结肠镜检查——制剂
阅读：829发布：2020-05-11
专利汇可以提供结肠镜检查——制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种结肠清洁溶液，其包含：a)每升300至2000mmol的由 抗坏血酸 、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及b)每升10至200g的聚乙二醇。本发明还提供与所述溶液相关或利用所述溶液的方法及 试剂 盒 。本发明还提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：‑向受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后‑向受试者给予有效量的第二清洁溶液，其中所述两种清洁溶液为如本 说明书 中所述。，下面是结肠镜检查——制剂专利的具体信息内容。
1.一种结肠清洁溶液，其包含：
a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
b)每升10至200g的聚乙二醇。
2.权利要求1所述的结肠清洁溶液，其中所述抗坏血酸根阴离子由抗坏血酸、一种或多种选自抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁及抗坏血酸钙的抗坏血酸盐、或其混合物提供。
3.权利要求1或权利要求2所述的结肠清洁溶液，其包含以下成分(或基本上由以下成分组成)：
a)每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子；
b)每升10至200g平均分子量为3000至4000Da的PEG；
c)氯化钠和氯化钾；
d)任选的硫酸钠；
e)任选的一种或多种调味剂；以及
f)任选的一种或多种甜味剂。
4.一种用于与水混合的组合物，其中所述组合物任选地以两个或两个以上部分提供，所述组合物包含：
a)150至1000mmol由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
b)5至100g聚乙二醇。
5.权利要求4所述的组合物，其包含以下成分(或基本上由以下成分组成)：
a)150至1000mmol抗坏血酸根阴离子；
b)5至100g平均分子量为3000至4000Da的PEG；
c)氯化钠和氯化钾；
d)任选的硫酸钠；
e)任选的一种或多种调味剂；
f)任选的一种或多种甜味剂。
6.一种组合物，其包含以下列重量比的下列组分：
a)由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子：0.82至
10.0份
b)聚乙二醇：1.0份。
7.权利要求6所述的组合物，其包含以下列重量比的下列组分：
a)抗坏血酸根阴离子：0.82至10.0份
b)聚乙二醇：1.0份
c1)氯化钠：0.005至1.0份，以及
c2)氯化钾：0.005至1.0份。
8.权利要求6或权利要求7所述的组合物，其为干燥粉末组合物。
9.权利要求6至8中任一项的组合物，其基本上不含任何碳酸氢盐。
10.权利要求6至9中任一项的组合物，其包含以下列重量比的下列组分(或基本上由下列组分组成)：
a)抗坏血酸根阴离子：0.82至10.0份
b)平均分子量为3000至4000Da的PEG：1.0份
c)氯化钠和氯化钾；
d)任选的硫酸钠；
e)任选的一种或多种调味剂；以及
f)任选的一种或多种甜味剂。
11.一种用于清洁哺乳动物结肠的水溶液，其含有
a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
b)任选的每升10至200g的聚乙二醇。
12.权利要求11所述的水溶液，其包含：
a)150至1000mmol抗坏血酸根阴离子；以及
b)任选的5至100g PEG。
13.权利要求11或权利要求12所述的水溶液，其包含以下成分(或基本上由以下成分组成)：
a)150至1000mmol抗坏血酸根阴离子；
b)5至100g平均分子量为3000至4000Da的PEG；
c)氯化钠和氯化钾；
d)任选的硫酸钠；
e)任选的一种或多种调味剂；以及
f)任选的一种或多种甜味剂。
14.一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
-向受试者给予有效量的第一结肠清洁溶液；
-向受试者给予有效量的第二结肠清洁溶液，
所述第二结肠清洁溶液包含：
a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
b)任选的每升10至200g的聚乙二醇。
15.一种结肠清洁溶液，其包含以下成分(或基本上由以下成分组成)：
(i)每升130至250g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(ii)每升8.0至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
(iii 1)任选的1.0至3.0g/L氯化钠；
(iii 2)任选的0.5至1.5g/L氯化钾；
(iv)任选的一种或多种调味剂；
(v)任选的一种或多种甜味剂。
16.权利要求15所述的结肠清洁溶液，其用于例如与如权利要求1至3中任一项的溶液组合来清洁受试者的结肠。
结肠镜检查——制剂
[0001] 本申请是2012年3月9日提交的申请号为PCT/GB2012/050526、发明名称为“结肠镜检查——制剂”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2013年9月2日进入中国国家阶段，其申请号为201280011295.1。
[0003] 在许多手术或诊断程序——包括结肠镜检查、钡剂灌肠检查、乙状结肠镜检查以及结肠手术——前，清洁结肠或肠是重要的。这些程序通常基于门诊患者进行，因此需要患者在到达进行程序所处的医院或手术室前在家进行结肠清洁。因此，重要的是如果欲在程序前达到令人满意的结肠清洁，则患者的顺从性在无医务监督的情况下应良好。
[0005] 对于有效的清洁，许多这些组合物必须以2至4升的量摄入。这些组合物的令人不快的味道以及需要摄入的较大体积通常导致恶心或呕吐，从而导致不佳的患者顺从性且不能消耗全部体积的溶液。不佳的患者顺从性可导致结肠准备不充分，而这又导致必须取消或重复结肠镜检查，或更糟的是无法检测到指示癌症风险的病变或息肉。
[0006] 许多改善的结肠清洁组合物描述于WO 2004/037292中。WO 2004/037292的包含聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸根组分、电解质、甜味剂以及调味剂的结肠清洁组合物作为用于口服溶液剂的粉末以商品名 (Velinor AG(Norgine公司集团成员)的注册商标)市售。尽管服用体积大幅低于其他结肠清洁溶液剂，但MOVIPREP溶液仍是有效的。一般地，成年患者仅需服用2升溶液剂，这在相对于服用4升先前的溶液时具有显著的益处。
[0007] 在文献中及在伴随结肠清洁产品的患者资讯传单中提及了针对结肠清洁溶液的摄入时序的各种方案。例如，上文提及的MOVIPREP溶液可在检查或程序前一晚服用(任选地与也任选服用的其他清洁液体一起服用)，或者所述MOVIPREP溶液可以“分次剂量(split-dose)”方案服用，其中约一半的清洁溶液在检查或程序前一晚服用(“第一剂量”)，而其余部分在第二天早晨服用(“第二剂量”)。
[0008] 尽管已对肠清洁产品作出了改进，但是市面上的所有肠清洁产品仍然需要受试者摄入大体积的溶液(对于MOVIPREP溶液为2升)。许多受试者感到摄入较大体积并不愉快或是困难的，因此患者的顺从性差仍是一个问题。仍需要当以小体积摄入时有效的替代性结肠清洁溶液。
[0009] 当在临床研究中比较MOVIPREP溶液的组分(抗坏血酸根组分、硫酸钠、PEG 3350及电解质)在已以“前一晚(evening before)”方案服用该溶液的受试者中的药物动力学特征与在已以“分次剂量”方案服用该溶液的受试者中的药物动力学特征时，本发明人发现“分次剂量”方案的第一剂量的高得惊人比例的抗坏血酸根组分被吸收至受试者的循环系统中。所述比例的被发现吸收至循环系统中的抗坏血酸根组分接着随时间的推移随受试者的尿排泄，而不是随粪便排出。尽管此进入循环系统的吸收对受试者无害，但其确实降低了溶液的渗透强度，并因此降低了溶液清洁结肠的能力。还浪费了该组分。这一研究结果就文献中通常承认的每天最多3g抗坏血酸可在肠中吸收的观点来看是出人意料的(Hornig，D.et al.，Int.J.Vit.Nutr.Res.，1980，50，309)。含抗坏血酸根的结肠清洁溶液到目前为止已基于此观点进行了配制。
[0010] 因此，在第一方面中，本发明提供一种结肠清洁溶液，其包含：
[0011] a)每升300至2000mmol由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
[0012] b)每升10至200g的聚乙二醇。
[0013] 本发明的溶液为一种如由粪便排出量为量度的惊人有效的结肠清洁溶液，其在摄入小于现有技术标准的2或4升溶液的总溶液体积下可提供令人满意的自结肠清除粪便结果。
[0014] 抗坏血酸根阴离子可由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐、或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物提供。为方便起见，它们在本文中将称为“抗坏血酸根组分(ascorbate component)”。合适的盐包括碱金属盐及碱土金属盐。例如，盐可选自钠盐、钾盐、镁盐及钙盐。例如，优选的抗坏血酸盐包括抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁及抗坏血酸钙。在一个实施方案中，抗坏血酸根阴离子由抗坏血酸、一种或多种选自抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁及抗坏血酸钙的抗坏血酸盐或其混合物提供。抗坏血酸盐特别优选为抗坏血酸镁及抗坏血酸钠，例如抗坏血酸钠。在一个实施方案中，所述溶液包含抗坏血酸及一种或多种抗坏血酸盐(且优选无其他抗坏血酸盐)，例如抗坏血酸及抗坏血酸钠(且优选无其他抗坏血酸盐)、或抗坏血酸及抗坏血酸镁(且优选无其他抗坏血酸盐)。
[0015] 本发明溶液优选包含以下浓度的抗坏血酸根阴离子：每升300-1500mmol，例如每升300-1200mmol，例如每升300-1000mmol，例如每升300-850mmol，例如每升350-800mmol，例如每升400-700mmol。
[0016] 抗坏血酸的分子量为176g/mol。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升52.8至352g抗坏血酸提供。
[0017] 抗坏血酸钠的分子量为198g/mol。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升59.4至396g抗坏血酸钠提供。
[0018] 抗坏血酸钾的分子量为214g/mol。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升64.2至428g抗坏血酸钾提供。
[0019] 抗坏血酸镁的分子量为374.5g/mol且每摩尔抗坏血酸镁提供两摩尔抗坏血酸根。因此，每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子可由每升56.2至374.5g抗坏血酸镁提供。
[0020] 视溶液的pH值而定，一些抗坏血酸根阴离子可被质子化并因此以游离抗坏血酸形式存在。在典型的待给药的溶液的pH值下，仅极少比例的抗坏血酸根被质子化。在计算本文“抗坏血酸根阴离子”的浓度时，“抗坏血酸根阴离子”的浓度被视为存在的所有抗坏血酸根阴离子(包括被质子化的部分)的总浓度。
[0021] 本发明溶液包含每升50至450g抗坏血酸根组分，其中所述抗坏血酸根组分为抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物。例如，本发明溶液包含每升50至300g，例如每升50至200g，例如每升60至150g，例如每升60至120g，例如每升80至120g，例如每升100至120g抗坏血酸根组分。
[0022] 在一个实施方案中，抗坏血酸根组分基本上仅由抗坏血酸钠组成。例如，其可以如上文刚提及的量存在。
[0023] 在一个替代性的实施方案中，抗坏血酸根组分包括抗坏血酸钠及抗坏血酸(或基本上由其组成)。例如，它们可以如上文刚提及的总量存在。它们可呈抗坏血酸钠∶抗坏血酸的重量比为1∶10至10∶1，例如2∶8至8∶2，例如3∶7至7∶3，例如1.4∶1至1.8∶1。
[0024] 在一个替代性的实施方案中，抗坏血酸根组分包括抗坏血酸钠及抗坏血酸镁(或基本上由其组成)。例如，它们可以如上文刚提及的总量存在。它们可呈抗坏血酸钠∶抗坏血酸镁的重量比为1∶10至10∶1，例如2∶8至8∶2，例如3∶7至7∶3，例如1.8∶1至1.4∶1。
[0025] 所述清洁溶液包含聚乙二醇。聚乙二醇(PEG)可例如具有2000至8000，例如2500至4500Da，例如3000至4000Da的平均分子量。例如，PEG可为如国家药典中规定的PEG 3350或PEG 4000。在一些国家药典中认可的适合的PEG的其他实例包括聚乙二醇(Macrogol)，例如聚乙二醇3350(Macrogol 3350)或聚乙二醇4000(Macrogol 4000)。
[0026] 所述清洁溶液包含每升10至200g的PEG。优选地，所述溶液包含每升10至160g、更优选每公升10至120g，例如每升20至100g，例如每升30至90g，例如每公升40g或每升80g的PEG。
[0027] 所述清洁溶液可另外包含以下一项或多项成分：
[0028] c)一种或多种电解质；
[0029] d)一种或多种碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐；
[0030] e)一种或多种调味剂；
[0031] f)一种或多种甜味剂。
[0032] 所述清洁溶液可包含一种或多种电解质。电解质包括钠盐、钾盐、钙盐及镁盐，特别是钠盐及钾盐；以及氯化物盐、碘化物盐、碳酸氢盐及碳酸盐，特别为氯化物盐。优选的电解质为氯化钠和氯化钾。在一个实施方案中，所述溶液基本上不含碳酸氢钠。
[0033] 例如，所述溶液可包含浓度为每升1至10g的氯化钠。例如，氯化钠可以每升2至8g，例如每升3至7g的浓度存在。
[0034] 例如，所述溶液可包含浓度为每升1至10g的氯化钾。例如，氯化钾可以每升1至8g，例如每升1.5至6g，例如每升2至5g的浓度存在。
[0035] 在一个实施方案中，所述溶液包含氯化钠和氯化钾。其可以上文刚提及的量存在。例如，氯化钠可以每升3至7g的浓度存在且氯化钾可以每升2至5g的浓度存在。
[0036] 所述清洁溶液可包含一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物(在本文中称为“硫酸根组分(sulphate component)”)。碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐可选自例如硫酸钠、硫酸钾及硫酸镁。所述溶液可包含硫酸钠、硫酸钾及硫酸镁中的一种以上，例如全部三种。优选地，硫酸根组分为硫酸钠或包括硫酸钠。在一个实施方案中，所述溶液不包含硫酸根组分。
