免疫系统会以与对抗感染或癌症相同的方式对抗移植器 官。在未使用抑制免疫的医药抑制免疫系统作用下，移植的 器官会被快速的排斥且停止功能。器官移植接受者即使已经 服用抑制免疫的药物，亦会有部分器官排斥的经验。排斥最 常发生在移植后的前数周，但排斥的情形亦会在移植后出现 数个月甚至数年。一般使用多至三或四种医药的结合物，使 之对排斥的保护为最大，同时使副作用最小。目前用于治疗 移植器官排斥的标准药物会干扰T-型或B-型白血球细胞中的 不连续细胞内路径。该药物的实例为会干扰细胞素的释出或 示讯的拒绝反应抑止药、达可如美(daclizumab)、备西理美 (basiliximab)、伊芙理目(everolimus)或FK 506；抑制核甘 酸合成的硫唑比苓(azathiopirene)或理芙罗麦 (leflunomide)；或白血球变异抑制剂的15-脱氧派谷林 (15-deoxyspergualin)。此等疗法有利的作用与其广泛的抑 制免疫的作用有关；然而此等药物产生的广义抑制免疫亦会 削弱免疫系统对抗感染及恶性肿瘤的防御。再者，标准的抑 制免疫药物通常以高剂量使用，且本身会在器官自身移植上 或在移植受体的其它目标器官上造成器官加速损坏。

本发明提供一种藉由减少使T-及B-淋巴球循环及渗透的 数目，而不会影响其化脓、记忆或膨胀达成的具有强效且持 久的抑制免疫作用的化合物。因此，本发明化合物可单独使 用或与标准的T-细胞活化抑制药物并用，以提供与标准抑制 免疫疗法相比较，具有低感染或恶性肿瘤倾向的新的抑制免 疫疗法。再者，本发明的化合物可与传统抑制免疫剂疗法的 降低剂量并用，以提供一方面有效地抑制免疫活性，而另一 方面降低因较高剂量的标准抑制免疫药物造成的末端器官受 损。
实施方式
生物分析
本发明化合物的抑制免疫活性可如下列藉由测量老鼠的 全部血液中循环淋巴球的数目证明。
将血压正常的雄性Wistar鼠圈养在12小时明/暗循环的 控制气候环境中，且自由取用正常老鼠的食物及饮水。投药 前及投药后3及6小时以眼窝后取样收集血液(0.5毫升)。使用 Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro裂殖子计(cytometer) 测量全部血液中的血液细胞数。使用复合式比较用的 Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序，藉由 变异分析(ANOVA)进行淋巴球数量的统计分析。
因此，本发明化合物与前医药价值比较，可降低全血中 淋巴球的循环数。
表1显示相较于仅以载体处理的动物群组，对血压正常的 雄性Wistar鼠口服投药10毫克/公斤的本发明化合物6小时后 淋巴球数量的影响。
表1   实例的化合物   淋巴球数[％]   4   7   24   42   46   75   76   77   -32   -67   -54   -23   -37   -47   -58   -55   84   85   86   91   95   100   103   110   130   -68   -63   -30*   -35   -53   -53   -47   -30   -26
*3毫克/公斤量
以下段落定义组成本发明化合物，且除非开始另有明确 的定义以提供广泛定义，否则在说明书及权利要求书中一致 的使用的各种化学基团。
低级烷基一词单独或与其它基团并用意指具有一至七个 碳原子，较好一至四个碳原子的饱和、直链或支链基。低级 烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基或正庚基。
低级烷氧基一词意指R-O基，其中R为低级烷基。低级烷 氧基的较佳实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异 丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。
单-或二-低级烷基胺基一词意指R’-NH-或R’-NR″-基，其 中R’及R″各独立为低级烷基。单-或二-低级烷基胺基的较佳 实例为甲基胺基、乙胺基、N，N-二甲基胺基或N-甲基-N-乙基 -胺基。
低级烯基一词单独或与其它基并用意指包括烯烃键及三 至七个碳原子，较好三至五个碳原子的直链或支链基。低级 烯基的实例为烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基或丁 -3-烯基。
卤素一词意指氟、氯、溴或碘。
环烷基一词单独或并用意指具有3至7个碳原子，较好三 至六个碳原子的饱和环状烃环系统。环烷基的实例为环丙基、 环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
表现的医药可接受性盐包含与对有生命的有机体无毒的 无机酸或有机酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲 酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、甲烷磺酸、等的盐。 若通式(I)或通式(II)的化合物性质为酸性，则该表现包含对 有生命的有机体亦无毒的与无机碱如碱或碱土碱，例如氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，或与有机碱如苄星(benzathine)、 胆碱(choline)、美鲁明(meglumine)等的盐(S.M.Berge，L. D.Bighley及D.C.Monkhouse，医药用盐(Pharmaceutical salts)，医药科学期刊(J.Pharm.Sci).，66(1977)，1-19； P.L.Gould，Salt selection of basic drugs，int.J. Pharmaceutics 33(1986)，201-217)。
通式(I)及通式(II)的化合物可含一或多种不对称碳原 子，且可以光学纯对映体、对映体的混合物如消旋体、非立 体异构物、非立体异构物的混合物、非立体异构消旋体、非 立体异构消旋体的混合物的形式及内旋形式制备。本发明包 括所有此等形式。
本发明的第一目的包含包括至少一种通式(I)的噻唑烷 -4-酮衍生物的新颖药物组合物：

                      通式(I)
其中
R1代表低级烷基，低级烯基，环烷基，5，6，7，8-四氢萘 -1-基，5，6，7，8-四氢萘-2-基，苯基，以低级烷基、卤素、 低级烷氧基或-CF3独立单-、二-或三取代的苯基；
R2代表低级烷基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、 单-或二-低级烷基胺基；
R3代表-NR5R6、-O-CR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13；
R4代表氢、羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素、或
R3及R4一起可形成视情况以羟基甲基进一步取代的甲二 氧基或乙二氧基环；
R5及R6各独立代表低级烷基；
R7代表氢、低级烷基或羟基甲基；
R8、R9、R11及R12各独立代表氢或甲基；
R10代表氢或低级烷基；若n代表整数1，则R10另代表低级 烷氧基、羟基、-NH2、-NHR5或-NR5R6；
R13代表氢、低级烷基、羟基羰基-低级烷基、1-甘油基或 2-甘油基；
n代表整数0或1；
及其结构异构物、光学纯对映体、对映体的混合物如消 旋体、非立体异构物、非立体异构物的混合物、非立体异构 消旋体、非立体异构消旋体的混合物及内旋形式，以及医药 可接受性盐、溶剂络合物、及型态的形式，及惰性载剂物质。
通式(I)的化合物及其医药可接受性盐可以例如经肠道、 非经肠胃、或局部投药的形式用作医药。其可以例如锭剂、 包衣锭、糖衣锭、硬质及软质胶囊、溶液、乳液或悬浮液形 式经口投药，以例如栓剂形式直肠投药，以例如注射溶液或 注入溶液的形式非经肠胃投药，或以软膏、乳霜或油的形式 局部投药。
医药制剂的制造可以任何熟悉本领域技术人员习知的方 式(例如见Mark Gibson，Editor，医药预调配物及调配物 (Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制 药科学及实务(The Science and Pratice of Pharmacy)，20th Edition，Philadelphia College of Pharmacy and Science)， 藉由使所述的通式(I)化合物及其医药可接受性盐视情况与 其它治疗上有价值的物质结合，与适用的无毒、惰性、治疗 上可兼容的固体或液体载剂物质及若需要的惯用医药佐药一 起形成医药投药形式进行。
适用的惰性载剂物质不仅为无机载剂物质，亦可为有机 载剂物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石、 硬脂酸或其盐均可用作锭剂、包衣锭、糖衣锭及硬质胶囊的 载剂物质。适用作软质胶囊的载剂物质为例如植物油、蜡、 脂肪及半固态及液态多元醇(然而对于软质胶囊需要依不含 载剂的活性成分性质而定)。适用的制造溶液及糖浆用载剂物 质为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适用的注射溶液用 载剂物质为例如水、多元醇、甘油及植物油。适用的栓剂用 载剂物质为例如天然或硬化油、蜡及半液态或液态多元醇。 适用的局部制剂用载剂物质为甘油醚、半合成及合成甘油醚、 氢化油、液态蜡、液态链烷、液态脂肪醇、固醇、聚乙二醇 及纤维素衍生物。
惯用的安定剂、保存剂、润湿剂及乳化剂、粘稠度改良 剂、味道改良剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、溶解剂、调 色剂及掩盖剂与抗氧化剂均可考虑用作医药用佐药。
通式(I)化合物的剂量可依欲控制的疾病、病患的年龄及 个别症状与投药模式广泛的变化，且当然可配合各特殊个案 的单独需求。针对成年人病患，对于治疗因成年病患的活化 免疫系统造成的疾病可考虑每日剂量约0.5毫克至约1000毫 克，尤其是约1毫克至约500毫克。依剂量，每日剂量可以许 多剂量单元方便投药者。
医药制剂一般含约0.5至500毫克，较好1至250毫克的通 式(I)化合物。
依本发明较佳具体例，上述医药组合物包括通式(I)的噻 唑烷-4-酮衍生物的(Z，Z)-异构物。
上述医药组合物可用于预防及治疗因活化的免疫系统造 成的疾病。
该疾病或障碍选自由以下组成的群组：移植器官或组织 的排斥、因移植造成的接枝对宿主的疾病、自我免疫并发症 包含风湿症关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏(Hashimoto’s) 甲状腺炎、淋巴球甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、第I 型糖尿病、葡萄膜炎、臀部葡萄膜炎、因贝克氏(Behcet’s) 症造成的葡萄膜炎、葡萄脑膜炎征候群、过敏性脑脊髓炎、 慢性同种异体移植血管病变、感染后的自我免疫疾病包含风 湿热及感染后的肾丝球肾炎、发炎性及增生性皮肤疾病、牛 皮癣、过敏性皮肤炎、骨髓炎、接触性皮肤炎、湿疹性皮肤 炎、脂漏性皮肤炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱(bullous)天疱 疮、大疱性表皮松懈症、荨麻疹、血管性水肿、红斑、皮肤 之嗜伊红血球瘤、粉刺、秃头症、角膜结膜炎、青春型结膜 炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、 眼睛天疱疮、默兰氏(Mooren’s)溃疡、溃疡性角膜炎、巩膜 炎(scleritis)、格拉弗(Graves’)眼肌麻痹、小柳原田 (Vogt-Koyanagi-Harada)综合征候群、花粉过敏症、逆阻塞 性呼吸道疾病、支气管性气喘、慢性气喘、遗传性气喘、非 遗传性气喘、粉尘性气喘、慢性或长年性气喘、晚期气喘及 呼吸道过度反应、支气管炎、胃溃疡、出血性肠道症、发炎 性肠道症、坏死小肠结肠炎、因发烧造成的肠受损、腹腔疾 病、直肠炎、嗜伊红肠胃炎、肥大细胞增生病(mastocytosis)、 科隆式(Crohn’s)症、溃疡性结肠炎、因缺血性疾病及血栓形 成造成之血管受损、动脉硬化、心脏肥大、心肌炎、心脏梗 塞、动脉硬化症、主动脉炎征候群、因病毒疾病引发的精神 不振、血管的血栓形成、偏头痛、鼻炎、湿疹、空胞性肾炎、 IgA引发的肾病、古德佩斯提(Goodpasture’s)征候群、溶血 性尿毒症征候群、糖尿病肾病、肾丝球硬化症、肾丝球肾炎； 多发性肌炎、神经性发炎(Guillain-Barre)征候群、麦伲氏 (Meniere’s)症、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经 根病变(radiculopathy)、甲状腺机能抗奋、贝斯朵氏 (Basedow’s)症、甲状腺毒症、赤芽球痨、组织无法再生性贫 血、发育不全贫血、特发性血小板减少性紫斑病、自我免疫 溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨赤芽球性贫 血、红细胞发生不能、骨质疏松、肉状瘤病、纤维瘤肺、原 发性空胞性肺炎、皮肤肌炎、白斑疣、鱼鳞癣疣、光过敏、 皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤结节性动脉外层炎、亨丁顿氏 (Huntington’s)舞蹈症、欣迪罕氏(Sydenham’s)舞蹈症、心肌 衰弱、硬皮症、威格内氏(Wegener’s)内芽肿、鸠格兰氏 (Sjogren’s)征候群、脂肪瘤；寻常性天疮、牙龈受损、齿根 膜、齿槽骨、牙根部表面牙质层、男性秃头症或高龄秃头症、 肌肉萎缩症、浓皮症、谢查理氏(Sezary’s)征候群、慢性肾 上腺不足、艾迪生(Addison’s)症、保存时造成的器官缺血再 充血受损、内毒性休克、拟薄膜结肠炎、因药物或辐射造成 的结肠炎、缺血性急性肾脏不全、慢性肾脏不全、肺癌、淋 巴源的恶性肿瘤、急性或慢性淋巴球白血病、淋巴瘤、牛皮 癣、肺气肿、白内障、铁沉着肺病、视网膜色素变性、老年 性黄斑部退化、vitreal scarring、角膜碱液灼伤、皮肤炎 红斑、大疱性皮肤炎、水泥性皮肤炎、齿龈炎、齿骨膜病、 败毒病、胰脏炎、癌症、癌的转移、低气压病、自我免疫性 肝炎、初期胆汁硬化、硬化胆管炎、部分肝脏切除、急性肝 脏坏死、肝硬化、酒精性肝硬化、肝脏衰竭、猛爆型肝脏衰 竭、后发性肝脏衰竭、″急慢性″肝脏衰竭。
最佳的疾病包括由器官或组织移植排斥、移植造成的接 枝对抗宿主的疾病、自我免疫征候群包含风湿性关节炎、多 发性硬化、重症肌无力、花粉过敏症、第I型糖尿病、牛皮癣 之预防、科隆氏症、感染后的自我免疫症包含风湿热及感染 后的肾丝球肾炎及癌转移。
另外，通式(I)的化合物亦可与一种或数种抑制免疫的药 剂并用，以治疗因活化的免疫系统造成且选自以上所列的疾 病。依据本发明较佳具体例，该抑制免疫药剂选自由环普林 (cyclosporin)、达可如美(daclizumab)、备西理美 (basiliximab)、伊芙理目(everolimus)、塔可理目 (tacrolimus)(FK506)、硫唑比苓(azathiopirene)或理芙罗 麦(leflunomide)，15-脱氧派谷林(15-deoxyspergualin)或 其它抑制免疫的药物组成的群组。
本发明另一目的是关于预防或治疗因活化的免疫系统造 成的疾病的方法，包括对病患投予含通式(I)化合物的药物组 合物。药物组合物中通式(I)化合物的适用剂量为每天0.5毫 克至1000毫克。依本发明较佳具体例，该剂量包括每天1毫克 至500毫克，且更好每天5毫克至200毫克。
本发明另一目的为以下通式(II)的新颖噻唑烷-4-酮衍 生物：

