本发明涉及式式(I)的吡啶并嘧啶二胺衍生物：

其中X是下式的基团X-1：

或者X是下式的基团X-2：

或者X是下式的基团X-3：

R1和R2各自独立地选自氢，低级烷基，甲氧基低级烷基和羟基低级烷基， 除了R1和R2不能同时为氢之外；

R3是氢，低级烷基或者苯基；

R4是氢，低级烷基，低级烷基磺酰基，苯基，羧基，或者与R5一起形成 5-7元碳环；

R5，在不与R4在环中时，是氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧 基，取代的低级烷氧基，羟基，羧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺 酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，低级烷酰基，芳基， 芳酰基，芳氧基，芳硫基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基， 环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基氧基，杂环基羰基，杂芳基，或者与 R6一起形成5或者6元芳族环；

R6，在不与R5在环中时，是氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧 基，取代的低级烷氧基，羟基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基， 低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，低级烷酰基，芳基，芳酰基， 芳氧基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基，杂环基， 杂环基氧基或者杂环基羰基；

R7是氢，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷基，烷氧基低级烷氧基， 羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰 基，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，低级烷酰基，芳酰基或者低级烷酰 基氨基；

R8和R9各自独立地选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基， 取代的低级烷氧基，羟基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级 烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，低级烷酰基，芳基，芳酰基，芳 氧基，芳硫基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基， 环烷氧基，杂芳基，杂环基，杂环基氧基和杂环基羰基；

P是含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或者6元杂芳族环；

R10和R11各自独立地选自氢，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级烷基，卤 素，芳基低级烷基，芳基和芳基低级烷氧基；

Q是3-6元环烷基环；和

R12是氢或者芳基；

及其药用盐或者酯。

本发明的化合物是有效的PTP1B抑制剂。因而，本发明还包含药物 组合物和治疗或者预防PTP-1B介导的疾病的方法，所述PTP-1B介导的 疾病包括糖尿病、肥胖病和糖尿病相关疾病。

蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)是调节细胞生长和分化过程中的关键 酶。抑制这些酶可以在调节多种信号传导途径中起作用，在所述的多种信 号传导途径中，酪氨酸磷酸化脱磷酸化起作用。PTP1B是通常用作这类酶 原型成员的特定蛋白酪氨酸磷酸酶。Kennedy等，1999，Science 283： 1544-1548表明：蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP-1B为胰岛素信号传导通道的负 调节剂，从而教导该酶的抑制剂在糖尿病的治疗中是有益的。

PTPase抑制剂认为是一种潜在的用于治疗糖尿病的治疗药。参见例 如，Moeller等，3(5)：527-40，Current Opinion in Drug Discovery and Development，2000；或Zhang，Zhong-Yin，5：416-23，Current Opinion in Chemical Biology，2001。PTP酶抑制剂作为治疗剂的效用是几篇综述文章 的讨论主题，这些文章包括例如Expert Opin Investig Drugs 12(2)：223-33， 2003年2月。

PTP-1B的抑制剂在以下方面具有功效：对于需要该抑制剂的患者而 言，控制或治疗1型或2型糖尿病，改善葡萄糖耐量，和改善胰岛素敏感 性。

如在此说明书中所用的，术语″低级烷基″，单独或组合地(例如，作为 下面″低级烷酰基″的一部分)，是指含有最多6个碳原子的直链或者支链烷 基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基， 正戊基，正己基等。

“取代的低级烷基”是指被一个或多个基团取代的如上定义的低级烷 基，所述的基团独立地选自：环烷基，硝基，芳氧基，芳基，杂芳基，羟 基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，低级烷硫 基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，和取代的氨基，例如，二甲基 氨基。优选的取代基是羟基，卤素，硝基，低级烷氧基，苯氧基，苯基和 低级烷硫基。取代的低级烷基的实例包括2-羟基乙基，2-甲氧基丙基，3- 氧代丁基，氰基甲基，三氟甲基，2-硝基丙基，苄基，包括对-氯-苄基和 对-甲氧基-苄基，和2-苯基乙基。术语“羟基低级烷基”是指被羟基单或双 取代的低级烷基。

术语″环烷基″是指未取代的或者取代的3-至6-元碳环。根据本发明可 以使用的取代基是羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷 基，取代的低级烷基，芳酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷 基磺酰基，芳基，杂芳基和取代的氨基。优选的取代基是羟基，卤素，低 级烷氧基，低级烷基，苯基和苄基。

术语″杂环基″是指未取代的或者取代的5-至6-元碳环，在所述的5- 至6-元碳环中，1个或2个碳原子已经被独立地选自O、S和N中的杂原 子代替。“杂环基羰基”是指通过羰基连接到分子的剩余部分的杂环烷基。 优选的杂环基是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。根据本发明可以使 用的取代基是羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基， 取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，芳酰基，低级烷硫基，低级烷基亚 磺酰基，低级烷基磺酰基，环烷基，芳基，杂芳基和取代的氨基。根据本 发明可以使用的优选取代基是羟基，卤素，低级烷氧基，低级烷基和苄基。

术语″低级烷氧基″是指通过氧原子连接的低级烷基(如上所定义)。未 取代的低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁 氧基，叔丁氧基等。“取代的低级烷氧基”是指如对于低级烷基所述的取代 的低级烷氧基。“烷氧基低级烷氧基”是指被C1-3烷氧基取代的低级烷氧基。 “羟基烷氧基”是指被羟基单或双取代的低级烷氧基。

术语″低级烷硫基″是指通过二价硫原子连接的低级烷基，例如，甲基 巯基或者异丙基巯基。术语″低级烷基亚磺酰基″是指通过亚磺酰基中的硫 原子连接到分子的剩余部分的如上定义的低级烷基。术语″低级烷基磺酰 基″是指通过磺酰基中的硫原子连接到分子的剩余部分的如上定义的低级 烷基。

术语″芳基″是指单环芳香族基团如苯基，其为未取代的或被1至3个 常规取代基所取代的，所述的取代基优选选自：低级烷基，低级烷氧基， 羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰 基，低级烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟低级烷基，烷酰基，苯基，芳酰 基，芳基炔基，杂芳基，低级炔基和低级烷酰基氨基。根据本发明可以使 用的芳基实例为未取代的苯基，间-或邻-硝基苯基，对-甲苯基，间-或对- 甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，对-氯苯基，对-氰基苯基，间-甲硫基苯 基，2-甲基-5-硝基苯基，2，6-二氯苯基，间-全氟苯基等。

术语″芳氧基″是指通过氧原子连接的如上所定义的芳基。“芳硫基”是 通过硫原子连接的芳基。

术语“杂芳基”是指未取代的或取代的5-或6-元单环杂芳族环，其含有 1至3个杂原子，所述的杂原子独立地为N、S或O。实例为吡啶基，噻 吩基，嘧啶基，噁唑基和呋喃基。在杂芳基的定义中，包括用于“芳基”的 如上定义的取代基。

术语“全氟低级烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的所有氢被氟所代 替。优选的全氟低级烷基为三氟甲基和五氟乙基。

术语“低级烷酰基”是指通过羰基连接到分子的剩余部分的低级烷基， 并且在上述定义的意义上包含基团如乙酰基、丙酰基等。术语″全氟低级 烷酰基″是指通过羰基连接到分子的剩余部分的全氟低级烷基。“低级烷酰 基氨基”是指通过氨基连接到分子的剩余部分的低级烷酰基。

术语“氨基磺酰基”是指通过磺酰基的硫原子连接到分子的剩余部分 的氨基，其中氨基可以任选被甲基或乙基进一步单或双取代。

术语”磺酰基氨基”是指通过氨基的氮原子连接到分子剩余部分的磺 酰基，其中磺酰基可以任选被甲基或乙基进一步取代。

术语“芳酰基”是指通过羰基连接到分子的剩余部分的如上定义的芳 基或杂芳基。芳酰基的实例为苯甲酰基，3-氰基苯甲酰基等。

术语“芳基低级烷氧基”是指其中一个氢原子被芳基所代替的低级烷 氧基。苄氧基是优选的。

术语″药用盐″指的是保持通式I、I-A和I-B化合物的生物有效性和特 性且由合适的非毒性的有机酸或无机酸，或有机碱或无机碱形成的常用酸 加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸和那些来源于 有机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、 磷酸和硝酸，所述的有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥 珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括那些来源 于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即 药物)化学修饰成盐是制药化学领域技术人员众所周知获得改善的化合物 物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel 等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版1995) 196和1456-1457页。

类似地，术语“药用酯”是指在制备药物活性有机酸分子的非毒性酯 的制药领域中周知的实践(practice)，例如在其中R4或者R5是羧基的本发 明中，其容易在体内水解从而提供活性母体酸主体(principle)。因而，应当 理解，对于式I内的化合物，以下所列出的权利要求包含相应药用盐或酯 在它们的等价物内。

更详细地，本发明涉及式(I)的化合物：

其中X是下式的基团X-1：

或者X是下式的基团X-2：

或者X是下式的基团X-3：

R1和R2独立地选自氢，低级烷基，甲氧基低级烷基和羟基低级烷基，除

R1和R2不能同时为氢以下；

R3是氢，低级烷基或者苯基；

R4是氢，低级烷基，低级烷基磺酰基，苯基，羧基，或者与R5一起形成 5-7元碳环；

R5，在不与R4稠合在环中时，是氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级 烷氧基，取代的低级烷氧基，羟基，羧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基 亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，低级烷酰基，芳 基，芳酰基，芳氧基，芳硫基，全氟低级烷基，低级烷基氨基，低级烷酰 基氨基，磺酰基氨基，环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基氧基，杂环基 羰基，杂芳基，或者与R6一起形成第二个稠合的5或者6元芳族环；

R6，在不与R5稠合在环中时，是氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级 烷氧基，取代的低级烷氧基，羟基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰 基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，低级烷酰基，芳基，芳 酰基，芳氧基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基， 杂环基，杂环基氧基或者杂环基羰基；

R7是氢，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷基，烷氧基低级烷氧基， 羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰 基，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，低级烷酰基，芳酰基或者低级烷酰 基氨基；

R8和R9各自独立地选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基， 取代的低级烷氧基，羟基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级 烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，低级烷酰基，芳基，芳酰基，芳 氧基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基，杂环基， 杂环基氧基和杂环基羰基；

P是含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或者6元杂芳族环；

R10和R11各自独立地选自氢，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级烷基，卤 素，芳基低级烷基，芳基和芳基低级烷氧基；

