异常葡萄糖耐量指的是中间至正常葡萄糖体内平衡的代谢阶段和2 型糖尿病；它包括象损伤的葡萄糖耐量(impaired glucose tolerance) (IGT)和损伤的禁食葡萄糖(impaired fasting glucose)(IFG) 这样的情况，其中的葡萄糖值在通常的正常范围以上并经常伴有胰岛 素敏感性降低。损伤的葡萄糖耐量(IGT)和损伤的禁食葡萄糖(IFG) 是2型糖尿病发展过程中的短暂的中间阶段。在10年诊断的患者中， 大约30％的IGT受治疗者发展成了2型糖尿病并且伴有这种疾病包括 视网膜病、肾病和外周肾病对健康是潜在的危害。此外，异常葡萄糖 耐量和胰岛素敏感性降低涉及高血压、异常血脂症的发展和冠状动脉 疾病的发病率上升的高度风险。
异常葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低可以由广范围的原因所导 致，包括肥胖、年龄、身体运动水平、某些药疗法或药物、遗传因素 和某些内分泌相关障碍。由高腰髋比(WHR)决定的体重的躯干分布是 胰岛素敏感性异常的良好预见者，而在高体重指数(BMI)与胰岛素敏 感性降低之间存在极大的相关性。在美国大约33％的人口属于肥胖型 且这些个体中的大部分患有胰岛素敏感性降低、属于血胰岛素过多并 经常患有异常葡萄糖耐量。
美国糖尿病协会将损伤的禁食葡萄糖(IFG)定义为禁食血糖在 110mg/dL-125mg/dL的范围。IFG通过在禁食10-16小时后分析血 浆样品的葡萄糖来测定。这是一种用于测定是否存在葡萄糖耐受性和 代谢问题的方便而快捷的方式。
由世界卫生组织定义的损伤的葡萄糖耐量通过给予标准口服葡萄 糖耐受性试验(OGTT)来测定(世界卫生组织，《糖尿病技术报告系列》 (Diabetes mellitus,Tech.Rep.Ser.)第727期(1985))。在OGTT 过程中，对禁食个体给出葡萄糖的测定量(75g)并且每30分钟测一 次血糖水平，通常进行2-3小时。在具有正常葡萄耐量的个体中，血 糖值在第一部分试验中升高且然后快速恢复到基础水平。在IGT个体 中，膳食后葡萄糖水平升高至正常范围以上，产生的2小时葡萄糖值 为140-199mg/dL并且以缓慢的速率恢复到基础水平。
异常葡萄糖耐量部分是由于葡萄糖在外周-在肌肉位置处不能充 分利用所导致的。此外，通过葡萄糖耐量异常所观察到的高禁食葡萄 糖值提示肝脏的葡萄糖生产没有得到有效地调节。这种异常葡萄糖耐 量的根本原因在于胰岛素敏感性降低。
胰岛素敏感性是胰岛素产生生物反应能力的测定值；特别地，就 葡萄糖的调节而言，胰岛素敏感性是胰岛素促进葡萄糖的清除和利用 能力的测定值。胰岛素敏感性降低会导致葡萄糖水平持续升高和释放 另外的胰岛素以试图和达到血糖正常状态。这种补偿性血胰岛素过多 会影响胰岛素抑制脂肪组织中脂解的能力，由此导致游离脂肪酸的增 加并最终导致正常脂类分布的破坏，这种破坏可导致冠状动脉疾病。 游离脂肪酸的增加还会抑制胰岛素刺激的肌肉中葡萄糖的利用和刺激 肝脏葡糖异生。这导致血糖升高并最终导致损伤的葡萄糖耐量或损伤 的禁食葡萄糖的发展，而如果不加治疗，会最终发展成2型糖尿病。 改善胰岛素敏感性将恢复对葡萄糖总体水平的控制并降低心血管疾病 的危害。
通过下列三种方法可以测定可变程度的胰岛素敏感性水平：禁食 血浆胰岛素法、血糖正常夹法和频繁取样的静脉葡萄糖耐受性试验法 (FSIGTT)。通过使用这些技术中的任意一种，可以获得在有表示个体 正常、异常葡萄糖耐量和2型糖尿病特征的重叠值情况下的广范围胰 岛素敏感性。
一种测定胰岛素敏感性的方法通过测定禁食血浆胰岛素值来进 行。简单地说，高禁食胰岛素值与胰岛素敏感性降低有关。
血糖正常夹试验过程包括以可变的速率输注葡萄糖以便获得恒定 血浆葡萄糖浓度的步骤。这种葡萄糖输注速率与体内基础葡萄糖分布 的总速率相等。当另外输注胰岛素时，葡萄糖输注速率反映出胰岛素 介导的葡萄糖吸收量。这是一种测定胰岛素敏感性的精确而可再现的 方式，不过实施血糖正常夹法既耗时又复杂。