通式(II)
其中
R14为低级烷基、低级烯基、环烷基、5，6，7，8-四氢萘-1- 基、5，6，7，8-四氢萘-2-基、苯基、独立以低级烷基、卤素、 低级烷氧基或-CF3取代的单-、二-或三取代的苯基；
R15代表低级烷基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、 单-或二-低级烷基胺基；
R16代表氢、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤素；
R17代表氢、低级烷基或羟基甲基；
R18、R19、R21及R22各独立代表氢或甲基；
R20代表氢或低级烷基；且若m代表整数1，则R20另代表低 级烷氧基、羟基、-NH2、-NHR5或-NR5R6；
R23代表氢、低级烷基、羟基羰基-低级烷基、1-甘油基、 2-甘油基；
m代表整数0或1；
及其结构异构物、光学纯对映体、对映体的混合物如消 旋体、非立体异构物、非立体异构物的混合物、非立体异构 消旋体、非立体异构消旋体的混合物及内旋形式，以及医药 可接受性盐。
通式(II)的较佳噻唑烷-4-酮衍生物为通式(II)的(Z，Z) 异构物。
依较佳具体例，R14代表未经取代、单-或二-取代的苯基。
依另一较佳具体例，R14代表未经取代、以甲基或卤素单- 或二-取代的苯基。
依另一较佳具体例，R15代表低级烷基。
依另一较佳具体例，R16代表卤素或甲基。
依另一较佳具体例，m代表整数0；且R17、R18、R19及R20代 表氢。
依又另一较佳具体例，m代表整数1；R17、R18、R19、R21、 R22代表氢，且R20代表羟基。
依最佳具体例，R23代表氢。
依另一最佳具体例，m代表整数0；R17、R18、R19、R20及R23 代表氢。
依另一最佳具体例，m代表整数1；R17、R18、R19、R21、R22 及R23代表氢，且R20代表羟基。
依另一较佳具体例，R14代表未经取代、以甲基或卤素单- 或二-取代的苯基，且R15代表低级烷基。
依另一较佳具体例，R14代表未经取代、以甲基或卤素单- 或二-取代的苯基，m代表整数0；R17、R18、R19、R20及R23代表 氢。
依另一较佳具体例，R14代表未经取代、以甲基或卤素单- 或二-取代的苯基，m代表整数1；R17、R18、R19、R21、R22及R23 代表氢，且R20代表羟基。
依最佳具体例，R14代表未经取代、以甲基或卤素单-或二 -取代的苯基，R16代表低级烷基，R16代表卤素或甲基，m代表 整数0，且R17、R18、R19、R20及R23代表氢。
依另一最佳具体例，R14代表未经取代、以甲基或卤素单- 或二-取代的苯基，R15代表低级烷基，R16代表卤素或甲基，m 代表整数1；R17、R18、R19、R21、R22及R23代表氢，且R20代表羟 基。
式(II)的特定噻唑烷-4-酮衍生物为：
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
{2-[4-(2-([Z]-异丙基亚胺基)-4-氧代-3-苯基-噻唑烷 -5-[Z]-亚基甲基)-苯氧基]-乙氧基}-乙酸，
消旋-5-{4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-乙氧基]-苯并[Z]亚 基}-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异 丙基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯并[Z]亚基]-2-([Z]- 异丙基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]- 异丙基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-{4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-乙氧基]-苯并[Z]亚 基}-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯并[Z]亚基]-2-([Z]- 异丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-间-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-间-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-间-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-对-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-对-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-对-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-{4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-乙氧基]-苯并[Z]亚 基}-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷 -4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3-二甲 基-苯基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并 [Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯 并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基- 苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-(2，3-二甲基苯基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷 -4-酮，
3-(2，4-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-[Z]-基亚甲 基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷 -4-酮，
3-(2，6-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
3-(2-氯-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2-氯-苯 基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2-氯 -苯基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-(2-甲氧基-苯基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-(2-甲氧基-苯基)-噻唑烷-4-酮，
5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-[Z]-基亚甲 基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-(甲氧基-苯基)-噻唑烷-4- 酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-(4-甲氧基-苯基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-(4-甲氧基-苯基)-噻唑烷-4-酮，
3-烯丙基-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]- 异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
3-烯丙基-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-3-烯丙基-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并 [Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-苯基-2-([Z]-异 丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-苯基 -2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯并[Z]亚基]-3-苯基 -2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-3- 苯基-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺 基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺 基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基 亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙 基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
(S)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-{4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-乙氧基]-苯并[Z]亚 基}-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4- 酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3-二甲 基-苯基)-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯 并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基- 苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3- 二甲基-苯基)-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4- 酮，
2-([Z]-第三丁基亚胺基)-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)- 苯并[Z]亚基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-(二甲基-联胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-(二甲基- 联胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-乙基亚胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-乙基 亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-乙基亚胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-乙基 亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
3-(2，3-二甲基-苯基)-2-([Z]-乙基亚胺基)-5-[4-(2-羟 基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3-二甲 基-苯基)-2-([Z]-乙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-丁基亚胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-丁基亚胺基)-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并 [Z]亚基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-丁基亚胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-丁基亚胺基)-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并 [Z]亚基]-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-丁基亚胺基)-3-(2，3-二甲基-苯基)-5-[4-(2-羟 基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-丁基亚胺基)-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并 [Z]亚基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-第二丁基亚胺基)-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)- 苯并[Z]亚基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-环丙基亚胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z] 亚基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
3-环己基-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]- 异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-环己基 -2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-异丙基-2-([Z]- 异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-异丙基 -2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-3- 异丙基-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-烯丙基亚胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z] 亚基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
2-([Z]-烯丙基亚胺基)-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯 并[Z]亚基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
3-烯丙基-2-([Z]-烯丙基亚胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧 基)-苯并[Z]亚基]-噻唑烷-4-酮，
3-烯丙基-2-([Z]-烯丙基亚胺基)-5-[3-氯-4-(2-羟基-乙 氧基)-苯并[Z]亚基]-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-甲基 亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3-二甲 基-苯基)-2-([Z]-甲基亚胺基)-噻唑烷-4-酮。
更特定的式(II)噻唑烷-4-酮衍生物为：
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙基亚 胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-异丙 基亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-异丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3-二甲 基-苯基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷 -4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-苯基 -2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯并[Z]亚基]-3-苯基 -2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-3- 苯基-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
(S)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3-二甲 基-苯基)-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-([Z]-丙基亚胺基)-噻唑烷-4- 酮，
2-(二甲基-联胺基)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚 基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-乙基 亚胺基)-3-苯基-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-(2，3-二甲 基-苯基)-2-([Z]-乙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮，
5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[Z]亚基]-3-异丙基 -2-([Z]-异丙基亚胺基)-噻唑烷-4-酮。
通式(I)及通式(II)的化合物均适用做医药。
本发明又另一目的为依先前已知的方式，藉由将一种或 多种活性成分与惰性赋型剂混合，制备包括通式(I)化合物或 通式(II)化合物的药物组合物的方法。
通式(I)及(II)化合物可藉由以下提供的方法、实例中提 供的方法或类似的方法制造。最适的反应条件可随着所用的 特殊反应物或溶剂而变，但该等条件可由熟悉本领域技术人 员以惯用的最佳化程序决定。
本发明的通式(I)及通式(II)化合物可依据以下所列反 应的一般程序制备。如反应图1中的概述，仅叙述少数产生通 式(I)及通式(II)化合物的合成可能性。
反应图1

