视器）进行治疗。可选地，例如，通过查看在界面1604上的反馈参数来监测治疗。
[0181] 在本发明的一种示例性实施方式中，一种或多种功能和/或参数和/或设置被编程和/或设置到控制器1602中（例如，由软件自动地确定，如根据治疗计划）。可选地或另外地，一种或多种功能和/或参数是可选择的（例如，由用户手动地设定，由软件自动地选择）。
[0182] 可设置的参数的一个或多个非限制性实例包括：
[0183] ·阻抗，元件102的阻抗。
[0184] ·声反馈，其是通过分析由组织返回的诊断超声信号的回声而获得的反馈，例如，如参照图11将详细地描述。
[0185] ·估计或测量的横过声学元件表面的血液流动速率，其对于控制元件温度以防止过热是重要的。在一些实施方式中，相对较高或相对较低地调节血液流动速率，如用于控制温度。
[0186] ·估计或测量横过治疗靶（例如，血管）的壁的血液流动速率，其对于估计血液对被超声加热的壁的组织的冷却能力是重要的。
[0187] ·效率，其是通过声学元件将电能转换成超声能量的估计的效率。
[0188] ·温度控制系统冷却和/或加热元件和/或组织（例如，血管壁）至希望的温度。可选地，温度控制系统与血流量结合使用。在一些实施方式中，例如，预加热血液和/或组织以获得相对较大的热效应。
[0189] ·脉冲激发，其是脉冲函数（例如，δ函数）对于元件的应用，引起元件以降幅（decreasing amplitude）振动。脉冲激发用来估计效率的降低，可用作反馈，例如，用来确定以下一种或多种：在元件上的血栓形成，元件与血管壁接触，对元件的机械损伤。
[0190] ·导航系统控制导管1222和/或转换器的移动和/或定位和/或定向。
[0191] ·压力是在治疗和/或成像期间由声音引起的压力（例如，声强）。
[0192] ·电力是施加给转换器的功率。
[0193] ·从转换器返回到控制器的反射电力。
[0194] ·电压是对转换器上测量和/或施加的电压。
[0195] ·电流是在转换器中测量的和/或施加的电流。
[0196] 可选参数的一个或多个非限制性实例包括：
[0197] ·频率，其为通过声学元件的振动产生的超声能量的频率。
[0199] ·强度，是产生的超声功率除以声学元件的表面积。
[0200] ·脉冲持续时间，其是测量的声能脉冲的时间长度。
[0201] ·工作周期，其是在传输超声能量的单脉冲中时间的百分比。
[0202] ·温度阈值，其是不应被超过的元件和/或液体（例如，血液、盐水）的近似温度。
[0203] ·治疗模式，其是一种或多种上述变量的空间和/或时间组合，例如，单脉冲、脉冲序列、一系列脉冲。
[0204] ·聚焦，其是非聚焦相对于聚焦超声能量的设置。
[0205] 下表列出可选参数的一些实例，并提供它们的理论极限、示例性治疗范围、和示例性治疗子范围（例如，最常用的设置）。重要的是应当指出，一些可选参数仅可以选自预先确定的集合，例如，在一些实施方式中，导管被设计成以特定频率操作，在这种情况下，用户根据可用导管来选择频率。
[0206]
[0207]
[0208] 与变量相关的预期效果的一些实例
[0209] 以下是一些非限制性实例，其说明根据本发明的一种示例性实施方式，在控制下的一些参数，以及它们与一些预期治疗效果的关联：
[0210] ·阻抗：10%以上的降低表明声学元件效率降低。元件将更高地升温（例如，需要更多的冷却），和/或声强将降低（例如，需要更高的强度）。在一些实施方式中，脉冲激发用来估计效率的变化。
[0211] ·声反馈：针对希望的热效应成像治疗区域可以用来决定是否继续治疗、停止治疗或改变治疗（例如，提高或降低声强曲线、改变导管位置）。
[0212] ·估计的横过声学元件的血液流动速率：血流的变化可以引起元件过热，从而潜在地损害元件。
[0213] ·估计的横过血管壁的血液流动速率：流动速率的降低会降低组织的冷却，从而潜在地导致对于给定声强更大的热效应。流动增加会增加组织的冷却，从而潜在地导致更小的热效应。可替代地，热效应的位置可以移动。在一些实施方式中，将流动速率控制在预定范围内（例如，如下文将描述的）。可替代地或另外地，调节声强曲线。可替代地或另外地，使用冷却系统来将元件和/或壁的温度保持在所述范围内。
[0214] ·导航系统：可以使用成像反馈来检测热效应是否在所希望的位置（例如，到靶组织）。因此可以调节位置。
[0215] ·频率：相对较低频率的超声能量能够相对更深地渗透进入组织中。在一些实施方式中，相对较低的频率用来实现相对更远离血管壁的热效应。
[0216] ·强度：相对较高强度的超声能量能够相对更深地渗透进入组织和/或更快地实现组织的相对较高的加热。在一些实施方式中，相对较高的强度用来实现相对较大的热效应。可替代地或另外地，热效应是进一步远离血管壁。
[0217] ·脉冲持续时间：相对较长的脉冲将相对较大量的超声能量递送至组织，从而实现相对较大的热效应。
[0218] ·工作周期：相对较高的工作周期将相对较高量的超声能量递送至组织，从而实现相对较大的热效应。在一些实施方式中，相对较短的工作周期作为被延迟隔开的一系列短脉冲起作用，下面参照‘治疗模式’来描述其作用。
[0219] ·治疗模式：可以用来实现各种治疗目标，例如，可以施加声能脉冲，接着延迟期以在施加能量的另一个脉冲以前允许冷却（例如，通过热量的扩散）。在另一个实施例中，可以靶向组织，用于在一个位置的治疗，接着旋转（例如，10度），接着在第二位置处治疗，接着旋转到第一位置。
[0220] ·聚焦：能量的非聚焦应用并不需要在整个治疗过程中从转换器至靶组织的距离的精确解剖定位，并利用相对较低的声强来实现相对较大的治疗体积。能量的聚焦应用需要在整个治疗过程中将焦点精确定位至靶组织，并利用相对较高的强度（例如，在焦点处的总强度）来实现相对较小的治疗体积。
[0221] 治疗的示例性方法
[0222] 图1B是根据本发明的一种示例性实施方式，图1A的治疗的详细方法。应当指出的是，在流程图中描述的方法是非限制性的。例如，一些步骤是可选的。此外，可以存在用来获得所述结果的其他方法和/或其他装置。
[0223] 可选地，在152处，作出治疗的决定，例如，如将在部分“决定治疗”中描述的。
[0224] 可选地，在154处，选择有待治疗的解剖学位置，例如，如将在部分“选择治疗的解剖学位置”中描述的。
[0225] 可选地，在156处，对于引起热损伤的量作出决定，例如，如将在部分“决定热效应的量”中描述的。
[0226] 可选地，在158处，对于涉及安全性考虑的平衡作出决定，例如，增加安全性边际将导致对周围组织较小损伤，但不能导致靶组织的充分治疗，例如，如将在部分“决定安全性考虑”中描述的。
[0227] 可选地，在160处，估计在动脉中的血流速率，例如，如将在部分“估计血流量”中描述的。
[0228] 可选地，在174处，调节靶组织和/或周围组织的一种或多种组织性能，如温度和/或热去除速率，例如，如将在部分“调节组织性能”中描述的。在一些实施方式中，根据一个或多个参数来调节组织性能，如热效应的量和/或安全性考虑。
[0229] 可选地，在162处，选择施加的超声能量的频率，如通过选择设计成在所述频率下操作的导管，例如，如将在部分“根据治疗来选择导管（频率）”中描述的。在一些实施方式中，用户限于根据可用频率来选择频率。在164处，根据治疗来选择超声强度曲线（例如，瓦特/平方厘米、治疗时间、随着时间推移的曲线），例如，如将在部分“根据治疗来选择超声强度曲线”中描述的。
[0230] 可选地，在166处，将导管（例如，如在162中选择的）插入患者身体并穿行至（thread）治疗部位（例如，如在154中选择的），例如，如将在部分“插入导管”中描述的。
[0231] 在168处，治疗患者，例如，如将在部分“治疗”中描述的。
[0232] 可选地，在170处，获得反馈，例如，如将在部分“反馈”中描述的。
[0233] 可选地，在172处，例如，对一个或多个参数进行调节，并继续治疗，如在168中，例如，如将在部分“调节”中描述的。
[0234] 决定治疗
[0235] 在本发明的一种示例性实施方式中，例如，由医生根据临床指征来决定通过热损害靶组织进行治疗。
[0236] 临床应用的非限制性实例列于下表。在表中列出的应用是参照（例如，根据编号）图3，其是人体的说明，示出主要动脉作为参照点，可用于实施本发明的一些实施方式。
[0237] 示例性临床应用
[0238]# 应用名称 解剖学位置 靶
402 肾交感神经调节 肾动脉 肾交感神经
404 颈动脉交感神经调节 颈动脉 颈动脉交感神经
406 迷走交感神经调节 主动脉 迷走交感神经
408 外周交感神经调节 外周血管 外周交感神经
410 痛觉神经调节 脊髓管 痛觉神经
412 再狭窄降低 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
414 易损斑块稳定 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
416 动脉粥样硬化钝化 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
418 斑块体积减小 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
420 斑块血栓减少 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
422 强直性肢肌张力降低 肢动脉或静脉 外周运动神经
424 心房颤动预防 右心房 肺静脉插入
426 心脏心律失常预防 冠状动脉 心脏组织病变
428 肝肿瘤坏死 下腔静脉 肿瘤
430 非恶性前列腺治疗 尿道 病态前列腺组织
432 恶性前列腺治疗 尿道 病态前列腺组织
434 动脉瘤稳定 所有相关的动脉 动脉瘤壁
436 主动脉瘤稳定 主动脉 动脉瘤壁
438 颅内小动脉瘤密封 脑动脉 动脉瘤壁
440 勃起功能障碍治疗 髂内 动脉中膜和外膜
402 肾交感神经调节 肾动脉 肾交感神经
404 颈动脉交感神经调节 颈动脉 颈动脉交感神经
406 迷走交感神经调节 主动脉 迷走交感神经
408 外周交感神经调节 外周血管 外周交感神经
410 痛觉神经调节 脊髓管 痛觉神经
412 再狭窄降低 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
414 易损斑块稳定 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
416 动脉粥样硬化钝化 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
418 斑块体积减小 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
420 斑块血栓减少 所有相关的动脉 动脉中膜和外膜
422 强直性肢肌张力降低 肢动脉或静脉 外周运动神经
424 心房颤动预防 右心房 肺静脉插入
426 心脏心律失常预防 冠状动脉 心脏组织病变
428 肝肿瘤坏死 下腔静脉 肿瘤
430 非恶性前列腺治疗 尿道 病态前列腺组织
432 恶性前列腺治疗 尿道 病态前列腺组织
434 动脉瘤稳定 所有相关的动脉 动脉瘤壁
436 主动脉瘤稳定 主动脉 动脉瘤壁
438 颅内小动脉瘤密封 脑动脉 动脉瘤壁
440 勃起功能障碍治疗 髂内 动脉中膜和外膜
[0239]
[0240] 利用超声能量来稳定斑块和/或动脉瘤的非限制性方法例如描述于Sverdlik等人的PCT/IL2008/000234中，其全部内容以引用方式结合于本文。
[0241] 在本发明的一种示例性实施方式中，神经组织可选择用于通过超声能量进行治疗，例如，如下面将参照图7B所描述的。
[0242] 根据本发明的一种示例性实施方式，一些示例性医学病症和它们的通过治疗神经所提出的治疗（实施例并不限于所描述的神经，治疗其他神经可以实现类似的临床结果）包括：
[0243] ·肩周炎（frozen shoulder）–肩胛上神经。
[0245] ·慢性骨盆痛（在妇女中）–子宫骶骨神经。
[0246] ·眉间皱眉-面神经。
[0247] ·幻觉痛–腰背根神经节。
[0248] ·三叉神经痛–三叉神经的分支。