第三种测定胰岛素敏感性的方法包括下列步骤：在静脉葡萄糖耐 量试验过程中频繁收集葡萄糖和胰岛素血样并使用由Bergman开发的 最小数学模型(Bergman等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)68: 1456-1467(1981))分析葡萄糖和胰岛素动态特性。通过注射甲苯磺 丁脲或外源性胰岛素以加强胰岛素反应而改进该试验并改善与血糖正 常夹的相关性可以改变这种试验方法。FSIGTT提供了一种测定胰岛素 敏感性指数(S1)的易接受的方式。受治疗者的胰岛素不敏感性越高， 则所计算的S1越低。如果胰岛素敏感性得到改善，那么S1值升高-由 此较高的S1值与较高的胰岛素敏感性一致。
改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量将有助于延缓乃至预防2型糖尿 病的发作并由此通过预防急性和长期的并发症、降低死亡率和治疗2 型糖尿病危急时伴有的那些疾病而改善生活的质量。在一个实施方案 中，本发明涉及给药某些肌醇异构体即D-手性肌醇(D- chiro-inositol)及其衍生物和代谢物的，它将改善胰岛素敏感性和 葡萄糖耐量并由此有助于预防或延缓2型糖尿病的发作和所有这些疾 病所产生的极大的医疗、财政和社会经济后果。
发明概括
某些肌醇异构体即D-手性肌醇及其衍生物和代谢物以及含有D- 手性肌醇或其衍生物或其代谢物的化合物对哺乳动物的内分泌和新陈 代谢具有显著影响。更具体地说，D-手性肌醇及其衍生物和代谢物和 含有D-手性肌醇或其衍生物或其代谢物的化合物可显著改善葡萄糖代 谢和处理并在对患有胰岛素敏感性降低和异常葡萄糖耐量的而不患有 2型糖尿病的受治疗者给药时可增加胰岛素敏感性。
因此，本发明的第一个实施方案涉及一种组合物，含有有效量的 D-手性肌醇或其合适的衍生物或代谢物或含有D-手性肌醇或其衍生物 或其代谢物的化合物以及可接受的载体，它用于改善患有损伤的葡萄 糖耐量或损伤的禁食葡萄糖的哺乳动物体内的胰岛素敏感性和葡萄糖 代谢。
本发明的第二个实施方案涉及一种用于改善患有损伤的葡萄糖耐 量或损伤的禁食葡萄糖的个体的胰岛素敏感性并恢复正常葡萄糖耐量 和代谢的方法，该方法包括对哺乳动物给予有效量的D-手性肌醇或其 合适的衍生物或代谢物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代谢物的化 合物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代谢物的药物组合物的步骤。
本发明的第三个实施方案涉及一种用于治疗以诸如损伤的葡萄糖 耐量和损伤的禁食葡萄糖这样的异常葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低 为特征的哺乳动物代谢疾病的方法，该方法包括对需要其的哺乳动物 给予有效量的D-手性肌醇或其合适的衍生物或代谢物或含有D-手性 肌醇或其衍生物或其代谢物的化合物的步骤。
可以理解的是上述一般性描述和下列具体描述仅是举例性的和解 释性的并意在对要求保护的本发明作进一步解释。
附图的简要描述
附图1是表示对9位过度肥胖型男性受治疗者中的6位在给予单 一剂量(300-1200mg)的D-手性肌醇后，通过Bergman最小数学模 型计算的胰岛素敏感性(S1)增加的示意图。
附图2是表示在给予1200mg/天的D-手性肌醇7-14天后对口服 葡萄糖耐量试验产生反应的患有异常葡萄糖耐量的7位受治疗者葡萄 糖耐量的具有统计学显著性的改善情况的示意图。(数据是平均值±SE 且*代表p＜0.05时的显著性)。
附图3是表示在对具有正常葡萄糖耐量的个体(n=11)中进行的 口服葡萄糖耐量试验过程中将D-手性肌醇给药(1200mg)7-14天而 没有改变葡萄糖分布的示意图。
优选实施方案的详细描述
在第一个实施方案中，本发明涉及用于改善患有受损的葡萄糖调 节、特别是患有损伤的葡萄糖耐量或损伤的禁食葡萄糖的哺乳动物体 内的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢的组合物和方法。
本发明的组合物含有有效量的D-手性肌醇或其合适的衍生物或 代谢物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代谢物的化合物以及可接受 的载体。优选的情况是，本发明的组合物含有有效量的D-手性肌醇或 含有D-手性肌醇的化合物。