[0037] 例如，所述溶液可包含浓度为每升2至20g，例如每升5至15g，例如每升8至15g，例如每升10至14g，例如每升12g的硫酸根组分。所述一种或多种硫酸盐可以任何可药用的形式提供：其可各自为无水形式或呈水合形式。本文中提及的重量指的是排除任何水合水的硫酸盐的重量。
[0038] 在本文所述的本发明溶液中，所述个别组分的量不包括可存在于用于制备溶液的水中的任何溶质，例如在硬水地区，在自来水中可能存在大量Ca2+及Mg2+的碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐。
[0039] 所述清洁溶液优选包含调味剂。用于本发明组合物中的调味剂应优选遮蔽咸味、较甜但不过甜，且在组合物中是稳定的。调味剂使溶液更可口且因此有助于患者的顺从性。优选的调味剂包括柠檬，例如Ungerer Lemon(可从Ungerer Limited，Sealand Road，Chester，England CH1 4LP获得)；草莓，例如Ungerer Strawberry；葡萄柚，例如Ungerer Grapefruit调味粉；黑加仑，例如Ungerer Blackcurrant；菠萝，例如IFF(International Flavours and Fragrances)菠萝调味粉；及香草/柠檬及酸柠檬，例如IFF Vanilla及Givaudin Roure Lemon及Lime Flav-o-lok。这些及其他适合的调味剂可从International Flavours and Fragrances Inc.(Duddery Hill，Haverhill，Suffolk，CB9 8LG，England)、Ungerer&Company(Sealand Road，Chester，England CH1 4LP)或Firmenich(Firmenich UK Ltd，Hayes Road，Southall，Middlesex UB2 5NN)获得。更优选的调味剂为柠檬、猕猴桃、草莓及葡萄柚。
[0040] 所需调味剂的量视所述调味剂的性质及强度而定。通常，其为每升0.05至2.0g。
[0041] 所述清洁溶液优选包含甜味剂。糖基甜味剂通常不适于结肠清洁组合物，因为未吸收的糖递送至结肠中会为细菌提供基质。这些糖可由细菌代谢以形成爆炸性气体，例如氢气及甲烷。当在结肠镜检查或其他程序期间要使用电气设备时，结肠中存在的爆炸性气体可为高度危险的。优选的甜味剂包括阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾(acesulfame potassium)(乙酰磺胺酸K(acesulfame K))、蔗糖素(sucralose)及糖精，和/或其组合。例如，本发明的组合物可包含阿斯巴甜及乙酰磺胺酸钾(乙酰磺胺酸K)中的一种或两种。例如，本发明组合物可包含蔗糖素及乙酰磺胺酸钾(乙酰磺胺酸K)中的一种或两种。或者，本发明组合物可基本上不含添加的甜味剂，例如从而使组合物中的不同组分的数目最少。柠檬酸也可作为味觉增强剂存在。柠檬酸和/或其盐可替代本发明溶液中的一些或全部抗坏血酸根。
[0042] 所需甜味剂的量视所考虑的甜味剂的性质及强度而定。通常，其为每升0.10至1.0g。
[0043] 因此，本发明提供一种结肠清洁溶液，其包含：
[0044] a)每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子；
[0045] b)每升10至200g PEG；
[0046] c)一种或多种电解质；
[0047] d)任选的一种或多种碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐；
[0048] e)任选的一种或多种调味剂；以及
[0049] f)任选的一种或多种甜味剂。
[0050] 具体地，本发明提供一种结肠清洁溶液，其包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)：
[0051] a)每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子；
[0052] b)每升10至200g平均分子量为3000至4000Da的PEG；
[0053] c)氯化钠和氯化钾；
[0054] d)任选的硫酸钠；
[0055] e)任选的一种或多种调味剂；以及
[0056] f)任选的一种或多种甜味剂。
[0057] c)和d)各自可以上述浓度存在。e)和f)各自可如上所述和/或以上述浓度存在。
[0058] 具体地，本发明提供一种结肠清洁溶液，其包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)：
[0059] a)每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子；
[0060] b)每升10至200g平均分子量为3000至4000Da的PEG；
[0061] c)氯化钠和氯化钾；
[0062] e)一种或多种调味剂；以及
[0063] f)一种或多种甜味剂。
[0064] 在一个实施方案中，c)、d)、e)和f)中的一种或多种组分存在于所述溶液中。在一个替代性的呈现形式中，组分c)、d)、e)和f)中的一些或全部可独立于溶液提供，例如以片剂或胶囊剂的形式提供。在一个实施方案中，所述溶液可包含a)抗坏血酸根组分以及b)PEG以及任选的调味剂和甜味剂(e)和(f)，且片剂或胶囊剂可包含c)一种或多种电解质和/或d)一种或多种碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐，以及任选的调味剂和甜味剂(e)和(f)。片剂或胶囊剂中的调味剂和甜味剂无需与溶液中的调味剂和甜味剂相同。
[0066] 优选地，所述结肠清洁溶液具有高渗透性。亦即，其渗透强度高于人体中的血液的渗透强度。其可具有例如在500至2000mOsmol/kg范围内的测量的渗透压摩尔浓度(osmolality)。例如，渗透压摩尔浓度可在700至1800mOsmol/kg，例如800至1700mOsmol/kg，例如900至1600mOsmol/kg，例如900至1300mOsmol/kg，例如1000至1300mOsmol/kg的范围内。
[0067] 渗透压摩尔浓度可以各种方式测量。一般而言，使用冰点降低法(freezing point depression)或蒸气压改变法(vapour-pressure alteration)。例如，可使用Advanced Instruments公司3250型渗压计(一种冰点降低装置)。还可使用蒸气压测量法，例如使用ELI Tech Group Vapro 5600装置。本文引用的渗透压摩尔浓度值优选采用使用冰点降低渗压计(例如使用Advanced Instruments公司3250型渗压计)遵循标准操作程序所测量的值。
[0068] 当进行肠清洁处理时，受试者通常服用单剂量或分次剂量的清洁溶液。在分次剂量处理中，两次剂量通常分开一段时间间隔——例如隔夜间隔——服用。分次剂量处理中的各剂量小于单剂量处理中的剂量。在分次剂量处理中，两次剂量可各自具有相同的组成，或其可不同。
[0069] 对于单剂量处理，本发明溶液可以700至1500ml的体积服用。例如，受试者可服用750ml至1300ml，例如800至1200ml，例如900至1100ml，例如1000ml溶液。在一个实施方案中，受试者可服用某种额外的清洁流体。所述额外的清洁流体可在服用本溶液之后服用。或者，所述额外的清洁流体可与本发明溶液的摄入共给予。“共给予”意指并行给予本发明的溶液与清洁流体。
[0070] 对于分次剂量处理，本发明溶液可以200至1000ml体积之一的剂量服用。例如，受试者可服用300ml至1000ml，例如300ml至900ml，例如300ml至800ml，例如400ml至700ml，例如400至600ml，例如450至550ml，例如500ml溶液。在一个实施方案中，受试者可与本发明溶液的各剂量或任一剂量一起服用某种额外的清洁流体。所述额外的清洁流体可在服用一定剂量的本溶液之后给予。或者，所述额外的清洁流体可与一定剂量的本发明溶液的摄入共给予。
[0071] 在分次剂量处理中，可针对所述剂量之一或两者服用本发明的溶液。优选地，本发明溶液作为第二溶液服用。则第一溶液可为组成不同于第二溶液的溶液。因此，在分次剂量肠清洁处理的一个优选的实施方案中，受试者服用一定剂量的初始清洁溶液，任选随后服用某一额外的清洁流体。在一定间隔之后，受试者接着服用一定剂量的本发明溶液，任选随后服用某一额外的清洁流体。
[0072] 受试者在第一或第二剂量之后服用的清洁流体的体积可在下限为100ml、200ml、300ml、400ml或500ml的范围内。优选地，下限为300ml、400ml或500ml。所述体积可在上限为
1200ml、1100ml、1000ml、900ml或800ml的范围内。例如，所述体积可在100ml至1200ml，例如
200ml至1100ml，例如300ml至1000ml，例如500ml至900ml，例如875ml，例如500ml至800ml的范围内。向受试者提供的说明书可建议经过约一小时的时间，例如每15至20分钟以150至
200ml部分摄入额外的清洁流体。所述额外的清洁流体可在服用一定剂量的本溶液之后服用。或者，所述额外的清洁流体可与一定剂量的本发明溶液的摄入共给予。
1200ml、1100ml、1000ml、900ml或800ml的范围内。例如，所述体积可在100ml至1200ml，例如
200ml至1100ml，例如300ml至1000ml，例如500ml至900ml，例如875ml，例如500ml至800ml的范围内。向受试者提供的说明书可建议经过约一小时的时间，例如每15至20分钟以150至
200ml部分摄入额外的清洁流体。所述额外的清洁流体可在服用一定剂量的本溶液之后服用。或者，所述额外的清洁流体可与一定剂量的本发明溶液的摄入共给予。
[0073] 作为额外的清洁流体服用或在配制溶液时用作清洁流体的清洁流体可为允许对结肠排出物进行检查的任何流体。所述清洁流体还不应防碍结肠镜检查期间的结肠检查。通常，所述清洁流体为水基饮料，包括例如水、柠檬水、可乐饮品、兴奋性饮品、清洁的果汁甚至是清洁的含酒精饮料，例如啤酒。所述清洁流体需要不含大量或基本上不含任何膳食纤维，因为此纤维会干扰本发明的结肠清洁。因此，果汁(例如橙汁和猕猴桃汁)及果汁“squash”在使用之前应受限制。清洁的果汁兴奋性饮料，例如酸柠檬兴奋性饮料通常是适合的。鉴于需要避免含葡萄糖的饮料以降低消化道中累积的爆炸浓度的氢气或甲烷的风险，尤其适合不合或含较少糖的“膳食性(diet)”饮品，例如针对糖尿病患者的液体饮品、膳食性可乐(RTM)、膳食性柠檬水、膳食性碳酸饮料或膳食兴奋性饮料。
[0074] 本发明还提供了一种用于制备本发明溶液的组合物(例如干燥性组合物，例如粉末)。组合物可以用于制备一定剂量——例如500ml剂量——的溶液的量提供。本发明提供了一种用于与水混合的组合物，其中所述组合物任选地以两种或以上部分提供且包含：
[0075] a)150至1000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
[0076] b)5至100g聚乙二醇。
[0077] 例如，所述组分可呈干燥粉末形式、颗粒形式或其他干燥形式。或者，其可呈浓缩物或浆料形式。组分可呈相同或不同的物质形态。例如，所述组合物为干燥组合物，例如干燥粉末组合物。例如，组分a)和b)之一或两者为干燥粉末。
[0078] 如上所述，抗坏血酸根阴离子可由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐、或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物提供。抗坏血酸根组分的优选形式为如上文关于本发明溶液所阐述的形式。
[0079] 本发明组合物优选包含抗坏血酸根阴离子的量为150至750mmol，例如150至600mmol，例如150至500mmol，例如150至425mmol，例如175-400mmol，例如200-350mmol。
[0080] 抗坏血酸的分子量为176g/mol。因此，150至1000mmol抗坏血酸根阴离子可由26.4至176g抗坏血酸提供。
[0081] 抗坏血酸钠的分子量为198g/mol。因此，150至1000mmol抗坏血酸根阴离子可由29.7至198g抗坏血酸钠提供。
[0082] 抗坏血酸钾的分子量为214g/mol。因此，150至1000mmol抗坏血酸根阴离子可由32.1至214g抗坏血酸钾提供。
[0083] 抗坏血酸镁的分子量为374.5g/mol且每摩尔抗坏血酸镁提供两摩尔的抗坏血酸根。因此，150至1000mmol抗坏血酸根阴离子可由28.1至187.25g抗坏血酸镁提供。
[0084] 固体形式的抗坏血酸通常由质子化的游离抗坏血酸构成。在本文中计算“抗坏血酸根阴离子”的浓度时，“抗坏血酸根阴离子”的摩尔数被视为存在的所有抗坏血酸根阴离子(包括质子化部分)的总浓度。
[0085] 抗坏血酸根组分的重量可为20至220g，例如20至150g，例如20至100g，例如25至220g，例如25至150g，例如25至100g，例如25至75g，例如20至60g，例如50至60g。
[0086] 在一个实施方案中，抗坏血酸根组分基本上仅由抗坏血酸钠组成。例如，其可以如上文刚提及的量存在。
[0087] 在一个替代性的实施方案中，抗坏血酸根组分包含抗坏血酸钠和抗坏血酸(或基本上由其组成)。例如，其可以如上文刚提及的总量存在。其可呈抗坏血酸钠∶抗坏血酸的重量比为1∶10至10∶1，例如2∶8至8∶2，例如3∶7至7∶3，例如1.4∶1至1.8∶1。
[0088] 在一个替代性的实施方案中，抗坏血酸根组分包含抗坏血酸钠和抗坏血酸镁(或基本上由其组成)。例如，其可以如上文刚提及的总量存在。其可呈抗坏血酸钠∶抗坏血酸镁的重量比为1∶10至10∶1，例如2∶8至8∶2，例如3∶7至7∶3，例如1.8∶1至1.4∶1。
[0089] PEG的优选形式为如上文关于本发明溶液所阐述的形式。所述组合物包含5至100g PEG。优选地，组合物包含5至80g PEG，更优选5至60g，例如10至50g，例如15至45g，例如20g或40g PEG。
[0090] 所述组合物可另外包含以下一项或多项成分：
[0091] c)一种或多种电解质；
[0092] d)一种或多种碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐；
[0093] e)一种或多种调味剂；以及
[0094] f)一种或多种甜味剂。
[0095] 优选的电解质为如上文关于本发明溶液所阐述的电解质。例如，所述组合物可包含0.5至5g，例如1至4g，例如1.5至3.5g的量的氯化钠。例如，所述组合物可包含0.5至5g，例如0.5至4g，例如0.75至3g，例如1.0至2.5g的量的氯化钾。