Q是3-6元环烷基环；和

R12是氢或者芳基；

或其药用盐或酯。

优选的化合物是式(Ia)的那些化合物：

其中R3是氢和R4是氢，低级烷基，低级烷基磺酰基，苯基或者羧基，并 且R1，R2，R5，R6，R7，R8和R9如上所定义。优选地，R6，R7和R8各自 独立地为氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，羟基低级烷基，低级 烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基或者全氟低级烷基。更优选 地，R7是氢或者氟。还优选的是R6和R8中的一个是氢或者氟。优选地， R6和R8中的一个是氢或者氟，并且另一个是卤素，低级烷基，低级烷氧 基，羟基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺 酰基或者全氟低级烷基。最优选地，R6，R7和R8是氢。

如上所定义的其它优选的化合物是那些化合物，其中R5和R9各自独 立地选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基， 羟基，羟基低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基氨基，低 级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，全氟低级烷基，环烷基，环烷氧基， 芳基，杂芳基，芳氧基，芳硫基和杂环基。优选地，R5和R9各自独立地 选自氯，氟，三氟甲基，C1-4烷基，C1-3烷硫基，C1-3烷基磺酰基，C1-3 烷氧基，苯氧基，被氟、氯或者氧单取代的苯氧基，和被羟基、甲氧基或 者乙氧基取代的C1-3烷氧基。

优选的是R1或者R2是氢。优选地，取代的R1或者R2是被C1-4烷基 或者羟基C1-3烷基取代的。

优选的化合物是那些化合物，其中R6，R7和R8各自独立地为氢，卤 素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷 基亚磺酰基，低级烷基磺酰基或者全氟低级烷基。优选地，R7是氢或者氟。 优选地，R6和R8中的一个是氢或者氟。更优选地，R6和R8中的一个是氢 或者氟，并且另一个是卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，羟基低级烷 基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基或者全氟低级烷基。 最优选地，R6，R7和R8是氢。

如上定义的优选化合物是那些化合物，其中取代的R1或者R2是被 C1-4烷基或者羟基C1-3烷基取代的。优选地，R5和R9各自独立地选自： 氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基，羟基，羟 基低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基氨基，低级烷基磺 酰基，低级烷基亚磺酰基，全氟低级烷基，环烷基，环烷氧基，芳基，杂 芳基，芳氧基，芳硫基和杂环基。优选地，取代的R1或者R2是被C1-4 烷基或者羟基C1-3烷基取代的。

此外，优选的是R5和R9各自独立地选自氯，氟，三氟甲基，C1-4烷 基，C1-3烷硫基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基，苯氧基，被氟、氯或 者氧单取代的苯氧基，和被羟基、甲氧基或者乙氧基取代的C1-3烷氧基。 优选地，取代的R1或者R2是被C1-4烷基或者羟基C1-3烷基取代的。

如上所定义的优选式(I)化合物是那些化合物，其中R4和R5形成5-7 元碳环。优选地，R1或者R2是氢。优选地，R7是氢或者氟。优选地，R6 和R8中的一个是氢。优选地，R6和R8中的一个是氢或者氟，并且另一个 是卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低 级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基或者全氟低级烷基。更优选地，R6，R7 和R8是氢。在这些化合物中，优选的是取代的R1或者R2是被C1-4烷基 或者羟基C1-3烷基取代的。优选地，R5和R9各自独立地为氢，卤素，低 级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基，羟基，羟基低级烷氧基， 羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，和全 氟低级烷基。优选地，取代的R1或者R2是被C1-4烷基或者羟基C1-3烷 基取代的。

本发明另一个优选的实施方案涉及式(Ib)的化合物：

其中R1，R2，R3，R4，P，R10和R11如上所定义。优选地，R1或者R2是 氢。优选地，R3是氢和R4是氢，低级烷基，低级烷基磺酰基，苯基或者 羧基。优选地，R10和R11各自独立地是低级烷基，低级烷氧基，全氟低级 烷基或者卤素。更优选地，取代的R1或者R2是被C1-4烷基或者羟基C1-3 烷基取代的。更优选地，取代的R1或者R2是被C1-4烷基或者羟基C1-3 烷基取代的。

本发明另一个优选的实施方案涉及式(Ic)的化合物：

其中R1，R2，R3，R4，Q和R12如上所定义。优选地，R1或者R2是氢。

优选地，R3是氢和R4是氢，低级烷基，低级烷基磺酰基，苯基或者羧基。

优选地，R12是未取代的或者取代的苯基。优选的是R12是单取代的苯基。

优选地，取代的R1或者R2是被C1-4烷基或者羟基C1-3烷基取代的。

优选的化合物是选自下列化合物中的那些化合物：

N4-甲基-7-邻甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-叔丁基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

2-氯-6-氟苯基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-环己基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

6，N4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-噻吩-2-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-6，7-二苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-溴-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-苄氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-对甲苯氧基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-6-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2，4-二甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

N8-甲基-5，6-二氢-苯并[h]嘧啶并[4，5-b]喹啉-8，10-二胺，

N4-甲基-7-萘-1-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-碘-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-氟-6-异丙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸 盐，

7-(2-氟-6-丙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2，3，5，6-四甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-苯基-6-丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

6-乙基-N4-甲基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

6-甲磺酰基-N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，

N4-甲基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-双-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，5-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2，3，6-三氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯酚，

N9-甲基-6，7-二氢-5H-10，12，13-三氮杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-b]萘-9，11-二胺 三氟乙酸盐，

6-异丙基-N4-甲基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚三氟乙酸盐，

7-(2，5-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，4-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，3-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-6-苯乙基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-环戊氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸 盐，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-乙醇三氟 乙酸，

3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-丙-1-醇三 氟乙酸，

7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-氨基-4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三氟乙 酸盐，

N4-甲基-7-(1-苯基-环丙基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(1-苯基-环戊基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(1-苯基-环己基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸钾，

7-(2，4-二乙基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-乙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-乙基-6-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-乙基-7-邻甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，6-二氯-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-溴-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-乙基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸 盐，

7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-乙基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，

N4-甲基-7-(2-哌啶-1-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，

7-(2，4-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺三氟乙酸盐，

7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

7-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

7-(2-二甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2-甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，

7-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

N4-甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-乙 醇三氟乙酸盐，

7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

7-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氟-6-哌啶-1-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯酚，

7-(2-氟-6-吗啉代-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氟-6-苯硫基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸，

7-(2-氟-6-咪唑-1-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，

7-(2-氟-6-甲基氨基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸 盐，

7-(2-二甲基氨基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸 盐，

7-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-哌啶-2-羧酸 乙酯三氟乙酸盐，

7-(2-氟-6-硫代吗啉-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，

7-[2-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，

7-[2-氟-6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-(2-环己氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，

N4-甲基-7-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺，

7-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯 烷-3-醇三氟乙酸盐，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶 -4-醇三氟乙酸盐，

2-[2-氨基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙 醇三氟乙酸盐，

{1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯 烷-2-基}-甲醇三氟乙酸盐，

7-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶 -3-醇三氟乙酸盐，

7-[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺三氟乙酸盐，

{4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪 -1-基}-呋喃-2-基-甲酮三氟乙酸盐，

7-(2-{4-[双-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺三氟乙酸盐，

7-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺三氟乙酸盐，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-4-苯 基-哌啶-4-醇三氟乙酸盐，

7-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺三氟乙酸盐，

7-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-{4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌 嗪-1-基}-N-异丙基-乙酰胺三氟乙酸盐，

7-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-[2-(3-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-对甲苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，

7-[2-(联苯-4-基氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，

2-[2-氨基-7-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨 基]-乙醇三氟乙酸盐，

4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇三氟 乙酸盐，

2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，

N4-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟 乙酸盐，

2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，

5，N-4-二甲基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，和

N-4-甲基-5，7-二苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐， 及其药用盐和酯。

特别优选的化合物是选自下列化合物中的那些化合物：

N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

2-氯-6-氟苯基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2，6-双-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-氨基-4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三氟乙 酸盐，

7-(2，4-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，

7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

N4-甲基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

7-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，

7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-(2-环己氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，

7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，和

N4-甲基-7-(2-对甲苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，

及其药用盐和酯。

优选的是R1和R2的低级烷基，甲氧基低级烷基，和羟基低级烷基具 有最多4个碳原子，其中更优选C1-4烷基和羟基C1-3烷基；并且最优选 是R1或者R2中的一个是氢。

R3和R4优选是氢。对于R5和R9的优选取代基是氢，卤素，低级烷基， 低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基，羟基，羟基低级烷氧基，羟基低 级烷基，低级烷硫基，低级烷基氨基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰 基，全氟低级烷基，环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基，芳氧基，芳硫基 和杂环基。氯，氟，三氟甲基，C1-4烷基，C1-3烷硫基，C1-3烷基磺酰 基，C1-3烷氧基，被选自羟基、甲氧基和乙氧基的基团取代的C1-3烷氧 基，苯氧基和被氟，氯或者氧单取代的苯氧基是再更优选的。对于R6和 R8的优选取代基是是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧 基，硝基，羟基，羟基低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷 基氨基，低级烷基磺酰基，和全氟低级烷基。氢，氯，氟，三氟甲基，C1-4 烷基，C1-3烷硫基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基，被选自羟基、甲氧 基和乙氧基的基团取代的C1-3烷氧基是进一步优选的。更优选氢。R7优 选是氢，低级烷基和全氟低级烷基。最优选氢。

式(I)的化合物是单独优选的，其药用盐是单独优选的，并且其药用酯 是单独优选的，其中特别优选式(I)的化合物。

式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称C原子，因此可以作为对映 异构体混合物，作为立体异构体混合物或作为旋光纯化合物存在。

应当理解，本发明中的通式(I)的化合物可以在官能团处衍生，以提供 能够在体内转变回母体化合物的衍生物。

本发明的另一个优选实施方案涉及如上定义的化合物的制备方法，该 方法包括：将式(II)的化合物

与化合物HN(R1，R2)反应，其中R1，R2，R3，R4和X如上所定义。

本发明的另一个实施方案涉及由如上所述的方法制备的如上定义的 化合物。

该方法的反应条件在本领域中是已知的，或者从下面给出的说明、方 案和实施例中是已知的。

本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的式(I)的化合物和药用 载体和/或辅剂。

本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的化合物，其用作治疗活性 物质，特别是用作治疗和/或预防通过PTP-1B抑制剂调节的疾病的治疗活 性物质，所述特别是与高血糖浓度有关的疾病，特别是1型糖尿病，2型 糖尿病，糖尿病相关疾病，葡萄糖耐量异常(impaired glucose tolerance)， 胰岛素敏感性异常(impaired insulin sensitivity)或肥胖病的治疗活性物质。

