一类嘧啶化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和
应用
技术领域
[0001] 本
发明涉及一种嘧啶化合物的盐及多晶型物，以及包含它们的药物组合物，用于制备各种盐及多晶型的方法及其在制备药物组合物中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪
氨酸蛋白激酶，属于erbB受体家族中的一种跨膜蛋白。
[0004] EGFR调控了细胞的增殖，存活，粘连，迁移与分化，它在多种
肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如
肺癌，
乳腺癌，
前列腺癌等细胞中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被临床证明为有效的靶向
治疗肿瘤细胞方法之一。EGFR在50％的NSCLC(非小型性细胞肺癌)病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员成为靶向治疗的主要候选者。吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)是EGFR的第一代小分子
抑制剂，主要用于治疗晚期NSCLC的药物。临床结果显示吉非替尼或厄洛替尼对大约10％的白人NSCLC和大约35％的亚裔NSCLC患者有疗效。分析表明多数具有EGFR活化突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应率显著高于EGFR野生型的NSCLC患者。
[0005] 但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR的小分子抑制剂药物产生了抗药性，即获得性耐药性。看
门残基(gatekeeper residue)T790M突变是EGFR20外显子中的一个突变点，是造成耐药的主要机制之一。针对这些EGFR突变的新一代抑制剂研究在进来获得了很大的成功。阿法替尼(afatinib)是EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。其它类似的多靶点，高活性，不可逆的抑制剂，例如，卡奈替尼(canertinib)，达克替尼(dacomitinib)也正在后期临床试验中。这些新型的第二代不可逆的抑制剂对L858R及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的癌症病人有着显著的疗效。可是这些第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR(WT-EGFR)也同样具有极强的抑制性。临床研究已经证明对野生型EGFR的抑制在大部分患者身上会导致药物毒性和
副作用，譬如在人体中表现为皮疹或腹泻。
[0006] 要克服第二代EGFR抑制剂的毒性和副作用，就必须减少对野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制作用。新一代的EGFR抑制剂应该保持对EGFR L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体有较强的抑制，同时对WT-EGFR及其它酪氨酸蛋白激酶受体显示相对较低的抑制作用。此类化合物可以用于治疗有EGFR L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体的癌症病人的治疗，以及对第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼已经产生抗药性EGFR-T790M抗性突变体的癌症病人的治疗，而不用担心第二代EGFR突变体抑制剂如阿法替尼所带来的副作用。
[0007] 中国
专利申请CN105085489A涉及一类嘧啶或吡啶化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和
溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及医药用途。该申请显示了许多对EGFR突变体(一种或多种如EGFR L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体)具有高抑制活性，但对野生型EGFR只有相对较低的抑制性的嘧啶或吡啶化合物。
[0008] CN105085489A所述化合物，如下所示化合物1(参见CN105085489A
实施例40)，具有较好的
生物活性和安全毒性参数。此类化合物在有EGFR激活突变体和/或EGFR的抗药性突变的
癌症治疗中会有较好的效果。CN105085489A描述了化合物1及其甲磺酸盐的合成。为了进一步提高化合物1的物理化学性质，如
稳定性，吸湿性，
溶解度，等等能有利于其生产，制备，合成，和/或药品应用的性质，本
发明人对化合物1的新盐型及其多晶型做了更深入的研究。
[0009]
发明内容
[0010] 本发明的目的之一是提供一种嘧啶化合物1的盐型，优选为其
氢溴酸盐、丁二酸盐、
马来酸盐、富马酸盐、
磷酸盐、甲磺酸盐、L-乳酸盐、
草酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、
盐酸盐、
对甲苯磺酸盐或
硫酸盐，例如，实施例1-13所制备的盐型和/或其晶型。
[0011] 本文所述化合物1是指结构如下的化合物：
[0012]
[0013] 本文中所述“盐”，包括药学上可接受的盐，以及药学不可接受的盐。不优选对患者使用药学不可接受的盐，但所述的盐可用于提供药物中间体和散装药物形式。
[0014] 如本文所详述，化合物1的一些盐型如，氢溴酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、L-乳酸盐、草酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐或
硫酸盐，均在不同程度上提高了化合物1的
水溶解度，而且这些盐型的一些多晶型(尤其是丁二酸盐晶型I、马来酸盐晶型I、富马酸盐晶型I、苹果酸盐晶型I、和L-乳酸盐晶型I)等)具备高稳定性，低吸湿度等特征，有利于化合物1的生产和制备，对其最终市场化有重要意义。
[0015] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的丁二酸盐，优选为化合物1的丁二酸盐的晶型I。在本文中，化合物1的丁二酸盐的晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ
角度为10.82，21.66，22.39，和26.76，±0.2°的一处或多处(1，2，3，或4)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始
温度为177.91℃±5℃处有热吸收峰，在化合物1的丁二酸盐的晶型I中，化合物1与丁二酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的丁二酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0016]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
6.9 15.355 18.494 21.66 24.278 28.452 31.715 36.143
8.173 15.743 19.681 22.011 24.604 28.871 32.12 37.785
8.648 16.171 19.918 22.391 25.026 29.377 32.602 38.924
10.821 16.669 20.278 22.776 25.46 29.95 34.576 39.643
11.811 17.083 20.568 23.652 26.185 30.777 35.35
13.842 17.536 21.031 24.074 26.758 31.199 35.835
[0017] 更优选地，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为10.82，17.54，21.66，22.39和26.76，±0.2°的衍射峰.为简化起见，在描述2θ角度时，符号“°”有时在本文中会省略。
[0018] 在有些实施方案中，化合物1的丁二酸盐晶型I的
X射线粉末衍射图谱具有图7中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图7中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0019] 在有些实施方案中，化合物1的丁二酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图7基本一致。X射线粉末衍射图谱基本一致是指两个图谱中的衍射峰的2θ角度在实验误差范围内基本一致，但强度可以不一样。优选地，所述盐的DSC图谱还与图8基本一致。DSC图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
[0020] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的丁二酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其对丁二酸盐晶型I的形式存在。
[0021] 化合物1的丁二酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和丁二酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的丁二酸盐晶型I析出。在有些实施方案中，化合物1和丁二酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种
有机溶剂，比如，甲醇、
乙醇、乙酸乙酯。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。实施例2详细描写了一个典型的制备化合物1的丁二酸盐晶型I的方法。
[0022] 化合物1的丁二酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其丁二酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或
预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或
疾病。
[0023] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的马来酸盐，优选为化合物1的马来酸盐晶型I。在本文中，化合物1的马来酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为6.50°，13.11°，±0.2°的1处或2处有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为166.84℃±5℃处有热吸收峰.在化合物1的马来酸盐晶型I中，化合物1与马来酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的马来酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0024]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
6.132 13.113 16.252 19.126 22.344 25.814 30.281 35.919
6.501 13.746 16.815 19.902 22.961 26.572 31.784 38.842
8.455 14.304 17.724 20.654 23.313 26.985 32.866
9.499 15.025 18.178 21.314 23.903 28.558 33.59
11.802 15.473 18.495 21.945 25.184 28.832 33.858
[0025] 在有些优选实施方案中，化合物1的马来酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为6.50，13.11，15.05，和25.18±0.2的衍射峰。
[0026] 在有些实施方案中，化合物1的马来酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图12中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图12中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0027] 在有些实施方案中，化合物1的马来酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图12基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图13基本一致。
