本发明涉及新的环己烷衍生物，它们的制备和它们作为药物的应用。 具体地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，

其中

U是O或孤对电子，

V是单键，O，S，-CH＝CH-CH2-O-，-CH＝CH-，或-C≡C-，

m和n彼此独立地是0-7，且m+n是0-7，条件是如果V是O或S， m不为0，

o为0-2，

A1是氢，低级烷基，羟基低级烷基，或低级链烯基，

A2是低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或低级链烯基，其任选地 被R1取代，或

A1和A2互相结合成环，且-A1-A2-是任选地被R1取代的低级亚烷基或 低级亚烯基，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以任选地被NR2，S，或O取 代，

A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或

A3和A4互相结合，与它们连接的碳原子一起成环，且-A3-A4-是 -(CH2)2-5-，

A5是氢，低级烷基，或低级链烯基，

A6是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，其任选地被1或2个取代基 所取代，所述取代基独立地选自以下各项：低级烷基，低级烷基环烷基， 硫代低级烷氧基，环烷基，氨甲酰基，羧基，羧基低级烷基，氰基，氨基， 单烷基氨基和二烷基氨基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧 基羰基，低级烷氧基羰基低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳基 低级烷基，芳氧基，卤素，杂芳基，杂环基，杂环基-低级烷基和三氟甲基，

R1是羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，卤素，CN， N(R3，R4)，或硫代低级烷氧基，

R2，R3，和R4彼此独立地是氢或低级烷基，

条件是式(I)化合物不是反式-[4-(2-二丙基氨基-乙基)-环己基]-嘧啶-2 基-胺。

本发明的化合物抑制胆固醇，麦角固醇和其它固醇的生物合成所需的 2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(EC 5.4.99.)。直接促进冠状和外周动脉 粥样硬化发展的致病性危险因素包括升高的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，高血压，吸烟和糖尿病。 其它协同危险因素包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白，小的致密低密度脂 蛋白颗粒，脂蛋白(a)(Lp(a))，和高半胱氨酸的升高的浓度。诱病危 险因素改变致病性或条件性危险因素和因此间接影响动脉粥样化形成。诱 病危险因素是肥胖，身体不活动，早熟CVD家史，和男性。现在明确确 定冠心病(CHD)和血浆中高LDL-C水平之间的强烈关系，和降低升高 的LDL-C水平的治疗益处(Gotto等，Circulation 81，1990，1721-1733； Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med. Clin.North.Am.84，2000，23-42)。有时不稳定的富含胆固醇的动脉粥样 硬化斑导致血管的闭塞，引起局部缺血或梗塞。关于初级预防的研究已经 显示降低血浆中血浆LDL-C水平减小非致死性CHD发生的频率，而总发 病率保持不变。降低预先确定(pre-establish)的CHD患者中的血浆LDL-C 水平(次级干预)减小CHD死亡率和发病率；不同研究的meta-analysis 显示该降低与LDL-C的减少成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999， 1793-1802)。

胆固醇降低的临床益处对于预先确定(pre-established)的CHD患者 比对无症状的高胆固醇血症的人更大。按照当前准则，对幸免心肌梗塞的 患者或遭受心绞痛或另一动脉粥样硬化病的患者推荐胆固醇降低治疗，目 标LDL-C水平是100mg/dl。

将制剂如胆汁酸多价螯合剂，fibrates，烟酸，普罗布考以及statins， 即HMG-Co-A还原酶抑制剂如辛伐他汀和阿托伐他汀用于通常标准治疗。 最好的statins有效降低血浆LDL-C达至少40％，并且还降低血浆甘油三 酯，一种协同危险因素，但效率较低。与此对比，fibrates有效降低血浆甘 油三酯，但不有效降低LDL-C。statin和fibrates的联合证明在降低LDL-C 和甘油三酯方面非常有效(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998， 60B-65B)，但该联合的安全性仍是个问题(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995， 5-13)。结合有效降低LDL-C和甘油三酯的综合效果(profile)的单一药 物将为无症状的和有症状的患者提供额外的临床益处。

在人类中，在标准剂量下statins耐受良好，但胆固醇合成途径的非固 醇中间体如类异戊二烯和辅酶Q的减少可能与在高剂量下不利的临床事 件有关(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson和Tobert， Drug Safety 14，1996，11-24)。

这已经鼓励寻找和开发抑制胆固醇生物合成然而对这些重要的非固醇 中间体作用相差较远的化合物。2，3-氧化角鲨烯：羊毛甾醇环化酶(OSC)， 一种微粒体酶，表示降胆固醇药物的独特目标(Morand等，J.Lipid Res.， 38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC是 焦磷酸法呢酯的下游，超过类异戊二烯和辅酶Q的合成范围。在仓鼠中， 药理活性剂量的OSC抑制剂未显示不利的副作用，和减少摄食和体重， 和增加胆红素、肝重和肝脏甘油三酯含量的statin(Morand等，J.Lipid Res.， 38，1997，373-390)形成对比。在欧洲专利申请636 367中描述的化合物 抑制OSC和降低血浆中的总胆固醇，属于这些物质。

因为一种涉及24(S)，25-环氧胆固醇生产的间接的负反馈调节机制 (Peffiey等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol. Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985， 13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch. Biochem.Biophys.308，1994，420-425)，OSC抑制不引起HMGR的过量表 达。该负反馈调节机制对于OSC抑制的概念很重要，因为(i)它用间接 的下调HMGR协同加强最初的抑制效果，和(ii)它防止在肝脏中前体单 氧角鲨烯的大量累积。另外，发现24(S)，25-环氧胆固醇是核受体LXR最 有效的激动剂之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999， 266-271)。考虑到24(S)，25-环氧胆固醇是OSC抑制的副产物，猜测本发明 的OSC抑制剂也可以间接激活依赖LXR的途径如(i)胆固醇-7α-羟化酶 以通过胆汁酸途径增加胆固醇的消耗，(ii)具有刺激胆固醇反相转运和增 加血浆HDL-C水平潜力的ABC蛋白(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275， 2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas， Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，Front Biosci 6，2001， D505-D514)的表达，和/或抑制肠的胆固醇吸收(Mangelsdorf，XIIth International Symposium on Atherosclerosis，Stockholm，2000年6月)。另外， 已经猜测由肝脏LXR介导的脂肪酸和胆固醇之间的可能交扰(Tobin等， Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。

本发明式I化合物抑制OSC和因此还抑制胆固醇，麦角固醇和其它固 醇类的生物合成，和降低血浆胆固醇水平。它们因此通常可以用于治疗和 预防高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化和血管病。另外，它们还可以用 于治疗和/或预防霉菌病，寄生物感染，胆石，胆汁郁积肝病，肿瘤和过度 增殖性疾病，例如皮肤过度增殖和血管病。另外，已经意外地发现本发明 的化合物还可以对改善葡糖耐量以治疗和/或预防相关疾病如糖尿病有治 疗用途。本发明的化合物另外显示与已知化合物相比改善的药理学性质。

除非另外说明，阐明下列定义以举例说明和定义本文中用于描述本发 明的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”是用来指由1-7个，优选1-4个碳原子 组成的基团。

术语“孤对电子”是指未结合的电子对，特别是指例如胺中的未结合 的氮原子电子对。

术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。

术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子，优选1-16 个碳原子，更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。以下所 述的低级烷基也是优选的烷基。

术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-7个碳原子，优选 1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语另外示例为诸如甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的基团。

术语“环烷基”是指3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基 团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。

术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基” 是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。术语“硫代-烷氧基”是指基团R’-S-， 其中R’是低级烷基。术语“硫代-低级-烷氧基”是指基团R’-S-，其中R’ 是低级烷基。

术语“链烯基”，单独或与其它基团结合，代表包含烯键和多达20个， 优选多达16个碳原子，更优选多达10个碳原子的直链或支链烃残基。以 下所述的低级链烯基也可以是优选的链烯基基团。术语“低级-链烯基”是 指包含烯键和多达7个，优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基，如例 如2-丙烯基。

术语“炔基”，单独或与其它基团结合，代表包含三键和多达20个， 优选多达16个碳原子，更优选多达10个碳原子的直链或支链烃残基。以 下所述的低级-炔基也是优选的炔基。术语“低级-炔基”是指包含三键和 多达7个，优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基，如例如2-丙炔基。

术语“亚烷基”是指1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选多 达10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下所述的低级-亚烷基 也是优选的亚烷基。术语“低级-亚烷基”是指1-7个，优选1-6或3-6个 碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级亚烷基。

术语“亚烯基”是指包含烯键和多达20个碳原子，优选多达16个碳 原子，更优选多达10个碳原子的直链或支链二价烃基。如下所述的低级- 亚烯基也是优选的亚烯基。术语“低级-亚烯基”是指包含烯键和多达7 个，优选多达5个碳原子的直链或支链二价烃基。优选直链亚烯基或低级 亚烯基。

术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1-3个取 代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，低级链烯基，低级炔基，二 氧代低级亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2， N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级烷氧基， 硫代低级烷氧基，低级烷基羰基，低级烷基羰氧基，低级烷氧羰基。优选 取代基是卤素，CF3，CN，低级烷基和/或低级烷氧基。

术语“杂芳基”是指可以包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子 的芳族5-或6-元环，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩 基，异噁唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。杂芳基可以具有如上所述与 术语“芳基”有关的取代模式。

本文所用的术语“杂环基”表示具有5或6个环成员的非芳香单环杂 环，其包含选自氮，氧和硫的1，2或3个杂原子。适当的杂环的实例是 吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶 基，哌嗪基，吗啉基，吡喃基，4，5-二氢-噁唑基，4，5-二氢-噻唑基。杂环 基可以具有如上所述与术语“芳基”有关的取代模式。

术语“药用盐”包含式(I)的化合物与无机或有机酸如盐酸，氢溴酸， 硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒 石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐，其对生物机体无毒。优选的盐为磷酸 盐，柠檬酸盐，富马酸盐，甲酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐。

详细地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，

其中

U是O或孤对电子，

V是单键，O，S，-CH＝CH-CH2-O-，-CH＝CH-，或-C≡C-，

m和n彼此独立地是0-7，且m+n是0-7，条件是如果V是O或S， m不为0，

o为0-2，

A1是氢，低级烷基，羟基低级烷基，或低级链烯基，

A2是低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，或低级链烯基，其任选地 被R1取代，或

A1和A2互相结合成环，且-A1-A2-是任选地被R1取代的低级亚烷基或 低级亚烯基，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以任选地被NR2，S，或O取 代，

A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或

A3和A4互相结合，与它们连接的碳原子一起成环，且-A3-A4-是 -(CH2)2-5-，

A5是氢，低级烷基，或低级链烯基，

A6是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，其任选地被1或2个取代基 所取代，所述取代基独立地选自以下各项：低级烷基，低级烷基环烷基， 硫代低级烷氧基，环烷基，氨甲酰基，羧基，羧基低级烷基，氰基，氨基， 单烷基氨基和二烷基氨基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧 基羰基，低级烷氧基羰基低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳基 低级烷基，芳氧基，卤素，杂芳基，杂环基，杂环基-低级烷基和三氟甲基，

R1是羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，卤素，CN， N(R3，R4)，或硫代低级烷氧基，

R2，R3，和R4彼此独立地是氢或低级烷基，

条件是式(I)化合物不是反式-[4-(2-二丙基氨基-乙基)-环己基]-嘧啶-2 基-胺。

优选的是式(I)化合物和/或其药用盐。其它优选的实施方案涉及其 中U是孤对电子的式(I)化合物或其中U是O的式(I)化合物。

其中V是单键，O，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-的如上所述的式(I) 化合物涉及本发明的优选实施方案。更优选的如上所述的化合物是其中V 是-C≡C-的化合物。

在本发明另一优选实施方案中，m是0-3，更优选m为0。还优选其 中n为0或1的式(I)的化合物，更优选其中n为0的那些化合物。还优 选其中(CH2)m，V和(CH2)n总共的碳原子数为7或更小的如上所述的化合 物。其它优选的如上所述的式(I)化合物是其中o为0或1的化合物。

本发明其它优选的化合物是其中A1表示低级烷基的化合物，优选其中 A1是甲基或乙基的化合物。本发明另一组优选化合物是其中A2表示低级 链烯基，或低级烷基(其任选地被R2取代)的化合物，其中R2是羟基或低 级烷氧基，特别优选其中A2表示甲基，丙基或2-羟基-乙基的那些化合物。

还优选其中A1和A2彼此结合成环，且-A1-A2-是低级亚烷基的式(I) 化合物，特别优选其中-A1-A2-是-(CH2)5-的那些化合物。

在其中A1和A2彼此结合成环的化合物中，优选所述环是4-，5-，或 6-元环如例如哌啶基或吡咯烷基。

本发明另一优选实施方案涉及式(I)的化合物，其中A3和A4表示氢。

其中A5是氢或低级烷基的式(I)化合物也涉及本发明的优选实施方 案，其中A5是甲基的那些化合物涉及特别优选的实施方案。其它优选的 化合物是其中A6是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，其任选地被1或2 个取代基所取代，所述取代基独立地选自以下各项：低级烷基，低级烷氧 基，卤素，吡啶基和噻吩基。更优选的式(I)化合物是其中A6是任选地 被1或2个独立地选自溴、氯、乙基和吡啶基的取代基取代的哒嗪基或嘧 啶基的化合物，特别优选其中A6是5-溴-嘧啶-2-基，6-氯-哒嗪-3-基，5- 氯-嘧啶-2-基，5-吡啶-4-基-嘧啶-2-基，5-乙基-嘧啶-2-基的那些化合物。

优选的通式(I)的化合物选自以下各项及其药用盐：

反式-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-环己基}-(5-溴-嘧啶-2-基)- 甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-环己 基}-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}- 环己基)-甲基-胺，

