本发明涉及下式(I)的氨基喹唑啉衍生物：

其中X为下式的基团X-1：

或者X为下式的基团X-2：

其中

R1和R2各自独立地选自：氢，低级烷基，烷氧基低级烷基，和羟基低级 烷基，除了R1和R2不能同时为氢以外；

R3，R4，R6和R7各自独立地选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基，低 级烷氧基，取代的低级烷氧基，羟基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺 酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，氨基甲酰基，低级烷 基氨基甲酰基，低级烷酰基，芳酰基，芳基，芳氧基，芳基低级烷氧基， 芳基低级链烯基，芳基低级炔基，低级链烯基，低级炔基，低级烷基氨基， 取代的低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基，杂环烷基， 杂环基氧基，杂环基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，和下式的取代基：

R5选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷基，烷氧基低级烷氧 基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚 磺酰基，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，低级烷酰基，芳酰基，芳基炔 基，低级炔基和低级烷酰基氨基；

为含有1至2个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂芳族环；

R8和R9各自独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级烷基，卤素， 芳基低级烷基，芳基，或芳基低级烷氧基；

或其药用盐。

蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPases)是调节细胞生长和分化过程中的关键 酶。抑制这些酶可以在调节多种信号传导途径中起作用，在所述的多种信 号传导途径中，酪氨酸磷酸化脱磷酸化起作用。PTP1B是通常用作这类酶 原型成员的特定蛋白酪氨酸磷酸酶。Kennedy等，1999，Science 283： 1544-1548表明：蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP-1B为胰岛素信号通道的负调节 剂，从而教导该酶的抑制剂在糖尿病的治疗中是有益的。

PTPase抑制剂认为是一种潜在的用于治疗糖尿病的治疗药。参见例 如，Moeller等，3(5)：527-40，Current Opinion in Drug Discovery and Development，2000；或Zhang，Zhong-Yin，5：416-23，Current Opinion in Chemical Biology，2001。PTP酶抑制剂作为治疗剂的效用是几篇综述文章 的讨论主题，这些文章包括例如Expert Opin Investig Drugs 12(2)：223-33， 2003年2月。

PTP-1B的抑制剂在以下方面具有功效：对于需要该抑制剂的患者而 言，控制或治疗1型或2型糖尿病，提高糖耐量，和提高糖敏感性。

本发明包含如上所述的通式(I)的氨基喹唑啉化合物。本发明的化合物 是潜在的PTP1B抑制剂。因而，本发明还包含用于治疗或预防PTP-1B介 导的疾病的药物组合物和方法，所述的疾病包括糖尿病，肥胖病，和糖尿 病相关的疾病。

如此说明书中所用的，术语″低级烷基″，单独或组合地(例如，作为下 面限定的“低级烷氧基”，低级烷酰基″，“低级烷基氨基”等的一部分)，是 指含有最多6个烷基的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基， 正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。在“低级烷基”或 低级烷基组合如“低级烷氧基”、“低级烷酰基”、“低级烷基氨基”等前面的 “取代的”是指被一个或多个基团取代的低级烷基部分，所述的基团独立地 选自：环烷基，杂环烷基，硝基，芳氧基，芳基，杂芳基，羟基，卤素， 氰基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，低级烷硫基，低级烷 基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，和取代的氨基，如二甲基氨基。优选的取 代基为羟基，卤素，硝基，低级烷氧基，苯氧基，苯基和低级烷硫基。取 代的低级烷基的实例包括2-羟基乙基，2-甲氧基丙基，3-氧代丁基，氰基 甲基，三氟甲基，2-硝基丙基，苄基，包括对氯-苄基和对甲氧基-苄基， 和2-苯基乙基。术语“羟基低级烷基”是指被羟基单或二取代的低级烷基。 术语“烷氧基低级烷基”是指被级烷氧基单取代的低级烷基。

术语“低级烷氧基羰基”是指氢被低级烷基取代的羧基。

术语″低级烷氧基″是指通过氧原子连接的低级烷基。未取代的低级烷 氧基的实例为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧 基等。“烷氧基低级烷氧基”是指被C1-3烷氧基取代的低级烷氧基。“羟基 低级烷氧基”是指被羟基单或二取代的低级烷氧基。

术语”低级烷硫基”是指通过二价硫原子连接的低级烷基，例如，甲基 巯基或异丙基巯基。术语”低级烷基亚磺酰基”是指如上定义的低级烷基， 其通过亚磺酰基中的硫原子连接到分子剩余部分。术语”低级烷基磺酰基″ 是指如上定义的低级烷基，其通过磺酰基中的硫原子连接到分子剩余部 分。

术语“低级烷酰基”中指通过羰基连接到分子剩余部分的低级烷基，并 且包含上述限定的基团的含义，如甲酰基(甲烷酰基)，乙酰基，丙酰基等。 术语”全氟低级烷酰基”是指通过羰基连接到分子剩余部分的全氟低级烷 基。“低级烷酰基氨基”是指通过氨基连接到分子剩余部分的低级烷酰基。 “低级烷基氨基”是指通过氨基连接到分子剩余部分的低级烷基。

术语“氨基甲酰基”是指氨甲酰取代基-C(O)-NH2。术语“低级烷基氨基 甲酰基”是指酰胺的一个或两个氢原子独立地被低级烷基所取代。

术语″环烷基″是指未取代的或取代的3至6元碳环。根据本发明有用 的取代基为羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基，取 代的低级烷基，芳酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰 基，芳基，杂芳基和取代的氨基。优选的取代基为羟基，卤素，低级烷氧 基，低级烷基，苯基和苄基.

术语″杂环烷基″是指未取代的或取代的5至6元碳环，其中一个或两 个碳原子已经被选自O、S和N中的杂原子所代替。“杂环基羰基”是指通 过羰基连接到分子剩余部分的杂环烷基。“杂环基氧基”是指通过氧原子连 接的杂环烷基。优选的杂环烷基为吡咯烷基和吗啉基。根据本发明有用的 取代基为羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基，取代 的低级烷基，芳酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基， 芳基，杂芳基和取代的氨基。根据本发明有用的优选取代基为羟基，卤素， 低级烷氧基，低级烷基和苄基。

术语″芳基″是指单环芳香族基团如苯基，其为未取代的或被1至3个 常规取代基所取代的，所述的取代基选自：低级烷基，低级烷氧基，羟基 低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基， 低级烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟低级烷基，烷酰基，芳酰基，芳基炔 基，杂芳基，低级炔基和低级烷酰基氨基。根据本发明可以使用的芳基实 例为未取代的苯基，间-或邻-硝基苯基，对-甲苯基，间-或对-甲氧基苯基， 3，4-二甲氧基苯基，对-氯苯基，对-氰基苯基，间-甲硫基苯基，2-甲基-5- 硝基苯基，2，6-二氯苯基，对-全氟苯基等。

术语″芳氧基″是指通过氧原子连接的如上所定义的芳基。优选的芳氧 基为苯氧基。

术语″低级链烯基″是指含有2至6个碳原子的烯基，其中双键位于任 何两个相邻的碳原子之间。

术语″低级炔基″是指含有2至6个碳原子的炔基，其中三键位于任何 两个相邻的碳原子之间。

术语“杂芳基”是指未取代的或取代的5-或6-元单环杂芳族环，其含有 1至3个杂原子，所述的杂原子独立地为N，S或O。实例为吡啶基，噻 吩基，嘧啶基，噁唑基和呋喃基。在杂芳基的定义中，包括用于“芳基”的 如上定义的取代基。

术语“全氟低级烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的所有氢被氟所代 替。优选的全氟低级烷基为三氟甲基和五氟乙基。

术语“氨基磺酰基”是指通过磺酰基的硫原子连接到分子剩余部分的 氨基，其中氨基可以任选被甲基或乙基进一步单或双取代。

术语”磺酰基氨基”是指通过氨基的氮原子连接到分子剩余部分的磺 酰基，其中磺酰基可以任选被甲基或乙基进一步取代。

术语“芳酰基”是指通过羰基连接到分子剩余部分的如上定义的芳基 或杂芳基。芳酰基的实例为苯甲酰基，3-氰基苯甲酰基等。

术语“芳基低级烷氧基”是指其中一个氢原子被芳基所代替的低级烷 氧基。苄氧基是优选的。

术语″药用盐″指的是保持通式I、I-A和I-B化合物的生物有效性和特 性且由非毒性的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成盐 或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸和那些来源于有机酸 的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸 和硝酸，所述的有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、 柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括那些来源于铵、 钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物) 化学修饰成盐是制药化学领域技术人员众所周知获得改善的化合物物理 和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版1995)196 和1456-1457页。

详细地，本发明包含式(I)的化合物：

其中X为下式的基团X-1：

或者X为下式的基团X-2：

其中

R1和R2独立地选自氢，低级烷基，烷氧基低级烷基，羟基低级烷基，除 了R1和R2不能同时为氢以外。优选低级烷基，烷氧基低级烷基，和羟基 低级烷基具有至多4个碳原子，其中更优选C1-4烷基和羟基C1-3烷基； 和最优选R1或R2中的一个为氢。

R3，R4，R6和R7各自独立地选自：氢，低级烷基，取代的低级烷基， 低级烷氧基，取代的低级烷氧基，羟基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚 磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，硝基，氨基甲酰基，低级 烷基氨基甲酰基，低级烷酰基，芳酰基，芳基，芳氧基，芳基低级烷氧基， 芳基低级链烯基，芳基低级炔基，低级链烯基，低级炔基，低级烷基氨基， 取代的低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基，杂环烷基， 杂环基氧基，杂环基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，和下式的取代基：

对于R3和R7，优选的取代基为卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷氧 基低级烷氧基，硝基，羟基，羟基低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷硫 基，低级烷基磺酰基，和全氟低级烷基。氯，氟，三氟甲基，C1-4烷基， C1-3烷硫基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基，被选自羟基、甲氧基和乙 氧基中的基团取代的C1-3烷氧基是再更优选的。

对于R4和R6，优选的取代基为氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基， 烷氧基低级烷氧基，硝基，羟基，羟基低级烷氧基，羟基低级烷基，低级 烷硫基，低级烷基磺酰基，和全氟低级烷基。氢，氯，氟，三氟甲基，C1-4 烷基，C1-3烷硫基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基，被选自羟基，甲氧 基和乙氧基中的基团取代的C1-3烷氧基为进一步优选的。氢为更优选的。

R5选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷基，烷氧基低级 烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷 基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，烷酰基，芳酰基，芳基炔 基，低级炔基和低级烷酰基氨基。氢为优选的。

为含有1至2个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂芳族环；

R8和R9各自独立地选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级烷 基，卤素，芳基低级烷基，芳基，和芳基低级烷氧基。

根据本发明优选的化合物为式(I)的那些化合物：

其中X为下式的基团X-1

或者X为下式的基团X-2

其中

R1和R2各自独立地选自：氢，低级烷基，烷氧基低级烷基， 和羟基低级烷基，除了R1和R2不能同时为氢以外；

R3，R4，R6和R7各自独立地选自：氢，低级烷基，取代的低 级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷氧基，羟基，卤素，低级 烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基， 氰基，硝基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷酰基， 芳酰基，芳基，芳氧基，芳基低级烷氧基，芳基低级链烯基， 芳基低级炔基，低级链烯基，低级炔基，低级烷基氨基，取代 的低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基，杂 环烷基，杂环基氧基，杂环基羰基，羧基，低级烷氧基羰基， 和下式的取代基：

R5选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷基，烷氧 基低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低 级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，全氟低级烷 基，低级烷酰基，芳酰基，芳基炔基，低级炔基和低级烷酰基 氨基；

为含有1至2个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂芳族 环；

R8和R9各自独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级 烷基，卤素，芳基低级烷基，芳基，或芳基低级烷氧基；

或其药用盐。

优选的如上定义的式(I)的化合物为以下的那些化合物：其中X为下式 的基团X-1

或者X为下式的基团X-2

其中

R1和R2各自独立地选自：氢，低级烷基，烷氧基低级烷基， 和羟基低级烷基，除了R1和R2不能同时为氢以外；

R3，R4，R6和R7各自独立地选自：氢，低级烷基，取代的低 级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，羟基，羟基烷氧基， 卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨 基磺酰基，氰基，硝基，烷酰基，芳酰基，芳氧基，芳基低级 烷氧基，芳基低级链烯基，芳基低级炔基，低级链烯基，低级 炔基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，磺酰基氨基，环烷基， 杂环基，杂环基氧基，杂环基羰基，和下式的取代基：

R5选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷基，烷氧 基低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低 级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，全氟低级烷 基，烷酰基，芳酰基，芳基炔基，低级炔基和低级烷酰基氨基；

为含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳 族环；

R8和R9各自独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，全氟低级 烷基，卤素，芳基低级烷基，芳基，或芳基低级烷氧基。

本发明的一个优选实施方案是下式的化合物：

其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如上所定义，

或其药用盐。

优选如上所定义的化合物，其中R4，R5和R6各自独立地为氢，卤素， 低级烷基，低级烷氧基，羟基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺 酰基或全氟低级烷基。

优选的为其中只有R6为氢的那些化合物。其它优选的化合物为其中 R4，R5和R6为氢的那些化合物。

其它优选的化合物为其中R6和只有R4或R6中的一个为氢的那些化合 物。在这些化合物中，优选其中不为氢的R4或R6为卤素，低级烷基，低 级烷氧基，羟基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基或全氟低 级烷基的那些化合物。

根据本发明其它优选的化合物为以下的那些化合物，其中R3和R7各 自独立地为氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基， 羟基，羟基低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基， 和全氟低级烷基。更优选地，R3和R7各自独立地为卤素，低级烷基，低 级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基，羟基，羟基低级烷氧基，羟基低级 烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，和全氟低级烷基。

其它优选的化合物为其中R1或R2为氢的那些化合物。在这些化合物 中，优选其中不为氢的R1或R2为C1-4烷基或羟基C1-3烷基的那些化合物。

本发明的其它优选的化合物为以下的那些化合物，其中R4，R5和R6各 自独立地为氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，羟基低级烷基，低 级烷硫基，低级烷基磺酰基或全氟低级烷基。这些化合物中，优选其中只 有R6为氢的那些化合物，更优选其中R6和只有R4或R6中的一个为氢的 那些化合物。这些化合物中，优选其中为不为氢的R4或R6为卤素，低级 烷基，低级烷氧基，羟基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基 或全氟低级烷基的那些化合物。