依据反应图1，可藉由使结构I的化合物与结构II的化合 物在例如乙酸中及高温下，且在碱如乙酸钠存在下反应制备 通式(I)的化合物。该反应亦可在非极性溶剂如甲苯或苯中， 于胺如吡咯啶或哌啶存在下进行。
同样的，可藉由使结构III的化合物与结构IV的化合物反 应制备通式(II)的化合物(反应图2)。
反应图2

通式(II)
依据R23的性质，藉由先使结构III的化合物与结构V的化 合物反应，形成结构VI的化合物制备通式(II)的化合物可能 较有利(反应图3)。结构VI的化合物再于碱如K2CO3、NaH或三 乙胺存在下，在溶剂如THF、DMF、丙酮或DMSO中，以结构VII 的化合物(其中X代表离去基如氯、溴或碘原子，或磺酸酯基) 处理。
反应图3

通式(II)
如反应图1中所列，可藉由使结构VIII的化合物与结构IX 的化合物反应，形成结构X的中间物，接着以结构XI的溴-或 氯乙酸酯环化成结构I的化合物，制备结构I的化合物。该反 应理想上应依二步骤一缸程序，在室温下使用醇如甲醇或乙 醇作为溶剂进行。第二步骤可藉由添加吡啶催化。
或者，亦可藉由使结构XII的化合物与结构XIII的化合物 在碱如NaH存在下，于溶剂如THF或DMF中反应制备结构I的化 合物。结构XII的化合物藉由在溶剂如THF、DMF或DCM中，在 碱如三乙胺、乙基二异丙基胺存在下，于-60至+50℃的温度 下，以氯乙酸氯化物或溴乙酸溴化物处理结构XIV的化合物制 备(反应图4)。
反应图4