反式-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-环己基}-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基- 胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙基]-环己基}- 胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-环己 基)-甲基-胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-嘧啶-2-基-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(5-氯-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(5-溴-吡啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-吡啶-2-基-胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-吡嗪-2-基-胺，

反式-[2-[(3-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔基)-乙基- 氨基]-乙醇]，

反式-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基]-胺]，

反式-[(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基- 胺]，

反式-2-[(3-{4-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔基)-乙基- 氨基]-乙醇，

反式-2-[(3-{4-[(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔基)-乙基- 氨基]-乙醇，

反式-2-[(3-{4-[(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔基)-乙基- 氨基]-乙醇，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-(5-吡啶-4-基-嘧啶-2- 基)-胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2- 基)-胺，

反式-6-(甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-环己基}-氨基)-烟酰 腈(nicotinonitrile)，

反式-6-{甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基-氨基]-烟酰腈，

反式-6-{[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-氨基}-烟酰腈，

反式-(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基]-胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(4-二甲氨基-丁-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基]-胺，

反式-(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基]-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(4-二甲氨基-丁基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-环己基]-胺，

反式-(2E)-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(4-二甲氨基-丁-2-烯基氧基)-环己基]-甲 基-胺，

反式-(2E)-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-烯基氧基)-环己 基]-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-环己基]-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁基)-环己基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-环己 基}-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-[4-(3-二乙氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-[4-(4-二甲氨基-丁-2-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基)-环己基]-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(4-二甲氨基-丁-2-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-2-炔基)-环己基]-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-环己基]-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-(6-甲基-哒嗪-3-基)-胺，

反式-2-[乙基-(3-{4-[甲基-(6-甲基-哒嗪-3-基)-氨基]-环己基}-丙-2-炔 基)-氨基]-乙醇，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲基- 胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基- 胺，

反式-2-{[3-(4-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔 基]-乙基-氨基}-乙醇，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]- 胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基 -胺，

反式-2-{乙基-[3-(4-{[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙 -2-炔基]-氨基}-乙醇，

反式(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]- 胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基- 胺，

反式-2-{[3-(4-{[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔 基]-乙基-氨基}-乙醇，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]- 胺，

反式-2-[(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基甲基)-乙基- 氨基]-乙醇，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-(5-丙基-嘧啶-2- 基)-胺，

反式-2-{乙基-[3-(4-{[甲基-(5-丙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-环己基)-丙 -2-炔基]-氨基}-乙醇，

反式-(5-氯-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基- 胺，

反式-2-{[3-(4-{[(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔基] -乙基-氨基}-乙醇，

反式-3-[(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基甲基)-氨基]- 丙-1-醇，和

反式-3-[(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基甲基)-甲基- 氨基]-丙-1-醇。

特别优选的通式(I)的化合物选自以下各项及其药用盐：

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-环己 基}-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-(5-氯-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺，

反式-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基]-胺]，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-(5-吡啶-4-基-嘧啶-2- 基)-胺，

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-胺，

反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基- 胺，

反式-2-{[3-(4-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔 基]-乙基-氨基}-乙醇，

反式-2-{乙基-[3-(4-{[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙 -2-炔基]-氨基}-乙醇，

反式(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]- 胺，和

反式-2-{[3-(4-{[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔 基]-乙基-氨基}-乙醇。

式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子和可以以旋光纯的对 映异构体形式或作为外消旋物存在。它们可以作为顺式-或反式-异构体存 在。本发明包含所有这些形式。优选反式异构体(相对于环己环)的式(I) 化合物。

应当理解本发明中的通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能 够在体内转化回母体化合物的衍生物。

本发明还涉及制备如上所述的式(I)化合物的方法，该方法包含

a)将式(II)的化合物

与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反应，其中V是O或S，M 是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且U，A1，A2，A3， A4，A5，A6，m，n和o如上所定义，或者其中HV是甲磺酸酯，甲苯磺 酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且M是OH或SH，

或者b)将式(III)的化合物

与化合物NHA1A2反应，其中M是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate， Cl，Br或I，并且A1，A2，A3，A4，A5，A6，V，m，n和o如上所定义，

和任选地将如上定义的式(I)化合物转化成药用盐，

和任选地将如上定义的、其中U是孤对电子的式(I)化合物转化成 其中U是O的对应化合物。

式(II)的化合物与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M的反应可 以通过本领域已知的方法和在反应路线5中所述的方法，在溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或硝基甲烷中，在碱如氢化钠或2，6-二 -叔丁基吡啶的存在下，在例如0℃-80℃下进行。式(III)的化合物与化 合物NHA1A2的反应可以通过本领域已知的方法和在实施例中描述的方 法，优选在溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或甲醇中，优选 在室温至80℃下进行。可以通过本领域已知的方法，如通过在溶剂如乙醇， 甲醇或二氯甲烷中，在例如-20℃至+40℃的温度下用相应的酸处理将如上 定义的化合物转化成药用盐。通过本领域已知的方法，如通过与过氧化氢 脲加成物和邻苯二甲酸酐的混合物在二氯甲烷中在室温下反应可以将如 上定义的、其中U是孤对电子的化合物转化成其中U是O的化合物。

本发明另外涉及当按照如上定义的方法制备的如上定义的式(I)的化 合物。

如上所述，可以将本发明的式(I)化合物用于治疗和/或预防与OSC 有关的疾病，如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病， 寄生物感染和胆石，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量(impaired glucose tolerance)，糖尿病，肿瘤和/或过度增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防 高胆固醇血症和/或高脂血症。作为过度增殖性疾病特别考虑皮肤和血管过 度增殖性疾病。

本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组 合物。

另外，本发明涉及如上定义的、用作治疗活性物质的化合物，特别是 用作以下用途的治疗活性物质：用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病， 如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和 胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病；和/或用于治疗和/或预防受损的葡糖耐 量，糖尿病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症。

在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与OSC相关的疾 病如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染 和胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量， 糖尿病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症的方法，该 方法包含将如上定义的化合物给药于人或动物。

本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与OSC有关的疾 病如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染， 胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量和 糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症中的应用。

另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物 用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，如高胆固醇血症，高脂血症，动 脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病， 和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量和糖尿病，优选用于治疗和/或预防高 胆固醇血症和/或高脂血症。这些药物包含如上定义的化合物。

通过以下提供的方法，通过在实施例中提供的方法或通过类似方法可 以制备式(I)的化合物。对于单独反应步骤的适当反应条件对于本领域技 术人员是已知的。原材料可商购或可以通过类似于下面或在实施例中提供 的方法的方法或通过本领域已知的方法制备。

反应路线1

反应路线2

反应路线3

反应路线4

反应路线5

反应路线6

对于V＝单键，m*＝m或m+2

(如果例如CH＝CH或将炔烃氢化成CH2CH2)

对于V＝CH＝CH或-CC-，m*＝m

反应路线7

反应路线1：

反应路线1至反应路线4描述中间体的合成。通过在四氢呋喃中在室 温和四氢呋喃的回流温度之间用氢化铝锂处理可以从顺式-或反式-(4-羟甲 基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯1[U.S.(1998)US 5,843,973或U.S.(2000) US 6,022,969 A]获得的顺式-或反式-(4-甲氨基甲基-环己基)-甲醇(A5＝Me) (步骤a)。通过在甲醇/三乙胺中在-10℃和室温之间用二碳酸二叔丁酯处 理引入叔丁氧基羰基保护官能团产生化合物3(A5＝Me)(步骤b)。化合 物1也可以首先O-保护和然后在室温和80℃之间的温度下在溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺或乙腈中在碱如氢化钠的存在下，用烷基或链烯基卤在伯叔 丁氧基羰基保护的氨基官能团处引入取代基A5，而N-烷基化；在O-脱保 护后获得化合物3。然后通过使用例如Swern条件：在二氯甲烷中草酰氯/ 二甲亚砜/三乙胺，-78℃至室温，将化合物3氧化成相应的醛4(步骤c)。

反应路线2：

通过在-78℃下在四氢呋喃中用1当量的正丁基锂，接着在-65℃至室 温下用1当量叔丁基-二甲基-氯硅烷处理，从相应的二羟甲基环己烷衍生 物制备顺式或反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇化合 物1。[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇1(在0-10℃下在 二氯甲烷和三乙胺中甲磺酰氯)的甲磺酰化产生相应的甲磺酸酯，其在 N，N-二甲基甲酰胺中在80℃下与氰化钠反应产生氰基化合物2(步骤a)。 例如通过在酸性甲醇中用铂催化剂氢化将氰基化合物2直接还原产生O- 脱保护的伯胺3(步骤b)。首先在二氯甲烷中在三乙胺的存在下用二碳酸 二叔丁酯，接着在二氯甲烷中用乙酸酐和吡啶处理氨基醇3产生双保护的 化合物4(步骤c)。在室温和80℃之间的温度下在溶剂如N，N-二甲基甲 酰胺或乙腈中在碱如氢化钠的存在下，用烷基卤在伯叔丁氧基羰基保护的 氨基官能团处引入取代基A5，可以将化合物4N-烷基化，在乙酸官能团碱 裂解后产生伯羟基化合物5(步骤d)。通过使用例如Swern条件：在二氯 甲烷中草酰氯/二甲亚砜/三乙胺，-78℃至室温，然后可以将伯羟基化合物 5氧化成相应的醛6(步骤e)。

反应路线3：

反应路线3描述纯的反式-醛结构单元8的合成。通过氢化相应的4- 氨基苯酚，4-羟基苄胺或酪胺合成任选地A5取代的环己醇1。将胺1转化 成N-保护的衍生物2(例如ZCl，Na2CO3/THF/H2O)(步骤a)。用TEMPO (2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基，自由基)和次氯酸钠氧化，产生酮3(步骤 b)。与氯化(甲氧基甲基)三苯磷鎓4在THF中和作为碱的叔丁醇钾的维悌 希反应产生烯醇醚5(步骤c)。在该步可以引入A5(在DMF或DMA中 用A5-卤化物/NaH)。在回流下在THF中用1 N HCl水解烯醇醚5(步骤d) 产生醛6。通过亚硫酸氢盐-加合物7(在水/TBME中用焦亚硫酸二钠，步 骤e)可以异构化粗制的醛6(作为顺式/反式混合物)。然后可以用Na2CO3水溶液/TBME将亚硫酸氢盐-加合物7转化成纯的反式-醛8(步骤f)。

反应路线4：

在反应路线4中描述其中V为单键，O，S，-CH＝CH-CH2-O-，-CH＝CH-， 或-C≡C-的式(I)的环己基衍生物的原料制备。对于n＝0的化合物，合成 从环己醇1开始，其分别转化成Z-衍生物或BOC衍生物2，例如ZCl， Na2CO3，THF，H2O或(BOC)2O，iPrOH，CH2Cl2(步骤a)。任选地可以 以两种方法引入A5。氢化铝锂还原产生甲氨基衍生物，其例如被BOC-保 护产生化合物3。化合物2也可以首先O-保护和然后在室温和80℃之间的 温度下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在碱如氢化钠的存在下，用 A5-卤化物在伯叔丁氧基羰基保护的氨基官能团处引入取代基A5而N-烷基 化；在O-脱保护后获得化合物3(步骤b)，然后转化成期望的A6-衍生物 4b(步骤c)。

步骤c的反应可以分两步进行：

第一步：如果需要，用相转移条件(例如α，ω-二卤代烷烃或α，ω-卤代 烯烃，NaOH，nBu4NHSO4)引入HOCH2(CH2)mV-间隔基(V＝O或 CH＝CHCH2O)，产生相应的卤化物，其水解成醇(例如在THF或DMA 中用NaOH水溶液)。备选地，原位产生R”OCH2(CH2)mO-triflate(在0℃ 下在CH2Cl2中用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶从相应的R”O-链烷醇)可 以引入R”保护的R”OCH2(CH2)mV-间隔基。该triflate然后与醇3和作为 碱的2，6-二叔丁基吡啶在硝基甲烷中在RT至60℃下反应，产生 R”OCH2(CH2)mV-延伸的3[根据以下方法：Belostotskii，Anatoly M.；Hassner， Alfred.Synthetic methods.41.Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075-6]。将这些R”OCH2(CH2)mV-延伸的3 完全O-和N-脱保护(例如对于R”＝Bzl，在EtOH或MeOH/AcOH中用Pd/C和H2，对于NA5COOtBu，在CH2Cl2中用TFA以产生4a)。

第二步：可以以不同的条件完成引入杂芳基A6以产生4b：方法A： 在DMA中或无溶剂下在80-120℃下将化合物4a和2-卤代-杂芳基/N-乙基 二异丙胺反应1小时至5天，或方法B(对于活性较小的化合物)：在120 ℃下将化合物4a和2-卤代-杂芳基/N-乙基二异丙胺/CuI或NaI反应1-10 小时或在DMA中在120-150℃下用微波加热0.5至6小时。

对于n＝0，原材料是环己烷-羧酸5，其可商购或可以被合成(例如由 醛通过氧化，反应路线3)。通过酯生成(例如羰基-二-咪唑，甲醇，在THF 中)将酸5转化成衍生物6，和任选地使用氢化钠和活性烷基或链烯基衍 生物使A5-烷基化(步骤d)。用氢化铝锂还原产生N-保护的醇7，如对于 3至4b所述其可以转化成4b(步骤f)。

对于n＝1，原材料是环己基乙酸5(按照Karpavichyus，K.I.；Palaima，A. I.；Knunyants，I.L.；BACCAT；Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl. Transl.)；EN；29；1980；1689-1694；IASKA6；Izv.Akad.Nauk SSSR Ser. Khim.；RU；10；1980；2374-2379或T.P.Johnston等Journal of Medicinal Chemistry，1977，Vol，No.2，279-290，可以衍生自4-硝基苯乙酸)，根据对 于化合物5至4b的方案其可以转化成相应的醇。备选地可以合成环己基 乙酸5(例如由酮3反应路线3；通过与膦酸乙酸三乙酯，醇钠的 Homer-Emmons反应经C2-延伸)和如上所述保护。