[0028] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的马来酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上，或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其马来酸盐晶型I的形式存在。
[0029] 化合物1的马来酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和马来酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的马来酸盐晶型I结晶析出。在有些实施方案中，化合物1和马来酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；
大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，异丙醇。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。实施例3详细描写了一个典型的制备化合物1的马来酸盐晶型I方法。
[0030] 化合物1的马来酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其马来酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0031] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的富马酸盐，优选为化合物1的富马酸盐晶型I。在本文中，化合物1的富马酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为5.71°，16.97°，22.02°，±0.2°的1处或多处(1，2，或3,优选3处)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为233.34℃±5℃处有热吸收峰.在化合物1的富马酸盐晶型I中，化合物1与富马酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0032]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
5.705 12.835 16.968 19.426 21.809 24.252 27.519 30.314 34.815 37.761
10.024 14.057 17.279 19.798 22.021 24.574 28.436 30.587 35.433 39.841
10.307 15.017 17.79 20.241 22.766 25.233 28.97 31.043 36.043
11.465 15.431 18.264 20.676 23.139 25.739 29.35 31.879 36.39
11.951 16.529 19.159 21.473 23.501 27.04 29.946 32.959 37.035
[0033] 在有些优选实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为5.71，16.97，19.16，22.02，25.23和27.04，±0.2°的衍射峰。
[0034] 在有些实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图17中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图17中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0035] 在有些实施方案中，化合物1的富马酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图17基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图18基本一致。
[0036] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的富马酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其富马酸盐晶型I的形式存在。
[0037] 化合物1的富马酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和富马酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的富马酸盐晶型I结晶析出。在有些实施方案中，化合物1和富马酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；
大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，异丙醇。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。实施例4详细描写了一个典型的制备化合物1的富马酸盐晶型I方法。
[0038] 化合物1的富马酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其富马酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0039] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的磷酸盐，优选为化合物1的磷酸盐晶型I。
[0040] 在本文中，化合物1的磷酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为7.01°±0.2°处有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为149.14℃±5℃处有热吸收峰。在化合物1的磷酸盐晶型I中，化合物1与磷酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的磷酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如6个，8个，或10个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0041]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
6.132 9.236 12.043 14.078 15.103 18.794 21.26 23.247
7.012 11.269 12.776 13.123 16.128 19.733 21.75 23.667
[0042] 在有些优选实施方案中，化合物1的磷酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为7.01°和9.24，±0.2°的衍射峰。
[0043] 在有些实施方案中，化合物1的磷酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图22中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图22中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0044] 在有些实施方案中，化合物1的磷酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图22基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图23基本一致。
[0045] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的磷酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其磷酸盐晶型I的形式存在。
[0046] 化合物1的磷酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和磷酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的磷酸盐晶型I结晶析出。在有些实施方案中，化合物1和磷酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，甲醇。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。实施例
5详细描写了一个典型的制备化合物1的磷酸盐晶型I方法。
[0047] 化合物1的磷酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其磷酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0048] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的甲磺酸盐,优选为化合物1的甲磺酸盐晶型I。在本文中，化合物1的甲磺酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为21.81°和24.23°，±0.2°的一处或两处有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为236.36℃±5℃处有热吸收峰。在化合物1的甲磺酸盐晶型I中，化合物1与甲磺酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有8个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0049]
[0050]
[0051] 在有些优选实施方案中，化合物1的甲磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为15.15，15.80，18.37，21.8和24.23°，±0.2°的衍射峰。
[0052] 在有些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图25中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图25中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0053] 在有些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图25基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图26基本一致。
[0054] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的甲磺酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其甲磺酸盐晶型I的形式存在。
[0055] 化合物1的甲磺酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和甲磺酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的甲磺酸盐晶型I结晶析出。在有些实施方案中，化合物1和甲磺酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；
大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，丙
酮。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。实施例6详细描写了一个典型的制备化合物1的甲磺酸盐晶型I方法。
[0056] 化合物1的甲磺酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其甲磺酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0057] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的L-乳酸盐,优选为化合物1的L-乳酸盐晶型I。在本文中，化合物1的L-乳酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为10.60°，14.87°,17.77°,18.23°,21.27°,21.81°,23.25°,23.85°和26.80°，±0.2°的一处或多处(1，2，3，4，5，6，7，8，或9处)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为190.50℃±5℃处有热吸收峰.在化合物1的L-乳酸盐晶型I中，化合物1与L-乳酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的L-乳酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有10个或以上(如，10个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0058]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