如制备结构I的化合物般制备结构III的化合物。
实例
以下实例说明本发明，但并不用于限制本发明的范围。
所有温度均以℃表示。化合物是以以下特性化： 1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学转 移以相对于所用溶剂的ppm表示；多价：s＝单一峰，d＝二重峰， t＝三重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰， br＝宽峰，偶合常数以Hz提供)；以LC-MS(具有HP 1100双相泵 及DAD的Finnigan Navigator，管柱：4.6×50毫米，Zorbax SB-AQ，5m，120A，梯度：5-95％乙腈/水，1分钟，含0.04％ 三氟乙酸，流速：4.5毫升/分钟)，tR以分钟表示；TLC(Merck 的TLC-盘，硅胶60 F254)；或熔点。化合物以置备用HPLC(管 柱：Grom Saphir Rp-C18，110A，5公尺，30×30毫米，梯度： 10-95％乙腈/水，含0.5％甲酸，2分钟，流速：75毫升/分钟)， 或MPLC(Labomatic MD-80-100泵，Linear UVIS-201侦测器， 管柱：350×18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：10％甲醇/ 水至100％甲醇)。
缩写
aq        水溶液
atm       大气压
DCM       二氯甲烷
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基硫醚
EA        乙酸乙酯
h         小时
Hex       己烷
HV        高真空条件
min       分钟
THF       四氢呋喃
rt        室温
sat       饱和
tR       反应时间
TLC       薄层层析
制备2-亚胺基-噻唑烷-4-酮scaffold的一般程序(方法A)
于含异丙基胺(1.31克，22.19毫摩尔)的甲醇(25毫升)溶液 中滴加苯基异硫代氰酸酯(3.0克，22.19毫摩尔)。添加过程中 变得稍温热的溶液在rt下搅拌4h，接着添加吡啶(2.63克， 33.29毫摩尔)及溴乙酸甲酯(3.39克，22.19毫摩尔)。混合物在 rt下再搅拌16h，接着倒入1N HCl水溶液(100毫升)中，且以 乙醚(150毫升)萃取。水层添加饱和NaHCO3水溶液中和，且以 乙醚(4×150毫升)萃取。有机萃取液以MgSO4脱水且蒸发。剩 余的固体悬浮在乙醚/庚烷中，经过滤，以额外的乙醚/庚烷洗 涤，且干燥获得3-苯基-2-[(Z)-异丙基胺基]-噻唑烷-4-酮。 制备2-亚胺基-噻唑烷-4-酮scaffold的一般程序(方法B)
a)将含苯胺(9.31克，100毫摩尔)及三乙胺(15.2克，150毫 摩尔)的THF(150毫升)溶液冷却至-40℃，接着逐步缓慢添加 氯乙酸氯化物(11.3克，100毫摩尔)，使温度不上升超过0℃。 添加完成后，在rt下搅拌棕色悬浮液1h。将深紫色混合物倒 入水(300毫升)中，且以EA(300毫升)萃取二次。有机萃取液以 饱和NaHCO3水溶液、0.5N HCl水溶液洗涤，接着以水洗涤且 蒸发。棕色残留物悬浮在乙醚中，经过滤，以额外的乙醚洗 涤且高度真空干燥，获得2-氯-N-苯基-乙酰胺。LC-MS：tR＝ 0.75min，[M+1]+＝170，1H NMR(CDCl3)：δ8.22(s br，1H)， 7.56-7.51(m，2H)，7.40-7.24(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，4.20 (s，2H)。
b)在rt下，将NaH(154毫克，矿物油中55％分散液，3.54 毫摩尔)逐步添加于含正丙基异硫代氰酸酯(596毫克，5.90毫 摩尔)及上述2-氯-N-苯基-乙酰胺(1000毫克，5.90毫摩尔)的 DMF(30毫升)溶液中。添加完全后持续搅拌2h。将混合物倒 入EA(150毫升)中，且以1N HCl水溶液(200毫升)萃取二次。 添加3N NaOH接着添加NaHCO3水溶液中和水层，且以EA(200 毫升)萃取二次。有机萃取液以水(200毫升)洗涤且蒸发，获得 淡黄色结晶固体。将该物质悬浮于小量1∶1乙醚/己烷中，经过 滤且以额外乙醚/己烷洗涤，且高度真空干燥，获得3-苯基 -2-[(Z)-丙基亚胺基]-噻唑烷-4-酮。
导入亚苄基取代基的一般程序(方法C)
使含3-苯基-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-噻唑烷-4-酮(150毫 克，0.64毫摩尔)、胡椒醛(192毫克，1.28毫摩尔)及乙酸钠(105 毫克，1.28毫摩尔)的乙酸(3毫升)溶液在110℃下搅拌4h。将 深黄色至棕色的溶液冷却至rt，以EA(75毫升)稀释，以饱和 NaHCO3水溶液洗涤，接着以水洗涤且蒸发。粗产物自小量甲 醇(约5毫升)结晶纯化，获得5-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲-(Z) -亚基-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。
导入苯并-(Z)-亚基取代基的一般程序(方法D)
使含3-苯基-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-噻唑烷-4-酮(150毫 克，0.64毫摩尔)、4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(213毫克，1.28毫 摩尔)及乙酸钠(105毫克，1.28毫摩尔)的乙酸(3毫升)溶液在 110℃下搅拌3h。将棕色溶液冷却至rt，以EA(75毫升)稀释， 以饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着以水洗涤且蒸发。残留物溶 于甲醇(20毫升)中，且添加甲基化钠(150毫克)。使所得溶液 在rt下静置40分钟，接着以EA稀释，以10％柠檬酸水溶液洗涤， 且以水洗涤二次。蒸发有机萃取液，且使残留物自甲醇结晶， 获得(2Z，5Z)-3-苯基-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并-(Z)-亚 基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-噻唑烷-4-酮。
导入苯并-(Z)-亚基取代基的一般程序(方法E)
使含3-(2-甲基苯基)-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-噻唑烷-4-酮 (50毫克，0.200毫摩尔)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-6-羧醛(49 毫克，0.300毫摩尔)及乙酸钠(33毫克，0.400毫摩尔)的乙酸(1 毫升)溶液在110℃下搅拌5h。反应混合物冷却至rt，且进行 制备性HPLC纯化。蒸发含溶离份的产物且干燥，获得5-(2，3- 二氢-苯并[1，4]二噁烷-6-基甲-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮。
导入苯并-(Z)-亚基取代基之一般程序(方法F)
使含3-(2-甲基苯基)-2-[(Z)-丙基亚胺基]-噻唑烷-4-酮(87 毫克，0.351毫摩尔)、3-氯-4-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二噁茂-4- 基甲氧基)-苯甲醛(190毫克，0.702毫摩尔)及乙酸钠(58毫克， 0.702毫摩尔)的乙酸(4毫升)溶液在110℃下搅拌4h。加水(50 微升)且在110℃下持续搅拌1h。将反应混合物冷却至rt，以 EA(75毫升)稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着以水洗涤 且蒸发。残留物溶于甲醇(20毫升)中，且添加甲基化钠(150 毫克)。使所得溶液在rt下静置40分钟，接着以EA稀释，以10％ 柠檬酸水溶液洗涤，且以水洗涤二次。蒸发有机萃取液，且 使残留物在制备性TLC板上使用1∶3甲苯/EA纯化，获得淡黄色 发泡体5-[3-氯-4-((2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯并-(Z)-亚 基]-2-[(Z)-丙基亚胺基]-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮(98毫克)。 消旋-4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-乙氧基]-苯甲醛的制备
于含4-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(2.50克，15.0毫摩尔)的 THF(100毫升)溶液中以两部分添加NaH(722毫克矿物油中 55％分散液，16.5毫摩尔)。使混合物在rt下搅拌30分钟，且添 加烷基溴(2.18克，18.0毫摩尔)。在rt下搅拌1h后，以DMF(20 毫升)稀释粘稠混合物，且持续再搅拌2h。混合物以EA(300 毫升)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(150毫升)及水(2×150毫升) 洗涤且浓缩。残留物在硅胶上以3∶2庚烷/EA溶离层析，获得 几乎无色的油状4-(2-烯丙基氧基-乙氧基)-苯甲醛(2.11克)。 LC-MS：tR＝0.88min，[M+1]+＝207。
将上述物质(1.5克，7.27毫摩尔)溶于丙酮(40毫升)中，且 以含2.5％OsO4的第三丁醇溶液(1.48毫升，0.146毫摩尔)处 理。添加N-甲基吗啉-N-氧化物(1.03克，8.73毫摩尔)，接着 加水(1毫升)，且使所得黄色至绿色溶液在rt下搅拌4.5h，接 着以EA(250毫升)稀释，且以10％柠檬酸水溶液(100毫升)及水 (2×200毫升)洗涤。洗涤液以EA(200毫升)逆萃取一次。浓缩合 并的有机萃取液，获得棕色油状消旋-4-[2-(2，3-二羟基-丙氧 基)-乙氧基]-苯甲醛(1.26克)。静置时可逆聚合的物质可不需 进一步纯化用于下一步骤中。LC-MS：tR＝0.62min，[M+1]+＝ 241。
3-氯-4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-苯甲醛的制备
使含3-氯-4-羟基苯甲醛(10克，63.9毫摩尔)、K2CO3(26.5 克，191.6毫摩尔)及乙酸2-溴乙酯(26.7克，159.7毫摩尔)的丙 酮(250毫升)混合物回流18h，接着以乙醚(200毫升)稀释，且 以水(3×200毫升)洗涤。洗涤液以乙醚(200毫升)萃取。合并的 有机萃取液以MgSO4脱水且浓缩。剩余的残留物在硅胶上以 1∶1庚烷/EA溶离的管柱层析纯化，获得无色固态标题化合物 (6.44克)。1H NMR(CDCl3)：δ9.85(s，1H9，7.91(d，J＝1.8 Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz， 1H)，4.53-4.49(m，2H)，4.35-4.31(m，2H)，2.12(s，3H)。
4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-氟-苯甲醛的制备
使含3-氟-4-羟基苯甲醛(2.0克，14.3毫摩尔)、K2CO3(5.92 克，42.8毫摩尔)及乙酸2-溴乙酯(4.77克，28.5毫摩尔)的丙酮 (30毫升)混合物在55℃下搅拌24h，接着以乙醚(150毫升)稀 释，且以水(3×50毫升)洗涤。有机萃取液以MgSO4脱水且浓缩。 剩余的残留物在硅胶上层析，获得无色油状标题醛(1.65克)。 1H NMR(CDCl3)：δ9.85(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.07(t，J ＝8.2Hz，1H)，4.49-4.45(m，2H)，4.35-4.30(m，2H)，2.10(s， 3H)。
4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-甲基苯甲醛的制备
使含4-羟基-3-甲基-苯甲醛(7.0克，51.4毫摩尔)、 K2CO3(21.32克，154.2毫摩尔)及乙酸2-溴乙酯(25.8克，154.2 毫摩尔)的丙酮(250毫升)混合物回流18h，接着以乙醚(300毫 升)稀释，且以水(3×250毫升)洗涤。洗涤液以乙醚(200毫升) 萃取。合并的有机萃取液以MgSO4脱水且浓缩。剩余的残留 物在硅胶上以1∶1庚烷/EA溶离的管柱层析纯化，获得无色固 态标题化合物(11.14克)。1H NMR(CDCl3)：δ9.85(s，1H)， 7.72-7.67(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，4.51-4.46(m，2H)， 4.29-4.25(m，2H)，2.27(s，3H)，2.11(s，3H)。
4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛的制备
使含4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(2.5克，16.4毫摩尔)、 K2CO3(6.81克，49.3毫摩尔)及乙酸2-溴乙酯(5.49克，32.9毫 摩尔)的丙酮(50毫升)混合物回流48h，接着以乙醚(250毫升) 稀释，且以水(2×200毫升)洗涤。洗涤液以乙醚(200毫升)萃取。 合并的有机萃取液以MgSO4脱水且浓缩。剩余的残留物在硅 胶上以1∶1庚烷/EA溶离的管柱层析纯化，获得无色固态标题 化合物(2.94克)。1H NMR(CDCl3)：δ9.85(s，1H)，7.45-7.41 (m，2H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，4.51-4.47(m，2H)， 4.34-4.30(m，2H)，3.94(s，3H)，2.11(s，3H)。
4-(3-羟基-丙氧基)-苯甲醛的制备
于含3-(4-羟基甲基苯氧基)丙酸(4.00克，20.40毫摩尔)的 THF(20毫升)溶液中添加含LiAlH4溶液(10毫升，THF中1M)。 1及2小时后，添加其它两个部分的LiAlH4(2×10毫升，THF中1 M)。使混合物回流隔夜，冷却至rt且加水(1.2克)、15％NaOH水溶液(1.2克)及水(3.2克)。过滤白色沉淀物，蒸发滤液且干 燥，获得3-(4-羟基甲基-苯氧基)-丙-1-醇。1H NMR (D6-DMSO)：δ7.21-7.15(m，2H)，6.86-6.81(m，2H)，5.00(t，J ＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝5.3Hz，1H)，4.39(d，J＝5.3Hz， 2H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.57-3.50(m，2H)，1.83(p，J 0 6.4Hz，2H)。
于含上述3-(4-羟基甲基-苯氧基)-丙-1-醇(1.50克，8.23毫 摩尔)的乙腈(25毫升)悬浮液中添加N-甲基吗啉-N-氧化物 (1.50克，12.38毫摩尔)，接着添加过钌酸四丙基铵(140毫克， 0.43毫摩尔)。使深色溶液在rt下搅拌2h，接着真空移除溶液。 粗产物在硅胶(庚烷/EA)管柱层析纯化，获得4-(3-羟基-丙氧 基)-苯甲醛。1H NMR(D6-DMSO)：δ9.83(s，1H)，7.85-7.81 (m，2H)，7.12-7.07(m，2H9，4.56(t，J＝5.3Hz，1H)，4.14(t，J ＝6.4Hz，2H)，3.57-3.51(m，2H)，1.88(p，J＝6，4Hz，2H)。
消旋-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯甲醛
于含4-烯丙基氧基苯甲醛(1.0克6.17毫摩尔)的丙酮(40毫 升)及水(5毫升)溶液中添加含2.5％OsO4的第三丁醇(1.25毫 升)溶液，接着添加N-甲基吗啉-N-氧化物(867毫克，7.4毫摩 尔)。淡黄色溶液在rt下搅拌6h，以EA(250毫升)稀释，且以10％ 柠檬酸水溶液(100毫升)及水(2×200毫升)洗涤。洗涤液以 EA(150毫升)萃取。浓缩合并的有机萃取液，且在硅胶上管柱 层析纯化，获得浑浊油状标题化合物(731毫克)。该标题化合 物静置时会逆聚合。LC-MS：tR＝0.58min，[M+1+CH3CN]+＝ 238。
消旋-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苯甲醛的制备
于含3-氯-4-羟基苯甲醛(5.0克，31.9毫摩尔)的1∶3 DMF/THF(120毫升)溶液中分四次添加NaH(1.67克，矿物油中 55％分散液，38.3毫摩尔)。混合物在rt下搅拌1h，接着添加 烯丙基溴(9.66克，79.8毫摩尔)。反应混合物加热至65℃18h， 以水(250毫升)稀释且以乙醚(3×250毫升)萃取。有机萃取液以 水(250毫升)洗涤，合并且浓缩。剩余的油状物在硅胶上以4∶1 庚烷/EA层析，获得几乎无色的油状4-烯丙基氧基-3-氯苯甲醛 (5.37克)。LC：tR＝0.95min。将上述4-烯丙基氧基-3-氯-苯甲 醛(5.37克，27.3毫摩尔)溶于丙酮(100毫升)及水(10毫升)中， 且以含2.5％OsO4的第三丁醇溶液(1.71毫升，0.137毫摩尔 OsO4)处理。添加N-甲基吗啉-N-氧化物(3.87克，32.8毫摩尔)， 且使反应混合物在rt下搅拌20h，接着以EA(300毫升)稀释， 且以10％柠檬酸水溶液(200毫升)及水(2×150毫升)洗涤。洗涤 液以EA(300毫升)萃取，合并的有机萃取液以MgSO4脱水，经 过滤且浓缩，获得米色发泡状标题化合物(6.02克)，其可不需 进一步纯化用于下一步骤中。LC：tR＝0.67min。
3-氯-4-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二恶茂-4-基甲氧基)-苯甲醛的 制备
于含3-氯-4-羟基苯甲醛(4.21克，27毫摩尔)的除气甲苯 (100毫升)溶液中添加((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二恶茂-4-基)-甲 醇(5.35克，40.5毫摩尔)、1，1′-(偶氮双羰基)二哌啶(13.63克， 54毫摩尔)，接着添加三丁基膦(10.93克，54毫摩尔)。混合物 变得稍温热且形成沉淀物。反应混合物以除气的甲苯(500毫 升)稀释，且在rt下搅拌2h，接着在60℃下再搅拌18h，再以1 N NaOH水溶液(3×150毫升)及水(150毫升)洗涤。有机相以 MgSO4脱水，经过滤且浓缩，留下深棕色油状物，在硅胶上 以4∶1庚烷/EA层析纯化，获得黄色油状标题化合物(4.30克)。
1H NMR(CDC3)：δ9.82(s，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74 (dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，4.56-4.43 (m，1H)，4.23-4.17(m，2H)，4.14-4.08(m，1H)，4.06-4.00(m， 1H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)。
3-氯-4-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二恶茂-4-基甲氧基)-苯甲醛的 制备
依循上述(R)-对映体提供的程序，但使用THF作为溶剂， 自3-氯-4-羟基苯甲醛(500毫克，3.20毫摩尔)、((4S)-2，2-二甲 基-[1，3]二恶茂-4-基)-甲醇(633毫克，4.79毫摩尔)、1，1′-(偶氮 二羰基)二哌啶(1.61克，6.39毫摩尔)及三丁基膦(1.29克，6.39 毫摩尔)起始制备标题化合物(174毫克)。
消旋-2-羟基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-羧醛的制备
于含3，4-二羟基苯甲醛(3.20克，23.2毫摩尔)的DMF(70毫 升)冷却(5℃)溶液中逐步小心添加NaH(1.96克，矿物油中 55％，48.5毫摩尔)。温度上升至12℃。添加完全后，移开冷 却，且添加含2-氯甲基-环氧乙烷(2.57克，27.7毫摩尔)的 DMF(3毫升)溶液。反应混合物在rt下搅拌隔夜。混合物以1N NaOH水溶液(150毫升)稀释，且以EA(2×200毫升)萃取。有机 萃取液以1M NaOH水溶液(2×200毫升)及水(200毫升)洗涤， 经合并，以MgSO4脱水，经过滤且浓缩。剩余残留物在硅胶 上以5∶1至1∶1庚烷/EA溶离管柱层析纯化，获得固态标题的醛 (0.53克)。LC：tR＝0.69min.1H NMR(D6-DMSO)：δ9.77(s， 1H)，7.41(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)， 7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10(t，J＝5.9Hz，1H，D2O exchangeable)，4.37(dd，J＝2.3，11.1Hz，1H)，4.30-4.23(m， 1H)，4.05(dd，J＝7.6，11.1Hz，1H)，3.67-3.60(m，2H)。
Scaffold 1