[0249] ·丛集性头痛–三叉神经和/或蝶腭神经节。
[0250] ·复杂区域疼痛综合征–星状神经节。
[0251] 在一些实施方式中，通过治疗来减少通过神经的电信号，例如，通过损害在神经束中的一些神经元。可替代地或另外地，例如，通过损害整个神经束来防止通过神经的电信号通过，。
[0252] 在一些实施方式中，损害恶性组织（例如，在肝脏中）和/或肥厚性组织（例如，在前列腺中）。
[0253] 在一些实施方式中，用来治疗组织的参数获自数学模型，例如，如在部分“方程的示例性展开”部分A和/或B中所描述的。
[0254] 描述了如何利用本发明的一些实施方式来实现各种希望效果的一些非限制性实施例。所述描述涉及获得所描述的效果。然而，应当指出的是，一些效果重叠，所以一些实施方式实现一种或多种效果。在一些实施方式中，仅实现希望的效果而没有其他效果。
[0255] ·聚结–在一些实施方式中，将组织（包括血液）加热至42-55或42-50或其他更小的、中间的或更大的值，会导致血液聚结而不损伤周围组织。
[0256] ·变性–在一些实施方式中，将组织加热高于50、高于55、高于60或其他更小的、中间的或更大的值，会导致胶原变性。
[0257] ·凋亡–在一些实施方式中，将组织加热至超过85、超过95℃、或其他更小的、中间的或更大的值，以引起凋亡，例如，如由Fung等人所教导的。受影响的组织位于远离外加能量的区域约0-0.5mm处。
[0258] ·神经信号的临时/永久性中断–在一些实施方式中，选择中断（例如，烧伤）的神经长度，以导致神经信号的临时或永久性中断。例如，相对较短的中断长度可以允许神经再生和重新连接，例如，使用约0.1mm、约0.5mm、约1mm、约2mm、约5mm、或其他更小的、中间的或更大的值。可选地，相对较长的中断长度会防止神经再生和重新连接，例如，使用约10mm、约15mm、约20mm、约30mm、或其他更小的、中间的或更大的值。
[0259] ·破坏–在本发明的一些实施方式中，将组织加热至超过100℃以导致组织破坏。超过100℃的温度导致水的汽化，其可以引起细胞爆裂。
[0260] ·烧伤–在一些实施方式中，将组织加热相对较长时间以导致组织的烧伤，例如，超过10、20、30、50、100秒、或其他更短的、中间的或更长的时间。可替代地或另外地，施加相对较高的强度以导致烧伤。
[0261] ·劣化–在一些实施方式中，将组织加热以引起组织劣化，如至约47℃，例如，如由Xu&Pollock教导的（见下文）。
[0262] 选择治疗的解剖学位置
[0263] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择用于治疗（例如，热效应）的解剖学位置。可选地，一个选择因素是将超声能量施加至靶组织的能力。靶组织的一个或多个非限制性实例包括脂肪、神经、血管滋养管、淋巴、肿瘤、结缔组织、斑块（例如，动脉粥样硬化）。
[0264] 在本发明的一种示例性实施方式中，侵入性地施加超声能量，例如，利用导管和/或内窥镜。可替代地，非侵入性地施加超声能量。从身体外侧（例如，将超声波转换器放置在液体如水中，并横过皮肤递送能量）由其可以施加热效应的非限制性实例包括以下一种或多种：充满液体的管腔（例如，血管）、充满非液体的管腔（例如，输尿管）、充满液体的空腔（例如，椎管）、充满非液体的空腔（例如，胃）。
[0265] 在本发明的一种示例性实施方式中，由一个或多个不同的可能解剖学位置来决定治疗的位置。可选地，一个选择因素是由其施加超声能量的管腔内侧的位置，例如，与其他情况相比，通过利用导管可以更容易进入一些位置。可替代地或另外地，一个选择因素是在其中将定位导管（例如，一些区域具有更加均匀的流动）的血管中的血流速率，对于冷却是潜在重要的，例如，如将在部分“估计血流量”中所描述的。在一些情况下，通过不同位置的至少一个的热效应（例如，损伤），来实现类似的临床效果。
[0266] 例如，耐原发性高血压（resistant essential hypertension）的治疗是肾去神经。参照图4，其示出相对于右肾动脉352，肾神经350的解剖结构。右肾动脉352从主动脉356供给血液到右肾354。通常，肾神经350源自T10-L2脊髓根，沿着主动脉356并且沿着肾动脉352移动至神经支配的肾354。在一些解剖结构中，肾神经350主要位于肾动脉352和/或主动脉356的外膜内。
[0267] 可能响应肾去神经的病症的非限制性实例：
[0268] ·耐原发性高血压。
[0269] ·不耐受药物的原发性高血压。
[0270] ·非杓型原发性高血压（nondipping essential hypertension）。
[0271] ·抗肾血管性高血压。
[0272] ·患有慢性肾脏疾病（单侧或双侧）的高血压。
[0273] ·患有不耐受连续正气道压力的阻塞性睡眠呼吸暂停的高血压。
[0274] ·患有心肾综合征的充血性心力衰竭（具有降低的或保持的左室收缩功能）。
[0275] ·在用原生肾脏进行透析的晚期肾病中的高血压（hypertension in end-stage kidney disease on dialysis with native kidney）。
[0276] ·在具有剩余原生肾脏的肾移植患者体内的高血压。
[0277] 肾去神经的潜在的长期益处的非限制性实例：
[0278] ·动脉压的减弱。
[0279] ·肾功能稳定，在高血压患者体内估计的肾小球滤过率下降速率减缓以及蛋白尿减少。
[0280] ·夜发性浸渍（血压夜间下降，nocturnal dipping）的恢复。
[0281] ·左心室肥大的消退。
[0282] ·降低的胰岛素抗性。
[0283] ·血管病的较慢的发展。
[0284] ·充血性心力衰竭降低的发生率以及降低的心室肥大，降低的盐和水保留，以及改善的运动耐量。
[0286] ·降低的心房和心室心律失常风险。
[0287] ·降低的心脏性猝死风险。
[0288] 关于肾去神经的进一步详情可以参见Katholi et al的文章“Renal nerves in the maintenance of hypertension:a potential therapeutic target”Curr Hypertens Rep.2010Jun;12(3):196-204，其全部内容以引用方式结合于本文。
[0289] 存在用于进行肾去神经操作的一个或多个示例性位置，可用于实施本发明的一些实施方式。例如，可以在肾动脉位置358（例如，从肾动脉352内侧）、在口部位置360（例如，离开主动脉356的肾动脉352的分支）和/或在主动脉位置362（例如，从主动脉356内侧），进行所述操作。
[0290] 影响治疗位置（例如，358、360、362）的因素的非限制性实例包括进入的简单性、治疗程序的简单性。例如，在位置358处可以需要多个治疗区域以消融足够的肾神经350来实现所希望的降低血压的临床结果。例如，在位置360和/或362处，两种治疗可以实现相同效果，因为肾神经350被集中在一起（例如，传入和传出肾神经一起移动）。
[0291] 在一些实施方式中，具有用于在特定位置进行治疗的超声转换器的导管可以是定制的。例如，可以设计具有转换器368的直导管364，用于在位置362处的治疗。例如，可以设计弯曲导管366，用于在位置360（例如，通过将转换器370放置在弯曲处）和/或在位置358（例如，通过将转换器372放置在导管366的远端）的治疗。
[0292] 在本发明的一种示例性实施方式中，用来治疗靶组织的超声能量并不需要直接施加于血管壁。可选地，远离血管壁来施加超声能量，例如，转换器并不与壁接触。
[0293] 在本发明的一种示例性实施方式中，防止和/或减少对血管壁的内膜层（例如，内皮）和/或内弹性膜的损伤。一种潜在优点是预防和/或降低不良临床结果的风险，例如，以下一种或多种：触发凝血级联，引起血管痉挛，引起狭窄，失血（由于对血管壁的伤害）。
[0294] 示例性治疗装置
[0295] 图5示出根据本发明的一种示例性实施方式，用超声能量照射的靶组织。示出的是在血管1242（例如，动脉）的管腔1240内部的导管1222。可选地，声学元件102（例如，转换器300的一部分）朝向靶组织1216发射超声能量束1228。
[0296] 在本发明的一种示例性实施方式中，超声发射元件和/或转换器300能够输出较高强度超声。可选地，转换器300是气垫型的（gas-backed），如使用气泡。高强度超声的非2 2 2 2
限制性实例包括至少20瓦特/cm、至少30瓦特/cm、至少50瓦特/cm、至少100瓦特/cm或其他更小的、中间的或更大的强度。
限制性实例包括至少20瓦特/cm、至少30瓦特/cm、至少50瓦特/cm、至少100瓦特/cm或其他更小的、中间的或更大的强度。
[0297] 在本发明的一种示例性实施方式中，波束1228是未聚焦的，例如，波束并不会汇聚在一点，例如，波束较少发散。
[0298] 在本发明的一种示例性实施方式中，元件102的形状是矩形。可选地，元件102是平面形。可选地，元件102的长度是，例如，约1mm、约2mm、约4mm、约6mm、约8mm、约10mm，或使用其他更小的、中间的或更大的长度。可选地，元件102的宽度是，例如，约0.2mm、约0.6mm、约1.0mm、约1.4mm、约2.0mm，或使用其他更小的、中间的或更大的宽度。
[0299] 在本发明的一种示例性实施方式中，由矩形声学元件产生的波束1228是相对直的，当沿着长度测量时以相对于元件102的暴露表面约15度的角度扩散。
[0300] 在本发明的一种示例性实施方式中，靶组织1216位于远离壁1226的距离1232处。可治疗的靶组织1216的最大距离1232的非限制性实例包括0.5mm、1mm、2mm、5mm、10mm、或其他更小的、中间的或更大的距离。
[0301] 在本发明的一种示例性实施方式中，通过来自转换器300的超声束1228来治疗靶组织1216。在本发明的一种示例性实施方式中，治疗包括热效应（例如，加热至高于55℃）和/或空化效应（cavitation effect）。
[0302] 下表示出随着时间的推移温度对神经的影响的一些非限制性实例。温度上升通常是由于热源但并不限于超声加热。
[0303]
[0304]
[0305] 在本发明的一种示例性实施方式中，可以减少和/或防止对靶组织1216周围组织（例如，正常的、健康的）的损伤和/或治疗。可选地，可以减少和/或防止对靶组织1216和壁1226之间一定体积的组织的治疗和/或损伤。
[0306] 在一些实施方式中，减少和/或防止在转换器300的声学元件102和血管1240的壁1226之间的接触，例如，通过分离装置1204。可选地，装置1204保持在元件102和壁1226之间至少1mm的距离1218。可选地，相对较冷的液体（例如，血液、注射的盐水）在距离
1218处流动。在本发明的一种示例性实施方式中，液体冷却元件102和/或壁1226。
1218处流动。在本发明的一种示例性实施方式中，液体冷却元件102和/或壁1226。
[0307] 在一些实施方式中，导管1222包括至少一个转换器300，其定位在例如侧面上，如在弓形切口（挡板切口，window cut）的内部进入导管轴1230。
[0308] 在本发明的一种示例性实施方式中，冷却元件102。可选地，通过将热量从元件102传递到周围流体如血液1220、盐水、尿、水、血管造影的造影液、脑脊液、淋巴、粘液、胃酸来进行冷却。可替代地或另外地，通过注射一定体积的液体（例如，盐水、不透射线染料）通过管1206，和/或循环液体通过管1208，来进行冷却。可替代地或另外地，利用主动热流量，如热电冷却器，来增加冷却。应该指出的是，在本文中，通过血流冷却还指利用除血液以外的其他流体（例如，盐水）进行冷却，或利用其他流体作为血液冷却的替代进行冷却。
[0309] 在本发明的一种示例性实施方式中，温度传感元件，如传感器308，测量和/或估计元件102的温度。在本发明的一种示例性实施方式中，传感器308测量流1220过元件102的表面1224的血液温度。在本发明的一种示例性实施方式中，流1220过表面1224的血液温度用作元件102温度的估计。
[0310] 在本发明的一种示例性实施方式中，在100瓦特/平方厘米的强度下发射超声能量的6mm长X1mm宽的转换器经计算会产生要除去的约11-24瓦特的余热（随操作效率而变化）。产生热的量随元件的尺寸和/或发射超声能量的强度而线性地变化。