其它优选的化合物为其中R4，R5和R6为氢的那些化合物。

优选如上定义的化合物，其中不为氢的R1或R2为C1-4烷基或羟基C1-3 烷基。

根据本发明优选的化合物为以下那些化合物，其中R3和R7各自独立 地为氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基，羟基， 羟基低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，和全氟 低级烷基，更优选为以下那些化合物，其中R3和R7各自独立地为卤素， 低级烷基，低级烷氧基，烷氧基低级烷氧基，硝基，羟基，羟基低级烷氧 基，羟基低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，和全氟低级烷基，再 更优选为以下那些化合物，其中R3和R7为氯，氟，三氟甲基，C1-4烷基， C1-3烷硫基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基，被选自羟基、甲氧基和乙 氧基中的基团取代的C1-3烷氧基。

优选地，不为氢的R1或R2为C1-4烷基或羟基C1-3烷基。

本发明另一个优选实施方案是指下式的如上定义的式(I)的化合物：

其中R1，R2，R8，R9和 如上所定义， 或其药用盐。

优选地，R1或R2为氢。此外，优选以下那些化合物，其中R8和R9 各自独立地为低级烷基，低级烷氧基，全氟低级烷基或卤素。优选地，不 为氢的R1或R2为C1-4烷基或羟基C1-3烷基。

优选的如上定义的式(I)的化合物为选自以下的那些化合物：

7-(2，5-二甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N-4甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

N4，N4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-噻吩-2-基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4，N4-二甲基-7-噻吩-2-基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，

N4，N4-二甲基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7(2，6-二甲基-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-乙基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4，N4-二乙基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-丙基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4，N4-二丙基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-乙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4，N4-二乙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-丙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4，N4-二丙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4，N4-二甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二氟-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-乙基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-异丙基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-异丙基-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-乙基-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-溴-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-苯基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2′-溴-联苯-2-基)-4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2-[氨基-7-(2-乙硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]乙醇，

N4，N4-二甲基-7-(2，3，5，6-四甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

2-[2-氨基-7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2-苯氧基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2，6-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2，5-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2-氟-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2，3-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-乙醇，

7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉，4-二胺，

1-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙-2-醇，

3-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙-1-醇

2-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙-1-醇，

N4-(2-氨基-乙基)-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，

[3-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-甲醇三氟乙酸盐，

7-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(3-异丙基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(3，5-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，5-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-联苯-3-基-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，3-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

N4-甲基-7-(2-甲硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

7-联苯-2-基-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(3-甲硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(4-甲硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(3-乙氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

3-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苄腈三氟乙酸盐，

N-[3-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酰胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲醛，

7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N-[3-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-甲磺酰胺三氟乙酸盐，

7-(4-乙硫基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(4-氟-2-甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苄腈，

7-(2-甲亚磺酰基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-甲磺酰基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇三氟乙酸盐，

1-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇三氟乙酸盐，

2-[2-氨基-7-(2-甲硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-喹唑啉-7-基]-苄腈，

2-[2-氨基-7-(2-甲磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2-甲亚磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N-羟基-苄脒

N-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-甲磺酰胺，

7-(2-乙硫基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-乙磺酰基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯基]-甲醇，

7-(2-乙硫基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-氯-6-甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(3，5-二氟-2-吡咯烷-1-基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹唑啉-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2，4，6-三氟-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-[2，4，6-三-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙 酸盐，

7-[4-氯-2，3，5，6-四-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺 三氟乙酸盐，

7-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-5-氯-苯基]-哌啶-4-醇，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3，N，N-三甲基-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N-乙基-3-甲基-苯甲酰胺，

7-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-乙氧基-6-氟-4-甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N，N-二乙基-3-甲基-苯甲酰胺，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酮，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙醇，

7-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[6-氟-4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二 胺三氟乙酸，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3，N-二甲基-N-丙基-苯甲酰胺，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-三氟甲基-苯基氨基]-乙醇，

[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-苯基-甲酮，

N-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酰胺，

7-(2-二氟甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-乙醇，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰胺，

3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-丙烷-1，2- 二醇，

7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[5-氟-4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二 胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰胺，

N-甲基-2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰胺，

7-[6-氟-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-喹唑 啉-2，4-二胺盐酸盐，

3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-氟-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-5-氟-苯氧基]-乙醇，

2-[2-氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-喹唑啉-7-基]-3，N，N-三甲基-苯甲酰胺 三氟乙酸盐，

N-{2-[2-氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺三氟 乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酸三氟乙酸盐，

2-(N4-甲基-2，4-二氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酸甲酯，

7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-双-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-甲基-6-硝基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酸，

[4-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-2-吡咯烷-1-基-苯基]-甲醇三氟乙 酸盐，

7-(3，5-二氟-2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2-[2-氨基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2，6-双-甲硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

7-(2，6-双-甲硫基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，以及

7-(2-甲磺酰基-6-三氟甲基-苯基)-N-4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺， 及其药用盐。

特别优选的如上定义的式(I)的化合物为选自以下的那些化合物：

7-(2，5-二甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

N-4甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7(2，6-二甲基-苯基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-乙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-丙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2-乙基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-异丙基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-溴-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2′-溴-联苯-2-基)-4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2-[氨基-7-(2-乙硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]乙醇，

N4-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

2-[2-氨基-7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2-氟-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-乙醇，

7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉，4-二胺，

2-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙-1-醇，

[3-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-甲醇三氟乙酸盐，

7-(2-氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，5-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

7-(2，3-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐

2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

N4-甲基-7-(2-甲硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

7-联苯-2-基-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲醛，

7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(4-氟-2-甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苄腈，

7-(2-甲亚磺酰基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-甲磺酰基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2-[2-氨基-7-(2-甲硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2-甲磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N-羟基-苄脒，

N-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-甲磺酰胺，

7-(2-乙硫基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-乙磺酰基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

N4-甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，

[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯基]-甲醇，

7-(2-乙硫基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2-氯-6-甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3，N，N-三甲基-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N-乙基-3-甲基-苯甲酰胺，

7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N，N-二乙基-3-甲基-苯甲酰胺，

1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酮，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙醇，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3，N-二甲基-N-丙基-苯甲酰胺，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-三氟甲基-苯基氨基]-乙醇，

[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-苯基-甲酮，

7-(2-二氟甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮，

2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-乙醇，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰胺，

3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-丙烷-1，2- 二醇，

7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰胺，

N-甲基-2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰胺，

7-[6-氟-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-喹唑 啉-2，4-二胺盐酸盐，

3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-氟-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，

2-(N4-甲基-2，4-二氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酸甲酯，

7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，

7-(2，6-双-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

N4-甲基-7-(2-甲基-6-硝基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯，

2-[2-氨基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

2-[2-氨基-7-(2，6-双-甲硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，

7-(2，6-双-甲硫基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，以及

7-(2-甲磺酰基-6-三氟甲基-苯基)-N-4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺， 及其药用盐。

式(I)的化合物是单独优选的，并且其生物上可接受的盐是单独优选 的，其中特别优选式(I)的化合物。

式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称C原子，因此作为对映异构 体混合物，作为立体异构体混合物或光学纯化合物存在。

应当理解，本发明的通式(I)的化合物可以在官能团处衍生，以提供能 够在体内转变回母体化合物的衍生物。

本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物的制备方法，该方法包括：将 式(II)的化合物

与化合物(HO)2B-X反应，

其中R1、R2和X如上所定义。

本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上定义的式(I)的化合物。

式(I)，(II)和(HO)2B-X的化合物可以由本领域中已知的方法或如下所 述的方法或类似于此的方法制备，除非另外指明，R1，R2和X如上所定 义。

本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的式(I)的化合物和药用 载体和/或辅剂。

本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的化合物，其用作治疗活性 物质，特别是用作治疗和/或预防通过PTP-1B抑制剂调节的疾病的治疗活 性物质，特别是与高血糖浓度有关的疾病，特别是1型糖尿病，2型糖尿 病，糖尿病相关疾病，糖耐量减低(impaired glucose tolerance)，胰岛素敏 感性减低(impaired insulin sensitivity)或肥胖病的治疗活性物质。

本发明还包含用于治疗和/或预防治疗通过PTP-1B抑制剂调节的疾病 的方法，特别是用于治疗和/或预防治疗与高血糖浓度有关的疾病，特别是 1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相关疾病，糖耐量减低，胰岛素敏感性 减低或肥胖病的方法，该方法包括对人或动物给药如上定义的式(I)的化合 物。

本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物用于治疗和/或预防治疗通过 PTP-1B抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖浓度有关的疾病，特别是1 型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相关疾病，糖耐量减低，胰岛素敏感性减 低或肥胖病的应用。

本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防治 疗通过PTP-1B抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖浓度有关的疾病，特 别是1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相关疾病，糖耐量减低，胰岛素敏 感性减低或肥胖病的药物中的应用。

静脉内、肌内、口服或吸入给药为优选的使用形式。以有效量给药本 发明化合物的剂量取决于具体活性组分的性质、患者年龄和需要和给药方 式。可以通过任意常规方式，例如通过剂量限制临床试验测定剂量。一般 来说，优选约0.1-20mg/kg体重/天的剂量，特别优选0.5-10mg/kg/天的剂 量。

本发明进一步包括药物组合物，该药物组合物含有药物有效量的本发 明化合物和药用载体。可以通过任意常规方式配制这类组合物。片剂或颗 粒可以含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。例如，液体组合物可 以为无菌水混溶性溶液形式。胶囊除含有活性组分外还可以含有填充剂或 增稠剂。此外，还可以含有改善味道的添加剂以及通常用作防腐剂、稳定 剂、保湿剂和乳化剂以及改变渗透压的盐、缓冲剂和其它添加剂的物质。

上述载体物质和稀释剂可以包括任意常用的药用有机或无机物质，例 如，水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶、聚乙二醇类 等。

口服单位剂型，诸如片剂和胶囊优选含有1mg-250mg的本发明化合 物。可以通过常规方式制备本发明的化合物。

根据本发明，本文的化合物及其药用盐用于控制或预防与高血糖浓度 相关的疾病。与本发明相关的优选的适应征为与糖尿病相关的适应征。

剂量可以在宽限内改变且当然必需在每种特定情况中根据需要来调 节。就口服给药而言，成年人剂量可以在约0.01mg-约1000mg/天的式I 的化合物或相应量的其药用盐范围内改变。可以将日剂量作为单剂量或分 剂量给药，且当发现适合时，还可以超过上限。

用于制备本发明化合物的具体方法描述在如下方案中。各方案后的实 施例提供了对方案方法的详细描述。在本文中的所有方案和实施例中，应 当理解，所有的碳和杂原子，不管是否由字母或键线图在结构上描绘，是 由适宜的氢原子伴随的，以完成适宜的化合价。

反应路线1所示为根据Hynes，J；Tomazic，A；Parrish，C；Fetzer， O.Journal of Heterocyclic Chemistry(1991)，28(5)，1357-63所述的程序制 备7-溴-喹唑啉-2，4-二胺。

                    反应路线1

化合物II：将4-溴-2-氟苄腈I(5.24g，26.2mmol)和碳酸胍(9.45g， 52.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(150mL)中的混合物在氮气下，在150-160 ℃加热24小时。将得到的反应混合物冷却，真空浓缩，得到黄色固体。将 水(150mL)加入到黄色固体中，接着加入氢氧化铵水溶液(5mL)直到pH为 8-9。这得到非常细的黄色固体，将其用水，接着用乙醚，然后用正庚烷洗 涤，得到7-溴-喹唑啉-2，4-二胺II(6.18g，98.7％)，为淡黄色固体。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ7.89(d，J＝8.79Hz，1H)，7.38(宽s，2H)，7.33(d， J＝1.95Hz，1H)，7.13(dd，J1＝1.95Hz，J2＝8.79Hz，1H)，6.18(宽s，2H)。

下面的反应路线2提供通用合成步骤，并且实施例提供示意方法的详 细描述。

                    反应路线2

化合物III：该偶合反应可以由常规的芳基偶合方法来进行，所述的 芳基偶合方法如Suzuki偶合方法：(a)Suzuki等，synth.commun.1981，11， 513，(b)Suzuki pure and Appl.Chem.1985，57，1749-1758，(c)Suzuki 等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，J.Org.Chem.1992， 57，379-381，(e)Martin等，Acta Chemica Scandinavica.1993，47，513。

用来进行7-溴-喹唑啉-2，4-二胺II Suzuki偶合的典型条件包括：使用 商业上适宜的芳基或杂芳族硼酸或酯(例如，在Ar定义为芳基的情况下) 作为偶合伙伴，在碱如碳酸氢钠或碳酸钾或氢氧化钡或三乙胺水溶液，钯 催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)或[1，1′双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯 -钯(II)中，在适宜的溶剂如乙醇水溶液或THF或DMF或乙二醇中，在25 ℃至125℃的温度2-18小时，得到化合物III。备选地，偶合反应可以由 常规的芳基或杂芳族偶合伙伴，利用Stille偶合来进行，例如Stille等，Angew. Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508。

用来进行Stille反应的典型条件包括：使用有机锡烷化合物作为偶合 伙伴，钯催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)或[1，1′双(二苯基膦基)- 二茂铁]二氯-钯(II)，盐如氟化钾或氯化锂，在适宜的无水溶剂如THF或 DMF或乙二醇中，在25℃至125℃的温度2-18小时，得到化合物III。

化合物IV：然后将化合物III在-50℃至室温的温度用适宜的碱如氢 化钠和各种卤化物(如R1Br，R2Br，R3Br或R1I，R2I，R3I，其中R1，R2， R3如上所定义)进一步烷基化，得到单、二或三取代的化合物IV。通过选 择所使用的卤化物的适宜当量，可以对烷基化进行控制。下面的反应路线 3提供备选的通用合成步骤，并且实施例提供示意方法的详细描述。

                反应路线3

化合物V：向5-L 3-颈圆底烧瓶中，装入7-溴-喹唑啉-2，4-二胺II (292.9g，1225mmol)，接着加入2-甲氧基乙醇(600mL)，并且加入氢氧 化钠(294g，7350mmol)在去离子水(1.84L)中的溶液。然后将混合物回流 3h，并且注意到有氨的稳定逸出。将黄色反应溶液慢慢地冷却至65℃过 夜，以避免任何事故性熔化。将得到的反应混合物通过滴加12 N HCl(～550 mL)在用冰浴冷却的情况下而中和并且酸化至pH 5.5，并且通过用帆布过 滤垫过滤而收集白色固体饼。将固体饼用～2L的去离子水漂洗，并且在 25托，60℃用慢氮气排出，而抽吸干燥过夜，得到2-氨基-7-溴-喹唑啉-4- 醇V(287.14g，96％)，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.16 (宽s，1H)，7.74(d，J＝8.38Hz，1H)，7.73(d，J＝1.65Hz，1H)，7.18(dd， J1＝8.38Hz，J2＝1.65Hz，1H)，6.73(宽s，1H)，7.33(d，J＝1.95Hz，1H)， 7.13(dd，J1＝1.95Hz，J2＝8.79Hz，1H)，6.18(宽s，2H)。

