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取代的环己烷衍生物

阅读：699发布：2020-11-03

专利汇可以提供取代的环己烷衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，U，V，W，m，n和p如 说明书 和 权利要求 所定义。化合物有效用于 治疗 和/或 预防 与2，3－ 氧 化 角 鲨烯－羊毛甾醇环化酶有关的 疾病 ，如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄 生物 感染，胆石， 肿瘤 和/或过度增殖性疾病，和治疗和/或预防受损的葡糖耐量和糖尿病。，下面是取代的环己烷衍生物专利的具体信息内容。

1.式(I)的化合物及其药用盐，

其中
U是O或孤对电子，
V是单键，O，S，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-，
W是CO，COO，CONR1，CSO，CSNR1，SO2，或SO2NR1，
m和n彼此独立地是0-7，且m+n是0-7，条件是如果V是O或S， m不为0，
A1是氢，低级烷基，羟基低级烷基，或低级链烯基，
A2是环烷基，环烷基低级烷基，低级链烯基，低级炔基，杂芳基，或 低级烷基，其任选地被R2取代，或
A1和A2互相结合成环并且-A1-A2-是任选地被R2取代的低级亚烷基或 低级亚烯基，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以任选地被NR3，S，或O取代，或者-A1-A2-是可以任选地被低级烷基取代的-CH＝N-CH＝CH-，
A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或
A3和A4互相结合，与它们连接的碳原子一起成环，且-A3-A4-是 -(CH2)2-5-，
A5，A6，A7和A8彼此独立地是氢或低级烷基，
A9是氢，低级烷基，低级链烯基，或芳基低级烷基，
A10是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基，杂芳基，或杂芳基 低级烷基，
P是0或1，
R2是羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，N(R4，R5)， 硫代低级烷氧基或卤素，
R1，R3，R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，
条件是式(I)化合物不是反式-萘-1-磺酸甲基-(4-甲氨基甲基-环己基 甲基)-酰胺。
2.按照权利要求1的化合物，其中U是孤对电子。
3.按照权利要求1至2中任何一项的化合物，其中V是单键，O，-CH2-， -CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-。
4.按照权利要求1至3中任何一项的化合物，其中V是单键。
5.按照权利要求1至3中任何一项的化合物，其中V是-CH2-。
6.按照权利要求1至3中任何一项的化合物，其中V是-CH＝CH-。
7.按照权利要求1至3中任何一项的化合物，其中V是-C≡C-。
8.按照权利要求1至7中任何一项的化合物，其中W是COO。
9.按照权利要求1至7中任何一项的化合物，其中W是SO2。
10.按照权利要求1至9中任何一项的化合物，其中m是0-4和n为 0-1。
11.按照权利要求1至10中任何一项的化合物，其中m为0。
12.按照权利要求1至11中任何一项的化合物，其中n为0。
13.按照权利要求1至12中任何一项的化合物，其中A1是氢，低级 烷基或羟基-低级烷基。
14.按照权利要求1至13中任何一项的化合物，其中A1是甲基，乙 基，或2-羟基-乙基。
15.按照权利要求1至14中任何一项的化合物，其中A2是低级链烯 基，2-甲基-嘧啶基，或低级烷基，其任选地被R2取代，其中R2为羟基。
16.按照权利要求1至15中任何一项的化合物，其中A2是甲基或2- 羟基-乙基。
17.按照权利要求1至12中任何一项的化合物，其中A1和A2互相结 合成环，且-A1-A2-是任选地被R2取代的低级亚烷基，其中-A1-A2-的一个 -CH2-基团可以任选地被NR3或O取代，或者-A1-A2-是-CH＝N-CH＝CH-， 其中R2是羟基或羟基-低级烷基，R3是氢或低级烷基。
18.按照权利要求17的化合物，其中-A1-A2-是-(CH2)4-或-(CH2)5-。
19.按照权利要求1至18中任何一项的化合物，其中A3和A4是氢。
20.按照权利要求1至19中任何一项的化合物，其中A5和A6是氢。
21.按照权利要求1至20中任何一项的化合物，其中A7和A8是氢。
22.按照权利要求1至21中任何一项的化合物，其中A9是低级烷基。
23.按照权利要求1至22中任何一项的化合物，其中A9是甲基。
24.按照权利要求1至23中任何一项的化合物，其中A10是芳基。
25.按照权利要求1至24中任何一项的化合物，其中A10是任选地被 卤素或CF3取代的苯基。
26.按照权利要求1至25中任何一项的化合物，其中A10是4-氯-苯 基或4-三氟甲基-苯基。
27.按照权利要求1至26中任何一项的化合物，其选自以下各项及其 药用盐：
反式-甲基-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，
反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，
反式-(4-N-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，
反式-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯，
反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙基]-甲基-氨 基甲酸4-三氟甲基-苯酯，
反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯，
反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4- 氯-苯酯，
反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸 4-氯-苯酯，
反式-(4-{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-戊基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯，
反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-环己基甲基)-甲基- 氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，和
反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-环己基甲基)-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺。
28.制备按照权利要求1至27中任何一项的化合物的方法，该方法包 含
a)将式(II)的化合物

与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反应，其中V是O或S，M 是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且U，A1，A2，A3， A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，W，m，n和p如权利要求1所定义，或 者其中HV是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且M是 OH或SH，
或者b)将式(III)的化合物

与化合物NHA1A2反应，其中M是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate， Cl，Br或I，并且A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，V，W， m，n和p如权利要求1所定义，
和任选地将按照权利要求1至27中任何一项的化合物转化成药用盐，
和任选地将按照权利要求1至27中任何一项的、其中U是孤对电子 的化合物转化成其中U是O的对应化合物。
29.通过按照权利要求28的方法制备的按照权利要求1-27中任何一 项的化合物。
30.药物组合物，其包含按照权利要求1-27中任何一项的化合物和药 用载体和/或佐剂。
31.按照权利要求1-27中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
32.按照权利要求1-27中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防 OSC相关疾病的治疗活性物质。
33.治疗和/或预防OSC相关疾病和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量 和糖尿病的方法，其中所述OSC相关疾病例如为高胆固醇血症，高脂血 症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染，胆石，肿瘤和/或过度增 殖性疾病，所述方法包含向人或动物给药按照权利要求1至27中任何一 项的化合物。
34.按照权利要求1-27中任何一项的化合物在治疗和/或预防OSC相 关疾病中的应用。
35.按照权利要求1-27中任何一项的化合物在治疗和/或预防高胆固 醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染，胆石，肿 瘤和/或过度增殖性疾病，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量和糖尿病中 的应用。
36.按照权利要求1-27中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预 防OSC相关疾病的药物中的应用。
37.按照权利要求1-27中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所 述药物用于治疗和/或预防高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病， 霉菌病，寄生物感染，胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病，和/或治疗和/ 或预防受损的葡糖耐量和糖尿病。
38.基本上如此前所述的新化合物，步骤和方法以及这些化合物的应 用。

说明书全文

本发明涉及新的环己烷衍生物，它们的制备和它们作为药物的应用。 具体地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，

其中

U是O或孤对电子，

V是单键，O，S，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-，

W是CO，COO，CONR1，CSO，CSNR1，SO2，或SO2NR1，

m和n彼此独立地是0-7，且m+n是0-7，条件是如果V是O或S， m不为0，

A1是氢，低级烷基，羟基低级烷基，或低级链烯基，

A2是环烷基，环烷基低级烷基，低级链烯基，低级炔基，杂芳基，或 低级烷基，其任选地被R2取代，或

A1和A2互相结合成环，且-A1-A2-是任选地被R2取代的低级亚烷基或 低级亚烯基，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以任选地被NR3，S，或O取代，或者-A1-A2-是可以任选地被低级烷基取代的-CH＝N-CH＝CH-，

A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或

A3和A4互相结合，与它们连接的碳原子一起成环，且-A3-A4-是 -(CH2)2-5-，

A5，A6，A7和A8彼此独立地是氢原子或低级烷基，

A9是氢，低级烷基，低级链烯基，或芳基低级烷基，

A10是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基，杂芳基，或杂芳基 低级烷基，    

P是0或1，

R2是羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，N(R4.R5)， 硫代低级烷氧基或卤素，

R1，R3，R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，

条件是式(I)化合物不是反式-萘-1-磺酸甲基-(4-甲氨基甲基-环己基 甲基)-酰胺。

本发明的化合物抑制胆固醇，麦角固醇和其它固醇的生物合成所需的 2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(EC 5.4.99.)。直接促进冠状和外周动脉 粥样硬化发展的致病性危险因素包括升高的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，高血压，吸烟和糖尿病。 其它协同危险因素包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白，小的致密低密度 脂蛋白颗粒，脂蛋白(a)(Lp(a))，和高半胱氨酸的升高的浓度。诱病 危险因素改变致病性或条件性危险因素和因此间接影响动脉粥样化形成。 诱病危险因素是肥胖，身体不活动，早熟CVD家史，和男性。现在已经 确定冠心病(CHD)和血浆中高LDL-C水平之间的强烈关系，和降低升 高的LDL-C水平的治疗益处(Gotto等，Circulation 81，1990，1721-1733； Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth， Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。有时不稳定的富含胆固醇的动 脉粥样硬化斑导致血管的闭塞，引起局部缺血或梗塞。关于初级预防的研 究已经显示降低血浆中血浆LDL-C水平减小非致死性CHD发生的频率， 而总发病率保持不变。降低预先确定(pre-establish)的CHD患者中的血 浆LDL-C水平(次级干预)减小CHD死亡率和发病率；不同研究的 meta-analysis显示该降低与LDL-C的减少成比例(Ross等，Arch.Intern. Med.159，1999，1793-1802)。

胆固醇降低的临床益处对于预先确定(pre-established)的CHD患者 比对无症状的高胆固醇血症的人更大。按照当前准则，对幸免心肌梗塞的 患者或遭受心绞痛或另一动脉粥样硬化病的患者推荐胆固醇降低治疗，目 标LDL-C水平是100mg/dl。

将制剂如胆汁酸多价螯合剂，fibrates，烟酸，普罗布考以及statins， 即HMG-Co-A还原酶抑制剂如辛伐他汀和阿托伐他汀用于通常标准治疗。 最好的statins有效降低血浆LDL-C达至少40％，并且还降低血浆甘油三 酯，一种协同危险因素，但效率较低。与此对比，fibrates有效降低血浆 甘油三酯，但不有效降低LDL-C。statin和fibrates的联合证明在降低 LDL-C和甘油三酯方面非常有效(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998， 60B-65B)，但该联合的安全性仍是个问题(Shepherd，Eur.Heart J.16， 1995，5-13)。结合有效降低LDL-C和甘油三酯的综合效果(profile)的 单一药物将为无症状的和有症状的患者提供额外的临床益处。

在人类中，在标准剂量下statins耐受良好，但胆固醇合成途径的非固 醇中间体如类异戊二烯和辅酶Q的减少可能与在高剂量下不利的临床事 件有关(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson和Tobert， Drug Safety 14，1996，11-24)。

这已经鼓励寻找和开发抑制胆固醇生物合成然而对这些重要的非固 醇中间体作用相差较远的化合物。2，3-氧化角鲨烯：羊毛甾醇环化酶 (OSC)，一种微粒体酶，表示降胆固醇药物的独特目标(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。 OSC是焦磷酸法呢酯的下游，超过类异戊二烯和辅酶Q的合成范围。在 仓鼠中，药理活性剂量的OSC抑制剂未显示不利的副作用，和减少摄食 和体重，和增加胆红素、肝重和肝脏甘油三酯含量的stain(Morand等， J.Lipid Res.，38，1997，373，390)形成对比。在欧洲专利申请636 367 中描述的化合物抑制OSC和降低血浆中的总胆固醇，属于这些物质。

因为一种涉及24(S)，25-环氧胆固醇生产的间接的负反馈调节机制 (Peffley等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol. Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985， 13391-13394；Panini等.，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch. Biochem.Biophys.308，1994，420-425)，OSC抑制不引起HMGR的过量表 达。该负反馈调节机制对于OSC抑制的概念很重要，因为(i)它用间接 的下调HMGR协同加强最初的抑制效果，和(ii)它防止在肝脏中前体单 氧角鲨烯的大量累积。另外，发现24(S)，25-环氧胆固醇是核受体LXR最 有效的激动剂之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999， 266-271)。考虑到24(S)，25-环氧胆固醇是OSC抑制的副产物，猜测本发 明的OSC抑制剂也可以间接激活依赖LXR的途径如(i)胆固醇-7α-羟化 酶以通过胆汁酸途径增加胆固醇的消耗，(ii)具有刺激胆固醇反相转运和 增加血浆HDL-C水平潜力的ABC蛋白(Venkateswaran等，J.Biol.Chem. 275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中； Ordovas，Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，Front Biosci 6， 2001，D505-D514)的表达，和/或抑制肠的胆固醇吸收(Mangelsdorf，XIIth International Symposium on Atherosclerosis，Stockholm，2000年6月)。另外， 已经猜测由肝脏LXR介导的脂肪酸和胆固醇之间的可能交扰(Tobin等， Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。

本发明式I化合物抑制OSC和因此还抑制胆固醇，麦角固醇和其它固 醇类的生物合成，和降低血浆胆固醇水平。它们因此通常可以用于治疗和 预防高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化和血管病。另外，它们还可以用 于治疗和/或预防霉菌病，寄生物感染，胆石，胆汁郁积肝病，肿瘤和过 度增殖性疾病，例如皮肤增殖过多和血管病。另外，已经意外地发现本发 明的化合物还可以对改善葡糖耐量以治疗和/或预防相关疾病如糖尿病有 治疗应用。本发明的化合物另外显示与已知化合物相比改善的药理学性 质。

除非另外说明，阐明下列定义以举例说明和定义本文中用于描述本发 明的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”是用来指由1-7个，优选1-4个碳原子 组成的基团。

术语“孤对电子”是指未结合的电子对，特别是指例如胺中的未结合 的氮原子电子对。

术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。

术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子，优选1-16 个碳原子，更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。以下 所述的低级烷基也是优选的烷基。

术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-7个碳原子，优 选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语另外示例为诸如甲基，乙 基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的基团。

术语“环烷基”是指3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基 团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。

术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基” 是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。术语“硫代-烷氧基”是指基团R’-S-， 其中R’是低级烷基。

术语“链烯基”，单独或与其它基团结合，代表包含烯键和多达20个， 优选多达16个碳原子，更优选多达10个碳原子的直链或支链烃残基。以 下所述的低级链烯基也可以是优选的链烯基基团。术语“低级-链烯基” 是指包含烯键和多达7个，优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基，如 例如2-丙烯基。

术语“炔基”，单独或与其它基团结合，代表包含三键和多达20个， 优选多达16个碳原子，更优选多达10个碳原子的直链或支链烃残基。以 下所述的低级-炔基也是优选的炔基。术语“低级-炔基”是指包含三键和 多达7个，优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基，如例如2-丙炔基。

术语“亚烷基”是指1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选多 达10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下所述的低级-亚烷基 也是优选的亚烷基。术语“低级-亚烷基”是指1-7个，优选1-6或3-6个 碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级亚烷基。

术语“亚烯基”是指包含烯键和多达20个碳原子，优选多达16个碳 原子，更优选多达10个碳原子的直链或支链二价烃基。如下所述的低级- 亚烯基也是优选的亚烯基。术语“低级-亚烯基”是指包含烯键和多达7 个，优选多达5个碳原子的直链或支链二价烃基。优选直链亚烯基或低级 亚烯基。

术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1-3个取 代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，低级炔基，二氧代低级亚烷 基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级 烷基)，N(低级烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级烷氧基，硫代低级烷 氧基，低级烷基羰基，低级烷基羰氧基，低级烷氧羰基，苯基，苯氧基。 优选取代基是卤素，CF3，CN，低级烷基和/或低级烷氧基。更优选取代 基是氯和CF3。

术语“杂芳基”是指可以包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子 的芳族5-或6-元环，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻 吩基，异噁唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。杂芳基可以具有如上所述 与术语“芳基”有关的取代模式。优选的杂芳基是任选地被甲基取代的嘧 啶基。

术语“药用盐”包含式(I)的化合物与无机或有机酸如盐酸，氢溴 酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸， 酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐，其对生物机体无毒。优选的盐为甲 酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐。

详细地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，

其中

U是O或孤对电子，

V是单键，O，S，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-，

W是CO，COO，CONR1，CSO，CSNR1，SO2，或SO2NR1，

m和n彼此独立地是0-7，且m+n是0-7，条件是如果V是O或S， m不为0，

A1是氢，低级烷基，羟基低级烷基，或低级链烯基，

A2是环烷基，环烷基低级烷基，低级链烯基，低级炔基，杂芳基，或 低级烷基，其任选地被R2取代，或

A1和A2互相结合成环并且-A1-A2-是任选地被R2取代的低级亚烷基或 低级亚烯基，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以任选地被NR3，S，或O 取代，或者-A1-A2-是可以任选地被低级烷基取代的-CH＝N-CH＝CH-，

A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或

A3和A4互相结合，与它们连接的碳原子一起成环并且-A3-A4-是 -(CH2)2-5-，

A5，A6，A7和A8彼此独立地是氢原子或低级烷基，

A9是氢，低级烷基，低级链烯基，或芳基低级烷基，

A10是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基，杂芳基，或杂芳基 低级烷基，

P是0或1，

R2是羟基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，N(R4，R5)， 硫代低级烷氧基或卤素，

R1，R3，R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，

条件是式(I)化合物不是反式-萘-1-磺酸甲基-(4-甲氨基甲基-环己基 甲基)-酰胺。

优选的是式(I)化合物和/或其药用盐。其它优选的实施方案涉及其 中U是孤对电子的式(I)化合物或其中U是O的式(I)化合物。

其中V是单键，O，-CH2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-O-，或-C≡C-的如上所述的式(I)化合物涉及本发明的优选实施方案。更优选的如上 所述的化合物是其中V是单键的化合物。其它更优选的如上所述的化合 物是其中V是-CH＝CH-的化合物。其它更优选的如上所述的化合物是其 中V是-C≡C-的化合物。另外，其中W是COO的如上所述的式(I)化 合物涉及本发明的优选实施方案。还优选其中W是SO2的化合物。

在本发明另一优选实施方案中，m是0-4和n是0-1。还优选其中m 为0和/或n为0的式(I)化合物。还优选其中(CH2)m，V和(CH2)n总共 的碳原子数为7或更小的如上所述的化合物。