对于n＞＝2，原材料是环己烷-羧酸5。使用本领域已知方法或如下所 述可以实现酸链延伸(n＞1)：

对于C2-延伸：醇7Swern氧化成相应的醛，接着在醇中与膦酸乙酸三 乙酯，醇钠的Homer-Emmons反应产生不饱和酯8(步骤g)。这可以在甲 醇中用碳上的10％钯进行氢化，并在THF中用氢化铝锂还原产生链延伸 的醇，如对于3至4b所述其可以转化成4b(步骤h)。如果需要可以重复 顺序7-＞8而获得进一步C2-延伸的化合物。

对于C(m)-延伸，可以使用Corey-Fuchs方法：因此，通过在CH2Cl2中 在室温下用N，O-二甲基-羟基-胺盐酸盐用EDCI和HOBT处理将酸5转化 成Weinreb衍生物，A5烷基化(在0℃至RT下在DMF或DMA中用NaH的A5-卤化物)和通过氢化铝锂还原成相应的醛9(步骤i)。可以在0℃至 RT下在CH2Cl2中用三苯膦，四溴甲烷和三乙胺处理该醛9，产生2，2-二 溴-乙烯基衍生物10。在-78℃下在THF中用正BuLi(在己烷中约1.6M) 重排，接着与甲醛反应(-78℃至RT)产生炔丙醇12[步骤1，根据以下所 述条件：Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes， Alastair L.；Swain，Christopher J.Synthesis of talaromycins A，B，C，和E.J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21.]。对于长侧链，如上所述在 -78℃下用正BuLi(在己烷中约1.6M)进行重排，接着加入助溶剂如DMPU 和与O-保护的1-溴-醇11反应(步骤m)以产生O-保护的化合物12。

12的O-脱保护(如果需要)和N-脱保护，接着与2-卤代-杂芳基反应， 如上所述(步骤n)，产生衍生物4b(V＝-C≡C-)。对于V＝-CH＝CH-或单键， 例如用阮内-Ni，10％Pd/C或PtO2.H2O/H2将12氢化(步骤o)和将化合 物13与2-卤代-杂芳基反应，如上所述(步骤n)，产生衍生物4b。

最后，可以如下操纵产物4b中A6的取代模式：例如如果A6是卤代- 杂芳基通过Suzuki反应或通过亲核置换，例如如果A6是6-氯-哒嗪，在 80℃下在DMA中与醇钠反应产生烷氧基取代的化合物。

反应路线5：

在反应路线5中描述式(I)的醚(V＝O和S)衍生物的合成。为了制 备n＝0的衍生物，可以在相转移条件下，例如α，ω-二卤代烷烃或α，ω-二卤 代烯烃，NaOH，nBu4NHSO4处理环己醇衍生物1(合成参见反应路线1-4)， 产生溴化物2。对于n＞0，可以在0℃至RT下DMF中在NaH的存在下用 α，ω-二卤代烷烃(对于C4或更长的烷烃)处理醇衍生物1。对于较短的烷 烃选择的方法是原位产生卤代烷烃-triflate(在0℃下在CH2Cl2中用三氟甲 磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶由相应的卤代醇)。该卤代烷烃-triflate然后与醇 1和作为碱的2，6-二叔丁基吡啶在硝基甲烷中在RT至60℃下反应，产生 溴化物2[根据以下方法：Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.Synthetic methods.41.Etherification of羟基steroids via triflates.Tetrahedron Lett. (1994)，35(28)，5075-6]。

在DMA或DMF中在RT下或在MeOH中在RT至回流下，用胺A1A2NH将溴化物2胺化产生最终的胺3，任选地可以加入DBU和NaI。如果A1 或A2是H，可以在第二步，例如用NaH2POc3/甲醛N-甲基化引入第二个取 代基。在RT下在CH2Cl2中使用过氧化氢脲加成物和邻苯二甲酸酐的混合 物可以将胺3转化成盐或N-氧化物4。

备选地，通过使用烷基化条件将预组装的可以通过已知方法合成的片 段A1A2NC(A3A4)(CH2)m-VH(V＝O和S)结合到衍生物1的甲磺酸酯/卤 化物，可以将伯醇1转化成胺5(步骤d)。备选地，还可以使用烷基化条 件将片段A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH甲磺酸化/卤化和与衍生物1反应(步 骤d)。如上所述可以将胺5转化成它的盐或N-氧化物6(步骤c)。

最后，可以如下操纵产物5中A6的取代模式：例如将N-乙酰基水解 成NH2或如果A6是卤代-杂芳基通过Suzuki反应或通过亲核置换，例如 如果A6是6-氯-哒嗪，在80℃下在DMA中与醇钠反应产生烷氧基取代的 化合物。

另外可以改变A1或A2的取代模式，例如用DAST处理羟乙胺。

反应路线6：

在反应物路线6中描述其中V为单键，-CH＝CH-或-C≡C-的通式I的 C-类似的环己烷的合成。合成从醛1开始，其在反应物路线1-4中描述。 侧链延伸通过应用Corey-Fuchs方法进行。在0℃至RT下在CH2Cl2中用 三苯膦，四溴甲烷和三乙胺处理醛1，产生2，2-二溴-乙烯基衍生物2。在 -78℃下在THF中用正BuLi(在己烷中约1.6M)重排，接着与甲醛反应 物(-78℃至RT，步骤b)，得到炔丙醇3a[根据以下所述条件：Marshall， James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J. Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J.Synthesis of talaromycins A，B，C，和E.J.Chem. Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21.]。如上所述BOC-脱保护(TFA， CH2Cl2)，接着用A6-杂芳基处理(反应物路线4)产生式3b的化合物。

对于较长侧链，如上在-78℃下在THF中用正BuLi(在己烷中约1.6M) 进行二溴代烯烃2的重排，接着加入助溶剂如DMPU和与O-保护的1-溴 代醇4反应物，产生O-保护的化合物3a，其在50-60℃下在MeOH中在 催化量的甲苯-4-磺酸吡啶鎓的存在下可以脱保护成相应的炔醇3a衍生 物。如上所述BOC-脱保护(TFA，CH2Cl2)，接着用A6-杂芳基处理(反 应物路线4)产生式3b的化合物(步骤c)。

在0℃至RT下在CH2Cl2中用甲磺酰氯，吡啶或二甲基吡啶和或无 DMAP甲磺酰化醇3b，产生甲磺酸酯/氯化物或吡啶鎓衍生物5，其在RT 下或在50-70℃下在DMA或MeOH中用过量相应的胺NHA1A2可以转化 成胺6b(步骤e)。如果A1或A2是H，可以在第二步，例如用NaH2PO3/ 甲醛N-甲基化引入第二个取代基。

为了获得其中A3和/或A4不是H和m＞0的化合物6b，可以在与对于 步骤c所述相同条件下将化合物2与化合物10反应物。通过已知方法可 以制备结构单元10。

为了引入其中A3和/或A4不是H和m＞0的基团(A1，A2)N-C(A3，A4)-， 必须依照两步方法：首先在-78℃下在THF中用正BuLi(在己烷中约1.6M) 将二溴化物2重排，接着与相应的醛(A3或A4-COH)或酮(A3CoA4，在-78 ℃至RT下)反应物，得到A3，A4取代的炔丙醇，其可以转化成磷酯[参见： Bartlett，Paul A.；McQuaid，Loretta A..Total synthesis of(±)-methyl shikimate and(±)-3-phosphoshilkimic acid.J.Am.Chem.Soc.(1984)，106(25)，7854-60] 和在THF中在四(三苯膦)钯的存在下与期望的(A1，A2)-胺反应，产生所需 的A3，A4-取代的化合物6a(步骤h)。如上所述BOC-脱保护(TFA，CH2Cl2)， 接着用A6-杂芳基处理(反应物路线4)产生式6b的化合物。

通过用PtO2.H2O/H2氢化化合物6b(产生饱和类似物8)或通过用其 它已知方法氢化(例如阮内-Ni，产生双键类似物8)可以获得其中V为单 键或-CH＝CH-的化合物。备选地，炔基可以已经在较早阶段还原，例如醇 3a(例如对于m＝0，LAH-还原，产生V＝反式-CH＝CH-或用Pt/C或PtO2.H2O氢化，产生V＝CH2CH2-(分别单键))，产生的化合物然后可以进一步转 化成最终化合物8和/或9。

最后，可以如下操纵产物6b或8中A6的取代模式：例如将N-乙酰基 水解成NH2或如果A6是卤代-杂芳基通过Suzuki反应物或通过亲核置换， 例如如果A6是6-氯-哒嗪，在80℃下在DMA中与醇钠反应物产生烷氧基 取代的化合物。

另外可以改变A1或A2的取代模式，例如用DAST处理羟乙胺。如果 A1或A2是H，可以在第二步，例如用NaH2PO3/甲醛N-甲基化引入第二个 取代基。

在RT下在CH2Cl2中使用过氧化氢脲加成物和邻苯二甲酸酐的混合 物，可以将胺6b和8分别转化成盐或如步骤f所述转化成N-氧化物7和 9。

反应物路线7：

在反应物路线7中描述引入取代侧链的另一种可能的方法。通过经原 位产生的triflate将ω-羟烷基碳酸酯结合至醇1，开始主要中间体2的合成， 其类似于Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.Synthetic methods.41. Etherification of羟基steroids via triflates.Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)， 5075-6(步骤a)。备选地，通过在乙腈中用例如乙酰氰醇处理，接着Pinner 反应物和将imidate水解成相应的酯，可以从溴化物3(在反应物路线5 中描述合成)制备酯2(步骤b)。

对于V＝CH＝CH，通过用相应的维悌希试剂Ph3P(CH2)m+1CO2R/H处理 可以从醛4(在反应物路线1-4中描述)制备酯2或它相应的酸。对于V＝ 单键，在标准条件下维悌希产物的氢化产生饱和产物2。

对于V＝-C≡C-，通过在THF中在-78℃下用正BuLi(在己烷中约1.6M) 重排，接着与氯甲酸酯(-＞2)或二烷基氨基甲酰氯(-＞6a)反应(-78℃至 RT；步骤d)，酯2或酰胺6a可以衍生自二溴衍生物5(按照反应物路线 4合成)。对于长链，可以如上在THF中在-78℃下用正BuLi(在己烷中约 1.6M)进行二溴代烯烃的重排，接着加入助溶剂如DMPU和与适当的保 护的1-溴-烷基醇Br-(CH2)mCH2OH反应物，接着氧化以产生酸化合物2(步 骤e)。

使用标准条件，例如在EtOH，MeOH或THF中的LiOH，将酯2皂 化，接着用NHA1A2或NHA1A’，EDCI，HOBT和碱如Huenig’s碱，NEt3， 在CH2Cl2中NMM，DMF，DMA或二噁烷处理，产生酰胺6a或6b。6a 或6b的N-脱保护，接着与2-卤代-杂芳基反应物，如反应物路线4所述， 产生衍生物6c和6d。

通过在低温下在THF中与甲基镁化溴，ZrCl4反应物(参见Stephen M. Denton，Anthony Wood，A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α，α-dimethylamines from Amides，Synlett 1999，1，55-56.)或通过在ZrCl4或 Ti(OiPr)4的存在下用其它格氏试剂处理(参见V.Chalinski，A.de Meijere，A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides， Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，No 4，413-4.)，可以将酰胺6c转移至 胺7(A3，A4＝Me)。

对于A1＝Me，A＝OMe，可以用格氏试剂A3MgX处理酰胺6d，产生相应 的酮8。通过用NHA1A2在四异丙基原钛酸盐的存在下还原性烷基化酮8， 接着在乙醇中用NaCNBH3还原产生胺7(参见：R.J.Mattson，K.M.Pham， D.J.Leuck，K.A.Cowen，J.O.C.1990，55，2552-4.)。

最后，可以如下操纵产物7中A6的取代模式：例如将N-乙酰基水解 成NH2或如果A6是卤代-杂芳基通过Suzuki反应物或通过亲核置换，例 如如果A6是6-氯-哒嗪，在80℃下在DMA中与醇钠反应物产生烷氧基取 代的化合物。

另外可以改变A1或A2的取代模式，例如用DAST处理羟乙胺。如果 A1或A2是H，可以在第二步，例如用NaH2PO3/甲醛N-甲基化引入第二个 取代基。

在RT下在CH2Cl2中使用过氧化氢脲加成物和邻苯二甲酸酐的混合 物，可以将胺7转化成盐或N-氧化物9。

通过使用HPLC分离混合物或通过使用立体化学确定的原材料可以获 得纯的顺式-或反式氨基环己烷衍生物。

进行下列试验以便测定式I化合物和它们的盐的活性。

人肝脏微粒体2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(OSC)的抑制

在磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制备来自健康志愿者的肝脏微粒体。在 还包含1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇的相同缓冲液中测量OSC活性。 在冷的磷酸盐缓冲液中将微酶体稀释至0.8mg/ml蛋白质。用乙醇将干燥 的[14C]R，S-单氧化角鲨烯(MOS，12.8mCi/mmol)稀释至20nCi/μl并与磷酸 盐缓冲液-1％BSA(牛血清清蛋白)混合。用磷酸盐缓冲液-1％BSA将 DMSO中的1mM测试物的储液稀释至期望浓度。将40μl微粒体与20μl 测试物溶液混合，随后用20μl[14C]R，S-MOS溶液起始反应物。最终条件 是：磷酸盐缓冲液pH7.4中的0.4mg/ml微酶体蛋白质和30μl [14C]R，S-MOS，所述磷酸盐缓冲液包含0.5％清蛋白，DMSO＜0.1％和乙 醇＜2％，总体积为80μl。