化合物VI：如Daluge等，美国专利5,917,042所述，进行典型的 Vilsmeier氯化条件。

Vilsmeier氯化2-氨基-喹唑啉-4-醇可以在惰性溶剂如甲苯，氯烯烃或 氯烷烃中进行。氯化可以在0℃至100℃进行。反应时间典型地为12-48 小时。在配备的3-L三颈圆底烧瓶中，装入2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-醇V (33.60g，140mmol)，氯仿(1.5L)和氯亚甲基二甲基氯化亚胺鎓 (iminium)(58.51g，448mmol，3.2当量)，在N2下温热至回流。悬浮液 在～1h后变为黄色溶液，并且将搅拌的同时回流16小时，其中使逸出的 HCl气体通过HCl洗涤器。将得到的暗色悬浮液冷却＜5℃，并且加入800 mL的冰-水。慢慢地加入固体一水碳酸钠，直到pH达到～8。进行层分离， 并且将有机层用水(2×400mL)，接着用盐水(400mL)洗涤。将有机相用硫 酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩为：N′-(7-溴-4-氯-喹唑啉-2-基)-N，N-二甲 基-甲脒VI，为橙色固体(49.7g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(s，1H)， 7.89(d，J＝1.78Hz，1H)，7.94(d，J＝8.79Hz，1H)，7.48(dd，J1＝8.79Hz， J2＝1.78Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.21(s，3H)。

将6N的盐酸或1.5 M KH2PO4(其已用85％磷酸调节至pH 6)加入到 N′-(7-溴-4-氯-喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基-甲脒VI中，直到溶液的pH为～3， 并且将得到的反应混合物于室温搅拌24h至48h，直到N′-(7-溴-4-氯-喹 唑啉-2-基)-N，N-二甲基-甲脒VI水解为：N-(7-溴-4-氯-喹唑啉-2-基)-甲酰 胺VII。

这些单或二取代的7-溴-N4-烷基-喹唑啉-1，3-二胺VIII可以直接由中 间体N-(7-溴-4-氯-喹唑啉-2-基)-甲酰胺VII通过下面的方法合成：用过量 的胺(如R1R2NH，其中R1，R2如上所定义)在回流溶剂如乙醇，异丙醇， 正丙醇，正丁醇中回流并且用如Daluge et al，U.S.Pat No.5,917,042等所 述的类似反应。

化合物IV：该偶合反应可以由常规的芳基偶合方法来进行，所述的 芳基偶合方法如Suzuki偶合方法：(a)Suzuki等，Synth.Commun.1981，11， 513，(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.1985，57，1749-1758，(c)Suzuki 等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，J.Org.Chem.1992， 57，379-381，(e)Martin等，Acta Chemica Scandinavica.1993，47，513.

用来进行7-溴-N4-烷基-喹唑啉-1，3-二胺VIII Suzuki偶合的典型条件 包括：使用商业上适宜的芳基或杂芳族硼酸或酯(例如，在Ar定义为芳基 的情况下)作为偶合伙伴，在碱如碳酸氢钠或碳酸钾或氢氧化钡或三乙胺水 溶液，钯催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)或[1，1′双(二苯基膦基)-二 茂铁]二氯-钯(II)中，在适宜的溶剂如乙醇水溶液或THF或DMF或乙二醇 中，在25℃至125℃的温度2-18小时，得到化合物7-芳基取代的N4-烷基 -喹唑啉-1，3-二胺IV。

备选地，偶合反应可以由常规的芳基或杂芳族偶合伙伴，利用Stille 偶合来进行，例如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508。

用来进行Stille反应的典型条件包括：使用有机锡烷化合物作为偶合 伙伴，钯催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)或[1，1′双(二苯基膦基)- 二茂铁]二氯-钯(II)，盐如氟化钾或氯化锂，在适宜的无水溶剂如THF或 DMF或乙二醇中，在25℃至125℃的温度2-18小时，得到6-芳基取代的 7-芳基取代的N4-烷基-喹唑啉-1，3-二胺IV。

下面的反应路线4提供一种途径，用来合成适宜取代的溴芳基X，其 将用作Suzuki，Stille或如反应路线7中所述的其它过渡金属催化的偶合 的偶合伙伴。

                    反应路线4

适宜取代的溴芳基X(其中A为氢，卤素，或单或二或三或四取代的 烷基，烷氧基，并且其中G为烷氧基，环状或无环胺)可以由可商购的溴 苯IX(其中A为氢，卤素，或单或二或三或四取代的烷基，烷氧基并且其 中Z为单或二或三或四氟取代的化合物)，在下面的条件下，利用碱如碳 酸钾或碳酸钯或氢化钠的常规氟化物置换方法，通过由胺或烷氧基置换氟 离子，来制备：在适宜的无水溶剂如THF或DMF或DMSO，或无溶剂， 在25℃至125℃范围内的温度，2-18hr。根据由：(a)Vlasov，J.Fluorine Chem.1993，61，193(b)Clark，Chem.Rev.1980，80，429(c)Yakobson 等，Synthesis.1983，169及在上述综述中所引用的文献所综述的程序，进 行该氟化物的置换，其中IX具有多个F，可以得到单或二或三或四取代 的产物。

下面的反应路线5提供一种途径，用来合成适宜的2，6-杂双官能的卤 代芳基XII，其将用作Suzuki，Stille或如反应路线7中所述的其它过渡 金属催化的偶合的偶合伙伴。

                    反应路线5

适宜取代的2，6-杂双官能卤代芳基XII(其中E为溴或碘，其中F为 氢，卤素，或单或二或三或四取代的烷基，烷氧基，硫代烷氧基和其中H 为硫代烷氧基，烷氧基，环状或无环胺)可以由可商购的苯胺IX(其中A为 氢，卤素，或单或二或三或四取代的烷基，烷氧基并且其中Z为单或二或 三或四卤素取代的化合物)通过苯胺重氮化为相应的卤素来进行。根据由： Sienkowska M，Benin V，Kaszynki Tetrahedron 2000，56，1675及其中引 用的文献所述的程序，准确地进行2，6-杂双官能卤代芳基XII的多步合成。

下面的反应路线6提供一种途径，用来合成适宜的2，6-双官能的卤代 芳基XII，其将用作Suzuki，Stille或如反应路线7中所述的其它过渡金 属催化的偶合的偶合伙伴。

                    反应路线6

将适宜取代的2，6双官能卤代芳基XIII(其中E为溴或碘，其中A为 氢，卤素，低级烷基，低级三氟烷基，低级烷氧基，硫代烷氧基，氰基， 硝基)可以由可商购的2，6双官能苯甲酸XI，根据下面所述的文献程序来 合成。

用于酯化羧酸的标准文献程序：参见Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience：NY，2001，pp.484-491及其中引 用的文献。

用于胺化羧酸的标准文献程序：参见Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience：NY，2001，pp.508-515及其中引 用的文献。

用于醛化羧酸的标准文献程序：参见Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience：NY，2001，pp.553-554及其中引 用的文献。

用于酮的标准文献程序：参见Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience：NY，2001，pp.1678-1680及其中引用的文 献。

不可商购的2，6双官能苯甲酸XI根据如下所述的文献程度制备：(a) Huszthy，P；Kontos，Z；Vermes，B；Pinter，A.Tetrahedron(2001)，57， 4967-4975；(b)Denny，W.A；Atwell，G.J；Rewcastle，G.W；Baguley， B.C.J.Med.Chem.1987，30，658-63；(C)Rewcastle，G.W；Denny，W.A. Synthesis 1985，2，217-30；(d)Atwell，G.J；Rewcastle，G.W；Baguley， B.C；Denny，W.A.J.Med.Chem.1990，33，1375-9；(e)Mongin，F； Desponds，O；Schlosser，M.Tetrahedron Lett.1996，37，2767-70。

下面的反应路线7提供另一种备选的实施反应路线，以由溴芳基X或 2，6-杂双官能卤代芳基XII或2，6双官能卤代芳基XIII通过Suzuki或Stille偶 合制备N4-烷基-喹唑啉-1，3-二胺IV。

                    反应路线7

有机锡烷XIIIa可以通过下面的方法制备：将单或二取代的7-溴-N4- 烷基-喹唑啉-1，3-二胺7-溴-N4-烷基-喹唑啉-1，3-二胺VIII与其偶合伙伴 双(三丁基锡)反应，钯催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)，盐如氟化 钾或氯化锂，在适宜的无水溶剂如THF或DMF或乙二醇中，在25℃至 125℃范围内的温度反应2-18hr。

然后，可以将适宜可商购的取代的溴芳基X，XII，XIII(或根据反应 路线4-6中所述制备的)通过偶合反应偶合至有机锡烷XIIIa，可以由常规 的芳基或杂芳基偶合伙伴，利用Stille偶合如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed. Engl.，1986，25，508来进行。

用来进行Stille反应的典型条件包括：使用有机锡烷作为偶合伙伴， 钯催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)或[1，1′双(二苯基膦基)-二茂铁] 二氯-钯(II)，盐如氟化钾或氯化锂，在适宜的无水溶剂如THF或DMF或 乙二醇，在25℃至125℃范围内的温度下进行2-18hr，得到6-芳基取代的 7-芳基取代的N4-烷基-喹唑啉-1，3-二胺IV。

备选地，芳基[1，3，2]二氧杂硼戊烷(dioxaborolan)XIV可以通过下面的 方法制备：将单或二取代的7-溴-N4-烷基-喹唑啉-1，3-二胺VIII与其偶合 伙伴双(频哪醇根合(pinacollato))二硼烷，钯催化剂(2-20摩尔％)如四(三 苯膦)-钯(0)，盐如乙酸钾，在适宜的无水溶液如THF或DMF或乙二醇或 DMSO中，在25℃至125℃范围内的温度反应2-18hr。例如：(a)Suzuki 等，Synth.Commun.1981，11，513，(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.1985， 57，1749-1758，(c)Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh 等，J.Org.Chem.1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta Chemica Scandinavica.1993，47，513。

然后，可以将适宜可商购的取代的溴芳基X，XII，XIII(或根据反应 路线4-6中所述制备的)通过偶合反应，利用如Suzuki偶合方法，偶合至 芳基[1，3，2]二氧杂硼戊烷XIV，所述的Suzuki偶合方法如：(a)Suzuki等， Synth.Commun.1981，11，513，(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.1985， 57，1749-1758，(c)Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh 等，J.Org.Chem.1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta Chemica Scandinavica.1993，47，513。

在下面的实施例中，最后的组合物被纯化为游离碱，或利用具有TFA 梯度的反相HPLC，制备为三氟乙酸盐：

实施例

                    实施例1

如反应路线2中所述制备，在室温，在氮气下，将7-溴-喹唑啉-2，4- 二胺II(0.69g，2.886mmol在乙醇(25mL)和乙二醇二甲醚(25mL)中的 溶液与四(三苯膦)钯(0)(0.71g，0.614mmol)，饱和碳酸钠水溶液(6.0mL) 和2，5-二甲基苯基硼酸(0.86g，5.73mmol)混合物混合。将得到的反应混 合物于85℃加热1小时。然后，将反应混合物冷却，用水稀释，并且用 95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵水溶液萃取(3×100mL)。将得到 的合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过填充在95∶5∶ 0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵水溶液中的硅胶的快速柱色谱，得到7-(2，5- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺(614.2mg，80.5％)，为淡褐色固体。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ7.99(d，J＝8.79Hz，1H)，7.30(宽s，2H)，7.18(d， J＝7.81Hz，1H)，7.09(d，J＝7.82，1H)，7.06(宽s，2H)，6.95(dd，J1＝ 1.95，J2＝8.79，1H)，6.02(宽s，2H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)。

将7-(2，5-二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺(510mg，1.929mmol)和碘甲 烷(0.11ml，1.767mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的-5℃溶液 在氮气下搅拌，并且用60％在油悬浮液中的氢化钠(350mg，8.75mmol) 处理，导致温和气体逸出。将得到混合物倾倒入水中，并且用9/1二氯甲 烷/甲醇溶液萃取。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，9∶1二氯甲烷/ 甲醇)提供：7-(2，5-二甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(61.1mg， 11.4％)，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.94(d，J＝8.79 Hz，1H)，7.91(宽q，J＝3.91Hz，.1H)，7.18(d，J＝7.81Hz，1H)，7.08 (m，3H)，6.97(dd，J1＝1.95Hz，J2＝7.82Hz 1H)，6.10(宽s，2H)， 2.96(d，J＝3.91Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)。

以类似的方式，如下得到实施例2-29的化合物：

                    实施例2

由7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4-甲基-7-(2-三氟甲基 -苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C16H13F3N4 (M+)318.1092，实测值318.1078。

                    实施例3

由7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4，N4-二甲基-7-(2-三 氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e计 算值C17H15F3N4(M+)332.1249，实测值332.1240。

                    实施例4

由7-噻吩-2-基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4-甲基-7-噻吩-2-基-喹唑啉 -2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值C13H12N4S(M+) 256.0782，实测值256.0790。

                    实施例5

由7-噻吩-2-基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4，N4-二甲基-7-噻吩-2-基-喹 唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值C14H14N4S (M+)270.0939，实测值270.0937。

                    实施例6

由7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺制备N4-甲基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4- 二胺，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值C16H16N4(M+)264.1375，实测值 264.1374。

备选地，根据反应路线3，将7-溴-喹唑啉-2，4-二胺II(4.02g，16.81 mmol)和碘甲烷(0.95mL，15.26mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(90mL) 的-5℃溶液在氮气下搅拌，并且用60％在油悬浮液中的氢化钠(3.1g，77.50 mmol)处理，导致温和气体逸出。将得到混合物倾倒入水中，并且用9/1二 氯甲烷/甲醇溶液萃取。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，9∶1二氯 甲烷/甲醇)提供：7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺XIII(1.43g，33.6％)，为 灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(宽q，J＝3.91Hz，1H)， 7.84(d，J＝8.79Hz，1H)，7.33(d，J＝1.96Hz，1H)，7.15(dd，J1＝1.96 Hz，J2＝8.79Hz，1H)，6.30(宽s，2H)，2.92(d，J＝4.88Hz，3H)。