[0311] 决定热效应的量
[0312] 图6A是动脉600的横截面的示意图，可用于实施本发明的一些实施方式。动脉600的壁的层（从管腔602向外）是：内皮604、内弹性中膜606、中膜608、具有嵌入其中的血管滋养管612的外膜610、外周外膜614、外周血管（peri-vess）616、外周神经（peri-nerv）
618。
618。
[0313] 在本发明的一种示例性实施方式中，一种类型的靶组织是神经组织620。在一些解剖结构中，由脂肪包围的神经620特别适合于靶向性治疗，例如，如将参照图7B所讨论的。神经组织620通常位于外周外膜614中。
[0314] 在本发明的一种示例性实施方式中，热损伤的程度是可选择的和/或可控的。可选地，选择热损伤以仅包括靶组织，例如，热损伤的神经622。可替代地或另外地，选择热损伤以包括靶组织周围的组织。
[0315] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择有待通过热效应治疗的靶组织的一部分。可选地，靶组织的一部分经历热损伤而相同靶组织的一部分则并不经历损伤，例如，如参照神经624所示。神经624的左侧经历热损伤而神经624的右侧并不经历热损伤。在本发明的一种示例性实施方式中，热损伤对部分靶组织的影响是与具有相对较高声强的未聚焦超声束相关的，并较少量地发散。在一些实施方式中，通过将超声束引导至神经的所希望的靶向部分来治疗部分神经。可替代地或另外地，选择参数以治疗部分神经，例如，热效应，其开始于远离内膜的第一距离并结束于远离内膜的相对接近的第二距离，其中神经的靶部分落在第一和第二距离之间，而并未治疗的部分则落在第二距离和内膜之间。
[0316] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择热效应对于靶组织的程度，例如，可以部分地热损坏组织至损伤是可逆的程度（例如，组织可以自我再生和/或愈合）。
[0317] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择热效应的功能性结果，例如，以实现暂时效果（例如，可逆效应）。
[0318] 在本发明的一种示例性实施方式中，热效应的空间曲线是可选择的，例如，热效应的体积。
[0319] 图6B是横断面视图，图6C是侧视图以及图6D是顶视图，其示出根据本发明的一种示例性实施方式，对于组织，例如对于血管壁640，的热损伤648的可控体积。可选地，由来自转换器644的超声束642引起热损伤。
[0320] 在本发明的一种示例性实施方式中，热损伤具有进入壁640中的可选择的距离，如由管腔646测得的，例如，零设置于壁640和管腔646的边界。可选地，热损伤开始于约距离“r1”并结束于约距离“r2”，其中r1大于或等于零以及r2>r1。在一些实施方式中，r2大于壁640的厚度，例如，可以热损坏在血管外面的组织。
[0321] 在本发明的一种示例性实施方式中，热损伤648的体积是可选择的，例如，热损伤的体积是约“x2-x1”(例如，沿着血管的横截面测得)乘以约“y2-y1”(例如，沿着血管的长轴测得)乘以约“z2-z1”(例如，平行于血管的直径测得)的区域。可选地，热损伤的体积与一个或多个因素相关，如转换器644的声学元件的尺寸和/或面积，壁中的组织（例如，从内膜到靶组织的组织，以及靶组织），和/或在组织和超声能量之间的相互作用(例如，减弱)。
[0322] 在本发明的一种示例性实施方式中，热损伤648的位置是可选择的。可选地，热损伤的角度位置660是可选的，例如，为0-360度，如通过任意参比（如在荧光图像上）所确定的。可替代地或另外地，在动脉中的纵向位置652是可选的，例如，以厘米为单位测得的，如通过任意参比（如离动脉分支的距离）所确定的。可选地，根据转换器644的位置来选择角度660和/或纵向位置652，例如，旋转转换器和/或纵向定位转换器644。可选地或另外地，热效应和/或热损伤的程度是可选择的。
[0323] 在本发明的一种示例性实施方式中，损伤轴(例如，热损伤的体积)与组织轴对齐。例如，为了引起在细长神经中的临床效应，如通过对它们进行热损害，与整个神经相对要足以治疗神经的一部分。
[0324] 部分去神经
[0325] 在本发明的一些实施方式中，仅需要部分去神经，例如，可以希望降低神经功能，例如，20%、30%、50%、80%、90%或中间的或更大的量。在本发明的一种示例性实施方式中，通过在被神经控制的靶组织上的影响和/或提供信号到神经，而不是通过神经传输信号的能力来测量神经功能。
[0326] 在本发明的一种示例性实施方式中，希望保持对血压和/或其他生物功能的一些天然反馈控制，即使在衰减水平下，仍然由神经提供(例如，作为生物系统的一部分)，例如，以部分地或全部地补偿和或过补偿由这种反馈引起的疾病状态。事实上已发现，甚至部分去神经（其仅引起肾去甲肾上腺素溢出从基线下降至约50%（例如，在患病的患者中）），仍然提供血压的显著下降。
[0327] 更详细地，在肾脏中，去甲肾上腺素(NE)仅存储在肾交感神经末梢，由其它与肾交感神经活性（肾去甲肾上腺素溢出（NESO））增加相关联而释放。因此，可以合理假设，如果降低肾组织NE含量，那么在肾交感神经末梢中存在较少的可用于释放的NE，并且肾NESO将在某种程度上与肾组织NE含量的降低成比例地降低。因此，以这种方式，在肾组织NE含量和肾NESO之间可以预期粗略的相关性。值得注意的是，这种关系并不是精确的和/或不一定是线性关系。
[0328] 在器官生理学中，假设，如果存在控制机制，那么它意味着实现存活功能，即使对于其他控制系统它是多余的。因此，传出肾神经参与控制某些肾功能（GFR、RBF、钠处理、肾素释放等）。在容量不足（出血等）期间，这些机制的激活在保持体液量完整性和心血管完整性方面是有价值的。传入肾神经感觉疼痛（例如，由肾结石引起）以及将其他反射输入提供至中枢神经系统，其影响系统性交感神经传出到外周。虽然认为，传出肾神经重新长出，而传入肾神经并不重新长出，但在未来的长时间内，总的(传入和传出)肾去神经的结果目前尚不清楚并且它可能希望避免。
[0329] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择治疗参数包括决定所希望的去神经程度和/或所希望的NE变化，例如，随着时间的推移的变化，例如，在第一天(自去神经)、10天、30天、90天和/或中间的和/或更长的时间和/或在多个时间的变化。可选地，在一段时间以后，例如，1个月或数个月，可以重复部分去神经(例如，在一个或两个肾中)，例如，以实现由尚未实现的NE水平(或其标志物)所示的希望的结果。
[0330] 决定安全性考虑
[0331] 在本发明的一种示例性实施方式中，安全边际是可选择的。
[0332] 在本发明的一种示例性实施方式中，对靶组织650(例如，神经)周围组织(例如，正常和/或健康组织)的热损伤程度是可选择的。可选地，热损伤648的体积大约是靶组织650的体积。可替代地，热损伤648的体积相对地大于靶组织650的体积。
[0333] 在本发明的一种示例性实施方式中，靶组织650周围的热治疗的正常组织的体积（例如，在热损伤648的体积中）是可选择的，例如，作为安全边际。一种潜在的优点是在热损害靶组织650的确定性和损害附近组织(例如，健康和/或正常组织)之间的平衡。
[0334] 在本发明的一种示例性实施方式中，通过治疗参数的适当选择来选择性地减少和/或防止由于治疗导致的副作用。例如，可以减少血管的一种或多种伤疤、皱缩和/或痉挛，如通过治疗曲线，其保持温度足够低以实现热效应同时避免副作用(例如，55℃)和/或持续足够长的时间以实现热效应同时避免副作用。
[0335] 估计血流量
[0336] 在本发明的一种示例性实施方式中，测量和/或估计血流速率，例如，利用一种或多种方法，包括在血管中估计的血液流动速率的查找表，多普勒，流量传感器，在转换器下游的温度测量（例如，测量温度以估计血流量是否足够）。可选地，控制血流速率（为时间函数），例如，通过将转换器上游的气球充气和/或放气。可替代地或另外地，注射液体（例如，盐水、不透射线染料）以产生流动。
[0337] 在本发明的一些实施方式中，根据所希望的血流速率来选择导管的直径。例如，选择相对较小的导管以提供相对较大的血流量，如相对更快的血流速率。例如，选择相对较大的导管以提供相对较慢的血流量。直径的非限制性实例包括1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、或使用其他更小的、中间的或更大的值。可选地，相对于血管的直径来选择导管的直径，例如，使用约20%、30%、40%、50%、75%的血管直径，或其他更小的、中间的或更大的值。
[0338] 图7A说明了在血液流和热损伤的区域的位置之间关联的简化估计的实例。
[0339] 图7A的上部示出在靶组织712处发射超声能量708的超声转换器706。能量708移动横过管腔730（例如，血管腔）进入血管壁710。能量708引起热损伤704的区域。血液在管腔730内流动702。
[0340] 不受理论束缚，图7A的下部说明在血流702和热损伤704的产生区域之间的示例性关联。当组织的温度达到55℃或更高时，假设发生热损伤704。在血管壁710中的组织的温度是在被超声能量708(例如，机械摩擦)加热的组织和被血液流702(例如，对流)冷却的组织之间平衡。
[0341] 曲线714是由于超声能量708吸收(例如，减弱)造成的壁710的加热效果的简化估计的示例性说明，为离开管腔730的距离的函数。当能量708移动通过壁710时，它被吸收，从而导致壁710的组织升温。在没有血流702的情况下，最靠近管腔730的组织升温最多而最远离的组织则升温最少。
[0342] 曲线716是由于血流702引起的在壁710上的冷却效果的示例性说明，为离开管腔730的距离的函数。血流702相对较多地冷却最靠近管腔730的组织，并相对较少地冷却最远离的组织。
[0343] 不受理论束缚，如果由血流702足够快速地除去由超声能量708产生的热量，并不将壁710中的组织升温足够实现热效应。在由于能量708并不能足够快速地除去热量的地方，组织可以升温至55度，从而潜在地导致热损伤704的区域。
[0344] 在本发明的一种示例性实施方式中，考虑血流702来调节参数以治疗靶组织712和/或以设定热损伤704的区域，例如，通过利用相关值的查找表和/或利用数学公式模型（例如，由用户手动地，通过软件模块自动地）。可选地，根据靶组织712和/或热损伤704的区域来选择能量708的强度曲线(例如，治疗时间、发射的能量的强度)。可替代地或另外地，选择超声能量708的频率。
[0345] 图7B是示例图，其示出在获得所希望的热效应中吸收超声能量的各种组织的影响的简化估计（可用于实施本发明的一些实施方式）。在本发明的一种示例性实施方式中，选择用于治疗的靶组织与靶组织和/或在转换器和靶组织之间的组织在衰减超声能量的能力相关。
[0346] 下表示出不同类型的组织吸收(例如，衰减)超声能量的能力。具有相对较高衰减系数的组织，相对较多地加热。
[0347] 在本发明的一种示例性实施方式中，如表中所示的相对值用来准备用于选择性地靶向组织的治疗计划。例如，为了选择性地靶向肌肉周围(α=1.09)的结缔组织(α=1.57)，治疗计划可以由被空隙分开而没有能量传递的超声能量的爆发组成。在爆发期间，结缔组织将相对较多地衰减超声能量，从而导致相对较高的温度。在空隙期间，肌肉将相对更快速地分散超声能量。治疗模式的净结果是，将结缔组织加热至热效应，同时肌肉不会达到足够高以致受到热影响的温度。
[0348]
[0349]
[0350] 图7B的顶部示出转换器706，其将超声能量708发射到动脉壁710中。图7B的底部示出不同组织的相对能量708吸收。
[0351] 从管腔730开始，壁710的层可以被归类为内膜718、中膜720和外膜722。因为内膜718是内皮细胞的单层，所以可以假定，能量708吸收是可以忽略的。中膜720主要是肌肉，从而具有相对较低水平的吸收。外膜主要是结缔组织，从而具有相对较高水平的吸收。声能衰减与频率负相关，例如，相对较高的频率导致相对较高的衰减。在本发明的一种示例性实施方式中，热损伤的区域与通过外膜722的相对较高水平的能量708吸收相关。