本发明还包含用于治疗和/或预防性治疗通过PTP-1B抑制剂调节的疾 病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗与高血糖浓度有关的疾病，特 别是1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相关疾病，葡萄糖耐量异常，胰岛 素敏感性异常或肥胖病的方法，该方法包括对人或动物给药如上定义的式 (I)的化合物。

本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物用于治疗和/或预防性治疗通 过PTP-1B抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖浓度有关的疾病，特别是 1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相关疾病，葡萄糖耐量异常，胰岛素敏 感性异常或肥胖病的应用。

本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防性 治疗通过PTP-1B抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖浓度有关的疾病， 特别是1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相关疾病，葡萄葡萄糖耐量异常， 胰岛素敏感性异常或肥胖病的药物中的应用。

在上述疾病中，糖尿病是优选的医学适应症(medical indication)，特别 是II型糖尿病。

静脉内、肌内、口服或吸入给药为优选的使用形式。以有效量给药本 发明化合物的剂量取决于具体活性组分的性质、患者年龄和需要和给药方 式。可以通过任意常规方式，例如通过剂量限制临床试验测定剂量。一般 来说，优选约0.1-20mg/kg体重/天的剂量，特别优选0.5-10mg/kg/天的剂 量。

本发明进一步包括药物组合物，该药物组合物含有药物有效量的本发 明化合物和药用载体。可以通过任意常规方式配制这类组合物。片剂或颗 粒可以含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。例如，液体组合物可 以为无菌水混溶性溶液形式。胶囊除含有活性组分外还可以含有填充剂或 增稠剂。此外，还可以含有改善味道的添加剂以及通常用作防腐剂、稳定 剂、保湿剂和乳化剂以及改变渗透压的盐、缓冲剂和其它添加剂的物质。 上述载体物质和稀释剂可以包括任意常用的药用有机或无机物质，例如， 水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶、聚乙二醇类等。

口服单位剂型，诸如片剂和胶囊优选含有1mg-250mg的本发明化合 物。可以通过常规方式制备本发明的化合物。

根据本发明，本文的化合物及它们的药用盐可以用于控制或预防与高 血糖浓度相关的疾病。与本发明相关的优选的适应征为与糖尿病相关的适 应征。

剂量可以在宽限内改变且当然必需在每种特定情况中根据需要来调 节。就口服给药而言，成年人剂量可以在约1mg-约1000mg/天的式I的 化合物或相应量的其药用盐范围内改变。可以将日剂量作为单剂量或分剂 量给药，且当发现适合时，还可以超过上限。

制备本发明化合物的方法描述在下面的方案中。

方案1

方案1描述用于合成在N-4带有R1基团并且在C-7带有取代的(A基团) 苯基的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺类似物IV的通用方法。使用由Elion，G.B. 等，J.Am.Chem.Soc.1953，75，4311描述的类似程序，进行6-氯-2，4-二氨 基嘧啶的烷基胺置换，得到2，4-二氨基-6-烷基氨基嘧啶I。然后，根据由 Delia，T.J.等，Heterocycles 1983，20，1805所述的程序，将2，4-二氨基-6- 烷基氨基嘧啶I甲酰化，得到2，4-二氨基-6-烷基氨基嘧啶-5-甲醛II。以如 Evens，G.等，J.Org.Chem.1975，40，1438和Perandones，F.等，J. Heterocyclic Chem.1998，35，413所述的类似方式，进行2，4-二氨基-6-烷 基氨基嘧啶-5-甲醛II和取代的苯乙酮III的Friedlander缩合，得到所需要 的产物IV。

在Friedlander缩合反应(方案1)中使用的取代的苯乙酮III是可商购 的，或者可以使用常规的合成方法由下面物质制备：(a)取代的苯甲酸， 参见rgenson，M.J.Org.React.1970，18，1；(b)取代的苯甲醛，参见例如 Tanouchi，T.等，J.Med.Chem.1981，24，1149；(c)取代的苯酚三氟甲磺 酸盐(其又是由取代的苯酚制备的)，参见例如Garrido，F.等，Tet.Lett. 2001，42，265；(d)取代的芳基碘，参见例如Cacchi，S.等，Org.Letters. 2003，5，289。

在合成N4-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 (IV，R1＝CH3，A＝2，4，6-三甲基)中使用的下列程序示例方案1中所述的典 型反应条件：

化合物I：在密封管中，向6-氯-2，4-二氨基嘧啶(5.0g，0.0347摩尔) 中，加入25mL的25％MeNH2水溶液(0.182摩尔，由40％MeNH2水溶液制 备)。将反应物于150℃加热4.5小时。TLC(1/9/90 v/v/v浓 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)分析指示原料的完全消失。然后，将反应物冷却至 室温，并且浓缩，得到粗制油。使用甲醇作为溶剂，将粗制物吸收到硅胶 上。将在硅胶上的粗制物质使用硅胶色谱(浓NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化， 得到3.98g的不纯物质。将不纯物质从45mL的热乙醇中重结晶，得到1.57 g(11.3毫摩尔，33％收率)的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶I，为灰白色固体。 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.9(宽s，1H)，5.5(宽s，2H)，5.3(宽s， 2H)，4.76(s，1H)，2.60(宽s，3H)。

化合物II：向配备有磁力搅拌器、氮气进口和温度计的三颈圆底烧瓶 中，加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL，无水)。将烧瓶在干冰/乙二醇浴中冷 却，并且慢慢地加入磷酰氯(1.97mL，21.14mmol)，加入的速度使得保 持内部温度低于0℃。然后，小心地将2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶I(2.20g， 15.8毫摩尔)作为在N，N-二甲基甲酰胺(20mL，无水)中的浆液加入(放热！)。 将反应物转移至40℃油浴，并且搅拌1.5小时。将反应物用冰(～70g)猝灭， 并且加入氢氧化钠颗粒(4g)，以使溶液为弱碱性(pH～8)。然后，将混合物 在90℃油浴中加热，直到甲胺气体不再从混合物中逸出。需要时，加入氢 氧化钠颗粒，以保持混合物的pH～8。然后，将反应物冷却至室温，并且 浓缩，得到粗制油。使用甲醇作为溶剂，将粗制物吸收到硅胶上。硅胶色 谱(Isco 120g，浓NH4OH/MeOH/CH2Cl2)，得到1.23g(7.36毫摩尔，47％ 收率)的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II，为淡褐色固体。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ9.68(s，1H)，9.1(宽s，1H)，6.85(宽s，2H)，6.5(宽 s，2H)，2.80(宽s，3H)。

化合物IV：将在密封管中的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II (100mg，0.60毫摩尔)，2′，4′，6′-三甲基苯乙酮(III，A＝2，4，6-三甲基，200 mg，1.23毫摩尔)，氢氧化钾颗粒(100mg，1.79毫摩尔)和乙醇(4mL)的混 合物在100℃油浴中加热18h。将反应物冷却至室温，真空中浓缩，并且由 硅胶色谱(Isco 120g，NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到81mg(46％收率) 的N4-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(IV，R1＝ CH3，A＝2，4，6-三甲基)，为淡黄色固体；LR-MS：C17H19N5(M+H)+在m/z＝ 294。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.3(d，1H)，8.09(宽s，1H)，6.87-6.95 (m，3H)，6.38(宽s，2H)，2.97(宽s，3H)，2.26(s，3H)，1.97(s，6H)。

                         方案2

方案2示出了在将高度缺电子的含2′-氟基团的苯乙酮V用作底物时， Friedlander缩合反应的特殊情况。在这些特殊情况下，在可以或者可以不 分离期望的产物VI的同时，可以分离其中由醇溶剂取代2′-F的类似物VII。 在氟化物置换中使用的醇的实例包括但不限于：甲醇，乙醇，2-丙醇，1- 丙醇，环戊醇，乙二醇和1，3-丙二醇。由Vlasov，V.M.J.Fluorine Chem.1993， 61，193综述了其中氟离子起着离去基团作用的芳族亲核取代反应。

在合成7-(2-氟-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 (VII，R1＝CH3，B＝F，D＝CH2CH3)中使用的下列程序示例方案2中所述 的Friedlander缩合中采用的典型条件：

在密封管中，将2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II(100mg，0.60 毫摩尔)，2′，6′-二氟苯乙酮(V，200mg，1.23毫摩尔)，氢氧化钾颗粒(100mg， 1.79毫摩尔)和乙醇(4mL)的混合物在100℃油浴中加热18h。将反应物冷却 至室温，真空中浓缩，并且由硅胶色谱(Isco 120g，NH4OH/MeOH/CH2Cl2) 纯化，得到81mg(46％收率)的7-(2-氟-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(VII，R1＝CH3，B＝F，D＝CH2CH3)，为淡褐色固 体；LRMS：C16H16FN5O(M+H)+在m/z＝314。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ8.37(d，1H)，8.20(宽s，1H)，7.40(q，1H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)， 6.90(t，1H)，6.47(宽s，2H)，4.05(q，2H)，2.97(d，3H)，1.18(t，3H)。

                          方案3

方案3描述N-4带有R1基团并且在C-7带有取代的(A基团)苯基的吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺类似物IV的备选通用合成。如在Tseng，S-S.等，J. Heterocyclic Chem.1987，24，837和Moyroud，J.等，Heterocycles 1996， 43，221中所述的类似方式，进行取代的苯乙酮III与二甲基甲酰胺缩二甲 醇的缩合，得到得到二甲基氨基-丙烯酮VIII。如在Troschutz，R.等，Arch. Pharm.1994，327，221中所述，在稍微改进的情况下进行二甲基氨基-丙 烯酮VIII与2，4，6-三氨基嘧啶的缩合，得到吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 IX。在二甲基甲酰胺中，用氢化钠和烷基碘处理吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺，得到所需要的产物IV。

在合成N4-甲基-7-邻甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(IV，R1＝ CH3，A＝2-CH3)中使用的下列程序示例方案3中所述的典型条件：

化合物VIII：将2′-甲基苯乙酮(III，A＝2-CH3，5g，37.3mmol)和N，N- 二甲基甲酰胺缩二甲醇(10mL，75.3mmol)加热回流48h。将反应混合物 冷却至室温，并且真空中浓缩，得到深褐色油。硅胶色谱(Isco 120g，乙 酸乙酯/己烷)得到4.66g(66％收率)的1-(邻甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮 (VIII，A＝2-CH3)为淡褐色油。LRMS：C12H15NO(M+H)+在m/z＝190

化合物IX：将1-(邻甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(2.7g，14.3mmol) 和2，4，6-三氨基嘧啶(VIII，A＝CH3，1.61g，12.9mmol)在冰醋酸(25mL) 中的混合物加热回流19h。浓缩得到粗制物，将粗制物放入热甲醇中，并 且吸收到硅胶上。硅胶色谱(Isco 120g，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)得到稍 微不纯的物质，将其从热乙醇水溶液中重结晶，得到7-邻甲苯基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(IX，A＝CH3，368mg，11％)，为淡褐色固体；LRMS： C14H13N5(M+H)+在m/z＝252。