本发明其它优选的化合物是其中A1表示氢，低级烷基或羟基低级烷 基的化合物，优选其中A1是甲基，乙基或2-羟乙基的化合物。本发明另 一组优选化合物是其中A2表示低级链烯基，2-甲基嘧啶基，或低级烷基(其 任选地被R2取代)的化合物，其中R2是羟基，特别优选其中A2表示甲基 或2-羟乙基的化合物。

还优选式(I)化合物，其中A1和A2彼此结合成环，且-A1-A2-是任选 地被R2取代的低级亚烷基，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以任选地被 NR3或O取代，或-A1-A2-是-CH＝N-CH＝CH-，其中R2是羟基或羟基低级 烷基，R3是氢或低级烷基，特别优选其中-A1-A2-是-(CH2)4-或-(CH2)5-的那 些化合物。

在其中A1和A2彼此结合成环的化合物中，优选所述环是4-，5-，或 6-元环如例如哌啶基或吡咯烷基。

本发明另一优选实施方案涉及式(I)的化合物，其中A3和A4表示氢。 其它优选的如上所述的式(I)化合物是其中A5和A6表示氢的化合物。 其它优选的如上所述的式(I)化合物是其中A7和A8表示氢的化合物。

其中A9是低级烷基的式(I)化合物也涉及本发明的优选实施方案， 其中A9是甲基的那些化合物涉及特别优选的实施方案。其它优选的化合 物是其中A10是芳基，更优选其中A10是任选地被卤素或CF3取代的那些。 最优选其中A10是4-氯-苯基或4-三氟甲基-苯基的如上定义的式(I)化合 物。

优选的通式(I)的化合物选自以下各项及其药用盐：

反式-N-{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-N-{4-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-戊基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-N-[4-(5-二甲氨基-戊基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-戊基}-环己基甲基)-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-戊基}-环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-环己基甲基}-甲基-氨基甲酸4- 三氟甲基-苯酯，

反式-[4-(5-二甲氨基-戊基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯，

反式-(4-{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-戊基}-环己基甲基)-甲基-氨基 甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-{4-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-戊基]-环己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-三 氟甲基-苯酯，

反式-(4-{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-戊基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-N-甲基-N-[4-(5-哌啶-1-基-戊基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯 磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-环己基甲基)-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-[4-(4-二甲氨基-丁基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-[4-(4-二乙氨基-丁基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁基]-环己基甲基}-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-氯-苯酯，

反式-N-(4-二甲氨基甲基-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲 基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-二乙氨基甲基-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三 氟甲基-苯磺酰胺，

反式-(4-二甲氨基甲基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-环己基甲基}-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯，

反式-(4-二乙氨基甲基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-氯-苯酯，

反式-(4-{二-(2-羟基-乙基)-氨基}-甲基)-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸 4-氯-苯酯，

反式-N-(4-乙氨基甲基-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-(4-哌啶-1-基甲基-环己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺，

反式-N-甲基-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-环己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰 胺，

反式-甲基-(4-哌啶-1-基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-甲基-(4-吡咯烷-1-基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-N-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-环己基甲基-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-[4-(3-烯丙基氨基-丙基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(3-甲氨基-丙基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰 胺，

反式-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-环己基甲基}-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-环己基甲基)-甲基-氨基 甲酸4-氯-苯酯，

反式-(4-{3-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-氯-苯酯，

反式-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-环己基甲基}-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-甲基-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-(4-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-环己基甲基-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-(4-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-环己基甲基)-甲基-氨基 甲酸4-氯-苯酯，

反式-N-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-(RS，RS)-N-(4-{2-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙基}-环己基甲基)-N- 甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-[2-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-环己基)-乙基]-甲基- 氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4-三氟 甲基-苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4-三氟 甲基-苯酯，

反式-{2-[4-(3-二甲氨基-丙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲 基-苯酯，

反式-{2-[4-(3-二乙氨基-丙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲 基-苯酯，

反式-甲基-(2-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸 4-三氟甲基-苯酯，

反式-[2-(4-{3-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-环己基)-乙基]-甲基-氨 基甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-甲基-(2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸 4-三氟甲基-苯酯，

反式-N-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-N-甲基-4-三 氟甲基-苯磺酰胺，

反式-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸 4-三氟甲基-苯酯，

反式-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯，

反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙基]-甲基-氨 基甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4- 三氟甲基-苯酯，

反式-(2-{4-[(2-羟基-乙氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三 氟甲基-苯酯，

反式-(2-{4-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-甲基-环己基]-乙基}-甲基氨 基甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-[2-(4-烯丙基氨基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基 -苯酯，

反式-甲基-[2-(4-甲氨基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基-苯 酯，

反式-N-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-[2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙基]-N-甲 基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环己基]-乙基}-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(2-{4-[(2-羟基-乙氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-N-甲基-4-三氟甲 基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[2-(4-甲氨基甲基-环己基)-乙基]-4-三氟甲基-苯磺酰 胺，

反式-N-(2-{4-[(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-N-甲 基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-[2-(4-烯丙基氨基甲基-环己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯，

反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙基]-甲基-氨 基甲酸4-氯-苯酯，

反式-[2-(4-乙氨基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸 4-氯-苯酯，

反式-甲基-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-甲基-[2-(4-甲氨基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-N-甲基苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-环己基)-乙基]-苯磺酰胺，

反式-N-(2-{4-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-4-氯-N-甲基- 苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-甲氨基甲基-环己基)-乙基]-苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-[2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙 基]-N-甲基-苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-[2-(4-乙氨基甲基-环己基)-乙基]-N-甲基-苯磺酰胺，

反式-(2-{4-[(6-羟基-己基氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-(2-{4-[(5-羟基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-4-氯-N-(2-{4-[(5-羟基-苯基氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-N-甲基- 苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-(2-{4-[(6-羟基-己基氨基)-甲基]-环己基}-乙基)-N-甲基苯 磺酰胺，

反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙基]-甲基-氨 基甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-环己基甲基}-4-氯-N-甲基- 苯磺酰胺，

顺式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-环己基甲基}-4-氯-N-甲基- 苯磺酰胺，

反式-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-环己基甲基}-甲基-氨基甲酸 4-氯-苯酯，

反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三 氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基}-环己基甲基)-N-甲 基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-(E，Z)-丙烯基)-环己基甲基]-4-三氟甲 基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-(E，Z)-丙烯基}-环己基甲 基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丙烯基]-环己基}-乙基)-N-甲 基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，

反式-N-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲 基-苯磺酰胺，

反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丙烯基]-环己基}-乙基)-甲基-氨 基甲酸4-氯-苯酯，

反式-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸 4-氯-苯酯，

反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-环己基甲基]-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-环己基甲 基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基甲基}-环己 基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丁-2-烯氧基甲基]-环己基甲 基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基甲基}-环己基 甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(4-甲氨基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-环己基甲基]-4-三 氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基甲基}-环己 基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(4-吗啉-4-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-环己基甲基]-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(4-哌嗪-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-环己基甲基]-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-4-三氟甲基 -苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基甲基}-环己基甲 基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-4-三氟甲 基-苯磺酰胺，

反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基甲基]-环己基甲基}-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-环己基甲 基)-N甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基 -苯磺酰胺，

反式-N-(4-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-环己基甲基)-N- 甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-{4-[4-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁氧基甲基]-环己基甲基}- N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-甲基-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯 -苯酯，

反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯- 苯酯，   反式-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丁氧基甲基}-环己基甲基)-甲基 -氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-(4-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-环己基甲基)-甲基氨 基甲酸4-氯-苯酯，

反式-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯，

反式-(4-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基甲基}-环己基甲基)-甲基 -氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯 酯，

反式-4-氯-N-甲基-N-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基]-乙基}-苯磺酰 胺，

反式-(2-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲 酸4-氯-苯酯，

反式-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯 酯，

反式-{2-[4-(2-乙氨基-乙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-[2-(4-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-环己基)-乙基]-甲基- 氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-(2-{4-[2-(6-羟基-己基氨基)-乙基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸 4-氯-苯酯，

反式-(2-{4-[2-(5-羟基-苯基氨基)-乙基]-环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸 4-氯-苯酯，

反式-4-氯-N-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-环己基]-乙基}-N-甲基-苯磺酰 胺，

反式-N-(2-{4-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-环己基}-乙基-4-氯-N-甲基 -苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-甲基-N-{2-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-乙基}-苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-{2-[4-(2-乙氨基-乙基)-环己基]-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺，

反式-4-氯-N-[2-(4-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-环己基)-乙 基]-N-甲基-苯磺酰胺，

反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯 酯，   反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)氨基-丙-1-炔基]-环己基甲基}-甲基-氨 基甲酸4-氯-苯酯，

反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-4-三氟甲基- 苯磺酰胺，

反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-环己基甲基)-N- 甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-三氟 甲基-苯酯，

反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-环己基甲基)-甲基- 氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-{2-[4-(3-咪唑-1-基-丙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯 酯，

反式-N-[2-(4-咪唑-1-基甲基-环己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-(4-咪唑-1-基甲基-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-[4-(3-咪唑-1-基-(E，Z)-丙烯基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲 基-苯磺酰胺，

反式-N-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-[4-(4-咪唑-1-基-(E)-丁-2-烯氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-N-甲基-N-(4-{4-[甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-氨基]-(E)-丁-2-烯氧基 甲基}-环己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

外消旋-反式-乙基(2-羟基乙基)({4-[2-(甲基{[4-(三氟甲基)苯氧基]羰 基}氨基)乙基]环己基}甲基)ammoniumolate，

反式-甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-环己基甲基}-氨基甲酸 4-氟-苯酯，

反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-环己基甲基)-甲基- 氨基甲酸4-氟-苯酯，和

反式-[4-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯 酯。

特别优选的通式(I)的化合物是选自以下的那些及其药用盐：

反式-甲基-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯-苯酯，

反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，

反式-N-(4-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，

反式-[2-(4-二甲氨基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯，

反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙基]-甲基-氨 基甲酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸4- 氯-苯酯，

反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸 4-氯-苯酯，

反式-(4-{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-苯基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯，

反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙-1-炔基}-环己基甲基)-甲基- 氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，和

反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-环己基甲基)-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺。

式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子和可以以旋光纯的 对映异构体形式或作为外消旋物存在。本发明包含所有这些形式。优选反 式异构体(相对于环己环)的式(I)化合物。

应当理解本发明中的通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供 能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

本发明还涉及制备如上所述的式(I)化合物的方法，该方法包含

a)将式(II)的化合物

与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M反应，其中V是O或S，M 是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且U，A1，A2，A3， A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，W，m，n和p定义如上，或者其中HV 是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate，Cl，Br或I，并且M是OH或SH，

或者b)将式(III)的化合物

与化合物NHA1A2反应，其中M是甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，triflate， Cl，Br或I，并且A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，V，W， m，n和p定义如上，

和任选地将如上定义的式(I)化合物转化成药用盐，

和任选地将如上定义的其中U是孤对电子的式(I)化合物转化成其 中U是O的对应化合物。

式(II)的化合物与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-(CH2)m-M的反应可 以通过本领域已知的方法和在反应路线8中所述的方法，在溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或硝基甲烷中，在碱如氢氧化钠或2，6- 二-叔丁基吡啶的存在下，在例如0℃-80℃下进行。式(III)的化合物与 化合物NHA1A2的反应可以通过本领域已知的方法和在实施例中描述的 方法，优选在溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或甲醇中， 优选在室温至80℃下进行。可以通过本领域已知的方法，如通过在溶剂 如乙醇，甲醇或二氯甲烷中，在例如-20℃至+40℃的温度下用相应的酸处 理将如上定义的化合物转化成药用盐。通过本领域已知的方法，如通过与 过氧化氢脲加成物和邻苯二甲酸酐的混合物在二氯甲烷中在室温下反应 可以将如上定义的、其中U是孤对电子的化合物转化成其中U是O的化 合物。

本发明另外涉及当按照如上定义的方法制备的如上定义的式(I)的 化合物。

如上所述，可以将本发明的式(I)化合物用于治疗和/或预防与OSC 有关的疾病，如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病， 寄生物感染和胆石，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量，糖尿病，肿瘤 和/或过度增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血 症。作为过度增殖性疾病特别开始考虑皮肤和血管过度增殖性疾病。

本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或佐剂的药物组 合物。

另外，本发明涉及如上定义的、用作治疗活性物质的化合物，特别是 用作以下用途的治疗活性物质：用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病， 如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和 胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病；和/或用于治疗和/或预防受损的葡糖耐 量，糖尿病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症。

在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与OSC相关的疾 病如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染 和胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量， 糖尿病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症的方法，该 方法包含将如上定义的化合物给药于人或动物。

本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与OSC有关的疾 病如高胆固醇血症，高脂血症，动脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染， 胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾病，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量和 糖尿病，优选治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症中的应用。

另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物 用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，如高胆固醇血症，高脂血症，动 脉硬化，血管病，霉菌病，寄生物感染和胆石，肿瘤和/或过度增殖性疾 病，和/或治疗和/或预防受损的葡糖耐量和糖尿病，优选用于治疗和/或预 防高胆固醇血症和/或高脂血症。这些药物包含如上定义的化合物。

通过以下提供的方法，通过在实施例中提供的方法或通过类似方法可 以制备式(I)的化合物。对于单独反应步骤的适当反应条件对于本领域 技术人员是已知的。原材料可商购或可以通过类似于下面或在实施例中提 供的方法的方法或通过本领域已知的方法制备。

反应路线1

通过在四氢呋喃中在室温和四氢呋喃的回流温度之间用氢化铝锂处 理可以从反式-(4-羟甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯获得的反式-(4-甲 氨基甲基-环己基)-甲醇(7-反式，A5，A6＝H；A9＝Me)[U.S.(2000)US 6,022, 969 A](步骤g)。通过在甲醇/三乙胺中在-10℃和室温之间用二碳酸二叔 丁酯处理引入叔丁氧基羰基保护官能团产生化合物8(A5，A6＝H；A9＝Me) (步骤h)。通过将1中的酸部分转化成相应的酰基氯和在溶剂如醚或四 氢呋喃中优选在-78℃下用二烷基铜酸盐处理，首先引入第一个烷基A5， 从环己烷-1，4-二羧酸单烷基酯，优选单异丙酯制备含有可变烷基A5，A6 和A9的化合物(步骤a)。然后优选在室温下在溶剂如甲醇或乙醇中用甲 酸铵和氰基硼氢钠将酮2的还原性胺化产生含有A6等于氢的胺4(步骤 b)。如果如Tetrahedron 42(11)，2931-2935(1986)所述，在醚中在四氯化钛 的存在下用烷基锂试剂处理酮2，那么形成叔醇3(步骤c)。叔醇3然后 如Tetrahedron Letters 28(51)，6513-6516(1987)所述在溶剂如苯中在醚合 三氟化硼的存在下与三甲基甲硅烷基叠氮化物(trimethylsilylazide)反应 形成叠氮化物；叠氮化物然后在溶剂如甲醇，乙醇或四氢呋喃中用氢气和 例如钯催化剂氢化成伯胺4(步骤d)。在化合物的伯氨基部分引入叔丁氧 基羰基保护官能团于是形成化合物5(步骤e)。在室温和80℃之间的温 度下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在碱如氢化钠的存在下，用烷 基卤在伯叔丁氧基羰基保护的氨基官能团处引入取代基A9，可以将化合 物5N-烷基化；在-50℃和室温之间的温度下在溶剂如四氢呋喃中，在酯 官能团与例如氢化铝锂的反应后，获得化合物8(步骤f)。然后通过使用 例如Swern条件：在二氯甲烷中草酰氯/二甲亚砜/三乙胺，-78℃至室温， 将化合物8氧化成相应的醛9(步骤i)。

反应路线2

通过在-78℃下在四氢呋喃中用1当量的正丁基锂，接着在-65℃至室 温下用1当量叔丁基-二甲基-氯硅烷处理，从相应的二羟甲基环己烷衍生 物制备[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇化合物1。[4-(叔 丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇1(在0-10℃下在二氯甲烷和 三乙胺中甲磺酰氯)的甲磺酰化产生相应的甲磺酸酯，其在N，N-二甲基 甲酰胺中在80℃下与氰化钠反应产生含有A5，A6等于氢的氰基化合物2 (步骤a)。例如通过在酸性甲醇中用铂催化剂氢化将氰基化合物2直接 还原产生含有A5，A6，A7和A8等于氢和不含叔丁基-二甲基-甲硅烷基保 护官能团的伯胺5(步骤b)。备选地，通过在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲 氧基乙烷中用碱如叔丁醇钾或氢氧化钠处理，接着加入一种或顺序地加入 两种不同烷基卤，一个优选在0℃至80℃之间进行的反应，可以将烷基 A5和/或A6引入氰基化合物2。如上所述可以将单和/或二烷基氰基化合物 2还原成化合物5(步骤b)。备选地，氰基化合物2可以在溶剂如醚或四 氢呋喃中在0℃和溶剂的回流温度之间，与烷基格氏试剂反应形成相应的 烷基酮3(步骤c)。优选在室温下在溶剂如甲醇或乙醇中用甲酸铵和氰基 硼氢钠将酮3还原性胺化，接着在室温下在水/乙腈混合物中用含水氢氟 酸去除叔丁基-二甲基-甲硅烷基保护官能团，产生含有A8等于氢的胺5(步 骤e)。在类似于刚才所述的那些的条件下用第二种烷基格式试剂处理酮3 产生叔醇4(步骤d)。叔醇4然后如Tetrahedron Letters 28(51)，6513-6516 (1987)所述，在醚合三氟化硼的存在下在溶剂如苯中与三甲基甲硅烷基叠 氮化物反应以形成相应的叠氮化物，叠氮化物在溶剂如甲醇，乙醇或四氢 呋喃中用氢气和例如钯催化剂氢化成不含叔丁基-二甲基-甲硅烷基保护 官能团的伯胺5，其在叠氮化物形成条件下损失(步骤f)。首先在二氯甲 烷中在三乙胺的存在下用二碳酸二叔丁酯，接着在二氯甲烷中用乙酸酐和 吡啶处理氨基醇5产生双保护的化合物6(步骤g)。在室温和80℃之间 的温度下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在碱如氢化钠的存在下， 用烷基卤在伯叔丁氧基羰基保护的氨基官能团处引入取代基A9，可以将 化合物6 N-烷基化，在乙酸官能团碱裂解后产生伯羟基化合物7(步骤h)。 通过使用例如Swern条件：在二氯甲烷中草酰氯/二甲亚砜/三乙胺，-78 ℃至室温，然后可以将伯羟基化合物7氧化成相应的醛8(步骤i)。