本发明的方法包括对需要的哺乳动物给予有效量的D-手性肌醇 或其合适的衍生物或代谢物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代谢物 的化合物的步骤。优选的情况是，本发明的方法包括对需要的哺乳动 物给予有效量的D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的化合物的步骤。
尽管本发明的组合物优选含有D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的 化合物，也可以使用D-手性肌醇的合适的衍生物和/或代谢物或含有 D-手性肌醇的衍生物或代谢物的化合物。
本文所用的D-手性肌醇的“合适的衍生物或代谢物”是一种以D- 手性肌醇部分为基础或来源于它的化合物。D-手性肌醇的合适衍生物 和代谢物的解释性实例包括但不限于下列物质：D-手性肌醇磷酸类； D-手性肌醇酯类、优选乙酸酯类；D-手性肌醇醚类、优选低级烷基醚 类；D-手性肌醇缩醛类(acetals)和D-手性肌醇缩酮类(ketals)。
本文所用的“含有D-手性肌醇的化合物”是含有D-手性肌醇部分 的任意化合物。含有D-手性肌醇的化合物的解释性实例包括但不限于 下列物质：含有D-手性肌醇和一种或多种诸如葡萄糖、半乳糖和甘露 糖这样的附加糖类或其诸如葡糖胺、半乳糖胺和甘露醇这样的衍生物 的多糖类；D-手性肌醇磷脂类和D-手性肌醇与一种或多种金属离子等 的配合物或螯合物。
可以单独使用本发明组合物中的活性剂(即D-手性肌醇或其合适 的衍生物或代谢物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代谢物的化合 物)或与一种或多种另外的活性剂混合使用本发明组合物中的活性剂。 例如，本发明第一个实施方案的组合物可以包括D-手性肌醇和含有混 合形式的D-手性肌醇的化合物。
本文所用的“可接受的载体”是本领域技术人员公知用于药物中 的非毒性固体、半固体后液体填料、稀释剂、包囊物质或任意类型的 制剂助剂。
当对哺乳动物给药时，可以通过下列途径给予本发明的组合物： 口服、直肠内、非肠道、脑池内(intracistemally)、阴道内、腹膜 内、局部(如通过粉剂、软膏、滴剂或经皮药贴)、口腔含化或如通过 口腔或鼻部喷雾的方式。优选的情况是，通过口服例如以片剂或胶囊 的剂型给予本发明的组合物。
本文所用的术语“非肠道”指的是包括静脉、肌内、腹膜内、胸 骨内、皮下和关节内注射和输注的给药方式。
还可以将本发明的组合物通过缓释系统给药。缓释组合物的合适 实例包括成形制品形式的半透性聚合物基质，例如薄膜或微囊。缓释 基质包括聚交酯类(美国专利3,773,919；EP58,481)、L-谷氨酸和 γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等《生物聚合物》(Biopolymers) 22:547-556(1983))、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)(Langer等《生物 药物材料研究》(J.Biomed.Mater.Res.)15:167-277(1981)； 和Langer《化学技术》(Chem.Tech.)12；98-105(1982))、乙烯乙 酸乙烯酯(Langer等)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133,988)。
缓释组合物还包括脂质体截留的化合物。可以通过本身公知的方 法来制备含有一种或多种本发明化合物的脂质体：DE3,218,121； Epstein等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA) 82:3688-3692(1985)；Hwang等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl. Acad.Sci.USA)77:4030-4034(1980)；EP52,322；EP36,676； EP88,046；EP143,949；EP142,641；日本专利申请83-118008；美 国专利4,485,045和4,544,545；以及EP102,324。一般来说，所述 的脂质体是小的(约200-800埃)的单层型，其中脂类含量为大于约 30mol％的胆固醇，对所选择的比例进行调整以便达到最佳的治疗效 果。