如方法A中所述般制备2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基- 噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝235.1H NMR (CDCl3)：δ7.50-7.36(m，3H)，7.29-7.24(m，2H)，3.98 (s，2H)，3.51(hept，J＝6.4Hz，1H)，1.14(d，J＝5.9 Hz，6H)。
Scaffold 2

如方法A中所述，且自邻-甲苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 20.10毫摩尔)、异丙基胺(1.19克，20.10毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(3.08克，20.1毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3- 邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝ 249；1H NMR(CDCl3)：δ7.34-7.26(m，3H)，7.14-7.08(m， 1H)，4.00(s，2H)，3.50(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.16(s， 3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)。
Scaffold 3

如方法A中所述，且自间-甲苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 20.10毫摩尔)、异丙基胺(1.19克，20.10毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(3.08克，20.1毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3- 间-甲苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.65min，[M+1]+＝ 249；1H NMR(CDCl3)：δ7.37-7.30(m，1H)，7.21-7.17(m， 1H)，7.08-7.03(m，2H)，3.96(s，2H)，3.50(hept，J＝ 6.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 4

依循方法A，且自对-甲苯基异硫代氰酸酯(3.0克，20.10 毫摩尔)、异丙基胺(1.19克，20.10毫摩尔)及溴乙酸甲酯 (3.08克，20.1毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3- 对-甲苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝ 249；1H NMR(CDCl3)：δ7.28-7.24(m，2H)，7.16-7.12(m， 2H)，3.96(s，2H)，3.50(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.39(s， 3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 5

依循方法A，且自2，3-二甲基苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 18.38毫摩尔)、异丙基胺(1.09克，18.38毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(2.81克，18.38毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(2，3-二甲基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.74 min，[M+1]+＝263；1H NMR(CDCl3)：δ7.22-7.14(m，2H)， 6.98-6.93(m，1H)，3.98(s，2H)，3.48(h ep，J＝6.4Hz， 1H)，2.32(s，3H)，2.02(s，3H)；1.10(d，J＝6.4Hz， 6H)。
Scaffold 6

依循方法A，且自2，4-二甲基苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 18.38毫摩尔)、异丙基胺(1.64克，27.57毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(2.81克，18.38毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(2，4-二甲基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.75 min，[M+1]+＝263；1H NMR(CDCl3)：δ7.12-7.06(m，2H)， 6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.49(hept，J ＝6.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.12(s，3H)，1.12(d，J ＝5.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)。
Scaffold 7

依循方法A，且自2，6-二甲基苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 18.38毫摩尔)、异丙基胺(1.09克，18.38毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(2.81克，18.38毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(2，6-二甲基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.80 min，[M+1]+＝263；1H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.10(m，3H)， 4.00(s，2H)，3.48(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.14(s，6H)， 1.10(d，J＝6.4Hz，6H)。 Scaffold 8

依循方法A，且自2-氯苯基异硫代氰酸酯(3.0克，17.68 毫摩尔)、异丙基胺(1.04克，17.68毫摩尔)及溴乙酸甲酯 (2.70克，17.68毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(2-氯苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.81min， [M+1]+＝269；1H NMR(CDCl3)：δ7.53-7.48(m， 1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，4.07-3.93(m， 2H)，3.48(hept，J＝6.4Hz，1H)，1.11(d，J＝6.4Hz， 3H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)。
Scaffold 9

依循方法A，且白2-甲氧基苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 18.16毫摩尔)、异丙基胺(1.08克，18.16毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(2.78克，18.16毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(2-甲氧基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.62min， [M+1]+＝265；1H NMR(CDCl3)：δ7.42-7.35(m，1H)， 7.19-7.14(m，1H)，7.06-6.98(m，2H)，3.80(s，3H)， 3.55-3.42(m，1H)，1.11(t，5.9Hz，6H)。
Scaffold 10

依循方法A，且自3-甲氧基苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 18.16毫摩尔)、异丙基胺(1.08克，18.16毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(2.78克，18.16毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(3-甲氧基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.65min， [M+1]+＝265；1H NMR(CDCl3)：δ7.35(t，J＝7.8Hz，1H)， 6.95-6.90(m，1H)，6.87-6.83(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)， 3.96(s，2H)，3.82(s，3H)，3.54-3.45(m，1H)，1.13(d， J＝5.9Hz，6H)。
Scaffold 11

依循方法A，且自4-甲氧基苯基异硫代氰酸酯(3.0克， 18.16毫摩尔)、异丙基胺(1.08克，18.16毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(2.78克，18.16毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(4-甲氧基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.62min， [M+1]+＝265；1H NMR  (CDCl3)：δ7.20-7.14(m，2H)， 7.00-6.94(m，2H)，3.96(s，2H)，3.84(s，3H)，3.51 (hept，J＝6.4Hz，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 12

依循方法A，且自烯丙基异硫代氰酸酯(5.95克，60毫摩 尔)、异丙基胺(3.55克，60毫摩尔)及溴乙酸甲酯(9.18克， 60毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-烯丙基-噻唑 烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.55min，[M+1]+＝199；1H NMR(CDCl3)： δ5.82-5.69(m，1H)，5.10-5.02(m，2H)，4.17-4.13(m， 2H)，4.01(s，2H)，3.39(hept，J＝6.1Hz，1H)，1.10(d， J＝5.9Hz，6H)。
Scaffold 13

如方法B中所述般制备3-苯基-2-[(Z)-丙基亚胺基]-噻 唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.60min，[M+1]+＝235，1H NMR (CDCl3)：δ7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，3.99 (s，2H)，3.27(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60(hex，J＝7.0 Hz，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)。
Scaffold 14

依循方法B，且自甲苯胺(2.21克，20.6毫摩尔)、氯乙醯 氯(2.32克，20.6毫摩尔)及正丙基异硫代氰酸酯(1.62克， 16.0毫摩尔)起始制备2-[(Z)-丙基亚胺基]-3-邻-甲苯基- 噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.68min，[M+1]+＝249.1H NMR (CDCl3)：δ7.34-7.26(m，3H)，7.14-7.09(m，1H)，4.01 (s，2H)，3.34-3.18(m，2H)，2.18(s，3H)，1.58(hept， J  ＝7.0Hz，2H)，0.88(t，J  ＝7.0Hz，3H)。
Scaffold 15

依循方法B，且自2，3-二甲基苯胺(3.36克，27.8毫摩尔)、 氯乙醯氯(3.14克，27.7毫摩尔)及正丙基异硫代氰酸酯(2.05 克，20.2毫摩尔)起始制备2-[(Z)-丙基亚胺基]-3-(2，3-二甲 基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.71min，[M+1]+＝263. 1H NMR(CDCl3)：δ7.22-7.16(m，2H)，6.98-6.94(m，1H)， 4.00(s，2H)，3.34-3.18(m，2H)，2.32(s，3H)，2.05(s， 3H)，1.57(hex，J＝7.3Hz，2H)，0.88(t，J＝7.6Hz， 3H)。
Scaffold 16

依循方法A，且自苯基异硫代氰酸酯(5.0克，37.0毫摩 尔)、第三丁基胺(2.71克，37.0毫摩尔)及溴乙酸甲酯(5.66 克，37.0毫摩尔)起始制备灰白色结晶粉末状2-[(Z)-第三丁 基亚胺基]-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮(6.79克)。LC-MS：tR＝ 0.69min，[M+1]+＝249，1H NMR(CDCl3)：δ7.46-7.31(m， 3H)，7.24-7.19(m，2H)，3.98(s，2H)，1.26(s，9H)。
Scaffold 17

依循方法A，且自苯基异硫代氰酸酯(4.05克，30.0毫摩 尔)、二甲基联胺(不对称)(1.80克，30.0毫摩尔)及溴乙酸甲 酯(4.59克，30.0毫摩尔)起始制备2-[(Z)-(二甲基-联胺 基)]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.69min，[M+1]+＝ 236，1H NMR(CDCl3)：δ7.50-7.36(m，3H)，7.32-7.28(m， 2H)，3.82(s，2H)，2.48(s，6H)。
Scaffold 18

依循方法B，且自2-氯-N-苯基-乙酰胺(7.50克，44.2毫 摩尔)及乙基异硫代氰酸酯(3.85克，44.2毫摩尔)起始制备灰 白色粉末状2-[(Z)-乙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮(1.02 克)。LC-MS：tR＝0.48min，[M+1]+＝221.1H NMR(CDCl3)： δ7.52-7.37(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，4.01(s，2H)， 3.37(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
Scaffold 19

依循方法B，且自邻-甲苯基胺基、氯乙酰氯及乙基异硫 代氰酸酯起始制备2-[(Z)-乙基亚胺基]-3-(2-甲基苯基)-噻 唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.59min，[M+1]+＝235，1H NMR (CDCl3)：δ7.36-7.28(m，3H)，7.15-7.10(m，1H)，4.01 (s，2H)，3.41-3.30(m，2H)，2.19(s，3H)，1.20-1.13(m， 3H)。
Scaffold 20