化合物IV：向在冰浴中的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的7-邻甲苯基- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(IX，A＝CH3，400mg，1.59毫摩尔)中，小心 地加入氢化钠(60％，在矿物油中，58mg，1.45毫摩尔)。向冷却的混合物 中，加入碘代甲烷(79μL，1.27毫摩尔)，并且将混合物于室温搅拌6h。 浓缩得到粗制物，将粗制物放入热甲醇中，并且吸收到硅胶上。硅胶色谱 (Isco 120g，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提供20mg(5％收率)的N4-甲基-7-邻 甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(IV，R1＝CH3，A＝2-CH3)，为淡褐 色固体；EI-HRMS：C15H15N5(M)+计算的m/e 265.1327，实测265.1322。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.37(d，1H)，8.11(宽s，1H)，7.42(d，1H)， 7.3(m，3H)，7.16(d，1H)，6.42(宽s，2H)，2.97(d，3H)，2.37(s，3H)。

                          方案4

方案4描述N-4带有R1基团并且在C-7带有取代的(A基团)苯基的吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺类似物IV的备选通用合成。如在Tseng，S-S.等，J. Heterocyclic Chem.1987，24，837和Moyroud，J.等，Heterocycles 1996， 43，221中所述的类似方式，进行取代的苯乙酮III与二甲基甲酰胺缩二甲 醇的缩合，得到得到二甲基氨基-丙烯酮VIII。如在Troschutz，R.等，Arch. Pharm.1994，327，221中所述，在稍微改进的情况下进行二甲基氨基-丙 烯酮VIII与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶的缩合，得到2-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4-醇X。以前由Robins，R.K.等，J.Am.Chem.Soc.1958，80，3449报道 了由4-二氨基-6-羟基嘧啶与3-酮醛的缩合生成2-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4-醇X。如由Taylor，E.C.等，Heterocycles 1993，36，1883和Taylor， E.C.等Syn.Commun.1988，18，1187所述类似的方式，进行2-氨基-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4-醇X作为N-2-新戊酰基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇XI的保 护。使用如由Ife，R.J.等J.Med.Chem.1995，38，2763所述的类似程序， 实现N-2-新戊酰基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇XI至其4-氯类似物XII的转化。 用烷基胺处理2-N-新戊酰基-4-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶XII，得到需要的吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺类似物IV。

在合成7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 (IV，R1＝CH3，A＝2-F，6-CF3)中使用的下列程序示例方案4中所述的典 型条件。

化合物VIII：将2’-氟-6′-(三氟甲基)苯乙酮(25.3g，0.123mol)和N，N- 二甲基甲酰胺缩二甲醇(200mL，1.51mol)的混合物加热回流16h。将反 应混合物冷却至室温，并且真空中浓缩，得到31.2g(97％收率)的1-(2-氟 -6-(三氟甲基)苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮VIII，为褐色油。将此化合物在 没有进一步纯化的情况下作为粗制油用于下一步骤。

化合物X：将粗制的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮 VIII(31.2g，119mmol)和2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(13.6g，108mmol)在冰 醋酸(350mL)中的混合物加热回流2天。将浆液冷却至25℃，过滤，用冰 醋酸洗涤，并且真空中干燥，提供2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4-醇X(20.1g，57％)，为黄色固体；LR-MS：C14H8F4N4O (M+H)+在m/z＝325。

化合物XI：将2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4- 醇X(20.0g，61.7mmol)和三甲基乙酸酐(33.0mL，161mmol)在吡啶(200 mL)中的混合物加热至回流2天。在冷却至室温后，将反应混合物真空中浓 缩，并且粗制固体从热乙酸乙酯中的重结晶得到N-[7-(2-氟-6-(三氟甲基) 苯基)-4-羟基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺XI(13.0g，52％ 收率)，为黄色固体；LR-MS：C19H16F4N4O2(M+H)+在m/z＝409。

化合物IV：向在冰浴中冷却的磷酰氯(70mL，753mmol)和N-[7-(2- 氟-6-(三氟甲基)苯基)-4-羟基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺 XI(7.10g，17.4mmol)的混合物中，慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(13.0 mL，74.6mmol)。然后，将反应物至35℃加热18h。在冷却至室温后，将 过量的磷酰氯真空中蒸馏出，提供N-[4-氯-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺XII，为褐色油。向上述粗制的XII 中，加入冷却的2-丙醇(300mL)，并且在保持内部温度＜20℃的同时，将 溶解用甲胺气体饱和。将得到混合物于室温搅拌18h。将混合物真空中浓 缩，放入热甲醇中，并且吸收到硅胶上。硅胶色谱(Merck硅胶60，230-400 目，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提供2.32g(40％收率)的7-(2-氟-6-三氟甲基- 苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺IV，为淡黄色固体。LR-MS： C15H11F4N5(M+H)+在m/z＝338。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.40(d， 1H)，8.30(宽s，1H)，7.7(m，3H)，7.11(d，1H)，6.60(宽s，2H)，2.97(d， 3H)。

                           方案5

方案5描述在苛刻条件下，用大量亲核试剂处理含有被邻-，邻′-二取代 的高度缺电子的C-7苯基和邻-氟基团(B可以是但不限于F，Cl或者CF3)的 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺类似物VI，通过邻-氟基团的置换，得到相应的 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺类似物XIII的特殊方案。由Vlasov，V.M.J. Fluorine Chem.1993，61，193综述了其中氟离子起着离去基团作用的芳族 亲核取代反应。在氟化物置换反应中使用的亲核试剂的实例包括但不限 于，胺，醇，酚，甲硫醇盐，苯硫醇和1H-咪唑。使用的胺的实例包括但 不限于，吗啉，二甲基胺，甲基胺，硫代吗啉，吡咯烷，2-甲基吡咯烷， 2，5-二甲基吡咯烷，3-羟基吡咯烷，L-脯氨醇(prolinol)，(2-甲氧基甲基)吡 咯烷，哌啶，哌啶-2-羧酸乙酯，4-羟基哌啶，3-羟基哌啶，3-甲基氨基-哌 啶，4-羟基-4-苯基哌啶，4-苄基哌啶，N-甲基哌嗪，1-环己基哌嗪，1-乙 基哌嗪，1-苄基哌嗪，1-苯基哌嗪，1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪，1-环戊基哌嗪 和1-异丙基哌嗪。使用的醇的实例包括但不限于，甲醇，乙醇，2-丙醇， 1-丙醇，环戊醇，环己醇，乙二醇，1，3-丙二醇，2-二甲基氨基乙醇，2- 二乙基氨基乙醇，2-甲氧基乙醇，1-(2-羟基乙基)吡咯烷和1-(2-羟基乙基) 吗啉。使用的酚的实例包括但不限于，苯酚，对-甲酚，4-氯苯酚，3-氯苯 酚，4-氟苯酚，3-氟苯酚，2-氟苯酚和4-苯基苯酚。

在合成7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 (IV，R1＝CH3，A＝2-F，6-CF3)中使用的下列程序示例方案5中所述的典 型条件。

在密封管中，将7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺(VI，B＝CF3，30mg，0.089毫摩尔)，哌啶(39mg，0.46毫摩 尔)和碳酸钾(60mg，0.43毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)或者1-甲基 -2-吡咯烷酮(4mL)中的混合物在190℃油浴中加热过夜。在冷却至室温 后，将反应物真空中浓缩，并且由硅胶色谱(Merck硅胶60，230-400目， 二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到23mg(41％收率)的N4-甲基-7-(2-哌啶 -1-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(XIII，B＝CF3，Nu＝ 哌啶)，为淡褐色固体；LRMS：C20H21F3N6(M+H)+在m/z＝403。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ8.28(d，1H)，8.09(宽s，1H)，7.56(t，1H)，7.44(m， 2H)，6.97(d，1H)，6.40(宽s，2H)，2.97(d，3H)，2.6-2.9(m，4H)，1.0-1.4 (m，6H)。

                         实施例

                         实施例1

步骤1：将2′-甲基苯乙酮(5g，37.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二 甲醇(10mL，75.3mmol)的混合物加热至回流48h。将反应混合物冷却至 室温，并且真空中浓缩，得到深褐色油。硅胶色谱(Isco硅胶120g，乙酸 乙酯/己烷)得到4.66g(66％收率)的1-(邻甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮为 淡褐色油。LRMS：C12H15NO(M+H)+在m/z＝190。

步骤2：将1-(邻-甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(2.7g，14.3mmol) 和2，4，6-三氨基嘧啶(1.61g，12.9mmol)在冰醋酸(25mL)中的混合物加 热至回流19h。浓缩得到粗制物，将粗制物放入热甲醇中，并且吸附到硅 胶上。硅胶色谱(Isco硅胶120g，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)得到稍微不纯 的物质，将其从热乙醇水溶液中重结晶，得到7-邻甲苯基-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2，4-二胺(368mg，11％)，为淡褐色固体；LRMS：C14H13N5(M+H)+ 在m/z＝252。

步骤3：在冰浴中，向在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的7-邻甲苯基-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(400mg，1.59毫摩尔)中，小心地加入氢化钠 (60％，在矿物油中，58mg，1.45毫摩尔)。向冷却的混合物中，加入碘代 甲烷(79μL，1.27毫摩尔)，并且将混合物于室温搅拌6h。浓缩得到粗制 物，将粗制物放入热甲醇中，并且吸附到硅胶上。硅胶色谱(Isco硅胶120 g，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提供20mg(5％收率)的N4-甲基-7-邻甲苯基- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；EI-HRMS：C15H15N5(M)+计 算的m/e 265.1327，实测265.1322。

以类似的方式，得到：

                            实施例2

由2′-三氟甲基苯乙酮：N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS：C15H12F3N5(M+H)+在m/z＝320。

                          实施例3

由2’，6’-二氯苯乙酮：7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺，为褐色固体；LRMS：C14H11Cl2N5(M+H)+在m/z＝320。

                          实施例4

由2’-氯苯乙酮：7-(2-氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺， 为淡褐色固体；LRMS：C14H12ClN5(M+H)+在m/z＝286。

                          实施例5

由2’，6’-二氟苯乙酮：7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺，为灰白色固体；LR-MS：C14H11F2N5(M+H)+在m/z＝288。

                          实施例6

由频哪酮：7-叔丁基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色 固体；LRMS：C12H17N5(M+H)+在m/z＝232。