[0352] 在本发明的一种示例性实施方式中，当决定用于靶组织的治疗参数时，考虑了组织对能量708的相对衰减。在一些实施方式中，靶组织是神经724。神经724主要是结缔组织，从而具有相对较高的US衰减系数。在一些实施方式中，选择性地靶向神经724，以产生热损伤。
[0353] 在一些情况下,神经724由一层脂肪726所包围。脂肪726具有相对较低水平的吸收(例如，声能的衰减)和相对较低水平的导热性(例如，并不传输热能)。发明人假设，脂肪726作为神经724的热绝缘体，捕获被神经724吸收的US能量(例如，热量)，这是因为在脂肪环726外侧热耗散是相对较高的(例如，相对较低的衰减系数)，外侧组织并不同样地升温。在本发明的一种示例性实施方式中，选择性地靶向由脂肪726包围的神经724，以产生热损伤。在本发明的一种示例性实施方式中，能量708引起由脂肪726包围的神经724的温度超过阈值，从而导致对神经724的热损伤728，而脂肪726周围的组织则未受热影响(例如，损伤)。
[0354] 图7C是示例图，其示出在获得所希望的热效应中热去除能力的影响的简化估计（可用于实施本发明的一些实施方式）。在本发明的一种示例性实施方式中，选择用于热损伤的靶组织是与从靶组织和/或周围组织去除热的能力相关。
[0355] 在本发明的一种示例性实施方式中，从壁710中组织去除热量发生自管腔730。可选地，热去除速率是可变的。可替代地或另外地，热去除速率是可控制的。
[0356] 在本发明的一种示例性实施方式中，通过血液在管腔中的流动来完成去除热量。不受理论束缚，较高的血流量导致较高的热去除速率。可选地，血液在管腔中的流动是可选择的和/或可控的，例如，通过一种或多种方法，如，心脏起搏（例如，人为控制心率），在动脉内充气气球，和/或操作在导管上的阻挡结构，从而至少部分地阻挡血液流和/或将所述流引导到靶动脉壁。
[0357] 在本发明的一种示例性实施方式中，去除热量与管腔中血液的温度相关。不受理论束缚，较低的血液温度导致较高的热去除速率。可选地，血液温度是可选择的和/或可控的，例如，通过在治疗区域的上游注射相对较冷的液体（例如，盐水、不透射线染料、已被冷却的患者自身的血液）。
[0358] 为了说明的目的，图7C示出在管腔730中相对较慢的去除热量740和相对较快的去除热量742。在一些实施方式中，较慢的去除热量740导致相对更靠近管腔730的热损伤区域744。在一些实施方式中，较快的去除热量742导致相对进一步远离管腔730的热损伤区域746。
[0359] 不受理论束缚，图7C的底部示出对于相同的超声衰减曲线714（例如，由转换器706产生的超声能量708），与引起热损伤区域746相对地进一步远离管腔730的快速去除曲线750相比，较慢的去除曲线748引起热损伤区域744相对更靠近管腔730。
[0360] 调节组织性能
[0361] 在本发明的一些实施方式中，调节一种或多种组织参数。可选地，根据一种或多种治疗参数，例如，选定的安全性曲线和/或选定量的热效应，来调节组织（其影响组织参数）。可选地，相对较高或相对较低地调节参数。
[0362] 在本发明的一种示例性实施方式中，通过控制器来提供调节，可选地利用导管，例如，用来将电流或药物递送到动脉和/或到心脏和/或其他组织，如动脉附近的组织。可替代地，提供单独的应用装置。在本发明的一种示例性实施方式中，调节是自动的。可替代地，调节响应于手动控制。可选地，调节是半自动的（使用控制器），例如，改进调节方式以保持用户指定的结果，如血管直径。在本发明的一种示例性实施方式中，实时改进治疗(例如，自动地，通过控制器)，以匹配所述改进和/或当血管性能在给定窗口(例如，定时于与脉冲波相关的厚度变化)内时施加它，即使未施加有意调节。
[0363] 图7D和7E示出根据本发明的一些实施方式组织参数调节的非限制性实施例。图7D示出组织参数的相对降低：温度、血管壁厚度，血管的直径，血流速率。图7E示出组织参数的相对增加：温度、血管壁厚度，血管的直径，血流速率。具有超声发射元件300的导管
1222位于血管1242内。超声用来治疗由组织1304包围的靶组织1216。血液1302流过血管1342。
1222位于血管1242内。超声用来治疗由组织1304包围的靶组织1216。血液1302流过血管1342。
[0364] 在本发明的一些实施方式中，将血液1302、周围组织1304和/或靶组织1216的一种或多种的温度调节到，例如，一个或多个不同温度。可选地，相对地增加一种或多种组织的温度（示为T1），例如，高于体温0.2℃、或0.5或1或2或5或10℃，或使用其他更小的、中间的或更大的值。可替代地或另外地，相对地降低一种或多种组织的温度（示为T2），例如，低于体温0.2℃，或0.5或1或2或5或10或20或30或35℃，或使用其他更小的、中间的或更大的值。调节温度的非限制性选项包括：将患者和/或身体的区域插入相对较冷或相对较热液体的溶液，对患者吹冷或热气体(例如，室内空气)，将相对较冷或相对较热液体(例如，盐水)注入患者。以下将描述改变组织温度的示例性原因。
[0365] 在本发明的一些实施方式中，调节动脉壁的厚度。可选地，动脉壁被保持和/或扩大(如果处于收缩状态)。可选地或可替代地，动脉壁收缩，例如，约10%、约20%、约30%、或其他更小的、中间的或更大的值。热量从周围组织1304和/或靶组织1216的排出速率可以与动脉壁的收缩和/或扩张相关。例如，扩张和/或松弛动脉壁可以引起血管滋养管的扩张，从而增加血流量和热量的排出。例如，动脉壁的收缩可以引起血管滋养管的收缩，从而降低血流量和热量的排出。
[0366] 在一些实施方式中，调节血管的整个周界。可替代地，调节血管的周界的弧，例如，约10、15、30、45、60、90度，或调节其他更小的、中间的或更大的值。调节围绕周界的血管的一部分(例如，弧)，例如，2、3、4或其他更小的、中间的或更大数目的围绕周界的区域。可选地，调节区域对应于治疗区域。
[0367] 在一些实施方式中，调节血管长度的一部分。例如，使用约5mm、约10mm、约20mm、约30mm、约50mm、约100mm、或其他更小的、中间的或更大的值。可替代地，显著大于血管本身的区域受到影响，例如，器官、肢、整个身体、整个脉管系统。
[0368] 在一些实施方式中，调节组织的体积对应于所希望的热效应的选定体积。可选地，靶组织是在调节组织内。例如，调节组织的体积是所希望的热效应的体积的约100%、150%、200%、500%、1000%、10000%，或使用其他更小的、中间的或更大的值。
[0369] 在本发明的一些实施方式中，调节从血液1302、周围组织1304和/或靶组织1216的一种或多种排出热量的速率，例如，通过改变量。可选地，相对地增加热量的排出速率。可替代地或另外地，相对地降低热量的排出速率。
[0370] 在本发明的一些实施方式中，调节通过血管1242的血流1302。可选地，相对较高的血流速率1302(示为长箭头)相对地增加热去除速率。可选地或另外地，相对较低的血流速率1302(示为短箭头)相对地降低热去除速率。已参照图7A-7C描述了去除热量例如对热损伤区域的影响。
[0371] 用来调节血流1302速率的方法的非限制性实例包括：
[0372] ·提高或降低心输出量，例如，通过人工起搏心脏(例如，外部起搏器)，至相对较高或相对较低速率，例如，至120、150、180、200次搏动/分钟，或其他更小的、中间的或更大的值。
[0373] ·舒张血管1242(示为d1)，如通过给予(例如，进入脉管系统)血管舒张剂如硝酸酯(例如，硝化甘油)和/或用来松弛动脉壁1242的肌肉的制剂，如肌肉麻痹剂如肉毒菌毒素(阻断乙酰胆碱的释放)。可以局部地和/或全身地递送制剂。还能够以松弛动脉壁的模式和/或设置(例如，长DC信号)来施加电流。
[0374] ·收缩血管1242(示为d2)，如通过给予血管收缩剂如α-1激动剂(例如，去氧肾上腺素)，通过施加电流以在动脉壁1242中引起肌肉收缩，和/或通过机械搅动组织(例如，使受外伤)以引起收缩。
[0375] 在本发明的一些实施方式中，例如，通过改变量，来调节血液1302、周围组织1304和/或靶组织1216的一种或多种对施加的超声能量的吸收。可选地，相对地增加吸收(示为TR)。相对地增加对超声吸收的非限制性实例是通过注射这样的材料，其吸收超声能量到相对较高程度，如微泡。
[0376] 在本发明的一些实施方式中，根据选定的安全参数来调节组织性能，例如，用来相对地增加安全边际。可选地，相对地增加从周围组织1304去除热的速率，例如，如本文描述的。可替代地或另外地，相对地降低组织1304的温度，例如，如本文描述的。增加热去除速率和/或降低温度的一种潜在优点是降低对周围组织1304的热损伤，例如，如参照图7A-7C所描述的。
[0377] 在本发明的一些实施方式中，根据选定的热损伤曲线来调节组织性能，例如，用来相对地增加热损伤的区域。可选地，相对地增加周围组织1304吸收超声能量的能力，例如，如本文描述的。可替代地或另外地，相对地增加组织1304的温度。增加温度和/或声吸收的一种潜在优点是增加所施加的超声能量的热效应，例如，如参照图7A-7C和/或图9所描述的。例如，如果增加组织温度和/或降低热去除速率，则可以相对地增加由一定量的声能产生的热效应。
[0378] 选择参数–根据治疗来选择导管(频率)的实施例
[0379] 图8是根据本发明的一种示例性实施方式，超声能量的频率对热损伤区域影响的简化估计的示例性说明。
[0380] 图8的顶部示出超声转换器806，其朝向动脉壁812发射超声能量。超声能量的非限制性实例包括20Mhz超声能量808和/或10Mhz超声能量810。
[0381] 图8的底部示出通过壁812的组织衰减能量808和/或810。如部分“估计血流量”中的表所说明的，通过组织的超声能量衰减反比于频率。用于20Mhz816的示例性衰减图显示相对较高的衰减相对更靠近管腔818。在一些实施方式中，热损伤802的区域相对更靠近管腔818。用于10Mhz814的示例性衰减图显示相对较低的衰减，为离管腔818的距离的函数。在一些实施方式中，热损伤810的区域相对进一步远离管腔810。
[0382] 在本发明的一种示例性实施方式中，根据治疗计划来选择用于选择性地靶向组织的超声能量的频率。例如，通过利用相对较低频率的超声能量来选择性地治疗相对更远离管腔和/或远离内膜层的靶组织。
[0383] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择用于治疗的超声能量频率，例如，为约5Mhz、约8Mhz、约10Mhz、约15Mhz、约8Mhz–15Mhz、约20Mhz、约10Mhz–20Mhz、约30Mhz、或其他更小的、中间的或更大的频率。在一些情况下，频率基本上是窄带，例如，小于应用频率的30%、20%、10%、5%。可选地或可替代地，使用宽带或多频率信号，例如，具有2、3、4、5或更多种离散频率和/或具有例如，1Mhz、3Mhz、5Mhz、或更小的或中间的宽度的范围。
[0384] 在本发明的一种示例性实施方式中，例如对于肾去神经，可以使用较低频率来实现去甲肾上腺素水平的较高的降低。
[0385] 在本发明的一种示例性实施方式中，除了或代替根据希望的结构效应(例如，组织消融)，根据希望的功能效应来选择信号参数。
[0386] 在本发明的一种示例性实施方式中，根据选定的超声能量的频率来选择导管。可选地，设计在转换器上的声学元件以在治疗频率下振动。例如，声学元件的厚度涉及元件振动的预期频率，可选地线性相关的，例如，100微米的厚度用于20Mhz的频率，200微米的厚度用于10Mhz的频率。
[0387] 选择参数–根据治疗选择超声强度曲线
[0388] 图9是超声强度曲线和热损坏区域之间关联的简化估计的示例性说明，可用于实施本发明的一些实施方式。
[0389] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择用于治疗的超声强度曲线。可选地，超声强度曲线涉及随着时间的推移(例如，以秒为单位)由声学元件发射的超声强度(例如，以瓦特/平方厘米为单位)，例如，相对较长的时间相对地增加超声强度曲线，例如，相对较高的声强度相对地增加超声强度曲线。可选地或另外地，选择超声曲线以随着时间的推移而变化。在一些实施方式中，超声分布与递送到组织的超声能量的总量相关。在一些实施方式中，曲线基本上是时间方波。可选地或可替代地，曲线基本上是空间方波(例如，在波束边缘处的锐截止)（在一维或二维上）。