在37℃下1小时后通过加入0.6ml 10％KOH-甲醇，0.7ml水和含有 25μg非放射性的MOS和25μg羊毛甾醇作为载体的0.1ml己烷∶乙醚(1∶1， v/v)终止反应物。在振荡后，将1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)加入每个试 管，将这些再次振荡和然后离心。将上层相转移至玻璃试管中，下层相再 用己烷∶乙醚提取和与第一次提取物合并。用氮将全部提取物蒸发干燥，将 残渣悬浮在50μl己烷∶乙醚中并加样至硅胶板。在作为洗脱液的己烷∶乙醚 (1∶1，v/v)中进行色谱分离。对于MOS底物和羊毛甾醇产物的Rf值分 别是0.91和0.54。在干燥后，在硅胶板上观察到放射性MOS和羊毛甾醇。 从放射性条带确定MOS与羊毛甾醇的比率以便测定反应物的产率和OSC 抑制。

在一方面以恒定的100nM的测试物浓度进行试验，计算相对于对照 的OSC抑制百分比。本发明更优选的化合物显示大于50％的抑制。另外， 以不同的测试物浓度进行试验，随后计算IC50值，即将MOS至羊毛甾醇 的转化减少至对照值的50％所需的浓度。本发明优选的化合物显示1nM 至10μM，优选1-100nM的IC50值。

可以将式I的化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂的 形式用于肠内，肠胃外或局部给药。可以例如口服，例如以片剂，包衣片 剂，糖衣丸，硬和软胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式，经直肠，例如 以栓剂的形式，肠胃外，例如以注射液或输注液的形式，或局部地，例如 以油膏，乳膏或油的形式施用它们。优选口服给药。

可以以任何本领域技术人员熟悉的方式实现药物制剂的生产，该方式 通过使所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地与其它有治疗价值的物 质组合，与适当的、无毒、惰性、治疗相容的固体或液体载体材料和如果 需要常规的药物辅剂一起制成盖仑制剂的给药形式。

适当的载体材料不仅是无机载体材料，而且是有机载体材料。因此， 例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐可以用作片剂， 包衣片剂，糖衣丸和硬胶胶囊的载体材料。对于软胶胶囊的适当载体材料 是例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质， 在软胶胶囊的情形中然而可能不需要载体)。对于溶液和糖浆生产的适当 载体材料是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖等。对于注射液的适当载体 材料是例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。对于栓剂的适当载体材料是 例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适 当载体材料是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡， 液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。

将常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，增稠剂，风味改善剂， 改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂考虑为 药物辅剂。

根据控制的疾病，患者的年龄和个体条件和给药方式，式I化合物的 剂量可以在广泛范围内变化，当然将符合每个具体病例中的个别需要。对 于成年患者考虑约1-1000mg，特别是约1-100mg的日剂量。根据疾病的 严重性和化合物的精确药物动力学曲线(profile)，可以将化合物以一个或 数个日剂量单位，例如1-3个剂量单位施用。

药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。

下列实施例是用来更详细地举例说明本发明。然而它们不是意欲以任 何方式限制它的范围。

                           实施例

缩写词：

AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CH2Cl2＝二氯甲烷， DAST＝二乙氨基-三氟化硫，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DBU＝1，8-二氮 杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)，DIBALH＝二-i-丁基氢化铝，DMA＝ N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺， DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，EDCI＝N-(3-二甲氨基丙 基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二 乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，Huenig′s碱 ＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙胺锂，LiBH4＝ 氢硼化锂，MeOH＝甲醇，NaI＝碘化钠，PdCl2(dppf)＝(1，1’-二(二苯膦)二茂 铁)二氯-钯(II).CH2Cl2(1∶1)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯膦)钯，Red-Al＝氢化二(2- 甲氧基乙氧基)铝钠，TEMPO＝2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基，自由基， TBDMSCl＝氯化叔丁基二甲基甲硅烷，TBME＝叔丁基甲醚，TFA＝三 氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量的。

总论

所有反应物在氩气下进行。

实施例1

1.1

用12.83g(131.5mmol)N，O-二甲基-羟胺盐酸盐，10.85ml(98.6mmol) N-甲基吗啉和在0℃下用18.91g(98.64mmol)EDCI和12.62g(82.2mmol) HOBT处理20g(82.2mmol)反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷羧酸在1.2 1CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌反应物混合物2小时并用10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)提取。用饱和NaHCO3水溶液，10％NaCl洗涤有机相， 用Na2SO4干燥，产生24.25g(定量)反式-[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 环己基]-氨基甲酸叔丁酯，mp：130-140℃，缓慢分解；MS：287(MH+)。

1.2

在0℃下用小份5.37g(123mmol)NaH(在油中55％)处理24.18g (82mmol)反式-[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 在80ml DMF中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时，然后用40.9ml(656 mmol)碘代甲烷缓慢(20min)处理，升温至RT过夜。冷却反应物并用 10％KHSO4水溶液中和并倒入水/Et2O(3x)。用10％NaCl水溶液洗涤有 机相，用Na2SO4干燥，蒸发并通过快速硅胶柱(CH2Cl2/EtOAc 9∶1至1∶1) 纯化，以产生20.69g(84％)反式-[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基]- 甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS：301(MH+)。

1.3

冷却(-50℃)2.09g(55mmol)LAH在250ml THF中的溶液，在25 分钟内用15.02g(50mmol)反式-[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基]-甲 基-氨基甲酸叔丁酯处理在250ml THF中的溶液处理。将反应物升温至+15 ℃3.5小时，冷却(-78℃)，用15g MgSO4.7H2O，15g硅胶在50ml 10％ KHSO4水溶液中的悬浮液水解。去除冷却浴，加入THF，搅拌混合物30 分钟并过滤。在蒸发后，将残渣溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4干燥，蒸发 产生12.83(定量)反式-(4-甲酰基-环己基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS：241 (M)。

1.4

用33.16g(100mmol)四溴甲烷处理52.45g(200mmol)三苯膦在200 ml CH2Cl2中的溶液(反应加热至回流)，在50分钟后用32.06ml(230mmol) 三乙胺处理(反应加热至回流和变暗紫色)。在冷却后(0℃)，在10分钟 内加入在125ml CH2Cl2中的12.83g(50mmol)反式-(4-甲酰基-环己基)-甲 基-氨基甲酸叔丁酯。在RT下搅拌溶液16小时，蒸发，用己烷和然后己 烷/Et2O 4∶1至1∶1作为洗脱液通过硅胶过滤(用己烷/0.5％Et3N去活化)， 产生13.28g(67％)反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁 酯，mp：93-99℃，dec.；MS：396(MH+，2Br)。

1.5

类似于以下所述反应进行下列反应：Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)， 5729-5735和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J. Synthesis of talaromycins A，B，C，和E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 (1990)，(5)，1415-21.)。在-78℃下用3.28ml(5.25mmol)BuLi(在己烷中约 1.6M)处理993mg(2.5mmol)反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-环己基]-甲基- 氨基甲酸叔丁酯在20ml THF中的溶液。在该温度下2小时后加入790mg (25mmol)低聚甲醛。将反应混合物升温至RT3小时，在该温度下1小时 后用水/Et2O(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥 并蒸发。通过硅胶快速色谱分离(己烷/EtOAc 4∶1)纯化产生530mg(79％) 反式-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS：268 (MH+)。

1.6

在0℃下用136ml TFA处理9.0g(33.66mmol)反式-[4-(3-羟基-丙-1-炔 基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在185ml CH2Cl2中的溶液(30分钟)。 在该温度下15分钟后，蒸发反应物，用冷的(0℃)1N NaOH(用NaCl饱和)处理并用CH2Cl2/MeOH 9∶1(3x)提取。用Na2SO4干燥并蒸发，产 生5.84g(定量)反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇，MS：167(M)。

1.7

将0.51g(3.05mmol)反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇，0.87g (3.66mmol)2，5-二溴-嘧啶[Brown，Desmond J.；Arantz，B.W.，Pyrimidine reactions.XXII.Relative reactivities of corresponding chloro-，bromo-，and iodopyrimidines in aminolysis.J.Chem.Soc.C(1971)，Issue 10，1889-91]和 1.78ml(10.34mmol)N-乙基二异丙胺的混合物在80℃下加热2.5小时。冷 却反应物，蒸发并在饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)之间分配。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(NaSO4)并蒸发。硅胶快速色谱分离(己烷/EtOAc95∶5)产生0.72g(73％)反式-3-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}- 丙-2-炔-1-醇，mp：156-157℃；MS：324(MH+，1Br)。

1.8

类似于实施例1.7，反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和3.2当量 2-氯-嘧啶在80℃下3小时后产生反式-3-[4-(甲基-嘧啶-2-基-氨基)-环己 基]-丙-2-炔-1-醇，mp：138-140℃，dec.；MS：245(M)。

1.9

类似于实施例1.7，反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和1.2当量 的2-氯吡啶-5-甲腈在80℃下29小时后产生反式-6-{(4-(3-羟基羟基-丙-1- 炔基)-环己基)-甲基-氨基}-烟酰腈，mp：126.1-127.4；MS：270(MH+)。

1.10

类似于实施例1.7，将反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和1.5当 量的2-溴-5-氯-嘧啶[类似于Brown，Desmond J.；Arantz，B.W.，Pyrimidine reactions.XXII.Relative reactivities of corresponding chloro-，bromo-，and iodopyromidines in aminolysis.J.Chem.Soc.C(1971)，Issue 10，1889-91，由 5-氯-2-羟基-嘧啶合成]在80℃下加热0.5小时，在120℃下1小时，然后 加入0.5当量2-溴-5-氯-嘧啶和在120℃下加热1小时，在完成后产生反式 -3-{4-[(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔-1-醇，mp：148-150℃， dec.；MS：280(MH+，1Cl)。

1.11

将0.67g(4mmol)反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙基-2-炔-1-醇，2.76g(18 mmol)3，6-二氯哒嗪和1.76ml(13.6mmol)N-乙基二异丙胺的混合物在80 ℃下加热3.5小时，用1ml DMF稀释，在80℃下加热4天和在120℃下 加热1天。冷却反应物，蒸发并在饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)之间分 配。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(NaSO4)并蒸发。硅胶快速 色谱分离(MeCl2/Et2O 95∶5至9∶1)产生0.61g(54％)反式-3-{4-[(6-氯-哒 嗪-3-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔-1-醇，MS：280(MH+，1Cl)。

1.12

将0.67g(4mmol)反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇，1.24ml(12 mmol)5-溴-2-氟吡啶和1.76ml(13.6mmol)N-乙基二异丙胺的混合物在80 ℃下加热3小时并在120℃下加热24小时。用1ml DMF稀释混合物，用 催化量的NaI处理并在120℃下加热2天。冷却反应物，蒸发并在饱和 NaHCO3水溶液/Et2O(3x)之间分配。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干 燥(NaSO4)并蒸发。硅胶快速色谱分离(MeCl2/Et2O 97.5∶2.5至92.5∶ 7.5)产生0.57g(44％)反式-3-{4-[(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙 -2-炔-1-醇，MS：323(MH+，1Br)。

1.13

类似于实施例1.12，反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和2-氟吡 啶在120℃下5天后产生反式-3-[4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-环己基]-丙-2-炔 -1-醇，MS：245(MH+)。

1.14

类似于实施例1.12，反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和2-氯吡 嗪产生反式-3-[4-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-环己基]-丙-2-炔-1-醇，mp：147-149 ℃，dec.；MS：246(MH+)。

1.15

将0.24g(1.44mmol)反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇，0.7ml (5.74mmol)2-氯-5-乙基嘧啶，0.83ml(4.88mmol)N-乙基二异丙胺和催化 量的NaI在1.5ml DMA中的溶液在微波炉中在120℃下加热3.75小时。 冷却反应物并在饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)之间分配。用10％NaCl水 溶液洗涤有机相，干燥(NaSO4)并蒸发。硅胶快速色谱分离(己烷/EtOAc9∶1至1∶1)产生0.24g(61％)反式-3-{4-[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔-1-醇，MS：274(MH+)。

1.16

类似于实施例1.15，反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和3-氯-6- 甲基哒嗪在无NaI下在微波炉中在150℃下4小时和120℃下3/4小时后产 生反式-3-{4-[甲基-(6-甲基-哒嗪-3-基)-氨基]-环己基}-丙-2-炔-1-醇，MS： 260(MH+)。

1.17

在0℃下用0.11ml(1.43mmol)甲磺酰氯，0.16ml(1.95mmol)吡啶和 159mg(1.3mmol)DMAP处理420mg(1.3mmol)反式-3-{4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔-1-醇在10ml CH2Cl2中的溶液。在室温 下搅拌反应物3.5小时，加入水(2ml)并搅拌5分钟。在用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)提取后，用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥 并蒸发，产生540mg(定量)反式-甲磺酸3-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丙-2-炔酯，MS：402(MH+，1Br)。

1.18

类似于实施例1.17，将反式-3-[4-(甲基-嘧啶-2-基-氨基)-环己基]-丙-2- 炔-1-醇转化成反式-甲磺酸3-[4-(甲基-嘧啶-2-基-氨基)-环己基]-丙-2-炔酯， MS：402(MH+)。

1.19

类似于实施例1.17，将反式-6-{[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-氨 基}-烟酰腈转化成反式-甲磺酸3-{4-[(5-氰基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔酯，MS：348(MH+)。

1.20

类似于实施例1.17，将反式-3-{4-[(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔-1-醇转化成反式-甲磺酸3-{4-[(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丙-2-炔酯，MS：357(MH+，1Cl)。

1.21

类似于实施例1.17，将反式-3-{4-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔-1-醇转化成反式-甲磺酸3-{4-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丙-2-炔酯，MS：358(MH+，1Cl)。