反应路线3

醛1与各种内鎓盐进行维悌希试剂反应。因此，在溶剂如2-甲基-2- 丁醇或叔戊醇中在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，用(苄氧基烷基 或卤代烷基)三苯鏻，例如溴化4-(溴丁基)三苯鏻或溴化3-(苄氧基丙基) 三苯基鏻处理，优选用细微粉碎的碳酸钾作为碱，产生[4-(5-溴-(E，Z)-戊 -1-烯基)-环己基烷基]-烷基-氨基甲酸叔丁基酯2或[4-(4-苄氧基-(E，Z)-丁 -1-烯基)-环己基烷基]-烷基-氨基甲酸叔-丁基酯5(步骤a)。任选地，通过 氢化可以减少存在的双键，得到化合物3和6(步骤b和e)。如果苄氧基 官能团已经存在于钾盐和相应的烯烃中，那么苄基的氢解去除同时减少双 键(步骤e)。在用酸去除叔丁氧基羰基保护官能团以后(步骤c和f)， 通过下列方法将相应的胺化合物4和7转化成携带NA9WA10基团的化合 物8和9(步骤d和g)：

a) NA9 WA10 ＝磺酰胺或氨基甲酸酯：优选在二异丙基乙胺，碳酸钾， 四氢呋喃和水的存在下在-10℃和室温之间用芳基磺酰氯或用氯甲酸芳基 酯处理。

b) NA9 WA10 ＝硫代氧基甲酸酯：胺可以在溶剂如二噁烷，二氯甲烷或 四氢呋喃中在碱如二异丙基乙胺或含水碳酸钾的存在下与A10OCSCl反 应。

c) NA9 WA10 ＝脲：胺可以在室温下在二噁烷中与异氰酸酯反应。

d) NA9 WA10 ＝硫脲：胺可以在室温下在二噁烷中与异硫氰酸酯反应。

e) NA9 WA10 ＝酰胺：胺可以与CH2Cl2中的A10COCl/Huenigsbase， A10COOH/EDCl/DMAP(通过形成对称酐，和然后在-10℃至室温下加入 起始胺)，或备选地在室温下在DMF，二噁烷或CH2Cl2中与 A10COOH/EDCI/DMAP或A10COCl/Huenig’s碱或NMM/EDCI/HOBT反 应。

f) NA9 WA10 ＝磺酰胺：胺可以在过量三乙胺的存在下在二噁烷中与氨 磺酰氯反应。氨磺酰氯可以在0℃至室温下在CH2Cl2中从A10NH2和氯磺 酸，接着在75℃下在甲苯中与PCl5反应来制备。备选地，可以在0℃至 65℃下在乙腈中用A10NH2和磺酰氯合成氨磺酰氯。

通过在二氯甲烷和三乙胺中在0-10℃下用甲磺酰氯处理，将含有羟基 官能团的化合物9转化成相应的甲磺酸酯(步骤h)。

优选在N，N-二甲基乙酰胺中或在N，N-二甲基甲酰胺中，在室温和80 ℃之间，或在甲醇和任选地1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯中在室温至 回流下进行用胺A1A2NH胺化卤化物8和甲磺酸酯10，产生最终胺化合 物11(q＝1或2)(步骤i)。在室温下在二氯甲烷中使用过氧化氢脲加合 物和邻苯二甲酸酐的混合物，可以任选地将胺11转化成盐或N-氧化物。 如果A1A2N(无U)表示咪唑-1-基，那么优选在0℃和室温之间的温度下 在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中用咪唑，氢化钠进行卤化物8和甲磺酸酯 的转化。如果A1＝H，通过在室温和100℃之间在N，N-二甲基甲酰胺中用 Huenig’s碱的存在下用卤代杂芳族化合物处理，可以将杂芳族部分A1引 入化合物11(Ger.Offen.(1990)，DE3905364 A1)。备选地，可以应用 Buchwald条件，例如在甲苯中Pd(OAc)2，2-(二环己基膦基)二苯基，NaOtBu (John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin，和Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。

反应路线4

在二噁烷中在室温下用氯化氢处理伯醇1以去除叔丁氧基羰基保护官 能团；如此形成的伯或仲胺然后如反应路线3所述转化成基团NA9WA10(步骤a)。然后如上所述进行伯醇2至相应的甲磺酸酯3的转化(步骤b)。 然后如反应路线3所述进行甲磺酸酯3至最终化合物4的转化(步骤c)。

醛5在二氯甲烷或甲苯中在室温和110℃之间与(三苯基亚正膦基)-乙 酸酯反应成相应的不饱和酯化合物6(步骤d)。任选地，在溶剂如甲醇或 乙醇中优选在室温下使用铂催化剂可以将不饱和酯化合物6中的双键氢 化(步骤e)。随后，在-78℃和溶剂的回流温度之间的温度下在四氢呋喃 或1，2-二甲氧基乙烷中使用氢化铝锂或氢化二异丁基铝可以将酯官能团 还原，产生伯醇化合物8(步骤f)。如反应路线3所述用酸去除叔丁氧基 羰基保护官能团和相应的胺化合物处理，产生相应的携带基团NA9WA10的化合物9(步骤g)。如上所述伯醇化合物9然后转化成相应的甲磺酸酯 10(步骤10)，如果双键还存在，该过程获得甲磺酸酯和氯化物的混合物 或纯氯化物。然后如反应路线3所述进行甲磺酸酯和氯化物的混合物或纯 氯化物10至最终化合物11的转化。

反应路线5

例如通过在甲醇中用N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺处理以产生Z- 保护类似物2，可以保护氨基醇1的氨基官能团(步骤a)。然后通过使用 例如Swem条件：在二氯甲烷中的草酰氯/二甲亚砜/三乙胺，-78℃至室温， 将Z-保护的类似物2氧化成相应的醛3(步骤b)。在四氢呋喃中，优选 在-10℃和室温之间，与氯化(甲氧基甲基)三苯鏻和叔丁酸钾的维悌希反应 产生烯醇醚4(步骤c)和在四氢呋喃中用2N含水盐酸水解后醛5(步骤 d)。在甲醇中用硼氢化钠将伯醇6还原，接着水解去除Z-保护官能团然 后得到伯醇7(步骤e和f)，如在反应路线3中关于氨基醇7所述将其转 化成氨基化合物10(步骤g，h，i)。

反应路线6

通过各种众所周知的方法，例如与单苄基保护的二羟基链烷(r＝2-8) 的Mitsunobu醚形成(在四氢呋喃中在-10℃和四氢呋喃的回流温度之间， 二乙基-偶氮-二羧酸酯，三苯膦)和随后脱保护(在室温下在甲醇中用氢 气和钯催化剂的氢解)，或通过在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如丙酮，乙 腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温和100℃之间用适当的溴代或氯代羟基 链烷直接烷基化，可以从4-羟基-苯甲酸酯1制备4-(羟基-烷氧基)-苯甲酸 酯3(步骤a和b)。使用铑催化剂和氢气在室温和80℃之间的温度和常 压和20巴之间的氢气压力下在溶剂如乙醇或甲醇和任选地叔碱如三乙胺 中，4-(羟基-烷氧基)-苯甲酸酯3的催化氢化产生顺式和反式4-(羟基-烷氧 基)-环己烷羧酸酯4的混合物，强烈偏向于顺式异构体(步骤c)。通过在 相同温度下用甲醇处理，淬灭在-78℃下在四氢呋喃中与二异丙基酰胺锂 形成的烯醇化物，在重新引入苄基(例如在室温下用二氯甲烷/环己烷中 的苄基2，2，2-三氯-亚氨逐乙酸酯(acetimidate)，三氟乙酸，步骤d)以后 可以实现顺式/反式混合物接近1∶1的异构化(步骤e)。通过色谱法可以 将顺式和反式4-(苄氧基-烷氧基)-环己烷羧酸酯6的该混合物分离成纯的 顺式和反式异构物8和7(步骤f)。

反应路线7

通过众所周知的皂化和经过相应的酰基氯作为中间体的酰胺形成的 方法，可以将纯顺式或反式4-(苄氧基-烷氧基)-环己烷羧酸酯1转化成相 应的N-烷基酰胺(步骤a和b)。然后可以在四氢呋喃中在室温和四氢呋 喃的回流温度之间用氢化铝锂将N-烷基酰胺3还原成相应的N-烷基胺4 (步骤c)。任选地，在去除苄氧基官能团之前可以用二碳酸二叔丁酯引 入叔丁氧羰基保护官能团(步骤e和f)。如反应路线1和2所述从羧酸2 制备在环己烷环和氨基官能团之间含有二碳链和/或不同于氢的取代基 A5，A6，A7，A8的化合物5：i)类似于在反应路线1中关于羧酸1所述 的方法改变羧酸2；或ii)在四氢呋喃中在-10℃和四氢呋喃的回流温度之 间用硼烷-四氢呋喃复合物将羧酸2还原成相应的伯醇，然后以类似于在 反应路线2中关于羟甲基化合物1的所述方法转化，得到伯胺5(步骤d)。 在引入叔丁氧基羰基保护官能团至伯胺4和5中以后，如上所述可以将叔 丁氧基羰基保护的氮官能团烷基化，得到化合物6(步骤e)。苄基官能团 的氢解去除和在酸性条件下叔丁氧基羰基保护官能团的去除得到顺式或 反式氨基醇化合物8(步骤f和g)。然后如反应路线3所述将顺式或反式 氨基醇化合物8转化成携带基团NA9WA10的类似物9(步骤h)。然后如 以上所述进行伯醇9至相应的甲磺酸酯10的转化(步骤i)。然后如反应 路线3所述进行甲磺酸酯至最终化合物11的转化(步骤k)。

反应路线8

在剧烈搅拌的二氯甲烷和50％w/w氢氧化钠的混合物中，在四]基硫 酸氢铵的存在下，优选在室温下将伯醇1与1，4-二溴-2-丁烯反应产生溴化 物2(步骤a)。然后如反应路线3所述进行溴化物2至最终化合物3的转 化(步骤b)。

通过结合预组装的可以通过己知方法合成的片段 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH，将伯醇1转化成胺4(步骤c)：首先将伯醇1 转化成相应的甲磺酸酯；在0℃至室温下在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠 处理A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH，然后键入甲磺酸酯，在0℃至80℃之间进 行缩合以产生胺4。备选地，将伯醇1转化成相应的triflates(在0℃下在 二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶)。这些triflates然后在硝基 甲烷中在作为碱的2，6-二叔丁基吡啶的存在下在室温至60℃下在原处与 醇A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH反应以产生胺4[根据Belostotskii，Anatoly M.； Hassner，Alfred.Synthetic methods.41.Etherification of hydroxysteroids via triflates.Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075-6的方法]。

反应路线9

在0℃至室温下在二氯甲烷中用三苯膦，四溴甲烷和三乙胺处理醛1 产生2，2-二溴-乙烯基衍生物2(步骤a)。在-78℃下在四氢呋喃中与正丁 基锂(在己烷中约1.6M)重排，接着与甲醛反应(-78℃至室温)产生炔 丙基醇5[步骤b和c；根据以下所述条件：[Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)， 5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L；Swain，Christopher J. Synthesis of talaromycins A，B，C，和E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)， (5)，1415-21]。对于长侧链，如上在-78℃下在四氢呋喃中与正丁基锂(在 己烷中约1.6M)进行重排，接着加入助溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢 -2(1H)-嘧啶酮和与O-保护的ω-溴代-醇4(s＝2-7)反应(步骤b和d； 例如1-溴-ω-四氢吡喃基氧基烷)，以产生在去除O-保护官能团(例如在 室温至50℃下在甲醇中用对甲苯磺酸吡啶鎓)以后的化合物6。如反应路 线3所述可以进行化合物5和6至最终化合物8的转化(步骤e和f)。

进行下列试验以便测定式I化合物和它们的盐的活性。

人肝脏微粒体2，3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(OSC)的抑制

在磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中制备来自健康志愿者的肝脏微粒体。在 还包含1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇的相同缓冲液中测量OSC活性。 在冷的磷酸盐缓冲液中将微酶体稀释至0.8mg/ml蛋白质。用乙醇将干燥 的[14C]R，S-单氧化角鲨烯(MOS，12.8mCi/mmol)稀释至20nCi/μl并与磷酸 盐缓冲液-1％BSA(牛血清清蛋白)混合。用磷酸盐缓冲液-1％BSA将 DMSO中的1mM测试物的储液稀释至期望浓度。将40μl微粒体与20μl 测试物溶液混合，随后用20μl[14C]R，S-MOS溶液起始反应。最终条件是： 磷酸盐缓冲液pH7.4中的0.4mg/ml微酶体蛋白质和30μl[14C]R，S-MOS， 所述磷酸盐缓冲液包含0.5％清蛋白，DMSO＜0.1％和乙醇＜2％，总体积 为80μl。

在37℃下1小时后通过加入0.6ml 10％KOH-甲醇，0.7ml水和含有 25μg非放射性的MOS和25μg羊毛甾醇作为载体的0.1ml己烷∶乙醚 (1∶1，v/v)终止反应。在振荡后，将1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)加入每 个试管，将这些再次振荡和然后离心。将上层相转移至玻璃管中，下层相 再用己烷∶乙醚提取和与第一次提取物合并。用氮将全部提取物蒸发干燥， 将残渣悬浮在50μl己烷∶乙醚中并加样至硅胶板。在作为洗脱液的己烷∶ 乙醚(1∶1，v/v)中进行色谱分离。对于MOS底物和羊毛甾醇产物的Rf 值分别是0.91和0.54。在干燥后，在硅胶板上观察到放射性MOS和羊毛 甾醇。从放射性条带确定MOS与羊毛甾醇的比率以便测定反应的产率和 OSC抑制。

在一方面以恒定的100nM的测试物浓度进行试验，计算相对于对照 的OSC抑制百分比。本发明更优选的化合物显示大于50％的抑制。另外， 以不同的测试物浓度进行试验，随后计算IC50值，即将MOS至羊毛甾醇 的转化减少至对照值的50％所需的浓度。本发明优选的化合物显示1nM 至10μM，优选1-100nM的IC50值。

可以将式I的化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂的 形式用于肠内，肠胃外或局部给药。可以例如口服，例如以片剂，包衣片 剂，糖衣丸，硬和软胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式，经直肠，例如 以栓剂的形式，肠胃外，例如以注射液或输注液的形式，或局部地，例如 以油膏，乳膏或油的形式施用它们。优选口服给药。

可以以任何本领域技术人员熟悉的方式实现药物制剂的生产，该方式 通过使所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地与其它有治疗价值的物 质组合，与适当的、无毒、惰性、治疗相容的固体或液体载体材料和如果 需要常规的药物佐剂一起制成盖仑制剂的给药形式。

适当的载体材料不仅是无机载体材料，而且是有机载体材料。因此， 例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐可以用作片剂， 包衣片剂，糖衣丸和硬胶胶囊的载体材料。对于软胶胶囊的适当载体材料 是例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质， 在软胶胶囊的情形中然而可能不需要载体)。对于溶液和糖浆生产的适当 载体材料是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖等。对于注射液的适当载体 材料是例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。对于栓剂的适当载体材料是 例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适 当载体材料是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡， 液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。

将常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，增稠剂，风味改善剂， 改变渗透压的盐，缓冲物质，加溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂考虑为 药物佐剂。

根据控制的疾病，患者的年龄和个体条件和给药方式，式I化合物的 剂量可以在广泛范围内变化，当然将符合每个具体病例中的个别需要。对 于成年患者考虑约1-1000mg，特别是约1-100mg的日剂量。根据疾病的 严重性和化合物的精确药物动力学曲线(profile)，可以将化合物以一个 或数个日剂量单位，例如1-3个剂量单位施用。

药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。

下列实施例是用来更详细地举例说明本发明。然而它们不是意欲以任 何方式限制它的范围。

实施例

总论

所有反应在氩气下进行。

实施例1

1.1

将溶解在15ml四氢呋喃中的2.90g(11.0mmol)反式-(4-羟甲基-环己 基甲基)-氨基甲酸叔丁酯[U.S.(2000)US 6,022,969 A]缓慢加入0.92g氢 化铝锂在10ml四氢呋喃中的悬浮液。然后在50℃下搅拌反应混合物4 小时，冷却至0℃，用2g冰处理，在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀 释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。这样，获得粗制的反式-(4-甲氨基甲基- 环己基)-甲醇[MS：158(MH+)]，其溶解在20ml甲醇中，冷却至-10℃和立 即用2.77g二碳酸二叔丁酯处理。然后，在-10℃下搅拌反应混合物30分 钟，在室温下搅拌1小时。随后，加入5ml水和5ml三乙胺，在减压下 蒸发反应混合物。然后将它倒入100ml冰/水混合物和用100ml二氯甲烷 提取3次。用硫酸镁干燥合并的二氯甲烷相并在减压下蒸发。以二氯甲烷 和乙酸乙酯的1∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生 2.5g(82％)反式-(4-羟甲基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色 粘性油，MS：257(M+)。

1.2

将在5.0ml二氯甲烷中的0.45ml草酰氯冷却至-78℃；然后，缓慢加 入在2.0ml二氯甲烷中的0.41g二甲亚砜，在-78℃下搅拌反应混合物10 分钟。然后，加入溶解在5.0ml二氯甲烷中的0.680g(2.64mmol)反式-(4- 羟甲基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和在-78℃下搅拌反应混合物 10分钟。然后，在相同温度下加入1.84ml三乙胺，在-78℃下搅拌反应混 合物30分钟，升温至室温和搅拌1小时。然后将它倒入50ml冰/水混合 物中并用50ml二氯甲烷提取3次。用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤合 并的二氯甲烷相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。以二氯甲烷和乙醚的 4∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生0.615g(91.1％) 反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色无定形固 体，MS：273(MNH4+)。

1.3

将0.590g(2.31mmol)反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔 丁酯，1.325g(2.77mmol)溴化4-(溴丁基)三苯基鏻和1.28g(9.24mmol) 碳酸钾悬浮在10ml叔戊醇中，在回流下加热反应混合物2小时。然后将 它冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤并在减压下蒸发。以二氯甲烷和乙 醚的95∶5v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生0.635g (73.4％)反式-E/Z-[4-(5-溴-戊-1-烯)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其 为无色粘性油，MS：373(M+，1Br)。

1.4

将溶解在15ml乙醇中的1.15g(3.07mmol)反式-E/Z-[4-(5-溴-戊-1- 烯)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯加入300mg在即将使用前通过氢 化新还原成铂的二氧化铂的悬浮液。然后在环境压力下继续氢化直至95％ 计算量的氢已经被消耗。然后，通过硅藻土过滤反应混合物并蒸发，产生 0.950g(82％)反式-[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其 为无色粘性油，MS：375(M+，1Br)。