[0096] 优选的碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐为如上文关于本发明溶液所阐述的盐。例如，所述组合物可包含1至10g，例如2.5至7.5g，例如4至7.5g，例如5至7g，例如6g的量的硫酸根组分。所述一种或多种硫酸盐可以任何可药用的形式提供：其可各自为无水形式或呈水合形式。本文中提及的重量指的是排除任何水合水的硫酸盐的重量。
[0097] 优选的调味剂为如上文关于本发明溶液所阐述的调味剂。例如，调味剂的量可为0.025至1.0g。
[0098] 优选的甜味剂为如上文关于本发明溶液所阐述的甜味剂。例如，甜味剂的量可为0.05至0.5g。
[0099] 具体地，本发明提供一种组合物，其包含以下成分(或基本上由以下成分组成)：
[0100] a)150至1000mmol抗坏血酸根阴离子；
[0101] b)5至100g平均分子量为3000至4000Da的PEG；
[0102] c)氯化钠和氯化钾；
[0103] d)任选的硫酸钠；
[0104] e)任选的一种或多种调味剂；
[0105] f)任选的一种或多种甜味剂。
[0106] c)和d)各自以上述量存在。e)和f)各自如上述和/或为上述量。
[0107] 在一个实施方案中，c)、d)、e)和f)中的一种或多种组分存在于用于配制溶液的组合物中。在一个替代性呈现形式中，组分c)、d)、e)和f)中的一些或全部可独立于用于配制溶液的组合物加以提供，例如以片剂或胶囊剂的形式提供。在一个实施方案中，可提供与水混合的形式的抗坏血酸根组分和PEG以及任选的调味剂和甜味剂，且片剂或胶囊剂包含一种或多种电解质和/或一种或多种碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐，以及任选的调味剂和甜味剂。片剂或胶囊剂中的调味剂和甜味剂无需与用于与水混合的组合物中的调味剂和甜味剂相同。
[0108] 在一些实施方案中，需要将抗坏血酸根组分与PEG组分彼此独立地包装。
[0109] 在一个实施方案中，可向受试者提供具有多种各自独立包装的调味剂(各自任选与一种或多种甜味剂一起)的组合物。则受试者可根据他或她的口味选择优选的调味剂(或调味剂与甜味剂的结合物)。受试者还可选择完全不使用任何调味剂或甜味剂。
[0110] 在另一方面中，本发明提供一种组合物，其包含以下列重量比例的组分：
[0111] a)0.82至10.0份抗坏血酸根；以及
[0112] b)1.0份聚乙二醇。
[0113] 如上所述，例如，所述组分可呈干燥粉末形式、颗粒形式或其他干燥形式。或者，其可呈浓缩物或浆料形式。组分可呈相同或不同物质形态。例如，所述组合物为干燥性组合物，例如干燥粉末组合物。例如，组分a)和b)之一或两者为干燥粉末。
[0114] 如上所述，抗坏血酸根阴离子可由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐、或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物提供。优选的抗坏血酸根组分形式为如上文关于本发明溶液所阐述的形式。
[0115] 优选的PEG形式为如上文关于本发明溶液所阐述的形式。本发明组合物优选包含与PEG的重量比为0.82至5.0∶1的抗坏血酸根阴离子。更优选地，所述重量比为0.9至5.0∶1，例如1.0至4.0∶1，例如1.0至3.0∶1，例如1至2∶1或2至3∶1。
[0116] 所述组合物可另外包含以下一项或多项成分：
[0117] c)一种或多种电解质；
[0118] d)一种或多种碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐；
[0119] e)一种或多种调味剂；
[0120] f)一种或多种甜味剂。
[0121] 优选的电解质为如上文关于本发明溶液所阐述的电解质。例如，所述组合物可包含与PEG的重量比为0.005至1.0∶1，例如0.01至0.6∶1，例如0.03至0.5∶1，例如0.04至0.4∶1，例如0.05至0.3∶1，例如0.06至0.2∶1的氯化钠。例如，所述组合物可包含与PEG的重量比为0.005至1.0∶1，例如0.005至0.50∶1，例如0.01至0.50∶1，例如0.01至0.10∶1，例如0.02至
0.08∶1，例如0.03至0.07∶1的氯化钾。
0.08∶1，例如0.03至0.07∶1的氯化钾。
[0122] 例如，本发明提供一种组合物，其包含以下列重量比的组分：
[0123] a)抗坏血酸根阴离子：0.82至10.0份；
[0124] b)聚乙二醇：1.0份；
[0125] c1)氯化钠：0.005至1.0份；以及
[0126] c2)氯化钾：0.005至1.0份。
[0127] 所述组合物优选基本上不含碳酸氢钠。例如，其基本上不含任何碳酸氢盐。
[0128] 优选的碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐为如上文关于本发明溶液所阐述的盐。例如，所述组合物可包含与PEG的重量比为0.01至0.50∶1的硫酸根组分(例如硫酸钠)，例如，所述组合物可包含与PEG的重量比为0.02至0.25∶1，例如0.03至0.22∶1，例如0.05至0.20∶1，例如0.10至0.20∶1的硫酸根组分(例如硫酸钠)。
[0129] 优选的调味剂为如上文关于本发明溶液所阐述的调味剂。例如，所述组合物可包含与PEG的重量比为0.0005至0.025∶1，例如0.001至0.025∶1，例如0.003至0.010∶1的调味剂。
[0130] 优选甜味剂为如上文关于本发明溶液所阐述的调味剂。例如，所述组合物可包含与PEG的重量比为0.0005至0.025∶1，例如0.001至0.025∶1，例如0.002至0.010∶1的甜味剂。
[0131] 具体地，本发明提供一种组合物，其包含以下列重量比的以下组分(或基本上由下列组分组成)：
[0132] a)抗坏血酸根阴离子：0.82至10.0份
[0133] b)平均分子量为3000至4000Da的PEG：1.0份；
[0134] c)氯化钠和氯化钾；
[0135] d)任选的硫酸钠；
[0136] e)任选的一种或多种调味剂；以及
[0137] f)任选的一种或多种甜味剂。
[0138] c)和d)各自可以上述与PEG的重量比存在。e)和f)各自可如上述和/或为上述与PEG的重量比。
[0139] 本发明组合物优选为干燥组合物，例如干燥粉末组合物。
[0141] a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐、或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
[0142] b)任选的每升10至200g聚乙二醇。
[0143] 用于清洁哺乳动物的结肠的溶液优选包含以下浓度的抗坏血酸根阴离子：每升300-1500mmol，例如每升300-1200mmol，例如每升300-1000mmol，例如每升300-850mmol，例如每升350-800mmol，例如每升400-700mmol。如上所述，抗坏血酸根阴离子可由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐、或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物提供。抗坏血酸根组分的优选形式为如上文关于本发明溶液所阐述的形式。
[0144] 在一个优选的实施方案中，存在PEG。PEG的优选形式及其优选的量如上文关于本发明溶液所述。
[0145] 用于清洁哺乳动物的结肠的溶液可另外包含以下一项或多项成分：
[0146] c)一种或多种电解质；
[0147] d)一种或多种碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐；
[0148] e)一种或多种调味剂；
[0149] f)一种或多种甜味剂。
[0150] 优选的电解质及其优选的量为如上文关于本发明溶液所阐述。
[0151] 优选的碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐及其优选的量如上文关于本发明溶液所述。
[0152] 优选的调味剂及其优选的量如上文关于本发明溶液所述。
[0153] 优选的甜味剂及其优选的量如上文关于本发明溶液所述。
[0154] 例如，所述水溶液包含：
[0155] a)150至1000mmol抗坏血酸根阴离子；以及
[0156] b)任选的5至100g PEG。
[0157] 具体地，本发明提供一种用于清洁哺乳动物的结肠的溶液，其包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)：
[0158] a)150至1000mmol抗坏血酸根阴离子；
[0159] b)5至100g平均分子量为3000至4000Da的PEG；
[0160] c)氯化钠和氯化钾；
[0161] d)任选的硫酸钠；
[0162] e)任选的一种或多种调味剂；以及
[0163] f)任选的一种或多种甜味剂。
[0164] c)和d)各自可如上所述和/或以上述关于本发明溶液所述的量存在。e)和f)各自可如上所述和/或为上述量。
[0165] 如上所述，肠清洁处理通常涉及受试者服用单剂量或分次剂量的清洁溶液。上文描述了受试者在单剂量处理中服用的溶液的体积。受试者可在服用如上所述的溶液后服用某一额外的清洁流体。
[0166] 上文描述了受试者在分次剂量处理中服用的溶液的体积。受试者可在如上所述的溶液的各剂量或任一剂量后服用某一额外的清洁流体。
[0167] 本发明的溶液及组合物可特别用于分次剂量的结肠清洁处理中，其中受试者服用两种不同的溶液：第一结肠清洁溶液，随后为第二结肠清洁溶液。优选地，本发明的溶液为第二结肠清洁溶液。或者，其可为第一溶液。因此，本发明提供一种清洁哺乳动物结肠的方法，其包括：
[0168] -受试者服用有效量的第一结肠清洁溶液；
[0169] -受试者服用有效量的第二结肠清洁溶液，
[0170] 所述第二结肠清洁溶液为包含以下成分的溶液：
[0171] a)每升300至2000mmol的抗坏血酸根；以及
[0172] b)任选的每升10至200g的聚乙二醇。
[0173] 本发明的方法可用于在对结肠、直肠或肛门或腹部其他部位进行诊断、治疗或手术程序前清洁结肠。所述诊断或手术程序可为例如结肠镜检查、钡剂灌肠检查、乙状结肠镜检查或结肠手术。优选地，所述第一溶液的组成不同于第二溶液。
[0174] 本发明还提供一种进行诊断或手术程序——例如结肠镜检查、钡剂灌肠检查、乙状结肠镜检查或结肠手术——的方法，其包括以下步骤：
[0175] a)通过本发明的方法清洁结肠，然后
[0176] b)进行诊断或手术程序。
[0177] 本发明提供一种试剂盒，其包含：
[0178] -第一结肠清洁溶液，以及
[0179] -第二结肠清洁溶液，
[0180] 所述第二结肠清洁溶液为以下物质的水溶液：
[0181] a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
[0182] b)任选的每升10至200g的聚乙二醇。
[0183] 在一个实施方案中，所述第一溶液不同于第二溶液。所述试剂盒可包含使用说明书。
[0184] 本发明还提供在清洁结肠的方法中使用的第一结肠溶液和第二结肠溶液，所述方法包括：
[0185] -受试者服用有效量的第一结肠清洁溶液；
[0186] -受试者服用有效量的第二结肠清洁溶液，
[0187] 所述第二结肠清洁溶液为下列物质的水溶液：
[0188] a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
[0189] b)任选的每升10至200g的聚乙二醇。
[0190] 在一个实施方案中，所述第一溶液不同于第二溶液。
[0191] 所述第二结肠清洁溶液优选如上关于本发明的第一方面的溶液及用途所述。其优选以如上关于本发明的溶液及用途所述的体积使用。
[0192] 所述第一清洁溶液可为例如肠内含物悬浮剂。所述第一清洁溶液可包含聚乙二醇和/或碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物。所述第一清洁溶液可具有高渗透性。
[0193] 优选地，所述第一结肠清洁溶液包含聚乙二醇(PEG)。聚乙二醇(PEG)的平均分子量可为2000至8000，例如2500至4500Da，例如3000至4000Da。例如，PEG可为如国家药典中规定的PEG 3350或PEG 4000。一些国家药典中认可的适合的PEG的其他实例包括聚乙二醇，例如聚乙二醇3350或聚乙二醇4000。
[0194] 优选地，所述第一结肠清洁溶液包含每升70至250g的PEG。优选地，所述溶液包含每升130至250g PEG，例如每升90至200g，更优选每升100至200g，例如每升120至150g，例如每升133.3g的PEG。
[0195] 优选地，所述第一结肠清洁溶液包含一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物(在本文中称为“硫酸根组分”)。碱金属或碱土金属硫酸盐可选自例如硫酸钠、硫酸钾及硫酸镁。所述溶液可包含硫酸钠、硫酸钾及硫酸镁中的一种以上，例如全部三种。优选地，硫酸根组分为硫酸钠或包含硫酸钠。
[0196] 优选地，所述第一结肠清洁溶液包含浓度为每升2至20g，例如每升2至15g，例如每升5至15g，例如每升8至12g，例如每升8或12g的硫酸根组分(例如硫酸钠)。例如，所述第一结肠清洁溶液包含每升8.0至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物。
[0197] 所述第一结肠清洁溶液可包含一种或多种电解质。电解质包括钠盐、钾盐、钙盐及镁盐，特别为钠盐及钾盐；以及氯化物盐、碘化物盐、碳酸氢盐及碳酸盐，特别为氯化物盐。优选的电解质为氯化钠和氯化钾。在一个实施方案中，不包括碳酸氢钠。
[0198] 例如，所述第一结肠清洁溶液可包含浓度为每升0.5至5.0g的氯化钠。例如，氯化钠可以每升1.0至4.0g，例如每升1.0至3.0g，例如每升1.5至3.0g，例如每升2.0至3.0g的浓度存在。
[0199] 例如，所述第一结肠清洁溶液可包含浓度为每升1至10g的氯化钾。例如，氯化钾可以每升0.05至5.0g，例如每升0.1至3.0g，例如每升0.2至2.0g，例如每升0.5至1.5g，例如每升0.5至1.1g的浓度存在。
[0200] 在一个实施方案中，所述第一结肠清洁溶液包含氯化钠和氯化钾。其可以上文刚提及的量存在。例如，氯化钠可以每升1.5至3.0g的浓度存在且氯化钾可以每升0.2至2.0g的浓度存在。
[0201] 所述第一结肠清洁溶液优选包含调味剂。所述第一结肠清洁溶液优选包含甜味剂。调味剂和甜味剂可如上所述。
[0202] 在一个实施方案中，所述第一结肠清洁溶液可为市售的商品名为的溶液。
[0203] 因此，本发明的试剂盒中的第一结肠清洁溶液包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)：
[0204] (i)每升70至250g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
[0205] (ii)每升2.0至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
[0206] (iii)任选的一种或多种电解质；