7.914 13.533 18.227 22.138 28.053 32.768 39.396
8.947 14.869 18.911 23.247 28.798 33.417
9.458 15.875 19.971 23.845 29.695 34.393
9.982 16.468 20.459 24.5 30.37 35.853
10.595 16.985 21.266 26.13 31.03 36.882
11.036 17.774 21.811 26.797 32.077 38.12
[0059] 在有些优选实施方案中，化合物1的L-乳酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为7.91°，8.95°，9.98°，10.60°，14.87°，17.77°，18.23°，18.91°，21.27°，21.81°，22.14°，23.25°，23.85°，24.5°和26.80°，±0.2°的衍射峰。
[0060] 在有些实施方案中，化合物1的L-乳酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图28中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图28中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0061] 在有些实施方案中，化合物1的L-乳酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图28基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图29基本一致。
[0062] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的L-乳酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其L-乳酸盐晶型I的形式存在。
[0063] 化合物1的L-乳酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和L-乳酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的L-乳酸盐晶型I结晶析出。在有些实施方案中，化合物1和L-乳酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；
大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，异丙醇。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。如实施例7详细描写了一个典型的制备化合物1的L-乳酸盐晶型I方法。
[0064] 化合物1的L-乳酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其L-乳酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0065] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的草酸盐,优选为化合物1的草酸盐晶型I。在本文中，化合物1的草酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为6.83°和24.77°，±0.2°的一处或2处有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为216.47℃±5℃处有热吸收峰。在化合物1的草酸盐晶型I中，化合物1与草酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的草酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有4个或以上(如6个，10个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0066]
[0067]
[0068] 在有些优选实施方案中，化合物1的草酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为6.83，12.48，15.99，16.50，17.82，20.76，24.77和27.67，±0.2°的衍射峰。
[0069] 在有些实施方案中，化合物1的草酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图33中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图33中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0070] 在有些实施方案中，化合物1的草酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图33基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图34基本一致。
[0071] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的草酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其草酸盐晶型I的形式存在。
[0072] 化合物1的草酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和草酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的草酸盐晶型I结晶析出。在有些实施方案中，化合物1和草酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，丙酮。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。如实施例8详细描写了一个典型的制备化合物1的草酸盐晶型I方法。
[0073] 化合物1的草酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其草酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0074] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的苹果酸盐,例如化合物1的苹果酸盐晶型I。在本文中，化合物1的苹果酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为10.62°，17.04°，17.39°和21.29°，±0.2°的一处或多处(1，2，3或4处)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为153.85℃±5℃处有热吸收峰。在化合物1的苹果酸盐晶型I中，化合物1与苹果酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的苹果酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有4个或以上(如6个，10个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0075]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
8.397 14.874 19.334 23.809 26.442 30.715 33.975
9.614 15.6 20.61 24.048 27.858 31.134 34.847
10.619 15.98 20.816 24.777 28.968 31.439 35.991
11.834 17.044 21.292 25.153 29.37 31.972 36.85
13.249 17.386 22.35 25.746 29.815 32.13 38.085
13.857 18.289 22.937 26.088 30.332 32.287 38.833
[0076] 在有些优选实施方案中，化合物1的苹果酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为10.62°，17.04°，17.39°，20.61°，20.82°±0.2°，21.29°，22.35°，和26.44°，±0.2°的衍射峰。
[0077] 在有些实施方案中，化合物1的苹果酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图36中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图36中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0078] 在有些实施方案中，化合物1的苹果酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图36基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图37基本一致。
[0079] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的苹果酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其苹果酸盐晶型I的形式存在。
[0080] 化合物1的苹果酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和苹果酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的苹果酸盐晶型I结晶析出。在有些实施方案中，化合物1和苹果酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；
大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，丙酮。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。实施例9详细描写了一个典型的制备化合物1的苹果酸盐晶型I方法。
[0081] 化合物1的苹果酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其苹果酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0082] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的苯磺酸盐，优选苯磺酸盐晶型I。在本文中，化合物1的苯磺酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为11.55°，16.47°，19.45°，20.14°，20.98°和24.80°，±0.2°的一处或多处(如1，2，3，4，5或6处)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为207.71℃±5℃处有热吸收峰。在化合物1的苯磺酸盐晶型I中，化合物1与苯磺酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如8个，12个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0083]
[0084]
[0085] 在有些优选实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为7.21°，8.16°，8.67°，10.90°，11.55°，12.34°，13.26°，14.25°，16.46°，17.45°，18.57°，19.45°，20.14°，20.98°，24.80°和26.75°，±0.2°的衍射峰。