1.5

将0.950g(2.52mmol)反式-[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯溶解在6ml在二噁烷中的4 N氯化氢溶液中，在室温下将反应 混合物搅拌4小时。然后将它在减压下蒸发，重悬浮在叔丁基甲酯中并过 滤。如此获得0.724g(91.7％)反式-[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-甲基-胺盐 酸盐，其为无色无定形固体，MS：276(MH+，1Br)。

1.6

将0.786ml二异丙基-乙胺，0.619g(2.53mmol)4-三氟甲基-苯磺酰氯 和0.952mg碳酸钾(溶解在最少量的水中)加入0.718g(2.30mmol)反式 -[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-甲基胺盐酸盐在保持在-10℃下的15.0ml四 氢呋喃中的溶液中。然后在-10℃下强烈搅拌反应混合物1小时和在室温 下搅拌1小时。然后将它蒸发，倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯 甲烷提取3次。用硫酸镁干燥合并的二氯甲烷相并在减压下蒸发。以二氯 甲烷作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生1.03g(92.6％)反式 -N-[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色无 定形固体，MS：404[(M-Br)+]。

1.7

将0.515ml二异丙基-乙胺，0.674g(3.00mmol)氯甲酸4-三氟甲基苯 酯[Org.Lett.(2000)，2(8)，1049-1051]和0.828mg碳酸钾(溶解在最少量的 水中)加入0.625g(2.00mmol)反式-[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-甲基胺盐 酸盐在保持在-10℃下的20.0ml四氢呋喃中的悬浮液中。在-10℃下强烈 搅拌反应混合物1小时和在室温下搅拌3小时。加入0.200g氯甲酸4-三 氟甲基苯酯和在室温下继续搅拌另外2小时。随后用稀盐酸溶液将反应混 合物酸化。然后将它蒸发，倒入50ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷 提取3次。用硫酸镁将合并的二氯甲烷相干燥并在减压下蒸发。以己烷和 二氯甲烷的1∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生 0.90g(96.9％)反式-[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基 -苯酯，其为无色粘性油，MS：464(MH+，1Br)。

实施例2

2.1

用0.5ml N-烯丙基-甲胺处理溶解在2.0ml甲醇中的153mg(0.315 mmol)反式-N-[4-(5-溴-戊基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺 (实施例1.6)，在50℃下搅拌反应混合物6小时。然后将它蒸发，倒入50 ml冰/水混合物中并用50ml二氯甲烷提取3次。用碳酸钠溶液洗涤合并 的二氯甲烷相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。以二氯甲烷，甲醇和饱和 氨溶液的9∶1∶0.1v/v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生 0.110g(73.3％)反式-N-{4-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-环己基甲基}-N-甲 基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS：475(MH+)。

类似于实施例2.1所述方法，用甲醇中的仲胺或伯胺或N，N-二甲基乙 酰胺处理烷基溴，产生如下表所列的叔胺或仲胺产物。  实施例 产物 MS MH+ 溴化物 胺   2.2 反式-N-{4-[5-(4-羟基-哌啶 -1-基)-戊基]-环己基甲 基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺 505 反式-N-[4-(5-溴-戊基)- 环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 4-羟基-哌啶   2.3 反式-N-[4-(5-二甲氨基-戊 基)-环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 449 反式-N-[4-(5-溴-戊基)- 环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 二甲基-胺   2.4 反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羟基 -乙基)-氨基]-戊基}-环己基 甲基)-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺 493 反式-N-[4-(5-溴-戊基)- 环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 乙基-(2-羟 基-乙基)-胺   2.5 反式-N-(4-{5-[二-(2-羟基- 乙基)-氨基]-戊基}-环己基 甲基)-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺 509 反式-N-[4-(5-溴-戊基)- 环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 二-(2-羟基- 乙基)-胺 2.6 反式-{4-[5-(烯丙基-甲基-氨 基)-戊基]-环己基甲基}-甲 基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯 酯 455 反式-[4-(5-溴-戊基)-环 己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯 N-烯丙基- 甲基-胺 2.7 反式-[4-(5-二甲氨基-戊基)- 环己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯 429 反式-[4-(5-溴-戊基)-环 己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯 二甲基-胺 2.8 反式-(4-{5-[乙基-(2-羟基- 乙基)-氨基]-戊基}-环己基 甲基)-甲基-氨基甲酸4-三 氟甲基-苯酯 473 反式-[4-(5-溴-戊基)-环 己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯 乙基-(3-羟 基-乙基)-胺 2.9 反式-{4-[5-(4-羟基-哌啶-1- 基)-戊基]-环己基甲基}-甲 基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯 酯 485 反式-[4-(5-溴-戊基)-环 己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯 4-羟基-哌啶 2.10 反式-(4-{5-[二-(2-羟基-乙 基)-氨基]-戊基}-环己基甲 基)-甲基-氨基甲酸4-三氟 甲基-苯酯 489 反式-[4-(5-溴-戊基)-环 己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯 二-(2-羟基- 乙基)-胺 2.11 反式-N-甲基-N-[4-(5-哌啶 -1-基-戊基)-环己基甲基]-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 489 反式-N-[4-(5-溴-戊基)- 环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 哌啶 2.12 反式-N-甲基-N-[4-(5-吡咯 烷-1-基-戊基)-环己基甲 基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺 475 反式-N-[4-(5-溴-戊基)- 环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 吡咯烷

实施例3

3.1

将0.700g(1.42mmol)溴化3-(苄氧基丙基)三苯鏻，0.305g(1.18 mmol)反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1.2)和 0.662g细微磨碎的碳酸钾悬浮在10.0ml 2-甲基-2-丁醇中，在100℃下将 反应混合物剧烈搅拌2小时。然后将它蒸发，倒入50ml冰/水混合物中并 用50ml乙酸乙酯提取3次。用硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯相并在减压下 蒸发。以二氯甲烷和乙醚的95∶5v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成 的残渣，产生0.364g(78.6％)反式-[4-(4-苄氧基-[E/Z1∶9]丁-1-烯基)-环己 基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油，MS：331[M-C4H8+]。

3.2

将0.350g(0.903mmol)反式-[4-(4-苄氧基-[E/Z1∶9]丁-1-烯基)-环己基 甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解在10.0ml乙酸乙酯中。加入活性炭(5％) 上的0.3g钯，反应混合物在常压下氢化24小时。然后，将它通过硅藻土 过滤，蒸发，以二氯甲烷和乙醚的4∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分 离形成的残渣，产生0.23g(85％)反式-[4-(4-羟基-丁基)-环己基甲基]-甲基 -氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油，MS：300(MH+)。

3.3

类似实施例1.5和1.6所述顺序，用甲醇/水中的氯化氢溶液处理反式 -[4-(4-羟基-丁基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接着用4-三氟甲基 -苯磺酰氯酰化，产生反式-N-[4-(4-羟基-丁基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三 氟甲基-苯磺酰胺，其为无色无定形固体，MS：无MH+或M+信号；145，198， 209，252(片段)。

3.4

将1.22g(3.0mmol)反式-N-[4-(4-羟基-丁基)-环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺溶解在4.0ml吡啶中，冷却至-10℃并用0.687g甲磺酰 氯处理。然后在室温下搅拌反应混合物2小时。随后将它倒入50ml冰/ 水/稀盐酸的混合物中，用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸镁干燥合并的 二氯甲烷相并在减压下蒸发，产生1.35g(92.8％)反式-甲磺酸4-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己基)-丁酯，其为无色固体，MS： 486(MH+)。

3.5

类似于实施例1.5和1.7所述反应，用甲醇/水中的氯化氢溶液处理反 式-[4-(4-羟基-丁基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例3.2)，接 着用氯甲酸4-三氟甲基-苯酯酰化，产生反式-[4-(4-羟基-丁基)-环己基甲 基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS：354(MH+，1Cl)。

3.6

类似于实施例3.4所述反应，在吡啶中用甲磺酰氯处理反式-[4-(4-羟 基-丁基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，产生反式-甲磺酸 4-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丁酯，其为无色粘性 油，MS：432(MH+，1Cl)。

实施例4

类似于实施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲或伯 胺处理甲磺酸酯，产生如下表所列的叔胺或仲胺产物。   实施例     产物   MS   MH+     甲磺酸酯     胺    4.1     反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟     基-乙基)-氨基]-丁基}-环     己基甲基)-N-甲基-4-三氟     甲基-苯磺酰胺   479     反式-甲磺酸4-(4-{[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-甲基}-环己     基)-丁酯     乙基-(2-羟     基-乙基)-胺    4.2     反式-N-[4-(4-二甲氨基-丁     基)-环己基甲基]-N-甲基     -4-三氟甲基-苯磺酰胺   435     反式-甲磺酸4-(4-{[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-甲基}-环己     基)-丁酯     二甲基-胺    4.3     反式-N-[4-(4-二乙氨基-丁     基)-环己基甲基]-N-甲基     -4-三氟甲基-苯磺酰胺   463     反式-甲磺酸4-(4-{[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-甲基}-环己     基)-丁酯     二乙基-胺  4.4   反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲   基-氨基)-丁基]-环己基甲   基}-N-甲基-4-三氟甲基-   苯磺酰胺 461 反式-甲磺酸4-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰 基)-氨基]-甲基}-环己 基)-丁酯 N-烯丙基- 甲基-胺  4.5   反式-N-(4-{4-[二-(2-羟基-   乙基)-氨基]-丁基}-环己   基甲基)-N-甲基-4-三氟甲   基-苯磺酰胺 495 反式-甲磺酸4-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰 基)-氨基]-甲基}-环己 基)-丁酯 二-(2-羟基- 乙基)-胺  4.6   反式-{4-[4-(烯丙基-甲基-   氨基)-丁基]-环己基甲   基}-甲基-氨基甲酸4-氯-   苯酯 407 (1Cl) 反式-甲磺酸4-(4-{[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丁酯 N-烯丙基- 甲基-胺  4.7   反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-   基-丁基)-环己基甲基]-氨   基甲酸4-氯-苯酯 421 (1Cl) 反式-甲磺酸4-(4-{[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丁酯 哌啶  4.8   反式-(4-{4-[乙基-(2-羟基-   乙基)-氨基]-丁基}-环己   基甲基)-甲基-氨基甲酸4-   氯-苯酯 425 (1Cl) 反式-甲磺酸4-(4-{[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丁酯 乙基-(2-羟 基-乙基)-胺

实施例5

5.1

类似于实施例1.6所述方法，用4-三氟甲基-苯磺酰氯酰化反式-(4-甲 氨基甲基-环己基)-甲醇(实施例1.1)，产生反式-N-(4-羟甲基-环己基甲 基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS：366(MH+)。

5.2

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-N-(4-羟甲基-环己 基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，产生反式甲磺酸4-{[甲基-(4-三氟 甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己基甲酯，其为无色固体，MS：443(M+)。

5.3

类似于实施例1.7所述方法，用氯甲酸4-氯苯酯[Org.Lett.(2000)，2(8)， 1049-1051]酰化反式-(4-甲氨基甲基-环己基)-甲醇(实施例1.1)，产生反 式-(4-羟甲基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油， MS：311(M+)。

5.4

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-(4-羟甲基-环己基 甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，产生反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯氧基羰基)- 甲基-氨基]-甲基}-环己基甲酯，其为无色粘性油，MS：390(MH+)。

实施例6

类似于实施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲胺或 伯胺处理甲磺酸酯以产生如下表所列的叔胺或仲胺产物。 实施例 产物 MS MH+ 甲磺酸酯 胺 6.1 反式-N-(4-二甲氨基甲 基-环己基甲基)-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺 393 反式-甲磺酸4-{[甲基-(4- 三氟甲基-苯磺酰基)-氨 基}-甲基}-环己基甲酯 二甲基-胺 6.2 反式-N-{4-[(烯丙基-甲 基-氨基)-甲基]-环己基 甲基}-N-甲基-4-三氟甲 基-苯磺酰胺 419 反式-甲磺酸4-{[甲基-(4- 三氟甲基-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-环己基甲酯 N-烯丙基 -甲基-胺 6.3 反式-N-(4-{[乙基-(2-羟 基-乙基)-氨基]-甲基}- 环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺 437 反式-甲磺酸4-{[甲基-(4- 三氟甲基-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-环己基甲酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 6.4 反式-N-(4-二乙氨基甲 基-环己基甲基)-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺   421 反式-甲磺酸4-{[甲基-(4- 三氟甲基-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-环己基甲酯 二甲基-胺 6.5 反式-N-(4-{[二-(2-羟基- 乙基)-氨基]-甲基}-环己 基甲基)-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺   453 反式-甲磺酸4-{[甲基-(4- 三氟甲基-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-环己基甲酯 二-(2-羟 基-乙基)- 胺 6.6 反式-(4-二甲氨基甲基- 环己基甲基)-甲基-氨基 甲酸4-氯-苯酯   339   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基甲酯 二甲基-胺 6.7 反式-{4-[(烯丙基-甲基- 氨基)-甲基]-环己基甲 基}-甲基-氨基甲酸4-氯 -苯酯   365   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基甲酯 N-烯丙基 -甲基-胺 6.8 反式-(4-二乙氨基甲基- 环己基甲基)-甲基-氨基 甲酸4-氯-苯酯   367   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基甲酯 二甲基-胺 6.9 反式-(4-{[乙基-(2-羟基- 乙基)-氨基]-甲基}-环己 基甲基)-甲基-氨基甲酸 4-氯-苯酯   383   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基甲酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 6.10 反式-(4-{[二-(2-羟基-乙 基)-氨基]-甲基}-环己基 甲基)-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯   399   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基甲酯 二-(2-羟 基-乙基)- 胺 6.11 反式-N-(4-乙氨基甲基- 环己基甲基)-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺   393 反式-甲磺酸4-{[甲基-(4- 三氟甲基-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-环己基甲酯 乙胺 6.12 反式-N-甲基-N-(4-哌啶 -1-基甲基-环己基甲 基)-4-三氟甲基-苯磺酰 胺   433 反式-甲磺酸4-{[甲基-(4- 三氟甲基-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-环己基甲酯 哌啶   6.13   反式-N-(4-氮杂环丁烷   -1-基甲基-环己基甲   基)-N-甲基-4-三氟甲基-   苯磺酰胺   405   反式-甲磺酸4-{[甲基-(4-   三氟甲基-苯磺酰基)-氨   基]-甲基}-环己基甲酯   氮杂环丁   烷   6.14   反式-N-甲基-N-(4-吡咯   烷-1-基甲基-环己基甲   基)-4-三氟甲基-苯磺酰   胺   419   反式-甲磺酸4-{[甲基-(4-   三氟甲基-苯磺酰基)-氨   基]-甲基}-环己基甲酯   吡咯烷   6.15   反式-甲基-(4-哌啶-1-基   甲基-环己基甲基)-氨基   甲酸4-氯-苯酯   379   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯   氧基羰基)-甲基-氨基]-甲   基}-环己基甲酯   哌啶   6.16   反式-甲基-(4-吡咯烷-1-   基甲基-环己基甲基)-氨   基甲酸4-氯-苯酯   365   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{[(4-氯-苯   氧基羰基)-甲基-氨基]-甲   基}-环己基甲酯   吡咯烷

实施例7

7.1

将0.532g(1.59mmol)(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯和0.370g(1.45 mmol)反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1.2) 悬浮在10.0ml甲苯中，在90℃下加热反应混合物1小时。然后将它蒸发， 以二氯甲烷和乙醚的9∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残 渣，产生0.370g(82％)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-环己 基}-(E，Z)-丙烯酸甲酯(E∶Z＝9∶1)，其为无色粘性油，MS：312(MH+)。

7.2

将1.17g(3.75mmol)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-环 己基}-(E，Z)-丙烯酸甲酯(E∶Z＝9∶1)溶解在15.0ml乙酸乙酯中。然后2次 加入活性炭(5％)上的0.3g钯，反应混合物在常压下氢化直至氢消耗结 束。然后，通过硅藻土将其过滤，蒸发，以二氯甲烷和乙醚的95∶5v/v 混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生1.00g(84.9％)反式 -3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-丙酸甲酯，其为无色粘性 油，MS：313(MH+)。

7.3

将0.990g(3.16mmol)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]- 环己基}-丙酸甲酯和660mg氢氧化钾溶解在5.0ml乙醇中，在回流下加 热反应混合物3小时。然后将它蒸发，随后倒入50ml冰/水混合物中，用 含水盐酸酸化至pH5并用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸镁干燥合并 的二氯甲烷相并在减压下蒸发，产生0.900g(95％)反式-3-{4-[(叔丁氧基羰 基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-丙酸，其为无色粘性油，MS：299(M+)。

7.4

将溶解在10.0ml四氢呋喃中的0.898g(3.0mmol)反式-3-{4-[(叔丁氧 基羰基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-丙酸在0℃下缓慢加入四氢呋喃中的 4.5ml 1M硼烷-四氢呋喃-复合物。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。 随后，加入10ml甲醇并蒸发反应混合物。然后将它倒入50ml冰/水/含 水碳酸氢钠混合物中，用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸镁干燥合并的 二氯甲烷相，在减压下蒸发。以二氯甲烷和乙醚的4∶1v/v混合物作为洗 脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生0.690g(80.6％)反式-[4-(3-羟基-丙 基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油，MS：286(MH+)。

7.5

类似于实施例1.5和1.6所述顺序，在甲醇/水中用氯化氢处理反式 -[4-(3-羟基-丙基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接着用4-三氟甲基 -苯磺酰氯酰化，产生反式-N-(4-(3-羟基-丙基)-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS：393(M+)。

7.6

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-N-(4-(3-羟基-丙基)- 环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，产生反式-甲磺酸3-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己基)-丙酯，其为无色固体，MS： 472(M+)。

7.7

类似于实施例1.5和1.6所述顺序，用甲醇/水中的氯化氢溶液处理反 式-[4-(3-羟基-丙基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接着用氯甲酸4- 氯苯酯[Org.Lett.(2000)，2(8)，1049-1051]酰化以产生反式-[4-(3-羟基-丙 基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS：340 (MH+，1Cl)。

7.8

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-[4-(3-羟基-丙基)- 环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，产生反式-甲磺酸3-(4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙酯，其为无色固体，MS：418(MH+， 1Cl)。