                          实施例7

由2’-氯-6’-氟苯乙酮：2-氯-6-氟苯基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺，为淡黄色固体；LR-MS：C14H11ClFN5(M+H)+在m/z的＝304。

                       实施例8

由2’-氟-6’-三氟甲基苯乙酮：7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡黄色固体；LR-MS：C15H11F4N5(M+H)+在m/z ＝338。

                       实施例9

由1-环己基-乙酮：7-环己基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为 淡黄色固体；LR-MS：C14H19N5(M+H)+在m/z＝258。

                       实施例10

由2’-甲氧基苯乙酮：7-(2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS：C15H15N5O(M+H)+在m/z＝282。

                         实施例11

由2’-硝基苯乙酮：N4-甲基-7-(2-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺，为淡褐色固体；LRMS：C14H12N6O2(M+H)+在m/z＝297。

                         实施例12

由2’-(三氟甲基)苯基·乙基甲酮：6，N4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS：C16H14F3N5(M+H)+在 m/z＝334。

                            实施例13

由2-乙酰基噻吩：N4-甲基-7-噻吩-2-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺， 为淡褐色固体；LRMS：C12H11N5S(M+H)+在m/z＝258。

                            实施例14

由脱氧苯偶姻：N4-甲基-6，7-二苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为 淡褐色固体；LRMS：C20H17N5(M+H)+在m/z＝328。

                            实施例15

由步骤1中的2’，6’-二甲基苯乙酮和步骤3中的碘代甲烷：7-(2，6-二甲 基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺为黄色固体；EI-HRMS： C16H17N5(M+)计算的m/e 279.1484，实测279.1474。

                       实施例16

由步骤1中的2’，6’-二甲基苯乙酮和步骤3中的碘代乙烷：7-(2，6-二甲 基-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺为黄色固体；EI-HRMS： C17H19N5(M-H)+计算的m/e 292.1562，实测292.1563。

                       实施例17

步骤1：将2’-氟-6′-(三氟甲基)苯乙酮(25.3g，0.123mol)和N，N-二甲 基甲酰胺缩二甲醇(200mL，1.51mol)的混合物加热回流16h。将反应混 合物冷却至室温，并且真空中浓缩，得到31.2g(97％收率)的1-(2-氟-6-(三 氟甲基)苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮，为褐色油。将此化合物在没有进一步 纯化的情况下作为粗制物用于下一步骤。

步骤2：将粗制的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮 (31.2g，119mmol)和2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(13.6g，108mmol)在冰醋酸 (350mL)中的混合物加热回流2天。将浆液冷却至25℃，过滤，用冰醋酸 洗涤，并且真空中干燥，提供2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4-醇(20.1g，57％)，为黄色固体；LR-MS：C14H8F4N4O(M+H)+ 在m/z＝325。

步骤3：将2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇 (20.0g，61.7mmol)和三甲基乙酸酐(33.0mL，161mmol)在吡啶(200mL) 中的混合物加热至回流2天。在冷却至室温后，将反应混合物真空中浓缩， 并且粗制物从热乙酸乙酯中重结晶，得到N-[7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4- 羟基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(13.0g，52％收率)，为黄 色固体；LR-MS：C19H16F4N4O2(M+H)+在m/z的＝409。

步骤4：向在冰浴中冷却的磷酰氯(70mL，753mmol)和N-[7-(2-氟 -6-(三氟甲基)苯基)-4-羟基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺 (7.10g，17.4mmol)的混合物中，慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(13.0mL， 74.6mmol)。然后，将反应物至35℃加热18h。在冷却至室温后，将过量 的磷酰氯在真空中蒸馏出，提供N-[4-氯-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，为褐色油。向上述粗制的褐色油中， 加入冷却的2-丙醇(300mL)，并且在将内部温度保持＜20℃的同时，将溶 液用甲胺气体饱和。将得到的混合物于室温搅拌18h。将混合物真空中浓 缩，放入热甲醇中，并且吸收到硅胶上。硅胶色谱(Merck硅胶60，230-400 目，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)提供2.32g(40％收率)的7-(2-氟-6-三氟甲基- 苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡黄色固体。LR-MS： C15H11F4N5(M+H)+在m/z＝338。

                       实施例18

使用与上面所示的相同的四步次序，但由2′-氯-6′-氟苯乙酮开始，得 到7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡黄色固体； LR-MS：C14H11ClFN5(M+H)+在m/z＝304。

         2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛的制备

步骤1：在密封管中，向6-氯-2，4-二氨基嘧啶(5.0g，0.0347摩尔)中， 加入25mL的25％MeNH2水溶液(0.182摩尔，由40％MeNH2水溶液制 备)。将反应物于150℃加热4.5小时。TLC(1/9/90 v/v/v浓 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)分析指示原料的完全消失。然后，将反应物冷却至 室温，并且浓缩，得到粗制油。使用甲醇作为溶剂，将粗制物吸收到硅胶 上。将在硅胶上的粗制物质使用硅胶色谱(浓NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化， 得到3.98g的不纯物质。将不纯物质从45mL的热乙醇中重结晶，得到 1.57g(11.3毫摩尔，33％收率)的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶，为灰白色固 体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.9(宽s，1H)，5.5(宽s，2H)，5.3(宽 s，2H)，4.76(s，1H)，2.60(宽s，3H)。

步骤2：向配备有磁力搅拌器、氮气进口和温度计的三颈圆底烧瓶中， 加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL，无水)。将烧瓶在干冰/乙二醇浴中冷却， 并且慢慢地加入磷酰氯(1.97mL，21.14mmol)，加入的速度使得保持内 部温度低于0℃。然后，小心地将2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶I(2.20g， 15.8毫摩尔)作为在N，N-二甲基甲酰胺(20mL，无水)中的浆液加入(放 热！)。将反应物转移至40℃油浴，并且搅拌1.5小时。将反应物用冰(～70g) 猝灭，并且加入氢氧化钠颗粒(4g)，以使溶液为弱碱性(pH～8)。然后，将 混合物在90℃油浴中加热，直到甲胺气体不再从混合物中逸出。需要时， 加入氢氧化钠颗粒，以保持混合物的pH～8。然后，将反应物冷却至室温， 并且浓缩，得到粗制油。使用甲醇作为溶剂，将粗制物吸收到硅胶上。硅 胶色谱(Isco 120g，浓NH4OH/MeOH/CH2Cl2)，得到1.23g(7.36毫摩尔， 47％收率)的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II，为淡褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.68(s，1H)，9.1(宽s，1H)，6.85(宽s，2H)， 6.5(宽s，2H)，2.80(宽s，3H)。

                       实施例19

在密封管中，将2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛(100mg，0.60毫 摩尔)，2′，4′，6′-三甲基苯乙酮(200mg，1.23毫摩尔)，氢氧化钾颗粒(100mg， 1.79毫摩尔)和乙醇(4ml)的混合物于100℃油浴中加热18h。将反应物冷 却至室温，真空中浓缩，并且由硅胶色谱(Isco 120g， NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到81mg(46％收率)的N4-甲基-7-(2，4，6-三 甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡黄色固体；LR-MS：C17H19N5 (M+H)+在m/z＝294。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.3(d，1H)，8.09(宽 s，1H)，6.87-6.95(m，3H)，6.38(宽s，2H)，2.97(宽s，3H)，2.26(s， 3H)，1.97(s，6H)。

以类似的方式，得到：

                         实施例20

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-溴苯乙酮：7-(2-溴-苯 基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡黄色固体；LRMS： C14H12BrN5(M+H)+在m/z＝330。

                        实施例21

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-苄氧基苯乙酮：7-(2-苄氧 基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS： C21H19N5O(M+H)+在m/z＝358。

                        实施例22

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-乙氧基苯乙酮：7-(2-乙氧 基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C16H17N5O(M+H)+在m/z＝296。

                     实施例23

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-甲苯氧基苯乙酮：N4-甲基 -7-(2-对甲苯氧基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色 固体；LRMS：C21H19N5O(M+H)+在m/z＝358。

                     实施例24

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和1-(2-三氟甲基-苯基)-戊-1-酮： N4-甲基-6-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐 色固体；LRMS：C18H18F3N5(M+H)+在m/z＝362。

                      实施例25

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，4′-二甲基苯乙酮：N4-甲基 -7-(2，4-二甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS： C16H17N5(M+H)+在m/z＝280。

                      实施例26

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氯-4′-(三氟甲基)苯乙 酮：7-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C15H10Cl2F3N5(M+H)+在m/z＝388。

                      实施例27

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和α-四氢萘酮：N8-甲基-5，6-二 氢-苯并[h]嘧啶并[4，5-b]喹啉-8，10-二胺，为淡褐色固体；LRMS：C16H15N5 (M+H)+在m/z＝278。

                      实施例28

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和1′-乙酰萘：N4-甲基-7-萘-1- 基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS：C18H15N5(M+H)+ 在m/z＝302。

                            实施例29

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-碘苯乙酮：7-(2-碘-苯 基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C14H12IN5(M+H)+在m/z＝378。

                            实施例30

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氟苯乙酮，使用甲醇 作为溶剂：7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C15H14FN5O(M+H)+在m/z＝300。

                      实施例31

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氟苯乙酮，使用乙醇 作为溶剂：7-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H16FN5O(M+H)+在m/z＝314。

                      实施例32

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氟苯乙酮，使用2-丙 醇作为溶剂：7-(2-氟-6-异丙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C17H18FN5O(M+H)+在m/z＝328。

                      实施例33

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氟苯乙酮，使用1-丙 醇作为溶剂：7-(2-氟-6-丙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C17H18FN5O(M+H)+在m/z＝328。

                       实施例34

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，3′，5′，6′-四甲基苯乙酮：N4- 甲基-7-(2，3，5，6-四甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡 褐色固体；LR-MS：C18H21N5(M+H)+在m/z＝308。

                       实施例35

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和戊酰苯(valerophenone)：N4- 甲基-7-苯基-6-丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固 体；LRMS：C17H19N5(M+H)+在m/z＝294。

                     实施例36

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和丁酰苯：6-乙基-N4-甲基-7- 苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C16H17N5(M+H)+在m/z＝280。

                     实施例37

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-甲磺酰基-1-(2-三氟甲基-苯 基)乙酮：6-甲磺酰基-N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H14F3N5O2S(M+H)+在m/z＝ 398。

                       实施例38

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，3′，6′-三甲基苯乙酮：N4-甲 基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体； LRMS：C17H19N5(M+H)+在m/z＝294。

                       实施例39

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氯-3′-氟苯乙酮：7-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体； LRMS：C14H10Cl2FN5(M+H)+在m/z＝338。

                      实施例40

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′4′-双(三氟甲基)苯乙酮： 7-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色 固体；LRMS：C16H11F6N5(M+H)+在m/z＝388。