[0086] 在有些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有图41中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图41中所示不一样,例如，相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0087] 在有些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图41基本一致。优选地，所述晶型的DSC图谱还与图42基本一致。
[0088] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的苯磺酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其苯磺酸盐晶型I的形式存在。
[0089] 化合物1的苯磺酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和苯磺酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的苯磺酸盐晶型I结晶析出。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，异丙醇。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。在有些实施方案中，成盐反应和结晶所用溶剂可以不一样。实施例10详细描写了一个典型的制备化合物1的苯磺酸盐晶型I方法。
[0090] 化合物1的苯磺酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其苯磺酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0091] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的盐酸盐，优选为化合物1的盐酸盐晶型I。在本文中，化合物1的盐酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为7.79°和9.71°，±0.2°的1处或2处有衍射峰有衍射峰；2)其DSC图谱在106℃，170℃，和209℃±5℃处有热吸收峰，在化合物1的盐酸盐晶型I中，化合物1与盐酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的盐酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0092]角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
3.649 9.705 13.888 16.758 23.728 26.732
4.742 11.197 14.858 18.091 25.188 27.9
7.109 12.572 15.343 21.783 25.634
7.794 13.419 15.833 23.225 25.817
[0093] 更优选地，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为3.65°，4.74°，7.11°，7.79°，9.71°和11.20°，±0.2°的衍射峰。
[0094] 在有些实施方案中，化合物1的盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱具有图44中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图44中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0095] 在有些实施方案中，化合物1的盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图44基本一致。X射线粉末衍射图谱基本一致是指两个图谱中的衍射峰的2θ角度在实验误差范围内基本一致，但强度可以不一样。优选地，所述盐的DSC图谱还与图45基本一致。DSC图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
[0096] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的盐酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其对盐酸盐晶型I的形式存在。
[0097] 化合物1的盐酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和盐酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的盐酸盐晶型I析出。在有些实施方案中，化合物1和盐酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，二氯甲烷和甲醇的混合。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。实施例11详细描写了一个典型的制备化合物1的盐酸盐晶型I的方法。
[0098] 化合物1的盐酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其盐酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0099] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的盐酸盐晶型II。在本文中，化合物1的盐酸盐晶型II是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为10.88°±0.2°处有衍射峰；2)其DSC图谱在123℃，160℃和180℃±5℃处有热吸收峰，在化合物1的盐酸盐晶型II中，化合物1与盐酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的盐酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0100]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
3.607 10.876 15.542 19.649 22.976 26.418 31.436 37.175
7.268 12.429 18.252 21.397 23.392 26.846 33.536
9.813 13.384 19.307 21.903 24.987 27.767 37.073
[0101] 更优选地，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为3.61°，9.81°，和10.88°，±0.2°的衍射峰。
[0102] 在有些实施方案中，化合物1的盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱具有图47中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图47中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0103] 在有些实施方案中，化合物1的盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱与图47基本一致。X射线粉末衍射图谱基本一致是指两个图谱中的衍射峰的2θ角度在实验误差范围内基本一致，但强度可以不一样。优选地，所述盐的DSC图谱还与图48基本一致。DSC图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
[0104] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的盐酸盐晶型II，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其盐酸盐晶型II的形式存在。
[0105] 化合物1的盐酸盐晶型II通常可以以以下方法得到：将化合物1和盐酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的盐酸盐晶型II析出。在有些实施方案中，化合物1和盐酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，二氯甲烷和异丙醇的混合。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。实施例11详细描写了一个典型的制备化合物1的盐酸盐晶型II的方法。
[0106] 化合物1的盐酸盐晶型II通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其盐酸盐晶型II的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0107] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的对甲苯磺酸盐，优选为化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I。在本文中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为5.96°，6.97°，10.02°，10.60°，19.75°，和21.31°，±0.2°的一处或多处(1，2，3，4，5或6处)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为131.46℃±5℃处有热吸收峰，在化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I中，化合物1与对甲苯磺酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0108]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
5.963 11.867 15.781 19.752 23.359 26.792 30.335 33.438
6.969 13.194 16.182 20.328 23.733 27.586 30.705 35.289
7.474 13.956 16.877 20.821 24.329 28.068 31.435 36.551
10.019 14.325 17.174 21.313 24.859 28.429 32.161 37.978
10.604 14.975 18.712 22.473 25.72 28.94 32.618 38.491
11.593 15.386 19.092 23.047 26.334 29.973 33.037
[0109] 更优选地，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为5.96°，6.97°，10.02°，10.60°，13.96°，19.09°，19.75°，20.33°，21.31°，23.73°，24.86°，26.33°和27.59°，±0.2°的衍射峰。
[0110] 在有些实施方案中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱具有图50中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图50中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0111] 在有些实施方案中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图50基本一致。X射线粉末衍射图谱基本一致是指两个图谱中的衍射峰的2θ角度在实验误差范围内基本一致，但强度可以不一样。优选地，所述盐的DSC图谱还与图51基本一致。DSC图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
[0112] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以对甲苯磺酸盐晶型I的形式存在。
[0113] 化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和对甲苯磺酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I析出。在有些实施方案中，化合物1和对甲苯磺酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，丙酮。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。实施例12详细描写了一个典型的制备化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I的方法。