实施例8

类似于实施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲或伯 胺处理甲磺酸酯，产生如下表所列的叔胺或仲胺产物。 实施例     产物   MS   MH+     甲磺酸酯     胺 8.1     反式-N-{4-[3-(烯丙基-甲     基-氨基)-丙基]-环己基甲     基}-N-甲基-4-三氟甲基-     苯磺酰胺   447     反式-甲磺酸3-(4-{[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-甲基}-环己     基)-丙酯     N-烯丙基-     甲基-胺 8.2     反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟     基-乙基)-氨基]-丙基}-环     己基甲基)-N-甲基-4-三氟     甲基-苯磺酰胺   465     反式-甲磺酸3-(4-{[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-甲基}-环己     基)-丙酯     乙基-(2-羟     基-乙基)-胺 8.3 反式-N-[4-(3-烯丙基氨基- 丙基)-环己基甲基]-N-甲 基-4-三氟甲基-苯磺酰胺 433 反式-甲磺酸3-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰 基)-氨基]-甲基}-环己 基)-丙酯 N-烯丙基- 胺 8.4 反式-N-甲基-N-[4-(3-甲 氨基-丙基)-环己基甲 基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺 407 反式-甲磺酸3-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰 基)-氨基]-甲基}-环己 基)-丙酯 甲胺 8.5 反式-{4-[3-(烯丙基-甲基- 氨基)-丙基]-环己基甲 基}-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯 393 (1Cl) 反式-甲磺酸3-(4-{[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙酯 N-烯丙基- 甲基-胺 8.6 反式-甲基-[4-(3-哌啶-1- 基-丙基)-环己基甲基]-氨 基甲酸4-氯-苯酯 407 (1Cl) 反式-甲磺酸3-(4-{[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙酯 哌啶 8.7 反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基- 乙基)-氨基]-丙基}-环己 基甲基)-甲基-氨基甲酸4- 氯-苯酯 411 (1Cl) 反式-甲磺酸3-(4-{[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙酯 乙基-(2-羟 基-乙基)-胺 8.8 反式-(4-{3-[二-(2-羟基-乙 基)-氨基]-丙基}-环己基 甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯 -苯酯 427 (1Cl) 反式-甲磺酸3-(4-{[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-丙酯 二-(2-羟基- 乙基)-胺

实施例9

9.1

将2.1g(13.35mmol)反式-(4-甲氨基甲基-环己基)-甲醇(实施例1.1) 溶解在20ml甲醇中。加入3.32g(13.35mmol)N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀 酰亚胺，在室温下搅拌溶液2小时，然后在50℃下搅拌1小时。之后， 在减压下蒸发溶剂，残渣在二氯甲烷和水之间分配。用水洗涤有机相(2 次)，然后用盐水洗涤，最后用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。以二氯甲烷 和二乙醚的4∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离残渣。获得1.67g (42.9％)反式-(4-羟甲基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸苄酯，其为无色油， M：289(M)。

9.2

类似于实施例1.2所述方法，在二氯甲烷中在-78℃至室温之间用二甲 亚砜/三乙胺处理1.65g(5.66mmol)反式-(4-羟甲基-环己基甲基)-甲基-氨 基甲酸苄酯，产生1.6g(97.6％)反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸苄酯，其为无色油，MS：289(M)。

9.3

将2.27g(6.63mmol)氯化(甲氧基甲基)三苯鏻悬浮在20ml无水四氢 呋喃中，温度保持在-10℃。在搅拌同时加入0.75g(6.63mmol)叔丁酸钾， 这样获得均匀溶液。在0.5小时后，加入1.6g(5.52mmol)溶解在10ml 四氢呋喃中的反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸苄酯，在-10℃ 下继续搅拌2小时，然后在室温下1小时。之后，在减压下蒸发溶剂，将 残渣溶解在3ml二氯甲烷中，然后以二氯甲烷和二乙醚的98：2v/v混合 物作为洗脱液硅胶色谱分离，产生0.81g(42.9％)反式-[4-(E，Z)-(2-甲氧基- 乙烯基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸苄酯，其为无色油，M：318(MH+)。

9.4

将8g(2.52mmol)反式-[4-(E，Z)-(2-甲氧基-乙烯基)-环己基甲基]-甲基 -氨基甲酸苄酯溶解在10ml四氢呋喃中；加入1ml2N氯化氢水溶液，将 混合物加热至回流2小时。然后，通过加入碳酸氢钠水溶液中和反应混合 物和用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥并在减压下 蒸发。以定量的产率获得反式-甲基-[4-(2-氧代-乙基)-环己基甲基]-氨基甲 酸苄酯，其为无色粘性油，M：304(MH+)。

9.5

将在15ml甲醇中的搅拌的0.75g(2.47mmol)反式-甲基-[4-(2-氧代- 乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯溶液冷却至0-5℃。以四等份，10分钟 的间隔加入0.14g(3.7mmol)氢硼化钠。在室温下继续搅拌1小时。之后， 将1N氯化氢水溶液滴入溶液直至介质成酸性；然后通过加入碳酸氢钠水 溶液将它变为中性。随后用25ml二氯甲烷提取反应混合物3次。用硫酸 镁干燥合并的有机相并在减压下蒸发。以二氯甲烷和甲醇的95∶5v/v混合 物作为洗脱液硅胶色谱分离获得的残渣。获得0.63g(83％)反式-[4-(2-羟 基-乙基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸苄酯，其为无色油，M：306(MH+)。

9.6

将溶解在10ml四氢呋喃中的0.62g(2.03mmol)反式-[4-(2-羟基-乙 基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸苄酯在常压和环境温度下在作为催化剂 的活性炭上的0.3g5％钯上进行氢化。在3小时后完成苄氧基羰基的裂解。 在通过过滤去除催化剂并蒸发溶剂以后，获得0.33g(95％)反式-2-(4-甲氨 基甲基-环己基)-乙醇，其为无色油，MS：172(MH+)。

9.7

类似于实施例1.7所述方法，用0.54g(2.84mmol)氯甲酸4-氯苯酯酰 化0.325g(1.90mmol)反式-2-(4-甲氨基甲基-环己基)-乙醇，产生0.34g (55％)反式-[4-(2-羟基-乙基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为 无色粘性油，MS：326(MH+，1Cl)。

9.8

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-[4-(2-羟基-乙基)- 环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，产生反式-甲磺酸2-(4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-乙酯，其为无色粘性油，MS： 404(MH+，1Cl)。

9.9

类似于实施例1.6所述方法，用4-三氟甲基-苯磺酰氯酰化反式-2-(4- 甲氨基甲基-环己基)-乙醇，产生反式-N-[4-(2-羟基-乙基)-环己基甲基]-N- 甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS：380(MH+)。

9.10

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-N-[4-(2-羟基-乙基)- 环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，产生反式-甲磺酸2-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己基)-乙酯，其为无色固体，MS： 358(MH+)。

实施例10

类似于实施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲或伯 胺处理甲磺酸酯甲磺酸酯，产生如下表所列的叔胺或仲胺产物。 实施例 产物   MS   MH+ 甲磺酸酯 胺 10.1 反式-{4-[2-(烯丙基-甲基- 氨基)-乙基]-环己基甲 基}-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯   379   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-乙酯 N-烯丙基- 甲基-胺 10.2 反式-甲基-[4-(2-哌啶-1- 基-乙基)-环己基甲基]-氨 基甲酸4-氯-苯酯   393   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-甲基}-环己基)-乙酯 哌啶 10.3 反式-N-甲基-N-[4-(2-哌 啶-1-基-乙基)-环己基甲 基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺   447 反式-甲磺酸2-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-环己基)-乙 酯 哌啶 10.4 反式-N-(4-{2-[乙基-(2-羟 基-乙基)-氨基]-乙基}-环 己基甲基)-N-甲基-4-三氟 甲基-苯磺酰胺   451 反式-甲磺酸2-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-环己基)-乙 酯 乙基-(2-羟 基-乙基)- 胺   10.5   反式-N-(4-{2-[二-(2-羟基   -乙基)-氨基]-乙基}-环己   基甲基)-N-甲基-4-三氟甲   基-苯磺酰胺   467   反式-甲磺酸2-(4-{[甲基   -(4-三氟甲基-苯磺酰基)-   氨基]-甲基}-环己基)-乙   酯   二-(2-羟基-   乙基)-胺   10.6   反式-(4-{2-[乙基-(2-羟基   -乙基)-氨基]-乙基}-环己   基甲基)-甲基-氨基甲酸4-   氯-苯酯   397   (1Cl)   反式-甲磺酸2-(4-{[(4-氯   -苯氧基羰基)-甲基-氨   基]-甲基}-环己基)-乙酯   乙基-(2-羟   基-乙基)-   胺   10.7   反式-N-{4-[2-(烯丙基-甲   基-氨基)-乙基]-环己基甲   基}-N-甲基-4-三氟甲基-   苯磺酰胺   433   反式-甲磺酸2-(4-{[甲基   -(4-三氟甲基-苯磺酰基)-   氨基]-甲基}-环己基)-乙   酯   N-烯丙基-   甲基-胺   10.8   反式-(RS，RS)-N-(4-{2-[二   -(2-羟基-丙基)-氨基]-乙   基}-环己基甲基)-N-甲基   -4-三氟甲基-苯磺酰胺   495   反式-甲磺酸2-(4-{[甲基   -(4-三氟甲基-苯磺酰基)-   氨基]-甲基}-环己基)-乙   酯   二-(2-羟基-   丙基)-胺

实施例11

在-60℃至-67℃下在30分钟内向30.0g(208mmol)反式-(4-羟甲基- 环己基)-甲醇在450ml四氢呋喃中的干冰冷却的溶液滴入130ml(208 mmol)1.6M丁基锂溶液(在己烷中1.6M)。在-78℃下搅拌30分钟以后， 在10分钟内加入32.3g(208mmol)叔丁基-二甲基-氯硅烷。在-65℃下搅 拌反应混合物15分钟以后，在室温下搅拌过夜和然后在乙醚，1N氯化 氢溶液和水之间分配。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩，然后以己烷 和乙酸乙酯的3∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产生27.7g (51.4％)纯的反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇，其 为无色粘性油，MS：259(MH+)。

11.2

在0-10℃搅拌下在20分钟内向冰冷的27.6g(107mmol)反式-[4-(叔丁 基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-甲醇和9.99ml(128mmol)甲磺酰氯 在350ml二氯甲烷中的溶液加入29.6ml(213mmol)三乙胺。然后在室温 下搅拌反应混合物1小时。然后在二氯甲烷，1N HCl和水之间分配。用 硫酸镁干燥二氯甲烷相和浓缩，产生38.2g粗制的反式-甲磺酸4-(叔丁基 -二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基甲酯，其为无色粘性油，MS： 354(M+NH4+)。

11.3

在80℃下搅拌溶解在380ml N，N-二甲基甲酰胺中的38.2g粗制的反 式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基甲酯和16.7g(340 mmol)氰化钠2小时。在将反应混合物冷却至室温以后，在乙醚和水之间 分配。用硫酸镁干燥有机层和在减压下浓缩，然后以己烷和乙酸乙酯的 9∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产生24.2g(两步79.7％)纯 的反式-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环己基]-乙腈，其为无色粘性 油，MS：290(MNa+)。

11.4

在室温下在氢气氛下搅拌24.2g(90.5mmol)反式-[4-(叔丁基-二甲基- 硅烷基氧基甲基)-环己基]-乙腈，22ml(270mmol)氯仿和2.4g二氧化铂 (Degussa 223)在250ml乙醇中的溶液20小时。通过过滤去除催化剂并 在减压下蒸发溶剂，产生17.1g(97.3％)纯的反式-[4-(2-氨基-乙基)-环己 基]-甲醇HCl-盐，其为无色固体，MS：158(MH+)。

11.5

在搅拌下在室温下10分钟内向17.6g(90.9mmol)反式-[4-(2-氨基-乙 基)-环己基]-甲醇HCl-盐和13.9ml(100mmol)三乙胺在120ml二氯甲烷 中的溶液加入21.8g(100mmol)二碳酸二叔丁酯在70ml二氯甲烷中的溶 液。在室温下搅拌3小时后，在二氯甲烷，1N氯化氢溶液和水之间分配 反应混合物。然后，用硫酸镁干燥二氯甲烷相和浓缩，产生27.9g粗制反 式-[2-(4-羟甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油，MS： 275(MNH4+)。

11.6

在室温下搅拌27.9g(86.7mmol)反式-[2-(4-羟甲基-环己基)-乙基]-氨 基甲酸叔丁酯，41ml(434mmol)乙酐和35ml(434mmol)吡啶在140ml 二氯甲烷中的溶液16小时。反应混合物然后吸收在乙醚中和用1N氯化 氢溶液，碳酸氢钠溶液和水洗涤。然后，用硫酸镁干燥乙醚相和浓缩，产 生26.0g粗制反式-乙酸4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-环己基甲酯，其为 无色粘性油，MS：200[(M-(叔丁氧基羰基))H+]。

11.7

在15分钟内向冰冷和搅拌的粗制26.0g粗制反式-乙酸4-(2-叔丁氧基 羰基氨基-乙基)-环己基甲酯和5.77ml(92.6mmol)甲基碘在300mlN，N- 二甲基甲酰胺中的溶液加入4.04g(92.58mmol)氢化钠(在油中55％)。在 室温下搅拌过夜后，加入另外1.65ml(26.5mmol)甲基碘和1.16g(26.5 mmol)氢化钠，然后在室温下搅拌反应混合物另外1小时。然后在乙醚， 1N氯化氢溶液和水之间分配。用硫酸镁干燥有机层和在减压下浓缩，然 后以己烷和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产 生18.7g(3步67.7％)纯的反式-乙酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙 基]-环己基甲酯，其为无色粘性油，MS：214[(M-(叔丁氧基羰基))H+]。

11.8

向18.7g(59.7mmol)反式-乙酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙 基]-环己基甲酯在110ml甲醇中的溶液加入41.25g(298.5mmol)碳酸钾。 然后在室温下搅拌反应混合物2小时。通过过滤去除过量的碳酸钾，通过 在减压下蒸发去除甲醇。在乙醚，1N氯化氢和水之间分配粗制残渣。用 硫酸镁干燥有机层和在减压下浓缩，然后以己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混 合物作为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产生13.9g(86.0％)纯的反式-[2-(4- 羟甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为粘性油，MS272(MH+)。

11.9

在-78℃下将1.56ml(18.2mmol)草酰氯加入干冰冷却的2ml(28 mmol)二甲亚砜在30ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下搅拌15分钟以后， 在-78℃下在10分钟内将3.8g(14mmol)反式-[2-(4-羟甲基-环己基)-乙 基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液加入反应混合物中。 在干冰冷却下搅拌15分钟以后，加入9.76ml(70mmol)三乙胺。然后去 除干冰冷却和在室温下搅拌反应混合物另外3小时。然后吸收在乙醚中和 用1N氯化氢溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥有机层和在减压下浓缩，产生 4.02g粗制反式-[2-(4-甲酰基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为 无色粘性油，MS：269(M+)。

11.10

在室温下搅拌4.02g(14.9mmol)反式-[2-(4-甲酰基-环己基)-乙基]-甲 基-氨基甲酸叔丁酯和5.47g(14.9mmol)(三苯基亚正膦基)-乙酸乙酯在40 ml二氯甲烷中的溶液60小时。在减压下浓缩后，以己烷和乙酸乙酯的9∶ 1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离粗制产物，产生3.82g(75.4％)纯的 反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-环己基}-(E)-丙烯酸乙酯， 其为无色粘性油，MS：340(MH+)。

11.11

在氢气氛下和室温下搅拌3.8g(11.2mmol)反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰 基-甲基-氨基)-乙基]-环己基}-(E)-丙烯酸乙酯和400mg钯(在碳上10％) 在40ml甲醇中的悬浮液20小时。通过过滤去除催化剂，在减压下蒸发 溶剂，产生3.67g粗制反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-环己 基}-丙酸乙酯，其为无色粘性油，MS：359(MNH4+)。

11.12

在冰冷却下以小份向反式-3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]- 环己基}-丙酸乙酯在40ml四氢呋喃中的溶液加入547mg(14.0mmol)氢 化铝锂。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。为了破坏过量的氢化铝锂， 在冰冷却下向反应混合物加入50ml盐水。然后在乙醚和水之间分配，用 硫酸镁干燥有机层和在减压下浓缩，产生3.35g(2步100％)几乎纯的反式 -{2-[4-(3-羟基-丙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性 油，MS.317(MNH4+)。

11.13

在5分钟内在冰冷却下向3.35g(11.20mmol)反式-{2-[4-(3-羟基-丙 基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯和1.54ml(13.4mmol)甲磺酰氯 在35ml二氯甲烷中的溶液加入1.87ml(13.4mmol)三乙胺在5ml二氯甲 烷中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。随后在乙醚，水和1 N氯化氢溶液之间分配。用硫酸镁干燥有机层和在减压下浓缩，产生4.06 g(96.1％)几乎纯的反式-甲磺酸3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]- 环己基}-丙酯，其为无色粘性油，MS：395(MNH4+)。

11.14

将30ml4N氯化氢的二噁烷溶液加入4.06g(10.8mmol)反式甲磺酸 3-{4-(2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基)-环己基}-丙酯。在室温下搅拌反 应混合物3小时以后，在减压下浓缩。在乙醚中搅拌形成的残渣和滤去形 成的晶体，用乙醚洗涤。在减压下和在45℃下干燥后，可以分离3.12g (92.4％)反式-甲磺酸3-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-丙酯的HCl盐，其为无 色晶体，MS：278(MH+)。

11.15

向冰冷却的1.5g(4.78mmol)反式-甲磺酸3-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己 基]-丙酯的HCl盐和1.23g(5.5mmol)氯甲酸4-三氟甲基-苯酯在30ml二 氯甲烷中的溶液加入4.06ml(23.9mmol)二异丙基乙胺。然后在室温下搅 拌反应混合物1小时和在乙醚，1N氯化氢溶液和水之间分配。用硫酸镁 干燥有机层和在减压下浓缩，然后以己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作 为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产生1.94g(87.2％)反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰基)-氨基]-乙基}-环己基)-丙酯，其为无色粘性油， MS：466(MH+)。

11.16

类似于实施例11.15所述方法，将反式-甲磺酸3-[4-(2-甲氨基-乙基)- 环己基]-丙酯的HCl盐与氯甲酸4-氯-苯酯反应产生反式-甲磺酸 3-(4-{2-[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基)-丙酯，其为无色粘 性油，MS：432(MH+，1Cl)。

实施例12

12.1

在60℃下搅拌200mg(0.43mmol)反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲基-(4-三氟 甲基-苯氧基羰基)-氨基]-乙基}-环己基)-丙酯和0.204ml(2.15mmol)烯丙 基甲胺在2ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液过夜。然后将反应混合物吸收 在乙醚中和用水洗涤乙醚相。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩，然后 以二氯甲烷和甲醇中的1N氨的9∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离 残渣，产生124mg(65.5％)反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-环己 基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，其为无色粘性油，MS： 441(MH+)。