备选地，如反应路线3中所述制备7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺IX。

向如上配备的2-L 3-颈RBF中装入2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-醇V (72g，300mmol)，氯亚甲基-二甲基氯化亚胺鎓(117.6g，900mmol)和无 水CHCl3(900mL)，并且回流25h。将暗橙色混合物真空浓缩至干燥， 然后加入已经用85％磷酸调节至pH 6的1.5 M KH2PO4(600mL)。加入后， 溶液的pH为～3，并且将其于RT搅拌2h。混合物的TLC分析仍然表明 有相当多的中间体，因此将混合物温热至60℃2h，然后将其于室温搅拌 过夜。将湿固体与THF(400mL)和40％在水中的甲胺(200mL)合并，并且 于室温搅拌1h。最初，固体大部分进入溶液中，然后反应迅速地增稠。 将得到的反应混合物温热至60℃2h。然后将反应混合物真空浓缩为干 浆，并且通过过滤收集。将固体与600mL的丙酮/甲醇混合物煮沸，并且 通过过滤收集固体。将滤液真空浓缩至干燥。将剩余物(～70g)溶解于THF 中，并且加入87g的硅胶60(230-400目)，然后真空浓缩至干燥。用CH2Cl2 将剩余物形成浆液，并且施用至填充在CH2Cl2中的517g的硅胶60 (230-400目)的顶部。将该柱用二氯甲烷，接着用在含有1％NEt3的THF 中的10％，20％，25％，40％二氯甲烷洗脱，提供7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4- 二胺XIII(35.44g，46.7％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.99(宽q，J＝3.91Hz，1H)，7.84(d，J＝8.79Hz，1H)，7.33(d，J＝1.96 Hz，1H)，7.15(dd，J1＝1.96Hz，J2＝8.79Hz，1H)，6.30(宽s，2H)， 2.92(d，J＝4.88Hz，3H)。

将7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺XIII(4.35g，17.19mmol)，乙醇(80 mL)，乙二醇二甲醚(80mL)，四(三苯膦)钯(0)(4.37g，3.782mmol)，饱和 碳酸钠水溶液(30mL)和2-甲苯基硼酸(4.09g，30.08mmol)的混合物加热 回流2小时。然后，将得到的反应混合物冷却，用水稀释，用90∶10∶1 二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(3×200mL)萃取。将合并的有机层用无水硫 酸钠干燥，过滤，加入硅胶(5gm)，并且浓缩。经过填充有95∶5∶0.5二 氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵的硅胶的快速柱色谱，并且用95∶5∶0.5二氯 甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到N4-甲基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺(3.54 g，77.9％)，为灰白色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95(d，J＝8.79 Hz，1H)，7.93(宽q，J＝4.89，1H)，7.27(m，4H)，7.08(d，J＝1.95Hz， 1H)，6.99(dd，J1＝1.95Hz，J2＝7.82Hz，1H)，6.14(宽s，2H)，2.96(d， J＝4.88Hz，3H)，2.25(s，3H)。

                            实施例7

由7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4，N4-二甲基-7-邻甲苯基-喹唑 啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值C17H18N4(M+) 278.1531，实测值278.1531。

                            实施例8

由7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二甲基-苯基)-N4- 甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C17H18N4(M+) 278.1531，实测值278.1528。

                            实施例9

由7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二甲基-苯 基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值 C18H20N4(M+)292.1688，实测值292.1692。

                            实施例10

由7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4-乙基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4- 二胺三氟乙酸盐，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C17H18N4(M+) 278.1531，实测值278.1531。

                        实施例11

由7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4，N4-二乙基-7-邻甲苯基-喹唑 啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C19H22N4(M+) 306.1844，实测值306.1838。

                        实施例12

由7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4-丙基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4- 二胺三氟乙酸盐，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C18H20N4(M+) 292.1688，实测值292.1681。

                        实施例13

由7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4，N4-二丙基-7-邻甲苯基-喹唑 啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为茶色固体；EI-HRMS m/e计算值C21H26N4(M+) 334.2157，实测值334.2150。

                        实施例14

由7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二甲基-苯基)-N4- 乙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值 C18H20N4(M+)292.1688，实测值292.1691。

                        实施例15

由7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二甲基-苯 基)-N4，N4-二乙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e 计算值C20H24N4(M+)320.2001，实测值320.2007。

                        实施例16

由7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二甲基-苯基)-N4- 丙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值 C19H22N4(M+)306.1844，实测值306.1838。

                        实施例17

由7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二甲基-苯 基)-N4，N4-二丙基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e 计算值C22H28N4(M+)348.2314，实测值348.2317。

                        实施例18

由7-(2-苯氧基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4，N4-二甲基-7-(2-苯氧 基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C22H20N4O (M+)356.1639，实测值356.1637。

                        实施例19

由7-(2，6-二氟-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二氟-苯基)-N4，N4- 二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e计算值C16H14F2N4 (M+)300.1186，实测值300.1185。

                        实施例20

由7-(2-乙基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-乙基-苯基)-N4-甲基- 喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C17H18N4(M+) 278.1531，实测值278.1530。

                        实施例21

由7-(2，6-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二甲氧基-苯 基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为茶色固体；EI-HRMS m/e计算值 C17H18N4O2(M+)310.1430，实测值310.1429。

                        实施例22

如反应路线6中所述制备，通过利用Stille偶合，由N4-甲基-7-三丁 基锡烷基(锡烷基)-喹唑啉-2，4-二胺和4-碘-1，3，5-三甲基-1H-吡唑：N4-甲基 -7-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；LRMS， 对于C15H18N6(M+H)+，在m/z＝283。

                        实施例23

由7-(2，6-二氟-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲 基-喹唑啉-2，4-二胺，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e计算值C15H12F2N4(M+) 286.1030，实测值286.1034。

                        实施例24

由7-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲 基-喹唑啉-2，4-二胺，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e计算值C15H12Cl2N4(M+) 318.0439，实测值318.0436。

                        实施例25

由7-(2-异丙基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-异丙基-苯基)-N4- 甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C18H20N4(M+) 292.1688，实测值292.1689。

                        实施例26

由7-(2-异丙基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-异丙基-苯基)-N4，N4- 二甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C19H22N4 (M+)306.1844，实测值306.1845。

                        实施例27

由7-(2-乙基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-乙基-苯基)-N4，N4-二 甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e计算值C18H20N4(M+) 292.1688，实测值292.1680。

                        实施例28

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-溴-苯基硼酸制备7-(2-溴-苯 基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-LRMS，对于C15H13BrN4 (M+H)+，在m/z＝330。

                        实施例29

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-苯基硼酸，制备：N4-甲基-7- 苯基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值 C15H14N4(M+)250.1218，实测值250.1215。

                        实施例30

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-溴-苯基硼酸制备7-(2′-溴-联苯 -2-基)-4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-LRMS，对于C21H17BrN4 (M+H)+，在m/z＝406。

                        实施例31

向如上配备的2-L 3-颈圆底烧瓶中装入如反应路线3中制备的2-氨基 -7-溴-喹唑啉-4-醇V(72g，300mmol)，氯化亚甲基-二甲基氯化亚胺鎓 (117.6g，900mmol)和无水CHCl3(900mL)，并且回流25h。将暗橙色混 合物真空浓缩至干燥，然后加入已经用85％磷酸调节至pH 6的1.5 M KH2PO4(600mL)。加入后，溶液的pH为～3，并且将其于RT搅拌2h。混 合物的TLC分析仍然表明有相当多的中间体，因此将混合物温热至60℃ 2h，然后将其于室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液使混合物至pH 6， 并且通过过滤收集固体，然后用水漂洗。将湿固体与THF(400mL)和40％ 在水中的甲胺(200mL)合并，并且于室温搅拌1h。最初，固体大部分进行 溶液中，然后反应迅速地增稠。将得到的反应混合物温热至60℃2h。然 后将反应混合物真空浓缩为干浆，并且通过过滤收集。将固体与600mL 的丙酮/甲醇混合物煮沸，并且通过过滤收集固体。将滤液真空浓缩至干燥。 将剩余物(～70g)溶解于THF中，并且加入87g的硅胶60(230-400目)， 然后真空浓缩至干燥。用CH2Cl2将剩余物形成浆液，并且施用至填充在 CH2Cl2中的517g的硅胶60(230-400目)的顶部。将该柱用二氯甲烷，接 着用在含有1％三乙胺的THF中的10％，20％，25％，40％二氯甲烷洗 脱，提供7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺XIII(35.44g，46.7％)，为白色固 体。1H NMR(DMSO-d6.400MHz)δ7.99(宽q，J＝3.91Hz，1H)，7.84(d， J＝8.79Hz，1H)，7.33(d，J＝1.96Hz，1H)，7.15(dd，J1＝1.96Hz，J2＝ 8.79Hz，1H)，6.30(宽s，2H)，2.92(d，J＝4.88Hz，3H)。

将7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺XIII(0.300g，1.186mmol)，乙醇(20 mL)，乙二醇二甲醚(20mL)，四(三苯膦)钯(0)(0.293g，0.254mmol)，饱 和碳酸钠水溶液(3mL)和2-乙氧基-苯基硼酸(0.3937g，2.372mmol)的混 合物加热回流2小时。然后，将得到的反应混合物冷却，用水稀释，用 90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(3×200mL)萃取。将合并的有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤，加入硅胶(5gm)，并且浓缩。经过填充有95∶ 5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵的硅胶的快速柱色谱，并且用95∶5∶ 0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到N4-甲基-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4- 二胺(0.100g，28.7％)，为灰白色泡沫。EI-HRMS m/e计算值C17H18N4O(M+) 294.1481，实测值294.1483.

以与反应路线3和实施例31中所述类似的方式，得到下面的实施例：

                        实施例32

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-甲氧基-苯基硼酸，制备7-(2-甲 氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算 值C16H16N4O(M+)280.1324，实测值280.1329。

                        实施例33

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2-乙硫基-苯基硼酸制备 2-[2-氨基-7-(2-乙硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； EI-HRMS m/e计算值C18H20N4OS(M+)340.1358，实测值340.1355。

                        实施例34

由7-溴-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2，3，5，6-四甲基-苯基硼酸， 制备N4，N4-二甲基-7-(2，3，5，6-四甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固 体；EI-HRMS m/e计算值C20H24N4(M+)320.2001，实测值320.1996。

                        实施例35

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-苯氧基-苯基硼酸，制备N4-甲 基-7-(2-苯氧基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计 算值C21H18N4O(M+)342.1481，实测值342.1476。

                        实施例36

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2，6-二甲基-苯基硼酸：制 备2-[2-氨基-7-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为茶色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C18H20N4O(M+H)+309.1710，实测值309.1714。

                        实施例37

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2-苯氧基-苯基硼酸：制备 2-[2-氨基-7-(2-苯氧基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C22H20N4O2(M+H)+373.1659，实测值373.1661。

                        实施例38

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2，6-二氯-苯基硼酸：制备 2-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为淡灰色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C16H14Cl2N4O(M+H)+349.0618，实测值349.0619。

                        实施例39

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2，6-二氟-苯基硼酸：制备 2-[2-氨基-7-(2，6-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； EI-HRMS m/e计算值C16H14F2N4O(M+)316.1136，实测值316.1121。

                        实施例40

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2，5-二氟-苯基硼酸：制备 2-[2-氨基-7-(2，5-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； EI-HRMS m/e计算值C16H14F2N4O(M+)316.1136，实测值316.1134。

                        实施例41

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2-氟-苯基硼酸制备2-[2- 氨基-7-(2-氟-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体；EI-HRMS m/e 计算值C16H15FN4O(M+)298.1229，实测值298.1227。

                        实施例42

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2，3-二氯-苯基硼酸：制备 2-[2-氨基-7-(2，3-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； EI-HRMS m/e计算值C16H14Cl2N4O(M+)348.0545，实测值348.0543。

                        实施例43

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和邻甲苯基硼酸：制备2-(2- 氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-乙醇，为淡褐色固体；EI-HRMS m/e 计算值C17H18N4O(M+)294.1481，实测值294.1485。

                        实施例44

由N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸：7-(2-氟-6-甲 氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色粉末；LRMS，对于 C16H15FN4O(M+H)+，在m/z＝299。

                        实施例45

由1-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇和邻甲苯基硼酸：制备 1-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙-2-醇，为灰白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C18H20N4O(M+H)+309.1710，实测值309.1713。

                        实施例46

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-丙-1-醇和邻甲苯基硼酸制备3-(2- 氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙-1-醇，为橙色固体；(ES)+-HRMS m/e 计算值C18H20N4O(M+H)+309.1710，实测值309.1712。

                        实施例47

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-丙-1-醇和邻甲苯基硼酸：制备 2-(2-氨基-7-邻甲苯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙-1-醇，为灰白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C18H20N4O(M+H)+309.1710，实测值309.1714。

                        实施例48

由N4-[2-氨基-乙基]-7-溴-喹唑啉-2，4-二胺和邻甲苯基硼酸，制备 N4-(2-氨基-乙基)-7-邻甲苯基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；(ES)+-HRMS m/e计算值C17H19N5(M+H)+294.1713，实测值294.1713。

                        实施例49

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-甲醇-苯基硼酸，制备[3-(2-氨基 -4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-甲醇三氟乙酸盐，为白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C16H16N4O(M+H)+281.1397，实测值281.1401。

                        实施例50

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和5-异丙基-2-甲氧基-苯基硼酸：制 备7-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡 褐色固体；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H22N4O(M+H)+323.1867，实测值 323.1870。

                        实施例51

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-异丙基-苯基硼酸：制备7-(3-异 丙基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡灰色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C18H20N4(M+H)+293.1761，实测值293.1765。

                        实施例52

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3，5-二氯-苯基硼酸，制备7-(3，5- 二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡灰色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C15H12Cl2N4(M+H)+319.0512，实测值319.0514。

                        实施例53

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-氯-苯基硼酸，制备7-(2-氯-苯 基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；(ES)+-HRMS m/e 计算值C15H13ClN4(M+H)+285.0902，实测值285.0906。

                        实施例54

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2，5-二氯-苯基硼酸，制备7-(2，5- 二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C15H12Cl2N4(M+H)+319.0512，实测值319.0514。

                        实施例55

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-苯基-苯基硼酸，制备7-联苯-3- 基-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体；(ES)+-HRMS m/e 计算值C21H18N4(M+H)+327.1604，实测值327.1607。

                        实施例56

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2，3-二氯-苯基硼酸，制备7-(2，3- 二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为茶色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C15H12Cl2N4(M+H)+319.0512，实测值319.0514。

                        实施例57

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2-三氟甲基-苯基硼酸，制 备2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C17H15F3N4O(M+H)+349.1271，实测值349.1273。

                        实施例58

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-甲硫基-苯基硼酸，制备N4-甲 基-7-(2-甲硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；(ES)+-HRMS m/e计 算值C16H16N4S(M+H)+297.1169，实测值297.1168。