[0114] 化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其对甲苯磺酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0115] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II。在本文中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为7.14°，11.39°，12.17°，14.13°，16.23°，17.23°，18.53°，19.18°，20.02°，20.70°和24.43°，±0.2°的一处或多处(优选5处或以上，例如7，8，9，10处)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为222.17℃±5℃处有热吸收峰，在化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II中，化合物1与对甲苯磺酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如10个，16个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0116]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
4.088 9.874 12.168 14.928 18.529 20.695 23.959 27.253
7.136 10.334 13.063 15.308 19.18 21.486 24.427 27.686
8.18 10.69 13.288 16.227 19.585 22.119 25.054 28.732
8.598 11.39 14.125 17.233 20.024 23.226 26.305 35.328
[0117] 更优选地，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为7.14°，8.18°，8.60°，10.69°，11.39°，12.17°，14.13°，16.23°，17.23°，18.53°，19.18°，19.59°，20.02°，20.70°，21.49°，
24.43°和26.31°，±0.2°的衍射峰。
[0118] 在有些实施方案中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱具有图53中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图53中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0119] 在有些实施方案中，化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱与图53基本一致。X射线粉末衍射图谱基本一致是指两个图谱中的衍射峰的2θ角度在实验误差范围内基本一致，但强度可以不一样。优选地，所述盐的DSC图谱还与图54基本一致。DSC图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
[0120] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其对甲苯磺酸盐晶型II的形式存在。
[0121] 化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II通常可以以以下方法得到：将化合物1和对甲苯磺酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II析出。在有些实施方案中，化合物1和对甲苯磺酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，四氢呋喃。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。实施例12详细描写了一个典型的制备化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II的方法。
[0122] 化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其丁二酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0123] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的硫酸盐，优选为化合物1的硫酸盐晶型I。在本文中，化合物1的硫酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为7.39°±0.2°处有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为141.22℃±5℃处有热吸收峰，在化合物1的硫酸盐晶型I中，化合物1与硫酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的硫酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如8个或10个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0124]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
7.394 10.538 14.085 16.586 19.008 24.022 39.375
7.887 11.922 14.716 17.868 19.917 24.951
10.055 13.33 15.63 17.929 22.105 26.325
[0125] 在有些实施方案中，化合物1的硫酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱具有图56中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图56中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0126] 在有些实施方案中，化合物1的硫酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图56基本一致。X射线粉末衍射图谱基本一致是指两个图谱中的衍射峰的2θ角度在实验误差范围内基本一致，但强度可以不一样。优选地，所述盐的DSC图谱还与图57基本一致。DSC图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
[0127] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的硫酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其硫酸盐晶型I的形式存在。
[0128] 化合物1的硫酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和硫酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的硫酸盐晶型I析出。在有些实施方案中，化合物1和硫酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，异丙醇。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。实施例13详细描写了一个典型的制备化合物1的硫酸盐晶型I的方法。
[0129] 化合物1的硫酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其硫酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0130] 在有些实施方案中，本发明提供一种化合物1的氢溴酸盐，优选为化合物1的氢溴酸盐晶型I。在本文中，化合物1的氢溴酸盐晶型I是指具有以下一个或多个特征的晶型：1)其X-射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为9.93°，10.82°，14.11°，20.42°，21.66°，25.02°，25.89°和26.25°，±0.2°的一处或多处(优选5处或以上，例如，6，7，或8处)有衍射峰；2)其DSC图谱在起始温度为272.88℃±5℃处有热吸收峰，在化合物1的氢溴酸盐晶型I中，化合物1与氢溴酸的摩尔比为大约1：1。在有些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱具有6个或以上(如8个，12个，或20个)如下表所述的X-射线衍射峰：
[0131]角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度 角度
2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ° 2θ°
6.853 12.966 17.358 21.664 25.894 29.161 33.005 38.626
8.385 13.62 18.526 22.506 26.246 29.333 33.429
9.262 14.112 19.024 23.291 26.783 29.888 34.255
9.929 15.469 19.775 23.871 27.319 31.295 35.003
10.815 16.577 20.418 24.324 27.764 31.677 35.777
12.453 17.053 20.821 25.022 28.42 32.593 37.015
[0132] 更优选地，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ角度为6.85°，8.39°，9.93°，10.82°，14.11°，19.02°，20.42°，20.82°，21.66°，22.51°，25.02°，25.89°，26.25°和27.32°，±0.2°的衍射峰.
[0133] 在有些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱具有图4中的主要峰，即在相应2θ角度±0.2°处有峰，但强度可以与图4中所示不一样。X射线粉末衍射图谱主要峰在本文中是指一个X射线粉末衍射图谱中相对强度在20％或以上的峰，例如，相对强度在30％或以上，40％或以上，50％或以上，60％或以上，80％或以上，90％或以上，或100％的峰，优选为30％或以上，更优选为50％或以上。
[0134] 在有些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱与图4基本一致。X射线粉末衍射图谱基本一致是指两个图谱中的衍射峰的2θ角度在实验误差范围内基本一致，但强度可以不一样。优选地，所述盐的DSC图谱还与图4基本一致。DSC图谱基本一致是指两个图谱中的热吸收峰，例如其起始温度，在实验误差范围内基本一致。
[0135] 在有些实施方案中，本发明提供了一种高纯度的化合物1的氢溴酸盐晶型I，例如，在有些实施方案中，化合物1在该高纯度物质中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其氢溴酸盐晶型I的形式存在。
[0136] 化合物1的氢溴酸盐晶型I通常可以以以下方法得到：将化合物1和氢溴酸按大约1：1的摩尔比在适当溶剂中混合，然后将化合物1的氢溴酸盐晶型I析出。在有些实施方案中，化合物1和氢溴酸的摩尔比可以略小于1：1(酸过量)，比如，大约1：1.1；大约1：1.15；大约1：1.2。溶剂的选择可以为一种或多种有机溶剂，比如，甲醇。在有些实施方案中，成盐反应和结晶均可在室温搅拌下进行。实施例1详细描写了一个典型的制备化合物1的氢溴酸盐晶型I的方法。
[0137] 化合物1的氢溴酸盐晶型I通常可以和药学上可接受的载体或稀释剂一起组成一种药物组合物。优选地，化合物1在该药物组合物中主要(例如，大约80wt％，大约90wt％，大约95wt％，或以上,或XRPD检测不到化合物1的其它形式)以其氢溴酸盐晶型I的形式存在。有时，化合物1为该药物组合物中的唯一活性物质。有时，该药物组合物中含有治疗或预防有效量的化合物1，如对非小细胞肺癌或本文所述其它EGFR介导的障碍或疾病。
[0138] 在有些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含任一个或多个本文所述盐型或晶型以及药学上可接受的载体或稀释剂。医药领域中通常使用的赋形剂、
粘合剂、
润滑剂、崩解剂、