1.22

类似于实施例1.17，将反式-3-{4-[(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔-1-醇转化成反式-甲磺酸3-{4-[(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丙-2-炔酯，MS：401(MH+，1Br)。

1.23

类似于实施例1.17，将反式-3-[4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-环己基]-丙-2- 炔-1-醇转化成反式-甲磺酸3-[4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-环己基]-丙-2-炔酯， MS：323(MH+)。

1.24

类似于实施例1.17，将反式-3-[4-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-环己基]-丙-2- 炔-1-醇转化成反式-甲磺酸3-[4-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-环己基]-丙-2-炔酯， MS：324(MH+)。

1.25

类似于实施例1.17，将反式-3-{4-[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔-1-醇转化成反式-1-(3-{4-[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔基)-吡啶鎓；甲磺酸盐，MS：335(MH+)。

1.26

在0℃下用0.081ml(1.04mmol)甲磺酰氯和0.17ml(1.42mmol)2，6-二 甲基吡啶处理0.246g(0.95mmol)反式-3-{4-[甲基-(6-甲基-哒嗪-3-基)-氨 基]-环己基}-丙-2-炔-1-醇在7ml CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌反应物 22小时，加入水(1ml)并搅拌5分钟。在用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x) 提取后，用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发，产生 0.285g粗制的反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-(6-甲基-哒嗪-3-基)- 胺，MS：278(MH+，1Cl)。

实施例2

冷却(0℃)125mg(相当于0.30mmol)粗制的反式-甲磺酸3-{4-[(5- 溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-2-炔酯在3ml甲醇中的溶液，用0.54 ml(3mmol)二甲胺(在EtOH中33％5.6M)处理并在RT下搅拌20小时。 蒸发溶剂，用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)提取残渣。用NaSO4干燥有机 相，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2/MeOH 99∶1至97.5∶2.5) 纯化，产生65mg(62％)纯的反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1- 炔基)-环己基]-甲基-胺，mp：83-84℃，dec.；MS：351(MH+，1Br)。

下列的化合物是从相应的甲磺酸酯，氯化物或吡啶鎓-衍生物和仲胺制 备的(如果反应在20小时后未完成，加入另外的胺(5当量)，如果标注*， 还有催化量的NaI，搅拌反应物另外24小时)： 实施例 化合物 MS MH+ Mp ℃ 甲磺酸酯/氯化物/ 吡啶鎓-衍生物 仲胺 2.1 反式-{4-[3-(烯丙基-氨 基)-丙-1-炔基]-环己 基}-(5-溴-嘧啶-2-基)- 甲基-胺 377，1 Br 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 N-烯丙基 甲基-胺 2.2 反式-(5-溴-嘧啶-2-基)- 甲基-{4-[3-(甲基-丙基 -氨基)-丙-1-炔基]-环 己基}-胺 379， 1Br 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 N-甲基丙 基-胺 2.3 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-(4-{3-[乙基-(2-甲 氧基-乙基)-氨基]-丙 -1-炔基}-环己基)-甲基 -胺 409， 1Br 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 N-(2-甲氧 基乙基)- 乙基-胺 2.4 反式-[2-[(3-{4-[(5-溴- 嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丙-2-炔 基)-乙基-氨基]-乙醇] 395， 1Br 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 2.5 反式-[(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-[4-(3-哌啶-1- 基-丙-1-炔基)-环己 基]-胺] 391， 1Br 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 哌啶 2.6 反式-[(5-溴-嘧啶-2- 基)-[4-(3-二乙氨基-丙 -1-炔基)-环己基]-甲基 -胺] 379， 1Br 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 二乙胺 2.7 反式-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基]-甲 基-嘧啶-2-基-胺 273 反式-甲磺酸 3-[4-(甲基-嘧啶-2- 基-氨基)-环己基]- 丙-2-炔酯 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 2.8 反式-(6-氯-哒嗪-3- 基)-[4-(3-二甲氨基-丙 -1-炔基)-环己基]-甲基 -胺 307， 1Cl 90-94， dec 反式-甲磺酸 3-{4-[(6-氯-哒嗪 -3-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 2.9 反式-2-[(3-{4-[(6-氯- 哒嗪-3-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丙-2-炔 基)-乙基-胺]-乙醇* 351， 1Cl 反式-甲磺酸 3-{4-[(6-氯-哒嗪 -3-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 2.10 反式-(6-氯-哒嗪-3-基)- 甲基-[4-(3-哌啶-1-基- 丙-1-炔基)-环己基]-胺 347， 1Cl 反式-甲磺酸 3-{4-[(6-氯-哒嗪 -3-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 哌啶   2.11   反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-   甲基-[4-(3-吡咯烷-1-   基-丙-1炔基)-环己基]-   胺   333，   1Cl   反式-甲磺酸   3-{4-[(6-氯-哒嗪   -3-基)-甲基-氨基]-   环己基}-丙-2-炔酯   吡咯烷   2.12   反式-(6-氯-哒嗪-3-   基)-[4-(3-二乙氨基-丙   -1-炔基)-环己基]-甲基   -胺   335，   1Cl   51-53，   dec   反式-甲磺酸   3-{4-[(6-氯-哒嗪   -3-基)-甲基-氨基]-   环己基}-丙-2-炔酯   二乙胺   2.13   反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-   甲基-{4-[3-(甲基-丙基   -氨基)-丙-1-炔基]-环   己基}-胺   335，   1Cl   反式-甲磺酸   3-{4-[(6-氯-哒嗪   -3-基)-甲基-氨基]-   环己基}-丙-2-炔酯   N-甲基丙   基-胺   2.14   反式-(5-氯-嘧啶-2-   基)-[4-(3-二甲氨基-丙   -1-炔基)-环己基]-甲基   -胺   307，   1Cl   反式-甲磺酸   3-{4-[(5-氯-嘧啶   -2-基)-甲基-氨基]-   环己基}-丙-2-炔酯   二甲胺，   在EtOH   中33％   5.6M   2.15   反式-2-[(3-{4-[(5-氯-   嘧啶-2-基)-甲基-氨   基]-环己基}-丙-2-炔   基)-乙基-氨基]-乙醇   351，   1Cl   反式-甲磺酸   3-{4-[(5-氯-嘧啶   -2-基)-甲基-氨基]-   环己基}-丙-2-炔酯   乙基-(2-   羟基-乙   基)-胺   2.16   反式-(5-氯-嘧啶-2-基)-   甲基-[4-(3-哌啶-1-基-   丙-1-炔基)-环己基]-胺   347，   1Cl   58-60℃   dec.   反式-甲磺酸   3-{4-[(5-氯-嘧啶   -2-基)-甲基-氨基]-   环己基}-丙-2-炔酯   哌啶   2.17   反式-(5-溴-吡啶-2-   基)-[4-(3-二甲氨基-丙   -1-炔基)-环己基]-甲基   -胺   350，   1Br   反式-甲磺酸   3-{4-[(5-溴-吡啶   -2-基)-甲基-氨基]-   环己基}-丙-2-炔酯   二甲胺，   在EtOH   中33％   5.6M 2.18 反式-2-[(3-{4-[(5-溴- 吡啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丙-2-炔 基)-乙基-胺]-乙醇* 394， 1Br 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-溴-吡啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 2.19 反式-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基]-甲 基-吡啶-2-基-胺 272 反式-甲磺酸 3-[4-(甲基-吡啶-2- 基-氨基)-环己基]- 丙-2-炔酯 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 2.20 反式-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基]-甲 基-吡嗪-2-基-胺 273   55-57 反式-甲磺酸 3-[4-(甲基-吡嗪-2- 基-氨基)-环己基]- 丙-2-炔酯 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 2.21 反式-6-(甲基-{4-[3-(甲 基-丙基-氨基)-丙-1-炔 基]-环己基}-氨基)-烟 酰腈 325 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-氰基-吡啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 N-甲基丙 基-胺 2.22 反式-6-{甲基-[4-(3-哌 啶-1-基-丙-1-炔基)-环 己基]-氨基}-烟酰腈 337   114-116 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-氰基-吡啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 哌啶 2.23 反式-6-{[4-(3-二甲氨 基-丙-1-炔基)-环己 基]-甲基-氨基}-烟酰 腈 297 反式-甲磺酸 3-{4-[(5-氰基-吡啶 -2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丙-2-炔酯 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 2.24 反式-(5-乙基-嘧啶-2- 基)-甲基-[4-(3-哌啶-1- 基-丙-1-炔基)-环己 基]-胺 341 反式-1-(3-{4-[(5- 乙基-嘧啶-2-基)- 甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔基)-吡 啶鎓；甲磺酸盐 哌啶 2.25 反式-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基]-(5- 乙基-嘧啶-2-基)-甲基- 胺 301 反式-1-(3-{4-[(5- 乙基-嘧啶-2-基)- 甲基-氨基]-环己 基}-丙-2-炔基)-吡 啶鎓；甲磺酸盐 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 2.26 反式-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基]-甲 基-(6-甲基-哒嗪-3-基)- 胺 287 反式-[4-(3-氯-丙 -1-炔基)-环己基]- 甲基-(6-甲基-哒嗪 -3-基)-胺 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 2.27 反式-2-[乙基-(3-{4-[甲 基-(6-甲基-哒嗪-3-基)- 氨基]-环己基}-丙-2-炔 基)-氨基]-乙醇 331 反式-[4-(3-氯-丙 -1-炔基)-环己基]- 甲基-(6-甲基-哒嗪 -3-基)-胺 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺

实施例3

3.1

将3.4g(12.72mmol)反式-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯在125ml乙醇中的悬浮液和810mg PtO2.H2O氢化(1atm)7小 时。过滤(硅藻土)反应物并蒸发，产生3.5g(定量)反式-[4-(3-羟基-丙基)- 环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS：271(M)。

3.2

类似于实施例1.6，反式-[4-(3-羟基-丙基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁 酯产生反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-1-醇，MS：172(MH+)。

3.3

类似于实施例1.7，反式-3-(4-甲氨基-环己基)-丙-1-醇产生反式 -3-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丙-1-醇，MS：328(MH+，1Br)。

3.4

类似于实施例1.17，反式-3-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}- 丙-1-醇在5小时后产生反式-甲磺酸3-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丙酯，MS：406(MH+，1Br)。

实施例4

用0.89ml(5mmol)二甲胺(在EtOH中33％，5.6M)处理209mg(相 当于0.50mmol)粗制的反式-甲磺酸3-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丙酯在5ml甲醇中的溶液，在RT下搅拌过夜。在加入0.45ml(2.5 mmol)二甲胺(在EtOH中33％，5.6M)后，搅拌反应物66小时，然后在 70℃下搅拌2小时，冷却，蒸发，残渣用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x) 提取。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱层析 (CH2Cl2/MeOH 97∶3至94∶6)纯化产生157mg(88％)反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-[4-(3-二甲氨基-丙基)-环己基]-甲基-胺，MS：355(MH+，1Br)。

下列化合物是从相应的甲磺酸酯和仲胺制备而来。(如果反应未结束， 在回流下加热直至反应完成)： 实施例 化合物 MS MH+ 甲磺酸酯 仲胺 4.1 反式-{4-[3-(烯丙基- 甲基-氨基)-丙基]-环 己基}-(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-胺 381， 1Br 反式-甲磺酸3-{4-[(5- 溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丙酯 N-烯丙基-胺 4.2 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-{4-[3-(甲基- 丙基-氨基)-丙基]-环 己基}-胺 383， 1Br 反式-甲磺酸3-{4-[(5- 溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丙酯 N-甲基丙基-胺 4.3 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-(4-{3-[乙基-(2-甲 氧基-乙基)-氨基]-丙 基}-环己基)-甲基-胺 413， 1Br 反式-甲磺酸3-{4-[(5- 溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丙酯 N-(2-甲氧基乙 基)乙胺

实施例5

5.1

在-78℃下用33.0ml(68.3mmol)BuLi(在己烷中约1.6M)处理10.0g (25.2mmol)反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在 400ml THF中的溶液，搅拌2小时，然后加入27.8ml(230.4mmol)DMPU， 10分钟后在20分钟内滴入溶解在20ml中的19.0ml(125.9mmol)2-(2- 溴乙氧基)四氢-2H-吡喃。将反应物升温至RT并搅拌过夜(约16小时)。 加入NH4Cl的饱和水溶液，用Et2O(3x)提取混合物。用H2O(2x)，10％ NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，在硅胶快速柱层 析(己烷/EtOAc 19∶1至3∶1)后产生3.5g(38％)反式-甲基-{4-[4-(四氢- 吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，MS：366(MH+)。

5.2

在55℃下搅拌3.45g(9.44mmol)反式-甲基-{4-[4-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-丁-1-炔基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯和0.7g(2.83mmol)甲苯-4-磺酸 吡啶鎓在25ml MeOH中的溶液1.5小时。反应物在10％KHSO4水溶液 /Et2O(3x)之间分配。用饱和NaHCO3水溶液，10％NaCl洗涤有机相， 用Na2SO4干燥，蒸发，产生2.85g(定量)反式-[4-(4-羟基-丁-1-炔基)-环 己基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS：281(M)。

5.3

类似于实施例1.6，用TFA将反式-[4-(4-羟基-丁-1-炔基)-环己基]-甲基 -氨基甲酸叔丁酯转化成反式-4-(4-甲氨基-环己基)-丁-3-炔-1-醇，MS： 182(MH+)。