                        实施例59

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-苯基-苯基硼酸，制备7-联苯-2- 基-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为橙色固体；(ES)+-HRMS m/e 计算值C21H18N4(M+H)+327.1604，实测值327.1607。

                        实施例60

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-甲硫基-苯基硼酸，制备N4-甲 基-7-(3-甲硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为灰白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C16H16N4S(M+H)+297.1169，实测值297.1171。

                        实施例61

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和4-甲硫基-苯基硼酸，制备N4-甲 基-7-(4-甲硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C16H16N4S(M+H)+297.1169，实测值297.1173。

                        实施例62

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-乙氧基-苯基硼酸：制备7-(3-乙 氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C17H18N4O(M+H)+295.1554，实测值295.1557。

                        实施例63

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-氰基-苯基硼酸：制备3-(2-氨基 -4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苄腈三氟乙酸盐，为白色固体；(ES)+-HRMS m/e 计算值C16H13N5(M+H)+276.1244，实测值276.1247。

                        实施例64

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-乙酰胺-苯基硼酸，制备N-[3-(2- 氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酰胺三氟乙酸盐，为灰白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C17H17N5O(M+H)+308.1506，实测值308.1507。

                        实施例65

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺)和2-甲酰基苯基硼酸，制备2-(2-氨 基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲醛，为淡黄色固体；LRMS，对于 C16H14N4O(M+H)+，在m/z＝279。

                        实施例66

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3，5-二甲基-异噁唑-4-基硼酸，制 备7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体； EI-HRMS m/e计算值C14H15N5O(M+)269.1277，实测值269.1269。

                        实施例67

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N-[3-(2-氨基-4-甲基氨基-喹 唑啉-7-基)-苯基]-甲磺酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末；(ES)+-HRMS m/e计 算值C16H17N5O2S(M+H)+344.1174，实测值344.1176。

                        实施例68

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和4-乙硫基-苯基硼酸，制备7-(4-乙 硫基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为灰白色粉末； (ES)+-HRMS m/e计算值C17H18N4S(M+H)+311.1325，实测值311.1326。

                        实施例69

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和4-氟-2-甲基-苯基硼酸，制备7-(4- 氟-2-甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色粉末；(ES)+-HRMS m/e 计算值C16H15FN4(M+H)+283.1354，实测值283.1356。

                        实施例70

由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和2-苄腈硼酸，制备2-(2-氨基-4-甲 基氨基-喹唑啉-7-基)-苄腈，为淡黄色固体；EI-HRMS m/e计算值C16H13N5 (M+)275.1171，实测值275.1170。

                        实施例71

由任何常规方法的氧化，例如用于硫醚氧化为亚砜或砜的综述，参见 Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience： NY，2001，pp.1541-1542及其中引用的文献。可以将在上述文献中所述 氧化烷硫基取代基为相应的亚砜基的适宜方法用来进行N4-甲基-7-(2-甲 硫基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺的转化，制备7-(2-甲亚磺酰基-苯基)-N4-甲基- 喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；(ES)+-HRMS m/e计算值C16H16N4OS(M+H)+ 313.1118，实测值313.1121.

                        实施例72

由任何常规方法的氧化，例如用于硫醚氧化为亚砜或砜的综述，参见 Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience： NY，2001，pp.1541-1542及其中引用的文献。可以将在上述文献中所述 氧化烷硫基取代基为相应的亚砜基的适宜方法用来进行7-(2-甲亚磺酰基- 苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺的转化，制备7-(2-甲磺酰基-苯基)-N4-甲基 -喹唑啉-2，4-二胺，为淡黄色固体；(ES)+-HRMS m/e计算值C16H16N4O2S (M+H)+329.1067，实测值329.1070.

                        实施例73

由1-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇和2，6-二甲基-苯基硼酸， 制备2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇三氟乙酸盐，为灰白色固 体；(ES)+-HRMS m/e计算值C19H22N4O(M+H)+323.1867，实测值323.1869。

                        实施例74

由1-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇和2，6-二氯-苯基硼酸， 制备1-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇三氟乙酸盐，为 灰白色固体；(ES)+-HRMS m/e计算值C17H16Cl2N4O(M+H)+363.0774，实 测值363.0777。

                        实施例75

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2-甲硫基-苯基硼酸：制备 2-[2-氨基-7-(2-甲硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C17H18N4OS(M+H)+327.1274，实测值327.1277。

                        实施例76

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2-苄腈硼酸，制备2-[2-氨 基-4-(2-羟基-乙基氨基)-喹唑啉-7-基]-苄腈，为灰白色固体；(ES)+-HRMS m/e计算值C17H15N5O(M+H)+306.1350，实测值306.1353。

                        实施例77

由任何常规方法的氧化，例如用于硫醚氧化为亚砜或砜的综述，参见 Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience： NY，2001，pp.1541-1542及其中引用的文献。可以将在上述文献中所述 将烷硫基取代基氧化为相应的亚砜基的适宜方法用来进行2-[2-氨基-7-(2- 甲亚磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇(实施例78)的该转化：制备2-[2- 氨基-7-(2-甲磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体； EI-HRMS m/e计算值C17H18N4O3S(M+)358.1100，实测值358.1108。

                        实施例78

由任何常规方法的氧化，例如用于硫醚氧化为亚砜或砜的综述，参见 Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience： NY，2001，pp.1541-1542及其中引用的文献。可以将在上述文献中所述 将烷硫基取代基氧化为相应的亚砜基的适宜方法用来进行2-[2-氨基-7-(2- 甲硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇(实施例58)的该转化，制备2-[2-氨基 -7-(2-甲亚磺酰基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值C17H18N4O2S(M+)342.1150，实测值342.1140。

                        实施例79

然后，可以将氰基取代转化为氰基-羟基亚胺基取代基。可以将氰基取 代转化为氰基-羟基亚胺基取代基的任何常规方法用来进行此转化，如Hill， J.，In Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.6；Potts，K.T.，Ed.； Pergamon：Oxford，1984，427及其中引用的文献中所述。上述实施例由 2-[2-氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)-喹唑啉-7-基]-苄腈(实施例70)制备2-(2-氨 基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N-羟基-苄脒，为白色固体；EI-HRMS m/e计 算值C16H16N6O(M-H)+307.1307，实测值307.1305。

                        实施例80

由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇和2-甲磺酰胺苯基硼酸，制 备N-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-甲磺酰胺，为淡黄色固 体；EI-HRMS m/e计算值C16H17N5O2S(M+)343.1103，实测值343.1111。

                        实施例81

7-溴-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺由2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨 基]-乙醇和2-乙硫基-苯基硼酸：7-(2-乙硫基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二 胺，为灰白色粉末；EI-HRMS m/e计算值C17H18N4S(M+)310.1252，实测 值310.1257。

                        实施例82

由任何常规方法的氧化，例如用于硫醚氧化为亚砜或砜的综述，参见 Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience： NY，2001，pp.1541-1542及其中引用的文献。可以将在上述文献中所述 将烷硫基取代基氧化为相应的亚砜基的适宜方法用来进行7-(2-乙硫基-苯 基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(实施例81)的此转化：制备7-(2-乙磺酰基-苯 基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；LRMS，对于C17H18N4O2S (M+H)+，在m/z＝343。

                        实施例83

将7-(2，6-二氟苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(实施例23)(0.33g， 1.153mmol)，无水碳酸钠(800.0mg，5.788mmol)，1-苄基哌嗪(1.1g，6.241 mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)的混合物在厚壁密封管中于200℃加热3 天。然后将得到的反应混合物冷却，用水稀释，并且用95∶5∶0.5二氯 甲烷∶甲醇∶氢氧化铵水溶液(3×100mL)萃取/将合并的有机层用无水硫 酸钠干燥，过滤，并且浓缩。粗物质由Biotage色谱，用95∶5∶0.5二 氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵水溶液纯化，接着反相HPLC，随后用三氟乙酸 盐中和为游离碱，得到7-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-喹唑啉 -2，4-二胺(81.8mg，16.0％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ7.95(d，J＝8.78Hz，1H)，7.91(宽q，1H)，7.27(m，7H)，7.10(d，J＝ 7.82Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.16(宽s，2H)，3.34(宽s，2H)，2.96(d， J＝4.89Hz，3H)，2.77(宽s，4H)，2.19(宽s，4H)。

                        实施例84

由7-(2，6-氟-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(实施例23)和吡咯烷，制 备7-(2-氟-6-吡咯烷-1-基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为 淡褐色固体；EI-HRMS m/e计算值C19H20FN5(M+)337.1703，实测值 337.1691。

                        实施例85

由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(实施例136)和 吡咯烷，制备N4-甲基-7-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二 胺，为淡褐色粉末，70mg；LRMS，对于C20H20F3N5(M+H)+，在m/z＝388。

                        实施例86

如反应路线6中所述，将7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(2.5g，9.878 mmol)，四(三苯膦)钯(0)(2.44g，2.114mmol)和六正丁基二锡(25.7mL， 49.39mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中的混合物回流16小时。使反应 悬浮液通过硅藻土垫，并且将得到的溶液加入到水(10mL)中，并用(3×100 mL)二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(9∶1∶0.1)萃取。将合并的有机层用无水 硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(90∶10∶ 1)进行粗产物的快速柱色谱，得到N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4- 二胺(2.6g，56.8％)，为淡黄色油。1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)δ8.25 (宽s，1H)，7.88(d，J＝8.06Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.17(d，J＝8.05Hz， 1H)，6.55(宽s，2H)，2.96(d，J＝4.39Hz，3H)，1.50(m，6H)，1.29(m， 6H)，1.07(m，6H)，0.84(t，J＝7.15Hz，9H)。

偶合反应可以通过常规的芳基或杂芳族偶合伙伴，利用Stille偶合， 例如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508来进行。

用来进行Stille反应的典型条件包括使用有机锡烷作为偶合伙伴，钯 催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)或[1，1′双(二苯基膦基)-二茂铁]二 氯-钯(II)，盐如氟化钾或氯化锂，在适宜的无水溶剂如THF或DMF或乙 二醇，在25℃至125℃范围内的温度进行2-18hr。

将N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺(800mg，1.727mmol)， 根据反应路线中详细描述的通用程序制备的1-甲硫基-2-溴-3-三氟甲基-苯 (543.1mg，2.00毫摩尔)，二氯双(三苯膦)钯(II)(242.4mg，0.345mmol)， 四氢呋喃(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物放置于厚壁小瓶中， 密封并且于200℃用微波辐照相1小时。然后，将反应混合物通过离子交 换垫，并且将得到的溶液加入到水(10mL)中，并用(3×100mL)二氯甲烷∶ 甲醇∶氢氧化铵(90∶10∶1)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤，并且浓缩。用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(90∶10∶1)进行两次粗 产物的快速柱色谱，得到N4-甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉 -2，4-二胺(90mg，14.3％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95 (m，2H)，7.60(宽s，3H)，6.94(s，1H)，6.80(d，J＝8.79Hz，1H)，6.17 (宽s，2H)，2.96(d，J＝3.91Hz，3H)，2.37(s，3H)。

以如反应路线6中所述所类似的方式，得到：

                        实施例87

将2-碘-3-甲基苯甲酸(2.6g，10mmol)溶解于THF(15mL)中，接着慢 慢地加入1M在THF中的氢化铝锂(10mL，10mmol)。无色溶液变成淡 黄色。加入完成后，将反应于环境温度搅拌30min，然后用水(50mL)猝 灭。将乙酸乙酯(25mL)加入到反应混合物中，将其过滤，并且转移至分液 漏斗中。进行两层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2×100mL)进一步萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥，并且浓缩至干燥，得到2-碘-3-甲基苄醇， 为灰白色固体(1.2g)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92(宽，1H)，2.47(s， 3H)，4.71(s，2H)，7.15-7.32(m，3H)。

如反应路线6中所述，由N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺和 2-碘-3-甲基苄醇，制备[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯基]- 甲醇，为白色固体；LRMS，对于C17H18N4O(M+H)+，在m/z＝295。

                        实施例88

由根据反应路线6中详细描述的通用程序制备的N4-甲基-7-三丁基锡 烷基-喹唑啉-2，4-二胺和2-乙硫基-6-三氟甲基-苯基碘，制备7-(2-乙硫基-6- 三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e 计算值C18H17F3N4S(M+)378.1126，实测值378.1134。

                        实施例89

由N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺和3-氯-2-碘甲苯，制备 7-(2-氯-6-甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；LRMS， 对于C16H15ClN4(M+H)+，在m/z＝299。

                        实施例90

由N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺和2，6-二氯苯甲酰氯，得 到7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为灰白色固体； LRMS，对于C15H12N4Cl2(M+H)+，在m/z＝320。

                        实施例91

如反应路线4中所述，由1-溴-2，3，5-三氟苯和吡咯烷，制备1-溴-3，5- 二氟-2-(吡咯烷-1-基)苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，通过采用Stille偶合，由1-溴-3，5-二氟-2-(吡咯 烷-1-基)苯和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(3，5-二氟 -2-吡咯烷-1-基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为黄色固体；LRMS，对 于C19H19F2N5(M+H)+，在m/z＝356。

                        实施例92

如反应路线4中所述，由1-溴-2-氟苯和2-乙氧基乙醇，制备1-溴-2-(2- 甲氧基-乙氧基)苯：1H NMRδ(DMSO-d6，300MHz)δ3.32(s，3H)，3.67 (m，2H)，4.14(m，2H)，6.87(ddd，J1＝7.3Hz，J2＝7.8Hz，J3＝1.5Hz，1H)， 7.09(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.31(ddd，J1＝7.3Hz，J2＝8.2Hz， J3＝1.6Hz，1H)，7.55(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)。

如反应路线6中所述，通过采用Stille偶合，由1-溴-2-(2-甲氧基-乙 氧基)苯和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-[2-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色半固体；LRMS，对于 C18H20N4O2(M+H)+，在m/z＝325。

                        实施例93

如反应路线4中所述，由1-溴-2-氟苯和2，2，6，6-四甲基-4-羟基哌啶， 制备1-溴-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)苯：1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ1.07(s，6H)，1.15(s，6H)，1.13-1.26(m，2H)，1.90(m，2H)， 4.79(m，1H)，6.85(m，1H)，7.15(m，1H)，7.31(m，1H)，7.54(dd，J1＝8.0 Hz，J2＝1.6Hz，1H)。

如反应路线6中所述，通过采用Stille偶合，由1-溴-2-(2，2，6，6-四甲基 -哌啶-4-基氧基)苯和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4- 甲基-7-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸 盐，为淡黄色固体；LRMS，对于C24H31N5O(M+H)+，在m/z＝406。