[0390] 图9示出超声转换器902，其发射各种强度曲线的超声能量，例如，相对较低的强度曲线904、相对中等强度曲线906和/或较高强度曲线908。
[0391] 在一些实施方式中，热损伤区域始于相对远离内膜916，例如，在外周外膜918处。在一些实施方式中，随着相对增加的超声强度曲线，热损伤区域朝向内膜增加。
[0392] 在本发明的一种示例性实施方式中，相对更靠近血液的组织冷却相对较快。在本发明的一种示例性实施方式中，治疗计划（包括一系列脉冲并在脉冲之间具有延迟）在远离壁处将具有更大的累积效应。在本发明的一种示例性实施方式中，具有延迟的脉冲的治疗计划对于相对进一步远离壁的组织引起热效应，而对相对更靠近壁的组织没有引起热效应。
[0393] 在本发明的一种示例性实施方式中，根据超声强度曲线，如904、906和/或908，热损伤的程度是可设定的。例如，将热损伤定位于靶组织910(例如，对周围组织没有损伤)。例如，热损伤区域912延伸有些超出靶组织910。例如，相对较大的热损伤区域914延伸相对较大的区域超出靶组织910。
[0394] 在本发明的一种示例性实施方式中，选择热损伤的程度以并不达到内膜916。
[0395] 插入导管
[0396] 在本发明的一种示例性实施方式中，将导管1222(例如，如图5所示)插入患者身体。可以使用标准脉管进入方法，例如，从股动脉。可选地，在图像引导下（如荧光镜检查），利用导线1202(例如，在金属线上、快速交换、“搭档（buddy）”线)将导管1222穿送至靶治疗部位(例如，动脉如髂动脉、肾动脉、颈动脉、主动脉)。可替代地或另外地，在导引鞘内引导导管1222，例如以在递送到靶部位期间保护超声转换器免受机械损伤。可替代地或另外地，在引导导管内引导导管1222。
[0397] 在本发明的一种示例性实施方式中，在递送期间，利用成像，例如荧光图像，来引导导管1222。
[0398] 返回参照图5，在本发明的一种示例性实施方式中，防止在导管1222上的元件102接触血管壁1226，例如，通过利用分离装置1204。关于分离装置的详情可参考代理案件号50824，其全部内容以引用方式结合于本文。可选地，元件102接触壁1226，如果因此设定和/或调节治疗参数，例如，如果充分冷却元件102和/或如果降低强度曲线。
[0399] 在本发明的一种示例性实施方式中，对于设置治疗参数，不必考虑距离1218(在元件102和壁1226之间)。可选地，在治疗过程中，距离1218发生改变。在一些实施方式中，通过血流1220引起超声束1228的衰减是相对不显著的。
[0400] 防止元件102和壁1226之间接触的一种潜在优点是减少或防止对内皮、基底膜和/或内弹性膜的热损伤。
[0401] 在本发明的一些实施方式中，导管1222包括用来移动转换器300的一个或多个元件。可选地，元件是压电元件，其可以通过施加电力来振动。可替代地或另外地，元件移动转换器300，以相对精细定位，例如，电控马达。在一些实施方式中，元件振动和/或移动转换器300以在靶组织处定位超声束的最强部分。
[0402] 在一些实施方式中，可以根据所产生的超声束的预期强度曲线来校准控制器，例如，控制器振动和/或移动转换器300以获得用于热影响组织的所希望的位置。
[0403] 治疗
[0404] 图10是根据本发明的一种示例性实施方式在治疗期间监测的流程图。在一些实施方式中，监测是与影响治疗的参数相关的反馈类型。
[0405] 在1002处，治疗靶组织。超声转换器以选定的声强曲线和/或以选定频率朝向靶组织发射超声能量。
[0406] 在本发明的一种示例性实施方式中，可以根据选定治疗计划(例如，声强曲线、频率)来治疗靶组织，而不需要监测和/或反馈。
[0407] 可选地，在1004处，进行治疗的监测。
[0408] 在本发明的一些实施方式中，在进行治疗的同时进行监测(例如，平行于治疗)。可替代地或另外地，以被延迟分开的脉冲进行治疗(例如，超声能量的传输)，并在延迟期间进行监测。可选地，在整个治疗期间连续地进行监测。
[0409] 可选地，在1006处，监测治疗操作周围的环境。在一些实施方式中，如果治疗参数保持不变，则环境条件的变化会影响治疗。例如，如果增加血流而没有改变治疗参数，则由于增加的冷却速率，治疗不可能是有效的。在一些实施方式中，当调节治疗参数时考虑了环境条件的变化，例如，如果检测到血流量增加，则相应地增加强度曲线，以在选定的组织中实现希望的效果。
[0410] 在一些实施方式中，监测血流的温度，例如，通过放置在转换器下游的传感器。
[0411] 可选地，在1008处，监测转换器的完整性。在一些实施方式中，完整性的变化表明一种或多种原因，如在转换器上的血块，转换器的过热，机械损伤。在一些实施方式中，监测转换器的完整性的变化以防止不良事件。可选地，根据完整性来调节治疗参数。例如，如果转换器更加靠近壁或接触壁，潜在地内膜可以过热，从而如果不相应地调节治疗参数(例如，增加冷却，降低强度曲线)，则导致对内膜的热损伤。
[0412] 在一些实施方式中，通过测量阻抗的变化来监测转换器的完整性，例如，大于3%、5%、10%、20%的变化，或其他更小的、中间的或更大的百分比变化。
[0413] 在一些实施方式中，通过测量从转换器到动脉壁(例如，到内膜)的距离来监测转换器的完整性。可选地，通过返回的回波来测量距离。可替代地或另外地，在x射线图像上测量距离。
[0414] 反馈
[0415] 在本发明的一些实施方式中，以开环方式将声能施加于靶组织。例如，设定靶并满足靶，而没有利用反馈。可替代地，以闭环方式将声能施加于靶组织，如使用反馈。
[0416] 在一些实施方式中，反馈是治疗对组织的物理效应的度量。可选地或可替代地，反馈是功能测量。在一些实施方式中，除了或代替提供于靶组织上，反馈提供于能量的传输和/或发射器和/或导管的参数(例如，距离)上。虽然，在本发明的一种示例性实施方式中，反馈是在操作期间，但有可能在单个能量应用期间(例如，在不到30秒内)，在一些实施方式中，反馈是更长的时间尺度，如1-3分钟(例如，在应用之间和/或在一组应用以后提供)或数天或更长时间。
[0417] 图11是流程图，其示出根据本发明的一种示例性实施方式与治疗相关的可选的功能反馈。
[0418] 可选地，在1102处，获得关于治疗结果的反馈。
[0419] 可选地，在1104处，获得关于治疗对组织影响的功能反馈。可选地，对靶组织进行成像以检测和/或估计治疗程度。可替代地或另外地，对周围组织进行成像以检测和/或估计损伤程度(例如，安全边际)。在一些实施方式中，当它们发生时检测一些变化(例如，由于胶原变性引起的)。在一些实施方式中，在一段时间(例如，数天)以后，检测一些变化，例如，继发于炎性反应的解剖学变化，如纤维化。
[0420] 在一些实施方式中，通过利用用于治疗的相同超声转换器来进行成像，例如，通过在第一治疗频率下治疗一段时间，然后在第二诊断频率下成像持续另外一段时间(例如，分析由组织返回的超声回声)。可替代地或另外地，使用相同的超声转换器，但具有不同的电极，其将转换器分成成像区域和治疗区域。可替代地或另外地，使用一个或多个声学元件，例如，一个元件用于成像而一个元件用于治疗。
[0421] 在一些实施方式中，代替或除了所述元件，使用一种或多种其他成像方式，如CT、MRI、X射线。
[0422] 用于反馈的超声成像方法的一个或多个非限制性实施例包括，
[0423] 测 量 靶 组 织 的 超 声 衰 减，例 如，如 Damianou et al,J Acoust Soc Am.1997Jul;102(1):628-34所述，其全部内容以引用方式结合于本文。Damianou发现，施加热剂量的速率与总衰减吸收相关，例如，相对较低的热剂量速率导致相对较大的衰减系数。在一些实施方式中，通过测量衰减系数和/或吸收来估计施加于靶组织的强度曲线。可选地，比较测量结果和预期值（根据设定强度曲线）。可选地或另外地，根据比较结果来相对较高或相对较低地调节强度曲线，例如，以实现对靶组织的得到的热损伤。
[0424] 测量超声衰减系数和/或反向散射功率，例如，如Worthington,A.E.,et al,Ultrasound in Med.&Biol.,Vol.28,No.10,pp.1311–1318,2002所述，其全部内容以引用方式结合于本文。Worthington发现，衰减系数和/或反向散射功率随相对较高温度而增加。在一些实施方式中，根据衰减系数和/或反向散射功率来估计靶组织的温度。可选地，比较组织的温度和为了在组织中实现所希望的效果(例如，高于55℃的胶原变性)所需要的温度范围和/或阈值。可选地或另外地，根据比较结果来相对较高或相对较低地调节强度曲线，例如，用来在靶组织中实现目标温度。
[0425] 可选地，在1106处，反馈由以下构成：临床效应，例如，所希望的临床效应、不良临床效应、缺乏临床效应。
[0426] 在一些实施方式中，临床测量结果用作反馈。例如，可以通过以下一种或多种来测量用来治疗持续性高血压的肾去神经的结果：血压、去甲肾上腺素溢出、去甲肾上腺素水平、肾动脉血流。
[0427] 在本发明的一些实施方式中，测量，可选地连续测量从声学元件到动脉壁的距离。可选地，利用声学元件本身来测量距离，例如，如在共同提交的PCT申请代理人案件号52345和/或52342所述，其全部内容以引用方式结合于本文。在一些实施方式中，距离用作反馈来防止当接触动脉壁时声学元件的高功率操作，例如，如果测得距离为零(例如，接触)或相对靠近接触(例如，0.1mm、0.3mm或其他更小的、中间的或更大的距离)，则可以减小和/或关闭通往转换器的功率。与由血管造影图像测量距离相比，利用元件来测量距离的一种潜在优点是距离的相对更精确的测量。
[0428] 调节
[0429] 在本发明的一些实施方式中，治疗的监测和/或治疗的反馈可以增加治疗的控制水平(例如，在数个治疗期间实时、整体效应)。可选地，通过治疗来实现所希望的临床结果。
[0430] 在一些实施方式中，使用来自反馈和/或监测的数据来调节治疗参数(例如，频率、超声强度曲线)，例如，通过查找表(例如，存储在存储器中)、计算、试错法(例如，慢慢改变参数和/或监测变化)。可选地，利用结合至控制器的界面来手动地(例如，由用户)调节参数。可替代地或另外地，自动地调节参数，如通过控制器的软件模块。
[0431] 调节的一种或多种非限制性实例包括增加治疗、减少治疗、停止治疗。
[0432] 提供了用于说明根据测量结果来调节变量的概念的非限制性实例：
[0433] 提出通过肾去神经操作来治疗患有耐原发性高血压的患者。靶向位于远离外周外膜中的肾血管壁约4mm的由脂肪包围的肾神经，以获得热效应。选择针对10Mhz频率设计的导管(例如，由于远离壁的相对距离)并基于预期的标准血流速率来选择30瓦特/cm^2的初始强度(例如，根据患者曲线的查找表)。将导管插入肾动脉。使用持续时间1秒的脉冲来最初地治疗血管壁（用于校准的目的）。成像结果表明，热效应的区域位于顺时针15度，并远离壁5mm。基于所述结果，朝向靶，手动地将导管旋转15度。利用30秒持续时间的脉冲，再次开始治疗。约5秒钟进入治疗，患者的心输出量突然增加，从而引起通过肾动脉的血流速率增加50%。控制器自动地增加强度曲线至40瓦特/cm^2以抵消血液对组织壁的增加的冷却速率。施加另一个1秒钟的校准脉冲。成像表明，神经被热损坏。在22秒以后停止治疗，一次成像结果表明，神经被完全损坏，连同围绕神经的至少0.5mm的组织边缘。在诊所中跟踪患者数周以证实降低血压的预期治疗效果。
[0434] 在本发明的一些实施方式中，同步化(例如，在同时或以其他方式与其定时，如之后或之前的延迟)治疗与调节，例如，如将在部分“方程的示例性展开–部分B”的末尾处描述的。
[0435] 示例性治疗方案
[0436] 根据本发明的一些实施方式，下表描述一些可能的治疗方案。可选地，通过成像来确定“热效应位置”和/或相关的“信息”，例如，如在部分“反馈”中所描述的。可选地，采取行动，如基于“信息”，例如，通过‘心脏病专家’和/或通过‘系统’(例如，控制器，如利用存储在其中的软件，其包含‘算法’)。关于‘行动’的详情可以参见例如部分“调节”。