[0207] (iv)任选的一种或多种调味剂；以及
[0208] (v)任选的一种或多种甜味剂。
[0209] 例如，本发明的试剂盒中的第一结肠清洁溶液包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)：
[0210] (i)每升90至200g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
[0211] (ii)每升2.0至15g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
[0212] (iii)每升0.5至5.0g氯化钠以及每升0.05至5.0g氯化钾；
[0213] (iv)任选的一种或多种调味剂；以及
[0214] (v)任选的一种或多种甜味剂。
[0215] 根据第三方面，本发明还提供一种结肠清洁溶液，其包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)：
[0216] (i)每升130至250g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
[0217] (ii)每升8.0至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
[0218] (iii 1)任选的每升1.0至3.0g氯化钠；
[0219] (iii 2)任选的每升0.5至1.5(例如0.5至1.1)g氯化钾；
[0220] (iv)任选的一种或多种调味剂；以及
[0221] (v)任选的一种或多种甜味剂。
[0222] 本发明还提供一种用于例如通过与水混合来制备所述溶液的组合物。本发明第三方面的溶液及组合物中的组分(i)至(v)的量各自优选如对于上文及下文的第一结肠清洁溶液及第一结肠清洁组合物所述。
[0223] 在一个实施方案中，所述第一结肠清洁溶液以300ml最高至1200ml的体积提供。例如，所述第一溶液的体积可在下限为300ml、400ml、500ml、600ml或700ml的范围内。优选地，下限为500ml、600ml或700ml。体积可在上限为1200ml、1100ml、1000ml、900ml或800ml的范围内。例如，体积可在400ml至1100ml，例如500ml至1000ml，例如600ml至900ml，例如700ml至800ml的范围内。例如，所述第一结肠清洁溶液以750ml的体积提供。最适当体积将视溶液的确切组分及其存在量而定。一般而言，对于渗透强度较高的溶液，将需要较小体积。
[0224] 所述第一清洁溶液可具有例如200至1500mOsmol/kg范围内的测量渗透压摩尔浓度。在一个优选的实施方案中，其具有高渗透性。其可具有例如320至1500mOsmol范围内的测量渗透压摩尔浓度。例如，所述第一清洁溶液的测量渗透压摩尔浓度在330至1200mOsmol/kg，例如340至1000mOsmol/kg，例如350至800mOsmol/kg，例如350至
700mOsmol/kg的范围内。
700mOsmol/kg的范围内。
[0225] 本发明第三方面的结肠清洁溶液可连同本发明第一方面的溶液一起使用。或者，其可与其他不同的结肠清洁溶液组合使用，或以合适的体积单独使用。若单独使用，则其可以单给药剂量或分次给药剂量使用。本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括给予本发明第三方面的溶液。所述溶液可单独或与其它不同的溶液结合给予。
[0226] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0227] A)第一组分，其为通过与水混合来制备如上刚描述的第一结肠清洁溶液的组合物；以及
[0228] B)第二组分，其为通过与水混合来制备第二结肠清洁溶液的组合物，所述第二结肠清洁溶液为如上关于本发明的第一方面的溶液及用途所述的溶液。
[0229] 优选地，所述试剂盒还包含使用说明书。
[0230] 例如，组分A)和B)可呈干燥粉末形式、颗粒形式或其他干燥形式。或者，其可呈浓缩物或浆料形式。组分A)和B)可呈相同或不同的物质形态。A)和B)内的组分可呈相同或不同的物质形态。例如，组分A)和B)之一或两者为干燥粉末。组分A)和B)的任一个或每一个的一部分可呈一种或多种固体片剂或胶囊剂的形式。
[0231] 例如，本发明的试剂盒可包含：
[0232] A)第一组分，其为用于制备第一结肠清洁溶液的组合物，所述第一组分包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)：
[0233] (i)每升70至250g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
[0234] (ii)每升2至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
[0235] (iii)任选的一种或多种电解质；
[0236] (iv)任选的一种或多种调味剂；
[0237] (v)任选的一种或多种甜味剂，
[0238] 以及
[0239] B)第二组分，其为用于制备第二结肠清洁溶液的任选以两个或以上部分提供的组合物，所述第二组分包含：
[0240] a)每升300至2000mmol的由抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物提供的抗坏血酸根阴离子；以及
[0241] b)任选的每升10至200g的聚乙二醇。
[0242] 优选地，所述第一溶液的组成不同于第二溶液。此处给出的组分的浓度为当根据试剂盒提供的说明书将组合物与水混合时所获得的浓度。
[0243] 所述第一结肠清洁溶液可以如上所述的体积使用，例如300ml至1200ml，例如600ml至900ml，例如750ml。所述第二结肠清洁溶液可以如上文所述的体积使用，例如600ml至900ml，例如750ml。所述第二结肠清洁溶液可以如上文所述的体积使用，例如250ml最高至1000ml，例如400ml至700ml，例如500ml。试剂盒中包含的说明书可指导使用者通过添加水至所需体积(例如在此段中提及的体积)来制备溶液。
[0244] 因此，本发明的试剂盒可包含：
[0245] A)第一组分，其为用于制备包含以下成分(或基本上由水及以下成分组成)的第一结肠清洁溶液的组合物：
[0246] (i)52.5至187.5g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
[0247] (ii)1.5至15g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
[0248] (iii)任选的一种或多种电解质；
[0249] (iv)任选的一种或多种调味剂；
[0250] (v)任选的一种或多种甜味剂，
[0251] 以及
[0252] B)第二组分，其为用于制备第二结肠清洁溶液的任选以两个或两个以上部分提供的组合物，所述第二组分包含：
[0253] a)150至1000mmol的抗坏血酸根阴离子；以及
[0254] b)任选的5至100g的聚乙二醇，
[0255] 所述第一溶液不同于所述第二溶液。
[0256] 所述第一组分优选包含97.5至187.5g的PEG，例如67.5至150g的PEG，更优选75至150g，例如90至112.5g，例如100g的PEG。
[0257] 优选地，所述第一组分包含1.5至11.25g，例如3.75至11.25g，例如6至9g，例如6或9g的量的硫酸根组分(例如硫酸钠)。例如，第一组分包含6.0至15g一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物。
[0258] 优选地，所述第一组分包含0.375至3.75g的量的氯化钠。例如，氯化钠可以0.75至3.0g，例如0.75至2.25g，例如1.125至2.25g，例如1.5至2.25g的量存在。
[0259] 例如，所述第一组分包含0.75至7.5g的量的氯化钾。例如，氯化钾可以0.0375至3.75g，例如0.075至2.25g，例如0.15至1.5g，例如0.375至1.125g，例如0.375至0.825g的量存在。
[0260] 在一个实施方案中，所述第一组分包含氯化钠和氯化钾。其可以上文刚提及的量存在。例如，氯化钠可以1.125至2.25g的量存在，且氯化钾可以0.15至1.5g的量存在。
[0261] 本发明组合物的试剂盒的第二组分优选为用于制备如上所述的本发明第一方面的溶液的组合物。
[0262] 在一个实施方案中，本发明的试剂盒具有指导使用者将各组分与水一起配制以达成所述体积的说明书。例如，各溶液规定的水的体积小于1升。例如，针对第一组分的规定体积可为300ml至1200ml，例如600ml至900ml，例如750ml。例如，针对第二组分的规定体积可为250ml至1000ml，例如400ml至700ml，例如500ml。可在说明书中规定的其他体积为上文关于本发明方法所述的体积。
[0263] 一般而言，说明书规定第一和第二溶液以中间相隔一段时间的间隔相继摄入。在一个实施方案中，说明书规定首先摄入第一清洁溶液，随后在时间间隔(例如介于晚间与第二天早晨之间的时间)后摄入第二清洁溶液。
[0264] 对于患者而言便利的是，本发明试剂盒以例如盒子的形式提供。在本发明的试剂盒中，所述第一和/或第二组分可各自包含于一个或多个容器中。具体地，所述第二组分可包含于一个以上的容器中。例如，若第二组分既包含抗坏血酸又包含PEG，则抗坏血酸及PEG可包含于单独的容器中。所述第二组分的其他成分(例如氯化钠、氯化钾及硫酸钠中的一种或多种)可处于任一单独的容器中。例如，其可处于含PEG的容器中。
[0265] 若在第一或第二溶液中存在调味剂组分，则在本发明的试剂盒中，相关溶液的调味剂组分可在独立于该溶液的其他成分的容器中提供。
[0266] 合适的容器的实例包括管、袋及药囊。优选的容器为药囊。
[0267] 在一个实施方案中，试剂盒包含：
[0268] A)第一药囊，其包含用于制备第一清洁溶液的第一组合物；
[0269] B1)第二药囊；
[0270] B2)第三药囊；
[0271] 其中所述第二和第三药囊共同提供用于制备第二清洁溶液的组合物。
[0272] 例如，在如上文刚提及的本发明试剂盒中：
[0273] A)第一药囊包含聚乙二醇和/或硫酸钠；
[0274] B1)第二药囊包含一种或多种选自聚乙二醇；一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；电解质和/或一种或多种抗坏血酸盐的组分；且
[0275] B2)第三药囊包含抗坏血酸；
[0276] 所述第二药囊(B1)中的一种或多种抗坏血酸盐以及所述第三药囊(B2)中的抗坏血酸共同提供每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子。
[0277] 例如，在如上文刚提及的本发明试剂盒中：
[0278] A)第一药囊包含：
[0279] (i)每升70至250g平均分子量为500至4500Da的PEG；
[0280] (ii)每升2至20g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
[0281] (iii)任选的一种或多种电解质；
[0282] (iv)任选的一种或多种调味剂；以及
[0283] (v)任选的一种或多种甜味剂，
[0284] B1)第二药囊包含：
[0285] (i)每升10至200g聚乙二醇，
[0286] (ii)任选的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物，
[0287] (iii)电解质；以及
[0288] (iv)或一种或多种抗坏血酸盐；且
[0289] B2)第三药囊包含抗坏血酸，
[0290] 所述第二药囊(B1)中的一种或多种抗坏血酸盐以及所述第三药囊(B2)中的抗坏血酸共同提供每升300至2000mmol抗坏血酸根阴离子。
[0291] 例如，在本发明试剂盒中：
[0292] A)第一药囊包含：
[0293] (i)52.5至187.5g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
[0294] (ii)1.5至15g的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；
[0295] (iii)任选的一种或多种电解质；
[0296] (iv)任选的一种或多种调味剂；
[0297] (v)任选的一种或多种甜味剂，
[0298] B1)第二药囊包含：
[0299] (i)5至100g平均分子量为2500至4500Da的PEG，
[0300] (ii)任选的一种或多种碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物，
[0301] (iii)电解质和/或一种或多种抗坏血酸盐；且
[0302] B2)第三药囊包含抗坏血酸，
[0303] 所述第二药囊(B1)中的一种或多种抗坏血酸盐以及所述第三药囊(B2)中的抗坏血酸共同提供150至1000mmol抗坏血酸根阴离子。
[0304] 例如，在本发明试剂盒的又一个实施方案中，硫酸盐、电解质、调味剂和甜味剂中的一些或全部以片剂或胶囊剂的形式提供，而非提供于含PEG的第一药囊(A)内。在本发明试剂盒的另一个实施方案中，硫酸盐、电解质、调味剂和甜味剂中的一些或全部以片剂或胶囊剂的形式提供，而非提供于含PEG、抗坏血酸或抗坏血酸根组分的第二或第三药囊(B1或B2)内。
[0305] 试剂盒可含有一种处理剂(例如清洁处理剂)或几种处理剂。处理剂通常包含一剂量的第一清洁溶液(或用于制备第一清洁溶液的组分)以及一剂量的第二清洁溶液(或用于制备第一清洁溶液的组分)。在本发明试剂盒中，优选地，第一组分包含一剂量的第一清洁溶液，并且第二组分包含一剂量的第二清洁溶液。
[0306] 本发明的试剂盒可用于清洁结肠的方法中，该方法包括：
[0307] -受试者服用有效量的如本文所述的第一结肠清洁溶液；
[0308] -受试者服用有效量的如本文所述的第二结肠清洁溶液。
[0309] 本发明还提供一种清洁结肠的方法，其包括：
[0310] -受试者服用有效量的如本文所述的第一结肠清洁溶液；
[0311] -受试者服用有效量的如本文所述的第二结肠清洁溶液。
[0312] 在该方法中，在服用第一溶液与服用第二溶液之间通常存在一段时间间隔。一般而言，时间间隔为至少4小时，例如6小时或更多，例如8小时或更多。通常，时间间隔小于15小时。开始服用第一清洁溶液与开始服用第二清洁溶液之间的时间间隔可为例如介于晚间与第二天早晨之间的时间，例如12至16小时，例如14小时。例如，患者可在服用第一清洁溶液与服用第二清洁溶液之间睡觉(例如过夜)。
[0313] 在第四方面中，本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0314] -向该受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0315] -向受试者给予有效量的第二清洁溶液，
[0316] 其中所述第二清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，其量提供的抗坏血酸根阴离子的浓度低于存在于该第二清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子的浓度。