依循方法B，且自2，3-二甲基苯胺、氯乙酰氯及乙基异硫 代氰酸酯起始制备2-[(Z)-乙基亚胺基]-3-(2，3-二甲基苯 基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.66min，[M+1]+＝249，1H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.19(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，4.01 (s，2H)，3.45-3.27(m，2H)，2.34(s，3H)，2.05(s，3H)， 1.16(t，J＝7.0Hz，3H)。
Scaffold 21

依循方法B，且自2-氯-N-苯基-乙酰胺(7.50克，44.2毫 莫耳)及正丁基异硫代氰酸酯(5.09克，44.2毫摩尔)起始制备 淡米色粉末状2-[(Z)-正丁基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮 (1.80克)。LC-MS：tR＝0.69min，[M+1]+＝249.1H NMR (CDCl3)：δ7.51-7.37(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，4.00(s， 2H)，3.31(t，J＝7.0Hz，2H)，1.62-1.52(m，2H)， 1.41-1.28(m，2H)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H)。
Scaffold 22

依循方法B，且自邻-甲苯基胺基、氯乙酰氯及正丁基异 硫代氰酸酯起始制备2-[(Z)-正丁基亚胺基]-3-(2-甲基苯 基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.77min，[M+1]+＝263，1H NMR(CDCl3)：δ7.35-7.28(m，3H)，7.14-7.10(m，1H)，4.01 (s，2H)，3.38-3.22(，2H)，2.18(s，3H)，1.59-1.47(m， 2H)，1.38-1.25(m，2H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)。
Scaffold 23

依循方法B，且自2，3-二甲基苯胺、氯乙酰氯及正丁基异 硫代氰酸酯起始制备2-[(Z)-正丁基亚胺基]-3-(2，3-二甲基 苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.80min，[M+1]+＝277， 1H NMR(CDCl3)：δ7.23-7.16(m，2H)，6.99-6.94(m，1H)， 4.01(s，2H)，3.38-3.23(m，2H)，2.33(s，3H)，2.05(s， 3H)，1.59-1.49(m，2H)，1.38-1.25(m，2H)，0.91(t，J ＝7.0Hz，3H)。
Scaffold 24

依循方法A，且自第二丁基胺(2.70克，36.98毫摩尔)、 苯基异硫代氰酸酯(5.00克，36.98毫摩尔)及溴乙酸甲酯 (5.66克，36.98毫摩尔)起始制备消旋-2-[(Z)-第二丁基亚胺 基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮(6.98克)。LC-MS：tR＝0.68min， [M+1]+＝249，1H NMR(CDCl3)：δ7.48-7.33(m，3H)， 7.28-7.23(m，2H)，3.96(s，2H)，3.21(hex，J＝6.4Hz， 1H)，1.52-1.39(m，2H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82 (t，J＝7.3Hz，3H)。
Scaffold 25

依循方法A，且自环丙基胺(0.84克，14.8毫摩尔)、苯基 异硫代氰酸酯(2.00克，14.8毫摩尔)及溴乙酸甲酯(2.26克， 14.8毫摩尔)起始制备2-[(Z)-环丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑 烷-4-酮(1.62克)。LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝233，1H NMR(CDCl3)：δ7.47-7.33(m，3H)，7.24-7.20(m，2H)，4.00 (s，2H)，2.67(hept，J＝3.5Hz，1H)，0.82-0.75(m，2H)， 0.64-0.59(m，2H)。
Scaffold 26

依循方法B，自环己基胺基、氯乙酰氯及异丙基异硫代氰 酸酯起始制备3-环己基-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-噻唑烷-4- 酮。LC-MS：tR＝0.83min，[M+1]+＝241，1H NMR(CDCl3)： δ4.30(tt，J＝3.6，12.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.37 (hep，J＝6.4Hz，1H)，2.40-2.25(m，2H)，1.84-1.75(m， 2H)，1.64-1.50(m，2H)，1.40-1.20(m，4H)，1.14(d，J ＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 27

依循方法A，且自异丙基胺(1.17克，19.8毫摩尔)、异丙 基异硫代氰酸酯(2.00克，19.8毫摩尔)及溴乙酸甲酯(3.02 克，19.8毫摩尔)起始制备无色油状2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-异丙基-噻唑烷-4-酮(2.68克)。LC-MS：tR＝0.61min， [M+1]+＝201，1H NMR(CDCl3)：δ4.73(hept，J＝7.0Hz， 1H)，3.71(s，2H)，3.40(hept，J＝6.0Hz，1H)，1.42(d， J＝7.0Hz，6H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)。
Scaffold 28

依循方法A，且自异丙基胺(1.98克，33.5毫摩尔)、2- 乙基苯基异硫代氰酸酯(5.0克，30.8毫摩尔)及溴乙酸甲酯 (5.12克，33.5毫摩尔)起始制备灰白色粉末状2-[(Z)-异丙基 亚胺基]-3-(2-乙基苯基)-噻唑烷-4-酮(5.07克)。LC-MS：tR ＝0.90min，[M+1]+＝223，1H NMR(CDCl3)：δ7.41-7.26(m， 3H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.48(hept， J＝6.4Hz，1H)，2.49(q，J＝7.6Hz，2H)，1.19(t，J ＝7.6Hz，3H)，1.09(d，J  ＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 29

依循方法B，且自5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺、氯乙酰氯及 异丙基异硫代氰酸酯起始制备黄色固态2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝ 0.81min，[M+1]+＝289，1H NMR(CDCl3)：δ7.23-7.13(m， 2H)，6.96-6.91(m，1H)，3.99(s，2H)，3.50(hept，J＝ 6.4Hz，1H)，2.86-2.80(m，2H)，2.52-2.45(m，2H)， 1.84-1.74(m，4H)，1.13(d，J＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 30

依循方法A，且自异丙基胺(1.29克，21.8毫摩尔)、3- 氯-2-甲基苯基异硫代氰酸酯(4.0克，21.8毫摩尔)及溴乙酸 甲酯(3.33克，21.8毫摩尔)起始制备2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(3-氯-2-甲基苯基)-噻唑烷-4-酮(2.7克)。LC-MS：tR ＝086min，[M+1]+＝283，1H NMR(CDCl3)：δ7.48-7.44(m， 1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，3.51(hept， J＝6.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.15(d，J＝6.2Hz，3H)， 1.13(d，J＝6.2Hz，3H)。
Scaffold 31

依循方法A，且自异丙基胺(1.72克，29.0毫摩尔)、3- 氯-4-甲基苯基异硫代氰酸酯(5.33克，29.0毫摩尔)及溴乙酸 甲酯(4.44克，29.0毫摩尔)起始制备淡黄色固态2-[(Z)-异丙 基亚胺基]-3-(3-氯-4-甲基苯基)-噻唑烷-4-酮(4.0克)。 LC-MS：tR＝0.80min，[M+1]+＝283，1H NMR(CDCl3)：δ7.33 (s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，3.96(s，2H)，3.49(hept， J＝6.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 32

依循方法A，且自异丙基胺(1.50克，25.4毫摩尔)、3- 三氟甲基苯基异硫代氰酸酯(5.17克，25.4毫摩尔)及溴乙酸 甲酯(3.89克，25.4毫摩尔)起始制备油状2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(3-三氟甲基苯基)-噻唑烷-4-酮(2.77克)。LC-MS：tR ＝0.88min，[M+1]+＝303，1H NMR(CDCl3)：δ7.65-7.46(m， 4H)，3.98(s，2H)，3.50(hept，J＝6.4Hz，1H)，1.13(d， J＝6.4Hz，6H)。
Scaffold 33

依循方法A，且自异丙基胺(1.67克，28.3毫摩尔)、3- 氯苯基异硫代氰酸酯(4.80克，28.3毫摩尔)及溴乙酸甲酯 (4.33克，28.3毫摩尔)起始制备油状2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-3-(3-氯苯基)-噻唑烷-4-酮(1.0克)。LC-MS：tR＝0.77 min，[M+1]+＝269，1H NMR(CDCl3)：δ7.41-7.28(m，3H)， 7.20-7.15(m，1H)，3.96(s，2H)，3.53-3.44(m，1H)，1.13 (d，5.9Hz，6H)。
Scaffold 34

依循方法B，且自苯胺、氯乙酰氯及烯丙基异硫代氰酸酯 起始制备2-[(Z)-烯丙基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝ 0.63min，[M+1]+＝233，1H NMR(CDCl3)：δ7.52-7.38(m， 3H)，7.31-7.25(m，2H)，5.96-5.82(m，1H)，5.20-5.06(m， 2H)，4.01(s，2H)，3.99-3.95(m，2H)。
Scaffold 35

依循方法A，且自烯丙基胺(1.15克，20.2毫摩尔)、烯丙 基异硫代氰酸酯(2.0克，20.2毫摩尔)及溴乙酸甲酯(3.08克， 20.2毫摩尔)起始制备淡黄色油状2-[(Z)-烯丙基亚胺基]-3- 烯丙基-噻唑烷-4-酮(3.12克)。LC-MS：tR＝0.66min，[M+1]+ ＝197；1H NMR(CDCl3)：δ6.02-5.79(m，2H)，5.29-5.25(m， 1H)，5.22-5.18(m，1H)，5.17-5.09(m，2H)，4.38-4.35(m， 2H)，3.95(dt，Jd＝5.3Hz，Jt＝1.7Hz，2H)，3.83(s， 2H)。
Scaffold 36

依循方法B，且自苯胺、氯乙酰氯及甲基异硫代氰酸酯起 始制备2-[(Z)-甲基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR ＝0.37min，[M+1]+＝207，1H NMR(CDCl3)：δ7.52-7.38(m， 3H)，7.28-7.24(m，2H)，4.01(s，2H)，3.13(s，3H)。
Scaffold 37

依循方法B，且自2，3-二甲基苯胺、氯乙酰氯及甲基异硫 代氰酸酯起始制备2-[(Z)-甲基亚胺基]-3-(2，3-二甲基苯 基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.59min，[M+1]+＝235，1H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.19(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)，4.04 (s，2H)，3.12(s，3H)，2.33(s，3H)，2.06(s，3H)。
实例1

如方法C中所述般制备5-苯并[1，3]二恶茂-5-基甲-(Z)- 亚基-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS： tR＝1.06min，[M+1]+＝367。
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.52-7.32(m，5H)， 7.12-7.07(m，2H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.06(s， 2H)，3.61(hept，J＝6.1Hz，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz， 6H)。
实例2

依循方法E，自Scaffold1(19毫克，0.08毫摩尔)及2，3- 二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-羧醛(26毫克，0.16毫摩尔)制备 5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-基甲-(Z)-亚基)-2-[(Z)- 异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。
LC-MS：tR＝1.05min，[M+1]+＝381。
实例3