为了进行非肠道给药，在一个实施方案中，一般通过使有效量的 所需纯度的活性剂与可接受的载体混合将本发明的组合物配制成单位 剂量的可注射形式(溶液、悬浮液或乳剂)，所述的载体对于接受者来 说在使用剂量和浓度下是无毒性的并且可与所述制剂的其它组分兼 容。例如，所述的制剂优选不包括强氧化剂和其它公知对活性剂有害 的化合物。
一般来说，通过使活性剂均匀而紧密地与液体载体或精细分离的 固体载体或两者接触来制备所述的制剂。然后，如果必要，使产物成 形为所需的制剂。当所述的载体是非肠道载体时，优选一种与接受者 的血液等渗的溶液。这类载体媒介物的实例包括水、盐水、林格液， 和右旋糖溶液。非水载体诸如固定油和油酸乙酯以及脂质体在本文中 也是有用的。
所述的载体适当含有少量的添加剂诸如促进等渗性和化学稳定性 的物质。这类物质对于接受者来说在使用剂量和浓度下是无毒性的； 并且包括：缓冲液诸如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和其它 有机酸类或其盐；抗氧化剂诸如抗坏血酸；低分子量(少于约10个残 基)的多肽类(例如聚精氨酸)或三肽类；蛋白质诸如血清清蛋白、 明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸类诸 如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水 化合物包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂诸如 EDTA；糖醇类诸如甘露醇或山梨醇；平衡离子诸如钠；和/或非离子表 面活性剂诸如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamers)或PEG。
通常在这类载体中以约1mg/mL-240mg/mL、优选30mg/mL- 120mg/mL的活性剂浓度来配制本发明的组合物。
可以理解的是某些上述赋形剂、载体或稳定剂的应用可以随活性 剂上特殊取代基的不同而导致形成盐。
将本发明的组合物通常保存在单位剂量或多剂量容器中，例如作 为水溶液或作为用于再溶解的冻干制剂保存在熔封的安瓿或小瓶中。 作为冻干制剂的实例，将5mL无菌过滤的1％(w/v)水溶液装入10-mL 小瓶并将所得的混合物冻干。通过使用制菌注射用水再溶解冻干组合 物来制备大输液。
以一种有助于进行良好医疗实践的方式来配制和给予本发明的组 合物，从而应考虑到个体患者的临床情况(特别是用活性剂治疗产生 的副作用)、组合物的输送部位、给药方法、给药方案和对医师来说公 知的其它因素。用于本发明目的的活性剂的“有效量”根据这类考虑 来决定。本领域技术人员可以方便地根据经验确定特定患者的合适“有 效量”。
筛选合适剂量的关键因素是获得的例如由患者血糖水平、胰岛素 水平和敏感性的升高或降低所确定的结果。需要观察变化的治疗期限 和治疗后发生反应的间隔看起来随所需的作用而改变。
作为一般的建议，每次剂量所给予的活性剂的总有效量在约 0.5mg/kg哺乳动物体重/天-1,000mg/kg哺乳动物体重/天的范围，不 过，如上所述，这种剂量要进行谨慎的医疗考虑。更优选的情况是， 该剂量至少为0.5mg/kg/天，且对于人来说最优选约l-50mg/kg/天。
在一个最优选的实施方案中，按照本领域技术人员所公知的方法 来配制本发明的用于口服给药的组合物。例如，将活性剂与合适的甜 味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合以便获得适口的制剂。用于口服 给药的片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等可以含有混有可接受的添加剂或 赋形剂的活性剂。通过使活性剂与一种或多种添加剂和赋形剂在合适 的条件下混合可以制备这类剂型，所述的添加剂和赋形剂诸如惰性稀 释剂、成粒剂、崩解剂、粘合剂和/或润滑剂。