[0437] 一些可能的治疗方案的列表
[0438]
[0439]
[0440] 下表示出根据本发明的一些实施方式，基于在超声发射器和壁之间的距离，在各种条件下控制器和/或操作者的示例性活动。可以例如，利用外部系统（例如，血管造影法或超声），通过处理由发射器或由单独的超声元件接收的信号来测量该距离。
[0441]
[0442]
[0443]
[0444] 在本发明的一种示例性实施方式中，治疗两个肾脏(例如，肾动脉、肾神经)。然而，并非必须如此。例如，在后续治疗中，有可能仅治疗单个肾。可选地或可替代地，如果已知一个肾是更严重患病的，则其被更多地加以治疗(例如，这是提供在肾脏之间非对称治疗的原因，也可以出于其他原因来这样做)。可选地或可替代地，以不同量来治疗不同肾脏。可选地，一个肾是有意治疗不足的，以允许在稍后的时间增加其治疗。
[0445] 一些实施方式的潜在优点
[0446] 本文描述系统的进一步详情可以参见相关申请。例如，“ULTRASOUND EMISSION ELEMENT”(代理人案卷号52344)描述了一种超声发射元件。例如，“AN ULTRASOUND TRANSCEIVER AND USES THEREOF”(代理人案卷号52345)描述了一种用于反馈和控制的方法。例如，“AN ULTRASOUND TRANSCEIVER AND COOLING THEREOF”(代理人案卷号52346)描述了超声元件的冷却。例如，“SEPARATION DEVICE FOR ULTRASOUND ELEMENT”(代理人案卷号52348)描述了防止超声元件和血管壁之间收缩（接触，contract）。例如，“ULTRASOUND TRANSCEIVER AND USES IN DETECTION”(代理人案卷号52342)描述了超声成像。
[0447] 一些实施方式具有以下示例性优点的一种或多种：
[0448] ·相对更快的治疗，例如，治疗持续时间为5-30秒/治疗区域，或可以使用其他更小的、更大的或中间的范围。
[0449] ·对于肾去神经，相对较小数目的治疗区域/动脉，例如，1个治疗区域、3个治疗区域、4个治疗区域、6个治疗区域、8个治疗区域，或使用其他更小的、中间的或更大数目的区域。
[0450] ·远程和/或局部效果，例如，
[0451] Ο热效应和/或位置的精确控制，如对由治疗参数引起的动脉组织损伤的位置和/或大小良好地控制。
[0452] Ο在动脉壁中治疗相对较大连续区域的能力。
[0453] Ο对于短动脉残肢和/或对于较短的总治疗持续时间的治疗选项(例如，5-10分钟相对于用于RF治疗的20分钟)。
[0454] Ο在组织中的热效应体积是相对远离转换器面(例如，中膜、外膜、血管滋养管、外周外膜、外膜神经、外周外膜神经、外周外膜毛细血管)。
[0455] Ο根据治疗参数，在离转换器面不同距离靶向组织。例如，在位于离管腔壁(例如，内膜层)约5mm以上的组织施加热效应。相对较远的效应是相关的，例如，用于从外周动脉内部实现外周神经阻断。
[0456] Ο并不损伤和/或选择性地损伤(例如，根据安全边际)通往靶组织的波束路径上的非靶向组织，例如，内皮、基底膜和/或内弹性膜。
[0457] Ο不同水平热调节靶组织的可能性。例如，以受控的方式和不同的效应水平，对神经和/或其他靶组织部分地损伤。潜在地，可以控制部分神经损伤，其可以导致神经恢复（部分地或全部地）。
[0458] ·组织选择性，例如，在神经束中的高度选择性的远程热效应，如覆盖有厚脂肪组织的神经。例如，如在肾动脉口中的肾去神经操作中所使用的。
[0459] ·适用于肾去神经的治疗特点包括：
[0460] Ο非常靠近肾动脉口进行操作的能力，例如，<10[mm]，或其他更小的、中间的或更大的值。
[0461] Ο在短动脉中操作的能力，例如，<20[mm]，或其他更小的、中间的或更大的值。
[0462] Ο在小动脉中操作的能力，例如，4-3[mm]，或其他更小的、中间的或更大的值。
[0463] ·安全性问题
[0464] Ο相对更安全的治疗。
[0465] Ο可以控制流过超声转换器的血液温度不超过50℃的温度阈值(或其他更小的、中间的或更大的数目)，同时以最大允许操作强度水平进行操作，例如，50[W/cm^2]，或其他更小的、中间的或更大的强度水平。
[0466] Ο可以控制流过超声转换器的血液温度以不超过43℃以上的温度阈值(或其他更小的、中间的或更大的数目)，例如，同时以治疗操作强度水平30[W/cm^2]，或其他更小的、中间的或更大的强度水平，进行操作。在一些实施方式中，无需增加外部冷却如通过盐水注射。
[0467] Ο在与血管壁没有机械接触的情况下来完成对血管壁的治疗性治疗，从而减少或消除损害血管壁或破坏壁上的任何病症(例如，动脉粥样硬化斑块)的危险。例如，降低动脉穿孔和/或机械损伤的风险，其可以引起血管收窄、斑块撕裂和/或栓塞。
[0468] Ο局部化和/或受控效应，特别是在靶向治疗体积中，用来防止和/或减少在其他组织中的非受控能量效应。
[0469] Ο在治疗期间，阻断血流是可选的，而在一些实施方式中，是不需要的。
[0470] Ο在一个或多个周向，治疗单个动脉位置(例如，纵向地)，从而潜在地，显著地减少和/或防止狭窄。
[0471] Ο防止和/或减少在相同轴向位置/径向方向上由于重复治疗2-3次(或更多次)对动脉的损伤，如由于错误。
[0473] Ο临床意义，例如，由于相对更快地阻断神经在治疗过程中相对较低的疼痛，而没有靶神经的电激发和/或对其他神经没有影响。潜在地减少镇静作用和/或麻醉。
[0474] ·相对较浅的学习曲线，如在操作者技能设置中存在的杠杆作用。
[0475] ·用来治疗各种各样的临床障碍的许多应用和/或能力。
[0477] ·获得部分临床效应(相对于完全效应)的能力。潜在地适用于患有轻微疾病的患者，如轻度高血压。
[0478] ·在治疗过程中反馈可用性，如关于施加的能量、导管和治疗性导管尖端的方向和位置的信息：
[0479] Ο用来进行治疗的超声射线和/或导管位置的容易控制能力和明确的方向和位置，如根据超声回波反射分析。
[0480] Ο控制动脉组织损伤的周向方向的能力。
[0481] Ο继续关于导管尖端的位置的信息(例如，超声测量)，如在治疗过程中离开动脉壁。
[0482] Ο在治疗过程中导管的不想要的和/或危险移动的自动检测。
[0483] 用来确定所希望参数的可替换方式
[0484] 在本发明的一些实施方式中，使用试错法来计算出至少一些参数。例如，可以将引起相对较小区域的热损伤所估计的参数的初始集合施加于靶组织。可替代地，将热损伤施加于不会受到较小区域热损伤影响的区域。基于得到的由参数设置引起的热损伤的区域和/或体积(例如，根据成像)，可以调节一个或多个设置以在靶组织中实现希望的效果。可以反复地遵循这样的过程，直到实现希望的效果。这样的过程潜在地用于某些情况，例如，如果血流速率尚不清楚。
[0485] 在本发明的一些实施方式中，开发了一个或多个方程(例如，简化的物理和/或数学模型)，用于获得至少一些参数，例如，如在部分“方程的示例性展开”部分A和/或B中所详细描述的。在一些实施方式中，方程用来根据实验结果来推导参数。在一些实施方式中，针对不同的实验开发了不同的方程，如用于靶向不同解剖区域中的不同类型的组织。在一些实施方式中，基于实验结果来外推参数。
[0486] 方程的示例性展开–部分A
[0487] 发明人遵循如图1A和/或1B所示的过程来对10只猪进行实验(例如，参照图12A示出结果)。利用直径为3mm的导管进行实验。对收集自过程的数据加以分析并变成影响治疗的参数：超声能量的强度，超声能量的频率，和在动脉中血液的流动速率。开发使参数和产生的热损坏组织的面积相关联的方程，如离动脉壁的最小径向距离。
[0488] 所述方程是基于所进行的实验的结果，其表明，热效应初始于离内膜约3mm处，在外周外膜的最远位置。随着声强度曲线增加，热效应朝向内膜增加。进行实验持续约30秒。以类似方式，可以使方程适合于其他时间期间。
[0489] 将径向距离(从动脉壁到热损坏区域的开始处的距离)和超声治疗参数关联的函数是：
[0490] x(f,I)[mm]=(C6+a*Exp(flow*b)-C2*log(C3*I[W/cm^2]))/(C4*f[MHz]+C5)[0491] 式中：
[0492] I=激发强度[w/cm^2]
[0493] f=工作激发频率[MHz]
[0494] x=离动脉壁的最小径向距离[mm]
[0495] flow=在动脉中的血流速率[ml/min]
[0496] 计算系数以针对实验结果来调节模型假设、忽略和未知变量：
[0497] a=3.7(2…4)
[0498] b=-1134(-2500….0)
[0499] C2=93(90…100)
[0500] C3=2.2(1…4)
[0501] C4=2.1(1…4)
[0502] C5=47.4(45…50)
[0503] C6=400(0…1000)
[0504] *在(...)中的数字是基于所进行实验的结果参数估计的极限。
[0505] 物理模型(用于下面的部分A和/或B)是基于数种假设和/或简化。Arrhenius热损伤方程用作估计动脉壁中热损伤区域的基础（使用30秒的时间值以及高于55℃的有效温度）。假定在动脉中的血流量与通过对流冷却动脉壁指数地相关。
[0506] 通过绘制实验结果来开发方程，(例如，如针对肾动脉(示于图13A)和针对颈动脉(示于图13B)总结于图12A)。这些曲线图形地显示热损伤的程度(例如，在‘y轴’上从内膜到损伤开始处的距离)，为施加的声能强度的函数(在‘x轴’上)，以及为施加的声能频率的函数(在‘z轴’上)。调节方程的系数以使方程和曲线匹配。
[0507] 方程的示例性展开–部分B
[0508] 在另一组实验中，发明人遵循如图1A和/或1B中所示的过程来对12只猪进行实验(例如，结果示于图12B-12D)。在10Mhz和/或20Mhz频率下，利用直径为2mm的导管进2
行实验。以10-35瓦特/cm 的强度发射超声持续10-30秒的时间。解剖学靶部位是左和/或右肾动脉。
行实验。以10-35瓦特/cm 的强度发射超声持续10-30秒的时间。解剖学靶部位是左和/或右肾动脉。
[0509] 图12B总结了频率为10Mhz的超声发射实验数据。图12C总结了20Mhz的实验数据。图12D显示图形，其可视地显示图12B-12C的数据。
[0510] 图12E示出变量，其描述产生的热损坏组织的区域，它可用于帮助理解图12B-12D所示的结果。图的左侧示出动脉的横截面(所有测量结果均以毫米为单位)。‘MED’表示动脉壁的中膜层的厚度。‘L’表示热影响区离管腔壁的最小距离。‘W’表示热影响区的最大宽度。‘Th’表示热影响区的厚度。‘S’表示热影响区的严重性(例如，如由受过训练的专业人员所定义的)，定义为：0=没有热损伤，0.5=仅对神经热损伤，1=对周围动脉中的结缔组织热损伤，2=对中膜热损伤(表示动脉狭窄的可能的未来风险)。
[0511] 通过基于组织学分析拟合热损伤参数，开发了将超声能量的参数(频率和强度)和组织中的热效应相关联的方程。示例图示于图13C-13H。下表示出示例性拟合系数(例如，持续时间为30秒)。虽然系数对应于30秒的持续时间，但这并非旨在进行限制，并且可以对任何其他数据点进行类似的分析。需要强调的是，表中的系数不能彼此比较。参照每个公式，每个系数是不同的。例如，在公式2中的系数‘b1’不同于在公式3-7中的系数‘b1’。
[0512] 将径向距离‘L’与强度的超声治疗参数(瓦特/cm2)和频率(Mhz)相关联一个可能的函数表示为：
[0513]
[0514] 方程1包含5个未知数，但可以简化成仅3个独立值，如方程2中所示。图13C图示地说明由方程2表示的一些关系。
[0515]
[0516] 通过适当选择方程(2)中的第一参数，自动地考虑了在这组实验中与相对较小直径的导管(2mm相对于3mm)相关的相对较强的血流。
[0517] 将宽度‘W’与强度和频率相关联一个可能的函数由方程3表示。图13D图示地说明由方程3表示的一些关系。
[0518] W(I,f)=(b1+b2f)I+(b3+b4f)I2 方程(3)
[0519] 将热效应的严重性‘S’与强度和频率相关联一个可能的函数由方程4来表示。图13F图示地说明由方程4表示的一些关系。