[0317] 例如，本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0318] -受试者服用有效量的第一清洁溶液；以及接着在一段时间间隔之后
[0319] -受试者服用有效量的第二清洁溶液，
[0320] 其中所述第二清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，其量提供的抗坏血酸根阴离子的浓度低于存在于该第二清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子的浓度。
[0321] 对于第一和第二溶液而言，构成“有效量”的溶液的量无需相同。
[0322] 所述方法提供了令人满意的结肠清洁，同时不浪费第一清洁溶液中的抗坏血酸组分。此外，本发明的方法在摄入总体积小于现有技术的体积的溶液时提供了令人满意的结肠清洁。所述第一清洁溶液优选为肠内含物悬浮剂。所述第二清洁溶液为肠运动剂(bowel motility agent)。
[0323] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0324] -第一结肠清洁溶液；以及
[0325] -第二结肠清洁溶液，
[0326] 其中所述第二结肠清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一结肠清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，其量提供的该第一结肠溶液中的抗坏血酸根阴离子的浓度低于存在于该第二结肠清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子的浓度。
[0327] 在本发明第四方面的方法的一些实施方案中，在摄入第一溶液后即刻的粪便排出量可小于在摄入第二溶液之后的排出量。鉴于受试者将常希望在服用第一肠清洁溶液与服用第二溶液之间睡觉，在某些情况下，第一清洁溶液导致的粪便排出量略微低于第二清洁溶液可能是有利的。
[0328] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0329] a)第一组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第一结肠清洁溶液的组合物；以及
[0330] b)第二组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第二结肠清洁溶液的组合物，
[0331] 以及任选规定各组分与清洁流体(例如水)一起配制以达到所述体积的使用说明书，
[0332] 其中当与所述清洁流体(例如水)一起配制成指示的规定体积时，所述第二结肠清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一结肠清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或当与所述清洁流体(例如水)一起配制成指示的规定体积时以提供低于该第二结肠清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度的量含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。
[0333] 在一个实施方案中，本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0334] -向受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0335] -向受试者给予有效量的第二清洁溶液，
[0336] 其中所述第一清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且具有高渗透性；且其中所述第二清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且比该第一清洁溶液更加高渗。
[0337] 例如，本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0338] -受试者服用有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0339] -受试者服用有效量的第二清洁溶液，
[0340] 其中所述第一清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且具有高渗透性；且其中所述第二清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且比该第一清洁溶液更加高渗。
[0341] 渗透压摩尔浓度可以各种方式测量。一般而言，使用冰点降低法(freezing point depression)或蒸气压改变法(vapour-pressure alteration)。例如，可使用Advanced Instruments公司3250型渗压计(一种冰点降低装置)。还可使用蒸气压测量，例如使用ELI Tech Group Vapro 5600装置。本文引用的渗透压摩尔浓度优选采用使用冰点降低渗压计(例如使用Advanced Instruments公司3250型渗压计)并遵循标准操作程序所测量的值。
[0342] 对于第一和第二溶液而言，构成“有效量”的溶液的量无需相同。
[0343] 本发明方法在摄入总体积小于现有技术中的总体积的溶液时提供令人满意的结肠清洁。所述降低体积的要求有助于改善患者的顺从性。
[0344] 例如，所述第二清洁溶液可包含抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。在溶液中，抗坏血酸及其盐提供抗坏血酸根阴离子。视溶液的pH值而定，一些抗坏血酸根阴离子被质子化并因此以游离抗坏血酸的形式存在。在通常给予的溶液的pH值下，仅极少比例的抗坏血酸根被质子化。在本文中计算“抗坏血酸根阴离子”的浓度时，“抗坏血酸根阴离子”的浓度被视为存在的所有抗坏血酸根阴离子(包括质子化部分)的总浓度。抗坏血酸或其盐连同其他溶质一起有助于渗透负荷(osmotic load)。在一个实施方案中，所述第一清洁溶液不合抗坏血酸或其盐。或者，所述第一溶液可含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。通常，若所述第一溶液含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，则第一溶液所含的量提供低于存在于第二清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度的抗坏血酸根阴离子浓度。
[0345] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0346] -第一结肠清洁溶液；以及
[0347] -第二结肠清洁溶液，
[0348] 其中所述第一清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且具有高渗透性；且其中所述第二清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且比第一清洁溶液更加高渗。
[0349] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0350] a)第一组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第一结肠清洁溶液的组合物；及
[0351] b)第二组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第二结肠清洁溶液的组合物，
[0352] 以及规定各组分与清洁流体(例如水)一起配制以达到所述体积的使用说明书，[0353] 其中所述第一清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且当与所述清洁流体(例如水)一起配制成指示的规定体积时具有高渗透性；且其中所述第二清洁溶液含有聚乙二醇(PEG)且当与所述清洁流体(例如水)一起配制成指示的规定体积时的渗透性高于第一清洁溶液。
[0354] 例如，组分a)和b)可呈干燥粉末形式、颗粒形式或其他干燥形式。或者，其可呈浓缩物或浆料形式。组分a)和b)可呈相同或不同的物质形态。a)和b)内的组分可呈相同或不同的物质形态。例如，组分a)和b)之一或两者为干燥粉末。
[0355] 在一个实施方案中，本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0356] -向受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0357] -向受试者给予有效量的第二清洁溶液，
[0358] 其中所述第一清洁溶液与第二清洁溶液不同，且其中所述第一清洁溶液含有碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；且所述第二清洁溶液含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。
[0359] 对于第一和第二溶液而言，构成“有效量”的溶液的量无需相同。
[0360] 所述第一清洁溶液可含有聚乙二醇(PEG)。当与水一起配制成指示的规定体积时，其优选具有高渗透性。所述第二清洁溶液可含有聚乙二醇(PEG)。当与水一起配制成指示的规定体积时，其可具有高渗透性，渗透性优选高于第一清洁溶液。
[0361] 通常，若第一溶液含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，则第一溶液所含的量提供低于存在于第二清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度的抗坏血酸根阴离子浓度。在一个实施方案中，第一清洁溶液不含抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。通常，若第二溶液含有碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物，则第二溶液所含的量提供低于存在于第一清洁溶液中的硫酸根阴离子浓度的硫酸根阴离子浓度。在一个实施方案中，第二清洁溶液不合碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物。
[0362] 例如，本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0363] -受试者服用有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0364] -受试者服用有效量的第二清洁溶液，
[0365] 其中所述第一清洁溶液与该第二清洁溶液不同，且其中所述第一清洁溶液含有碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；且所述第二清洁溶液含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。
[0366] 对于第一和第二溶液而言，构成“有效量”的溶液的量无需相同。
[0367] 本发明的方法在摄入总体积小于现有技术中的总体积的溶液时提供令人满意的对结肠的清洁。所述降低体积的要求有助于改善患者的顺从性。
[0368] 例如，所述第二清洁溶液可包含抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。在溶液中，抗坏血酸及其盐提供抗坏血酸根阴离子。抗坏血酸或其盐连同其他溶质一起有助于渗透负荷。在一个实施方案中，第一清洁溶液不含抗坏血酸或其盐。或者，第一溶液可含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。通常，若第一溶液含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，则第一溶液所含的量提供低于存在于第二溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度的抗坏血酸根阴离子浓度。
[0369] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0370] -第一结肠清洁溶液；以及
[0371] -第二结肠清洁溶液，
[0372] 其中所述第一清洁溶液与所述第二清洁溶液不同，且其中所述第一清洁溶液含有碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；且所述第二清洁溶液含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。
[0373] 所述第一清洁溶液可含有聚乙二醇(PEG)。当与水一起配制成指示的规定体积时，其优选具有高渗透性。所述第二清洁溶液可含有聚乙二醇(PEG)。当与水一起配制成指示的规定体积时，其可具有高渗透性，渗透性优选高于第一清洁溶液。
[0374] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0375] a)第一组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第一结肠清洁溶液的组合物；及
[0376] b)第二组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第二结肠清洁溶液的组合物，
[0377] 以及规定各组分与清洁流体(例如水)一起配制以达到所述体积的使用说明书，[0378] 其中所述第一清洁溶液与所述第二清洁溶液不同，且其中所述第一清洁溶液含有碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物；且所述第二清洁溶液含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。
[0379] 例如，组分a)和b)可呈干燥粉末形式、颗粒形式或其他干燥形式。或者，其可呈浓缩物或浆料形式。组分a)和b)可呈相同或不同的物质形态。a)和b)内的组分可呈相同或不同的物质形态。例如，组分a)和b)之一或两者为干燥粉末。
[0380] 在又一个实施方案中，本发明提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0381] -向受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0382] -向受试者给予有效量的第二清洁溶液，
[0383] 其中所述第一清洁溶液与所述第二清洁溶液不同且共同包含以下组分：
[0384] a)80至250g聚乙二醇；
[0385] b)10至150g抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物(“抗坏血酸根组分”)；