5.4

在85℃下将1.06g(5.85mmol)反式-4-(4-甲氨基-环己基)-丁-3-炔-1-醇， 1.67g(7.02mmol)2，5-二溴-嘧啶[Brown，Desmond J.；Arantz，B.W.， Pyrimidine reactions.XXII.Relative reactivities of corresponding chloro-， bromo-，and iodopyrimidines in aminolysis.J.Chem.Soc.C(1971)，Issue 10，1889-91]和3.38ml(19.88mmol)N-乙基二异丙胺的混合物加热2小时， 用1ml DMA稀释并在85℃下加热3.5小时。冷却反应物，蒸发并在饱和 NaHCO3水溶液/Et2O(3x)之间分配。用10％NaCl水溶液洗涤有机相， 干燥(Na2SO4)，蒸发。硅胶快速色谱分离(己烷/EtOAc 9∶1至1∶1)产生 1.37g(69％)反式-4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丁-3-炔-1- 醇，MS：338(MH+，1Br)。

5.5

类似于实施例1.17，将反式-4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丁-3-炔-1-醇转化成反式-甲磺酸4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丁-3-炔酯，MS：416(MH+，1Br)。

实施例6

6.1

用0.91ml(5.1mmol)二甲胺(在EtOH中33％，5.6M)处理211mg (0.51mmol)粗制的反式-甲磺酸4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丁-3-炔酯在5ml甲醇中的溶液，在65℃下加热4小时。在冷却和蒸 发后，用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)提取残渣。干燥(Na2SO4)有机 相，过滤并蒸发。硅胶快速柱层析(CH2Cl2/MeOH 99∶1至95∶5)纯化， 产生141mg(76％)反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(4-二甲氨基-丁-1-炔基)-环己 基]-甲基-胺，MS：365(MH+，1Br)。

6.2

类似于实施例6.1，反式-甲磺酸4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丁-3-炔酯和哌啶在65℃下4.5小时后产生反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲 基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-环己基]-胺，MS：405(MH+，1Br)。

实施例7

7.1

类似于实施例3.1，将反式-[4-(4-羟基-丁-1-炔基)-环己基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯转化成反式-[4-(4-羟基-丁基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS： 286(MH+)。

7.2

类似于实施例1.6，将反式-[4-(4-羟基-丁基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔 丁酯转化成反式-4-(4-甲氨基-环己基)-丁-1-醇，MS：186(MH+)。

7.3

类似于实施例1.7，将反式-4-(4-甲氨基-环己基)-丁-1-醇和2，5-二溴-嘧 啶转化成反式-4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丁-1-醇，MS： 342(MH+，1Br)。

7.4

类似于实施例1.17，反式-4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}- 丁-1-醇在2.5小时后产生反式-甲磺酸4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丁酯，MS：420(MH+，1Br)。

实施例8

8.1

类似于实施例6.1，反式-甲磺酸4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丁酯和二甲胺(在EtOH中33％，5.6M)在65℃下4小时后产生 反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(4-二甲氨基-丁基)-环己基]-甲基-胺，MS：369 (MH+，1Br)。

8.2

类似于实施例6.1，反式-甲磺酸4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丁酯和哌啶在65℃下7小时后，产生反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基 -[4-(4-哌啶-1-基-丁基)-环己基]-胺，MS：409(MH+，1Br)。

实施例9

9.1

用1.55升1M NaHCO3水溶液和110ml(774mmol)氯甲酸苄酯处理充 分搅拌的100g(774mmol)顺式-4-甲氨基-环己醇[Schut，Robert N. Analgesic 3-(methylamino)-1，2，3，4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino) cyclohexanone.Fr.(1968)，3pp.FR 1515629 19680301]在775ml EtOAc中 的溶液(30分钟，Tmax 30℃)。在RT下2小时后分离相。提取水相(EtOAc)， 干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发。硅胶柱层析(己烷/EtOAc 2∶1)纯化， 产生139g(68％)顺式-(4-羟基-环己基)-甲基-氨基甲酸苄酯，MS：263(M)。

9.2

用0.24g(2mmol)KBr和0.28g(3.33mmol)NaHCO3在5ml水中的溶 液处理2.63g(10mmol)顺式-(4-羟基-环己基)-甲基-氨基甲酸苄酯在16 ml CH2Cl2中的溶液。冷却悬浮液(0-5℃)，在20分钟内加入8mg(0.05 mmol)TEMPO和然后5.7ml(12.5mmol)NaOCl(13％，水中2.18M)。在 该温度下1小时后，再加入8mg(0.05mmol)TEMPO和然后2.85ml(6.25 mmol)NaOCl(13％，水中2.18M)。在1小时后，加入5ml 1M硫代硫酸 钠溶液。用CH2Cl2(2x)提取水相，干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发， 产生2.57g(99％)甲基-(4-氧代-环己基)-氨基甲酸苄酯，MS：261(M)。

9.3

冷却749.88g(2187.5mmol)氯化(甲氧基甲基)三苯鏻在2.5升THF中 的悬浮液(-10℃)，用245.5g(2187.5mmol)叔丁醇钾脱质子化。在0-5℃ 下搅拌暗红色溶液0.5小时，冷却(-20℃)和在(1.25小时)内滴入在1.25 升THF中的457.32g(261.33mmol)甲基-(4-氧代-环己基)-氨基甲酸苄酯。 在RT下1.3小时后，用1.75升1M NaHCO3水溶液处理反应物，搅拌45 分钟。分离相，用TBME(700ml)提取水相，干燥有机相(Na2SO4)，过滤 并蒸发。将残渣悬浮在己烷(5升)中，冷却(0℃)，过滤并蒸发，产生 495.2g(98％)(4-甲氧基亚甲基-环己基)-甲基-氨基甲酸苄酯，MS：289(M)。

9.4

在RT下用3.42升1N HCl水溶液处理495g(1710.6mmol)(4-甲氧基 亚甲基-环己基)-甲基-氨基甲酸苄酯在1.71THF中的溶液，在回流下加热 2小时。将反应物冷却至RT并用TBME(1.7和0.9升)提取。用1M NaHCO3水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，产生457.4(97％)粗制 的(4-甲酰基-环己基)-甲基-氨基甲酸苄酯(反式∶顺式约70∶30)。

在RT下将327g(1188mmol)粗制的(4-甲酰基-环己基)-甲基-氨基甲酸 苄酯在1.64升TBME中的溶液加入451.5g(2375mmol)焦亚硫酸二钠在 1.64升水中的溶液。搅拌反应物15小时，过滤并洗涤(1.1升TBME)， 产生191.7g(45％)[4-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-环己基]-羟基-甲磺酸的钠 盐(反式∶顺式95∶5)。将该化合物悬浮在0.5升TBME和1.01升1M Na2CO3水溶液中，在RT下搅拌1小时。分离相，用TBME(1升)提取水相， 干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发，产生128g(两步36％)反式-(4-甲 酰基-环己基)-甲基-氨基甲酸苄酯(反式∶顺式99∶1)，MS：275(M)。

9.5

在-8℃下用43.1g(375mmol)叔丁醇钾处理128.6g(375mmol)氯化(甲 氧基甲基)三苯鏻在540ml THF中的悬浮液。在0℃下搅拌红色溶液30分 钟并冷却(-20℃)，然后在(60分钟)内滴入在240ml THF中的82.6g(300 mmol)反式-(4-甲酰基-环己基)-甲基-氨基甲酸苄酯。将反应物升温至RT 并搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液(540ml)洗涤。用0.5升TBME提 取水相，用16ml过氧化氢溶液(35％)氧化合并的有机相，与水(150ml) 混合。蒸发有机溶剂，用MeOH(350ml)/己烷(2×2000ml)提取残渣。用 500ml MeOH/水(7/3)洗涤己烷，干燥(Na2SO4)并蒸发，产生81.7g(90％) 反式-(2E/Z)[4-(2-甲氧基-乙烯基)-环己基]-甲基-氨基甲酸苄酯，MS：303 (M)。

9.6

类似于实施例9.4，反式-(2E/Z)[4-(2-甲氧基-乙烯基)-环己基]-甲基-氨 基甲酸苄酯在1小时回流后，产生反式-甲基-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨 基甲酸苄酯，MS：290(MH+)。

9.7

将77.4g(267.4mmol)反式-甲基-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸 苄酯，63.86g(292.6mmol)二碳酸二叔丁酯和7.7g Pd/C 10％在775ml EtOAc中的悬浮液在38℃下氢化48小时(在当天期间，每小时，更换氢)。 过滤(硅藻土)反应物并蒸发，在快速硅胶柱(己烷/EtOAc 4∶1)后产生 38.4g(56％)反式-甲基-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，MS： 255(M)。

9.8

类似于实施例1.4，将反式-甲基-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔 丁酯转化成反式-[4-(3，3-二溴-烯丙基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS： 352(M-丁烯，2Br)。

9.9

类似于实施例1.5，将反式-[4-(3，3-二溴-烯丙基)-环己基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯转化成反式-[4-(4-羟基-丁-2-炔基)-环己基]-甲基-氨基甲酸叔丁 酯，MS：281(M)。

9.10

类似于实施例1.6，将反式-[4-(4-羟基-丁-2-炔基)-环己基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯转化成反式-4-(4-甲氨基-环己基)-丁-2-炔-1-醇，MS：182(MH+)。

9.11

类似于实施例1.15，在不含NaI的情形下在微波炉中在80℃下6小时 和在120℃下3/4小时后，反式-4-(4-甲氨基-环己基)-丁-2-炔-1-醇和3，6-二 氯哒嗪产生反式-4-{4-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-环己基}-丁-2-炔-1-醇， MS：294(MH+，1Cl)。

9.12

类似于实施例1.15，反式-4-(4-甲氨基-环己基)-丁-2-炔-1-醇和1.2当量 的2，5-二溴-嘧啶[Brown，Desmond J.；Arantz，B.W.，Pyrimidine reactions. XXII.Relative reactivities of corresponding chloro-，bromo-，and iodopyrimidines in aminolysis.J.Chem.Soc.C(1971)，Issue 10，1889-91]，在 不含NaI的情形下在微波炉中在80℃下6小时和在120℃下1/4小时后， 产生反式-4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-丁-2-炔-1-醇，MS： 338(MH+，1Br)。

9.13

在0℃下用0.31ml(4.04mmol)甲磺酰氯和0.64ml(5.51mmol)2，6-二 甲基吡啶处理1.08g(3.68mmol)反式-4-{4-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]- 环己基}-丁-2-炔-1-醇在30ml CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌反应物46 小时，加入水(4ml)，搅拌5分钟。在用饱和NaHCO3/Et2O(3x)水溶 液提取后，用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发，产生 1.45g粗制的反式-甲磺酸4-{4-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-环己基}-丁 -2-炔酯，MS：372(MH+，1Cl)。

9.14

类似于实施例9.13，将反式-4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己 基}-丁-2-炔-1-醇转化成反式-甲磺酸4-{4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环 己基}-丁-2-炔酯，MS：416(MH+，1Br)。

实施例10

类似于实施例2，从相应的甲磺酸酯和仲胺制备下列化合物： 实施例 化合物 MS MH+ 甲磺酸酯 仲胺 10.1 反式-(6-氯-哒嗪-3- 基)-[4-(4-二甲氨基-丁 -2-炔基)-环己基]-甲 基-胺 321， 1Cl 反式-甲磺酸4-{4-[(6- 氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丁-2-炔 酯 二甲胺， 在EtOH中33％ 5.6M 10.2 反式-(6-氯-哒嗪-3- 基)-甲基-[4-(4-哌啶 -1-基-丁-2-炔基)-环己 基]-胺 361， 1Cl 反式-甲磺酸4-{4-[(6- 氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丁-2-炔 酯 哌啶 10.3 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-[4-(4-二甲氨基-丁 -2-炔基)-环己基]-甲 基-胺 365， 1Br 反式-甲磺酸4-{4-[(5- 溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丁-2-炔 酯 二甲胺， 在EtOH中33％ 5.6M 10.4 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-[4-(4-哌啶 -1-基-丁-2-炔基)-环己 基]-胺 395， 1Br 反式-甲磺酸4-{4-[(5- 溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-环己基}-丁-2-炔 酯 哌啶

实施例11

11.1

在-60℃至-70℃下，在30分钟内，向30.0g(208mmol)反式-(4-羟基甲 基-环己基)-甲醇在450ml四氢呋喃中的干冰冷却的溶液滴入130ml(208 mmol)1.6M丁基锂溶液(在己烷中1.6M)。在-78℃下搅拌30分钟后， 在10分钟内加入32.3g(208mmol)叔丁基-二甲基-氯硅烷。在-65℃下15 分钟后，在室温下搅拌反应物过夜，然后在Et2O，1N氯化氢溶液和水之 间分配。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩，然后以己烷和乙酸乙酯的 3∶1v/v混合物作为洗脱液将残渣硅胶色谱分离，产生27.7g(51％)纯的反 式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇，其为无色粘性油， MS：259(MH+)。

11.2

在0-10℃下在搅拌下，在20分钟内，向27.6g(107mmol)反式-[4-(叔 丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇和9.99ml(128mmol)甲磺酰 氯在350ml二氯甲烷中的冰冷却的溶液加入29.6ml(213mmol)三乙胺。 在室温下搅拌反应混合物1小时。然后在二氯甲烷，1N HCl和水之间分 配。用硫酸镁干燥二氯甲烷相并浓缩，产生38.2g粗制的反式-甲磺酸4-(叔 丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基甲酯，其为无色粘性油，MS：354 (M+NH4+)。

11.3

在80℃下搅拌溶解在380ml N，N-二甲基甲酰胺中的38.2g粗制的反 式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基甲酯和16.7g(340 mmol)氰化钠2小时。在冷却反应混合物至室温后，将它在Et2O和水之间 分配。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩，然后以己烷和乙酸乙酯的9∶1 v/v混合物作为洗脱液将残渣硅胶色谱分离，产生24.2g(两步78％)纯的 反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-乙腈，其为无色粘性油， MS：290(M Na+)。