[0520] S(I,f)=(b1+b2f)I+(b3+b4f)I2 方程(4)
[0521] 将‘L’、‘W’和‘S’的标准偏差与强度和频率相关联的一些可能的函数包括相应的方程5-7。通过相应的图13F-H图示地说明由方程5-7表示的一些关系。
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]参数 公式 b1 b2 b3 b4
L (2) 6.22 0.080 0.665 -
W (3) 0.1374 -0.0044 -0.0065 0.00056
S (4) -0.0082 0.0039 0.00014 -1.9·10-5
σL (5) -0.069 0.012 -0.016 0.40
σW (6) -1.87 0.45 -0.29 10.13
σS (7) 1.66 0.0070 -0.53 18.18
L (2) 6.22 0.080 0.665 -
W (3) 0.1374 -0.0044 -0.0065 0.00056
S (4) -0.0082 0.0039 0.00014 -1.9·10-5
σL (5) -0.069 0.012 -0.016 0.40
σW (6) -1.87 0.45 -0.29 10.13
σS (7) 1.66 0.0070 -0.53 18.18
[0526] 对应于示例性方程2-7的示例性系数的表。
[0527] 方程(部分A和B)说明，可以调节频率以控制热效应区域。例如，频率的相对增加可以导致以下一种或多种：热效应相对更靠近壁边缘，相对地增加热效应的宽度，相对地增加热损伤的严重性。频率的相对降低可以导致以下一种或多种：热效应相对进一步远离壁，相对地降低宽度，相对地降低热损伤的严重性。
[0528] 这些方程进一步说明，可以调节强度以控制热效应区域。例如，强度的相对增加可以导致以下一种或多种：热效应相对地进一步更接近壁边缘，相对地增加热损伤的宽度，相对地增加的热损伤严重性。强度的相对降低可以导致以下一种或多种：热效应相对地进一步远离壁，相对地降低宽度，相对地降低热损伤的严重性。
[0529] 如可以看到的，还可以使用各种应用时间。
[0530] 在本发明的一种示例性实施方式中，方程可以用来校准系统。例如，系统可以使用方程来提供参数的初始集合。可选地，治疗同步于调节。例如，可以将热效应施加于测试区域、或靶区域的小部分。可以进行反馈如成像以估计从治疗区到动脉壁的距离，区域的宽度和/或热效应的严重性（例如，如在具有代理人案件号52342的共同提交的PCT申请中所描述的）。可以比较实际测量值和预期值。可以相对较高或相对较低地调节一个或多个参数如频率和/或强度。可以在反馈回路中重复所述过程，从而在所希望的位置实现对组织的所希望区域的所希望的热效应。
[0531] 实验结果
[0532] 图12A是表，其汇总根据本发明的一些实施方式由发明人进行的对动脉壁组织的选择性热效应(例如，损伤)的实验结果。
[0533] 对总共10只猪进行实验，其中对颈动脉和肾动脉中的多个位置进行治疗。对猪进行全身麻醉。所使用的超声频率是10Mhz、15Mhz和20Mhz。施加于靶组织的超声强度为1-10瓦特/平方厘米至71瓦特/平方厘米以上。治疗持续时间是30秒/位置。使用的超声导管具有尺寸为1.5mmX6mm X0.8mm的转换器。导管的尺寸为9French（导管直径单位）。
当插入肾动脉时导管的长度是55cm，以及长度为95cm的导管用于颈动脉。
当插入肾动脉时导管的长度是55cm，以及长度为95cm的导管用于颈动脉。
[0534] 在进行的实验组中，施加声强度约30秒。
[0535] 在进行的这组实验中，热损伤开始于外周外膜，并朝向内膜增加。这些表示出从外周外膜向内的损伤区域，例如，PA=局限于外周外膜的损伤，M=从外周外膜至中膜的损伤，IEM=从外周外膜至内弹性中膜的损伤。损伤区域(例如，在通过动脉的横截面组织学载玻片上)被总结为S=小，M=中等和L=大。损伤的定义(S,M,L)反映在具有病变的相对扇区中具有热效应的组织的百分比：S=1-20%热效应，M=21-60%热效应，L=>61%热效应。以顺时针方式通过扇区来局部化热效应。百分比效应表示在限定扇区内热效应的比例。例如，“S”表示串状（string-like）热区，而“L”则表示大部分或全部的扇区区域受到影响。
[0536] 在进行的实验中，在外周外膜中的神经受到热损坏，例如，Y=热损坏的神经，N=没有热损坏的神经。热损伤的程度和/或热损坏神经的鉴定是由受过训练的的病理学家进行。在进行的实验中，在动脉壁中热损伤的位置是选择性的。“点”是指在通过利用任意时钟作为计量（例如，12点钟=0度，6点钟=180度）在动脉壁中的位置(例如，治疗区域的中心)。将转换器引向受影响的扇区。
[0537] 在进行的实验中，在猪的单个血管中选择性地产生多种损伤。
[0538] 在主动脉#1中的实验
[0539] 研究对象：雌性家猪，71.7Kg，已经用超声治疗系统对其肾左侧动脉进行治疗。
[0540] 解剖靶：在右肾动脉的口部周围的神经。
[0541] 导管的解剖学位置：主动脉动脉，靠近右肾动脉的口部。
[0542] 超声治疗导管的长度：55cm
[0543] 转换器频率：20MHz
[0544] 强度曲线的时间分量：30秒
[0545] 强度曲线的声强分量：52瓦特/cm^2
[0546] 结果：在外周外膜处展示温和的热效应。
[0547] 图14A表示在用超声系统治疗的主动脉动脉周界处，离开肾右侧口部动脉近侧6.0mm，位置的2x放大率。标记区域表示在外周外膜中看到的热效应的边界，其表明不可逆的组织和血管坏死，(T=热)。
[0548] 图14B表示热区域的4x放大率。
[0549] 病理分析的示意性说明：
[0550] 图14C示出在相关深度(离肾右侧口部6.0mm)处，所有动脉层(参见如下索引框（index box）)的顶视图。顺时针方向安排动脉，用于病理定义。
[0551] 在动脉中看到的热效应由外周外膜中的黑色区域表示，在扇区9。
[0552] 在主动脉#2中的实验
[0553] 研究对象：雌性家猪，71.7Kg，已用超声治疗系统对其肾左侧动脉加以治疗。
[0554] 解剖靶：在右肾动脉的口部周围的神经。
[0555] 导管的解剖学位置：主动脉动脉，靠近右肾动脉的口部。
[0556] 超声治疗导管的长度：55cm
[0557] 转换器频率：20MHz
[0558] 强度曲线的时间分量:30秒
[0559] 强度曲线的声强分量：67瓦特/cm^2
[0560] 结果:：治疗了在主动脉口部的神经。
[0561] 图15A示出在用超声系统治疗的主动脉动脉周界处，离开肾右侧口部动脉近侧6.5mm，位置的2x放大率。标记区域表示在外周外膜中看到的热效应的边界，其表明不可逆组织，和血管坏死，(T=热)。另外，受到超声治疗影响的神经标记有XN，其表示不能生存的神经，由神经的坏死来表示。
[0562] 图15B示出热区域的4x放大率和热坏死神经的局部化。
[0563] 图15C示出由具有热效应的组织包围的坏死神经的10x放大率。
[0564] 病理分析的示意说明：
[0565] 图15D示出在相关深度(离肾右侧口部6.5mm)处所有动脉层(参见如下指数盒)的顶视图。顺时针方向安排动脉，用于病理定义。
[0566] 在动脉中看到的热效应由外周外膜中的黑色区域表示，在扇区9。
[0567] 在颈动脉#1中的实验
[0568] 研究对象：雌性家猪，72.8Kg，已用超声治疗系统对其颈动脉左动脉加以治疗。
[0569] 解剖靶：在右颈总动脉（right common carotid artery）的壁中的神经。
[0570] 导管的解剖学位置：右颈总动脉。
[0571] 超声治疗导管的长度：95cm
[0572] 转换器频率：20MHz
[0573] 强度曲线的时间分量：30秒
[0574] 强度曲线的声强度分量：34瓦特/cm^2
[0575] 结果：从中膜层遍及右颈总动脉的外周外膜展示热效应。
[0576] 图16A示出在右颈总动脉的周界处的热效应位置的2x放大率。标记区域表示在中膜（遍及外周外膜层）中看到的热效应的边界，其表明平滑肌细胞的核固缩和局灶性胶原凝聚。
[0577] 图16B示出热区域的4x放大率。
[0578] 病理学分析的示意说明：
[0579] 图16C示出在相关深度处所有动脉层(参见如下指数盒)的顶视图。顺时针方向安排动脉，用于病理定义。
[0580] 在动脉中看到的热效应由外周外膜中的黑色区域表示，在扇区1-3。
[0581] 在颈动脉#2中的实验
[0582] 研究对象：雌性家猪，78.0Kg，已用超声治疗系统对其颈动脉左侧动脉加以治疗。
[0583] 解剖靶：在左颈总动脉的壁中的神经。
[0584] 导管的解剖学位置：左颈总动脉。
[0585] 超声治疗导管的长度:95cm
[0586] 转换器频率:：20MHz
[0587] 强度曲线的时间分量：30秒
[0588] 强度曲线的声强分量：13.2瓦特/cm^2
[0589] 结果：治疗了左颈总动脉周围的神经。
[0590] 图17A示出来自主动脉弓载玻片的28.5mm的数字扫描。热效应表明不可逆组织，和血管坏死（小于动脉周界中的外周外膜的25%）。另外，发现受到超声治疗影响的神经是坏死的。
[0591] 病理分析的示意说明：
[0592] 图17B示出在相关深度(离主动脉6.5mm深度)，所有动脉层(参见如下指数盒)的顶视图。顺时针方向安排动脉，用于病理定义。
[0593] 在动脉中看到的热效应由外周外膜中的黑色区域表示，在扇区3。
[0594] 在肾动脉#1中的实验
[0595] 研究对象：雌性家猪，68.2Kg，已用超声治疗系统对其肾左侧动脉加以治疗。
[0596] 解剖靶：在左肾动脉的壁中的神经。
[0597] 导管的解剖学位置：左肾动脉。
[0598] 超声治疗导管的长度：55cm
[0599] 转换器频率：10Mhz
[0600] 强度曲线的时间分量：30秒
[0601] 强度曲线的声强度分量：26瓦特/cm^2
[0602] 结果：治疗了左肾动脉周围的神经。
[0603] 图18A示出来自主动脉载玻片6.5mm深度的2x放大率。标记区域示出在外周外膜中看到的热效应的边界，其表明不可逆组织，和血管坏死，(T=热)。另外，受到超声治疗影响的神经标记有XN，其表示不能生存的神经。在热区域周围的两种神经均是坏死的。
[0604] 图18B示出热区域的4x放大率，以及热坏死神经的局部化。
[0605] 图18C示出在热效应区域内侧的坏死神经的10x放大率。
[0606] 图18D示出在热效应区域外侧的坏死神经的10x放大率。由热超声治疗引起两种神经坏死。
[0607] 图18E示出，在施加偏光透镜以前，来自在PSR中染色的主动脉载玻片6.5mm深度的2x放大率。
[0608] 图18G示出来自主动脉载玻片6.5mm深度的2x放大率，在偏振光下检查，表示由胶原变性（由于超声治疗造成的）引起的不同的负双折射。标记区域表示在外周外膜中看到的热效应的边界。
[0609] 病理分析的示意说明:
[0610] 图18G示出在相关深度(离主动脉6.5mm深度)，所有动脉层(参见如下指数盒)的顶视图。顺时针方向安排动脉，用于病理定义。
[0611] 在动脉中看到的热效应由外周外膜中的黑色区域表示，在扇区5。
[0612] 病理分析：由受过训练的病理学家作出的病理报告
[0613] 下表示出实验的病理报告。该表包含具有以下的列：动脉层、与动脉层相关的不同的潜在病症、具有损伤的分类得分的载玻片ID(如下文详述的)，以及用于以顺时针方式局部化病理损伤的扇区(S)的列。
[0614]
[0615]
[0616]
[0617]
[0618] 在肾动脉#2中的实验
[0619] 研究对象：雌性家猪，65.7Kg，已用超声治疗系统对其肾左侧动脉加以治疗。
[0620] 解剖靶：在右肾动脉的壁中的神经。
[0621] 导管的解剖学位置：右肾动脉。
[0622] 超声治疗导管的长度：55cm
[0623] 转换器频率：20Mhz
[0624] 强度曲线的时间分量：三次，持续30秒/次
[0625] 强度曲线的声强度分量：分别为53瓦特/cm^2、59瓦特/cm^2和66瓦特/cm^2。
[0626] 结果:在右肾动脉的外周外膜处展示热效应。