[0386] c)1至15g碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐、或碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐的混合物(“硫酸根组分”)；
[0387] d)1至15g电解质；
[0388] e)任选的一种或多种甜味剂，以及
[0389] f)任选的一种或多种调味剂
[0390] 其中硫酸根组分处于第一清洁溶液中并且抗坏血酸根组分处于第二清洁溶液中。
[0391] 对于第一和第二溶液而言，构成“有效量”的溶液的量无需相同。
[0392] 本发明还提供一种试剂盒，其包含用于与清洁流体(例如水)单独混合的两种或以上的组合物，其中所述组合物共同包含以下组分：
[0393] a)80至250g聚乙二醇；
[0394] b)10至150g抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物(“抗坏血酸根组分”)；
[0395] c)1至15g碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐、或碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐的混合物(“硫酸根组分”)；
[0396] d)1至15g电解质；
[0397] e)任选的一种或多种甜味剂，
[0398] f)任选的一种或多种调味剂
[0399] 其中安排组分以使硫酸根组分处于第一干燥组合物中且抗坏血酸根组分处于第二干燥组合物中。
[0400] 例如，两种或以上组合物的组分可呈干燥粉末形式、颗粒形式或其他干燥形式。或者，其可呈浓缩物或浆料形式。两种或以上组合物可呈相同或不同的物质形态。两种或两种以上组合物中的每一种内的组分均可呈相同或不同的物质形态。例如，所述组合物之一或两者为干燥粉末。用于两种或两种以上组合物的清洁流体可相同或不同。
[0401] 本发明还提供一种包含两种或以上溶液的试剂盒，其中所述溶液共同包含以下组分：
[0402] a)80至250g聚乙二醇；
[0403] b)10至150g抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物(“抗坏血酸根组分”)；
[0404] c)1至15g碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐、或碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐的混合物(“硫酸根组分”)；
[0405] d)1至15g电解质；
[0406] e)任选的一种或多种甜味剂；
[0407] f)任选的一种或多种调味剂
[0408] 其中安排组分以使硫酸根组分处于第一溶液中且抗坏血酸根组分处于第二溶液中。
[0409] 例如，第一和第二组合物(或溶液)均可含有组分d)的一些电解质。例如，第一和第二组合物(或溶液)均可含有组分a)的一些聚乙二醇。或者，组分a)的聚乙二醇可仅包含于第一组合物(或溶液)中。例如，第一和第二组合物(或溶液)均可含有组分e)的一些甜味剂。例如，第一和第二组合物(或溶液)均可含有组分f)的一些调味剂。第一组合物(或溶液)含有的组分e)或f)可多于第二组合物(或溶液)。
[0410] 在一个替代性的实施方案中，提供方法、溶液或试剂盒，其中第一清洁溶液与第二清洁溶液具有不同的组成且共同包含以下组分：
[0411] a)80至250g聚乙二醇；
[0412] b)10至150g抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐的混合物(“抗坏血酸根组分”)；
[0413] c)1至15g碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐、或碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐的混合物(“硫酸根组分”)；
[0414] d)1至15g电解质；
[0415] e)任选的一种或多种甜味剂，以及
[0416] f)任选的一种或多种调味剂；
[0417] 其中溶液对不为以下组合，其中：
[0418] 第一溶液含有100g PEG3350、3g Na2SO4、1.4g NaCl及0.3g KCl；或第一溶液含有100g PEG3350、6g Na2SO4、1.6g NaCl及0.7g KCl；或第一溶液含有100g PEG3350、9g Na2SO4、2.0g NaCl及1.0g KCl；且
[0419] 第二溶液含有40g PEG3350、3.5g NaCl、2.2g KCl及56.6g抗坏血酸钠；或第二溶液含有20g PEG3350、2.7g NaCl、1.3g KCl、33.9g抗坏血酸钠及20.1g抗坏血酸；或第二溶液含有40g PEG3350、2.8g NaCl、3.1g KCl、33.9g抗坏血酸钠及20.1g抗坏血酸；或第二溶液含有40g PEG3350、6g Na2SO4、2.8g NaCl、2.0g KCl及33.9g抗坏血酸钠；或第二溶液含有40g PEG3350、3.1g NaCl、1.3g KCl、33.9g抗坏血酸钠及21.4g抗坏血酸镁。
[0420] 第一和第二清洁溶液的组合体积优选小于2升。优选地，其为1750ml或1750ml以下，例如1500ml或1500ml以下，例如1250ml或1250ml以下。对于大多数成年受试者而言，使用500ml以上，例如750ml以上的组合体积。例如，使用500ml至1750ml，例如750ml至1500ml，例如1000ml至1500ml，例如1250ml的组合体积。例如，第一清洁溶液可具有750ml的体积且第二清洁溶液可具有500ml的体积。
[0421] 在一个实施方案中，受试者可在服用第一清洁溶液之后但在服用第二清洁溶液之前；和/或在服用第二清洁溶液之后服用某一额外的清洁流体。在一个实施方案中，受试者服用的额外的清洁流体的总量在1000ml至2500ml的范围内，例如1750ml。
[0422] 视为额外的清洁流体或在配制溶液时用作清洁流体的清洁流体可为能可对结肠排出物进行检查的任何流体。所述清洁流体也不应防碍在结肠镜检查期间对结肠进行检查。通常，所述清洁流体为水基饮料，包括例如水、柠檬水、可乐饮品、兴奋性饮品、清洁果汁，甚至包括清洁的含酒精饮料，例如啤酒。清洁流体需要不含大量或基本上不含任何膳食纤维，因为此纤维会干扰本发明的结肠清洁。因此，果汁(例如橙汁和猕猴桃汁)及果汁“squash”在使用之前应受限制。清洁的果汁兴奋性饮料，例如酸柠檬兴奋性饮料通常是适合的。鉴于需要避免含葡萄糖的饮料以降低累积于消化道中的爆炸浓度的氢气或甲烷的风险，尤其适合不含或含较少糖的“膳食性”饮料，例如针对糖尿病患者的液体饮料、膳食性可乐(RTM)、膳食性柠檬水、膳食性碳酸饮料或膳食兴奋性饮料。
[0423] 本发明方法中的时间间隔通常为至少4小时，例如6小时或6小时以上，例如8小时或8小时以上。通常，时间间隔小于15小时。开始服用第一清洁溶液与开始服用第二清洁溶液之间的时间间隔可为例如介于晚间与第二天早晨之间的时间，例如12至16小时，例如14小时。例如，受试者可在服用第一清洁溶液与服用第二清洁溶液之间睡觉(例如过夜)。完成服用第一溶液与开始服用第二溶液之间的时间应稍微更短些，这视受试者完成第一溶液所花费的时间而定。通常，花费至多2小时，例如1小时的时间服用第一溶液。因此，完成服用第一溶液与开始服用第二溶液之间的时间为例如11至15小时，例如13小时。
[0424] 在给予第一清洁溶液与给予第二清洁溶液之间的时间间隔期间，受试者可另外服用刺激性轻泻剂(也称为促动力剂(prokinetic agent))。刺激性轻泻剂可有助于产生良好的清洁。刺激性轻泻剂的实例包括接触性轻泻剂，例如比沙可啶(bisacodyl)、蓖麻油或番泻叶(senna)。刺激性轻泻剂的实例还包括其他渗透剂，例如镁盐，例如柠檬酸镁。若方案中包括刺激性轻泻剂，则可缩短时间间隔的长度。例如，其可为1至15小时，例如1至12小时，例如2至10小时。
[0425] 在给予第一清洁溶液与给予第二清洁溶液之间的时间间隔期间，受试者极有可能将经历肠运动。受试者等待发生了肠运动后再服用第二清洁溶液是有利的。
[0426] 第二清洁溶液以及任选的第一清洁溶液含有抗坏血酸、其一种或多种盐或其混合物。为方便起见，其在本文中将其称为“抗坏血酸根组分”。
[0427] 适合的抗坏血酸盐包括碱金属盐及碱土金属盐。例如，优选的抗坏血酸盐包括抗坏血酸钠和抗坏血酸镁。在一个实施方案中，存在抗坏血酸钠和抗坏血酸镁其中之一。
[0428] 在一个实施方案中，抗坏血酸根组分包含抗坏血酸与一种或多种抗坏血酸盐。例如，抗坏血酸根组分可包含抗坏血酸和抗坏血酸钠。例如，抗坏血酸根组分可包含抗坏血酸和抗坏血酸镁。
[0429] 在一个实施方案中，使用抗坏血酸盐的混合物。例如，抗坏血酸钠与抗坏血酸镁可同时存在。它们可与抗坏血酸一起存在或在无抗坏血酸下存在。
[0430] 所述第二清洁溶液含有的抗坏血酸根阴离子的浓度高于存在于第一清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度。例如，所述第二清洁溶液含有的抗坏血酸根阴离子的浓度为第一清洁溶液的两倍或两倍以上。例如，第二溶液含有的抗坏血酸根阴离子的浓度为第一清洁溶液的三倍或三倍以上、四倍或四倍以上、或五倍或五倍以上。例如，所述第二清洁溶液含有的抗坏血酸根阴离子的浓度比第一清洁溶液的抗坏血酸根阴离子浓度高至少每升50mmol。亦即，第二溶液含有的抗坏血酸根阴离子的浓度比第一溶液的抗坏血酸根阴离子浓度高至少每升50mmol。例如，第二溶液含有的抗坏血酸根阴离子的浓度高至少每升
100mmol，例如至少每升200mmol、至少每升300mmol。
100mmol，例如至少每升200mmol、至少每升300mmol。
[0431] 例如，所述第一清洁溶液可基本上不含抗坏血酸根组分。
[0432] 例如，所述第二清洁溶液可包含：
[0433] -56.6g抗坏血酸钠，或
[0434] -33.9g抗坏血酸钠及20.1g抗坏血酸，或
[0435] -33.9g抗坏血酸钠，或
[0436] -33.9g抗坏血酸钠及21.4g抗坏血酸镁。
[0437] 所述第二清洁溶液还可包含聚乙二醇。聚乙二醇(PEG)可例如具有2500至4500Da，例如3000至4000Da的平均分子量。例如，PEG可为如国家药典中规定的PEG 3350或PEG 4000。一些国家药典中认可的合适的PEG的其他实例包括聚乙二醇，例如聚乙二醇4000。
[0438] 例如，所述第二清洁溶液可包含20g或40g PEG 3350。例如，所述第二清洁溶液可具有500ml的体积。
[0439] 所述第一清洁溶液可包含聚乙二醇和/或碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物。
[0440] 所述第一清洁溶液中的聚乙二醇(PEG)可如上文刚对于第二清洁溶液所述。第一清洁溶液中的PEG可为不同于第二清洁溶液中的PEG的PEG。例如，一种PEG可为PEG3350且另一种PEG可为PEG4000。例如，第一清洁溶液可包含100g PEG 3350。例如，第一清洁溶液可具有750ml的体积。
[0441] 所述第一清洁溶液优选包含碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物。碱金属或碱土金属硫酸盐可选自例如硫酸钠、硫酸钾及硫酸镁。所述溶液可包含硫酸钠、硫酸钾及硫酸镁中的一种以上，例如全部三种。优选地，碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物为硫酸钠或包含硫酸钠。优选地，碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐(例如硫酸钠)为无水的。
[0442] 例如，所述第一清洁溶液可具有750ml的体积且包含3g、6g或9g硫酸钠。
[0443] 第一和/或第二清洁溶液还可包含以下一项或多项成分：
[0444] a)一种或多种电解质；
[0445] b)一种或多种调味剂；
[0446] c)一种或多种甜味剂。
[0447] 电解质包括钠盐、钾盐、钙盐及镁盐，特别为钠盐和钾盐；及氯化物盐、碘化物盐、碳酸氢盐及碳酸盐，特别为氯化物盐。优选的电解质为氯化钠和氯化钾。在一个实施方案中，第一和/或第二溶液基本上不含碳酸氢钠。
[0448] 例如，第一清洁溶液可具有750ml的体积且包含1.4g氯化钠及0.3g氯化钾；或1.6g氯化钠及0.7g氯化钾；或2.0g氯化钠及1.0g氯化钾。
[0449] 例如，第二清洁溶液可具有500ml的体积且包含3.5g氯化钠及2.2g氯化钾；或2.7g氯化钠及1.3g氯化钾；或2.8g氯化钠及1.3g氯化钾；或2.8g氯化钠及2.0g氯化钾；或3.1g氯化钠及1.3g氯化钾。例如，第二清洁溶液基本上不含碳酸氢钠。
[0450] 在本文所述的本发明溶液中，所述个别组分的量不包括可存在于用于制备溶液的水中的任何溶质，例如在硬水地区，在自来水中可存在大量的Ca2+及Mg2+的碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐。
[0451] 第一和/或第二清洁溶液优选包含调味剂。用于本发明组合物中的调味剂应优选遮蔽成味，相对较甜但不过甜，且在组合物中稳定。调味剂使溶液更可口且因此有助于患者的顺从性。优选的调味剂包括柠檬，例如Ungerer Lemon(可从Ungerer Limited，Sealand Road，Chester，England CH1 4LP获得)；草莓，例如Ungerer Strawberry；葡萄柚，例如Ungerer Grapefruit调味粉；黑加仑，例如Ungerer Blackcurrant；菠萝，例如IFF(International Flavours and Fragrances)菠萝调味粉；及香草/柠檬及酸柠檬，例如IFF Vanilla及Givaudin Roure Lemon及Lime Flav-o-lok。这些及其他适合的调味剂可从International Flavours and Fragrances Inc.(Duddery Hill，Haverhill，Suffolk，CB9 8LG，England)、Ungerer&Company(Sealand Road，Chester，England CH1 4LP)或Firmenich(Firmenich UK Ltd，Hayes Road，Southall，Middlesex UB2 5NN)获得。更优选的调味剂为柠檬、猕猴桃、草莓及葡萄柚。最优选的调味剂为柠檬味和橙味。
[0452] 第一和/或第二清洁溶液优选包含甜味剂。糖基甜味剂通常不适于结肠清洁组合物，因为未吸收的糖递送至结肠中会为细菌提供基质。这些糖可由细菌代谢以形成爆炸性气体，例如氢气及甲烷。当在结肠镜检查或其他程序期间要使用电气设备时，结肠中存在的爆炸性气体可为高度危险的。优选的甜味剂包括阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾(乙酰磺胺酸K)、蔗糖素及糖精、和/或其组合。例如，本发明的组合物可包含阿斯巴甜及乙酰磺胺酸钾(乙酰磺胺酸K)中的之一或两者。例如，本发明组合物可包含蔗糖素及乙酰磺胺酸钾(乙酰磺胺酸K)中的一种或两种。或者，本发明组合物可基本上不含添加的甜味剂，例如以使组合物中的不同组分的数目最少。柠檬酸也可作为味觉增强剂存在。