着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、
表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、
防腐剂、抗
氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可根据需要适当组合进行使用。
[0139] 本发明所述的药物组合物可以为任何可用剂型，例如，片剂，胶囊等。当制备一种片剂型的固体组合物时，可以将主要活性成分组分与一种药物载体，例如
淀粉、乳糖、
硬脂酸镁等混合，可以
给药片裹糖衣或其它适宜的物质，或者将其进行处理使得药片具有延长或减缓的作用，以及使得该药片以连续方式释放预定量的活性成分。当制备一种胶囊型的固体组合物时，可以将活性成分与一种稀释剂混合，并将所得混合物装入胶囊中获得一种胶囊剂。在有些实施方案中，本发明所述的药物组合物也可以为其它剂型如颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂、粉针剂、喷剂或栓剂等非口服方式给药。这些制剂可通过常规方法制备。
[0140] 在有些实施方案中，本发明所述的化合物1的盐和/或其药物组合物可以用于制备治疗或预防由激活或抗性突变体形式的EGFR介导的,例如，L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体EGFR介导的，障碍或疾病的药物。在有些实施方案中，所述障碍或疾病为癌症。在有些实施方案中，所述障碍或疾病包括但不限于:卵巢癌、
宫颈癌、结肠直肠癌(例如，结肠腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、
肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
[0141] 在本发明中，所述激活突变体或抗性突变体形式的EGFR可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体。因此，由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的障碍或疾病可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体所介导的障碍或疾病。
[0142] 本发明所述的化合物1的盐，和/或其药物组合物尤其可以用于由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病的预防或治疗，例如由L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的预防或治疗，比如可以用于对吉非替尼、厄洛替尼、或埃克替尼已经产生抗药性的癌症病人的预防或治疗。
[0143] 本发明的又一方面提供了一种癌症
联合治疗方法，其包括给需要治疗的个体施用
治疗有效量的本发明所述的化合物1的盐，晶型，和/或其药物组合物，同时联合使用常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫肿瘤疗法。所述的化学疗法或免疫肿瘤疗法与本发明所述的化合物1的盐，晶型，和/或其药物组合物可以并列、同时地、序贯地、或分别地给药，并且可包含但不限制于以下类型的
抗肿瘤剂的一种或多种:烷化剂(例如卡铂、奥沙利铂、
顺铂、环磷酰胺、亚硝基脲类、氮芥、美法仑),抗代谢药(例如吉西他滨),和抗叶酸剂(例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲),拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、托泊替康、喜树
碱),抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、泰索帝),抗肿瘤抗生素(例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、丝裂霉素C、放线菌素),抗雌
激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬),抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林),芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑)，CYP17裂解酶抑制剂(例如阿比特龙)，抗erbB2
抗体曲妥珠单抗[赫赛汀]，抗EGFR抗体西妥昔单抗[Erbitux]；酪氨酸激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如伊马替尼和尼洛替尼、索拉非尼、trametinib、克唑替尼)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK4抑制剂palbociclib),抗人血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼)，免疫肿瘤治疗方法，例如抗PD-1抗体(pembrolizumab,nivolumab)、抗PD-L1抗体、抗LAG-3抗体、抗CTLA-4抗体、抗4-1BB抗体、抗GITR抗体、抗ICOS抗体、白细胞介素2。
附图说明
[0144] 图1为化合物1的XRPD图谱；
[0145] 图2为化合物1的TGA和DSC数据；
[0146] 图3为化合物1的1H-NMR数据；
[0147] 图4为化合物1的氢溴酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0148] 图5为化合物1的氢溴酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0149] 图6为化合物1的氢溴酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0150] 图7为化合物1的丁二酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0151] 图8为化合物1的丁二酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0152] 图9为化合物1的丁二酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0153] 图10为化合物1的丁二酸盐晶型I的DVS数据；
[0154] 图11为化合物1的丁二酸盐DVS分析前后的XRPD图谱；
[0155] 图12为化合物1的马来酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0156] 图13为化合物1的马来酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0157] 图14为化合物1的马来酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0158] 图15为化合物1的马来酸盐晶型I的DVS数据；
[0159] 图16为化合物1的马来酸盐DVS分析前后的XRPD图谱；
[0160] 图17为化合物1的富马酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0161] 图18为化合物1的富马酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0162] 图19为化合物1的富马酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0163] 图20为化合物1的富马酸盐晶型I的DVS数据；
[0164] 图21为化合物1的富马酸盐DVS测试前后的XRPD图谱；
[0165] 图22为化合物1的磷酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0166] 图23为化合物1的磷酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0167] 图24为化合物1的磷酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0168] 图25为化合物1的甲磺酸盐(晶型I)的XRPD图谱；
[0169] 图26为化合物1的甲磺酸盐(晶型I)的TGA和DSC数据；
[0170] 图27为化合物1的甲磺酸盐(晶型I)的1H-NMR数据；
[0171] 图28为化合物1的L-乳酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0172] 图29为化合物1的L-乳酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0173] 图30为化合物1的L-乳酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0174] 图31为化合物1的L-乳酸盐晶型I的DVS数据；
[0175] 图32为化合物1的L-乳酸盐DVS分析前后的XRPD图谱；
[0176] 图33为化合物1的草酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0177] 图34为化合物1的草酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0178] 图35为化合物1的草酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0179] 图36为化合物1的苹果酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0180] 图37为化合物1的苹果酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0181] 图38为化合物1的苹果酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0182] 图39为化合物1的苹果酸盐晶型I的DVS数据；
[0183] 图40为化合物1的苹果酸盐DVS测试前后的XRPD图谱；
[0184] 图41为化合物1的苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0185] 图42为化合物1的苯磺酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0186] 图43为化合物1的苯磺酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0187] 图44为化合物1的盐酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0188] 图45为化合物1的盐酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0189] 图46为化合物1的盐酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0190] 图47为化合物1的盐酸盐晶型II的XRPD图谱；
[0191] 图48为化合物1的盐酸盐晶型II的TGA和DSC数据；
[0192] 图49为化合物1的盐酸盐晶型II的1H-NMR数据；
[0193] 图50为化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0194] 图51为化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0195] 图52为化合物1的对甲苯磺酸盐晶型I的1H-NMR数据；
[0196] 图53为化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II的XRPD图谱；
[0197] 图54为化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II的TGA和DSC数据；
[0198] 图55为化合物1的对甲苯磺酸盐晶型II的1H-NMR数据；
[0199] 图56为化合物1的硫酸盐晶型I的XRPD图谱；
[0200] 图57为化合物1的硫酸盐晶型I的TGA和DSC数据；
[0201] 图58为化合物1的硫酸盐晶型I的1H-NMR数据。
[0202] 有益效果
[0203] 如本文所详述，化合物1的一些盐型如，氢溴酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、L-乳酸盐、草酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐或硫酸盐，均在不同程度上提高了化合物1的水溶解度，而且这些盐型的一些多晶型(尤其是丁二酸盐晶型I、马来酸盐晶型I、富马酸盐晶型I、苹果酸盐晶型I和L-乳酸盐晶型I等)具备高稳定性，低吸湿度等特征，有利于化合物1的生产和制备，对其最终市场化有重要意义。