11.4

在室温下在氢气氛下，搅拌24.2g(90.5mmol)反式-[4-(叔丁基-二甲 基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-乙腈，22ml(270mmol)氯仿和2.4g PtO2.H2O(Degussa 223)在250ml乙醇中的溶液20小时。然后通过过滤去除催化剂， 在减压下蒸发溶剂，产生17.1g(97％)纯的反式-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]- 甲醇HCl-盐，其为无色固体，MS：158(MH+)。

11.5

类似于实施例5.4，反式-[4-(2-氨基-乙基)-环己基]-甲醇HCl-盐和5.4 当量的N-乙基二异丙胺和1.2当量的2，5-二溴-嘧啶在85℃下在DMA中 7.5小时，产生反式-{4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-环己基}-甲醇，mp： 151.7-153.4℃；MS：314(MH+，1Br)。

11.6

在0℃下用0.13ml(1.68mmol)甲磺酰氯和0.27ml(2.30mmol)2，6-二 甲基吡啶处理481mg(1.53mmol)反式-{4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]- 环己基}-甲醇在14ml CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌反应物20小时，加 入水(2ml)并搅拌5分钟。在用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)提取后， 用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发，产生970mg粗 制的反式-甲磺酸4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-环己基甲酯，MS： 392(MH+，1Br)。

11.7

在室温下在10分钟内在搅拌下，向17.6g(90.9mmol)反式-[4-(2-氨基 -乙基)-环己基]-甲醇HCl-盐和13.9ml(100mmol)三乙胺在120ml二氯甲 烷中的溶液加入21.8g(100mmol)二碳酸二叔丁酯在70ml二氯甲烷中的 溶液。在室温下搅拌3小时后，反应混合物在二氯甲烷，1N氯化氢溶液 和水之间分配。然后，用硫酸镁干燥二氯甲烷相并浓缩，产生27.9g粗制 的反式-[2-(4-羟基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油， MS：275(MNH4+)。

11.8

在室温下搅拌27.9g(86.7mmol)反式-[2-(4-羟基甲基-环己基)-乙基]- 氨基甲酸叔丁酯，41ml(434mmol)乙酸酐和35ml(434mmol)吡啶在140 ml二氯甲烷中的溶液16小时。然后将反应混合物置于Et2O中并用1N氯 化氢溶液，碳酸氢钠溶液和水洗涤。然后，用硫酸镁干燥Et-相并浓缩， 产生26.0g粗制的反式-乙酸4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-环己基甲酯， 其为无色粘性油，MS：200[(M-(叔丁氧基羰基))H+]。

11.9

在15分钟内向26.0g粗制的反式-乙酸4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)- 环己基甲酯和5.77ml(92.6mmol)甲基碘在300ml N，N-二甲基甲酰胺中的 冰冷却和搅拌的溶液加入4.04g(92.58mmol)氢化钠(在油中55％)。在室 温下搅拌过夜后，加入另外1.65ml(26.5mmol)甲基碘和1.16g(26.5mmol) 氢化钠，然后在室温下搅拌反应混合物另外1小时。然后将它在Et2O，1N 氯化氢溶液和水之间分配。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩，然后以 己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作为洗脱液将残渣硅胶色谱分离，产生 18.7g(3步68％)纯的反式-乙酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-环己 基甲酯，其为无色粘性油，MS：214[(M-(叔丁氧基羰基))H+]。

11.10

向18.7g(59.7mmol)反式-乙酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]- 环己基甲酯在110ml甲醇中的溶液加入41.25g(298.5mmol)碳酸钾。然后 在室温下搅拌反应混合物2小时。通过过滤去除过量的碳酸钾，通过在减 压下蒸发去除甲醇。粗制的残渣在Et2O，1N氯化氢溶液和水之间分配。 用硫酸镁干燥有机相并在减压下浓缩，然后以己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v 混合物作为洗脱液将残渣硅胶色谱分离，产生13.9g(86％)纯的反式-[2-(4- 羟基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油，MS：272 (MH+)。

11.11

在10℃下用在二噁烷中的13.4ml(53.4mmol)HCl(4M)处理1.45g (5.34mmol)反式-[2-(4-羟基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在10 ml二噁烷中的溶液。在RT下3.5小时后，蒸发反应物，产生1.6g(定量) 反式-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-甲醇盐酸盐，MS：172(MH+)。

11.12

类似于实施例5.4，将反式-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-甲醇盐酸盐和 5.4当量的N-乙基二异丙胺和1.2当量的2，5-二溴-嘧啶[Brown，Desmond J-； Arantz，B.W.，Pyrimidine reactions.XXII.Relative reactivities of corresponding chloro-，bromo-，and iodopyrimidines in aminolysis.J.Chem. Soc.C(1971)，Issue 10，1889-91]转化(无溶剂在85℃下1/2小时和在DMA 中在85℃下6小时)成反式-(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-环 己基)-甲醇，mp：61-63℃；MS：328(MH+，1Br)。

11.13

类似于实施例11.6，反式-(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}- 环己基)-甲醇产生反式-甲磺酸4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-环 己基甲酯，MS：406(MH+，1Br)。

实施例12

用0.73ml(4.1mmol)二甲胺(在EtOH中33％，5.6M)处理258mg (相当于0.41mmol)粗制的反式-甲磺酸4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-乙基]- 环己基甲酯在5ml甲醇中的溶液，在65℃下加热4小时，加入催化量的 NaI并加热16小时。在冷却并蒸发后，用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x) 提取残渣。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱层析 (CH2Cl2/MeOH 99∶1至9∶1)纯化，产生105mg(76％)反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-胺，mp：108.3-109.5℃；MS：341 (MH+，1Br)。

从相应的甲磺酸酯和仲胺制备下列化合物： 实施例 化合物 MS MH+ Mp ℃ 甲磺酸酯 仲胺 12.1 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-[2-(4-哌啶-1-基 -甲基-环己基)-乙 基]-胺 381， 1Br 138-139 反式-甲磺酸4-[2-(5- 溴-嘧啶-2-基氨基)- 乙基]-环己基甲酯 哌啶 12.2 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-[2-(4-二甲基氨 基甲基-环己基)-乙 基]-甲基-胺 355， 1Br 66-67 反式-甲磺酸 4-{2-[(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-氨基]-乙 基}-环己基甲酯 二甲胺， 在EtOH中 33％ 5.6M 12.3 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-[2-(4-哌 啶-1-基甲基-环己 基)-乙基]-胺  395，  1Br  76-82  dec. 反式-甲磺酸 4-{2-[(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-氨基]-乙 基}-环己基甲酯 哌啶

实施例13

在该反应中，用氩将溶剂脱气10分钟。用1ml 2M Na2CO3水溶液处 理7.3mg PdCl2(dppf)，29.4mg(0.24mmol)4-吡啶硼酸和70mg(0.2mmol) 反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺在3.5ml 二噁烷中的悬浮液。在85℃下17小时后，加入7mg PdCl2(dppf)，反应在 85℃下进一步加热24小时。混合物在饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)之 间分配，用0.1M HCl提取合并的有机相。将HCl-相调整至pH14(1N NaOH)并用Et2O(3x)提取。用10％NaCl洗涤有机相并用Na2SO4干燥， 在硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后，产生9mg(13 ％)反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-(5-吡啶-4-基-嘧啶-2-基)- 胺，MS：350(MH+)。

13.2

类似于实施例13.1，将反式-(5-溴-嘧啶-2-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔 基)-环己基]-甲基-胺和噻吩-3-硼酸转化成反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)- 环己基]-甲基-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-胺，MS：355(MH+)。

实施例14

用0.56ml(3mmol)甲醇钠(在MeOH中5.4M)处理92.1mg(0.3mmol) 反式-(6-氯-哒嗪-3-基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-甲基-胺在0.6ml DMA中的溶液，在80℃下加热54小时。用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x) 提取反应物。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱层析 (CH2Cl2/MeOH 99∶1至97∶3)纯化，产生67mg(74％)纯的反式-[4-(3- 二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲基-胺，MS：303 (MH+)。

实施例15

15.1

用50.13g(503.63mmol)N，O-二甲基-羟胺盐酸盐，55.37ml(503.63 mmol)N-甲基吗啉和在0℃下用78.45g(409.2mmol)EDCI和9.67g(62.95 mmol)HOBT处理81g(314.77mmol)反式-4-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基] 环己烷羧酸在4升CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时， 蒸发并用10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)提取。用饱和NaHCO3水溶液， 10％NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，产生100.03g(定量)反式-[4-(甲氧基- 甲基-氨基甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，MS：301(MH+)。

15.2

在0℃下用小份19.72g(451.9mmol)NaH(在油中55％)处理95g(相 当于301.26mmol)粗制的反式-[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯在300ml DMA中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时， 然后用150ml(2.41mol)碘甲烷缓慢(1.5小时)处理。在加入60ml碘甲 烷(1小时)后，开始反应，停止加入，在再次冷却反应物以后继续。在 升温至RT过夜后，冷却反应物，用10％KHSO4水溶液中和并倒入水/Et2O(3x)。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，通过快 速硅胶柱纯化(CH2Cl2/EtOAc 9∶1至1∶1)，产生99g(定量)反式-[4-(甲 氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS： 315(MH+)。

15.3

冷却(-50℃)12.25g(313.11mmol)LAH在1.3升THF中的溶液，在 30分钟期间用89.5g(284.64mmol)反式-[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)- 环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在1.3升THF中的溶液处理。在该温度 下20分钟后，将反应物升温至0℃，冷却(-78℃)，用90g MgSO4.7H2O， 90g硅胶在292ml 10％KHSO4中的悬浮液水解。去除冷却浴，加入THF， 搅拌混合物30分钟并过滤。在蒸发后，将残渣溶解在CH2Cl2中，用Na2SO4 干燥，蒸发，产生90.4(定量)反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸叔丁酯，MS：255(M)。

15.4

用162.8g(491mmol)四溴甲烷处理257.6g(982mmol)三苯膦在1升 CH2Cl2中的溶液(反应加热至回流，然后用冰浴冷却)，在RT下40分钟 后用157.4ml(1129mmol)三乙胺处理(反应加热至回流和变成暗紫色)。 在冷却(0℃)后，在20分钟内加入在600ml CH2Cl2中的77.96g(相当 于245.5mmol)粗制的反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。 在RT下搅拌溶液20小时，蒸发，以己烷/Et2O 99∶1至4∶1作为洗脱液通 过硅胶过滤(用己烷/0-5％Et3N去活化)，产生61.5g(61％)反式-[4-(2，2- 二溴-乙烯基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS：409(M，2Br)。

15.5

类似于以下所述反应进行下列反应：Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)， 5729-5735和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J. Synthesis of talaromycins A，B，C，和E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 (1990)，(5)，1415-21.)。在-78℃下用105ml(168mmol)BuLi(在己烷中约 1.6M)处理32.9g(80mmol)反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-环己基甲基]-甲基- 氨基甲酸叔丁酯在640ml THF中的溶液。在该温度下2小时后加入24g (800mmol)低聚甲醛。将反应混合物升温至RT3小时，在该温度下0.5小 时后用水/Et2O(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干 燥并蒸发。通过硅胶快速色谱分离(己烷/EtOAc 9∶1至2∶1)纯化产生12.1 g(54％)反式-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯， MS：282(MH+)。

15.6

类似于实施例1.6，将反式-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯转化成反式-3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔-1-醇，mp：97-99 ℃；MS：182(MH+)。

15.7

类似于实施例1.15，在无NaI的情形下在微波炉中120℃下3小时后， 反式-3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和5.4当量的N-乙基二异丙胺 和1.2当量的2，5-二溴-嘧啶[Brown，Desmond J.；Arantz，B.W.，Pyrimidine reactions.XXII.Relative reactivities of corresponding chloro-，bromo-，and iodopyrimidines in aminolysis.J.Chem.Soc.C(1971)，Issue 10，1889-91]产生 反式-3-(4-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔-1-醇，mp： 121-122℃；MS：338(MH+，1Br)。

15.8

类似于实施例1.26，反式-3-(4-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}- 环己基)-丙-2-炔-1-醇产生反式-甲磺酸3-(4-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]- 甲基}-环己基)-丙-2-炔酯，MS：416(MH+，1Br)。

15.9

类似于实施例1.15，在无NaI的情形下在微波炉中120℃下3.75小时 后，反式-3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和5当量的N-乙基二异丙 胺以及4当量2-氯-5-乙基嘧啶产生反式-3-(4-{[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基- 氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔-1-醇，mp：69-71℃；MS：228(MH+)。

15.10

类似于实施例1.26，反式-3-(4-{[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}- 环己基)-丙-2-炔-1-醇产生反式-甲磺酸3-(4-{[(5-乙基-嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔酯，MS：366(MH+)。

15.11

类似于实施例1.15，在无NaI的情形下在微波炉中120-140℃下30分 钟后，反式-3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和3.4当量的N-乙基二 异丙胺以及4当量3，6-二氯哒嗪产生反式-3-(4-{[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔-1-醇，MS：294(MH+，1Cl)。

15.12

类似于实施例1.26，反式-3-(4-{[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}- 环己基)-丙-2-炔-1-醇产生反式-甲磺酸3-(4-{[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]- 甲基}-环己基)-丙-2-炔酯，MS：372(MH+，1Cl)。

实施例16

冷却(0℃)323mg(相当于0.49mmol)反式-甲磺酸3-(4-{[(5-溴-嘧 啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔酯在5ml甲醇中的溶液，用催 化量的NaI，0.88ml(4.94mmol)二甲胺(在EtOH中33％5.6M)处理， 在RT下搅拌16小时。蒸发溶剂，用饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)提 取残渣。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。通过硅胶快速柱层析 (CH2Cl2/MeOH 40∶1)纯化，产生137mg(76％)纯的反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-胺，mp：71-72℃；MS：365 (MH+，1Br)。