[0453] 如上所述，在本发明第四方面的各个实施方案中，第一或第二溶液可包含电解质。在一个替代性的实施方案中，一些或全部电解质可以片剂或胶囊剂的形式提供，从而与各自的溶液共同给予。片剂或胶囊剂可包含甜味剂或调味剂。
[0454] 所述第一清洁溶液可具有例如200至1500mOsmol/kg范围内的测量渗透压摩尔浓度。在一个优选的实施方案中，其具有高渗透性(亦即其渗透强度高于人体的血液)。其可具有例如320至1500mOsmol/kg范围内的测量渗透压摩尔浓度。例如，所述第一清洁溶液的测量渗透压摩尔浓度在330至1200mOsmol/kg，例如340至1000mOsmol/kg，例如350至800mOsmol/kg，例如350至700mOsmol/kg的范围内。
[0455] 所述第二清洁溶液具有高渗透性。亦即，其渗透强度高于人体的血液。其可具有例如500至2000mOsmol/kg范围内的测量渗透压摩尔浓度。例如，渗透压摩尔浓度可在700至1800mOsmol/kg，例如800至1700mOsmol/kg，例如900至1600mOsmol/kg，例如900至
1300mOsmol/kg，例如1000至1300mOsmol/kg的范围内。
1300mOsmol/kg，例如1000至1300mOsmol/kg的范围内。
[0456] 在一个实施方案中，第二清洁溶液的比第一清洁溶液更加高渗。例如，第二清洁溶液的渗透压摩尔浓度与第一清洁溶液的渗透压摩尔浓度之间的比为6∶1至1.3∶1。例如，比为5∶1至1.3∶1，例如3.5∶1至1.5∶1，例如2.5∶1至1.6∶1。
[0457] 渗透压摩尔浓度可以各种方式测量。一般而言，使用冰点降低法或蒸气压改变法。例如，可使用Advanced Instruments公司3250型渗压计(一种冰点降低装置)。还可使用蒸气压测量，例如使用ELI Tech Group Vapro 5600装置。本文引用的渗透压摩尔浓度值优选采用使用冰点降低渗压计(例如使用Advanced Instruments公司3250型渗压计)并遵循标准操作程序所测量的值。
[0458] 一般而言，所述溶液不必需包含防腐剂或抗氧化剂。然而，如果需要可使用低含量的抗氧化剂或防腐剂。
[0459] 本发明的方法可用于在对患者的结肠、直肠或肛门或腹部其他部位进行诊断、治疗或手术程序之前清洁结肠。患者最优选为人。诊断或手术程序可为例如结肠镜检查、钡剂灌肠检查、乙状结肠镜检查(例如软式乙状结肠镜检查)或结肠手术。本发明的方法可为一种在手术或诊断程序之前清洁结肠的方法，其包括在程序之前给予第一溶液及接着在一段时间间隔之后给予第二溶液。
[0460] 本文所述的溶液、组合物及试剂盒还可用于治疗便秘及粪便阻塞(faecal impaction)。因此，本发明提供如本文所述溶液、组合物及试剂盒用于治疗便秘或粪便阻塞。本发明还提供治疗便秘或粪便阻塞的方法，其包括给予如本文所述的溶液。
[0461] 本发明还提供一种试剂盒，其包含：
[0462] -第一结肠清洁溶液；以及
[0463] -第二结肠清洁溶液，
[0464] 其中所述第二结肠清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一结肠清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，其量提供的该第一结肠溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度低于存在于该第二结肠清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度。
[0465] 试剂盒还可包含使用说明书。使用可如上文关于本发明的方法所述。
[0466] 在本发明试剂盒中，第一和第二溶液的组分如上文关于本发明方法所述。
[0467] 本发明还提供第一溶液及第二溶液，其用于清洁受试者结肠的方法中，所述方法包括：
[0468] -受试者服用有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0469] -受试者服用有效量的第二清洁溶液，
[0470] 其中所述第二清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，其量提供的抗坏血酸根阴离子的浓度低于存在于该第二清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子的浓度。
[0471] 本发明还提供一种具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物的溶液，其用于清洁患者结肠的方法中，所述方法包括：
[0472] -受试者服用有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0473] -受试者服用有效量的第二清洁溶液，
[0474] 其中所述第二清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，其量提供的抗坏血酸根阴离子的浓度低于存在于该第二清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子的浓度。
[0475] 用于本发明的清洁结肠的方法中的溶液如上文关于本发明方法所述。
[0476] 在一个实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包含：
[0477] a)第一组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第一结肠清洁溶液的组合物；及
[0478] b)第二组分，其为用于通过与清洁流体(例如水)混合来制备第二结肠清洁溶液的组合物，
[0479] 以及规定各组分与水一起配制以达到所述体积的使用说明书，
[0480] 其中当与所述清洁流体(例如水)一起配制成指示的规定体积时，所述第二结肠清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物；且其中所述第一结肠清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或当与所述清洁流体(例如水)一起配制成指示的规定体积时含有提供所述第一结肠溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度低于该第二结肠清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子浓度的量的抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物。
[0481] 通过与水混合来制备第一清洁溶液的组合物的构成部分例如如上文关于本发明方法中的第一溶液所述。通过与水混合来制备第二清洁溶液的组合物的构成部分例如如上文关于本发明方法中的第二溶液所述。
[0482] 例如，组分a)和b)可呈干燥粉末形式、颗粒形式或其他干燥形式。或者，其可呈浓缩物或浆料形式。组分a)和b)可呈相同或不同的物质形态。a)和b)内的组分可呈相同或不同的物质形态。例如，组分a)和b)之一或两者为干燥粉末。
[0483] 在一个实施方案中，本发明的试剂盒具有说明书，其中规定各溶液的水的体积小于1升。例如，第一和第二清洁溶液的规定体积的组合优选小于2升。优选地，其为1750ml或1750ml以下，例如1500ml或1500ml以下，例如1250ml或1250ml以下。对于大多数成年受试者而言，使用500ml以上，例如750ml以上的组合体积。例如，使用500ml至1750ml，例如750ml至
1500ml，例如1000ml至1500ml，例如1250ml的组合体积。例如，可规定第一清洁溶液的体积为750ml且可规定第二清洁溶液的体积为500ml。说明书可规定清洁溶液在制备后即刻服用。其可规定制备清洁溶液经接着将其储存于冰箱中，随后在略微较迟的时间服用。
1500ml，例如1000ml至1500ml，例如1250ml的组合体积。例如，可规定第一清洁溶液的体积为750ml且可规定第二清洁溶液的体积为500ml。说明书可规定清洁溶液在制备后即刻服用。其可规定制备清洁溶液经接着将其储存于冰箱中，随后在略微较迟的时间服用。
[0484] 一般而言，说明书规定第一和第二溶液以其间的一段时间间隔相继摄入。在一个实施方案中，说明书规定首先摄入第一清洁溶液，随后在一段时间间隔(例如介于晚间与第二天早晨之间的时间)之后摄入第二清洁溶液。时间间隔优选如上文关于本发明方法所述。
[0485] 对于患者而言便利的是，本发明试剂盒以例如盒子的形式提供。在本发明试剂盒中，第一和/或第二组分可各自包含于一或多个容器中。特别地，第二组分可包含于一个以上的容器中。例如，若第二组分包含抗坏血酸与PEG两者，则抗坏血酸和PEG可包含于单独容器中。第二组分的其他成分(例如氯化钠、氯化钾及硫酸钠中的一种或多种)可处于任一单独的容器中。例如，其可处于含PEG的容器中。
[0486] 若调味剂组分和/或甜味剂组分存在于第一或第二溶液中，则在本发明试剂盒中，相关溶液的调味剂组分和/或甜味剂组分可在独立于所述溶液的其他成分的容器中提供。或者，调味剂和/或甜味剂可处于与一种或多种其他组分相同的容器中。例如，任何调味剂或甜味剂均可处于与PEG相同的容器中。
[0487] 合适的容器的实例包括管、袋及药囊。优选容器为药囊。
[0488] 在一个实施方案中，试剂盒包含：
[0489] a)第一药囊，其包含用于制备第一清洁溶液的第一组合物；
[0490] b)第二药囊；
[0491] c)第三药囊；
[0492] 以及使用说明书
[0493] 其中所述第二和该第三药囊共同提供用于制备第二结肠清洁溶液的组合物，并且[0494] 其中所述第一和该第二清洁溶液如上所述。
[0495] 例如，在如上文刚提及的本发明试剂盒中：
[0496] a)第一药囊包含聚乙二醇和/或硫酸钠、任选的调味剂和/或任选的甜味剂；
[0497] b)第二药囊包含聚乙二醇，以及任选的其他组分，包括选自碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐或其混合物、电解质、一种或多种抗坏血酸盐、调味剂和甜味剂的一种或多种组分；并且
[0498] c)第三药囊包含抗坏血酸以及任选的一种或多种抗坏血酸盐。
[0499] 试剂盒可含有一种处理剂(例如清洁处理剂)或几种处理剂。处理剂通常包含一剂第一清洁溶液及一剂第二清洁溶液。在本发明的试剂盒中，所述第一组分优选包含一剂第一清洁溶液，且第二组分包含一剂第二清洁溶液。
[0500] 例如，在本发明试剂盒中：
[0501] a)第一药囊包含100g PEG 3350、3g硫酸钠、1.4g氯化钠及0.3g氯化钾；或100g PEG 3350、6g硫酸钠、1.6g氯化钠及0.7g氯化钾；或100g PEG 3350、9g硫酸钠、2.0g氯化钠及1.0g氯化钾；及任选的调味剂和/或任选的甜味剂；
[0502] b)第二药囊包含(i)40g PEG 3350、3.5g氯化钠及2.2g氯化钾；或(ii)20g PEG 3350、2.7g氯化钠及1.3g氯化钾；或(iii)40g PEG 3350、2.8g氯化钠及1.3g氯化钾；或(iv)
40g PEG 3350、2.8g氯化钠及2.0g氯化钾；或(v)40g PEG 3350、3.1g氯化钠及1.3g氯化钾；
及任选的调味剂和/或任选的甜味剂；并且
40g PEG 3350、2.8g氯化钠及2.0g氯化钾；或(v)40g PEG 3350、3.1g氯化钠及1.3g氯化钾；
及任选的调味剂和/或任选的甜味剂；并且
[0503] c)第三药囊包含与各自编号的第二药囊一起使用的(i)56.6g抗坏血酸钠；或(ii)及(iii)33.9g抗坏血酸钠及20.1g抗坏血酸；或(iv)33.9g抗坏血酸钠；或(v)33.9g抗坏血酸钠及21.4g抗坏血酸镁。
[0504] 在该试剂盒中，药囊的内含物可基本上由所述组分组成。
[0505] 如上所述，一些或全部电解质可以片剂或胶囊剂的形式提供，从而与各自的溶液共给予。因此，在如上文刚描述的试剂盒中，第一或第二药囊中的一些或全部氯化钠和氯化钾可替代性地以片剂或胶囊剂的形式提供。
[0506] 在一个实施方案中，可向受试者提供具有多种分别独立包装的调味剂(各自任选地与一种或多种甜味剂一起)的试剂盒。则受试者可根据其口味选择优选的调味剂(或调味剂与甜味剂组合)。受试者还可选择完全不使用任何调味剂或甜味剂。
[0507] 除非另外陈述，否则本文描述成包含一组所述组分的组合物被视为包含各组分的混合物。若组合物据称以两个或两个以上部分提供，则各组分无需皆呈物理混合物。通常，他们共同提供在向受试者提供的物品中。
[0508] 总之，本发明提供一种结肠清洁溶液，其包含以下成分(或基本上由以下成分组成)：
[0509] a)每升300至2000mmol、优选350至800mmol的抗坏血酸根阴离子(由抗坏血酸、一种或多种选自抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁及抗坏血酸钙的抗坏血酸盐或其混合物提供)；
[0510] b)每升10至200g、优选每升20至100g的平均分子量为3000至4000Da的PEG；；
[0511] c)任选的氯化钠(例如每升3至7g)及氯化钾(例如每升2至5g)；
[0512] d)任选的硫酸钠(若存在，则为例如每升2至20g)；
[0513] e)任选的一种或多种调味剂；以及
[0514] f)任选的一种或多种甜味剂。
[0515] 本发明还提供一种用于与水混合以提供本发明的溶液的组合物(任选以两个或以上部分提供)。电解质可任选以片剂或胶囊剂的形式提供，从而与溶液共给予。
[0516] 本发明还提供一种清洁受试者结肠的方法，其包括：
[0517] -向受试者给予有效量的第一清洁溶液；接着在一段时间间隔之后
[0518] -向受试者给予有效量的第二清洁溶液，
[0519] 其中所述第二清洁溶液具有高渗透性且含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物(例如抗坏血酸及抗坏血酸钠，例如抗坏血酸钠)；且其中所述第一清洁溶液基本上不含抗坏血酸及其盐，或含有抗坏血酸、一种或多种抗坏血酸盐或其混合物，其量提供的抗坏血酸根阴离子的浓度低于存在于该第二清洁溶液中的抗坏血酸根阴离子的浓度。所述第二清洁溶液可包含PEG和电解质(例如氯化钠和氯化钾)。所述第一溶液可包含PEG；其可包含碱金属硫酸盐或碱土金属硫酸盐(例如硫酸钠)；其可包含电解质(例如氯化钠和氯化钾)。本发明还提供包含本发明的第一和第二溶液的试剂盒，及包含用于制备第一和第二溶液的组合物的试剂盒。
[0520] 实验
[0521] 药物代谢动力学评估和质量平衡研究
[0522] 在用单剂量或分次剂量摄取对健康男性受试者口服给药后，对用于口服溶液的MOVIPREP粉末的水溶液的药物动力学及质量平衡进行研究。
[0523] 受试者：
[0524] 受试者为年龄为18至45岁的健康男性志愿者。获得受试者的书面知情同意书。受试者愿意、能够且有能力完成程序且遵循研究指示。受试者必须不符合任何排除准则。将24名受试者随机分配至两组中：12名进入单剂量组，12名进入分次剂量组。