依循方法E，自Scaffold 1(19毫克，0.08毫摩尔)及4- 二甲基胺基-苯甲醛(24毫克，0.16毫摩尔)制备5-(4-二甲基 胺基-苯并-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑 烷-4-酮。
LC-MS：tR＝1.09min，[M+1]+＝379。
实例4

如方法D中所述般制备5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并 -(Z)-亚基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。
LC-MS：tR＝0.94min，[M+1]+＝383。
1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.56-7.44(m，4H)， 7.42-7.32(m，3H)，7.04-6.99(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)， 4.03-3.97(m，2H)，3.60(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.01(s br，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例5

使含5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯并-(Z)-亚基]-2-[(Z)- 异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮(75毫克，0.196毫摩尔， 实例4)、K2CO3(81毫克，0.588毫摩尔)及氯乙酸甲酯(250升) 之DMF(2毫升)混合物在60℃下搅拌96h，接着以EA(75毫升) 稀释，且以10％柠檬酸水溶液(50毫升)及水(2×50毫升)洗涤。 蒸发有机层且所得残留物以制备性TLC(庚烷/EA 1∶1)纯化， 接着自小量甲醇结晶，获得{2-[4-(2-[(Z)-异丙基亚胺 基]-4-氧代-3-苯基-噻唑烷-5-亚基-甲基)-苯氧基]-乙氧 基}-乙酸。LC-MS：tR＝1.06min，[M+1]+＝441.1H NMR (CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.55-7.44(m，4H)，7.42-7.32 (m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，4.55-4.50(m，2H)，4.29-4.25 (m，2H)，3.83(s，2H)，3.60(hept，J＝6.4Hz，1H)，1.19 (d，J＝6.4Hz，6H)。
实例6

在制备性TLC板上，依循方法D，自Scaffold1(150毫克， 0.604毫摩尔)及消旋-4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-乙氧基]- 苯甲醛(290毫克，1.208毫摩尔)起始，获得淡米色发泡状消 旋-5-{4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-乙氧基]-苯并-(Z)-亚 基}-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR ＝0.99min，[M+1]+＝471；1H NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)， 7.55-7.51(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.20-7.15(m，1H)， 7.04-6.98(m，2H)，4.20(t，J＝4.7Hz，2H)，3.94-3.88 (m，3H)，3.77-3.55(m，5H)，2.65(sbr，1H)，2.19(s， 3H)，2.08(sbr，1H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d， J＝6.4Hz，3H)。
实例7

依循方法D，自3-氯-4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-苯甲醛 (311毫克，1.28毫摩尔)及Scaffold1(150毫克，0.64毫摩尔) 起始，获得淡黄色粉末状5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并 -(Z)-亚基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。 LC-MS：tR＝1.01min，[M+1]+＝417；1H NMR(CDCl3)：δ7.654 (s，1H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.51-7.32(m，6H)， 7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24-4.20(m，2H)，4.06-4.01 (m，2H)，3.60(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.15(s br，1H)， 1.19(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例8

依循方法D，自4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-氟-苯甲醛 (390毫克，1.7毫摩尔)及Scaffold1(200毫克，0.85毫摩尔) 起始，制备5-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并-(Z)-亚 基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR ＝0.98min，[M+1]+＝401；1H NMR(CDCl3)：δ7.66(s，1H)， 7.51-7.28(m，7H)，7.06(t，J＝8.2Hz，1H)，4.24-4.20 (m，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.60(hept，J＝6.4Hz，1H)， 2.11(tbr，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例9

依循方法D，自4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-甲基苯甲醛 (284毫克，1.28毫摩尔)及Scaffold1(150毫克，0.64毫摩尔) 起始，制备灰白色粉末状5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苯 并-(Z)-亚基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4- 酮。LC-MS：tR＝0.98min，[M+1]+＝397；1H NMR(CDCl3)：δ 7.69(s，1H)，7.49-7.30(m，7H)，6.90(d，J＝8.2Hz， 1H)，4.17-4.12(m，2H)，4.03-3.98(m，2H)，3.59(hept， J＝6，4Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.95(s br，1H)，1.17(d， J＝6.4Hz，6H)。
实例10

依循方法D，自4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲 醛(305毫克，1.28毫摩尔)及Scaffold1(150毫克，0.64毫摩 尔)起始，制备淡黄色粉末状5-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲氧 基-苯并-(Z)-亚基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷 -4-酮。LC-MS：tR＝0.95min，[M+1]+＝413；1H NMR(CDCl3)： δ7.72(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)， 7.37-7.32(m，2H)，7.18(d d，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.08 (d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，4.22-4.17 (m，2H)，4.06-3.98(m，3H)，3.95(s，3H)，3.60(hept， J＝6.4Hz，1H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.19(d，J ＝6.4Hz，3H)。
实例11

依循方法D，自Scaffold1(150毫克，0.640毫摩尔)及 4-(3-羟基-丙氧基)-苯甲醛(173毫克，0.960毫摩尔)起始， 获得5-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯并-(Z)-亚基]-2-[(Z)-异丙 基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR0.97min，[M+1]+ ＝397.1H NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.55-7.33(m，7H)， 7.02-6.97(m，2H)，4.19(t，J＝5.9Hz，2H)，3.89(t， J＝5.9Hz，2H)，3.60(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.09(p， J＝5.9Hz，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例12

依循方法D，自消旋-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯甲醛 (335毫克，1.70毫摩尔)及Scaffold1(200毫克，0.85毫摩尔) 起始，获得灰白色粉末状消旋-5-[4-(2，3-二羟基-丙氧基)- 苯并-(Z)-亚基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-邻-甲苯基-噻唑 烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.86min，[M+1]+＝413.1H NMR(CDCl3)： δ7.73(s，1H)，7.55-7.45(m，4H)，7.43-7.32(m，3H)， 7.03-6.99(m，2H)，4.16-4.10(m，3H)，3.91-3.84(m，1H)， 3.81-3.74(m，1H)，3.60(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.56(s br，1H)，1.95(s br，1H)；1.19(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例13

依循方法D，自消旋-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苯甲 醛(295毫克，1.28毫摩尔)及Scaffold1(150毫克，0.64毫摩 尔)起始，获得淡橄榄色粉末状消旋-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基 -丙氧基)-苯并-(Z)-亚基]-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基- 噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.94min，[M+1]+＝447.1H NMR (CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)， 7.50-7.30(m，6H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，4.25-4.13 (m，3H)，3.92-3.80(m，2H)，3.59(hept，J＝6.4Hz，1H)， 2.70(s br，1H)，2.05(s br，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz， 6H)。
实例14

依循方法D，自消旋-2-羟基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二恶烷-6-羧醛(210毫克，1.08毫摩尔)及Scaffold1(150毫 克，0.64毫摩尔)起始，获得几乎无色结晶(EA/甲醇)的消旋 -5-(3-羟基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-基甲-(Z)- 亚基)-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4-酮。LC-MS： tR＝0.97min，[M+1]+＝411.1H NMR(CDCl3)：δ7.58(s， 1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.33-7.24(m，3H)，7.06-7.01(m， 2H)，6.92-6.89(m，1H)，4.42-4.35(m，1H)，4.30-4.23(m， 3H)，4.03(dd，J＝7.0，11.1，1H)，3.51(hept，J＝6.4 Hz，1H)，1.10(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例15至25
自Scaffold 2起始制备以下实例：



实例15
1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.34-7.27(m，3H)， 7.20-7.14(m，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.91(d，J＝7.6 Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.58(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.19 (s，3H)，1.18(d，J＝5.9Hz，3H)，1.17(d，J＝5.9Hz， 3H).
实例20
1H NMR(CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.45(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.36-7.29(m，3H)， 7.20-7.15(m，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24-4.20 (m，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.59(hept，J＝5.9Hz，1H)， 2.18(s，3H)，2.14(s br，1H)，1.18(d，J＝5.9Hz，3H)， 1.16(d，J＝5.9Hz，3H)
实例23
1H NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)， 7.35-7.27(m，3H)，7.20-7.15(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)， 4.20(t，J＝5.9Hz，2H)，3.88(t，J＝5.9Hz，2H)，3.58 (hept，J＝6.4Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.09(p，J＝5.9 Hz，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz， 3H)
实例24
1H NMR(CDCl3)：δ7.63(s，1H)，7.59(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.43(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.35-7.26(m，3H)， 7.17-7.13(m，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24-4.13(m， 3H)，3.91-3.79(m，2H)，3.57(hept，J＝5.9Hz，1H)，2.74 (s br，1H)，2.16(s，3H)，1.17(d，J＝5.9Hz，3H)，2.15 (d，J＝5.9Hz，3H)
实例26至31
自Scaffold 3起始制备以下实例：



实例31
1H NMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.44(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)， 7.23-7.19(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.02(d，J＝8.8 Hz，1H)，4.25-4.15(m，3H)，3.93-3.80(m，2H)，3.60 (hept，J＝6.4Hz，1H)，2.75(s br，1H)，2.41(s，3H)， 1.85(s br，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H)
实例32至36
自Scaffold 4起始制备以下实例：



实例35
1H NMR(CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.44(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.30-7.19(m，4H)， 7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，4.23-4.19(m，2H)，4.07-4.00 (m，2H)，3.59(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.14 (s br，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例37至47
自Scaffold5起始制备以下实例：



实例40
1H NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)， 7.24-7.18(m，2H)，7.06-7.00(m，3H)，4.18-4.14(m，2H)， 4.04-3.98(m，2H)，3.50(hep，J＝6.4Hz，1H)，2.35(s， 3H)，2.05(s，3H)，2.00(s br，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz， 3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例47
1H NMR(CDCl3)：δ7.57(s，1H)，7.17-7.00(m，4H)， 6.97-6.85(m，2H)，4.30-4.18(m，2H)，4.11-4.03(m，1H)， 3.86-3.70(m，2H)，3.49(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.26(s， 3H)，1.95(s，3H)，1.07(d，J＝6.4Hz，6H)。
实例48及49
自Scaffold 6起始制备以下实例：


实例48
1H NMR(CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)， 7.14-6.98(m，5H)，4.17-4.12(m，2H)，4.02-3.96(m，2H)， 3.58(hept，J＝6.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.14(s，3H)， 2.04(s br，1H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.16(d，J ＝6.2Hz，3H)。
实例50至51
自Scaffold 7起始制备以下实例：