具体实施方式
[0204] 通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。
[0205] 下述各实施例中，
[0206] 1H-NMR分析采用的仪器是配备有B-ACS 120自动进样系统的Bruker Advance 300，使用DMSO-d6作为氘代溶剂。
[0207] 固体样品用粉末X射线衍射分析仪(Bruker D8advance)进行分析。该仪器配备了LynxEye检测器，样品的2θ扫描角度范围为3°到40°，扫描步长为0.02°。测定样品时的光管
电压和光管
电流分别为40KV和40mA。
[0208] 热重分析(TGA)的仪器型号为Discovery TGA 55(TA Instruments，US)。将样品置于已平衡的开口
铝制样品盘中，样品量在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度。
[0209] 示差扫描量热分析(DSC)的仪器型号为TA Instruments Q200或Discovery DSC 250。样品经精确称重后置于DSC加盖打孔的样品盘中，并记录下样品的准确
质量。样品以10℃/min的升温速率加热至最终温度。
[0210] 动态水分吸脱附分析(DVS)的仪器型号为DVS Intrinsic(SMS，UK)。将样品置于仪器样品篮中自动称重，然后加热至40℃，在氮气流下干燥至dm/dt小于0.002％，待降温至25℃后开始测量，仪器参数如下。
[0211]
[0212] 化合物1的表征
[0213] 初始
原料药1为结晶度很好的晶体(图1)，DSC显示其熔点为158℃(图2)。1H-NMR(300MHz)和TGA显示样品无溶剂残留，且200℃之前基本无失重(图3)，结果表明样品为无水晶型，命名为晶型I。
[0214] 各种盐型的制备
[0215] 实施例1、氢溴酸盐
[0216] 50℃，向化合物1(30mg)的MeOH(33v)溶液中，边搅拌边加入氢溴酸(1.1eq，40％aq)。降至室温并搅拌过夜，过滤收集固体并在50℃
真空干燥4小时，最终得到氢溴酸盐晶型I(图4，表1)，并对其进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(400MHz)表征。
[0217] 该样品在80℃和200℃之间有～0.7％的失重，熔点为274℃(TGA和DSC，图5)。同时，NMR与游离碱相比存在化学位移，且检测到～0.9％的MeOH残留(图6)。
[0218] 所以，氢溴酸盐晶型I是一个无水晶型。
[0219] 表1.氢溴酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0220]
[0221]
[0222] 实施例2、丁二酸盐
[0223] 60℃，向化合物1(24.8mg)的MeOH(16v)溶液中，边搅拌边加入0.5M的丁二酸甲醇溶液(1.1eq.)。降至室温后，加入1mL的EtOAc(40v)，35分钟左右析出固体，继续搅拌3.5小时后，过滤收集固体，并在50℃真空干燥过夜。最终得到丁二酸盐晶型I(图7，表2)，并对其进行XRPD、TGA、DSC、1H-NMR(400MHz)以及DVS表征。
[0224] 该样品在分解前基本无失重，熔点为179℃(TGA和DSC，图8)。同时，NMR与游离碱相比存在化学位移，且检测到～0.2％的EtOAc残留，且化合物1与酸的摩尔比例为1:1(图9)。DVS分析显示，在80/90％RH时样品的吸湿量为0.17％/0.22％(图10)，且DVS分析后的样品的XRPD图谱未发生改变(图11)。
[0225] 所以，丁二酸盐晶型I是一个熔点高、低溶残、不吸湿的无水晶型。
[0226] 表2.丁二酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0227]
[0228]
[0229] 实施例3、马来酸盐
[0230] 60℃，化合物1(25.9mg)的IPA(27v)溶液中，边搅拌边加入0.5M的马来酸IPA溶液(～1eq.)。室温搅拌1小时后，析出油状物，继续搅拌过夜后变为固体。过滤收集固体50℃真1
空干燥过夜，最终得到马来酸盐晶型I(表3)，并对其进行XRPD、TGA、DSC、H-NMR(400MHz)以及DVS表征。
[0231] 样品在分解前无失重，熔点为～169℃(TGA和DSC，图13)。同时，NMR显示马来酸盐为1:1成盐，并检测出有～0.3％的IPA残留(图14)。DVS分析结果显示：样品在80/90％RH湿度时分别吸水0.13％/0.29％(图15)，且分析完成后的样品晶型未发生改变(图16)。
[0232] 所以，马来酸盐晶型I是一个熔点高，低溶残，不吸湿的无水晶型。
[0233] 表3.马来酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0234]
[0235]
[0236] 实施例4、富马酸盐
[0237] 60℃，向化合物1(25.9mg)的IPA(27v)溶液中，边搅拌边加入富马酸(～1eq.)。固体析出，降至室温后继续搅拌3.5小时后，过滤收集固体并在50℃真空干燥过夜，最终得到富马酸晶型I(图17，表4)，并对其进行XRPD、TGA、DSC、1H-NMR(400MHz)和DVS分析。
[0238] 样品在分解前无失重，熔点为235℃(TGA和DSC，图18)。同时，NMR可观察到～0.2％的残留IPA，且成盐比例为1:1(图19)。DVS分析显示，样品在80/90％RH分别吸水0.09％/0.37％(图20)，且测试前后样品的XRPD图未发生改变(图21)。
[0239] 富马酸盐晶型I为无水晶型，具有可接受的性质：高熔点，低溶残，80％RH条件下不吸湿。
[0240] 表4.富马酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0241]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
5.705 91.2 19.798 23.6 28.97 5.7
10.024 11.5 20.241 9 29.35 6.1
10.307 6.4 20.676 14 29.946 4.8
11.465 4.3 21.473 17.1 30.314 7.6
11.951 7.8 21.809 28.3 30.587 8.5
12.835 23.2 22.021 50.4 31.043 7.1
14.057 4.5 22.766 16.8 31.879 3.8
15.017 7.9 23.139 8.7 32.959 7.1
15.431 6.6 23.501 18.5 34.815 3.6
16.529 13.8 24.252 17.8 35.433 6.8
16.968 100 24.574 9.4 36.043 4.1
17.279 12 25.233 31.4 36.39 3.4
17.79 11.8 25.739 19.8 37.035 3.2
18.264 6.7 27.04 36.3 37.761 3.3
19.159 35.3 27.519 16.1 39.841 3.8
19.426 15 28.436 4.7
[0242] 实施例5、磷酸盐
[0243] 60℃，向化合物1(25.1mg)的MeOH(12v)溶液中，边搅拌边加入磷酸(～1eq.)。降温时固体析出，室温搅拌1小时后，过滤收集固体并50℃真空干燥过夜，最终得到磷酸盐晶型I(图22，表5)，并对其进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(400MHz)分析。
[0244] 该样品在分解前基本无失重，熔点为157℃(TGA和DSC，图23)。同时，NMR与游离碱相比可观察到化学位移(图24)。
[0245] 磷酸盐晶型I是熔点较低，结晶度稍差的无水晶型。
[0246] 表5.磷酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0247]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
6.132 12 13.123 23.1 21.26 24
7.012 100 14.078 22.4 21.75 16.1
9.236 28.7 15.103 8.4 23.247 14.2
11.269 7.3 16.128 10.7 23.667 16.1
12.043 21.2 18.794 15.4
12.776 22 19.733 17.4
[0248] 实施例6、甲磺酸盐
[0249] 60℃，向化合物1(25.8mg)的丙酮(20v)溶液中，边搅拌边加入甲磺酸(1.1eq.)。固体析出，降至室温并搅拌4小时。过滤收集固体并在50℃真空干燥过夜，最终得到甲磺酸晶型I(图25，表6)，并进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(400MHz)分析。
[0250] 样品在分解前基本无失重，熔点为238℃(TGA和DSC，图26)。同时，NMR于游离碱相比存在化学位移，且检测到～1.2％的残留丙酮(图27)。
[0251] 所以，甲磺酸盐晶型I是无水晶型，但含有较多溶剂残留。
[0252] 表6.甲磺酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0253]
[0254]
[0255] 实施例7、L-乳酸盐
[0256] 60℃，向化合物1(25.5mg)的IPA(27v)溶液中，边搅拌边加入L-乳酸(1.1eq.)。析出固体，降至室温后继续搅拌5小时。过滤收集固体并在50℃真空干燥2天，最终得到L-乳酸盐晶型I(图28，表7)，并进行XRPD、TGA、DSC、1H-NMR(300MHz)以及DVS分析。
[0257] 样品在分解前基本无失重，熔点为192℃(TGA和DSC，图29)。同时，NMR结果显示成盐比例为1:1(图30)。DVS分析表明样品在80/90％RH时的吸水量分别为0.35％/0.71％(图31)，并且分析前后样品的XRPD图谱未发生变化(图32)。
[0258] L-乳酸盐晶型I为无水晶型，并具有可接受的性质：高熔点，低溶残，轻微吸湿。
[0259] 表7.L-乳酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0260]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
7.914 33.2 18.911 35.6 29.695 17.3
8.947 45.8 19.971 13.4 30.37 11.1
9.458 13.7 20.459 12.1 31.03 11.6
9.982 32.2 21.266 52.7 32.077 9.6
10.595 99.7 21.811 75.6 32.768 10.7
11.036 15.6 22.138 49.8 33.417 15.3
13.533 12.1 23.247 93 34.393 9.6
14.869 100 23.845 57.9 35.853 9.4
15.875 17.6 24.5 30.8 36.882 13.6
16.468 13.7 26.13 23.9 38.12 10.8
16.985 22.8 26.797 73.8 39.396 10.2
17.774 55.9 28.053 27.2
18.227 53.5 28.798 15.3
[0261] 实施例8、草酸盐
[0262] 55℃，向化合物1(39.8mg)的丙酮(20v)溶液中，边搅拌边加入草酸(1.1eq.)。固体析出，降至室温后继续搅拌过夜。过滤收集固体，50℃真空干燥4小时，最终得到草酸盐晶型I晶型I(图33，表8)，并进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(400MHz)分析。
[0263] 样品在分解前无失重，熔点为218℃(TGA和DSC，图34)。同时，NMR与游离碱相比存在化学位移和～1.2％的丙酮残留(图35)。
[0264] 草酸盐晶型I为无水晶型，且含有较高溶剂残留。
[0265] 表8.草酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0266]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
6.174 8.8 17.824 43.5 27.17 24.1
6.828 80.5 18.639 24 27.673 40.5
7.901 8.3 19.97 9.9 29.121 9.8
10.356 23.8 20.755 37 29.163 9.2
12.205 27.6 21.342 22 29.358 9.9
12.48 42.3 21.878 17.7 29.962 6
13.133 20.7 22.242 15.4 31.803 7.9