类似于实施例12.1所述方法，将甲磺酸酯与N，N-二甲基乙酰胺中的 仲或伯胺反应以产生如下表所列的叔胺或仲胺产物。 实施例 产物  MS  MH+ 甲磺酸酯 胺  12.2 反式-[2-(4-{3-[乙基-(2-羟 基-乙基)-氨基]-丙基}-环 己基)-乙基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯  459 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 乙基-(2-羟 基-乙基)-胺  12.3 反式-甲基-{2-[4-(3-吗啉 -4-基-丙基)-环己基]-乙 基}-氨基甲酸4-三氟甲基 -苯酯  457 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 吗啉 12.4 反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶 -1-基-丙基)-环己基]-乙 基}-氨基甲酸4-三氟甲基 -苯酯 455 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 哌啶 12.5 反式-{2-[4-(3-二甲氨基- 丙基)-环己基]-乙基}-甲 基-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯 415 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 二甲基-胺 12.6 反式-{2-[4-(3-二甲氨基- 丙基)-环己基]-乙基}-甲 基-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯 443 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 二乙基-胺 12.7 反式-甲基-(2-{4-[3-(甲基- 丙基-氨基)-丙基]-环己 基}-乙基)-氨基甲酸4-三 氟甲基-苯酯 443 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 3-(甲基-丙 基)-胺 12.8 反式-[2-(4-{3-[二-(2-羟基 -乙基)-氨基]-丙基}-环己 基)-乙基]-甲基-氨基甲酸 4-三氟甲基-苯酯 475 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 二-(2-羟基- 乙基)-胺 12.9 反式-甲基-(2-{4-[3-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-丙基]-环己 基}-乙基)-氨基甲酸4-三 氟甲基-苯酯 470 反式-甲磺酸3-(4-{2-[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基)- 丙酯 1-甲基-哌嗪

实施例13

13.1

类似于实施例11.13和11.14所述方法，将反式-[2-(4-羟甲基-环己基)- 乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例11.8)与甲磺酰氯反应产生反式-甲 磺酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-环己基甲酯，其随后用二噁烷 中的4N氯化氢处理以产生反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-环己基甲酯 HCl盐，其为无色固体，MS：250(MH+)。

13.2

类似于实施例11.15所述方法，将反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-环己 基甲酯HCl盐与4-(三氟甲基)苯磺酰氯反应，产生反式-甲磺酸4-{2-[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙基}-环己基甲酯，其为无色粘性油，MS： 475(MNH4+)。

13.3

类似于实施例11.15所述方法，将反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-环己 基甲酯HCl盐与氯甲酸4-三氟甲基苯酯反应产生反式-甲磺酸4-{2-[甲基 -(4-三氟甲基-苯氧基羰基)-氨基]-乙基}-环己基甲酯，其为无色粘性油， MS：455(MNH4+)。

13.4

类似于实施例11.15所述方法，将反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-环己 基甲酯HCl盐与4-氯-苯磺酰氯反应，产生反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯-苯磺酰 基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基甲酯，其为无色粘性油，MS：424(MH+，1Cl)。

13.5

类似于实施例11.15所述方法，将反式-甲磺酸4-(2-甲氨基-乙基)-环己 基甲酯HCl盐与氯甲酸4-氯-苯酯反应，产生反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯-苯氧 基羰基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基甲酯，其为无色粘性油，MS： 404(MH+，1Cl)。

实施例14

类似于实施例12.1所述方法，用N，N-二甲基乙酰胺中的仲或伯胺与 甲磺酸酯反应，产生如下表所列的叔胺或仲胺产物：

    实施例     产物     MS     MH+     甲磺酸酯     胺     14.1     反式-N-(2-{4-[(烯丙基-     甲基-氨基)-甲基]-环己     基}-乙基)-N-甲基-4-三氟     甲基-苯磺酰胺     433     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     N-烯丙基-     甲基-胺     14.2     反式-(2-{4-[(烯丙基-甲     基-氨基)-甲基]-环己基}-     乙基)-甲基-氨基甲酸4-     三氟甲基-苯酯     413     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     N-烯丙基-     甲基-胺     14.3     反式-[2-(4-二甲氨基甲基     -环己基)-乙基]-甲基-氨     基甲酸4-三氟甲基-苯酯     387     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     二甲胺     14.4     反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟     基-乙基)-氨基]-甲基}-环     己基)-乙基}-甲基-氨基甲     酸4-三氟甲基-苯酯     431     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     乙基-(2-羟     基-乙基)-胺     14.5     反式-甲基-{2-[4-(4-甲基-     哌嗪-1-基甲基)-环己基]-     乙基}-氨基甲酸4-三氟     甲基-苯酯     442     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     1-甲基-哌嗪     14.6     反式-(2-{4-[(2-羟基-乙氨     基)-甲基]-环己基}-乙     基)-甲基-氨基甲酸4-三     氟甲基-苯酯     403     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     2-羟基-乙胺     14.7     反式-(2-{4-[(2-羟基-1，1-     二甲基-乙氨基)-甲基]-环     己基}-乙基)-甲基-氨基     甲酸4-三氟甲基-苯酯     431     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     2-氨基-2-甲     基-丙醇     14.8     反式-[2-(4-烯丙基氨基甲     基-环己基)-乙基]-甲基-     氨基甲酸4-三氟甲基-苯     酯     399     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     烯丙基-胺     14.9     反式-甲基-[2-(4-甲氨基     甲基-环己基)-乙基]-氨基     甲酸4-三氟甲基-苯酯     373     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯氧基羰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     甲基-胺     14.10     反式-N-[2-(4-二甲基氨     基甲基-环己基)-乙     基]-N-甲基-4-三氟甲基-     苯磺酰胺     407     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     二甲基-胺     14.11     反式-N-[2-(4-{[乙基-(2-     羟基-乙基)-氨基]-甲基}-     环己基)-乙基]-N-甲基-4-     三氟甲基-苯磺酰胺     451     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     乙基-(2-羟     基-乙基)-胺     14.12     反式-N-甲基-N-{2-[4-(4-     甲基-哌嗪-1-基甲基)-环     己基]-乙基}-4-三氟甲基-     苯磺酰胺     462     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     1-甲基-哌嗪     14.13     反式-N-(2-{4-[(2-羟基-乙     氨基)-甲基]-环己基}-乙     基)-N-甲基-4-三氟甲基-     苯磺酰胺     423     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     2-羟基-乙胺     14.14     反式-N-甲基-N-[2-(4-甲     氨基甲基-环己基)-乙     基]-4-三氟甲基-苯磺酰     胺     393     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     甲基-胺     14.15     反式-N-(2-{4-[(2-羟基     -1，1-二甲基-乙氨基)-甲     基]-环己基}-乙基)-N-甲     基-4-三氟甲基-苯磺酰胺     451     反式-甲磺酸4-{2-[甲基     -(4-三氟甲基-苯磺酰     基)-氨基]-乙基}-环己基     甲酯     2-氨基-2-甲     基-丙醇 14.16   反式-N-[2-(4-烯丙基氨   基甲基-环己基)-乙   基]-N-甲基-4-三氟甲基-   苯磺酰胺   419 反式-甲磺酸4-{2-[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰 基)-氨基]-乙基}-环己基 甲酯 烯丙基-胺 14.17   反式-N-甲基-N-[2-(4-哌   啶-1-基甲基-环己基)-乙   基]-4-三氟甲基-苯磺酰   胺   447 反式-甲磺酸4-{2-[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰 基)-氨基]-乙基}-环己基 甲酯 哌啶 14.18   反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-   基甲基-环己基)-乙基]-氨   基甲酸4-三氟甲基-苯酯   427 反式-甲磺酸4-{2-[甲基 -(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基 甲酯 哌啶 14.19   反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-   基甲基-环己基)-乙基]-氨   基甲酸4-氯-苯酯   393   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基甲酯 哌啶 14.20   反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟   基-乙基)-氨基]-甲基}-环   己基)-乙基]-甲基-氨基甲   酸4-氯-苯酯   397   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基甲酯 乙基-(2-羟 基-乙基)-胺 14.21   反式-[2-(4-乙氨基甲基-   环己基)-乙基]-甲基-氨基   甲酸4-氯-苯酯   353   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基甲酯 乙胺 14.22   反式-[2-(4-二甲基氨基甲   基-环己基)-乙基]-甲基-   氨基甲酸4-氯-苯酯   353   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基甲酯 二甲胺 14.23   反式-(2-{4-[(烯丙基-甲   基-氨基)-甲基]-环己基}-   乙基)-甲基-氨基甲酸4-   氯-苯酯   379   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基甲酯 N-烯丙基- 甲基-胺   14.24   反式-甲基-[2-(4-吡咯烷   -1-基甲基-环己基)-乙   基]-氨基甲酸4-氯-苯酯   379   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯氧基羰基)-甲基-氨   基]-乙基}-环己基甲酯 吡咯烷   14.25   反式-甲基-[2-(4-甲氨基   甲基-环己基)-乙基]-氨基   甲酸4-氯-苯酯   339   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯氧基羰基)-甲基-氨   基]-乙基}-环己基甲酯 甲胺   14.26   反式-4-氯-N-甲基   -N-[2-(4-哌啶-1-基甲基-   环己基)-乙基]-苯磺酰胺   413   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯磺酰基)-甲基-氨基]-   乙基}-环己基甲酯 哌啶   14.27   反式-4-氯-N-[2-(4-二甲   基氨基甲基-环己基)-乙   基]-N-甲基-苯磺酰胺   373   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯磺酰基)-甲基-氨基]-   乙基}-环己基甲酯 二甲胺   14.28   反式-4-氯-N-甲基   -N-[2-(4-吡咯烷-1-基甲   基-环己基)-乙基]-苯磺酰   胺   399   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯磺酰基)-甲基-氨基]-   乙基}-环己基甲酯 吡咯烷   14.29   反式-N-(2-{4-[(烯丙基-   甲基-氨基)-甲基]-环己   基}-乙基)-4-氯-N-甲基-   苯磺酰胺   399   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯磺酰基)-甲基-氨基]-   乙基}-环己基甲酯 N-烯丙基- 甲基-胺   14.30   反式-4-氯-N-甲基   -N-[2-(4-甲氨基甲基-环   己基)-乙基{[苯磺酰胺   359   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯磺酰基)-甲基-氨基]-   乙基}-环己基甲酯 甲胺   14.31   反式-4-氯-N-[2-(4-{[乙基   -(2-羟基-乙基)-氨基]-甲   基}-环己基)-乙基]-N-甲   基-苯磺酰胺   417   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯磺酰基)-甲基-氨基]-   乙基}-环己基甲酯 乙基-(2-羟 基-乙基)-胺   14.32   反式-4-氯-N-[2-(4-乙氨   基甲基-环己基)-乙   基]-N-甲基-苯磺酰胺   373   (1Cl)   反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯   -苯磺酰基)-甲基-氨基]-   乙基}-环己基甲酯 乙胺  14.33 反式-(2-{4-[(6-羟基-己氨 基)-甲基]-环己基}-乙 基)-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯   425   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-基}-环己基甲酯 6-羟基-己胺  14.34 反式-(2-{4-[(5-羟基-戊氨 基)-甲基]-环己基}-乙 基)-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯   411   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基甲酯 5-羟基-戊胺  14.35 反式-4-氯-N-(2-{4-[(5-羟 基-戊氨基)-甲基]-环己 基}-乙基)-N-甲基-苯磺 酰胺   431   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基甲酯 5-羟基-戊胺  14.36 反式-4-氯-N-(2-{4-[(6-羟 基-己氨基)-甲基]-环己 基}-乙基)-N-甲基-苯磺 酰胺   445   (1Cl) 反式-甲磺酸4-{2-[(4-氯 -苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基甲酯 6-羟基-己胺  14.37 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羟 基-乙基)-氨基]-甲基}-环 己基)-乙基]-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯；盐 酸盐   431 反式-甲磺酸4-{2-[甲基 -(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-乙基}-环己基 甲酯 乙基-(2-羟 基-乙基)-胺

实施例15

15.1

在30分钟内将14.36g(82.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯在50ml四氢呋 喃中的溶液加入溶解在100ml四氢呋喃中的11.4g(75.0mmol)4-羟基苯 甲酸甲酯，20.65g(78.8mmol)三苯膦和20.65g(78.8mmol)4-苄氧基-1-丁 醇的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物1小时，加入1g三苯膦和在室 温下持续搅拌1小时和在回流下搅拌30分钟。。然后用200ml己烷稀释 反应混合物并过滤。滤液倒入200ml饱和碳酸钾溶液并用200ml乙酸乙 酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸 发。以二氯甲烷和乙醚的98∶2v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的 残渣，产生21.8g(92.4％)4-(4-苄氧基-丁氧基)-苯甲酸甲酯，其为无色粘 性油，MS：314(M+)。

15.2

将2.7g(8.6mmol)4-(4-苄氧基-丁氧基)-苯甲酸甲酯溶解在15.0ml甲 醇中。加入0.3g碳上钯(10％)，反应混合物在常压下氢化直至氢气消耗 结束。然后，通过硅藻土过滤并蒸发，产生1.79g(93％)4-(4-羟基-丁氧基)- 苯甲酸甲酯，其为无色固体，MS：224(M+)。

15.3

将4.0g(17.8mmol)4-(4-羟基-丁氧基)-苯甲酸甲酯溶解在200.0ml甲 醇中。加入0.4ml三乙胺和4.0g碳上铑(5％)，反应混合物在10巴氢气 压力和室温下氢化直至氢气消耗结束。然后，通过硅藻土过滤并蒸发。以 二氯甲烷和甲醇的95∶5v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣， 产生3.1g(75.4％)顺式-和反式-4-(4-羟基-丁氧基)-环己烷羧酸甲酯(9∶1)， 其为无色粘性油，MS：231(MH+)。

15.4

将1.6ml三氟乙酸缓慢加入溶解在5ml二氯甲烷和5ml环己烷中的 1.45g(6.3mmol)顺式-和反式-4-(4-羟基-丁氧基)-环己烷羧酸甲酯(9∶1) 和1.9g(7.55mmol)苄基2，2，2-三氯-亚氨逐乙酸酯的溶液。在室温下搅拌 反应混合物1小时后，过滤和将滤液倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液中，用 50ml二氯甲烷提取3次。用盐水洗涤合并的二氯甲烷相，用硫酸镁干燥 并在减压下蒸发。以二氯甲烷和乙醚的95∶5v/v混合物作为洗脱液硅胶色 谱分离形成的残渣，产生1.0g(49.5％)顺式-和反式-4-(4-苄氧基-丁氧基)- 环己烷羧酸甲酯(9∶1)，其为无色粘性油，MS：229[(M-91(C7H7))+]， 214[(M-106(C7H6O))+]。

15.5

在-78℃下将1ml(1.6mmol)1M正丁基锂在己烷中的溶液加入溶解 在5ml四氢呋喃中的0.2g(1.3mmol)二异丙胺溶液，在该温度下搅拌反 应混合物15分钟。然后，在-78℃下缓慢加入溶解在2ml四氢呋喃中的 0.480g(1.50mmol)顺式-和反式-4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己烷羧酸甲酯 (9∶1)的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，加入0.5ml甲醇，将反应混 合物倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液和用100ml乙醚提取3次。用盐水洗涤 合并的乙醚相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。以二氯甲烷和乙醚的9∶1 v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，顺式-和反式-4-(4-苄氧 基-丁氧基)-环己烷羧酸甲酯(58∶42)，产生0.231g(48.1％)顺式-4-(4-苄氧 基-丁氧基)-环己烷羧酸甲酯，其为无色粘性油，MS：229[(M-91(C7H7))+]， 214[(M-106(C7H6O))+]，和0.152g(31.7％)反式-4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己 烷羧酸甲酯，其为无色粘性油，MS：229[(M-91(C7H7))+]，214[ (M-106 (C7H6O))+]。

15.6

将溶解在3ml水中的0.730g(18.3mmol)氢氧化钠加入2.48g(7.73 mmol)反式-4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己烷羧酸甲酯在25ml二噁烷中的溶 液。在回流下搅拌反应混合物2小时以后，将它冷却至室温并倒入100ml 冰/4N含水氯化氢混合物中，部分蒸发，然后用100ml二氯甲烷提取3 次。用盐水洗涤合并的二氯甲烷相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。这样 获得2.25g(95％)反式-4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己烷羧酸，其为浅褐色粘性 油，MS：305[(M-H)-]。

15.7

将2.22g(7.25mmol)反式-4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己烷羧酸溶解在 10ml亚硫酰氯中和在回流下搅拌反应混合物1小时。然后蒸发和将形成 的残渣溶解在10ml二氯甲烷中。将该溶液缓慢加入剧烈搅拌的10ml水 中的甲胺(40％)，并保持在-5℃下的50ml二氯甲烷的混合物中。在室温 下继续剧烈搅拌1小时。然后，分离各相和用50ml二氯甲烷再提取水相 2次。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的二氯甲烷相，用硫酸镁干燥并在 减压下蒸发。这样获得2.27g(98％)反式-4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己烷羧酸 甲酰胺，其为浅棕色粘性油，MS：320(MH+)。

15.8

将溶解在10ml四氢呋喃中的2.2g(6.88mmol)反式-4-(4-苄氧基-丁氧 基)-环己烷羧酸甲酰胺缓慢加入0.261g氢化铝锂在10ml四氢呋喃中的悬 浮液。然后在50℃下搅拌反应混合物2小时，冷却至0℃，用2g冰处理， 在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产 生2.05g(97.4％)反式-[4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-胺，其为浅 棕色粘性油，MS：306(MH+)。

15.9

将2.05g(6.71mmol)反式-[4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基- 胺溶解在15ml甲醇中，冷却至-10℃，立即用1.61g(7.38mmol)二碳酸二 叔丁酯处理。然后，在-10℃下搅拌反应混合物30分钟，在室温下搅拌2 小时。随后，加入2ml水和1ml三乙胺，反应混合物在减压下蒸发。然 后将它倒入50ml冰/水混合物中，用50ml二氯甲烷提取3次。用硫酸镁 干燥合并的二氯甲烷相并在减压下蒸发。以二氯甲烷和乙醚的9∶1v/v混 合物作为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生2.15g(79％)反式-[4-(4- 苄氧基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油， MS：406(MH+)。