[0627] 图19A示出来自主动脉载玻片6.5mm深度的2x放大率。标记区域表示在外周外膜中看到的热效应的边界，其表明不可逆的组织坏死，(T=热)。
[0628] 图19B示出热区域的4x放大率。在此治疗中没有神经受到影响。
[0629] 病理分析的示意说明:
[0630] 图19C示出在相关深度(离主动脉6.5mm深度)，所有动脉层(参见如下指数盒)的顶视图。顺时针方向安排动脉，用于病理定义。
[0631] 在动脉中看到的热效应由外周外膜中的黑色区域表示，在扇区6-7。
[0632] 病理分析：由受过训练的的病理学家作出的病理报告
[0633] 下表示出实验的病理报告。该表包含具有以下的列：动脉层、与动脉层相关的不同的潜在病症、具有损伤分类得分的载玻片ID(如下文详述的)，以及以顺时针方式用于病理损伤局部化的扇区(S)列。
[0634]载玻片ID：猪编号 N06-R-R4 N06-R-R4+0.5 扇区
管腔 自由血栓 0
内皮 核固缩 0
内皮 附着血栓 0
内皮 纤维蛋白沉积 1 12
内皮 糜烂 2 9-3
内弹性膜 畸变的 0
内弹性膜 破裂的 1 12
中膜 炎症 0
中膜 核固缩* 1 12
中膜 坏死 0
中膜 损伤宽度(%) <10- 12
血管滋养管 血栓 0
血管滋养管 纤维蛋白 0
血管滋养管 坏死 0
外膜 核固缩 0
外膜 坏死 0
外膜 炎症 0
外周外膜血管 坏死 0
外周外膜血管 血栓 0
外周外膜 炎症 0
外周外膜 坏死 1 6-7
外周外膜神经 劣化/空泡形成 0
外周外膜神经 炎症 0
外周外膜神经 坏死 0
管腔 自由血栓 0
内皮 核固缩 0
内皮 附着血栓 0
内皮 纤维蛋白沉积 1 12
内皮 糜烂 2 9-3
内弹性膜 畸变的 0
内弹性膜 破裂的 1 12
中膜 炎症 0
中膜 核固缩* 1 12
中膜 坏死 0
中膜 损伤宽度(%) <10- 12
血管滋养管 血栓 0
血管滋养管 纤维蛋白 0
血管滋养管 坏死 0
外膜 核固缩 0
外膜 坏死 0
外膜 炎症 0
外周外膜血管 坏死 0
外周外膜血管 血栓 0
外周外膜 炎症 0
外周外膜 坏死 1 6-7
外周外膜神经 劣化/空泡形成 0
外周外膜神经 炎症 0
外周外膜神经 坏死 0
[0635]
[0636]
[0637] 在肾动脉#3中的实验
[0638] 研究对象：雌性家猪，65.7Kg，已用超声治疗系统对其肾左侧动脉加以治疗。
[0639] 解剖靶：在右肾动脉的壁中的神经。
[0640] 导管的解剖学位置：右肾动脉。
[0641] 超声治疗导管的长度：55cm
[0642] 转换器频率：20MHz
[0643] 强度曲线的时间分量：两次，持续30秒/次
[0644] 强度曲线的声强度分量:40瓦特/cm^2和53瓦特/cm^2
[0645] 结果:治疗了右肾动脉周围的神经
[0646] 图20A示出来自主动脉载玻片10.5mm深度的2x放大率。标记区域表示在外周外膜中看到的热效应的边界，其表明不可逆组织，和血管坏死，(T=热)。另外，受到超声治疗影响的神经标记有XN，其表示不能生存的神经，以及VN，其表示可存活的神经。在热区域的周围存在8个神经，包括7根不可存活的。
[0647] 图20B示出热区域的4x放大率。
[0648] 图20C-E示出在热效应区域内侧的坏死的和/或空泡化的神经的10x放大率。
[0649] 图20F-I示出在热效应区域外侧的坏死的和/或空泡化的和可存活神经的10x放大率。
[0650] 病理分析的示意说明:
[0651] 图20J示出在相关深度(离主动脉10.5mm深度)，所有动脉层(参见如下指数盒)的顶视图。顺时针方向安排动脉，用于病理定义。
[0652] 在动脉中看到的热效应由外周外膜中的黑色区域表示，在扇区4-5。
[0653] 肾去神经研究
[0654] 目标：根据本发明的一些实施方式，发明人进行对照研究以在慢性猪模型中评估进行肾去神经操作的临床可行性和/或安全性。
[0655] 研究终点
[0656] ·主要：在操作以后30天，和对照组相比，在治疗组中，去甲肾上腺素水平显著降低。
[0657] ·次要：在操作以后30天，在治疗的肾动脉中缺乏操作相关的狭窄。
[0658] 实验材料
[0659] ·器材：超声发射元件、导管和控制系统（如在本文中和/或在相关申请中描述的）用来进行治疗。10Mhz超声发射元件用于第一组实验。20Mhz元件用于第二组实验。
[0660] ·动物和准备：研究的所有方面均得到动物研究委员会的批准。总共10只Yorkshire家猪(体重70-75Kg)用于第一组实验，4只经历肾去神经操作以及6只用作对照。另外5只猪用于第二组实验，均经历所述操作。
[0661] ·动物准备：在治疗以前通过血管造影法来证实解剖资格。没有动物被取消资格。在全身麻醉下进行实验。给予静脉内肝素以实现术中活化凝血时间(ACT)>250秒。在操作结束时，对动物施以安乐死。
[0662] 实验方案
[0663] 超声治疗：
[0664] 在实验猪组中，经由股动脉途径来推进导管以进入肾动脉。根据本发明的一些实施方式，在一个或多个位置的主要动脉干处给予超声治疗。在每个位置中，以动脉周界的多达4个角度引导超声能量(例如，0°、90°、180°、270°-相当于在时钟模型中的12、3、6、9小时)。在每个治疗位置处，通过超声激发10或30秒来消融神经组织。在实际应用中，可以使用较小或较大数目的角度。
[0665] 根据本发明的一些实施方式，在超声激发以前，利用系统的超声成像来测量离开动脉壁的导管距离。如果需要的话，展开疏远装置（distancing device）(例如，如参照共同提交的PCT申请“用于超声转换器的分离装置（Separation device for ultrasound transducer）”、代理人案件号52348所描述的)，如安全机构的一部分。
[0666] 对照：没有将超声能量施加于对照组中的6只猪。插管1只对照动物并将导管引入肾动脉而没有递送超声能量。
[0667] 血管造影法：在三个时间段进行血管造影法：在操作以前，在操作结束时立即，以及在30天+2天时。在血管造影法下，由受过训练的医生检查每个肾动脉的狭窄、收缩和/或血流的任何异常。
[0668] 活检：活检所有实验和对照动物。在体内，进行开放的双侧肾皮质活检以进行去甲肾上腺素(NE)定量分析。在直视下，从肾脏的头部和尾部极点进行活检。发送样品以利用HPLC来分析在组织中的NE水平。
[0669] 组织学：灌注、解剖肾动脉和肾脏，并在组织处理以前浸泡在4%福尔马林中。病理检查对肾动脉和结缔组织（包括神经）的任何热或机械损伤。
[0670] 操作参数
[0671] 针对第一组实验，描述操作参数。
[0672] 在右肾动脉中，在沿着动脉的两个位置，进行平均约6.5+0.5超声治疗，而在左动脉中，在沿着动脉的1-2个焦点位置，进行约4.5+1.0超声治疗。在本发明的一种示例性实施方式中，可以在多个位置进行多个治疗。例如，可以使用1、2、4、8或其他更少的、中间的或更多的治疗位置。例如，可以在动脉中进行1、2、4、6、8、12或其他更小的、中间的或更大数目的治疗。
[0673] 以两种持续时间（10秒或30秒）之一施加超声消融。在本发明的一种示例性实施方式中，治疗时间是约1秒、约5、10、15、20、25、30、35、50、60、100秒，或使用其他更短的、中间的或更长的时间段。
[0674] 平均总操作时间是约35.2+13.3分钟。通过靠近超声转换器的传感器测得的最高温度是约44.25+1.0℃（在右肾动脉中），而在左肾动脉中为约45.2+3.4℃。这些温度被认为是安全的。
[0675] 汇总治疗参数的表格
[0676]
[0677] 结果
[0678] 去甲肾上腺素(NE)：肾组织NE含量用作交感神经系统活性的化学标记。交感神经系统的去神经潜在地引起从交感神经末梢NE释放的减少，这表明降低的交感神经活性。
[0679] 和对照组相比，在治疗动物中，在肾组织中的NE浓度(针对肾脏的不同部分加以归一化和平均)的平均减少是平均大于50%（在30天以后）。更长的治疗持续时间通常引起更大的减少。
[0680] 血管造影法：在动物的治疗组中，在治疗时间点或在随后的30天，均描述灌注缺损或动脉收缩。在治疗期间，同时发生轻度痉挛，并且在治疗以后的30天中没有重新保留或形成永久性痉挛或异常的任何迹象。
[0681] 组织病理学：在所有水平下，在任何肾动脉血管中，不存在狭窄。在所有水平下，所有血管是有效的。
[0682] 结论
[0683] 如通过NE水平的降低所说明的，根据本发明的一些实施方式，通过利用超声能量的肾去神经成功地治疗了所有10只猪。相对较长的治疗(例如，30秒相对于10秒)导致NE水平的相对较大的降低，这表明，更长的治疗时间会破坏更多数目的神经和/或在更大程度上破坏神经。另外，如本文描述的一些实施方式已表明是安全的，这是因为在治疗期间和紧接着治疗后、以及在30天时，对于肾动脉没有发生任何异常。
[0684] 虽然结合其具体实施方式描述了本发明，但显而易见的是，对于本领域技术人员来说，许多替换、修改和变化将是清楚的。因此，它旨在包括落在所附权利要求的精神和较宽范围内的所有这些替换、修改和变化。
[0685] 在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请的全部内容以引用方式结合于本说明书，其程度就像每个单独的出版物、专利和专利申请明确地并且单独地指出以引用方式进行结合。另外，在本申请中任何参考文献的引用或鉴定不应解释为承认，这些参考文献可作为本发明的现有技术。对于使用章节标题的程度，它们不应该解释为进行必要的限制。
[0686] 综述
[0687] 可以预期的是，在由本申请成熟的专利的寿命期间，将开发许多相关的超声转换器，并且术语转换器的范围旨在演绎地包括所有这样的新技术。
[0688] 如在本文中所使用的，术语“约”是指±10%。
[0689] 术语“包括”、“包括了”、“包含”、“包含了”、“具有”和它们的同根词是指“包括但不限于”。
[0690] 术语“由…组成”是指“包括并限于”。
[0691] 术语“基本上由…组成”是指组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/或部分，但仅当所述另外的成分、步骤和/或部分并不显著地改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本的和新颖的特性时。
[0692] 如在本文中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括它们的混合物。
[0693] 在整个本申请中，能够以范围的形式来提出本发明的各种实施方式。应当理解的是，以范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁而不应该解释为对本发明的范围的僵化限制。因此，范围的说明应认为已明确地公开所有可能的子范围以及在所述范围内的单个数值。例如，范围的说明如1至6应认为已明确地公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在所述范围内的单个数值，例如，1、2、3、4、5、和6。这可以应用，而无需考虑范围的宽度。
[0694] 无论何时在本文中指出数值范围，它是指包括在指定范围内的任何引用数字（分数或整数）。短语“范围在第一指定数目和第二指定数目之间/在第一指定数目和第二指定数目之间的范围”和“范围在第一指定数目至第二指定数目/在第一指定数目至第二指定数目的范围”在本文中可互换使用并且旨在包括第一和第二指定数目以及在其间的所有的分数和整数。
[0695] 应理解的是，为清楚起见描述于独立实施方式中上下文中的本发明的某些特点还可以组合地提供在单一的实施方式中。相反地，为简便起见描述于单一实施方式上下文中的本发明的多个特点还可以单独地或以任何合适的子组合或当适合时以本发明的任何其他描述的实施方式来提供。描述于各种实施方式的上下文中的某些特点不应认为是那些实施方式的基本特点，除非在没有那些元素的情况下实施方式是不起作用的。
[0696] 现在参照以下实施例，连同以上描述一起并以非限制性方式来说明本发明的一些实施方式。
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