实例51
1H NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.57-7.52(m，2H)， 7.27-7.21(m，1H)，7.17-7.12(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)， 4.18-4.13(m，2H)，4.03-3.98(m，2H)，3.57(hept，J＝ 6.1Hz，1H)，2.15(s，6H)，2.01(s br，1H)，1.16(d，J ＝6.4Hz，6H)。
实例52至57
自Scaffold 8起始制备以下实例：

  实例  R   方法   量(毫摩尔)   LC-MS   tR    [M+1]+

实例55
1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.56-7.50(m，3H)， 7.41-7.32(m，3H)，7.04-7.00(m，2H)，4.18-4.13(m，2H)， 4.04-3.98(m，2H)，3.58(hept，J＝6.1Hz，1H)，2.01(s br，1H)，1.17(d，J＝5.9Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz， 3H)。
实例58

依循方法C，自Scaffold9(53毫克，0.200毫摩尔)及2，3- 二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-羧醛(49毫克，0.300毫摩尔)起始， 获得5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶烷-6-基甲-(Z)-亚 基)-2-[(Z)-异丙基亚胺基]-3-(2-甲氧基苯基)-噻唑烷-4- 酮。LC-MS：tR＝1.03min，[M+1]+＝411。
实例58至60
自Scaffold 9起始制备以下实例：


实例60
1H NMR(CDCl3)：δ7.55(s，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.15(d d，J＝1.8，7.6Hz，1H)， 7.00-6.92(m，3H)，4.15-4.11(m，2H)，3.98-3.93(m， 2H)，3.72(s，3H)，3.50(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.08(s br，1H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08(d，J＝6.4Hz， 3H)。
实例61及62
自Scaffold 10起始制备以下实例：


实例63至65
自Scaffold 11起始制备以下实例：



实例66至71
自Scaffold 12起始制备以下实例：



实例68
1H NMR(D6-DMSO)：S 7.55(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)， 6.82-6.76(m，2H)，5.90-5.76(m，1H)，5.13-5.02(m，2H)， 4.36-4.27(m，2H)，3.50(hept，J＝6.0Hz，1H)，2.99(s， 6H)，1.16(d，J＝5.9Hz，6H)。
实例69
1H NMR(CDCl3)：δ7.66(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)， 7.01-6.96(m，2H)，5.96-5.83(m，1H)，5.28-5.14(m，2H)， 4.49-4.44(m，2H)，4.16-4.12(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)， 3.55(hept，J＝6.1Hz，1H)，2.01(tbr，J＝5Hz，1H)， 1.24(d，J＝5.9Hz，6H)。
实例72至77
自Scaffold 13起始制备以下实例：



实例74
1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.56-7.44(m，4H)， 7.43-7.32(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，4.18-4.13(m，2H)， 4.04-3.96(m，2H)，3.38(t，J＝6.6Hz，2H)，2.01(s br， 1H)，1.72-1.59(m，2H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例76
1H NMR(CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.53-7.33(m，7H)， 6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.06-4.00 (m，2H)，3.40(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.98 (tbr，J＝6Hz，1H)，1.67(hex，J＝7.0Hz，2H)，0.96 (t，J＝7.0Hz，3H)。
实例78至86
自Scaffold 14起始制备以下实例：


实例80
1H-NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.57-7.52(m，2H)， 7.36-7.28(m，3H)，7.20-7.16(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)， 4.18-4.14(m，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.46-3.30(m，2H)， 2.20(s，3H)，2.00(s br，1H)，1.68-1.56(m，2H)，0.93 (t，J＝7.0Hz，3H)。
实例81
1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)， 7.35-7.28(m，3H)，7.20-7.15(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)， 4.20(t，J＝5.9Hz，2H)，3.89(t，J＝5.9Hz，2H)， 3.49-3.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.15-2.03(m，2H)， 1.68-1.55(m，2H)，0.92(t，J＝7.6HZ，3H)。
实例86
1H NMR(CDCl3)：δ7.66(s，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.47(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.36-7.28(m，3H)， 7.21-7.16(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.25-4.16 (m，3H)，3.94-3.82(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，2.72(d， J＝4.1Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.07(t，J＝6.2Hz，1H)， 1.63(hex，J＝7.0Hz，2H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)。
实例87至95
自Scaffold 15起始制备以下实例：

  实例  R   方法   量(毫摩尔)   LC-MS   tR    [M+1]+

实例87
1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)， 7.13-7.08(m，2H)，7.04-7.00(m，1H)，6.93-6.90(m，1H)， 6.06(s，2H)，3.46-3.30(m，2H)，2.34(s，3H)，2.07(s， 3H)，1.70-1.55(m，2H)，0.928t，J＝7.6Hz，3H)。
实例89
1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.57-7.52(m，2H)， 7.23-7.20(m，2H)，7.05-7.00(m，3H)，4.18-4.14(m，2H)， 4.03-3.98(m，2H)，3.48-3.30(m，2H)，2.35(s，3H)，2.07 (s，3H)，1.67-1.57(m，2H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例96至97
自Scaffold 16起始制备以下实例：


实例98至101
自Scaffold 17起始制备以下实例：

  实例  R   方法   量(毫摩尔)   LC-MS   tR    [M+1]+

实例98
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(s，1H)，7.53-7.35(m，5H)， 7.14-7.10(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.05(s，2H)，2.60 (s，6H)。
实例99
1H NMR(CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.54-7.35(m，5H)， 7.15-7.09(m，2H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35-4.29 (m，4H)，2.58(s，6H)。
实例100
1H NMR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.58-7.35(m，7H)， 7.04-6.99(m，2H)，4.17-4.1315(m，2H)，4.03-3.98(m， 2H)，2.62(s，6H)，2.00(s br，1H)。
实例102及103
自Scaffold 18起始制备以下实例：


实例103
1H NMR(CDCl3)：δ7.67(s，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.54-7.33(m，6H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.25-4.20(m，2H)，4.09-4.02(m，2H)，3.49(q，J＝7.0 Hz，2H)，2.16(s br，1H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。
实例104至108
自Scaffold 19起始制备以下实例：



实例109及110
自Scaffold 20起始制备以下实例：


实例110
1H NMR(CDCl3)：δ7.67(s，1H)，7.63(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.46(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)， 7.07-7.01(m，2H)，4.25-4.20(m，2H)，4.08-4.02(m，2H)， 3.55-3.43(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15(s br，1H)，2.07 (s，3H)，1.25-1.19(m，3H)。
实例111及112
自Scaffold 21起始制备以下实例：


实例113及114
自Scaffold 22起始制备以下实例：


实例114
1H NMR(CDCl3)：δ7.67(s，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.46(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)， 7.20-7.16(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.25-4.20 (m，2H)，4.07-7.02(m，2H)，3.51-3.35(m，2H)，2.20(s， 3H)，2.14(s br，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.43-4.30(m， 2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例115及116
自Scaffold 23起始制备以下实例：


实例117至120
自Scaffold 24起始制备以下实例：

  实例  R   方法   量(毫摩尔)   LC-MS   tR    [M+1]+

实例120
1H NMR(CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.61(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.51-7.32(m，6H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)， 4.24-4.20(m，2H)，4.06-4.01(m，2H)，3.32(hex，J＝6.4 Hz，1H)，2.15(s br，1H)，1.60-1.49(m，2H)，1.17(d，J ＝6.4Hz，3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例121至123
自Scaffold 25起始制备以下实例：



实例124及125
自Scaffold 26起始制备以下实例：


实例124
1H NMR(CDCl3)：δ7.60(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)， 7.01-6.96(m，2H)，4.49(tt，J＝3.5，11.8Hz，1H)， 4.16-4.11(m，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.51(hept，J＝ 6.4Hz，1H)，2.50-2.35(m，2H)，1.99(s br，1H)， 1.90-1.80(m，2H)，1.70-1.35(m，6H)，1.25(d，J＝6.4 Hz，6H)。
实例126至131
自Scaffold 27起始制备以下实例：


实例131
1H NMR(CDCl3)：δ7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(s， 1H)，7.40(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.91(hept，J＝7.0Hz，1H)，4.25-4.14(m，3H)， 3.94-3.81(m，2H)，3.53(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.72(s br，1H)，2.09(s br，1H)，1.50(d，J＝7.0Hz，6H)，1.26 (d，J＝6.4Hz，6H)。
实例132至134
自Scaffold 28起始制备以下实例：


实例135及136
自Scaffold 29起始制备以下实例：



实例137及139
自Scaffold 30起始制备以下实例：


实例140至142
自Scaffold 31起始制备以下实例：


实例143至145
自Scaffold 32起始制备以下实例：



实例146至148
自Scaffold 33起始制备以下实例：


实例149及150
自Scaffold 34起始制备以下实例：


实例150
1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.55-7.34(m，4H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.01-5.88(m，1H)，5.25-5.10(m，2H)，4.26-4.20(m，2H)， 4.12-4.08(m，2H)，4.07-4.02(m，2H)。
实例151至155
自Scaffold 35起始制备以下实例：



实例155
1H NMR(CDCl3)：δ7.62(s，1H)，7.57(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.41(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2 Hz，＝1H)，6.06-5.85(m，2H)，5.33-5.15(m，4H)， 4.55-4.50(m，2H)，4.24-4.19(m，2H)，4.10-4.08(m，2H)， 4.07-4.01(m，2H)，2.13(s br，1H)。
实例156

依循方法D，自Scaffold 36(150毫克，0.727毫摩尔)及 3-氯-4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-苯甲醛(353毫克，1.45毫摩 尔)起始，获得灰白色粉末状5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)- 苯并-(Z)-亚基]-2-[(Z)-甲基亚胺基]-3-苯基-噻唑烷-4- 酮。LC-MS：tR＝0.91min，[M+1]+＝389.1H NMR(CDCl3)： δ7.69(s，1H)，7.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55-7.40(m， 4H)，7.35-7.30(m，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)， 4.25-4.20(m，2H)，4.08-4.00(m，2H)，3.27(s，3H)。
实例157

依循方法D，自Scaffold 37(150毫克，0.640毫摩尔)及3-氯-4-(2-乙 酰氧基-乙氧基)-苯甲醛(311毫克，1.28毫摩尔)起始，获得淡黄色粉末状 5-[3-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯并-(Z)-亚基]-2-[(Z)-甲基亚胺 基]-3-(2，3-二甲基苯基)-噻唑烷-4-酮。LC-MS：tR＝0.97min，[M+1]+＝417. 1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47(dd， J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，4.25-4.20 (m，2H)，4.07-4.02(m，2H)，3.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.07(s，3H)。
5-(苯基-(Z)-亚基)-噻唑烷-4-酮衍生物