                        实施例94

通过采用Stille偶合，由1-溴-2，4，6-三氟苯和N4-甲基-7-三丁基锡烷基 -喹唑啉-2，4-二胺，制备N4-甲基-7-(2，4，6-三氟-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟 乙酸盐，为淡黄色固体；LRMS，对于C15H11F3N4(M+H)+，在m/z＝305。

                        实施例95

如反应路线4中所述，由1-溴-2，4，6-三氟苯和2-甲氧基乙醇，制备1- 溴-2，4，6-三(2-甲氧基-乙氧基)苯，并且将此化合物用于下面的步骤。

如反应路线6中所述，通过采用Stille偶合，由1-溴-2，4，6-三(2-甲氧 基-乙氧基)苯和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4-甲基 -7-[2，4，6-三-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡黄 色固体；LRMS，对于C24H32N4O6(M+H)+，在m/z＝473。

通过采用Stille偶合，由1-溴-2，4，6-三(2-甲氧基-乙氧基)苯和N4-甲基 -7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N4-甲基-7-[2，4，6-三-(2-甲氧基-乙 氧基)-苯基]-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡黄色固体；LRMS，对于 C24H32N4O6(M+H)+，在m/z＝473。

                            实施例96

如反应路线4中所述，由1-溴-4-氯-2，3，5，6-四氟苯和2-甲氧基乙醇， 制备1-溴-4-氯-2，3.5，6-四(2-甲氧基-乙氧基)苯，并且将此化合物用于下面 的合成。

如反应路线6中所述，由1-溴-4-氯-2，3，5，6-四(2-甲氧基-乙氧基)苯和 N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺：7-[4-氯-2，3，5，6-四-(2-甲氧基- 乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡黄色油；LRMS， 对于C27H37ClN4O8(M+H)+，在m/z＝581。

                            实施例97

如反应路线4中所述，由4-氯-2-氟-1-碘苯和2-甲氧基乙醇，制备4- 氯-1-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)苯：LRMS，对于C9H10ClBrO2(M+H)+，在 m/z＝313。

如反应路线6中所述，由4-氯-1-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)苯和N4-甲基 -7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；LRMS，对于C18H19ClN4O2 (M+H)+，在m/z＝359。

                        实施例98

如反应路线4中所述，由4-氯-2-氟-1-碘o苯和4-羟基哌啶，制备(4- 氯-2-碘-苯基)哌啶-4-醇LRMS，对于C11H13ClBrNO(M+H)+，在m/z＝338。

如反应路线6中所述，由(4-氯-2-碘-苯基)哌啶-4-醇和N4-甲基-7-三丁 基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-5- 氯-苯基]-哌啶-4-醇，为淡黄色固体；LRMS，对于C20H22ClN5O(M+H)+， 在m/z＝384。

                        实施例99

将2-碘-3-甲基苯甲酸(2.0g，7.6mmol)，EDCI(2.2g，11.45mmol)， HOBt(1.74g，11.45mmol)，DIEA(5.3ml，30.4mmol)和氯化铵(0.813g， 15.2mmol)溶解于DMF(14mL)中，并且将混合物于环境温度搅拌2h。将 水(50ml)加入到反应混合物中，并且将由此形成的混合物搅拌10min。收 集白色沉淀，用水和二乙醚洗涤，并且干燥。得到2-碘-3-甲基苯甲酰胺(1.80 g)，为白色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.41(s，3H)，7.06(m， 1H)，7.23-7.37(m，2H)，7.47(宽，1H)，7.76(宽，1H)。

如反应路线6中所述，由2-碘-3-甲基-苯甲酰胺和N4-甲基-7-三丁基 锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基- 苯甲酰胺，为灰白色粉末；LRMS，对于C17H17N5O(M+H)+，在m/z＝308。

                        实施例100

由2-碘-3-甲基苯甲酸和N，N-二甲胺的偶合反应，制备2-碘-3，N，N-三 甲基苯甲酰胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.41(s，3H)，2.72(m， 3H)，2.98(m，3H)，6.98(m，1H)，7.32(m，2H)。

如反应路线6中所述，由2-碘-3，N，N-三甲基苯甲酰胺和N4-甲基-7- 三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7- 基)-3，N，N-三甲基-苯甲酰胺，为灰白色粉末；LRMS，对于C19H21N5O (M+H)+，在m/z＝336。

                        实施例101

由2-碘-3-甲基苯甲酸和甲胺得到2-碘-3，N-二甲基苯甲酰胺；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ2.41(s，3H)，2.72(m，3H)，7.03(m，1H)，7.31 (m，2H)，8.23(s，1H)。

如反应路线6中所述，由2-碘-3，N-二甲基苯甲酰胺和N4-甲基-7-三丁 基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺：2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3，N-二甲 基-苯甲酰胺，为白色粉末；LRMS，对于C18H19N5O(M+H)+，在m/z＝322。

                        实施例102

由2-碘-3-甲基苯甲酸和乙胺在THF溶液中的偶合反应，得到N-乙基 -2-碘-3-甲基苯甲酰胺。LRMS，对于C10H12NOBr(M+H)+，在m/z＝289。

如反应路线6中所述，由N-乙基-2-碘-3-甲基苯甲酰胺和N4-甲基-7- 三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7- 基)-N-乙基-3-甲基-苯甲酰胺，为白色粉末；LRMS，对于C19H21N5O(M+H)+， 在m/z＝336。

                        实施例103

如反应路线4中所述，由4-氯-2-氟-碘苯和乙醇，制备4-氯-2-乙氧基- 碘苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由4-氯-2-乙氧基-碘苯和N4-甲基-7-三丁基锡 烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4- 二胺，为淡黄色固体；LRMS，对于C17H17ClN4O(M+H)+，在m/z＝329。

                        实施例104

如反应路线4中所述，由2，6-二氟-4-甲氧基-溴苯和乙醇，制备2-乙 氧基-6-氟-4-甲氧基-溴苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由2-乙氧基-6-氟-4-甲氧基-溴苯和N4-甲基-7- 三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-乙氧基-6-氟-4-甲氧基-苯基)-N4- 甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色粉末；LRMS，对于C18H19FN4O2(M+H)+， 在m/z＝343。

                        实施例105

如反应路线4中所述，由2-氟-4-三氟甲基-溴苯和乙醇，制备2-乙氧 基-4-三氟甲基-溴苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由2-乙氧基-4-三氟甲基-溴苯和N4-甲基-7-三 丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-N4-甲基 -喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色粉末；LRMS，对于C18H17F3N4O (M+H)+，在m/z＝363。

                        实施例106

如反应路线4中所述，由2-氟-6-三氟甲基-溴苯和乙醇，制备2-乙氧 基-6-三氟甲基-溴苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由2-乙氧基-6-三氟甲基-溴苯和N4-甲基-7-三 丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基 -喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色粉末；LRMS，对于C18H17F3N4O (M+H)+，在m/z＝363。

                        实施例107

由2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酸和N，N-二乙胺的 偶合反应，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N，N-二乙基-3-甲基- 苯甲酰胺，为灰白色粉末；LRMS，对于C21H25N5O(M+H)+，在m/z＝364。

                        实施例108

如反应路线6中所述，由1-溴-苯乙酮和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹 唑啉-2，4-二胺，制备1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酮，为 淡黄色粉末；LRMS，对于C17H16N4O(M+H)+，在m/z＝293。

                        实施例109

如反应路线6中所述，由2-(2-溴苯基)乙醇和N4-甲基-7-三丁基锡烷 基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙 醇，为灰白色粉末；LRMS，对于C17H18N4O(M+H)+，在m/z＝295。

                        实施例110

如反应路线6中所述，由2，4-二甲氧基-6-氟-溴苯和N4-甲基-7-三丁基 锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉 -2，4-二胺，为白色粉末；LRMS，对于C17H17FN4O2(M+H)+，在m/z＝329。

                        实施例111

如反应路线4中所述，由2-氟-6-三氟甲基-溴苯和2-甲氧基乙醇，制 备2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-三氟甲基-溴苯，并且将此化合物用于下面的合 成。

如反应路线6中所述，由2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-三氟甲基溴苯和N4- 甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-三 氟甲基-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色粉末；LRMS，对于 C19H19F3N4O2(M+H)+，在m/z＝393。

                        实施例112

如反应路线4中所述，由2，6-二氟-4-甲氧基-溴苯和2-甲氧基乙醇， 制备6-氟-4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-溴苯，并且将此化合物用于下面 的合成。

如反应路线6中所述，由6-氟-4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-溴苯和 N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-[6-氟-4-甲氧基-2-(2-甲 氧基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色粉末； LRMS，对于C19H21FN4O3(M+H)+，在m/z＝373。

                        实施例113

由2-碘-3-甲基苯甲酸和N-甲基-N-丙胺的偶合反应，制备2-碘-3，N- 二甲基-N-丙基苯甲酰胺，为淡黄色油；LRMS，对于C12H16NOI(M+H)+， 在m/z＝318。

如反应路线6中所述，由2-碘-3，N-二甲基-N-丙基苯甲酰胺和N4-甲 基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7- 基)-3，N-二甲基-N-丙基-苯甲酰胺，为灰白色粉末；LRMS，对于C21H25N5O (M+H)+，在m/z＝364。

                        实施例114

如反应路线4中所述，由2-氟-6-三氟甲基-溴苯和2-氨基乙醇，制备 2-(2-羟基-乙基氨基)-6-三氟甲基-溴苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由2-(2-羟基-乙基氨基)-6-三氟甲基-溴苯和N4- 甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑 啉-7-基)-3-三氟甲基-苯基氨基]-乙醇，为淡黄色粉末；LRMS，对于 C18H18F3N5O(M+H)+，在m/z＝378。

                        实施例115

如反应路线6中所述，由(2-溴-苯基)-苯基-甲酮和N4-甲基-7-三丁基 锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯基]- 苯基-甲酮，为淡黄色粉末；LRMS，对于C22H18N4O(M+H)+，在m/z＝355。

                        实施例116

如反应路线6中所述，由N-(2-溴-苯基)-乙酰胺和N4-甲基-7-三丁基 锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备N-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯 基]-乙酰胺，为淡黄色粉末；LRMS，对于C17H17N5O(M+H)+，在m/z＝308。

                        实施例117

如反应路线6中所述，由1-溴-2-二氟甲氧基-苯和N4-甲基-7-三丁基 锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(2-二氟甲氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4- 二胺，为淡黄色粉末；LRMS，对于C16H14F2N4O(M+H)+，在m/z＝317。

                        实施例118

由2-碘-3-甲基苯甲酸和哌啶的偶合反应，制备(2-碘-3-甲基-苯基)-哌 啶-1-基-甲酮，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由(2-碘-3-甲基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮和N4-甲 基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉 -7-基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-基-甲酮，为灰白色粉末；LRMS，对于 C22H25N5O(M+H)+，在m/z＝376。

                        实施例119

如反应路线4中所述，由2-氟-6-三氟甲基-溴苯和2-羟基乙醇，制备 2-(2-羟基-乙氧基)-6-三氟甲基溴苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由2-(2-羟基-乙氧基)-6-三氟甲基溴苯和N4-甲 基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉 -7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-乙醇，为白色粉末；LRMS，对于C18H17F3N4O2 (M+H)+，在m/z＝379。

                        实施例120

制备2-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺。将2-溴-苯磺酰基氯(1g，3.91mmol) 与N，N-二甲胺(7.8mL)在THF中混合，接着加入吡啶(5mL)和DMF(3 mL)。将混合物于环境温度搅拌2h。将水(5mL)加入到混合物中，并且将 混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用稀盐水和盐水洗涤。 得到2-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺，为淡黄色固体(0.893g)；LRMS，对于 C8H10NO2Br(M+H)+，在m/z＝265。

如反应路线6中所述，由2-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺和N4-甲基-7-三 丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7- 基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，为白色固体；LRMS，对于C17H19N5O2S(M+H)+， 在m/z＝358。

                        实施例121

如反应路线6中所述，由2-溴-苯磺酰胺和N4-甲基-7-三丁基锡烷基- 喹唑啉-2，4-二胺，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰胺，为 淡黄色固体；LRMS，对于C15H15N5O2S(M+H)+，在m/z＝330。

                        实施例122

如反应路线4中所述，由2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇和2-氟-6- 三氟溴苯，制备4-[(2-溴-3-三氟甲基-苯氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊 环；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.41(s，3H，)，1.48(s，3H)，4.01-4.26 (m，4H)，4.52(m，1H)，7.01(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.30-7.40 (m，2H)。

如反应路线6中所述，由4-[(2-溴-3-三氟甲基-苯氧基)甲基]-2，2-二甲 基-1，3-二氧戊环和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备3-[2-(2- 氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，为灰白 色固体；LRMS，对于C19H19F3N4O3(M+H)+，在m/z＝409。

                        实施例123

由2-甲氧基乙醇和7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二 胺(实施例136)，172mg，0.512mmol)被加入。将得到的混合物在压力管 中加热至125℃16h。在浓缩后，将剩余物应用到硅胶色谱上，并且将分 离的产物由反相HPLC进一步纯化。将所纯化的产物通过离子交换柱，得 到7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为 灰白色固体(65.9mg)；LRMS，对于C19H19F3N4O2(M+H)+，在m/z＝393。

                        实施例124

如反应路线4中所述，由3，5-二氟-4-甲氧基-溴苯和2-甲氧基乙醇， 制备5-氟-4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-溴苯，并且将此化合物用于下面 的合成。

如反应路线6中所述，由5-氟-4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-溴苯和 N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-[5-氟-4-甲氧基-3-(2-甲 氧基-乙氧基)-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；LRMS，对于 C19H21FN4O3(M+H)+，在m/z＝373。

                        实施例125

将2-溴磺酰基氯(2.0g，7.83mmol)溶解于无水DMF(5mL)和无水吡 啶(5mL)中，接着加入在THF中的乙胺(2M溶液，7.83mL，15.66mmol)。 将所形成的溶液于环境温度搅拌4h。将乙酸乙酯和1N HCl加入到混合 物中。将有机层用盐水和2M Na2CO3洗涤，并且用MgSO4干燥。在有机 层浓缩后，得到2-溴-N-乙基-苯磺酰胺(0.51g)，为褐色固体；LRMS，对 于C8H10BrSNO2(M+H)+，在m/z＝265。

如反应路线6中所述，由2-溴-N-乙基-苯磺酰胺和N4-甲基-7-三丁基 锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，得到2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯磺酰 胺，为淡黄色固体；LRMS，对于C17H19N5O2S(M+H)+，在m/z＝358。