13.634 20.5 23.157 14.6 32.228 7.3
14.191 15.7 23.646 11.6 33.001 7.3
15.532 28.8 24.769 100 34.67 6.5
15.989 37.8 25.862 14.4 36.246 9.1
16.503 29.7 26.759 22.4 37.548 6.1
17.051 11.8 26.851 22 38.61 7.8
[0267] 实施例9、苹果酸盐
[0268] 50℃，向化合物1(40mg)的丙酮(20v)溶液中，边搅拌边加入苹果酸(1.1eq.)。固体析出，降至室温后继续搅拌过夜。过滤收集固体并在50℃真空干燥4小时。最终得到苹果酸盐晶型I晶型I(图36，表9)，并进行XRPD、TGA、DSC、1H-NMR(400MHz)以及DVS分析。
[0269] 样品在分解前无失重，熔点为157℃(TGA和DSC，图37)。NMR显示化合物1与苹果酸1:1成盐，且样品中含有～0.5％的丙酮残留(图38)。DVS分析检测到样品在80/90％RH时的吸水量分别为0.20％/1.56％，在高于80％RH时样品较容易吸水(图39)。但DVS测试后样品的XRPD未发生改变(图40)。
[0270] 苹果酸盐晶型I是无水晶型，熔点高，低溶残，不吸湿。
[0271] 表9.苹果酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0272]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
8.397 7.6 20.816 41.4 29.815 6.6
9.614 8.7 21.292 100 30.332 8
10.619 69.2 22.35 38.8 30.715 9.8
11.834 28.1 22.937 17.8 31.134 11.7
13.249 7.5 23.809 12.6 31.439 8.7
13.857 5.7 24.048 18.7 31.972 11.1
14.874 18.3 24.777 20.3 32.13 12.8
15.6 11.9 25.153 12.2 32.287 9.9
15.98 16.4 25.746 25 33.975 5.8
17.044 53.7 26.088 29 34.847 9.1
17.386 63.6 26.442 48.4 35.991 7.2
18.289 12.8 27.858 8.4 36.85 5.5
19.334 15.6 28.968 11 38.085 6.5
20.61 33.5 29.37 15.2 38.833 9
[0273] 实施例10、苯磺酸盐
[0274] 50℃，向化合物1(39.9mg)的IPA(30v)溶液中，边搅拌边加入苯磺酸(1.1eq.)。固体析出，降至室温后继续搅拌过夜，过滤收集固体并在50℃真空干燥4小时，最终得到苯磺酸盐晶型I(图41，表10)，并对其进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(400MHz)分析。
[0275] 样品在100℃和190℃之间失重～0.7％，熔点为217℃(TGA和DSC，图42)。同时，与游离碱相比NMR中存在化学位移，其样品中存在～0.8％的IPA残留(图43)。
[0276] 苯磺酸盐晶型I是无水晶型，但含有较高溶剂残留。
[0277] 表10.苯磺酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0278]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
7.211 44.1 16.456 73.2 24.801 64
8.164 31.7 17.45 45.9 26.176 19.3
8.666 35.4 17.924 19.9 26.746 34.9
10.435 17.9 18.569 42.6 27.442 15.2
10.898 35.6 19.448 100 28.037 28.4
11.551 63.2 20.135 57.9 29.18 15.1
12.343 37.7 20.979 55.5 29.896 11.1
13.259 38.1 21.782 26 31.66 11.7
14.249 47.7 22.505 27.4 32.659 8.2
14.839 19.8 23.34 23 33.211 13.1
15.4 17.4 24.001 16.1 36.246 9.8
[0279] 实施例11、盐酸盐
[0280] 在DCM/MeOH(1:1)和DCM/IPA(1:1)两种溶剂体系中分别得到两种盐酸盐的XRPD式样。
[0281] 室温下，分别向化合物1(30mg)的两种溶剂(33v)的溶液中，边搅拌边加入盐酸(～1eq.)。均没有固体析出，于是40℃减压浓缩去除约一半溶剂。
[0282] 在DCM/MeOH体系中，加入MTBE(17v)后有固体析出，继续搅拌过夜。过滤收集固体并在50℃真空干燥4小时，得到盐酸盐式样1，晶型I(图44，表11)，并进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(300MHz)分析。
[0283] 样品在105℃前失重～3.8％，在105℃和175℃之间失重～10.3％；DSC在106℃、170℃和209℃有三个吸热峰，应为脱溶剂峰(TGA和DSC，图45)。同时NMR可以检测到溶剂残留，且与游离碱相比存在化学位移(图46)。
[0284] 在DCM/IPA体系中，浓缩后很快析出固体，补加IPA(17v)后搅拌过夜。过滤收集固体，并在50℃真空干燥4小时，得到盐酸盐式样2，晶型II(图47，表12)，并进行XRPD、TGA、DSC1
和H-NMR(300MHz)分析。
[0285] 样品在125℃前失重～6.4％，在125℃之170℃间失重～3.5％；DSC在123℃、160℃和180℃有三个吸热峰，应为脱溶剂所致(TGA和DSC，图48)。同时，NMR与游离碱相比可检测出化学位移，并存在溶剂残留(图49)。
[0286] 两个批次盐酸盐均可能是
溶剂化物或水合物。
[0287] 表11.盐酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0288]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
3.649 100 13.888 20.6 23.728 18.4
4.742 51.3 14.858 16.6 25.188 28
7.109 38.9 15.343 17.9 25.634 29.6
7.794 50.3 15.833 14.6 25.817 30.7
9.705 74.2 16.758 26.3 26.732 32.5
11.197 37 18.091 27.8 27.9 23.6
12.572 16.4 21.783 22.1
13.419 18.1 23.225 20.6
[0289] 表12.盐酸盐晶型II的XRPD衍射峰列表
[0290]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
3.607 70.9 19.307 18.2 26.846 18
7.268 11.5 19.649 28.6 27.767 24.4
9.813 39.7 21.397 9.1 31.436 6.8
10.876 100 21.903 11.5 33.536 6.8
12.429 12.3 22.976 14.6 37.073 6.2
13.384 19.5 23.392 18.6 37.175 7.1
15.542 19.7 24.987 24.6
18.252 20.1 26.418 13.7
[0291] 实施例12、对甲苯磺酸盐
[0292] 在丙酮和THF中分别得到对甲苯磺酸盐的两种XRPD式样。
[0293] 60℃，向化合物1(25.9mg)的丙酮(19v)溶液中，边搅拌边加入对甲苯磺酸(～1eq.)。降至室温后，固体析出。继续搅拌3小时后，过滤收集固体并在50℃真空干燥过夜，得到对甲苯磺酸盐式样1，晶型I(图50，表13)，并对其进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(400MHz)分析。样品在100℃至200℃间失重～7.9％，这与NMR中检测到7.8％的丙酮(1mol)残留相对应。DSC检测到135℃有一个吸热峰，应为脱溶剂峰(TGA和DSC，图51；NMR，图52)。
[0294] 对甲苯磺酸盐式样1，晶型I是丙酮溶剂化合物，定义为对甲苯磺酸盐晶型I。
[0295] 55℃，向化合物1(39.6mg)的THF(20v)溶液中，边搅拌边加入对甲苯磺酸(～1eq.)。降至室温后，有固体析出。继续搅拌过夜后，过滤收集固体，并在50℃真空干燥4小
1
时，得到对甲苯磺酸盐式样2，晶型II(图53，表14)，并进行XRPD、TGA、DSC和H-NMR(400MHz)分析。样品在100℃至200℃间失重～1％，熔点为228℃(TGA和DSC，图54)。同时，NMR与游离碱相比存在化学位移，且其中含有～0.9％的残留THF(图55)。
[0296] 对甲苯磺酸盐式样2，晶型II可能为溶剂化物或混合晶型。
[0297] 表13.对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
[0298]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
5.963 54.7 18.712 10.9 28.068 11.8
6.969 61.4 19.092 39.2 28.429 8.7
7.474 11 19.752 57.6 28.94 9.3
10.019 71.2 20.328 33.5 29.973 8
10.604 100 20.821 16.9 30.335 6.4
11.593 27.1 21.313 90.7 30.705 8.3
11.867 9.1 22.473 24.3 31.435 6
13.194 13.9 23.047 11.8 32.161 8.7
13.956 49.7 23.359 21.4 32.618 7.4
14.325 7.6 23.733 38.7 33.037 7.2
14.975 28.4 24.329 17.5 33.438 7.8
15.386 11.5 24.859 46.5 35.289 6
15.781 9.3 25.72 11.4 36.551 5.1
16.182 18 26.334 48.3 37.978 4.1
16.877 7.6 26.792 27.5 38.491 4.8
17.174 8.3 27.586 34.2
[0299] 表14.对甲苯磺酸盐晶型II的XRPD衍射峰列表
[0300]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
4.088 36.1 14.125 50.4 22.119 27.6
7.136 59.2 14.928 17.7 23.226 25.9
8.18 37.5 15.308 20.4 23.959 25.5
8.598 45.5 16.227 100 24.427 69.6
9.874 12.8 17.233 53.4 25.054 22.5
10.334 16.3 18.529 57 26.305 44.1
10.69 33.9 19.18 96.6 27.253 13.4
11.39 75.9 19.585 34.9 27.686 29.7
12.168 53.2 20.024 53.4 28.732 19.3
13.063 21.5 20.695 54.9 35.328 10.1
13.288 23.1 21.486 37
[0301] 实施例13、硫酸盐
[0302] 50℃，向化合物1(39.6mg)的IPA(30v)溶液中，边搅拌边加入硫酸(～1eq.)的IPA溶液(50μL)。固体析出，降至室温后搅拌过夜，过滤收集固体并在50℃真空干燥4小时，得到硫酸盐晶型I(图56，表15)，并进行XRPD、TGA、DSC和1H-NMR(400MHz)分析。样品在165℃前失重～5.3％，对应着NMR中～5.2％的IPA残留。DSC中有脱溶剂峰存在(TGA和DSC，图57；NMR，图58)。
[0303] 硫酸盐晶型I应为IPA的溶剂化合物。
[0304] 表15.硫酸盐晶型I的XRPD衍射峰
[0305]角度 强度 角度 强度 角度 强度
2θ° ％ 2θ° ％ 2θ° ％
7.394 100 14.716 24.8 22.105 24.3
7.887 27.1 15.63 20.3 24.022 25.1
10.055 16.1 16.586 15.6 24.951 25.4
10.538 21 17.868 15.7 26.325 27.3
11.922 18.1 17.929 16.5 39.375 7.4
13.33 20.4 19.008 23.3
14.085 16.5 19.917 24.2