                      实施例41

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-双(三氟甲基)苯乙酮： 7-(2，6-双-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色 固体；LRMS：C16H11F6N5(M+H)+在m/z＝388。

                     实施例42

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，5′-二甲基苯乙酮：7-(2，5- 二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS： C16H17N5(M+H)+在m/z＝280。

                     实施例43

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，3′，6′-三氯苯乙酮：N4-甲基 -7-(2，3，6-三氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS： C14H10Cl3N5(M+H)+在m/z＝354。

                       实施例44

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2’-羟基-5’-甲基苯乙酮：2-(2- 氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯酚，为淡褐色固体； LR-MS：C15H15N5O(M+H)+在m/z＝282。

                       实施例45

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和1-苯并环庚酮：N9-甲基-6，7- 二氢-5H-10，12，13-三氮杂-苯并[3，4]环庚并[1，2-b]萘-9，11-二胺三氟乙酸盐， 为淡褐色固体；LRMS：C17H17N5(M+H)+在m/z＝292。

                       实施例46

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和异戊酰苯(isovalerophenone)： 6-异丙基-N4-甲基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐 色固体；LRMS：C17H19N5(M+H)+在m/z＝294。

                       实施例47

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-羟基苯乙酮：2-(2-氨基-4- 甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C14H13N5O(M+H)+在m/z＝268。

                     实施例48

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，5′-二氯苯乙酮：7-(2，5-二氯 -苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C14H11Cl2N5(M+H)+在m/z＝320。

                     实施例49

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，4′-二氯苯乙酮：7-(2，4-二氯 -苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C14H11Cl2N5(M+H)+在m/z＝320。

                      实施例50

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，3′-二氯苯乙酮：7-(2，3-二氯 -苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C14H11Cl2N5(M+H)+在m/z＝320。

                      实施例51

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和4-丁酰基联苯：N4-甲基-6-苯 乙基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C22H21N5(M+H)+在m/z＝356。

                     实施例52

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氟苯乙酮，使用环戊 醇作为溶剂：7-(2-环戊氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C19H20FN5O(M+H)+在m/z＝354。

                     实施例53

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氟苯乙酮，使用乙二 醇作为溶剂：2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧 基]-乙醇三氟乙酸，为淡褐色固体；LRMS：C16H16FN5O2(M+H)+在m/z＝ 330。

                        实施例54

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氟苯乙酮，使用1，3- 丙二醇作为溶剂：3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟- 苯氧基]-丙-1-醇三氟乙酸，为淡褐色固体；LRMS：C17H18FN5O2(M+H)+ 在m/z＝344。

                        实施例55

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛，2′-氯-6′-氟苯乙酮，使用乙醇 作为溶剂：7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H16ClN5O(M+H)+在m/z＝330。

                       实施例56

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-(三氟甲基)苯甲酰乙酸甲 酯：2-氨基-4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三氟 乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H12F3N5O2(M+H)+在m/z＝364。

                       实施例57

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和1-(1-苯基-环丙基)-乙酮：N4- 甲基-7-(1-苯基-环丙基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体； LRMS：C17H17N5(M+H)+在m/z＝292。

                     实施例58

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和1-(1-苯基-环戊基)-乙酮：N4- 甲基-7-(1-苯基-环戊基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体； LRMS：C19H21N5(M+H)+在m/z＝320。

                     实施例59

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和1-(1-苯基-环己基)-乙酮：N4- 甲基-7-(1-苯基-环己基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体； LRMS：C20H23N5(M+H)+在m/z＝334。

                     实施例60

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-乙酰基苯甲酸：2-(2-氨基 -4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸钾，为淡褐色固体；LRMS： C15H13N5O2(M+H)+在m/z＝296。

                      实施例61

由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2’，4’-二乙基苯乙酮：7-(2，4- 二乙基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为橙色固体；LR-MS： C18H21N5(M+H)+在m/z＝308。

                      实施例62

通过在2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛(实施例19)的制备中使用 的2步程序，在步骤1使用乙胺代替甲胺，得到2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧 啶-5-甲醛。

在密封管中，将2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛(40mg，0.22毫 摩尔)，2′-(三氟甲基)苯乙酮(75mg，0.40毫摩尔)，氢氧化钾颗粒(100mg， 1.79毫摩尔)和乙醇(4ml)的混合物于100℃油浴中加热18h。将反应物冷 却至室温，真空中浓缩，并且由反相HPLC纯化，得到24mg(24％收率) 的N4-乙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐， 为淡褐色固体；LRMS：C16H14F3N5(M+H)+在m/z＝334。

以类似的方式，得到：

                      实施例63

由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-(三氟甲基)苯基·乙基甲酮： N4-乙基-6-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐 色固体；LRMS：C17H16F3N5(M+H)+在m/z＝348。

                      实施例64

由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-甲基苯乙酮：N4-乙基-7- 邻甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C16H17N5(M+H)+在m/z＝280。

                      实施例65

由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，6′-二氯苯乙酮：7-(2，6-二氯 -苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C15H13Cl2N5(M+H)+在m/z＝334。

                      实施例66

由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-溴苯乙酮：7-(2-溴-苯 基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C15H14BrN5(M+H)+在m/z＝344。

                      实施例67

由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-氟-6′-(三氟甲基)苯乙酮： N4-乙基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸 盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H13F4N5(M+H)+在m/z＝352。

                      实施例68

由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2′-氯-6′-氟苯乙酮：7-(2-氯-6- 氟-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C15H13ClFN5(M+H)+在m/z＝318。

                      实施例69

由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2′，3′，6′-三甲基苯乙酮：N4-乙 基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐 色固体；LRMS：C18H21N5(M+H)+在m/z＝308。

                      实施例70

在2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛(实施例19)的制备中使用的2 步程序，在步骤1使用乙醇胺代替甲胺，得到2，4-二氨基-6-(2-羟基-乙基 氨基嘧啶-5-甲醛.由2，4-二氨基-6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲醛和2′，6′- 二氯苯乙酮：2-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙 醇，为橙色固体；LR-MS：C15H13Cl2N5O(M+H)+在m/z＝350。

                      实施例71

在密封管中，将7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺(30mg，0.089毫摩尔)，哌啶(39mg，0.46毫摩尔)和碳酸钾(60 mg，0.43毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)或者1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml) 中的混合物于190℃油浴中加热过夜。在冷却至室温后，将反应物真空中 浓缩，并且由反相HPLC纯化，得到23mg(41％收率)的N4-甲基-7-(2-哌 啶-1-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体； LRMS：C20H21F3N6(M+H)+在m/z＝403。

以类似的方式，得到：

                      实施例72

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和吗 啉：N4-甲基-7-(2-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C19H19F3N6O(M+H)+在m/z＝405。

                      实施例73

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和吡 咯烷：7-(2，4-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色 固体；LRMS：C19H19F3N6(M+H)+在m/z＝389。

                      实施例74

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和 N-甲基哌嗪：N4-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C20H22F3N7 (M+H)+在m/z＝418。

                      实施例75

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和乙 醇钠：7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C17H16F3N5O(M+H)+在m/z＝364。

                      实施例76

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和甲 醇钠：7-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺 三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H14F3N5O(M+H)+在m/z＝350。

                      实施例77

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和二 甲基胺：7-(2-二甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS：C17H17F3N6(M+H)+在m/z＝363。

                      实施例78

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和甲 基胺：N4-甲基-7-(2-甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H15F3N6(M+H)+在m/z＝349。

                      实施例79

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2- 二甲基氨基乙醇和氢化钠：7-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯 基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C19H21F3N6O(M+H)+在m/z＝407。

                      实施例80

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，苯 酚和氢化钠：N4-甲基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H16F3N5O(M+H)+在m/z ＝412。

                      实施例81

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，甲 硫醇钠：N4-甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C16H14F3N5S(M+H)+在m/z＝366。

                      实施例82

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，乙 二醇和氢化钠：2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲 基-苯氧基]-乙醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C17H16F3N5O2(M+H)+ 在m/z＝380。

                      实施例83

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2- 甲氧基乙醇和氢化钠：7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C18H18F3N5O2(M+H)+在m/z＝394。

                      实施例84

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺， 1-(2-羟基乙基)吡咯烷和氢化钠：N4-甲基-7-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6- 三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C21H23F3N6O(M+H)+在m/z＝433。

                      实施例85

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2- 丙醇和氢化钠：7-(2-异丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C18H18F3N5O(M+H)+在 m/z＝378。

                      实施例86

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，1- 丙醇和氢化钠：N4-甲基-7-(2-丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C18H18F3N5O(M+H)+在m/z ＝378。

                      实施例87

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2- 二乙基氨基乙醇和氢化钠：7-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯 基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C21H25F3N6O(M+H)+在m/z＝435。

                      实施例88

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺， N-(2-羟基乙基)吗啉和氢化钠：N4-甲基-7-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-三氟 甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C21H23F3N6O2(M+H)+在m/z＝449。

                      实施例89

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，和吡咯烷： 7-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为深黄 色固体；(ES)+-HRMS：C18H19FN6(M+H)+计算的m/e 339.1730，实测 339.1728。

                      实施例90

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和哌啶： 7-(2-氟-6-哌啶-1-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺为黄色固 体；EI-HRMS：C19H21FN6(M+)计算的m/e 352.1812，实测352.1813。

                      实施例91

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，苯酚和氢 化钠作为副产物得到：2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟 -苯酚为黄色固体；EI-HRMS：C14H12FN5O(M+)计算的m/e 285.1029，实 测285.1026。

                      实施例92

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和吗啉： 7-(2-氟-6-吗啉代-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺为黄色 固体；LRMS：C18H19FN6O(M+H)+在m/z＝355。

                      实施例93

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和苯硫醇： 7-(2-氟-6-苯硫基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐， 为褐色固体；(ES)+-HRMS：C20H16FN5S(M+H)+计算的m/e 378.1183，实 测378.1181。

                      实施例94

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和苯酚： 7-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐， 为褐色固体；(ES)+-HRMS：C20H16FN5O(M+H)+计算的m/e 362.1412，实 测362.1410。

                      实施例95

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1H-咪唑： 7-(2-氟-6-咪唑-1-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡黄色 固体；(ES)+-HRMS：C17H14FN7(M+H)+计算的m/e 336.1368，实测 336.1370。

                      实施例96

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1-苄基-哌 嗪：7-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，为褐色固体；(ES)+-HRMS：C25H26FN7(M+H)+计算的m/e 444.2307，实测444.2305。