从相应的甲磺酸酯和仲胺制备下列化合物： 实施例 化合物 MS MH+ Mp ℃ 甲磺酸酯 仲胺 16.1 反式-2-{[3-(4-{[(5-溴 -嘧啶-2-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙 -2-炔基]-乙基-氨基}- 乙醇 409， 1Br 反式-甲磺酸 3-(4-{[(5-溴-嘧 啶-2-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己 基)-丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 16.2 反式-(5-溴-嘧啶-2- 基)-甲基-[4-(3-哌啶 -1-基-丙-1-炔基)-环 己基甲基]-胺 391， 1Br 反式-甲磺酸 3-(4-{[(5-溴-嘧 啶-2-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己 基)-丙-2-炔酯 哌啶 16.3 反式-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基甲 基]-(5-乙基-嘧啶-2- 基)-甲基-胺 315   57-59 反式-甲磺酸 3-(4-{[(5-乙基- 嘧啶-2-基)-甲基- 氨基]-甲基}-环 己基)-丙-2-炔酯 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 16.4 反式-2-{乙基 -[3-(4-{[(5-乙基-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基)-丙-2-炔 基]-氨基}-乙醇 359 反式-甲磺酸 3-(4-{[(5-乙基- 嘧啶-2-基)-甲基- 氨基]-甲基}-环 己基)-丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 16.5 反式(5-乙基-嘧啶-2- 基)-甲基-[4-(3-哌啶 -1-基-丙-1-炔基)-环 己基甲基]-胺 355   59-60 反式-甲磺酸 3-(4-{[(5-乙基- 嘧啶-2-基)-甲基- 氨基]-甲基}-环 己基)-丙-2-炔酯 哌啶 16.6 反式-(6-氯-哒嗪-3- 基)-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基甲 基]-甲基-胺 321， 1Cl   81-82 反式-甲磺酸 3-(4-{[(6-氯-哒 嗪-3-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己 基)-丙-2-炔酯 二甲胺， 在EtOH 中33％ 5.6M 16.7 反式-2-{[3-(4-{[(6-氯 -哒嗪-3-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙 -2-炔基]-乙基-氨基}- 乙醇 365， 1Cl 反式-甲磺酸 3-(4-{[(6-氯-哒 嗪-3-基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己 基)-丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺   16.8   反式-(6-氯-哒嗪-3-   基)-甲基-[4-(3-哌啶   -1-基-丙-1-炔基)-环   己基甲基]-胺   361，   1Cl   107-10   9   反式-甲磺酸   3-(4-{[(6-氯-哒   嗪-3-基)-甲基-氨   基]-甲基}-环己   基)-丙-2-炔酯   哌啶

实施例17

17.1

在5℃下在20分钟期间将51.2ml(0.363mol，1.1当量)氯甲酸苄酯加至 50g(0.33mol)反式-4-氨基环己醇-盐酸盐和77g(0.726mol，2.2当量) Na2CO3在650ml THF和150ml水中的悬浮液。在RT下搅拌反应混合物 2小时，用EtOAc稀释并进行相分离。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干 燥，过滤并蒸发。从己烷中研制产生162.4g(98％)反式-4-羟基-环己基氨 基甲酸苄酯，其为白色晶体，MS：249(M)(类似于：Venuti，Michael C.；Jones， Gordon H.；Alvarez，Robert；Bruno，John J.；J.Med.Chem.；30；2；1987； 303-318)。

17.2

在保持温度5-10℃下在6小时期间内通过套管向37.9g(0.94mol，2.0 当量)LAH在1.3升THF中的悬浮液加入117g(0.47mol)反式-4-羟基-环 己基氨基甲酸苄酯在1升THF中的悬浮液。将反应物回流过夜，加入 Na2SO4，硅胶和水(160g，50g，80ml)的混合物，搅拌另外30分钟， 过滤并浓缩。用己烷研制粗制的原料，产生27.9g(46％)反式-4-甲氨基- 环己醇。母液的硅胶柱层析产生另外17.1g(28％)反式-4-甲氨基-环己醇， 其为白色固体，MS：129(MH+)(类似于：Venuti，Michael C.；Jones，Gordon H.；Alvarez，Robert；Bruno，John J.；J.Med.Chem.；30；2；1987；303-318)。

17.3

类似于实施例5.4，将反式-4-甲氨基-环己醇和2，5-二溴-嘧啶转化成反 式-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己醇，mp：140-142℃；MS：286(MH+，1 Br)。

17.4

用55ml 50％NaOH水溶液处理2.47g(8.62mmol)反式-4-[(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-氨基]-环己醇，5.53g(25.86mmol)反式-1，4-二溴-2-丁烯和 0.87g(2.57mmol，0.3当量)四丁基铵硫酸氢盐在55ml CH2Cl2中的溶液。 在RT下搅拌混合物40小时，加入2.76g(12.93mmol)反式-1，4-二溴-2- 丁烯并进一步搅拌60小时。然后加入CH2Cl2并分离各层。用CH2Cl2(3x) 提取无机层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。以己烷∶EtOAc(9∶1至2∶1)作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化残渣，产生0.8g(22％)反式 -(2E)-[4-(4-溴-丁-2-烯基氧基)-环己基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-胺，其为淡黄 色固体，MS：418(MH+，2Br)。

实施例18

类似于实施例2，从相应的溴化物和仲胺制备下列化合物： 实施例 化合物 MS MH+ 溴化物 仲胺 18.1 反式-(2E)-(5-溴-嘧啶 -2-基)-甲基-[4-(4-哌 啶-1-基-丁-2-烯基氧 基)-环己基]-胺 423， 1Br 反式-(2E)-[4-(4-溴-丁 -2-烯基氧基)-环己 基]-(5-溴-嘧啶-2-基)- 甲基-胺 哌啶 18.2 反式-(2E)-(5-溴-嘧啶 -2-基)-[4-(4-二甲氨基 -丁-2-烯基氧基)-环己 基]-甲基-胺 383， 1Br 反式-(2E)-[4-(4-溴-丁 -2-烯基氧基)-环己 基]-(5-溴-嘧啶-2-基)- 甲基-胺 二甲胺， 在EtOH中33％ 5.6M

实施例19

在0℃下用小份0.24g(5.59mmol)NaH(在油中55％)处理0.2g(0.7 mmol)反式-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己醇和0.24g(1.4mmol) 1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐在3.5ml DMA中的溶液。在0℃下搅拌反应物 30分钟。在升温至RT后将催化量的NaI加入反应物并在80℃下搅拌1小 时。冷却反应物并倒入水/Et2O(3x)中。用Na2SO4干燥有机相，蒸发， 通过快速硅胶柱(CH2Cl2/MeOH 99∶1至9∶1)纯化，产生13g(5％)反式 -(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-环己基]-胺，MS：383 (MH+，1Br)。

实施例20

20.1

类似于实施例12，反式-甲磺酸4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙 基}-环己基甲酯和乙基-(2-羟基乙基)-胺以及1当量的NaI在DMA中在60 ℃下22小时，产生反式-2-[(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-环己 基甲基)-乙基-氨基]-乙醇，MS：399(MH+，1Br)。

20.2

类似于实施例12，反式-甲磺酸4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙 基}-环己基甲酯和3-氨基-1-丙醇以及1当量的NaI在DMA中在60℃下46 小时，产生反式-3-[(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基甲基)- 氨基]-丙-1-醇，MS：385(MH+，1Br)。

实施例21

将0.21g(0.6mmol)反式-3-[(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}- 环己基甲基)-氨基]-丙-1-醇的溶液置于3ml二噁烷中，用3ml 1N NaH2PO3水溶液和3ml 36％甲醛水溶液处理(Loibner，H.，A.Pruckner，等(1984). “Reductive methylation of primary and secondary amines with formaldehyde and phosphorous acid salts.” Tetrahedron Lett.25(24)：2535-6)。加热混合物 至60℃30分钟。冷却混合物并用2N NaOH/乙醚(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速硅胶柱(CH2Cl2/MeOH98∶2至9∶1)纯化产生0.17g(76％)反式-3-[(4-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基- 氨基]-乙基}-环己基甲基)-甲基-氨基]-丙-1-醇，MS：399(MH+，1Br)。

实施例20

20.1

类似于实施例1.15，在无NaI的情形下在微波炉中在120℃下4小时 后，反式-3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和5.4当量的N-乙基二异 丙胺以及1.2当量的2-氯-5-正丙基嘧啶产生反式-3-(4-{[甲基-(5-丙基-嘧啶 -2-基)-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔-1-醇，mp：78-79℃；MS：302(MH+)。

22.2

类似于实施例1.26，反式-3-(4-{[甲基-(5-丙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}- 环己基)-丙-2-炔-1-醇产生反式-甲磺酸3-(4-{[甲基-(5-丙基-嘧啶-2-基)-氨 基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔酯，MS：380(MH+)。

22.3

类似于实施例1.15，在无NaI的情形下在微波炉中在120℃下2小时 后，反式-3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔-1-醇和5.4当量的N-乙基二异 丙胺和1.2当量的2-溴-5-氯-嘧啶[类似于以下由5-氯-2-羟基-嘧啶合成： Brown，Desmond J.；Arantz，B.W.，Pyrimidine reactions.XXII.Relative reactivities of corresponding chloro-，bromo-，and iodopyrimidines in aminolysis.J.Chem.Soc.C(1971)，Issue 10，1889-91]产生反式-3-(4-{[(5-氯- 嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔-1-醇，mp：108-110℃；MS： 294(MH+，1Cl)。

22.4

类似于实施例1.26，反式-3-(4-{[(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}- 环己基)-丙-2-炔-1-醇产生反式-甲磺酸3-(4-{[(5-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]- 甲基}-环己基)-丙-2-炔酯，MS：372(MH+，1Cl)。

实施例23

23.1

类似于实施例16，反式-甲磺酸3-(4-{[甲基-(5-丙基-嘧啶-2-基)-氨基]- 甲基}-环己基)-丙-2-炔酯和二甲胺(在EtOH中33％5.6M)在DMA中产 生反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-(5-丙基-嘧啶-2-基)- 胺，mp：49-50℃；MS：329(MH+)。

从相应的甲磺酸酯和仲胺制备下列化合物： 实施例 化合物 MS MH+ Mp ℃ 甲磺酸酯 仲胺 23.2 反式-2-{乙基 -[3-(4-{[甲基-(5-丙 基-嘧啶-2-基)-氨 基]-甲基}-环己基)- 丙-2-炔基]-氨基}- 乙醇 373 ＜30 反式-甲磺酸 3-(4-{[甲基-(5-丙基- 嘧啶-2-基)-氨基]-甲 基}-环己基)-丙-2-炔 酯 乙基-(2-羟基- 乙基)-胺 23.3 反式-(5-氯-嘧啶-2- 基)-[4-(3-二甲氨基- 丙-1-炔基)-环己基 甲基]-甲基-胺 321， 1Cl 74-75 反式-甲磺酸 3-(4-{[(5-氯-嘧啶-2- 基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基)-丙-2-炔 酯 二甲胺， 在EtOH中 33％ 5.6M 23.4 反式-2-{[3-(4-{[(5- 氯-嘧啶-2-基)-甲基 -氨基]-甲基}-环己 基)-丙-2-炔基]-乙 基-氨基}-乙醇 365， 1Cl 反式-甲磺酸 3-(4-{[(5-氯-嘧啶-2- 基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基)-丙-2-炔 酯 乙基-(2-羟基- 乙基)-胺

                                    实施例

实施例A

以常规方法可以制备薄膜包衣的含有下列成分的片剂：

成分                                每片剂

核：

式(I)的化合物            10.0mg      200.0mg

微晶纤维素               23.5mg      43.5mg

水合乳糖                 60.0mg      70.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30        12.5mg      15.0mg

羟基乙酸淀粉钠           12.5mg      17.0mg

硬脂酸镁                 1.5mg       4.5mg

(核重)                   120.0mg     350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素         3.5mg       7.0mg

聚乙二醇6000             0.8mg       1.6mg

滑石                     1.3mg       2.6mg

氧化铁(黄色)             0.8mg       1.6mg

二氧化钛                 0.8mg       1.6mg

筛分活性成分并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合 物制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，分别产生120 或350mg的核。用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣核。

实施例B

以常规方法可以制备含有下列活性成分的胶囊：

成分                            每胶囊

式(I)的化合物                  25.0mg

乳糖                           150.0mg

玉米淀粉                       20.0mg

滑石                           5.0mg

筛分组分，混合并装入尺寸2的胶囊。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式(I)的化合物                  3.0mg

聚乙二醇400               150.0mg

乙酸                      适量调整至pH5.0

注射液用水                调整至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。 用乙酸将pH调整至5.0。通过加入剩余量的水将体积调整至1.0ml。将溶 液过滤，使用适当过量装入小瓶和灭菌。

实施例D

以常规方法可以制备含有下列成分的软胶胶囊：

胶囊内容物

式(I)的化合物                    5.0mg

黄蜡                             8.0mg

氢化大豆油                       8.0mg

部分氢化植物油                   34.0mg

大豆油                           110.0mg

胶囊内容物重量                   165.0mg

明胶胶囊

明胶                             75.0mg

甘油85％                         32.0mg

Karion 83                        8.0mg(干物质)

二氧化钛                         0.4mg

黄色氧化铁                       1.1mg

将活性成分溶解在热融化的其它成分中，将混合物装入适当大小的软 胶胶囊中。按照常规方法处理填充的软胶胶囊。

实施例E

以常规方法可以制备含有下列成分的药囊(sachets)：

式(I)的化合物                    50.0mg

乳糖，细粉                       1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102)        1400.0mg

羧甲基纤维素钠                   14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30                10.0mg

硬脂酸镁                         10.0mg

风味添加剂                       1.0mg

将活性成分与乳糖，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡 咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和风味添加剂混合，装入 药囊。