                        实施例126

将2-溴磺酰基氯(2.0g，7.83mmol)溶解于无水DMF(5mL)和无水吡 啶(5mL)中，接着加入在THF中的乙胺(2M溶液，7.83mL，15.66mmol)。 将所形成的溶液于环境温度搅拌4h。将乙酸乙酯和1N HCl加入到混合 物中。将有机层用盐水和2M Na2CO3洗涤，并且用MgSO4干燥。在有机 层浓缩后，得到2-溴-N-甲基-苯磺酰胺(1.70g)，为黄色固体；1H NMR (CDCl3，300MHz)δ2.62(d，J＝5.4Hz，3H)，5.25(宽，1H)，7.47(m，2H)， 7.75(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.14(dd，J1＝7.5Hz，J2＝2.0Hz， 1H)。

如反应路线6中所述，由2-溴-N-甲基-苯磺酰胺和N4-甲基-7-三丁基 锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺：得到N-甲基-2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)- 苯磺酰胺，为淡白色固体；m.p.＝316-317℃；LRMS，对于C16H17N5O2S (M+H)+，在m/z＝344。

                        实施例127

如反应路线4中所述，由2，6-二氟-溴苯和乙二醇，制备6-氟-2-(2-羟 基-乙氧基)-溴苯，并且将此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由6-氟-2-(2-羟基-乙氧基)-溴苯和N4-甲基-7- 三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-[6-氟-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-N4- 甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体；LRMS，对于C17H17FN4O2(M+H)+， 在m/z＝329。

                        实施例128

如反应路线4中所述，由2，6-二氟-溴苯和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4- 甲醇，制备2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲氧基)-6-氟-溴苯，并且将 此化合物用于下面的合成。

如反应路线6中所述，由2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6- 氟-溴苯和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-[2-(2，2-二甲 基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺盐酸盐， 为白色固体；LRMS，对于C21H23FN4O3(M+H)+，在m/z＝399。

                        实施例129

如反应路线4中所述，由2，6-二氟-溴苯和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4- 甲醇，制备3-(2-溴-3-氟-苯氧基)-丙-1，2-二醇，并且将此化合物用于下面的 合成。

如反应路线6中所述，由3-(2-溴-3-氟-苯氧基)-丙-1，2-二醇和N4-甲基 -7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉 -7-基)-3-氟-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，为淡黄色固体；LRMS，对于 C18H19FN4O3(M+H)+，在m/z＝359。

                        实施例130

制备(2-溴-5-氟-苯氧基)-乙酸甲酯。将2-溴-5-氟-苯酚(2.0g，10.47 mmol)，2-溴乙酸甲酯(1.2mL，12.56mmol)和碳酸钠(4.3g，31.41mmol) 悬浮于DMF(20mL)中。将混合物加热至68℃18h，并且加热至90℃4h。 将水和盐水加入至反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并 的有机层用稀盐水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将剩余物 由硅胶快速色谱纯化。得到(2-溴-5-氟-苯氧基)-乙酸甲酯，为灰白色固体； 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.82(s，3H)，4.70(s，2H)，6.55(dd，J1＝10.0 Hz，J2＝2.7Hz，1H)，6.64(dt，J1＝8.7Hz，J2＝8.7Hz，J3＝2.7Hz，1H)， 7.50(dd，J1＝8.7Hz，J2＝6.1Hz，1H)。

如反应路线5中所述，由(2-溴-5-氟-苯氧基)-乙酸甲酯和N4-甲基-7- 三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，得到[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7- 基)-5-氟-苯氧基]-乙酸，为黄色油(0.32g)。

将[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-5-氟-苯氧基]-乙酸(0.32g， 0.93mmol)溶解于THF和二噁烷的混合物中，接着加入过量的氢化铝锂。 将得到的混合物加热至60℃16h。将反应冷却，用甲醇猝灭，并且浓缩。 将剩余物悬浮于水中，并且调节至pH＝7。将得到的混合物用乙酸乙酯(95％) 和甲醇(5％)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，并且浓缩。将剩余物溶解 于甲醇(10％)和二氯甲烷(90％)中，装载到离子交换柱上，并且用1.7N在 甲醇和二氯二氯甲烷中的铵洗脱。浓缩后，剩余物由反相HPLC纯化。得 到2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-5-氟-苯氧基]-乙醇(7.4mg)，为 灰白色粉末；LRMS，对于C17H17FN4O2(M+H)+，在m/z＝329。

                        实施例131

由2-碘-3-甲基苯甲酸和N，N-二甲胺的偶合反应，制备2-碘-3，N，N-三 甲基苯甲酰胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.41(s，3H)，2.72(m， 3H)，2.98(m，3H)，6.98(m，1H)，7.32(m，2H)。

如反应路线6中所述，由2-碘-3，N，N-三甲基苯甲酰胺和2-(2-氨基-7- 三丁基锡烷基-喹唑啉-4-基氨基)-乙醇，制备2-[2-氨基-4-(2-羟基-乙基氨 基)-喹唑啉-7-基]-3，N，N-三甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐，为白色固体； (ES)+-HRMS m/e计算值C20H23N5O2(M+H)+366.1925，实测值366.1929。

                        实施例132

如反应路线6中所述，由N-(2-溴苯基)-甲磺酰胺和2-(2-氨基-7-三丁 基锡烷基-喹唑啉-4-基氨基)-乙醇，制备N-{2-[2-氨基-4-(2-羟基-乙基氨基)- 喹唑啉-7-基]-苯基}-甲磺酰胺三氟乙酸盐，为灰白色固体；(ES)+-HRMS m/e 计算值C17H19N5O3S(M+H)+374.1282，实测值374.1284。

                        实施例133

在25ml烧瓶中，将2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲醛(实施 例65，62.3mg，0.224mmol)溶解于乙腈(3mL)中。将亚氯酸钠(40.5mg， 0.448mmol)和水(3mL)加入到上述溶液中，接着加入乙酸(15μL，0.224 mmol)。将反应于环境温度搅拌16h。用1N HCl将反应混合物调节至 pH＝1-2。混合物浓缩后，将剩余物由硅胶快速色谱，然后由反相HPLC纯 化。得到2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酸三氟乙酸盐，为白色 固体；LRMS，对于C16H14N4O2(M+H)+，在m/z＝295。

                    实施例134

将异丙醇(5mL)放置于25ml的圆底烧瓶中，将其由干冰-乙腈冷却。 将氨气引入冷溶剂中5min。将氰化钠(O.13g，2.5mmol)加入到上述溶液。 将混合物搅拌5min，并且加入2-(N4-甲基-2，4-二氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲 醛(实施例65，53.4mg，O.19mmol)，接着加入氧化锰(IV)(0.38g，4.36 mmol)。然后将混合物放置于冰-水浴中，并且逐渐地温热至环境温度。将 反应混合物搅拌16h，并且通过硅藻土塞过滤。在滤液浓缩之后，将水加 入至剩余物中。将由此形成的固体收集，并且由反相HPLC进一步纯化。 得到2-(N4-甲基-2，4-二氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酰胺，为灰白色固体(44.9 mg，80％)；LRMS，对于C16H15N5O(M+H)+，在m/z＝294。

                        实施例135

2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲醛(实施例65，0.13g，0.5 mmol)溶解于无水甲醇，接着加入氧化锰(IV)(0.44g，5mmol)和氰化钠 (0.12g，2.5mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌16h，并且浓缩。向剩 余物中，加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，并且浓缩。在经过反相HPLC 分离后，得到2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-苯甲酸甲酯，为白色固 体(69.2mg)；LRMS，对于C17H16N4O2(M+H)+，在m/z＝309。

                        实施例136

制备N4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷(dioxaborolan)-2- 基)-喹唑啉-2，4-二胺。将7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(100mg，0.4mmol)， 双(频哪醇根合)二硼(151mg，0.6mmol)，[1，1-双(二苯基膦基)-二茂铁]二 氯钯(9mg，0.012mmol)和乙酸钾(118.2mg，1.2mmol)混合于DMSO(4 mL)中。将得到的混合物搅拌并且加热至95℃18h。将反应混合物冷却， 并且通过硅胶、硅藻土和硫酸钠的短塞过滤，用乙酸乙酯，并且用乙腈和 甲醇的混合物洗涤。通过冻干去除DMSO，得到N4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹唑啉-2，4-二胺，并且将其用于下面的合成。

将N4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-喹唑啉-2，4-二 胺(2.2mmol)，2-溴-1-氟-3-三氟甲基苯(694mg，2.8mmol)，四(三苯膦) 钯(0)(253mg，0.22mmol)和碳酸钠(5mL，2M水溶液)悬浮于在密封压 力管中的DME(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中。将混合物搅拌，并且 加热至95℃16h。将反应混合物浓缩，并且溶解于THF和甲醇(3∶1)的 混合物中。将溶液通过硅胶、硅藻土和硫酸钠的短塞过滤。将滤液浓缩， 并且由硅胶快速色谱纯化。将产物用二氯甲烷，甲醇和氢氧化铵(95∶5∶ 0.5)的混合溶剂洗脱。将产物溶解于二氯甲烷(90％)和甲醇(10％)，并且装 载到制备型薄层色谱(TLC)板上。展开溶剂二氯甲烷，甲醇和氢氧化铵 (90∶10∶1)。将产物THF(80％)和甲醇(20％)从板中萃取出来。产物的1H NMR表明：受到THF中的稳定剂的污染。在相同的条件下重复制备型薄 层色谱(TLC)程序，并且将产物用二氯甲烷(80％)和甲醇(20％)萃取。得到 7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(120mg)，为固体； LRMS，对于C16H12F4N4(M+H)+，在m/z＝337。

                        实施例137

如反应路线6中所述，由N4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊 烷-2-基)-喹唑啉-2，4-二胺和2，6-双(三氟甲基)溴苯，制备7-(2，6-双-三氟甲 基-苯基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色粉末；LRMS， 对于C17H12F6N4(M+H)+，在m/z＝387。

                        实施例138

如反应路线6中所述，由N4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊 烷-2-基)-喹唑啉-2，4-二胺和2-甲基-6-硝基苯，制备N4-甲基-7-(2-甲基-6- 硝基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺三氟乙酸盐，为淡褐色粉末；LRMS，对于 C16H15N5O2(M+H)+，在m/z＝310。

                        实施例139

如反应路线6中所述，由双(频哪醇根合)二硼和3-甲基-2-溴苯甲酸甲 酯，制备3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-苯甲酸，并 且将此化合物用于下面的反应。

如反应路线6中所述，由7-溴-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺和3-甲基 -2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯，制备2-(2-氨基 -4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯，为淡褐色粉末；LRMS，对 于C18H18N4O2(M+H)+，在m/z＝323。

                        实施例140

将2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(实施例139， 4.5mg，0.013mmol)溶解于THF，甲醇和水的混合物中。将一水合氢氧化 锂(3mg，0.075mmol)加入到上述溶液中，并且将混合物于环境温度搅拌 24h。在氮气下除去溶剂，并且加入1M HCl水溶液(1mL)。将白色沉淀 通过离心收集，并且用水洗涤。2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-3-甲基 -苯甲酸，为白色粉末；LRMS，对于C17H16N4O2(M+H)+，在m/z＝309。

                        实施例141

如反应路线4中所述，由4-溴-2-氟苯甲醛和吡咯烷，制备4-溴-2-吡 咯烷-1-基苯甲醛，LRMS，对于C11H12NOBr(M+H)+，在m/z＝255。

如反应路线6中所述，由4-溴-2-吡咯烷-1-基苯甲醛和N4-甲基-7-三 丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，得到4-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-2- 吡咯烷-1-基苯甲醛；LRMS，对于C20H21N5O(M+H)+，在m/z＝348

将4-(2-氨基4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-2-吡咯烷-1-基苯甲醛(1.18 mmol)溶解于甲醇和二氯甲烷的溶剂混合物中，接着加入硼氢化钠(过量当 量)。将得到的混合物搅拌20min，并且浓缩。在用水和乙酸乙酯的水性 后处理及反相HPLC纯化后，得到[4-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-2- 吡咯烷-1-基-苯基]-甲醇三氟乙酸盐，为黄色固体；LRMS，对于C20H23N5O (M+H)+，在m/z＝350。

                        实施例142

如反应路线4中所述，由1-溴-2，3，5-三氟苯和乙醇，制备1-溴-2-乙氧 基-3，5-二氟苯；LRMS，对于C8H7BrOF2(M+H)+，在m/z＝238。

如反应路线6中所述，由1-溴-2-乙氧基-3，5-二氟苯和N4-甲基-7-三丁 基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(3，5-二氟-2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-喹唑 啉-2，4-二胺，为黄色固体；LRMS，对于C17H16F2N4O(M+H)+，在m/z＝331。

                    实施例143

将2-[2-氨基-7-溴-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇(0.490g，1.731mmol)，四(三 苯膦)钯(0)(0.026g，0.0130mmol)和六正丁基二锡(2.0mL，3.958mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲苯(12mL)中的混合物回流16小时。将反 应悬浮液通过硅藻土垫，并且将得到的溶液加入到水(10mL)中，并用(3× 100mL)二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(9∶1∶0.1)萃取。将合并的有机层 用无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(90∶ 10∶1)进行粗产物的快速柱色谱，得到2-(2-氨基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉 -4-基氨基)-乙醇(0.237g，27.8％)，为淡黄色油；EI-HRMS m/e计算值 C22H38N4OSn(M+H+)495.2146，实测值495.2149

偶合反应可以通过常规的芳基或杂芳族偶合伙伴，利用Stille偶合， 例如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508来进行。

用来进行Stille反应的典型条件包括使用有机锡烷作为偶合伙伴，钯 催化剂(2-20摩尔％)如四(三苯膦)-钯(0)或[1，1′双(二苯基膦基)-二茂铁]二 氯-钯(II)，盐如氟化钾或氯化锂，在适宜的无水溶剂如THF或DMF或乙 二醇、在25℃至125℃范围内的温度下进行2-18hr。

由2-(2-氨基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-4-基氨基)-乙醇和根据反应路线 5中详细描述的通用程序制备的1-甲硫基-2-溴-3-三氟甲基-苯，制备2-[2- 氨基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为白色固体； EI-HRMS m/e计算值C18H17F3N4OS(M+H+)395.1148，实测值395.1152

                        实施例144

由2-(2-氨基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-4-基氨基)-乙醇和根据反应路线 5中详细描述的通用程序制备的2，6-双-甲硫基-苯基碘，得到2-[2-氨基 -7-(2，6-双-甲硫基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-乙醇，为白色固体；EI-HRMS m/e计算值C18H20N4OS2(M+H+)373.1152，实测值373.1155