15.10

将2.15g(5.3mmol)反式-[4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯溶解在20.0ml甲醇中，加入0.3g炭上钯(10％)，反应混 合物在常压下氢化直至氢消耗结束。然后，通过硅藻土过滤并蒸发，产生 1.60g(95.6％)反式-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁 酯，其为无色粘性油，MS：315(M+)。

15.11

类似于实施例1.5和1.6所述顺序，用甲醇/水中的氯化氢溶液处理反 式-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接着用4-三氟 甲基-苯磺酰氯酰化，产生反式-N-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS：424(M+)。

15.12

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-N-[4-(4-羟基-丁氧 基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，产生反式-甲磺酸 4-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己基氧基)-丁酯，其为 无色固体，MS：502(M+)。

15.13

类似于实施例1.5和1.6所述顺序，用甲醇/水中的氯化氢溶液处理反 式-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接着用4-氯- 苯磺酰氯酰化，产生反式-4-氯-N-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-N-甲基- 苯磺酰胺，其为无色粘性油，MS：390(MH+，1Cl)。

15.14

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-4-氯-N-[4-(4-羟基- 丁氧基)-环己基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，产生反式-甲磺酸4-(4-{((4-氯-苯 磺酰基)-甲基-氨基)-甲基}-环己基氧基)-丁酯，其为无色固体，MS： 468(MH+，1Cl)。

15.15

类似于实施例1.5和1.7所述顺序，用甲醇/水中的氯化氢溶液处理反 式-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接着用氯甲酸 4-氯苯酯酰化，产生反式-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸 4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS：370(MH+，1Cl)。

15.16

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理反式-[4-(4-羟基-丁氧基)- 环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，产生反式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯-苯 氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基氧基-丁酯，其为无色粘性，MS： 448(MH+，1Cl)。

15.17

类似于实施例15.6，15.7，15.8，15.9和15.10所述顺序，在水/二噁烷中 用氢氧化钠水解顺式-4-(4-苄氧基-丁氧基)-环己烷羧酸甲酯(实施例 15.5)，然后，将形成的酸转化成它的N-甲基-酰胺，其用氢化铝锂还原， 用二碳酸二叔丁酯处理和氢化，产生顺式-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲 基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为无色粘性油，MS：316(MH+)。

15.18    

类似于实施例1.5和1.6所述顺序，用甲醇/水中的氯化氢溶液处理顺 式-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，接着用4-氯- 苯磺酰氯酰化，产生顺式-4-氯-N-[4-(4-羟基-丁氧基)-环己基甲基]-N-甲基- 苯磺酰胺，其为无色粘性油，MS：300[(M-89(C4H9O2))+，1Cl]。

15.19

类似于实施例3.4所述方法，用甲磺酰氯处理顺式-4-氯-N-[4-(4-羟基- 丁氧基)-环己基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，产生顺式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯-苯 磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基氧基)-丁基酯，其为无色粘性油，MS： 468(MH+，1Cl)。

实施例16

类似于实施例2.1所述方法，在甲醇或N，N-二甲基乙酰胺中用仲胺或 伯胺处理甲磺酸酯，产生如下表所列的叔胺或仲胺产物。

 实施例 产物   MS   MH+ 甲磺酸酯 胺   16.1 反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲 基-氨基)-丁氧基]-环己基 甲基}-4-氯-N-甲基-苯磺 酰胺   443   (1Cl) 反式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯- 苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基氧基)-丁酯 N-烯丙基- 甲基-胺   16.2 顺式-N-{4-[4-(烯丙基-甲 基-氨基)-丁氧基]-环己基 甲基}-4-氯-N-甲基-苯磺 酰胺   443   (1Cl) 顺式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯- 苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲 基}-环己基氧基)-丁酯 N-烯丙基- 甲基-胺   16.3 反式-{4-[4-(烯丙基-甲基- 氨基)-丁氧基]-环己基甲 基}-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯   423   (1Cl) 反式-甲磺酸4-(4-{[(4-氯- 苯氧基羰基)-甲基-氨基]- 甲基}-环己基氧基)-丁酯 N-烯丙基- 甲基-胺   16.4 反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲 基-氨基)-丁氧基]-环己基 甲基}-N-甲基-4-三氟甲基 -苯磺酰胺   477 反式-甲磺酸4-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-环己基氧 基)-丁酯 N -烯丙基- 甲基-胺   16.5 反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟 基-乙基)-氨基]-丁氧基}- 环己基甲基)-N-甲基-4-三 氟甲基-苯磺酰胺   495 反式-甲磺酸4-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-环己基氧 基)-丁酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺

实施例17

17.1

在-75℃至-63℃下在15分钟内向干冰冷却的4g(11.8mmol)反式 -3-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-环己基}-(E)-丙烯酸乙酯(实施 例11.10)在50ml四氢呋喃中的溶液加入23.6ml(28.3mmol)氢化二异丁 基铝的溶液(在甲苯中1.2M)。在-75℃下搅拌反应混合物2小时后，在 -75℃下将20ml甲醇加入该混合物。将温度升高至20℃和加入20ml 1N 氯化氢溶液。反应混合物在乙醚，1N氯化氢溶液，碳酸氢钠溶液和水之 间分配。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩，产生3.61g反式-{2-[4-(3- 羟基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色粘性 油，MS：298(MH+)。

17.2

在室温下搅拌200mg(0.672mmol)反式-{2-[4-(3-羟基-(E)-丙烯基)-环 己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在2ml 4M氯化氢的二噁烷溶液中的溶 液30分钟。然后在减压下浓缩反应混合物。用干燥乙醚研制粗制HCl盐， 然后在45℃和15毫巴下干燥晶体产物数小时，产生155mg(98.6％)纯的 反式-3-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-(E)-丙-2-烯-1-醇HCl盐，其为无色晶 体，MS：198(MH+)。

17.3

在室温下向150mg(0.642mmol)反式-3-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己 基]-(E)-丙-2-烯-1-醇HCl盐和125mg(0.654mmol)氯甲酸4-氯苯酯在1.5 ml二氯甲烷中的溶液加入0.55ml(3.21mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅 拌反应混合物1小时，置于乙醚中并用1N氯化氢溶液和水洗涤。用硫酸 镁干燥有机层并在减压下浓缩，然后以己烷和乙酸乙酯的2∶1v/v混合物 作为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产生146mg(64.7％)反式-{2-[4-(3-羟基 -(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，MS：369 (MNH4+，1Cl)。

17.4

在搅拌下向135mg(0.384mmol)反式-{2-[4-(3-羟基-(E)-丙烯基)-环己 基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯和0.089ml(0.77mmol)2，6-二甲基吡 啶在2ml二氯甲烷中的冰冷却的溶液加入0.033ml(0.422mmol)甲磺酰 氯。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后吸收在置于乙醚中并用1N 氯化氢溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥有机层和在减压下浓缩，然后以己烷 和乙酸乙酯的4∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产生90mg (63.4％)反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯，其为无色粘性油，MS：370(MH+，2Cl)。

17.5

类似于实施例17.1和17.2所述顺序，用氢化二异丁基铝还原反式 -3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-(E，Z)-丙烯酸甲酯 (E∶Z＝9∶1)(实施例7.1)，接着用二噁烷中的4 M氯化氢溶液去除保护性的 叔丁氧羰基官能团，产生反式-3-(4-甲氨基甲基-环己基)-(E，Z)-丙-2-烯-1- 醇(E∶Z＝9∶1)，为无色粘性油，其被使用而未进一步鉴定。

17.6

类似于实施例1.6和17.4所述顺序，在四氢呋喃中将反式-3-(4-甲氨 基甲基-环己基)-(E，Z)-丙-2-烯-1-醇(E∶Z＝9∶1)与4-三氟甲基-苯磺酰氯 和碳酸钾(溶解在最少量的水中)反应，产生反式-N-[4-(3-羟基-(E，Z)-丙 烯基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其为无色粘 性油，MS：409(MNH4+)。随后将它用二氯甲烷中的甲磺酰氯和2，6-二甲 基吡啶处理，产生反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯基)-环己基甲基]-N-甲基-4- 三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其为无色粘性油，MS：410(MH+，1Cl)。

17.7

类似于实施例17.3和17.4所述顺序，在二氯甲烷中在二异丙基乙胺 的存在下将反式-3-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-(E)-丙-2-烯-1-醇HCl与4- 三氟甲基-苯磺酰氯反应，接着用二氯甲烷中的甲磺酰氯和2，6-二甲基吡 啶处理，产生反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-N-甲基-4-三 氟甲基-苯磺酰胺，其为无色粘性油，MS：424(MH+，1Cl)。

实施例18

18.1

类似于实施例12.1所述方法，在室温下将反式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯 基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与N，N-二甲基乙酰胺中的哌 啶反应，产生反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-氨 基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS：419(MH+，1Cl)。

18.2

类似于实施例12.1所述方法，在室温下将反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯 基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)与N，N-二甲基乙 酰胺中的哌啶反应，产生反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-(E，Z)-丙烯基)-环 己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其为黄色固体，MS：459(MH+)。

18.3

类似于实施例12.1所述方法，在室温下将反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯 基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)与N，N-二甲基乙 酰胺中的乙基-(2-羟基-乙基)-胺反应，产生反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟基-乙 基)-氨基]-(E，Z)-丙烯基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺 (E∶Z＝9∶1)，其为无色固体，MS：463(MH+)。

18.4

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰 胺与N-烯丙基-甲基-胺反应，产生反式-N-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨 基)-(E)-丙烯基]-环己基}-乙基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色粘 性油，MS：459(MH+)。

18.5

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰 胺与二甲基-胺反应，产生反式-N-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-环己基]- 乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色粘性油，MS：433(MH+)。

18.6

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰 胺与哌啶反应，产生反式-N-甲基-N-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基)-环己 基]-乙基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色粘性油，MS：473(MH+)。

18.7

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰 胺与乙胺反应，产生反式-N-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙 基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色粘性油，MS：433(MH+)。

18.8

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与N- 烯丙基-甲基-胺反应，产生反式-(2-{4-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-(E)-丙烯基]- 环己基}-乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为浅黄色粘性油，MS： 405(MH+，1Cl)。

18.9

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与二 甲基胺反应，产生反式-{2-[4-(3-二甲氨基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基 -氨基甲酸4-氯-苯酯，其为浅黄色粘性油，MS：379(MH+，1Cl)。

18.10

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与乙 胺反应，产生反式-{2-[4-(3-乙氨基-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基 甲酸4-氯-苯酯，其为浅黄色粘性油，MS：379(MH+，1Cl)。

18.11

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与吡 咯烷基反应，产生反式-甲基-{2-(4-(3-吡咯烷-1-基-(E)-丙烯基)-环己基)-乙 基}-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为黄色粘性油，MS：405(MH+，1Cl)。

实施例19

19.1

在室温下剧烈搅拌1.59g(4.35mmol)反式-N-(4-羟甲基-环己基甲 基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例5.1)，5.0ml二氯甲烷，37.2g (174mmol)(E)-1，4-二溴-2-丁烯，15.0ml 50％w/w氢氧化钠溶液和0.44g (1.3mmol)四丁基铵硫酸氢盐的不均匀混合物3天。之后，加入30ml去 离子水，用3份正己烷提取反应混合物。然后用水(3次)，1N盐酸水溶 液，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤合并的有机相，最后用硫酸镁干燥并 在减压下蒸发。在100℃下在减压(0.5托)下蒸馏掉过量的(E)-1，4-二溴 -2-丁烯。以二氯甲烷和己烷的3∶1v/v混合物作为洗脱液硅胶色谱分离如 此获得的残渣，产生1.51g(69.6％)反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲 基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为浅黄色固体，MS： 515(MNH4+，1Br)。

19.2

类似于实施例19.1所述方法，在四丁基铵硫酸氢盐的存在下将反式 -N-(4-羟甲基-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例5.1)与 二氯甲烷中的1，4-二溴-丁烷和氢氧化钠水溶液反应，产生反式-N-[4-(4- 溴-叔丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色 固体，MS：500(MH+，1Br)。

19.3

类似于实施例19.1所述方法，在四丁基铵硫酸氢盐的存在下将反式- (4-羟甲基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯(实施例5.3)与二氯甲 烷中的1，4-二溴-丁烷和氢氧化钠水溶液反应，产生反式-[4-(4-溴-丁氧基 甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色固体，MS：446 (MH+，1Cl，1Br)。

实施例20

20.1

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与哌啶反应，产生反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-(E)-丁-2-烯基 氧基甲基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为黄色固体，MS： 503(MH+)。

20.2

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与吡咯烷基反应，产生反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为浅黄色固体， MS：489(MH+)。

20.3

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与乙基-(2-羟基-乙基)-胺反应，产生反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟基- 乙基)-氨基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺，其为浅黄色固体，MS：507(MH+)。

20.4

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与N-烯丙基-甲基-胺反应，产生反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨 基)-(E)-丁-2-烯基氧基甲基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺， 其为浅黄色粘性油，MS：489(MH+)。

20.5

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与二-(2-羟基-乙基)-胺反应，产生反式-N-(4-{4-[二-(2-羟基-乙 基)-氨基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺 酰胺，其为浅黄色固体，MS：523(MH+)。

20.6

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与甲胺反应，产生反式-N-甲基-N-[4-(4-甲氨基-(E)-丁-2-烯基氧 基甲基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为浅黄色固体，MS： 449(MH+)。

20.7

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与(2-羟基-乙基)-甲基-胺反应，产生反式-N-(4-{4-[(2-羟基-乙基)- 甲基-氨基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺，其为浅黄色固体，MS：493(MH+)。

20.8

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与吗啉反应，产生反式-N-甲基-N-[4-(4-吗啉-4-基-(E)-丁-2-烯基 氧基甲基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为浅黄色固体，MS： 505(MH+)。

20.9

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基- 苯磺酰胺与1-叔丁氧基羰基哌嗪反应，接着在室温下用三氟乙酸处理，产 生反式-N-甲基-N-[4-(4-哌嗪-1-基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-4- 三氟甲基-苯磺酰胺，其为浅黄色固体，MS：504(MH+)。

20.10

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 哌啶反应，产生反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-环己基甲 基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为浅黄色固体，MS：505(MH+)。

20.11

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 (2-羟基-乙基)-甲基-胺反应，产生反式-N-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]- 丁氧基甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体， MS：495(MH+)。

20.12

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 吡咯烷反应，产生反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-环己基 甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为黄色固体，MS：491(MH+)。

20.13

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 N-烯丙基-甲基-胺反应，产生反式-N-{4-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基甲 基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为黄色固体，MS： 491(MH+)。

20.14

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 乙基-(2-羟基-乙基)-胺反应，产生反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]- 丁氧基甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体， MS：509(MH+)。

20.15

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 二甲基-胺反应，产生反式-N-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N- 甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS：465(MH+)。

20.16

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 二-(2-羟基-乙基)-胺反应，产生反式-N-(4-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧 基甲基}-环己基甲基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS： 525(MH+)。

20.17

类似于实施例12.1所述方法，在室温下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-N-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺与 (S)-2-羟甲基-吡咯烷反应，产生反式-N-{4-[4-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)- 丁氧基甲基]-环己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体， MS：521(MH+)。

20.18

类似于实施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与吡咯烷 反应2小时，产生反式-甲基-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基甲基)-环己基甲基]- 氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS：437(MH+，1Cl)。

20.19

类似于实施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与哌啶反 应2小时，产生反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-氨基 甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS：451(MH+，1Cl)。

20.20

类似于实施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与(2-羟基- 乙基)-甲基-胺反应3小时，产生反式-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丁 氧基甲基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS： 441(MH+1Cl)。

20.21

类似于实施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与二-(2-羟 基-乙基)-胺反应3小时，产生反式-(4-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁氧基 甲基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS： 471(MH+，1Cl)。

20.22

类似于实施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与二甲基 胺反应3小时，产生反式-[4-(4-二甲氨基-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基- 氨基甲酸4-氯-苯酯，其为浅黄色粘性油，MS：411(MH+，1Cl)。

20.23

类似于实施例12.1所述方法，在50℃下在N，N-二甲基乙酰胺中将反 式-[4-(4-溴-丁氧基甲基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯与乙基-(2- 羟基-乙基)-胺反应3小时，产生反式-(4-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁 氧基甲基}-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为无色粘性油，MS： 455(MH+，1Cl)。

实施例21

21.1

在110℃下将12.64g(36.17mmol)反式-甲磺酸4-[2-(叔丁氧基羰基-甲 基-氨基)-乙基]-环己基甲酯(实施例13.1)和4.51g(92mmol)氰化钠在100 ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌6小时。然后将反应混合物置于乙醚中并 用水洗涤四次。用硫酸镁干燥乙醚层，在减压下浓缩，产生10.14g粗制 反式-[2-(4-氰基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为无色油，其 被使用而未进一步纯化。

21.2

在20分钟内在搅拌和干冰冷却在-70℃至-78℃下，将90.4ml(108.5 mmol)氢化二异丁基铝(在甲苯中1.2M)滴入10.14g(36.17mmol)粗制 反式-[2-(4-氰基甲基-环己基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在90ml二氯甲 烷中的溶液。在-70℃至-78℃下搅拌反应混合物4小时。然后在-78℃下在 10分钟内向该反应混合物小心加入40ml 4NHCl(水中)。缓慢将温度升 至室温。在室温下搅拌10分钟后，在乙醚，1NHCl和水之间分配反应混 合物。用硫酸镁干燥乙醚相，在减压下浓缩，产生10.14g粗制反式-甲基 -{2-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，为无色油，其被使 用而未进一步纯化。

21.3

在10分钟内将800mg(21mmol)氢化铝锂加入4.5g(15.87mmol)粗制 反式-甲基-{2-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在40ml四 氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌3小时后，将40ml盐水小心滴入反应混 合物。在室温下搅拌反应混合物另外20分钟，然后在乙醚，1NHCl和水 之间分配。在用硫酸镁干燥乙醚相并在减压下浓缩以后，获得4.26g反式 -{2-[4-(2-羟基-乙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其被使用而未 进一步纯化。

21.4

类似于实施例11.13，11.14和11.15所述方法，将反式-{2-[4-(2-羟基- 乙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯反应，产生反式-甲 磺酸2-{4-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-环己基}-乙酯，其随后用二 噁烷中的4N氯化氢处理，产生反式-甲磺酸2-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]- 乙酯HCl盐，其为无色固体；用4-氯-苯磺酰氯处理反式-甲磺酸2-[4-(2- 甲氨基-乙基)-环己基]-乙酯HCl盐，然后产生反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4-氯- 苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基)-乙酯，其为无色油，MS： 438(MH+，1Cl)。