可接受的添加剂和赋形剂对于本领域技术人员来说是公知的(参 见例如《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)第18版，A.Gennaro编辑，Mack Publishing Company, Easton,Pennsylvania(1990))。用于口服组合物的可接受的添加剂 和赋形剂的说明性实例包括但不限于：水、脱脂奶粉、麦芽糖糊精、 糖、玉米浆、酪蛋白酸钠、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸钙、柠檬酸钾、 柠檬酸钠、磷酸三钙、氯化镁、氯化钠、卵磷脂、氯化钾、胆碱盐酸 盐、抗坏血酸、氢氧化钾；诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、交 叉菜聚糖、维生素E、硫酸锌、硫酸亚铁、烟酰胺、生物素、维生素A、 泛酸钙、葡糖酸铜、硫酸镁、维生素K、碘化钾、叶酸、维生素D、香 草醛、可可、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-60、氧化镁、核黄素、盐 酸吡多醇、氰钴胺素、天冬苯丙二肽酯、硫胺素、纤维素、甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧 乙烯硬脂酸酯、阿拉伯树胶、黄蓍树胶(gum tagaeanth)、聚乙烯吡 咯烷酮、明胶、碳酸钙、磷酸钙、高岭土、淀粉等。
当口服给药时，本发明的组合物优选含有约1mg-约1200mg的活 性剂。就D-手性肌醇而言，本发明的组合物优选含有约10mg-约900mg 的DCI，更优选含有约30mg-约600mg且最优选含有约100mg-约 300mg。
在第二个实施方案中，本发明涉及一种用于改善患有损伤的葡萄 糖耐量或损伤的禁食葡萄糖的哺乳动物体内的胰岛素敏感性和葡萄糖 代谢的组合物和方法。
在该实施方案中，本发明的组合物含有有效量的D-手性肌醇或其 合适的衍生物和/或代谢物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代谢物 的化合物以及可接受的载体。优选本发明的组合物含有D-手性肌醇。
本发明的方法包括对需要的哺乳动物给予有效量的D-手性肌醇 或其合适的衍生物和/或代谢物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代 谢物的化合物的步骤。优选的情况是，本发明的方法包括对于哺乳动 物给予有效量的D-手性肌醇的步骤。
下列实施例仅是解释性的并且不用来限定由所附权利要求定义的 本发明的范围。可以对本发明的方法作各种改变和变化而不会脱离本 发明的实质和范围，这对本领域技术人员来说是显而易见的。因此， 本发明覆盖了对本发明的改变和变化内容，只要它们源自所附权利要 求及其相同技术方案的范围。
将本文涉及的所有专利和公开出版物清楚地引入作为参考。
实施例1
对肥胖型男性进行D-手性肌醇的临床研究。这是一种对以随机交 叉方式接受D-手性肌醇(300-1200mg)或安慰剂的受治疗者进行的 三期、双盲、单一口服给药的交叉研究。在甲苯磺丁脲改变的频繁取 样静脉葡萄糖耐量试验(FSIGTT)开始前对禁食2小时的受治疗者给 予治疗。
使用对在充分甲苯磺丁脲改变的FSIGTT过程中取样的血浆葡萄 糖和胰岛素浓度进行最小模型分析来得到胰岛素敏感性指数(S1)。将 数据概括如下：
9位受治疗者中的6位在D-手性肌醇治疗后表现出胰岛素敏感性 增加(附图1)；
在D-手性肌醇治疗后胰岛素敏感性的平均增加值为61％。
实施例2
对正常和异常葡萄糖耐量的肥胖型男性和女性使用D-手性肌醇 进行临床研究。18位志愿者接受D-手性肌醇(1200mg/天)，持续7- 14天。在治疗前开始本研究时和在D-手性肌醇治疗后本研究结束时进 行口服葡萄糖耐量试验。将研究结果概括如下：
7位受治疗者对葡萄糖的负荷量具有异常、升高的葡萄糖反应。 这种葡萄糖反应在D-手性肌醇治疗后得到了显著改善(附图2)。
D-手性肌醇的治疗在这些异常葡萄糖耐量受治疗者体内产生了具 有统计显著性的90分钟和120分钟葡萄糖值下降。
与上述受治疗者相反，11位志愿者对葡萄糖的负荷量具有正常的 葡萄糖反应。在这些受治疗者中，D-手性肌醇治疗的结果是葡萄糖值 没有改变(附图3)。