                      实施例97

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和甲基胺： 7-(2-氟-6-甲基氨基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸 盐，为褐色固体；(ES)+-HRMS：C15H15FN6(M+H)+计算的m/e 299.1415， 实测299.1417。

                      实施例98

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和二甲基 胺：7-(2-二甲基氨基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟 乙酸盐，为褐色固体；(ES)+-HRMS：C16H17FN6(M+H)+计算的m/e 313.1572，实测313.1570。

                      实施例99

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1-甲基-哌 嗪：7-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，为褐色固体；(ES)+-HRMS：C19H22FN7(M+H)+计算的m/e 368.1994，实测368.1992。

                      实施例100

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和哌啶-2-羧 酸乙酯：1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-哌啶 -2-羧酸乙酯三氟乙酸盐为黄色固体；(ES)+-HRMS：C22H25FN6O2(M+H)+计 算的m/e 425.2098，实测425.2096。

                      实施例101

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和Thio吗 啉：7-(2-氟-6-硫代吗啉-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三 氟乙酸盐，为褐色固体；(ES)+-HRMS：C18H19FN6S(M+H)+计算的m/e 371.1449，实测371.1451。

                      实施例102

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和C-哌啶-3- 基-甲基胺：7-[2-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为褐色固体；(ES)+-HRMS：C20H24FN7(M+H)+ 计算的m/e 382.2150，实测382.2152。

                      实施例103

由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和2-甲氧基 甲基-吡咯烷：7-[2-氟-6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为褐色固体；(ES)+-HRMS：C20H23FN6O (M+H)+计算的m/e 383.1990，实测383.1993。

                      实施例104

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，4- 氟苯酚和氢化钠：7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H15F4N5O (M+H)+在m/z＝430。

                      实施例105

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，环 己醇和氢化钠：7-(2-环己氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧 啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H22F3N5O(M+H)+在 m/z＝418。

                      实施例106

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和2- 甲基吡咯烷(外消旋的)：N4-甲基-7-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基- 苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，为淡褐色固体；LRMS：C20H21F3N6 (M+H)+在m/z＝403。

                      实施例107

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和 2，5-二甲基吡咯烷(顺式和反式的混合物)：7-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1- 基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为 淡褐色固体；LRMS：C21H23F3N6(M+H)+在m/z＝417。

                      实施例108

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和外 消旋的3-羟基吡咯烷：1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3- 三氟甲基-苯基]-吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C19H19F3N6O(M+H)+在m/z＝405。

                      实施例109

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和4- 羟基哌啶：1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基- 苯基]-哌啶-4-醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C20H21F3N6O(M+H)+ 在m/z＝419。

                      实施例110

由2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]- 乙醇，苯酚和氢化钠：2-[2-氨基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C22H18F3N5O2(M+H)+在m/z＝442。

                      实施例111

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和 (L)-脯氨醇(prolinol)：{1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3- 三氟甲基-苯基]-吡咯烷-2-基}-甲醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C20H21F3N6O(M+H)+在m/z＝419。

                      实施例112

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和 (S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷：7-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基- 苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体； LRMS：C21H23F3N6O(M+H)+在m/z＝433。

                      实施例113

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和外 消旋的3-羟基哌啶：1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3- 三氟甲基-苯基]-哌啶-3-醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C20H21F3N6O (M+H)+在m/z＝419。

                      实施例114

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1- 环己基哌嗪：7-[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C25H30F3N7 (M+H)+在m/z＝486。

                      实施例115

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1- 乙基哌嗪：7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H24F3N7 (M+H)+在m/z＝432。

                      实施例116

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和 1-(2-furoyl)哌嗪：{4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟 甲基-苯基]-哌嗪-1-基}-呋喃-2-基-甲酮三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C24H22F3N7O2(M+H)+在m/z＝498。

                      实施例117

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和 1-(4，4′-二氟二苯甲基)哌嗪：7-(2-{4-[双-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-6-三 氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色 固体；LRMS：C32H28F5N7(M+H)+在m/z＝606。

                      实施例118

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1- 苯基哌嗪：N4-甲基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C25H24F3N7 (M+H)+在m/z＝480。

                      实施例119

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1- 苄基哌嗪：7-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C26H26F3N7 (M+H)+在m/z＝494。

                      实施例120

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和4- 羟基-4-苯基哌啶：1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟 甲基-苯基]-4-苯基-哌啶-4-醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS： C26H25F3N6O(M+H)+在m/z＝495。

                      实施例121

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和4- 苄基哌啶：7-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C27H27F3N6 (M+H)+在m/z＝493。

                      实施例122

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1- 环戊基哌嗪：7-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C24H28F3N7 (M+H)+在m/z＝472。

                      实施例123

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和 N-异丙基-1-哌嗪乙酰胺：2-{4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-乙酰胺三氟乙酸盐，为淡褐色 固体；LRMS：C24H29F3N8O(M+H)+在m/z＝503。

                      实施例124

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1- 异丙基哌嗪：7-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C22H26F3N7 (M+H)+在m/z＝446。

                      实施例125

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2- 氟苯酚和氢化钠：7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H15F4N5O (M+H)+在m/z＝430。

                      实施例126

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，3- 氟苯酚和氢化钠：7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H15F4N5O (M+H)+在m/z＝430。

                      实施例127

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，3- 氯苯酚和氢化钠：7-[2-(3-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H15ClF3N5O (M+H)+在m/z＝446。

                      实施例128

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，4- 氯苯酚和氢化钠：7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C21H15ClF3N5O (M+H)+在m/z＝446。

                      实施例129

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，p- 甲酚和氢化钠：N4-甲基-7-(2-对甲苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C22H18F3N5O(M+H)+ 在m/z＝426。

                      实施例130

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，4- 苯基苯酚和氢化钠：7-[2-(联苯-4-基氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C27H20F3N5O (M+H)+在m/z＝488。

                      实施例131

由2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]- 乙醇和吡咯烷：2-[2-氨基-7-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸盐，为淡褐色固体；LRMS：C20H21FN6O (M+H)+在m/z＝419。

                      实施例132

使用实施例17的4步次序中的步骤1-3，但是开始于2′-(三氟甲基)苯 乙酮，得到N-[7-(2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2- 二甲基-丙酰胺，为淡褐色固体。LR-MS：C19H17F3N4O2(M+H)+在m/z＝391。

向在冰浴中冷却的磷酰氯(26ml，280mmol)和N-[7-(2-(三氟甲基)苯 基)-4-羟基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(2.5g，6.4mmol) 的混合物中，慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(5.2ml，29.9mmol)。然后， 将反应物于35℃油浴中加热24h。在冷却至室温后，将磷酰氯在真空中蒸 馏出，提供N-[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲 基-丙酰胺，为褐色油。向在密封管中的上述制备的粗制N-[4-氯-7-(6-(三 氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺的一部分(750 mg，1.84mmol)中，于0℃加入2-丙醇(60ml)，N，N-二异丙基乙胺(1.50ml， 8.63mmol)和3-氨基-1-丙醇(270mg，3.60mmol)。将反应物于室温搅拌3 天。将反应物真空中浓缩，并且由反相HPLC纯化，得到139mg(16％收 率)的4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇 三氟乙酸盐，为白色固体；LRMS：C17H16F3N5O(M+H)+在m/z＝364。

以类似的方式，也得到下列化合物：

                      实施例133

由N-[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基- 丙酰胺和乙醇胺：2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨 基]-乙醇，为淡褐色固体；LR-MS：C16H14F3N5O(M+H)+在m/z＝350。

                      实施例134

由N-[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基- 丙酰胺和正丙胺：N4-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二 胺三氟乙酸盐，为白色固体；LRMS：C17H16F3N5(M+H)+在m/z＝348。

                      实施例135

由N-[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基- 丙酰胺和4-氨基-1-丁醇：4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸盐，为白色固体；LRMS：C18H18F3N5O(M+H)+ 在m/z＝378。

                      实施例136

由N-[7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二 甲基-丙酰胺和乙醇胺：2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4-基氨基]-乙醇，为淡褐色固体；LRMS：C16H13F4N5O(M+H)+在m/z ＝368。

                      实施例137

类似地，在上述程序中，用2’-溴苯乙酮代替2’-(三氟甲基)苯乙酮， 得到N-[7-(2-溴苯基)-4-羟基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺， 为淡褐色固体。LR-MS：C18H17BrN4O2(M+H)+在m/z＝401。由得到的 N-[7-(2-溴苯基)-4-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺和乙醇 胺：2-[2-氨基-7-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，为淡褐色 固体；LRMS：C15H14BrN5O(M+H)+在m/z＝360。

                      实施例138

将N-甲基-嘧啶-2，4，6-三胺(40mg，0.29毫摩尔)和1-苯基-丁-2-烯-1- 酮(53mg，0.36毫摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物加热回流 过夜。将反应混合物风干，并且粗制物由反相HPLC纯化，得到10mg(9％ 收率)的5，N*4*-二甲基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为 淡褐色固体；LR-MS：C15H15N5(M+H)+在m/z＝266。

                      实施例139

将N-甲基-嘧啶-2，4，6-三胺(40mg，0.29毫摩尔)，1，3-二苯基-丙烯酮 (75mg，0.36毫摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物加热回流过 夜。将反应物风干，并且粗制物由反相HPLC纯化，得到15mg(12％收率) 的N*4*-甲基-5，7-二苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐 色固体；LR-MS：C20H17N5(M+H)+在m/z＝328。

                      实施例140

PTP1B的体外抑制

酶

使用常规分子生物学技术从人cDNA文库克隆人PTP1B(1-321)。该 cDNA序列与公开的人PTP1B序列(登记号M33689)相同。如Barford D等 在J.Mol Biol(1994)239，726-730)中所述由大肠杆菌表达并纯化蛋白质。

PTPase试验

使用两种方法之一进行PTPase活性的测定：

用于测定PTP1B抑制活性的第一种方法将基于胰岛素受体酪氨酸自 磷酸化位点1146(TRDI(pY)E)的氨基酸序列的酪氨酸磷酸化肽用作底物。 反应条件如下：

将PTP1B(0.5-2nM)与化合物在含有37.5mM Bis-Tris缓冲液pH 6.2、 140mM NaCl、0.05％BSA和2mM DTT的缓冲液中保温15分钟。通过添 加50μM底物启动反应。在室温(22-25℃)下20分钟后，用KOH终止反应 并如上所述使用孔雀绿测定游离磷酸的量(Harder等1994Biochem J.298； 395)。

第二种方法用于通过PTPase板测定一般PTPase抑制活性。每种酶在 Km下使用底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP；来源于 Molecular Probes)。缓冲条件与上述孔雀绿检测法中的相同。用KOH终止 反应。在此情况下，脱磷酸化的产物发出荧光，并且记录荧光(激发：360mM/ 发射：460nM)。