21.5

类似于实施例11.15所述方法，用氯甲酸4-氯-苯酯处理反式-甲磺酸 2-[4-(2-甲氨基-乙基)-环己基]-乙酯HCl盐，产生反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基)-乙酯，其为无色油，MS： 418(MH+，1Cl)。

实施例22

类似于实施例12.1所述方法，在N，N-二甲基乙酰胺中用仲胺或伯胺 处理甲磺酸酯，产生如下表所列的叔胺或仲胺产物：

实施例 产物  MS  MH+ 甲磺酸酯   胺 22.1 反式-甲基-{2-[4-(2-哌啶 -1-基-乙基)-环己基]-乙 基}-氨基甲酸4-氯-苯酯  407  (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基)-乙酯   哌啶 22.2 反式-4-氯-N-甲基 -N-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙 基)-环己基]-乙基}-苯磺 酰胺  427  (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基)-乙酯   哌啶 22.3 反式-(2-{4-[2-(烯丙基-甲 基-氨基)-乙基]-环己基}- 乙基)-甲基-氨基甲酸4-氯 -苯酯  393  (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基)-乙酯   N-烯丙基-   甲基-胺 22.4 反式-{2-[4-(2-二甲基氨基 -乙基)-环己基]-乙基}-甲 基-氨基甲酸4-氯-苯酯  367  (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基)-乙酯   二甲基胺 22.5 反式-{2-[4-(2-乙氨基-乙 基)-环己基]-乙基}-甲基- 氨基甲酸4-氯-苯酯  367  (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基)-乙酯   乙胺 22.6 反式-[2-(4-{2-[乙基-(2-羟 基-乙基)-氨基]-乙基}-环 己基)-乙基]-甲基-氨基甲 酸4-氯-苯酯  411  (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基)-乙酯   乙基-(2-   羟基-乙   基)-胺 22.7 反式-甲基-{2-[4-(2-甲氨 基-乙基)-环己基]-乙基}- 氨基甲酸4-氯-苯酯  353  (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基)-乙酯   甲胺 22.8 反式-(2-{4-[2-(6-羟基-己 氨基)-乙基]-环己基}-乙 基)-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯  439  (1Cl)   反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4-   氯-苯氧基羰基)-甲基-氨   基]-乙基}-环己基)-乙酯   6-羟基-己   胺  22.9 反式-(2-{4-[2-(5-羟基-戊 氨基)-乙基]-环己基}-乙 基)-甲基-氨基甲酸4-氯- 苯酯   425   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯氧基羰基)-甲基-氨 基]-乙基}-环己基)-乙酯 5-羟基-戊 胺  22.10 反式-4-氯-N-{2-[4-(2-二 甲氨基-乙基)-环己基]-乙 基}-N-甲基-苯磺酰胺   387   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基)-乙酯 二甲基胺  22.11 反式-N-(2-{4-[2-(烯丙基- 甲基-氨基)-乙基]-环己 基}-乙基)-4-氯-N-甲基-苯 磺酰胺   413   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基)-乙酯 N-烯丙基- 甲基-胺  22.12 反式-4-氯-N-甲基 -N-{2-[4-(2-甲氨基-乙基)- 环己基]-乙基}-苯磺酰胺   373   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基)-乙酯 甲胺  22.13 反式-4-氯-N-{2-[4-(2-乙 氨基-乙基)-环己基]-乙 基}-N-甲基-苯磺酰胺   387   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基)-乙酯 乙胺  22.14 反式-4-氯-N-[2-(4-{2-[乙 基-(2-羟基-乙基)-氨基]- 乙基}-环己基)-乙基]-N- 甲基-苯磺酰胺   431   (1Cl) 反式-甲磺酸2-(4-{2-[(4- 氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]- 乙基}-环己基)-乙酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺

实施例23

23.1

用162.8g(491mmol)四溴甲烷处理257.6g(982mmol)三苯膦在1升 二氯甲烷中的溶液(将反应加热至回流和然后用冰浴冷却)，在室温下40 分钟后用157.4ml(1129mmol)三乙胺处理(将反应加热至回流和变为暗 紫色)。在冷却后(0℃)，在20分钟内加入600ml二氯甲烷中的62.7g (245.5mmol)反式-(4-甲酰基-环己基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例 1.2)。在室温下搅拌溶液20小时，蒸发，以己烷和乙醚的99∶1至4∶1v/v 的混合物作为洗脱液滤过硅胶(用己烷/Et3N去活化)，产生61.5g(61％) 反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为棕色 油，MS：409(M，2Br)。

23.2

在-78℃下用105ml(168mmol)正丁基锂(在己烷中约1.6M)处理32.9 g(80mmol)反式-[4-(2，2-二溴-乙烯基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在640ml四氢呋喃中的溶液。在该温度下2小时后，加入24g(800mmol) 低聚甲醛。将反应混合物升温至室温3小时，在该温度下0.5小时后用水 /乙醚(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。 通过在硅胶(己烷/EtOAc 9∶1至2∶1)上快速层析(flash-chromatography) 纯化，产生12.1g(54％)反式-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯，其为橙色粘性油，MS：282(MH+)。

23.3

在0℃下用2.48ml(31.9mmol)甲磺酰氯和5.05ml(43.5mmol)2，6-二 甲基吡啶处理8.16g(29mmol)反式-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲 基-氨基甲酸叔丁酯在230ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物搅拌过夜 至室温。冷却反应(0℃)和再次用0.68ml(8.7mmol)甲磺酰氯和1.68ml (14.5mmol)2，6-二甲基吡啶处理并搅拌24小时。加入水(35ml)并将反 应搅拌5分钟。在用饱和NaHCO3水溶液/乙醚(3x)提取后，用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，产生12.5g粗制反式-甲磺酸 3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-丙-2-炔酯，其为棕色油， MS：360(MH+)。

23.4

在0℃下用78ml三氟乙酸处理12.5g(相当于28.9mmol)粗制反式 -甲磺酸3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-环己基}-丙-2-炔酯在160 ml二氯甲烷中的溶液(30分钟)。在该温度下15分钟后，蒸发反应物， 重新溶解在甲苯中并蒸发(4x)，产生23.12g粗制反式-甲磺酸3-(4-甲氨 基甲基-环己基)-内-2-炔酯三氟乙酸酯，其为暗棕色粘性油，MS： 260(MH+)。

23.5

在0℃下用1.61ml(11.56mmol)氯甲酸4-氯苯酯处理7.70g(相当于 9.63mmol)粗制反式-甲磺酸3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔酯三氟乙酸 酯在60ml二氯甲烷中的溶液，然后在3分钟内用8.25ml(48.17mmol；5 当量)Huenig’s碱处理。在室温下搅拌反应物45小时，用10％KHSO4水 溶液/乙醚(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥， 产生5.3g粗制反式-甲磺酸3-(4-{[(4-氯-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-甲基}- 环己基)-丙-2-炔酯，其为暗棕色油，MS：414(MH+，1Cl)。

23.6

类似于实施例23.5，反式-甲磺酸3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔酯 三氟-乙酸酯和4-三氟甲基苯磺酰氯产生反式-甲磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔酯，其为暗棕色油，MS： 468(MH+)。

23.7

类似于实施例23.5，反式-甲磺酸3-(4-甲氨基甲基-环己基)-丙-2-炔酯 三氟-乙酸酯三氟-乙酸酯和氯甲酸4-三氟苯酯产生反式-甲磺酸3-(4-{[甲 基-(4-三氟甲基-苯氧基羰基)-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔酯，其为暗棕色 油，MS：448(MH+)。

实施例24

24.1

将222mg(相当于0.40mmol)粗制反式-甲磺酸3-(4-{[(4-氯-苯氧基 羰基)-甲基-氨基]-甲基}-环己基)-丙-2-炔酯在4ml甲醇中的溶液冷却至0 ℃，用0.34ml(4mmol)哌啶处理并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂和用饱和 NaHCO3水溶液/乙醚(3x)提取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发。通 过在硅胶(二氯甲烷/甲醇99∶1至98∶2)上快速层析纯化，产生92mg(57 ％)纯的反式甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-环己基甲基]-氨基甲酸4-氯- 苯酯，其为浅黄色粘性油，MS：403(MH+，1Cl)。从相应的甲磺酸酯和仲胺 制备下列化合物： 实施例 产物 MS MH+ 甲磺酸酯 胺 24.2 反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基- 乙基)-氨基]-丙-1-炔基}- 环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-氯-苯酯 407 (1Cl) 反式-甲磺酸3-(4-{[(4-氯- 苯氧基羰基)-甲基-氨基]- 甲基}-环己基)-丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 24.3 反式-N-甲基-N-[4-(3-哌 啶-1-基-丙-1-炔基)-环己 基甲基]-4-三氟甲基-苯磺 酰胺 457 反式-甲磺酸3-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-环己基)-丙 -2-炔酯 哌啶 24.4 反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羟 基-乙基)-氨基]-丙-1-炔 基}-环己基甲基)-N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺酰胺 461 反式-甲磺酸3-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-环己基)-丙 -2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 24.5 反式-甲基-[4-(3-哌啶-1- 基-丙-1-炔基)-环己基甲 基]-氨基甲酸4-三氟甲基- 苯酯 437 反式-甲磺酸3-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-甲基}-环己基)- 丙-2-炔酯 哌啶 24.6 反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基- 乙基)-氨基]-丙-1-炔基}- 环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-三氟甲基-苯酯 441 反式-甲磺酸3-(4-{[甲基 -(4-三氟甲基-苯氧基羰 基)-氨基]-甲基}-环己基)- 丙-2-炔酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺

实施例25

25.1

在0℃下向200mg(0.46mmol)反式-甲磺酸3-(4-{2-[(4-氯-苯氧基羰 基)-甲基-氨基]-乙基}-环己基)-丙酯(实施例11.16)和126mg(1.85mmol) 咪唑在3.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的冰冷却的溶液加入30.3mg(0.69 mmol)氢化钠(在油中55％)。然后在室温下搅拌反应混合物4小时。在 用氯化铵溶液淬灭后，反应混合物在水和乙醚之间分配。用盐水洗涤合并 的乙醚相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。以乙酸乙酯和甲醇的95∶5v/v 混合物为洗脱液硅胶色谱分离形成的残渣，产生103mg(55％)纯的反式 -{2-[4-(3-咪唑-1-基-丙基)-环己基]-乙基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，其为 无色粘性油，MS：404(MH+)。

25.2

类似于实施例25.1所述方法，在氢化钠的存在下在N，N-二甲基甲酰 胺中将反式-甲磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙基}-环己 基甲酯(实施例13.2)与咪唑反应，产生反式-N-[2-(4-咪唑-1-基甲基-环 己基)-乙基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色粘性油，MS： 430(MH+)。

25.3

类似于实施例25.1所述方法，在氢化钠的存在下在N，N-二甲基甲酰 胺中将反式-甲磺酸4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己基 甲酯(实施例5.2)与咪唑反应，产生反式-N-(4-咪唑-1-基甲基-环己基甲 基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为无色固体，MS：416(MH+)。

25.4  

类似于实施例25.1所述方法，在氢化钠的存在下在N，N-二甲基甲酰 胺中将反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺(E∶Z＝9∶1)(实施例17.6)与咪唑反应，产生反式-N-[4-(3-咪唑-1- 基-(E，Z)-丙烯基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(E∶Z＝9∶1)，其 为黄色固体，MS：442(MH+)。

25.5

类似于实施例25.1所述方法，在氢化钠的存在下在N，N-二甲基甲酰 胺中将反式-甲磺酸2-(4-{[甲基-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-环己 基)-乙酯(实施例9.10)与咪唑反应，产生反式-N-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)- 环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为带黄色固体，MS： 430(MH+)。

25.6

类似于实施例25.1所述方法，在氢化钠的存在下在N，N-二甲基甲酰 胺中将反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三 氟甲基-苯磺酰胺(实施例19.1)与咪唑反应，产生反式-N-[4-(4-咪唑-1- 基-(E)-丁-2-烯基氧基甲基)-环己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其 为带黄色固体，MS：486(MH+)。

实施例26

26.1

在80℃下将77mg(0.17mmol)反式-N-甲基-N-[4-(4-甲氨基-(E)-丁-2- 烯基氧基甲基)-环己基甲基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例20.6)，0.044g (0.34mmol)4-氯-2-甲基-嘧啶[Ger.Offen.(1990)，DE3905364 A1]和0.06ml (0.34mmol)N-乙基-二异丙胺在1ml N，N-二甲酰胺中的溶液搅拌2小时。 然后将反应混合物冷却至室温，倒入30ml冰水中并用10ml乙醚提取3 次。用盐水洗涤合并的乙醚相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。以二氯甲 烷，甲醇和饱和氨水的95∶5∶1v/v/v混合物为洗脱液硅胶色谱分离形成的 残渣，产生55mg(59％)反式-N-甲基-N-(4-{4-[甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-氨 基]-(E)-丁-2-烯基氧基甲基}-环己基甲基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，其为带黄 色的粘性油，MS：541(MH+)。

实施例27

在RT下将702mg(1.63mmol)[反式-(2-(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨 基]-甲基}-环己基)-乙基)-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯，256.6mg(1.8 mmol)邻苯二甲酸酐和335mg(3.54mmol)过氧化氢脲加成物在7ml CH2Cl2中的混合物搅拌两天。将另外100mg(1.06mmol)过氧化氢脲加成 物和50mg(0.34mmol)邻苯二甲酸酐加入反应混合物。在室温下另外3 小时后，加入10ml饱和NaHCO3水溶液。在RT下搅拌10分钟后，反应 混合物置于乙醚/水中。干燥乙醚相并在减压下蒸发。以二氯甲烷/甲醇的 9∶1v/v混合物为洗脱液硅胶色谱分离残渣，产生449mg(62％)纯外消旋- 反式-乙基(2-羟基乙基)({4-[2-(甲基{[4-(三氟甲基)苯氧基]羰基}氨基)乙基] 环己基}甲基)ammoniumolate，MS：447(MH+)。

实施例28

28.1

在0℃下用18.1ml(142mmol)乙醇中的7.8N HCl处理10.6g(相当 于5.1g，14.2mmol)粗制反式-甲磺酸3-{4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲 基]-环己基}-丙-2-炔酯在210ml乙醇中的溶液。在室温下4小时后，蒸发 反应物以产生12.06g粗制反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基- 胺.HCl，其为棕色半固体，MS：199(MH+，1Cl)。

28.2

在0℃下用2.97g(17.0mmol)氯甲酸4-氟苯酯处理12.06g(相当于 14.2mmol)粗制反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-胺.HCl在100 ml二氯甲烷中的溶液，然后在3分钟内用12.1ml(70.9mmol；5当 量)Huenig’s碱处理。在室温下搅拌反应物2小时，用10％KHSO4水溶液 /乙醚(3x)提取。用10％NaCl水溶液洗涤有机相和用硫酸镁干燥产生 5.53g(98％)反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯 酯，其为棕色油，MS：338(MH+，1Cl)。

实施例29

29.1

用0.65ml(6.3mmol)N-甲基丙胺处理250mg(0.63mmol)反式-[4-(3- 氯-丙-1-炔基)-环己基甲基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯基酯和催化量的NaI在 7ml甲醇中的溶液，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂和用饱和NaHCO3水溶 液/乙醚(3x)提取残渣。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发。通过硅胶 快速柱层析(二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化，产生218mg(93％)纯的反式- 甲基-{4-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙-1-炔基]-环己基甲基}-氨基甲酸4-氟-苯 酯，其为浅棕色油，MS：375(MH+)。从相应的氯化物和仲胺制备下列化合 物： 实施例 产物 MS MH+ 氯化物 胺 29.2 反式-(4-{3-[乙基-(2-羟基- 乙基)-氨基]-丙-1-炔基}- 环己基甲基)-甲基-氨基甲 酸4-氟-苯酯 391 反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)- 环己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-氟-苯酯 乙基-(2- 羟基-乙 基)-胺 29.3 反式-[4-(3-二甲基氨基-丙 -1-炔基)-环己基甲基]-甲 基-氨基甲酸4-氟-苯酯 347 反式-[4-(3-氯-丙-1-炔基)- 环己基甲基]-甲基-氨基甲 酸4-氟-苯酯 二甲基胺

实施例

实施例A

以常规方法可以制备薄膜包衣的含有下列成分的片剂：

成分                           每片剂

核：

式(I)的化合物                   10.0mg   200.0mg

微晶纤维素                      23.5mg   43.5mg

水合乳糖                        60.0mg   70.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30               12.5mg   15.0mg

羟基乙酸淀粉钠                  12.5mg   17.0mg

硬脂酸镁                        1.5mg    4.5mg

(核重)                          120.0mg  350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素                3.5mg    7.0mg

聚乙二醇6000               0.8mg    1.6mg

滑石                       1.3mg    2.6mg

氧化铁(黄色)               0.8mg    1.6mg

二氧化钛                   0.8mg    1.6mg

筛分活性成分并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合 物制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，分别产生120 或350mg的核。用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣核。

实施例B

以常规方法可以制备含有下列活性成分的胶囊：

成分                         每胶囊

式(I)的化合物                 25.0mg

乳糖                         150.0mg

玉米淀粉                      20.0mg

滑石                           5.0mg

筛分组分，混合并装入尺寸2的胶囊。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式(I)的化合物         3.0mg

聚乙二醇400           150.0mg

乙酸                  适量调整至pH5.0

注射液用水            调整至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。 用乙酸将pH调整至5.0。通过加入剩余量的水将体积调整至1.0ml。将溶 液过滤，使用适当过量装入小瓶和灭菌。

实施例D

以常规方法可以制备含有下列成分的软胶胶囊：

胶囊内容物

式(I)的化合物                 5.0mg 

黄蜡                          8.0mg

氢化大豆油                    8.0mg 

部分氢化植物油               34.0mg

大豆油                      110.0mg

胶囊内容物重量              165.0mg

明胶胶囊

明胶                         75.0mg

甘油85％                     32.0mg

Karion83                      8.0mg(干物质)

二氧化钛                      0.4mg

黄色氧化铁                    1.1mg

将活性成分溶解在热融化的其它成分中，将混合物装入适当大小的软 胶胶囊中。按照常规方法处理填充的软胶胶囊。

实施例E

以常规方法可以制备含有下列成分的药囊(sachets)：

式(I)的化合物                    50.0mg

乳糖，细粉                     1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH102)       1400.0mg

羧甲基纤维素钠                   14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30                10.0mg

硬脂酸镁                         10.0mg

风味添加剂                        1.0mg

将活性成分与乳糖，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷 酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和风味添加剂混合，装入药囊。

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