[0525] 研究药物：
[0526] 给予的研究药物为用于口服溶液的MOVIPREP粉末的水溶液。每位受试者的总剂量为2升所述溶液。所述溶液每升含有：
[0527] PEG3350：100g
[0528] 硫酸钠：7.500g
[0529] 抗坏血酸：4.700g
[0530] 抗坏血酸钠：5.900g
[0531] 氯化钠：2.691g
[0532] 氯化钾：1.015g
[0533] 柠檬调味剂和甜味剂。
[0534] 4.700g抗坏血酸及5.900g抗坏血酸钠共同提供9.944g抗坏血酸的等效物。因此，2升剂量提供19.89g抗坏血酸的等效物。
[0535] 处理方案：
[0536] 单剂量组如下服用所述溶液：
[0537] 在第1天的17：00与20：00之间服用2L溶液。第1升在第1小时内与至少500ml的额外清洁流体一起服用。第2升在两小时内与至少500ml的额外清洁流体一起服用。
[0538] 分次剂量组如下服用溶液：
[0539] 在第1天的18：00与19：30之间服用1L溶液。该升在90分钟内与至少500ml的额外清洁流体一起服用。第2升在第0天(在临床表现下进行结肠镜检查程序的当天)的07：00与08：30之间服用。该升在90分钟内与至少500ml的额外清洁流体一起服用。
[0540] 采集用于监测血液PK参数及粪便和尿中的组分回收率的样品：
[0541] 在整个程序期间采集尿及粪便。研究中的组分在尿中的累积含量由测量的组分浓度及测量的实际尿体积获得。类似地，研究中的组分在粪便中的累积含量由测量的组分浓度及测量的实际粪便质量获得。用于分析尿及粪便的规定时间点为在开始摄取第1升研究药物之后0小时、2小时、4小时、8小时、12小时、12.97小时、18小时、24小时、25.93小时、36小时、48小时、60小时、72小时及120小时。在整个程序期间的特定时间点自受试者采集血样。
[0542] 样品评估：
[0543] 评估抗坏血酸、PEG3350、氯离子、硫酸根、钠及钾在血浆、粪便及尿中的累积量。评估抗坏血酸、PEG3350、氯离子、硫酸根、钠及钾在血浆中的PK特征。检查所有PK时间点的血浆肾素(renin)及醛固酮(aldosterone)。
[0545] 完成研究：
[0546] 在单剂量组中的12名受试者中，4名由于违反方案而必须从分析中排除，因此对8名受试者进行评估。
[0547] 在分次剂量组中的12名受试者中，1名由于违反方案违犯而必须从分析中排除，因此对11名受试者进行评估。
[0548] 结果：
[0549] 概要：
[0550] 对于两个处理组中的受试者而言，粪便及尿中的抗坏血酸(包括代谢物脱氢抗坏血酸及草酸)及PEG3350的平均累积回收率相当。在尿加粪便中持续消除(即未达到平稳状态)的范围内，在两个处理组中的受试者之间对氯离子、硫酸根、钠及钾的累积量所采集的数据相当。此外，对于单剂量组及分次剂量组中的受试者而言，关于抗坏血酸、硫酸根、氯离子、硫酸根、钠及钾所测定的PK参数(AUC0→∞、AUC末次、C最大、Kel、Vd及t1/2)相当；尤其是两组的AUC末次值(即暴露值)几乎相同。
[0551] 抗坏血酸的回收率及质量平衡：
[0552] 抗坏血酸很大程度上随粪便排出。抗坏血酸及其代谢物自开始摄取第1升研究药物之后0至120小时的累积回收率示于表1(针对单剂量组)及表2(针对分次剂量组)中。在表1和表2的最后一列中，给出了在规定时间点时抗坏血酸根(不包括其代谢物)的血浆浓度。
表1和表2中的信息为分别取自图1和图2中所示的图。
表1和表2中的信息为分别取自图1和图2中所示的图。
[0553] 表1：单剂量组
[0554]
[0555] 表2：分次剂量组
[0556]
[0557] 讨论：
[0558] 在19.89g摄入的含于2升MOVIPREP溶液中的抗坏血酸等效物中，发现在120小时之后有103.35％于单剂量组受试者的尿及粪便中回收，且发现在120小时之后有103.05％于分次剂量组中的受试者的尿及粪便中回收。在两组之间，抗坏血酸的总回收量之间无统计学显著差异。
[0559] 然而，回收的时序之间及抗坏血酸在尿与粪便之间的分布之间存在差异。由表1和表2可见，在分次剂量组中，总回收的20.32g抗坏血酸在尿与粪便之间的分布呈9.123g∶11.195g的比例，即44.9％∶55.1％(或1∶1.23)，而在单剂量组中，总回收的20.54g抗坏血酸在尿与粪便之间的分布呈6.501g∶14.041g的比例，即31.6％∶68.4％(或1∶2.16)。
[0560] 表1和表2的最后一列各自示出了在所述时间点时抗坏血酸根/抗坏血酸的血浆含量。所述测量不包括抗坏血酸的代谢物，且不考虑体内其他代谢区中的抗坏血酸根。然而，在给予所述溶液之后数小时内可明显可见血浆抗坏血酸根的增加。
[0561] 为比较在方案的不同时期内抗坏血酸的回收率，规定两个时间间隔：第一段时间间隔介于时间零点(即开始摄取第1升研究药物)与时间“x”之间，其中“x”表示分次剂量组摄取第2升研究药物的最小开始时间点(自时间0至12.97小时)。第二时间间隔为自时间“x”至时间2x(自12.97至25.93小时)。
[0562] 相较于在第一时间间隔期间的5.022g抗坏血酸，在第二时间间隔期间，可见有6.025g抗坏血酸自分次剂量组的粪便回收。第二时间间隔中的6.025g抗坏血酸接近于经过单剂量组中的第一间隔所见的13.587g抗坏血酸的一半。亦即，分次剂量处理的第二剂量遵循与单剂量处理中的(唯一)剂量类似的时程。
[0563] 对于单剂量组受试者的粪便(p＝0.0078)及尿加粪便(p＝0.0078)中的抗坏血酸(包括代谢物)以及分次剂量组受试者的尿(p＝0.0020)及尿加粪便(p＝0.0322)中的抗坏血酸(包括代谢物)而言，第一段时间间隔与第二时间间隔之间的组分回收量的差异具有统计学显著性。实施例
[0564] 1.肠清洁溶液
[0565] 实施例1a——溶液的内含物：
[0566] 制备下列本发明的肠清洁溶液。对于溶液A1，表3中所示的组分以干燥粉末的形式组合且密封于药囊中。接着通过将内含物溶解于水中至倒数第二列中所述的体积来制备溶液。以类似方式制备溶液A2及A3。
[0567] 表3
[0568]
[0569] 对于溶液B1，表4中所示的组分以干燥粉末的形式组合且密封于如表中所示的各自的药囊A及B中。接着通过将两个药囊的内含物共同混合且接着将其溶解于水中至倒数第二列中所述的体积来制备溶液。以类似方式制备溶液B2至B5。
[0570] 表4
[0571]
[0572] 溶液还含有足以改善其可口性的甜味剂及调味剂。对于表4的溶液，那些组分在药囊A中。溶液的可口性未被优化。
[0573] 实施例1b——V(350)渗透压摩尔浓度测量：
[0574] 为评估溶液的渗透强度，需确定由表3和表4中的量的组分提供测量渗透压摩尔浓度为350mOsmol/kg的溶液需要多少水。
[0575] 向通过将上表3和表4中的组分溶解于500ml去离子水中所制备的各溶液中又添加去离子水直至其达到350mOsmol/kg的渗透压摩尔浓度。在于第一实验中得知某一体积之后，进行第二实验，其中将在第一实验中得知的体积的水以一等份添加至新药囊的内含物中。接着检查所得溶液的渗透压摩尔浓度为350+/-7mOsmol/kg。在每一情况下，皆达到此结果。体积记录于表3和表4的最后一列中。使用Advanced Instruments公司3250型渗压计测量渗透压摩尔浓度。遵循以下标准指示操作渗压计：在将装置通过校正检查之后，选择“低范围(Low Range)”的渗透压摩尔浓度范围(0至2000mOsmol/kg)，然后将含250μl样品溶液的样品管置于冷冻室中。接着按下“开始(start)”按钮。当测量完成时，装置显示测量结果且记录该结果。
[0576] 实施例2：受试者的肠清洁
[0577] 进行开放、随机、单中心的I期研究以研究各种经改性的消化道清洁溶液的药效动力学效应(粪便重量)。研究具有两个连续的部分(部分1和部分2)。在两部分中，均在第1天的晚间及第2天的早晨给予试验用药品(IMP)。在研究的部分1中，在晚间给予的三种不同溶液A依次与在早晨给予的固定溶液B组合。此外，一组受试者接受参照产品
[0578] 在研究的部分2中，给予选自部分1的作为晚间剂量的溶液A与作为早晨剂量的四种不同溶液B的组合。评估粪便排出量。
[0579] 患者数(计划数及分析数)：
[0580] 计划数：在整个研究中有至少160个可评估病例(每个处理组20名可评估受试者)[0581] 分析数：161个可评估病例(部分A：81名受试者；部分B：80名受试者)。患者经受入选及排除准则。
[0582] 剂量方案：
[0583] 各受试者以分次剂量的摄取方式接受他/她的溶液方案：
[0584] ●晚间剂量：第1天；在从14：00pm开始禁食之后，在17：00与18：00pm之间开始摄取，摄取期持续至多达2小时。
[0585] ●早晨剂量：第2天；在7：00与8：00am之间开始摄取，摄取期持续至多达2小时。在完全摄取早晨剂量之后4小时，但不在完成所计划的安全性实验室血液抽取之前提供第一餐。
[0586] 在各剂量的研究性溶液的摄取结束后，指示受试者服用其他清洁液体(水)。
[0587] 经筛选的健康受试者在所计划的允许进入基线评估单元的前7天内在完全肠运动之后提供一个粪便收集物。在允许进入单元之后，在各肠运动之后收集所有排出的粪便。确定各收集的粪便部分的粪便外观及重量。采集粪便样品至少至第4天15：00pm且试图收集在退出第I期单元之前的最后一个粪便样品。
[0588] 溶液：部分1：
[0589] 表5a
[0590]
[0591]
[0592] 表5b
[0593]
[0594] 将受试者随机分成四组(1∶1∶1∶1)，且给予表5a中的三种溶液A2、A3及A4之一作为晚间剂量，随后给予溶液B3作为早晨剂量，或(对于第四组)给予MOVIPREP溶液作为两种剂量(亦即A-Mov随后为B-Mov)。溶液A2和A3为本发明溶液。溶液A4为参照溶液。溶液A-Mov和B-Mov为市售的MOVIPREP溶液。以750ml的剂量各自服用溶液A2至A4；如产品说明书中所指示以1000ml的剂量服用MOVIPREP溶液。
[0595] 除摄取研究性制剂之外，还指示受试者服用其他清洁液体(水)。对于溶液A2至A4，受试者经指示服用1750mL其他清洁液体(在晚间剂量之后服用875mL及在早晨剂量之后服用875mL)。对于A-Mov 受试者经指示服用1000mL其他清洁液体(在晚间剂量之后服用500mL，及在早晨剂量之后服用500mL)。
[0596] 溶液：第2部分：
[0597] 表6a
[0598]
[0599] 表6b
[0600]
[0601]
[0602] 将受试者随机分成四组(1∶1∶1∶1)，且给予表6a中的溶液A3作为晚间剂量，随后给予溶液B1、B4、B5及B6之一作为早晨剂量。溶液B1、B4及B5为本发明溶液。溶液B6为参照溶液。
[0603] 除摄取研究性制剂之外，还指示受试者服用其他清洁液体(水)。在各情况下，受试者皆经指示服用1750mL其他清洁液体(在晚间剂量之后服用875mL，及在早晨剂量之后服用875mL)。
[0604] 功效：
[0605] 临床研究中的主要变量为自开始摄取晚间溶液经过24小时，由研究性溶液(第1天和第2天组合的晚间和早晨给药)产生的粪便排出重量。研究的参照值设定为约2500g或以上的粪便重量，需要达到此重量来证明指示具有作为结肠清洁剂的潜力的阳性药效动力学效应。
[0606] 除以上提及的主要试验变量外，还单独测量并记录以下时间的粪便排出量：a)当受试者开始服用晚间剂量时(第1天的17：00至18：00)与受试者开始服用早晨剂量的时间(第2天的7am至8am)之间的时间；及b)受试者开始服用早晨剂量时(第2天的7am至8am)与第2天午夜之间的时间。
[0607] 结果：
[0608] 表7a：研究部分1：粪便重量(g)；全分析设定(FAS，N＝81)
[0609]处理剂 N 24小时中值/g 24小时平均值/g 24小时STD/g
A2+B3 20 2981.3 3021.2 599.5
A3+B3 21 3493.2 3386.1 602.74
A4+B3 20 2796.80 2794 688.27
A-Mov+B-Mov 20 3145.95 2973.7 479.41
A2+B3 20 2981.3 3021.2 599.5
A3+B3 21 3493.2 3386.1 602.74
A4+B3 20 2796.80 2794 688.27
A-Mov+B-Mov 20 3145.95 2973.7 479.41
[0610] 在该表中，“24小时中值”为自受试者开始服用晚间剂量的时间开始的24小时(亦即第1天的17：00至18：00至第2天的相同时间)内的粪便排出量中值；“24小时平均值”为24小时数据的平均值，且STD为标准偏差。
[0611] 表7b：研究部分1：粪便重量(g)；全分析设定(FAS，N＝81)
[0612]
[0613] “下午粪便中值”为受试者开始服用晚间剂量的时间(第1天的17：00至18：00)与受试者开始服用早晨剂量的时间(第2天的上午7点至8点)之间的粪便排出量中值。“上午粪便中值”为受试者开始服用早晨剂量的时间(第2天的上午7点至8点)与第2天午夜之间的粪便排出量中值。“下午粪便平均值”及“上午粪便平均值”条目为相应平均值。
[0614] 通常认为需要约2500g的总粪便排出量以达到可接受的肠清洁。因此，约2500g或以上的粪便排出量指示溶液具有用作肠清洁溶液的良好潜力。A2+B3与A3+B3均导致中值粪便重量显著大于2500g。如所预期的，市售的 溶液也达到了超过2500g的粪便排出量中值。A3+B3的粪便排出量最高。因此，选择溶液B3为研究的第2部分的早晨溶液。在摄入2升研究性溶液下达到对MOVIPREP所观测到的粪便排出量。对于A2+B3及A3+B3溶液，使用1250ml总研究性溶液体积来达导平均粪便重量。
[0615] 溶液A2和A3有效地促进与其一起使用的任何溶液进行的有效清洁。由“上午粪便中值”及“下午粪便中值”数值可见，在摄入A2和A3溶液之后即刻的粪便排出量少于在B溶液之后的排出量。A2和A3溶液有助于有效的肠清洁。鉴于受试者常希望在服用第一肠清洁溶液与服用第二溶液之间睡觉，第一清洁溶液使得粪便排出量略低于第二清洁溶液可能是有利的。
[0616] 表8a：研究部分2：粪便重量(g)；全分析设定(FAS，N＝80)
[0617]
[0618]
[0619] 表8b：研究部分2：粪便重量(g)；全分析设定(FAS，N＝80)
[0620]
[0621] A3+B1及A3+B4使得24小时粪便排出物重量中值大于2500g。对于组合A3+B5，粪便排出量中值略低于2500g，但平均粪便排出量超过2500g。因此，本发明的全部溶液组合(A3+B1、A3+B4及A3+B5)皆导致24小时平均或粪便排出物重量中值大于2500g。
[0622] 鉴于表7a、7b、8a及8b的数据，当B1、B3、B4及B5溶液与同其一起使用的任何其他溶液组合使用时，B1、B3、B4及B5溶液显示为有效的肠清洁溶液。在“上午粪便平均值”数值中可见的特别大的粪便排出量显示该溶液尤其有效。
[0623] 对于A3+B1，粪便重量中值显著大于2500g。再次值得注意的是，使用仅1250ml的总研究性溶液体积可达到平均粪便重量。
[0624] 溶液A3与参照溶液B6的组合所产生的粪便排出量并未在统计学上显著不同于2500g。
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