就动力学实验而言，使用相同的缓冲液条件，但使用酶启动反应并在 10分钟后终止该反应。

本申请中化合物的PTP1B抑制活性的IC50值(按μM计)在约0.14μM 至约80μM的范围内。下表列出了对于几种上述示例的化合物的结果：

  实施例   IC50(μM)   1   1.66   3   0.51   9   1.41   13   3.57   14   2.56   27   4.22   28   1.15   56   0.25   59   10.80   80   0.17   92   2.33   107   0.80   116   0.30   121   2.05   139   52.44

                   实施例141

葡萄糖摄取试验

在本试验前一天将SKMC培养基改变成高葡萄糖DMEM、25mM Hepes、pH 7.0和2％木炭/葡聚糖处理的FBS19小时。

在本实验的早晨，使细胞在低葡萄糖(5.5mM葡萄糖)DMEM、25mM Hepes、pH7.0和0.5％BSA中饥饿至多2小时。将饥饿培养基去除，并且 用试验培养基(150mM NaCl，25mM Hepes，pH 7.0)替换，该试验培养基含 有1％DMSO或稀释在DMSO中的试验化合物，或猪胰岛素，终浓度为1， 0.1，0.05，0.01和0.01μM。每个试验点均按一式三份进行。将细胞在37℃ 下保温45分钟。将10μM细胞松弛素B(CB)加入到合适的孔中以终止活 性葡萄糖转运(即GLUT1 & 4)。此时，将2-脱氧-D(U-15C)葡萄糖(Amersham， 代码CFB195，200uCi/ml)加入到所有孔中至终浓度为0.8μCi/ml。将细胞 在37℃下的保温箱内再保温45分钟。然后将细胞在PBS(RT)中极缓慢地 洗涤3次。随后在室温下通过添加0.05％NaOH溶液使细胞裂解20分钟。 将裂解物转入含有5ml闪烁液的闪烁瓶中，并用Beckman LS6500闪烁计 数器计数。分析结果：从每个用PI(或化合物)获得的值中减去用CB(被动 葡萄糖转运值)获得的计数以便仅评估主动葡萄糖转运。通过用存在PI(或 化合物)下的值除以存在DMSO(对照)下获得的值来计算倍数增加。当它们 在0.05μM下将葡萄糖摄取增加猪胰岛素反应的至少25％时，认为化合物 是有活性的。

PTP1B的体内抑制：如在下列程序中列出的，可以在彻底建立的2型 糖尿病和肥胖症的啮齿动物体内模型中证实化合物的抗糖尿病效果。

                      实施例142

小鼠模型：

膳食诱发的肥胖(DIO)小鼠模型：

喂食由35.5％的脂肪组成的膳食3个月的大多数的雄性C57BL/6J小 鼠出现肥胖病，高胰岛素血症和高血糖症。对于人类2型糖尿病，DIO小 鼠可能是比具有多重神经内分泌异常的基团突变的那些更好的模型。此 外，DIO小鼠可能与人类2型糖尿病大多数情况类似的方式出现2型糖尿 病，例如只有那些在接受致糖尿病膳食后变为肥胖的倾向性个体。

B6.C-m Lepdb/++/J：对于糖尿病自发突变纯合小鼠(Leprdb)在约3至 4周龄可辩认地成为肥胖。血浆胰岛素在10至14天开始升高，并且血糖 在4至8周开始升高。纯合突变体小鼠是贪食的、烦渴的和尿频的。疾病 的进程受到遗传背景的显著影响。在C57BLKS背景方面，观察到大量的 特征，包括血糖不受控制的升高、郎格罕氏岛产生胰岛素的β细胞的严重 损耗、以及10月龄的死亡。外源性胰岛素不能控制血糖水平，并且葡糖 异生酶活性提高。在C57BLKS Leprdb纯合体中发现外周神经病和心肌病。

B6.V-Lepob/J：对于肥胖自发突变的纯合小鼠(Lepob通常称作ob或 ob/ob)首先在约4周龄中可以识别。纯合突变体小鼠体重迅速升高，并且 可以达到野生型对照正常体重的3倍。除了肥胖病，突变体小鼠还出现摄 食过多，高血糖症的糖尿病状综合征，葡萄糖不耐症，升高的血浆胰岛素， 低生育力，削弱的伤口愈合，和从垂体和肾上腺两者产生的激素的增加。 它们也是代谢减退的和体温过低的。肥胖病的特征在于脂肪细胞的数量和 大小都增加。尽管饮食过多有助于肥胖病，但是即使限制到对于在瘦小鼠 中正常体重保持足够的膳食，纯合体也得到过量的体重，并且沉积过量的 脂肪。直到体重增加之后，高胰岛素血症不出现，并且可能是它的结果。 即使在非常年轻的预肥胖动物中，对于郎格罕氏岛胰岛素分泌的刺激，纯 合体具有异常低的阈值。雌性纯合体具有减轻的子宫和卵巢重量，降低的 卵巢激素产生，以及在卵泡粒膜和子宫内膜皮膜组织层中高脂血症 (hypercytolipidemia)(Garris等，2004)。

小鼠标准：

DIO小鼠模型：在这些研究中采用的小鼠至少18周龄，并且在高脂 肪膳食(BioServ F3282)中保持至少12周。在研究前一天对小鼠称重，并且 分成治疗组。由于体重的差异性，排除具有最极端(即最高或最低的)体重 的DIO小鼠。

B6.C-m Lepdb/++/J：在这些研究中采用的小鼠至少9周龄，并且从6 周龄开始保持在Purina Lab Diet 5008。在2小时禁食后，测定研究前2至 3天的小鼠血糖水平。将小鼠分成治疗组。由于血糖水平的变异性，排除 具有最极端(即最高或最低的)血糖水平的小鼠。我们尝试达到 160-190mg/dl之间的平均血糖水平。

B6.V-Lepob/J：在这些研究中采用的小鼠至少7周龄，并且保持在 Purina Lab Diet 5001。在2小时禁食后，测定研究前2至3天的小鼠血糖 水平。将小鼠分成治疗组。由于血糖水平的变异性，排除具有最极端(即最 高或最低的)血糖水平的小鼠。在一些情况下，基于体重对小鼠分类，排 除具有最极端(即最高或最低的)体重的ob/ob小鼠。

实验参数：

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：将小鼠放置于单独的笼中，并且禁食 15小时。在15小时之后，将小鼠使用5ml/kg的剂量的载体或化合物通过 管饲而口服治疗。治疗后，给予口服葡萄糖激发(1-2g/kg)4小时。用载体 或化合物给予剂量之前即刻，OGTT之前即刻，并且在OGTT之后的0.5、 1、1.5、2和有时高达4小时，将血液从尾静脉收集入20ul肝素化的微量 血细胞比容管中。将血液立即转移至微型夏普列斯超速离心机管 (microfuge tube)中。用YSI 2700 Select Glucose Analyzer测量血糖。在一些 情况下，在用载体或化合物给予剂量之前，将小鼠只禁食2小时，并且在 剂量后4小时，给予OGTT。

急性效力研究：小鼠放置于单独的笼中，并且禁食2小时。在2小时 后，将小鼠使用5ml/kg的剂量的载体或化合物通过管饲而口服治疗。用载 体或化合物给予剂量之前即刻，或治疗后的2、4、6和8小时，将血液从 尾静脉收集入20ul肝素化的微量血细胞比容管中。将血液立即转移至微型 夏普列斯超速离心机管中。用YSI 2700 Select Glucose Analyzer测量血糖。

通过对小鼠维持高脂肪膳食4-6个月产生具有2型糖尿病的小鼠 (Diabetes 37卷，9月，1988)。将雄性C57B16/J小鼠(3-4周龄)置于高脂肪 膳食环境中4-6个月。此时，它们为血糖过多和血胰岛素过度并称重40-50 g。给DIO小鼠(n＝10)称重并在口服治疗前禁食2小时。在给药前立即通 过剪下部分尾部并从尾静脉中采血取给药前血糖读数。用单剂量化合物(急 性)或每天一次，持续5天(亚慢性)治疗小鼠。就急性研究而言，一般在治 疗后2小时、4小时、6小时、8小时测定葡萄糖。如果化合物与载体治疗 的动物相比表现出统计学显著性的(p≤0.05)葡萄糖降低(＞15％)，那么认为 这些化合物具有活性。

就亚慢性(5天)研究而言，如上所述通过管饲法每天一次对小鼠给药。 在第5天时，在给药前(0时)和给药后2小时测定葡萄糖。在给药后2小 时测定胰岛素和甘油三酯类。如果化合物与载体治疗的动物相比表现出统 计学显著性的(p≤0.05)葡萄糖、胰岛素和甘油三酯降低，那么认为这些化 合物具有活性。

实施例A

可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂：

成分                                每片

核：

式(I)化合物                         10.0mg   200.0mg

微晶纤维素                          23.5mg   43.5mg

乳糖水合物                          60.0mg   70.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30                   12.5mg   15.0mg

淀粉羟乙酸钠                        12.5mg   17.0mg

硬脂酸镁                            1.5mg    4.5mg

(核重)                              120.0mg  350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素                    3.5mg    7.0mg

聚乙二醇6000                        0.8mg    1.6mg

滑石                                1.3mg    2.6mg

氧化铁(黄色)                        0.8mg    1.6mg

二氧化钛                            0.8mg    1.6mg

将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混 合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120 或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

实施例B

可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂：

成分                                        每个胶囊

式(I)化合物                                 25.0mg

乳糖                                        150.0mg

玉米淀粉                                    20.0mg

滑石                                        5.0mg

将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有如下组成：

式(I)化合物                                 3.0mg

聚乙二醇400                                 150.0mg

乙酸                                        适量至pH 5.0

注射液用水                                  加至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙 酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶 液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。

实施例D

可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：

胶囊内含物

式(I)化合物                                    5.0mg

黄蜡                                           8.0mg

氢化大豆油                                     8.0mg

部分氢化的植物油                               34.0mg

大豆油                                         110.0mg

胶囊内含物重量                                 165.0mg

明胶胶囊

明胶                                           75.0mg

甘油85％                                       32.0mg

Karion 83                                      8.0mg(干物质)

二氧化钛                                       0.4mg

氧化铁黄                                       1.1mg

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小 的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例E

可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊(sachets)：

成分

式(I)化合物                                50.0mg

乳糖，细粉                                 1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102)                  1400.0mg

羧甲基纤维素钠                             14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30                          10.0mg

硬脂酸镁                                   10.0mg

矫味添加剂                                 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯 吡咯烷酮和水的混合液将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合， 并装入小药囊中。