                        实施例145

由N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺和根据反应路线5中详细 描述的通用程序制备的2，6-双-甲硫基-苯基碘，制备：7-(2，6-双-甲硫基-苯 基)-N4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为灰白色固体；EI-HRMS m/e计算值 C17H18N4S2(M+H+)343.1046，实测值343.1048

                        实施例146

由任何常规方法的氧化，例如用于硫醚氧化为亚砜或砜的综述，参见 Smith，M.；March，J.；Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience： NY，2001，pp.1541-1542及其中引用的文献。可以将在上述文献中所述 将烷硫基取代基氧化为相应的亚砜基的适宜方法用来进行N4-甲基-7-(2- 甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-2，4-二胺(实施例86)的该转化，得到7-(2- 甲磺酰基-6-三氟甲基-苯基)-N-4-甲基-喹唑啉-2，4-二胺，为白色固体； EI-HRMS m/e计算值C17H15F3N4O2S2(M+H+)397.0941，实测值397.0944

                        实施例147

由2-碘-3-甲基苯甲酸和2-苯氧基环丙胺(由Jacob Finkelstein等(J.Med. Chem.，8，1965，432-439)所述的程序)在反应路线6中所述的偶合反应， 制备2-碘-3-甲基-N-(2-苯氧基-环丙基)苯甲酰胺。

如反应路线7中所述，由2-碘-3-甲基-N-(2-苯氧基-环丙基)苯甲酰胺 和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备2-(2-氨基-4-甲基氨基- 喹唑啉-7-基)-3-甲基-N-(2-苯氧基-环丙基)-苯甲酰胺，为固体；LRMS，对 于C26H25N5O2(M+H)+，在m/z＝440。

                        实施例148

由2-碘-3-甲基苯甲酸和N-乙基环己胺在反应路线6中所述的偶合反 应，制备N-环己基-N-乙基-2-碘-3-甲基-苯甲酰胺。如反应路线7中所述， 由N-环己基-N-乙基-2-碘-3-甲基-苯甲酰胺和N4-甲基-7-三丁基锡烷基-喹 唑啉-2，4-二胺，得到2-(2-氨基-4-甲基氨基-喹唑啉-7-基)-N-环己基-N-乙基 -3-甲基苯甲酰胺，为固体；LRMS，对于C25H31N5O(M+H)+，在m/z＝418。

                        实施例149

如反应路线7中所述，由2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶和N4-甲基-7-三 丁基锡烷基-喹唑啉-2，4-二胺，制备7-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-N4-甲基 -喹唑啉-2，4-二胺，为固体；LRMS，对于C15H11ClF3N5(M+H)+，在m/z＝354。

                        实施例150

PTP1B的体内抑制

酶

使用常规分子生物学技术从人cDNA文库克隆人PTP1B(1-321)。该 cDNA序列与公开的人PTP1B序列相同(登记号M33689)。如Barford D等 在J.Mol Biol(1994)239，726-730)中所述由大肠杆菌表达并纯化蛋白质。

PTPase试验

使用两种方法之一测定PTPase活性：

用于测定PTP1B抑制活性的第一种方法将基于胰岛素受体酪氨酸自 磷酸化位点1146(TRDI(pY)E)的氨基酸序列的酪氨酸磷酸化肽用作底物。 反应条件如下：

将PTP1B(0.5-2nM)与化合物在含有37.5mM Bis-Tris缓冲液pH 6.2、 140mM NaCl、0.05％BSA和2mM DTT的缓冲液中保温15分钟。通过添 加50μM底物启动反应。在室温(22-25℃)下20分钟后，用KOH终止反应 并如上所述使用孔雀绿测定游离磷酸的量(Harder等1994 Biochem J.298； 395)。

第二种方法用于通过PTPase板测定一般PTPase抑制活性。每种酶在 Km下使用底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP；来源于 Molecular Probes)。缓冲条件与上述孔雀绿检测法中的相同。用KOH终止 反应。在这种方法中，脱磷酸化的产品发出荧光，记录荧光(激发：360mM/ 发射：460nM)。

就动力学实验而言，使用相同的缓冲液条件，但使用酶启动反应并在 10分钟后终止该反应。

本申请中化合物的PTP1B抑制活性的IC50值(按μM计)在1.09μM至 91.79μM的范围内。最优选的化合物表现出的IC50＜30.0μM。

                        实施例151

葡萄糖摄取试验

在本试验前的当天将SKMC培养基改变成高葡萄糖DMEM、25mM Hepes，pH 7.0和2％活性炭/葡聚糖处理的FBS 19小时。

在本实验的早晨，使细胞在低葡萄糖(5.5mM葡萄糖)DMEM、25mM Hepes，pH7.0和0.5％BSA中饥饿至多2小时。将饥饿培养基去除，用试验 培养基(150mM NaCl，25mM Hepes，pH 7.0)替换，该试验培养基含有1％ DMSO或稀释在DMSO中的试验化合物，或猪胰岛素，终浓度为1，0.1， 0.05，0.01和0.01μM。每个试验点均按一式三份进行。将细胞在37℃下 保温45分钟。将10μM细胞松弛素B(CB)加入到合适的孔中以终止活性 葡萄糖转换(即GLUT1 &4)。此时，将2-脱氧-D(U-14C)葡萄糖(Amersham， 代码CFB195，200uCi/ml)加入到所有孔中至终浓度为0.8μCi/ml。将细胞 在37℃下的保温箱内再保温45分钟。然后将细胞在PBS(RT)中极缓慢地 洗涤3次。随后在室温下通过添加0.05％NaOH溶液使细胞裂解20分钟。 将裂解物转入含有5ml闪烁液的闪烁瓶中并用Beckman LS6500闪烁计 数器计数。分析结果：从每个用PI(或化合物)获得的值中减去用CB(被动 葡萄糖转运值)获得的计数以便仅评估主动葡萄糖转运。通过用存在PI(或 化合物)下的值除以存在DMSO(对照)下获得的值来计算倍数增加。当它们 在0.05μM下将葡萄糖摄取增加猪胰岛素反应的至少25％时，认为化合物 是有活性的。

PTP1B的体内抑制：化合物对小鼠模型中血糖水平的作用

为了测量抗糖尿病效果，在已确定的2型糖尿病和肥胖症的啮齿动物 体内模型中测试化合物。

                        实施例152

小鼠模型：

膳食诱发的肥胖(DIO)小鼠模型：

喂食由35.5％的脂肪组成的膳食3个月的大多数的雄性C57BL/6J小 鼠出现肥胖病，高胰岛素血症和高血糖症。对于人类2型糖尿病，DIO小 鼠可能是比具有多重神经内分泌异常的基团突变的那些更好的模型。此 外，DIO小鼠可能与人类2型糖尿病大多数情况类似的方式出现2型糖尿 病，例如只有那些在接受致糖尿病膳食后变为肥胖的倾向性个体。

B6.C-m Lepdb/++/J：对于糖尿病自发突变纯合小鼠(Leprdb)在约3至 4周龄可辩认地成为肥胖。血浆胰岛素在10至14天开始升高，并且血糖 在4至8周开始升高。纯合突变体小鼠是贪食的、烦渴的和尿频的。疾病 的进程受到遗传背景的显著影响。在C57BLKS背景方面，观察到大量的 特征，包括血糖不受控制的升高、郎格罕氏岛产生胰岛素的β细胞的严重 损耗、以及10月龄的死亡。外源性胰岛素不能控制血糖水平，并且葡糖 异生酶活性提高。在C57BLKS Leprdb纯合体中发现外周神经病和心肌病。

B6.V-Lepob/J：对于肥胖自发突变的纯合小鼠(Lepob通常称作ob或 ob/ob)首先在约4周龄中可以识别。纯合突变体小鼠体重迅速升高，并且 可以达到野生型对照正常体重的3倍。除了肥胖病，突变体小鼠还出现摄 食过多，高血糖症的糖尿病状综合征，葡萄糖不耐症，升高的血浆胰岛素， 低生育力，削弱的伤口愈合，和从垂体和肾上腺两者产生的激素的增加。 它们也是代谢减退的和体温过低的。肥胖病的特征在于脂肪细胞的数量和 大小都增加。尽管饮食过多有助于肥胖病，但是即使限制到对于在瘦小鼠 中正常体重保持足够的膳食，纯合体也得到过量的体重，并且沉积过量的 脂肪。直到体重增加之后，高胰岛素血症不出现，并且可能是它的结果。 即使在非常年轻的预肥胖动物中，对于郎格罕氏岛胰岛素分泌的刺激，纯 合体具有异常低的阈值。雌性纯合体具有减轻的子宫和卵巢重量，降低的 卵巢激素产生，以及在卵泡粒膜和子宫内膜皮膜组织层中高脂血症 (hypercytolipidemia)(Garris等，2004)。

小鼠标准：

DIO小鼠模型：在这些研究中采用的小鼠至少18周龄，并且在高脂 肪膳食(BioServ F3282)中保持至少12周。在研究前一天对小鼠称重，并且 分成治疗组。由于体重的变异性，排除具有最极端(即最高或最低的)体重 的DIO小鼠。

B6.C-m Lepdb/++/J：在这些研究中采用的小鼠至少9周龄，并且从6 周龄开始保持在Purina Lab Diet 5008。在2小时禁食后，测定研究前2至 3天的小鼠血糖水平。将小鼠分成治疗组。由于血糖水平的变异性，排除 具有最极端(即最高或最低的)血糖水平的小鼠。我们尝试达到 160-190mg/dl之间的平均血糖水平。

B6.V-Lepob/J：在这些研究中采用的小鼠至少7周龄，并且保持在 Purina Lab Diet 5001。在2小时禁食后，测定研究前2至3天的小鼠血糖 水平。将小鼠分成治疗组。由于血糖水平的变异性，排除具有最极端(即最 高或最低的)血糖水平的小鼠。在一些情况下，基于体重对小鼠分类，排 除具有最极端(即最高或最低的)体重的ob/ob小鼠。

实验参数：

口服葡糖耐量试验(OGTT)：将小鼠放置于单独的笼中，并且禁食15 小时。在15小时之后，将小鼠使用5ml/kg的剂量的载体或化合物通过管 饲而口服治疗。治疗后，给予口服葡萄糖激发(1-2g/kg)4小时。用载体或 化合物给予剂量之前即刻，OGTT之前即刻，并且在OGTT之后的0.5、1、 1.5、2和有时高达4小时，将血液从尾静脉收集入20ul肝素化的微量血细 胞比容管中。将血液立即转移至微型夏普列斯超速离心机管(microfuge tube)中。用YSI 2700 Select Glucose Analyzer测量血糖。在一些情况下， 在用载体或化合物给予剂量之前，将小鼠只禁食2小时，并且在剂量后4 小时，给予OGTT。

急性效力研究：小鼠放置于单独的笼中，并且禁食2小时。在2小时 后，将小鼠使用5ml/kg的剂量的载体或化合物通过管饲而口服治疗。用载 体或化合物给予剂量之前即刻，或治疗后的2、4、6和8小时，将血液从 尾静脉收集入20ul肝素化的微量血细胞比容管中。将血液立即转移至微型 夏普列斯超速离心机管中。用YSI 2700 Select Glucose Analyzer测量血糖。

通过对小鼠维持高脂肪膳食4-6个月产生具有2型糖尿病的小鼠 (Diabetes 37卷，9月，1988)。将雄性C57B 16/J小鼠(3-4周龄)置于高脂肪 膳食环境中4-6个月。此时，它们为血糖过多和血胰岛素过度并称重40-50 g。给DIO小鼠(n＝10)称重并在口服治疗前禁食2小时。在给药前立即通 过剪下部分尾部并从尾静脉中采血取给药前血糖读数。用单剂量化合物(急 性)或每天一次，持续5天(亚慢性)治疗小鼠。就急性研究而言，一般在治 疗后2小时、4小时、6小时、8小时测定葡萄糖。如果化合物与载体治疗 的动物相比表现出统计学显著性的(p≤0.05)葡萄糖降低(＞15％)，那么认为 这些化合物具有活性。

就亚慢性(5天)研究而言，如上所述通过管饲法每天一次对小鼠给药。 在第5天时，在给药前(0时)和给药后2小时测定葡萄糖。在给药后2小 时测定胰岛素和甘油三酯类。如果化合物与载体治疗的动物相比表现出统 计学显著性的(p≤0.05)葡萄糖、胰岛素和甘油三酯降低，那么认为这些化 合物具有活性。

下面是体内小鼠模型中阳性试验的化合物的实例，并且给出根据实施 例150中所述的程序获得指示的IC50活性：   实施例   IC50(μM)   6   3.15   8   0.79   9   13.98   14   2.48   21   3.50   24   1.11   36   3.17   41   18.97   43   6.02   57   3.34   58   1.01   69   4.04   71   2.78   72   1.44   75   4.18   82   1.39   89   1.46   120   1.60   125   1.89   126   1.94

实施例A

可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂：

成分                                每片

核：

式(I)化合物                         10.0mg    200.0mg

微晶纤维素                          23.5mg    43.5mg

乳糖水合物                          60.0mg    70.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30                   12.5mg    15.0mg

淀粉羟乙酸钠                        12.5mg    17.0mg

硬脂酸镁                            1.5mg     4.5mg

(核重)                              120.0mg   350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素                    3.5mg     7.0mg

聚乙二醇6000                        0.8mg     1.6mg

滑石                                1.3mg     2.6mg

氧化铁(黄色)                        0.8mg     1.6mg

二氧化钛                            0.8mg     1.6mg

将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混 合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120 或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

实施例B

可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂：

成分                                每个胶囊

式(I)化合物                         25.0mg

乳糖                                150.0mg

玉米淀粉                            20.0mg

滑石                                5.0mg

将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有如下组成：

成分

式(I)化合物                            3.0mg

聚乙二醇400                            150.0mg

乙酸                                   适量至pH 5.0

注射液用水                             加至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙 酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶 液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。

实施例D

可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：

成分

胶囊内含物

式(I)化合物                                5.0mg

黄蜡                                       8.0mg

氢化大豆油                                 8.0mg

部分氢化的植物油                           34.0mg

大豆油                                     110.0mg

胶囊内含物重量                             165.0mg

明胶胶囊

明胶                                       75.0mg

甘油85％                                   32.0mg

Karion 83                                  8.0mg(干物质)

二氧化钛                                   0.4mg

氧化铁黄                                   1.1mg

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小 的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例E

可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：

成分

式(I)化合物                                50.0mg

乳糖，细粉                                 1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102)                  1400.0mg

羧甲基纤维素钠                             14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30                          10.0mg

硬脂酸镁                                   10.0mg

调味添加剂                                 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯 吡咯烷酮和水的混合液将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合， 并装入小药囊中。